新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
阅读：519发布：2020-05-08
专利汇可以提供新颖的磺酰胺羧酰胺化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物：其中Q选自O或S；L为饱和或不饱和的、任选取代的C1-C12亚 烃 基基团，其任选地包括一个或多个杂 原子 N、O或S；R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN、-N3、季铵基团或任选取代的杂环；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的、任选取代的C1-C10烃基基团，其任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4、或L和R5、或L和R6、或L和R7、或R6和R7、或L和R8连同其所连接的一个或多个原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的、任选取代的环状基团；并且R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为 碳 原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。本发明还涉及此类化合物的盐、 溶剂 化物和前药；包含此类化合物的药物组合物；以及此类化合物在 治疗 和 预防 医学病症和 疾病 中的用途，最尤其是在通过抑制NLRP3来治疗和预防医学病症和疾病中的用途。，下面是新颖的磺酰胺羧酰胺化合物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物：
其中：
Q选自O或S；
L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN、-N3、季铵基团或任选取代的杂环；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
其中任选地L和R5连同其所连接的氧原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
其中任选地L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L为饱和或不饱和的C1-C8亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是任何环状基团的环原子。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-NR3R4，并且R3和R4各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被
9 9
独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-OR5、并且R5为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-(C＝NR6)R7，并且R6和R7各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
1 8 8
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R 为-(CO)R ，并且R 为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
1 8 8
8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R 为-(CO)R ，并且L和R连同其所连接的-(C＝O)-基团一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)
9
基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2为芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或所述杂芳基基团为α位取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2为芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或所述杂芳基基团为α和α'位取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2为稠合芳基或稠合杂芳基基团，其中第一环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在α,β位上稠合至所述芳基或杂芳基基团，并且第二环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在α',β'位稠合至所述芳基或杂芳基基团，并且其中R2可任选地为进一步取代的。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2为在α位被单价杂环状基团或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环状或芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α环原子，其中所述杂环状或芳族基团可任选地为取代的，并且其中所述环状基团可任选地为进一步取代的。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中Q为O。
15.一种化合物，其选自由以下组成的组：
16.一种如权利要求1至15中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物或者如权利要求
16所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋形剂。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，或者如权利要求16所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者如权利要求17所述的药物组合物，其用于医学。
19.如权利要求18所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述疾病、病症或病况对NLRP3抑制有应答。
20.如权利要求18或19所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述疾病、病症或病况选自：
(i)炎症；
(ii)自身免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢性疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸疾病；
(ix)肝部疾病；
(x)肾部疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤病；
(xiii)淋巴病况；
(xiv)心理障碍；
(xv)移植物抗宿主疾病；和
(xvi)痛觉异常；以及
(xvii)个体已确定携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
21.如权利要求18或19所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况，其中所述疾病、病症或病况选自：
(i)冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)；
(ii)穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)；
(iii)家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)；
(iv)新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；
(v)家族性地中海热(FMF)；
(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)；
(vii)高免疫球蛋白D伴周期性发热综合征(HIDS)；
(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关性周期发热综合征(TRAPS)；
(ix)全身型幼年特发性关节炎；
(x)成人斯蒂尔病(AOSD)；
(xi)复发性多软骨炎；
(xii)施尼茨勒综合征；
(xiii)斯威特氏综合征；
(xiv)白塞病；
(xv)抗合成酶综合征；
(xvi)白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)；和
(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。
22.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用如权利要求1至15中任一项所述的化合物，或如权利要求16所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物以抑制NLRP3。
新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及磺酰脲和磺酰硫脲，其包含有包含至少一个连接至磺酰脲基团的硫原子的氮或氧原子和连接至脲基团的氮原子的α取代的环状基团的烃基基团，并且涉及相关
的盐、溶剂化物、前药和药物组合物。本发明还涉及此类化合物在治疗和预防医学病症和疾
病中的用途，最尤其是通过NLRP3抑制在治疗和预防医学病症和疾病中的用途。
的盐、溶剂化物、前药和药物组合物。本发明还涉及此类化合物在治疗和预防医学病症和疾
病中的用途，最尤其是通过NLRP3抑制在治疗和预防医学病症和疾病中的用途。
背景技术
[0002] NOD样受体(NLR)家族、含热蛋白结构域的蛋白3(pyrin domain-containing protein 3；NLRP3)炎症体(inflammasome)为炎症过程的组件，且其异常的活性在遗传性病
症诸如cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔
茨海默氏病和动脉粥样硬化中具有致病性。
症诸如cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔
茨海默氏病和动脉粥样硬化中具有致病性。
[0003] NLRP3为感测许多病原体衍生因子、环境因子和宿主衍生因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活化和募集结构域的凋亡相关斑
点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase
activation and recruitment domain；ASC)。然后ASC聚合以形成被称为ASC斑点的大型聚
集体。聚合的ASC继而与半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1相互作用以形成被称
为炎症体的复合物。这样导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的活化，半胱氨酸天冬氨酸蛋白
酶-1裂解促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)从
而将这些细胞因子活化。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还介导被称为细胞焦亡(pyroptosis)
的一类炎症性细胞死亡。ASC斑点还可募集并活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，其可加工
pro-IL-1β和pro-IL-18并触发凋亡性细胞死亡。
点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase
activation and recruitment domain；ASC)。然后ASC聚合以形成被称为ASC斑点的大型聚
集体。聚合的ASC继而与半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1相互作用以形成被称
为炎症体的复合物。这样导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的活化，半胱氨酸天冬氨酸蛋白
酶-1裂解促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)从
而将这些细胞因子活化。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还介导被称为细胞焦亡(pyroptosis)
的一类炎症性细胞死亡。ASC斑点还可募集并活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，其可加工
pro-IL-1β和pro-IL-18并触发凋亡性细胞死亡。
[0004] 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成其活性形式，这些活性形式被分泌出细胞。活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解消皮素-D(gasdermin-D)以
触发细胞焦亡。尽管其控制细胞焦亡性细胞死亡途径，但是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还
介导警报素分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1protein,
HMGB1)的释放。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并允许IL-1α
的释放。在人细胞中，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物诸如细胞骨架和糖解途径的组件可导致半胱氨酸天冬氨
酸蛋白酶-1依赖性炎症。
触发细胞焦亡。尽管其控制细胞焦亡性细胞死亡途径，但是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还
介导警报素分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1protein,
HMGB1)的释放。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并允许IL-1α
的释放。在人细胞中，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物诸如细胞骨架和糖解途径的组件可导致半胱氨酸天冬氨
酸蛋白酶-1依赖性炎症。
[0005] NLRP3依赖性ASC斑点被释放至细胞外环境中，在细胞外环境中其可活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1，诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物的加工，且传播炎症。
[0006] 衍生自NLRP3炎症体活化的活性细胞因子为炎症的重要驱使因子(driver)且与其他细胞因子途径相互作用以成形对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎
症细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导由记忆CD4 Th17细胞和由γ
δT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下的IL-17产生。IL-18和IL-12还协同以诱导由驱使
Th1应答的记忆T细胞和NK细胞的IFN-γ产生。
症细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导由记忆CD4 Th17细胞和由γ
δT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下的IL-17产生。IL-18和IL-12还协同以诱导由驱使
Th1应答的记忆T细胞和NK细胞的IFN-γ产生。
[0007] 遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎症性疾病(neonatal-onset multisystem
inflammatory disease；NOMID)是由NLRP3中的功能获得型突变引起的，因此将NLRP3定义
为炎症过程的关键组件。NLRP3还牵涉许多复杂性疾病的发病机理，所述特别包括诸如2型
糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风的代谢病症。
inflammatory disease；NOMID)是由NLRP3中的功能获得型突变引起的，因此将NLRP3定义
为炎症过程的关键组件。NLRP3还牵涉许多复杂性疾病的发病机理，所述特别包括诸如2型
糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风的代谢病症。
[0008] NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在浮现，且已显示肺部疾病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝部疾病、肾部疾病和老化的发展中起作用。这些关联中的许多关联是使用
-/-
Nlrp3 小鼠定义的，但也有对这些疾病中NLRP3的特异性活化的了解。在2型糖尿病(T2D)
中，胰脏中胰岛淀粉样多肽的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。
-/-
Nlrp3 小鼠定义的，但也有对这些疾病中NLRP3的特异性活化的了解。在2型糖尿病(T2D)
中，胰脏中胰岛淀粉样多肽的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。
[0009] 已显示若干小分子抑制NLRP3炎症体。格列本脲(Glyburide)在微摩尔浓度下应答于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化抑制IL-1β产生。其他先前已表征的弱NLRP3抑制剂包
括小白菊内酯(parthenolide)3,4-亚甲基二氧-β-硝苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但是这些
剂的效力有限且具有非特异性。
括小白菊内酯(parthenolide)3,4-亚甲基二氧-β-硝苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但是这些
剂的效力有限且具有非特异性。
[0010] 目前对于NLRP3相关疾病的治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受
体利纳西普(rilonacept)。这些方法已证明在CAPS的治疗中是成功的，且这些生物剂已用
于其他IL-1β相关疾病的临床试验。
体利纳西普(rilonacept)。这些方法已证明在CAPS的治疗中是成功的，且这些生物剂已用
于其他IL-1β相关疾病的临床试验。
[0011] 一些含有二芳基磺酰基脲的化合物已被鉴别为细胞因子释放抑制药(CRID)(Perregaux等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。CRID为一类含有二芳基磺
酰基脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱氨酸天冬氨
酸蛋白酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞，使得半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-
1保持非活性且保留质膜潜伏。
酰基脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱氨酸天冬氨
酸蛋白酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞，使得半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-
1保持非活性且保留质膜潜伏。
[0012] 还公开了某些含有磺酰脲的化合物作为NLRP3的抑制剂(例如，参见Baldwin等人,J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO2016/131098 A1、WO 2017/129897 A1、WO
2017/140778 A1、WO2017/184604 A1、WO 2017/184623 A1、WO 2017/184624 A1、WO 2018/
015445 A1和WO 2018/136890 A1)。
2017/140778 A1、WO2017/184604 A1、WO 2017/184623 A1、WO 2017/184624 A1、WO 2018/
015445 A1和WO 2018/136890 A1)。
[0013] 需要提供具有改善的药理学和/或生理学和/或生理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的可用替代的化合物。
发明内容
[0014] 本发明的第一方面提供一种式(I)化合物：
[0015]
[0016] 其中：
[0017] Q选自O或S；
[0018] L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0019] R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN、-N3、季铵基团或任选取代的杂环；
[0020] R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0021] 其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0022] 其中任选地L和R5连同其所连接的氧原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0023] 其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0024] 其中任选地L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0025] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0026] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。
[0027] 本发明的第一方面还提供一种式(I)化合物：
[0028]
[0029] 其中：
[0030] Q选自O或S；
[0031] L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0032] R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN或-N3；
[0033] R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0034] 其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0035] 其中任选地L和R5连同其所连接的氧原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0036] 其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0037] 其中任选地L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0038] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0039] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。
[0040] 在一个实施方案中，化合物不为：
[0041]
[0042] 在一个实施方案中，化合物不为：
[0043]
[0044] 在本发明的第一方面的一个实施方案中，提供一种式(I)化合物：
[0045]
[0046] 其中：
[0047] Q选自O或S；
[0048] L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0049] R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN或-N3；
[0050] R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0051] 其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0052] 其中任选地L和R5连同其所连接的氧原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0053] 其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0054] 其中任选地L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0055] R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0056] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。
[0057] 在一个实施方案中，化合物不为：
[0058]
[0059] 在本发明的第一方面的另一实施方案中，提供一种式(I)化合物：
[0060]
[0061] 其中：
[0062] Q选自O或S；
[0063] L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0064] R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN或-N3；
[0065] R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
[0066] 其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0067] 其中任选地L和R5连同其所连接的氧原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0068] 其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0069] 其中任选地L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
[0070] R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0071] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是环状基团的环原子。
[0072] 在一个实施方案中，化合物不为：
[0073]
[0074] 在本说明书的上下文中，“烃基”取代基基团或取代基基团中的烃基部分仅包括碳原子和氢原子，但是除非另外说明，否则在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃基
基团/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族)，且可为直链或支链的，或者为或包括环状基
团，其中除非另外说明，否则所述环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃
基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基基团/部分以及所有这些基团/
部分的组合。通常，烃基基团为C1-C12烃基基团。更通常，烃基基团为C1-C10烃基基团。“亚烃
基”基团类似地定义为二价烃基基团。
基团/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族)，且可为直链或支链的，或者为或包括环状基
团，其中除非另外说明，否则所述环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃
基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基基团/部分以及所有这些基团/
部分的组合。通常，烃基基团为C1-C12烃基基团。更通常，烃基基团为C1-C10烃基基团。“亚烃
基”基团类似地定义为二价烃基基团。
[0075] “烷基”取代基基团或取代基基团中的烷基部分可为直链或支链的。烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基基团/部分。除
非另外说明，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。通常，烷基基团为C1-C12烷基基团。更通常，烷基基团为C1-C6烷基基团。“亚烷基”基团类似地定义为二价烷基基团。
非另外说明，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。通常，烷基基团为C1-C12烷基基团。更通常，烷基基团为C1-C6烷基基团。“亚烷基”基团类似地定义为二价烷基基团。
[0076] “烯基”取代基基团或取代基基团中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烷基基团或部分。烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、
1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部
分。除非另外说明，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。通常，烯基基团为C2-C12烯基基团。更通常，烯基基团为C2-C6烯基基团。“亚烯基”基团类似地定义为二价烯基基团。
1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部
分。除非另外说明，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。通常，烯基基团为C2-C12烯基基团。更通常，烯基基团为C2-C6烯基基团。“亚烯基”基团类似地定义为二价烯基基团。
[0077] “炔基”取代基基团或取代基基团中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基基团或部分。炔基基团/部分的实例包括乙炔基、丙炔基、丁-1-炔基和丁-2-炔
基。通常，炔基基团为C2-C12炔基基团。更通常，炔基基团为C2-C6炔基基团。“亚炔基”基团类似地定义为二价炔基基团。
基。通常，炔基基团为C2-C12炔基基团。更通常，炔基基团为C2-C6炔基基团。“亚炔基”基团类似地定义为二价炔基基团。
[0078] “环状”取代基基团或取代基基团中的环状部分是指任何烃基环，其中所述烃基环可为饱和或不饱和的(包括芳族)且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如N、O或S。环
状基团的实例包括如下文所讨论的环烷基、环烯基、杂环状基团、芳基和杂芳基基团。环状
基团可为单环状、双环状(例如，桥联、稠合或螺)或多环状的。通常，环状基团为3至12元环
状基团，意指其含有3至12个环原子。更通常，环状基团为3至7元单环状基团，意指其含有3
至7个环原子。
状基团的实例包括如下文所讨论的环烷基、环烯基、杂环状基团、芳基和杂芳基基团。环状
基团可为单环状、双环状(例如，桥联、稠合或螺)或多环状的。通常，环状基团为3至12元环
状基团，意指其含有3至12个环原子。更通常，环状基团为3至7元单环状基团，意指其含有3
至7个环原子。
[0079] “杂环状”取代基基团或取代基基团中的杂环状部分是指在环结构中包括一个或多个碳原子和一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)杂原子例如N、O或S的环状基团或
部分。杂环状基团的实例包括如下所讨论的杂芳基基团和非芳族杂环状基团，诸如氮杂环
丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪
基、二氧杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基基团，通常诸如氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、四
氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基基团。
部分。杂环状基团的实例包括如下所讨论的杂芳基基团和非芳族杂环状基团，诸如氮杂环
丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪
基、二氧杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基基团，通常诸如氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、四
氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基基团。
[0080] “环烷基”取代基基团或取代基基团中的环烷基部分是指含有例如3至7个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另外说明，否则环烷基取
代基基团或部分可包括单环状、双环状或多环状烃基环。
代基基团或部分可包括单环状、双环状或多环状烃基环。
[0081] “环烯基”取代基基团或取代基基团中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键且含有例如3至7个碳原子的非芳族不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-
烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另外说明，否则环烯基取代基基团或部分可包括单环
状、双环状或多环状烃基环。
烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另外说明，否则环烯基取代基基团或部分可包括单环
状、双环状或多环状烃基环。
[0082] “芳基”取代基基团或取代基基团中的芳基部分是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环状芳族烃和多环状稠环芳族烃，其中所有稠环系统(不包括是任选的取代基的一部分
或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽
基和菲基。除非另外说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽
基和菲基。除非另外说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
[0083] “杂芳基”取代基基团或取代基基团中的杂芳基部分是指芳族杂环状基团或部分。术语“杂芳基”包括单环状芳族杂环和多环状稠环芳族杂环，其中所有稠环系统(不包括是
任选的取代基的一部分或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。杂芳基基团/部分
的实例包括以下：
任选的取代基的一部分或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。杂芳基基团/部分
的实例包括以下：
[0084]
[0085] 其中G＝O、S或NH。
[0086] 出于本说明书的目的，当将部分的组合称为一个基团例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基时，最后提及的部分含有所述基团与所述分子的其
余部分连接的原子。芳基烷基基团的实例为苄基。
余部分连接的原子。芳基烷基基团的实例为苄基。
[0087] 出于本说明书的目的，在任选取代的基团或部分中：
[0088] (i)每个氢原子可任选地由独立地选自以下的基团置换：卤代基、-CN、-NO2、-N3、-Rβ、-OH、-ORβ、-Rα-卤代基、-Rα-CN、-Rα-NO2、-Rα-N3、-Rα-Rβ、-Rα-OH、-Rα-ORβ、-SH、-SRβ、-SORβ、-SO2H、-SO2Rβ、-SO2NH2、-SO2NHRβ、-SO2N(Rβ)2、-Rα-SH、-Rα-SRβ、-Rα-SORβ、-Rα-SO2H、-Rα-SO2Rβ、-Rα-SO2NH2、-Rα-SO2NHRβ、-Rα-SO2N(Rβ)2、-Si(Rβ)3、-O-Si(Rβ)3、-Rα-Si(Rβ)3、-Rα-O-Si(Rβ)3、-NH2、-NHRβ、-N(Rβ)2、-N(O)(Rβ)2、-N+(Rβ)3、-Rα-NH2、-Rα-NHRβ、-Rα-N(Rβ)2、-Rα-N(O)(Rβ)2、-Rα-N+(Rβ)3、-CHO、-CORβ、-COOH、-COORβ、-OCORβ、-Rα-CHO、-Rα-CORβ、-Rα-COOH、-Rα-COORβ、-Rα-OCORβ、-C(＝NH)Rβ、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHRβ、-C(＝NH)N(Rβ)2、-C(＝NRβ)Rβ、-C(＝NRβ)β β β β β α β α α
NHR 、-C(＝NR)N(R)2、-C(＝NOH)R 、-C(N2)R 、-R-C(＝NH)R 、-R-C(＝NH)NH2、-R -C(＝
NH)NHRβ、-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2、-Rα-C(＝NRβ)Rβ、-Rα-C(＝NRβ)NHRβ、-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2、-Rα-C(＝NOH)Rβ、-Rα-C(N2)Rβ、-NH-CHO、-NRβ-CHO、-NH-CORβ、-NRβ-CORβ、-CONH2、-CONHRβ、-CON(Rβ)2、-Rα-NH-CHO、-Rα-NRβ-CHO、-Rα-NH-CORβ、-Rα-NRβ-CORβ、-Rα-CONH2、-Rα-CONHRβ、-Rα-CON(Rβ α α β α α β α β α β α +
)2、-O-R-OH、-O-R-OR、-O-R-NH2、-O-R-NHR、-O-R-N(R)2、-O-R-N(O)(R)2、-O-R -N(R
β)3、-NH-Rα-OH、-NH-Rα-ORβ、-NH-Rα-NH2、-NH-Rα-NHRβ、-NH-Rα-N(Rβ)2、-NH-Rα-N(O)(Rβ)2、-NH-Rα-N+(Rβ)3、-NRβ-Rα-OH、-NRβ-Rα-ORβ、-NRβ-Rα-NH2、-NRβ-Rα-NHRβ、-NRβ-Rα-N(Rβ)2、-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2、-NRβ-Rα-N+(Rβ)3、-N(O)Rβ-Rα-OH、-N(O)Rβ-Rα-ORβ、-N(O)Rβ-Rα-NH2、-N(O)Rβ-Rα-β β α β β α β β α + β + β α +
NHR、-N(O)R-R -N(R)2、-N(O)R-R -N(O)(R)2、-N(O)R-R-N (R)3、-N(R)2-R-OH、-N (R
β)2-Rα-ORβ、-N+(Rβ)2-Rα-NH2、-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ、-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；
和/或
NHR 、-C(＝NR)N(R)2、-C(＝NOH)R 、-C(N2)R 、-R-C(＝NH)R 、-R-C(＝NH)NH2、-R -C(＝
NH)NHRβ、-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2、-Rα-C(＝NRβ)Rβ、-Rα-C(＝NRβ)NHRβ、-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2、-Rα-C(＝NOH)Rβ、-Rα-C(N2)Rβ、-NH-CHO、-NRβ-CHO、-NH-CORβ、-NRβ-CORβ、-CONH2、-CONHRβ、-CON(Rβ)2、-Rα-NH-CHO、-Rα-NRβ-CHO、-Rα-NH-CORβ、-Rα-NRβ-CORβ、-Rα-CONH2、-Rα-CONHRβ、-Rα-CON(Rβ α α β α α β α β α β α +
)2、-O-R-OH、-O-R-OR、-O-R-NH2、-O-R-NHR、-O-R-N(R)2、-O-R-N(O)(R)2、-O-R -N(R
β)3、-NH-Rα-OH、-NH-Rα-ORβ、-NH-Rα-NH2、-NH-Rα-NHRβ、-NH-Rα-N(Rβ)2、-NH-Rα-N(O)(Rβ)2、-NH-Rα-N+(Rβ)3、-NRβ-Rα-OH、-NRβ-Rα-ORβ、-NRβ-Rα-NH2、-NRβ-Rα-NHRβ、-NRβ-Rα-N(Rβ)2、-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2、-NRβ-Rα-N+(Rβ)3、-N(O)Rβ-Rα-OH、-N(O)Rβ-Rα-ORβ、-N(O)Rβ-Rα-NH2、-N(O)Rβ-Rα-β β α β β α β β α + β + β α +
NHR、-N(O)R-R -N(R)2、-N(O)R-R -N(O)(R)2、-N(O)R-R-N (R)3、-N(R)2-R-OH、-N (R
β)2-Rα-ORβ、-N+(Rβ)2-Rα-NH2、-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ、-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；
和/或
[0089] (ii)任何两个连接至同一原子的氢原子可任选地由独立地选自以下的π键结的取代基置换：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
[0090] (iii)任何两个连接连接至同一或不同原子(在同一任选取代的基团或部分内)的氢原子可任选地由独立地选自以下的桥联取代基置换：-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(Rβ)-、-N
(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-；
(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-；
[0091] 其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团的所述
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，其中所述亚烷基、
亚烯基或亚炔基基团的所述主链中的一个或多个-CH2-基团可任选地由一个或多个-N(O)
(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团置换，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或
多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，其中所述亚烷基、
亚烯基或亚炔基基团的所述主链中的一个或多个-CH2-基团可任选地由一个或多个-N(O)
(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团置换，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或
多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
[0092] 其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或其中任何两个或三个连接至同一氮原子的-Rβ可连同其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基
团，并且其中任何-Rβ可任选地被一个或多个以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环
烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤
代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤代基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环状基团。
团，并且其中任何-Rβ可任选地被一个或多个以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环
烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤
代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤代基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环状基团。
[0093] 通常，本发明的化合物包含至少一个季铵基团，诸如-N+(Rβ)3-或-N+(Rβ)2-。
[0094] 当提及-Rα-C(N2)Rβ基团时，意欲为：
[0095]
[0096] 通常，在任选取代的基团或部分中：
[0097] (i)每个氢原子可任选地由独立地选自以下的基团置换：卤代基、-CN、-NO2、-N3、-Rβ、-OH、-ORβ、-SH、-SRβ、-SORβ、-SO2H、-SO2Rβ、-SO2NH2、-SO2NHRβ、-SO2N(Rβ)2、-Rα-SH、-Rα-SRβ、-Rα-SORβ、-Rα-SO2H、-Rα-SO2Rβ、-Rα-SO2NH2、-Rα-SO2NHRβ、-Rα-SO2N(Rβ)2、-NH2、-NHRβ、-N(Rβ)2、-Rα-NH2、-Rα-NHRβ、-Rα-N(Rβ)2、-CHO、-CORβ、-COOH、-COORβ、-OCORβ、-Rα-CHO、-Rα-CORβ、-Rα-α β α β β β β β β
COOH、-R-COOR 、-R-OCOR、-NH-CHO、-NR-CHO、-NH-COR、-NR-COR 、-CONH2、-CONHR 、-CON
(Rβ)2、-Rα-NH-CHO、-Rα-NRβ-CHO、-Rα-NH-CORβ、-Rα-NRβ-CORβ、-Rα-CONH2、-Rα-CONHRβ、-Rα-CON(Rβ)2、-O-Rα-OH、-O-Rα-ORβ、-O-Rα-NH2、-O-Rα-NHRβ、-O-Rα-N(Rβ)2、-NH-Rα-OH、-NH-Rα-ORβ、-NH-Rα-NH2、-NH-Rα-NHRβ、-NH-Rα-N(Rβ)2、-NRβ-Rα-OH、-NRβ-Rα-ORβ、-NRβ-Rα-NH2、-NRβ-Rα-NHRββ α β
或-NR-R-N(R)2；和/或
COOH、-R-COOR 、-R-OCOR、-NH-CHO、-NR-CHO、-NH-COR、-NR-COR 、-CONH2、-CONHR 、-CON
(Rβ)2、-Rα-NH-CHO、-Rα-NRβ-CHO、-Rα-NH-CORβ、-Rα-NRβ-CORβ、-Rα-CONH2、-Rα-CONHRβ、-Rα-CON(Rβ)2、-O-Rα-OH、-O-Rα-ORβ、-O-Rα-NH2、-O-Rα-NHRβ、-O-Rα-N(Rβ)2、-NH-Rα-OH、-NH-Rα-ORβ、-NH-Rα-NH2、-NH-Rα-NHRβ、-NH-Rα-N(Rβ)2、-NRβ-Rα-OH、-NRβ-Rα-ORβ、-NRβ-Rα-NH2、-NRβ-Rα-NHRββ α β
或-NR-R-N(R)2；和/或
[0098] (ii)任何两个连接至同一碳原子的氢原子可任选地由独立地选自以下的π键结的取代基置换：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
[0099] (iii)任何两个连接至同一或不同原子(在同一任选取代的基团或部分内)的氢原β α
子可任选地由独立地选自以下的桥联取代基置换：-O-、-S-、-NH-、-N(R)-或-R-；
子可任选地由独立地选自以下的桥联取代基置换：-O-、-S-、-NH-、-N(R)-或-R-；
[0100] 其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团的所述
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中所述亚烷
基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中所述亚烷
基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
[0101] 其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任何-Rβ可任选地被一个或多个以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤代基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团。
[0102] 通常，在任选取代的基团或部分中：
[0103] (i)每个氢原子可任选地由独立地选自以下的基团置换：卤代基、-CN、-NO2、-N3、-Rβ、-OH、-ORβ、-SH、-SRβ、-SORβ、-SO2H、-SO2Rβ、-SO2NH2、-SO2NHRβ、-SO2N(Rβ)2、-Rα-SH、-Rα-SRβ、-Rα-SORβ、-Rα-SO2H、-Rα-SO2Rβ、-Rα-SO2NH2、-Rα-SO2NHRβ、-Rα-SO2N(Rβ)2、-NH2、-NHRβ、-N(Rβ)2、-Rα-NH2、-Rα-NHRβ、-Rα-N(Rβ)2、-CHO、-CORβ、-COOH、-COORβ、-OCORβ、-Rα-CHO、-Rα-CORβ、-Rα-COOH、-Rα-COORβ或-Rα-OCORβ；和/或
[0104] (ii)任何两个连接至同一碳原子的氢原子可任选地由独立地选自以下的π键结的取代基置换：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
[0105] (iii)任何两个连接至同一或不同原子(在同一任选取代的基团或部分内)的氢原子可任选地由独立地选自以下的桥联取代基置换：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
[0106] 其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团的所述
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中所述亚烷
基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中所述亚烷
基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
[0107] 其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任何-Rβ可任选地被一个或多个以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤代基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH或氧代基(＝O)基团。
[0108] 通常，在任选取代的基团或部分中：
[0109] (i)每个氢原子可任选地由独立地选自以下的基团置换：卤代基、-CN、-NO2、-N3、-Rβ β β β β β β α α β
、-OH、-OR、-SH、-SR、-SOR、-SO2H、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR 、-SO2N(R)2、-R-SH、-R -SR 、-Rα-SORβ、-Rα-SO2H、-Rα-SO2Rβ、-Rα-SO2NH2、-Rα-SO2NHRβ、-Rα-SO2N(Rβ)2、-NH2、-NHRβ、-N(Rβ)2、-Rα-NH2、-Rα-NHRβ、-Rα-N(Rβ)2、-CHO、-CORβ、-COOH、-COORβ、-OCORβ、-Rα-CHO、-Rα-CORβ、-Rα-COOH、-Rα-COORβ或-Rα-OCORβ；和/或
、-OH、-OR、-SH、-SR、-SOR、-SO2H、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR 、-SO2N(R)2、-R-SH、-R -SR 、-Rα-SORβ、-Rα-SO2H、-Rα-SO2Rβ、-Rα-SO2NH2、-Rα-SO2NHRβ、-Rα-SO2N(Rβ)2、-NH2、-NHRβ、-N(Rβ)2、-Rα-NH2、-Rα-NHRβ、-Rα-N(Rβ)2、-CHO、-CORβ、-COOH、-COORβ、-OCORβ、-Rα-CHO、-Rα-CORβ、-Rα-COOH、-Rα-COORβ或-Rα-OCORβ；和/或
[0110] (ii)任何两个连接至同一碳原子的氢原子可任选地由独立地选自以下的π键结的取代基置换：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
[0111] (iii)任何两个连接至同一或不同原子(在同一任选取代的基团或部分内)的氢原子可任选地由独立地选自以下的桥联取代基置换：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
[0112] 其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基基团的所述
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中所述亚烷
基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且其中所述亚烷
基、亚烯基或亚炔基基团可任选地被一个或多个卤代基和/或-Rβ基团取代；且
[0113] 其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任何-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤代基基团取代。
[0114] 通常，取代的基团包含1、2、3或4个取代基，更通常1、2或3个取代基，更通常1或2个取代基，且更通常1个取代基。
[0115] 除非另外说明，否则任选取代的基团或部分(例如L)的任何二价桥联取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-)必须仅连接至特定基团或部分且可不连接至第二基团或部分(例如R2)，即使第二基团或部分可自身为任选取代的。
[0116] 术语“卤代基”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
[0117] 除非另外说明，否则在基团由术语“卤代”作为前缀的情况下，诸如卤代烷基或卤代甲基基团，应当理解，提及的基团被一个或多个独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代的卤
代基团取代。通常，卤代取代基的最大数仅由无卤代前缀的对应基团上可用于取代的氢原
子数限制。例如，卤代甲基基团可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代乙基或卤代苯基
基团可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。类似地，除非另外说明，否则在基团
由特定的卤代基团作为前缀的情况下，应当理解，提及的基团被一个或多个特定的卤代基
团取代。例如，术语“氟甲基”是指被一个、两个或三个氟代基团取代的甲基基团。
代基团取代。通常，卤代取代基的最大数仅由无卤代前缀的对应基团上可用于取代的氢原
子数限制。例如，卤代甲基基团可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代乙基或卤代苯基
基团可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。类似地，除非另外说明，否则在基团
由特定的卤代基团作为前缀的情况下，应当理解，提及的基团被一个或多个特定的卤代基
团取代。例如，术语“氟甲基”是指被一个、两个或三个氟代基团取代的甲基基团。
[0118] 除非另外说明，否则在基团被称为“卤代基取代的”的情况下，应当理解，提及的基团被一个或多个独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代的卤代基团取代。通常，卤代取代基的
最大数仅由称为卤代基取代的基团上可用于取代的氢原子数限制。例如，卤代基取代的甲
基基团可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代基取代的乙基或卤代基取代的苯基基团
可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。
最大数仅由称为卤代基取代的基团上可用于取代的氢原子数限制。例如，卤代基取代的甲
基基团可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代基取代的乙基或卤代基取代的苯基基团
可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。
[0119] 除非另外说明，否则对元素的任何提及应视为对所述元素的所有同位素的提及。因此，例如，除非另外说明，否则对氢的任何提及应视为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。
[0120] 当提及烃基或其他在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O和S的基团时，或当提及烃基或其他由N、O或S原子置换的基团的碳原子时，意欲：
[0121] 由置换
[0122] -CH2-由-NH-、-O-或-S-置换；
[0123] -CH3由-NH2、-OH或-SH置换；
[0124] -CH＝由-N＝置换；
[0125] CH2＝由NH＝、O＝或S＝置换；或
[0126] CH≡由N≡置换；
[0127] 前提是，所得基团包含至少一个碳原子。例如，甲氧基、二甲氨基和氨乙基基团视为在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S的烃基基团。
[0128] 当提及烃基或其他基团的主链中的-CH2-基团由-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团置换时，意欲：
[0129] -CH2-由 置换；或
[0130] -CH2-由 置换。
[0131] 在本说明书的上下文中，除非另外说明，否则Cx-Cy基团定义为含有x至y个碳原子的基团。例如，C1-C4烷基基团定义为含有1至4个碳原子的烷基基团。当计算被任选的取代基
取代和/或含有任选的部分的母体基团中碳原子的总数时，不考虑任选的取代基和部分。为
避免存疑，当计算Cx-Cy基团中的碳原子数时，将置换杂原子例如N、O或S考虑为碳原子。例
如，吗啉基基团被视为C6杂环状基团，而不是C4杂环状基团。
取代和/或含有任选的部分的母体基团中碳原子的总数时，不考虑任选的取代基和部分。为
避免存疑，当计算Cx-Cy基团中的碳原子数时，将置换杂原子例如N、O或S考虑为碳原子。例
如，吗啉基基团被视为C6杂环状基团，而不是C4杂环状基团。
[0132] 出于本说明书的目的，当说明第一原子或基团“直接连接”第二原子或基团时，应理解第一原子或基团在不存在一个或多个插入原子或基团的情况下共价键结第二原子或
基团。所以，例如，对于基团(C＝O)N(CH3)2，每个甲基基团的碳原子直接连接至氮原子，且羰
基基团的碳原子直接连接至氮原子，但是羰基基团的碳原子不直接连接至任一甲基基团的
碳原子。
基团。所以，例如，对于基团(C＝O)N(CH3)2，每个甲基基团的碳原子直接连接至氮原子，且羰
基基团的碳原子直接连接至氮原子，但是羰基基团的碳原子不直接连接至任一甲基基团的
碳原子。
[0133] L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个(诸如一个、两个或三个)杂原子N、O或S。
团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个(诸如一个、两个或三个)杂原子N、O或S。
[0134] 在一个实施方案中，L为饱和或不饱和的C1-C10亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可在其碳骨架中任选地
包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多
9 9
个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基
团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多
9 9
个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基
团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0135] 在一个实施方案中，L为饱和或不饱和的C1-C8亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选
自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-
OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-
OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0136] 在一个实施方案中，L为饱和的C1-C6亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的
一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代
9
基(＝O)基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代
9
基(＝O)基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0137] 在一个实施方案中，L为饱和的C1-C5亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的
一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代
9
基(＝O)基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代
9
基(＝O)基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0138] 在一个实施方案中，L为饱和或不饱和的C1-C10亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述亚烃基基团在其碳骨架中不包
括任何杂原子。
括任何杂原子。
[0139] 在一个实施方案中，L为C1-C10亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者为或包括环烷基或亚环烷基基团。通常，L为C1-C8亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者为或包括环烷
基或亚环烷基基团。通常，L为C1-C6亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者为或包括环烷基
或亚环烷基基团。通常，L为C1-C6亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者包括环烷基或亚环
烷基基团，其中连接至磺酰脲基团的硫原子的L原子不为任何环状基团的环原子。
基或亚环烷基基团。通常，L为C1-C6亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者为或包括环烷基
或亚环烷基基团。通常，L为C1-C6亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者包括环烷基或亚环
烷基基团，其中连接至磺酰脲基团的硫原子的L原子不为任何环状基团的环原子。
[0140] 在一个实施方案中，L为C1-C12芳基亚烷基基团，其中R1可连接至芳基亚烷基基团的芳基部分或亚烷基部分。通常，L为苯基-(C1-C3亚烷基)-基团，其中R1可连接至苯基-(C1-
C3亚烷基)-基团的苯基部分或亚烷基部分。
C3亚烷基)-基团的苯基部分或亚烷基部分。
[0141] 在一个实施方案中，R1为-NR3R4，并且化合物具有式(IA)：
[0142]
[0143] R3和R4各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地被取代，并且其中所
述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R3、或L
和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中
所述环状基团可任选地为取代的，并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个
或多个另外的杂原子N、O或S。
述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R3、或L
和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中
所述环状基团可任选地为取代的，并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个
或多个另外的杂原子N、O或S。
[0144] 在一个实施方案中，R3和R4各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C8烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可在其
碳骨架中任选地包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以
下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或
氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
碳骨架中任选地包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以
下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或
氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0145] 在一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢原子或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-CHO、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代
基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3
烷基基团。
基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3
烷基基团。
[0146] 在一个实施方案中，R3和R4各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸
9 9 9
如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基团，其中R 独
立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
9 9 9
如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基团，其中R 独
立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0147] 在一个实施方案中，L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或两个
另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取
代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取
代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0148] 在一个实施方案中，L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子
N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一
个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一
个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0149] 在一个实施方案中，R3和R4连同其所连接的氮原子一起形成4、5或6元饱和或不饱和的环状基团，所述环状基团选自氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑
烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任
选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-
CN、-N(R9)2、-OR9或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任
选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-
CN、-N(R9)2、-OR9或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0150] 在一个实施方案中，R3和R4连同其所连接的氮原子一起形成4、5或6元饱和的环状基团，所述环状基团选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，其各自可任选地
被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-N
(R9)2、-OR9或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-N
(R9)2、-OR9或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0151] 在一个实施方案中，R1为-OR5，并且化合物具有式(IB)：
[0152]
[0153] R5为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地被取代，并且其中所述烃基基团可
在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R5连同其所连接的氧
原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的，
并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个另外的杂原子N、O或S。
在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R5连同其所连接的氧
原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的，
并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个另外的杂原子N、O或S。
[0154] 在一个实施方案中，R5为氢或者饱和或不饱和的C1-C8烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地
包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个
取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基
团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个
取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基
团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0155] 在一个实施方案中，R5为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或
三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原
子或C1-C3烷基基团。
三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原
子或C1-C3烷基基团。
[0156] 在一个实施方案中，R5为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团。在一个实施方案中，R5为氢或C1-C6烷基基团。在一个实施方案中，R5为C1-C3
烷基基团。
烷基基团。
[0157] 在一个实施方案中，R5不为-CH2CH2OCH2CH3。
[0158] 在一个实施方案中，L和R5连同其所连接的氧原子一起形成3至7元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或两个另外的杂原子N、O
或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、
9 9
两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝
O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、
9 9
两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝
O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0159] 在一个实施方案中，L和R5连同其所连接的氧原子一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子N、O或S，并且其中
所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取
代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取
代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0160] 在一个实施方案中，R1为-(C＝NR6)R7，并且化合物具有式(IC)：
[0161]
[0162] R6和R7各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地被取代，并且其中所
述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R6、或L
和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基
团，其中所述环状基团可任选地为取代的，并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地
包括一个或多个另外的杂原子N、O或S。
述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R6、或L
和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基
团，其中所述环状基团可任选地为取代的，并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地
包括一个或多个另外的杂原子N、O或S。
[0163] 在一个实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C8烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可在其
碳骨架中任选地包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以
9 9
下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR 或
氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
碳骨架中任选地包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以
9 9
下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR 或
氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0164] 在一个实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸
如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独
立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独
立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0165] 在一个实施方案中，L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起形成3至7元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个
或两个另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或
9 9
多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR、C1-C3烷基、C1-
C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
或两个另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或
9 9
多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R)2、-OR、C1-C3烷基、C1-
C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0166] 在一个实施方案中，L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的
杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基
(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基
(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0167] 例如，L和R7连同其所连接的-(C＝NR6)-基团一起可形成基团
[0168]
[0169] 在一个实施方案中，R1为-(CO)R8，并且化合物具有式(ID)：
[0170]
[0171] R8为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地被取代，并且其中所述烃基基团可
在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R8连同其所连接的-(C
＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取
代的，并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S。
在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且任选地L和R8连同其所连接的-(C
＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取
代的，并且其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S。
[0172] 在一个实施方案中，R8为氢或者饱和或不饱和的C1-C8烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地
包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个
取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基
团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
包括一个杂原子N、O或S，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个
取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基
团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0173] 在一个实施方案中，R8为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或
三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原
子或C1-C3烷基基团。
三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原
子或C1-C3烷基基团。
[0174] 在一个实施方案中，R8为氢或者C1-C6烷基、-N(R19)2或-OR19基团，其中R19独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0175] 在一个实施方案中，L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起形成3至7元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个或两个另外的杂原
子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如
一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如
一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0176] 在一个实施方案中，L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子N、O或S，并
且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或
三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，
9
其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或
三个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，
9
其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0177] 例如，L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成基团
[0178]
[0179] 在一个实施方案中，R1为季铵基团，并且化合物具有式(IE)：
[0180]
[0181] 其中R23、R24和R25各自独立地为饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取代的，并且
其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S，或者
其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S，或者
[0182] 其中R23和R24、或R23和R25、或R24和R25、或R23和R24和R25连同其所连接的氮原子一起形成环状基团，诸如饱和的C5-C8环状基团。
[0183] 在一个实施方案中，R23、R24和R25各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团。在一个实施方案中，R23、R24和R25各自独立地为C1-C6烷基基
团。在一个实施方案中，R23、R24和R25各自为甲基。
团。在一个实施方案中，R23、R24和R25各自为甲基。
[0184] 在一个实施方案中，R1为任选取代的杂环。在一个实施方案中，R1为任选取代的杂环，其在环结构中包含一个、两个或三个杂原子N和/或O并且无另外的杂原子。在一个实施
方案中，R1为任选取代的单环状杂环，其在环结构中包含一个、两个或三个杂原子N和/或O
并且无另外的杂原子。在一个实施方案中，R1为任选取代的杂芳基基团或任选取代的非芳
族杂环基团。
方案中，R1为任选取代的单环状杂环，其在环结构中包含一个、两个或三个杂原子N和/或O
并且无另外的杂原子。在一个实施方案中，R1为任选取代的杂芳基基团或任选取代的非芳
族杂环基团。
[0185] 在一个实施方案中，R1为任选取代的杂环，其选自二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑
烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、
二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代
基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-OR9或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-
C3烷基基团。
烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、
二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代
基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-OR9或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-
C3烷基基团。
[0186] 在一个实施方案中，R1为任选取代的杂环，其选自二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊
烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉
基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任
选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-OR9或
9
饱和的4至6元杂环基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉
基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任
选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-OR9或
9
饱和的4至6元杂环基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0187] 在一个实施方案中，R1为任选取代的杂环，其选自二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自
可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-
9 9
OR或饱和的4至6元杂环基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-
9 9
OR或饱和的4至6元杂环基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。
[0188] 连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环基团、芳族基团
或螺环基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而
不是任何环状基团的环原子。
或螺环基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而
不是任何环状基团的环原子。
[0189] 在一个实施方案中，L通过-CH2-基团连接至磺酰脲基团的硫原子。为避免存疑，应指出此-CH2-基团为L的一部分。
[0190] 在上述实施方案中任一项的一个方面中，-L-NR3R4、-L-OR5、-L-(C＝NR6)R7或-L-(CO)R8含有2至30个除氢之外的原子、更通常3至25个除氢之外的原子、更通常4至20个除氢
之外的原子。
之外的原子。
[0191] 在上述实施方案中任一项的一个方面中，其中R1为季铵基团或任选取代的杂环，-L-R1含有2至30个除氢之外的原子、更通常3至25个除氢之外的原子、更通常4至20个除氢之
外的原子。
外的原子。
[0192] 在上文实施方案中任一项的一个方面中，-L-R1含有2至30个除氢之外的原子。更通常，-L-R1含有2至25个除氢之外的原子。更通常，-L-R1含有2至20个除氢之外的原子。
[0193] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。为避免存疑，应指出其为直接连接至脲或硫脲基团(而不是任何取代基)的氮原子的环状基团R2的环原子。
[0194] 如本文所用，命名α、β、α'、β'是指环状基团(诸如-R2)的原子相对于所述环状基团与分子的其余部分的连接点的位置。例如，当-R2为1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基部分
时，α、β、α'和β'位为如下：
时，α、β、α'和β'位为如下：
[0195]
[0196] 为避免存疑，当说明环状基团(诸如芳基或杂芳基基团)为α和/或α'位取代的时，应理解在α和/或α'位的一个或多个氢原子分别由一个或多个取代基(诸如如上文所定义的
任选的任何取代基)置换。除非另外说明，否则术语“取代的”不包括一个或多个环碳原子由
一个或多个环杂原子置换。
任选的任何取代基)置换。除非另外说明，否则术语“取代的”不包括一个或多个环碳原子由
一个或多个环杂原子置换。
[0197] 在本发明的第一方面的一个实施方案中，R2为芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或所述杂芳基基团为α位取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。通常，R2为苯基或5
或6元杂芳基基团，其中所述苯基或所述杂芳基基团为α位取代的，并且其中R2可任选地为
进一步取代的。通常，R2为芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或所述杂芳基基团为α和α'位
取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。通常，R2为苯基或5或6元杂芳基基团，其中所
述苯基或所述杂芳基基团为α和α'位取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。例如，R2
可为在2和6位取代的苯基基团或在2、4和6位取代的苯基基团。
或6元杂芳基基团，其中所述苯基或所述杂芳基基团为α位取代的，并且其中R2可任选地为
进一步取代的。通常，R2为芳基或杂芳基基团，其中所述芳基或所述杂芳基基团为α和α'位
取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。通常，R2为苯基或5或6元杂芳基基团，其中所
述苯基或所述杂芳基基团为α和α'位取代的，并且其中R2可任选地为进一步取代的。例如，R2
可为在2和6位取代的苯基基团或在2、4和6位取代的苯基基团。
[0198] 在一个实施方案中，R2的母体苯基或5或6元杂芳基基团可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基或噁二唑基。通常，R2的母体苯基或5或6元杂芳基基团可选自苯基、吡啶基、
哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。通常，R2的母体苯基或5或6元杂芳基基
团可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡唑基。
哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。通常，R2的母体苯基或5或6元杂芳基基
团可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡唑基。
[0199] 在另一实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。例如，R2可为在α和α'位取代的环烷基、环烯基或非芳族杂环状基团。
[0200] 在上文实施方案中的任一项中，在R2的母体环状基团的α和/或α'位的典型取代基2 δ δ
包含碳原子。例如，在R的母体环状基团的α和/或α'位的典型取代基可独立地选自-R 、-OR
或-CORδ基团，其中每个Rδ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个Rδ任选地被一个或多个卤代基团进一步取代。更通常，在α和/或α'位的取代基
独立地选自烷基或环烷基基团，诸如C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基基团，例如异丙基、环丙
基、环己基或叔丁基基团，其中所述烷基和环烷基基团任选地被一个或多个氟代和/或氯代
基团进一步取代。
包含碳原子。例如，在R的母体环状基团的α和/或α'位的典型取代基可独立地选自-R 、-OR
或-CORδ基团，其中每个Rδ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个Rδ任选地被一个或多个卤代基团进一步取代。更通常，在α和/或α'位的取代基
独立地选自烷基或环烷基基团，诸如C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基基团，例如异丙基、环丙
基、环己基或叔丁基基团，其中所述烷基和环烷基基团任选地被一个或多个氟代和/或氯代
基团进一步取代。
[0201] 在上文实施方案中任一项的一个方面中，在α和α'位的每个取代基包含碳原子。
[0202] 在R2的母体环状基团的α和/或α'位的其他典型取代基可包括环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，其分别在α,β和/或α',β'位上稠合至母体环状基
团。以下更详细描述此类稠合环状基团。
团。以下更详细描述此类稠合环状基团。
[0203] 在一个实施方案中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团稠合至一个或多个环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，其中R2可
任选地为进一步取代的。通常，环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在
α,β位上稠合至芳基或杂芳基基团。通常，芳基或杂芳基基团在α'位还被例如选自以下的取
代基取代：-R43、-OR43和-COR43，其中每个R43独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R43任选地被一个或多个卤代基团进一步取代。通常，在此一
实施方案中，R2为双环状或三环状的。
任选地为进一步取代的。通常，环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在
α,β位上稠合至芳基或杂芳基基团。通常，芳基或杂芳基基团在α'位还被例如选自以下的取
代基取代：-R43、-OR43和-COR43，其中每个R43独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R43任选地被一个或多个卤代基团进一步取代。通常，在此一
实施方案中，R2为双环状或三环状的。
[0204] 更通常，R2为稠合苯基或稠合5或6元杂芳基基团，其中所述苯基或5或6元杂芳基基团稠合至一个或多个环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，其中R2
可任选地为进一步取代的。通常，环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环
在α,β位上稠合至苯基或5或6元杂芳基基团，以便形成4至6元稠合环结构。通常，苯基或5或
43 43 43 43
6元杂芳基基团在α'位还被例如选自以下的取代基取代：-R 、-OR 和-COR ，其中每个R 独
立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R43任选地被一个
或多个卤代基团进一步取代。通常，在此一实施方案中，R2为双环状或三环状的。
可任选地为进一步取代的。通常，环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环
在α,β位上稠合至苯基或5或6元杂芳基基团，以便形成4至6元稠合环结构。通常，苯基或5或
43 43 43 43
6元杂芳基基团在α'位还被例如选自以下的取代基取代：-R 、-OR 和-COR ，其中每个R 独
立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R43任选地被一个
或多个卤代基团进一步取代。通常，在此一实施方案中，R2为双环状或三环状的。
[0205] 在另一实施方案中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基基团稠合至两个或更多个独立选择的环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基
环，其中R2可任选地为进一步取代的。通常，所述两个或更多个环烷基环、环烯基环、非芳族
杂环状环、芳基环或杂芳基环各自邻位稠合至芳基或杂芳基基团，即每个稠合的环烷基环、
环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环与芳基或杂芳基基团共同具有仅两个原子
2
和一个键。通常，R为三环状的。
环，其中R2可任选地为进一步取代的。通常，所述两个或更多个环烷基环、环烯基环、非芳族
杂环状环、芳基环或杂芳基环各自邻位稠合至芳基或杂芳基基团，即每个稠合的环烷基环、
环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环与芳基或杂芳基基团共同具有仅两个原子
2
和一个键。通常，R为三环状的。
[0206] 在另一实施方案中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基基团，其中第一环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在α,β位上稠合至所述芳基或杂芳基基团且第二环
烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在α',β'位稠合至所述芳基或杂芳
基基团，其中R2可任选地为进一步取代的。通常，在此一实施方案中，R2为三环状的。
烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在α',β'位稠合至所述芳基或杂芳
基基团，其中R2可任选地为进一步取代的。通常，在此一实施方案中，R2为三环状的。
[0207] 更通常，R2为稠合苯基或稠合5或6元杂芳基基团，其中第一环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环在α,β位上稠合至所述苯基或5或6元杂芳基基团，以便
形成第一4至6元稠合环结构，且第二环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳
基环在α',β'位稠合至所述苯基或5或6元杂芳基基团，以便形成第二4至6元稠合环结构，其
中R2可任选地为进一步取代的。通常，在此一实施方案中，R2为三环状的。
形成第一4至6元稠合环结构，且第二环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳
基环在α',β'位稠合至所述苯基或5或6元杂芳基基团，以便形成第二4至6元稠合环结构，其
中R2可任选地为进一步取代的。通常，在此一实施方案中，R2为三环状的。
[0208] 在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0209]
[0210]
[0211] 其中：
[0212] A1和A2各自独立地选自任选取代的亚烷基或亚烯基基团，其中所述亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换；
[0213] 每个Ra独立地选自-Raa、-ORaa或-CORaa；
[0214] 每个Rb独立地选自氢、卤代基、-NO2、-CN、-Raa、-ORaa或-CORaa；
[0215] 前提是，任何直接连接至环氮原子的Ra或Rb不为卤代基、-NO2、-CN或-ORaa；
[0216] 每个Rc独立地选自氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Rcc、-ORcc、-CORcc、-COORcc、-CONH2、-CONHRcc或-CON(Rcc)2；
[0217] 每个Raa独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或3至7元环状基团，其中每个Raa为任选取代的；并且
[0218] 每个Rcc独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或3至7元环状基团，或者连接至同一氮原子的任何两个Rcc可连同其所连接的氮原子一起形成3至7元杂环基团，其中每个
cc
R 为任选取代的。
cc
R 为任选取代的。
[0219] 通常，任何含有A1或A2的环为5或6元环。通常，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基基团或任选取代的直链亚烯基基团，其中所述亚烷基或亚烯基基团的主链中的
一个或两个碳原子可任选地由一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子置换。更通常，A1和A2
各自独立地选自任选取代的直链亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的主链中的一个碳原子
可任选地由氧原子置换。通常，A1或A2中没有杂原子直接连接至另一环杂原子。通常，A1和A2
为未取代的或被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-OH、-CN、-NO2、C1-C4烷
基、C1-C4卤代烷基、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)。更通常，A1和A2为未取代的或被一
2 1 2 1 2
个或多个氟代和/或氯代基团取代。其中R含有A和A基团，A 和A可为相同或不同的。通常，
A1和A2为相同的。
一个或两个碳原子可任选地由一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子置换。更通常，A1和A2
各自独立地选自任选取代的直链亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的主链中的一个碳原子
可任选地由氧原子置换。通常，A1或A2中没有杂原子直接连接至另一环杂原子。通常，A1和A2
为未取代的或被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-OH、-CN、-NO2、C1-C4烷
基、C1-C4卤代烷基、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)。更通常，A1和A2为未取代的或被一
2 1 2 1 2
个或多个氟代和/或氯代基团取代。其中R含有A和A基团，A 和A可为相同或不同的。通常，
A1和A2为相同的。
[0220] 其中Raa为取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团，通常所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团被独立地选自以下的一个或多个(例如一个或两个)取代基取代：卤代
基、-OH、-CN、-NO2、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)。
基、-OH、-CN、-NO2、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)。
[0221] 其中Raa为取代的3至7元环状基团，通常所述3至7元环状基团被独立地选自以下的一个或多个(例如一个或两个)取代基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B1、-OB1、-NHB1、-N(B1)2、-CONH2、-CONHB1、-CON(B1)2、-NHCOB1、-NB1COB1或-B11-；
[0222] 其中每个B1独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B1连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B1可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB12、-NHB12
或-N(B12)2；
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B1可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB12、-NHB12
或-N(B12)2；
[0223] 其中每个B11独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB12、-NHB12或-N(B12)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB12、-NHB12或-N(B12)2；且
[0224] 其中每个B12独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。通常，任何二价基团-B11-形成4至6元稠环。
[0225] 通常，每个Ra为-Raa。更通常，每个Ra独立地选自C1-C6烷基(特别是C3-C6支链烷基)或C3-C6环烷基基团，其中每个Ra任选地被一个或多个卤代基基团进一步取代。更通常，每个
a a
R独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团。其中基团R
存在于α和α'位，每个Ra可为相同或不同的。通常，每个Ra为相同的。
a a
R独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团。其中基团R
存在于α和α'位，每个Ra可为相同或不同的。通常，每个Ra为相同的。
[0226] 通常，每个Rb独立地选自氢或卤代基。更通常，每个Rb为氢。
[0227] 通常，每个Rc独立地选自氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Rcc或-ORcc。更通常，每个Rc独立地选自氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更通常，每个Rc独立地选自氢或卤代基。
[0228] 通常，每个Rcc独立地选自C1-C4烷基或C3-C6环烷基基团，或者连接至同一氮原子的任何两个Rcc可连同其所连接的氮原子一起形成3至6元饱和的杂环基团，其中每个Rcc为任
选取代的。其中Rcc为取代的，通常Rcc被一个或多个以下取代：卤代基、-OH、-CN、-NO2、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)基团。更通常，每个Rcc独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团。
选取代的。其中Rcc为取代的，通常Rcc被一个或多个以下取代：卤代基、-OH、-CN、-NO2、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)基团。更通常，每个Rcc独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基基团。
[0229] 在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0230]
[0231] 其中R10和R11独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷d dd dd dd dd dd
基，并且R为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-R 、-OR 、-COR 、-COOR 、-CONH2、-CONHR 或-CON(Rdd)2，其中每个-Rdd独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷
基。通常，R10和R11独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更通常，R10和R11独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为氢或卤代基。
基，并且R为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-R 、-OR 、-COR 、-COOR 、-CONH2、-CONHR 或-CON(Rdd)2，其中每个-Rdd独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷
基。通常，R10和R11独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更通常，R10和R11独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为氢或卤代基。
[0232] 通常，-R2具有选自以下的式：
[0233]
[0234] 在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0235]
[0236] 其中A1和A2各自独立地选自任选取代的亚烷基或亚烯基基团，其中所述亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或多个碳原子可任选地由一个或多个杂原子N、O或S置换，并且
其中Re为氢或任何任选的取代基。Re和连接至A1或A2的任何任选的取代基可连同其所连接
的原子一起形成进一步稠合的环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，
所述环可自身为任选取代的。类似地，连接至A1的任何任选的取代基和连接至A2的任何任选
的取代基还可连同其所连接的原子一起形成进一步稠合的环烷基环、环烯基环、非芳族杂
环状环、芳基环或杂芳基环，所述环可自身为任选取代的。
其中Re为氢或任何任选的取代基。Re和连接至A1或A2的任何任选的取代基可连同其所连接
的原子一起形成进一步稠合的环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，
所述环可自身为任选取代的。类似地，连接至A1的任何任选的取代基和连接至A2的任何任选
的取代基还可连同其所连接的原子一起形成进一步稠合的环烷基环、环烯基环、非芳族杂
环状环、芳基环或杂芳基环，所述环可自身为任选取代的。
[0237] 在一个实施方案中，Re为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Ree、-ORee、-CORee、-COORee、-CONH2、-CONHRee或-CON(Ree)2，其中每个-Ree独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷基。通常，Re为氢或卤代基、羟基、-CN、-NO2、-Ree或-ORee基团，其中Ree为可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基基团。更通常，Re为氢或卤代基。
[0238] 通常，任何含有A1或A2的环为5或6元环。
[0239] 通常，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基基团或任选取代的直链亚烯基基团，其中所述亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两
个独立地选自氮和氧的杂原子置换。更通常，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基
1 2
基团，其中所述亚烷基基团的主链中的一个碳原子可任选地由氧原子置换。通常，A或A中
没有杂原子直接连接至另一环杂原子。通常，A1和A2为未取代的或被一个或多个卤代基、羟
基、-CN、-NO2、-B3或-OB3基团取代，其中B3为可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基基团。更通
常，A1和A2为未取代的或被一个或多个氟代和/或氯代基团取代。其中R2含有A1和A2基团，A1
2 1 2
和A可为相同或不同的。通常，A和A为相同的。
个独立地选自氮和氧的杂原子置换。更通常，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基
1 2
基团，其中所述亚烷基基团的主链中的一个碳原子可任选地由氧原子置换。通常，A或A中
没有杂原子直接连接至另一环杂原子。通常，A1和A2为未取代的或被一个或多个卤代基、羟
基、-CN、-NO2、-B3或-OB3基团取代，其中B3为可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基基团。更通
常，A1和A2为未取代的或被一个或多个氟代和/或氯代基团取代。其中R2含有A1和A2基团，A1
2 1 2
和A可为相同或不同的。通常，A和A为相同的。
[0240] 在另一实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0241]
[0242] 其中R11为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基，并且Rf为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Rff、-ORff、-CORff、-COORff、-CONH2、-CONHRff或-CON(Rff)2，其中每个-Rff独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷基。通常，R11为
C1-C4烷基，并且Rf为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。通
常，R11为C1-C4烷基，并且Rf为氢或卤代基。
C1-C4烷基，并且Rf为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。通
常，R11为C1-C4烷基，并且Rf为氢或卤代基。
[0243] 通常，-R2具有选自以下的式：
[0244]
[0245] 更通常，-R2具有下式：
[0246]
[0247] 在R2的母体环状基团的α位的其他典型取代基可包括单价杂环状基团和单价芳族基团，其中所述杂环状或芳族基团的环原子经由单键直接连接所述母体环状基团的α环原
子，其中所述杂环状或芳族基团可任选地为取代的，并且其中所述母体环状基团可任选地
为进一步取代的。以下更详细描述此类R2基团。
子，其中所述杂环状或芳族基团可任选地为取代的，并且其中所述母体环状基团可任选地
为进一步取代的。以下更详细描述此类R2基团。
[0248] 在一个实施方案中，R2的α取代母体环状基团为5或6元环状基团，其中所述环状基2
团可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R的α取代母体环状基团为芳基或杂芳基
基团，其全部可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2的α取代母体环状基团为苯
基或5或6元杂芳基基团，其全部可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2的α取代
母体环状基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基基团，其全部可任选地为进一步取代的。在一个
实施方案中，R2的α取代母体环状基团为苯基或吡唑基基团，两者都可任选地为进一步取代
的。在一个实施方案中，R2的α取代母体环状基团为苯基基团，其可任选地为进一步取代的。
团可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R的α取代母体环状基团为芳基或杂芳基
基团，其全部可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2的α取代母体环状基团为苯
基或5或6元杂芳基基团，其全部可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2的α取代
母体环状基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基基团，其全部可任选地为进一步取代的。在一个
实施方案中，R2的α取代母体环状基团为苯基或吡唑基基团，两者都可任选地为进一步取代
的。在一个实施方案中，R2的α取代母体环状基团为苯基基团，其可任选地为进一步取代的。
[0249] 在一个实施方案中，R2的α取代母体环状基团为在α和α'位取代的，且可任选地为2
进一步取代的。例如，R的α取代母体环状基团可为在2和6位取代的苯基基团或在2、4和6位
取代的苯基基团。
进一步取代的。例如，R的α取代母体环状基团可为在2和6位取代的苯基基团或在2、4和6位
取代的苯基基团。
[0250] 在一个实施方案中，R2为在α位被单价杂环状基团或单价芳族基团取代的母体环状基团，其中所述杂环状或芳族基团可任选地为取代的，并且其中所述母体环状基团可任
选地为进一步取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基或5或6元
杂环状基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基
团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环
丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧
戊环基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二
氧杂环己烷基、噻烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶基基团，其全部
可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒
嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫
杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或硫代吗
啉基基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团
为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基或四氢吡喃基基团，其全部可任选地为取代的。在一个
实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑
基、异噁唑基、噻唑基、四氢吡喃基或1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶基基团，其全部可任选地
为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基或四氢吡喃基基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施
方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基基团，其全部可任
选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为未取代的苯基、吡啶
基、嘧啶基或吡唑基基团。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状基团为吡啶-2-基、吡啶-
3-基或吡啶-4-基基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状
基团为未取代的吡啶-3-基基团或任选取代的吡啶-4-基基团。
选地为进一步取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基或5或6元
杂环状基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基
团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环
丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧
戊环基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二
氧杂环己烷基、噻烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶基基团，其全部
可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒
嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫
杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或硫代吗
啉基基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团
为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基或四氢吡喃基基团，其全部可任选地为取代的。在一个
实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑
基、异噁唑基、噻唑基、四氢吡喃基或1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶基基团，其全部可任选地
为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基或四氢吡喃基基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施
方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基基团，其全部可任
选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为未取代的苯基、吡啶
基、嘧啶基或吡唑基基团。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状基团为吡啶-2-基、吡啶-
3-基或吡啶-4-基基团，其全部可任选地为取代的。在一个实施方案中，在α位的单价杂环状
基团为未取代的吡啶-3-基基团或任选取代的吡啶-4-基基团。
[0251] 对于在前段中提及的在α位的这些单价杂环状或芳族基团中的任一个，单价杂环状或芳族基团可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、-OH、-NH2、-
CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4或-B44-；
CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4或-B44-；
[0252] 其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B4连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B4可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB45、-NHB45
或-N(B45)2；
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B4可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB45、-NHB45
或-N(B45)2；
[0253] 其中每个B44独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2；且
[0254] 其中每个B45独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。
[0255] 通常，任何二价基团-B44-形成4至6元稠环。
[0256] 在一个实施方案中，在α位的单价杂环状或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基基团，其全部可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代基、-OH、-
NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB4或-N(B4)2，其中B4独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。在一个实施方案中，在α位的单价杂环基团为吡啶-
2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基基团，其全部可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代
4
基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB或-N(B4)2，其中B4独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。在一个实施方案中，在α位的
单价杂环基团为未取代的吡啶-3-基基团或吡啶-4-基基团，其任选地被独立地选自以下的
一个或两个取代基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB4或-N(B4)2，其中B4独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。替代地，在α位
的这些单价苯基或杂环基团中的任一个可任选地被独立地选自以下中的一个或两个取代
基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4或-N(B4)2，其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。
NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB4或-N(B4)2，其中B4独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。在一个实施方案中，在α位的单价杂环基团为吡啶-
2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基基团，其全部可任选地被独立地选自以下的一个或两个取代
4
基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB或-N(B4)2，其中B4独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。在一个实施方案中，在α位的
单价杂环基团为未取代的吡啶-3-基基团或吡啶-4-基基团，其任选地被独立地选自以下的
一个或两个取代基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB4或-N(B4)2，其中B4独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。替代地，在α位
的这些单价苯基或杂环基团中的任一个可任选地被独立地选自以下中的一个或两个取代
基取代：卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4或-N(B4)2，其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。
[0257] 在一个实施方案中，R2为在α位被单价杂环状基团或单价芳族基团取代的母体环状基团，其中所述杂环状或芳族基团可任选地为取代的，并且其中所述母体环状基团可任
2
选地为进一步取代的。在一个实施方案中，此类进一步取代基在R的α取代母体环状基团的
α'位中。此类进一步的取代基可独立地选自卤代基、-Rγ、-ORγ或-CORγ基团，其中每个Rγ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个Rγ任选地被一个
或多个卤代基团进一步取代。通常，R2的α取代母体环状基团上的此类进一步取代基独立地
选自卤代基、C1-C6烷基(特别是C3-C6支链烷基)或C3-C6环烷基基团，例如氟代、氯代、异丙
基、环丙基、环己基或叔丁基基团，其中所述烷基和环烷基基团任选地被一个或多个氟代
和/或氯代基团进一步取代。
2
选地为进一步取代的。在一个实施方案中，此类进一步取代基在R的α取代母体环状基团的
α'位中。此类进一步的取代基可独立地选自卤代基、-Rγ、-ORγ或-CORγ基团，其中每个Rγ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个Rγ任选地被一个
或多个卤代基团进一步取代。通常，R2的α取代母体环状基团上的此类进一步取代基独立地
选自卤代基、C1-C6烷基(特别是C3-C6支链烷基)或C3-C6环烷基基团，例如氟代、氯代、异丙
基、环丙基、环己基或叔丁基基团，其中所述烷基和环烷基基团任选地被一个或多个氟代
和/或氯代基团进一步取代。
[0258] 在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0259]
[0260] 其中R12为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且Rg为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Rgg、-ORgg、-CORgg、-COORgg、-CONH2、-CONHRgg或-CON(Rgg)2，其中每个-Rgg独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团上任选的取代基独
立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5、-N(B5)2、-CONH2、-CONHB5、-CON(B5)2、-NHCOB5、-NB5COB5或-B55-；
立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5、-N(B5)2、-CONH2、-CONHB5、-CON(B5)2、-NHCOB5、-NB5COB5或-B55-；
[0261] 其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B5连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B5可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB56、-NHB56
或-N(B56)2；
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B5可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB56、-NHB56
或-N(B56)2；
[0262] 其中每个B55独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB56、-NHB56或-N(B56)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB56、-NHB56或-N(B56)2；且
[0263] 其中每个B56独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。
[0264] 通常，任何二价基团-B55-形成4至6元稠环。通常，R12为C1-C4烷基，R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且Rg为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更通常，R12为C1-C4烷基，R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且Rg为氢
或卤代基。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-
OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5或-N(B5)2，其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团
上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB5或-N(B5)2，其中B5独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。
或卤代基。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-
OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5或-N(B5)2，其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团
上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB5或-N(B5)2，其中B5独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。
[0265] 通常，-R2具有选自以下的式：
[0266]
[0267] 其中R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6、-N(B6)2、-CONH2、-CONHB6、-CON(B6)2、-NHCOB6、-NB6COB6或-B66-；
[0268] 其中每个B6独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B6连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B6可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB67、-NHB67
或-N(B67)2；
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B6可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB67、-NHB67
或-N(B67)2；
[0269] 其中每个B66独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB67、-NHB67或-N(B67)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB67、-NHB67或-N(B67)2；且
[0270] 其中每个B67独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。
[0271] 通常，任何二价基团-B66-形成4至6元稠环。通常，杂环状或芳族基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6或-N(B6)2，其中每个B6独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。通常，杂环状或
芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB6或-N(B6)2，其中B6独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。
芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB6或-N(B6)2，其中B6独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。
[0272] 在一个实施方案中，R2为在α位被单价杂环状基团或单价芳族基团取代的母体环状基团，其中所述杂环状或芳族基团可任选地为取代的，并且其中所述母体环状基团可任
2
选地为进一步取代的。R的α取代的母体环状基团上的进一步取代基还包括环烷基环、环烯
基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，其可稠合至R2的α取代的母体环状基团。通常，
环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环邻位稠合至R2的α取代母体环状
基团，即每个稠合的环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环与R2的α取代
母体环状基团共同具有仅两个原子和一个键。通常，环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、
芳基环或杂芳基环在α',β'位上邻位稠合至R2的α取代母体环状基团。
2
选地为进一步取代的。R的α取代的母体环状基团上的进一步取代基还包括环烷基环、环烯
基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环，其可稠合至R2的α取代的母体环状基团。通常，
环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环邻位稠合至R2的α取代母体环状
基团，即每个稠合的环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环与R2的α取代
母体环状基团共同具有仅两个原子和一个键。通常，环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、
芳基环或杂芳基环在α',β'位上邻位稠合至R2的α取代母体环状基团。
[0273] 在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0274]
[0275] 其中R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且Rh为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Rhh、-ORhh、-CORhh、-COORhh、-CONH2、-CONHRhh或-CON(Rhh)2，其中每个-Rhh独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，杂环状或芳族
基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7、-N(B7)2、-CONH2、-CONHB7、-CON(B7)2、-NHCOB7、-NB7COB7或-B77-；
基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7、-N(B7)2、-CONH2、-CONHB7、-CON(B7)2、-NHCOB7、-NB7COB7或-B77-；
[0276] 其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团7
或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B7可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB78、-NHB78
或-N(B78)2；
或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B7可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB78、-NHB78
或-N(B78)2；
[0277] 其中每个B77独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB78、-NHB78或-N(B78)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB78、-NHB78或-N(B78)2；且
[0278] 其中每个B78独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。
[0279] 通常，任何二价基团-B77-形成4至6元稠环。通常，Rh为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更通常，Rh为氢或卤代基。通常，杂环状或芳族基团上
任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7或-N(B7)2，其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。通
常，杂环状或芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、
C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB7或-N(B7)2，其中B7独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-
C4烷基。
任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7或-N(B7)2，其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。通
常，杂环状或芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、
C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB7或-N(B7)2，其中B7独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-
C4烷基。
[0280] 在一个实施方案中，-R2具有选自以下的式：
[0281]
[0282] 其中R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团。在一个实施方案中，杂环状或芳族基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8、-N(B8)2、-CONH2、-CONHB8、-CON(B8)2、-NHCOB8、-NB8COB8或-B88-；
[0283] 其中每个B8独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团8
或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B8可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB89、-NHB89
或-N(B89)2；
或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B8可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB89、-NHB89
或-N(B89)2；
[0284] 其中每个B88独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB89、-NHB89或-N(B89)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB89、-NHB89或-N(B89)2；且
[0285] 其中每个B89独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。
[0286] 通常，任何二价基团-B88-形成4至6元稠环。通常，杂环状或芳族基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8或-N(B8)2，其中每个B8独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。通常，杂环状或
芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB8或-N(B8)2，其中B8独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。
芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB8或-N(B8)2，其中B8独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-C4烷基。
[0287] 通常，-R2具有选自以下的式：
[0288]
[0289] 其中R13为5或6元任选取代的杂环状或芳族基团，并且Ri为氢、卤代基、-OH、-NO2、-CN、-Rii、-ORii、-CORii、-COORii、-CONH2、-CONHRii或-CON(Rii)2，其中每个-Rii独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基和C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，杂环状或芳族
基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9、-N(B9)2、-CONH2、-CONHB9、-CON(B9)2、-NHCOB9、-NB9COB9或-B99-；
基团上任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9、-N(B9)2、-CONH2、-CONHB9、-CON(B9)2、-NHCOB9、-NB9COB9或-B99-；
[0290] 其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基基团或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，或者两个B9连同其所连接的氮原
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B9可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB98、-NHB98
或-N(B98)2；
子一起可形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基团，其中任何B9可任选地
为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：-OH、-NH2、-OB98、-NHB98
或-N(B98)2；
[0291] 其中每个B99独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基基团，其中在亚烷基或亚烯基基团的主链中的一个或两个碳原子可任选地由一个或两个杂原子N和/或O置换，并且其中
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB98、-NHB98或-N(B98)2；且
所述亚烷基或亚烯基基团可任选地为卤代基取代的和/或被独立地选自以下的一个或两个
取代基取代：-OH、-NH2、-OB98、-NHB98或-N(B98)2；且
[0292] 其中每个B98独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团。
[0293] 通常，任何二价基团-B99-形成4至6元稠环。通常，Ri为氢、卤代基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更通常，Ri为氢或卤代基。通常，杂环状或芳族基团上
任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9或-N(B9)2，其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。通
常，杂环状或芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、
C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB9或-N(B9)2，其中B9独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-
C4烷基。
任选的取代基独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9或-N(B9)2，其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基基团，其全部可任选地为卤代基取代的。通
常，杂环状或芳族基团上任选的取代基选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、
C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-OB9或-N(B9)2，其中B9独立地选自可任选地为卤代基取代的C1-
C4烷基。
[0294] 在一个实施方案中，R2为苯基或5或6元杂芳基基团(诸如苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)；其中
[0295] (i)苯基或5或6元杂芳基基团在α位被选自以下的取代基取代：-R43、-OR43和-COR43，其中R43选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R43任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0296] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团在α'位被选自以下的取代基进一步取代：-R44、-OR44和-COR44，其中R44选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R44任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0297] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR15、-CONH2、-CONHR15或-CON(R15)2，其中每个-R15独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0298] (ii)苯基或5或6元杂芳基基团被环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环取代，所述环在α,β位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其任选地被一个
或多个卤代基团取代；且
或多个卤代基团取代；且
[0299] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团在α'位被选自以下的取代基进一步取代：-R43、-OR43和-COR43，其中R43选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R43任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0300] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR15、-CONH2、-CONHR15或-CON(R15)2，其中每个-R15独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0301] (iii)苯基或5或6元杂芳基基团被第一环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环取代，所述环在α,β位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其任选地
被一个或多个卤代基团取代；且
被一个或多个卤代基团取代；且
[0302] 苯基或5或6元杂芳基基团被第二环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环取代，所述环在α',β'位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其任选地被一
个或多个卤代基团取代；且
个或多个卤代基团取代；且
[0303] 任选地，苯基基团为进一步取代的(通常被选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR15、-CONH2、-CONHR15或-CON(R15)2，其中每个-R15独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0304] (iv)苯基或5或6元杂芳基基团在α位被单价杂环状基团或选自以下的单价芳族基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中单价杂环状或芳
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R17-OR18、-R17-N(R18)2、-R17-CN或-R17-C≡CR18，并且其中单价杂环状或芳族基团的环原子直接连接至母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R17独立地选自键或C1-C3
亚烷基基团；并且R18独立地选自氢或者C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R17-OR18、-R17-N(R18)2、-R17-CN或-R17-C≡CR18，并且其中单价杂环状或芳族基团的环原子直接连接至母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R17独立地选自键或C1-C3
亚烷基基团；并且R18独立地选自氢或者C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
[0305] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团在α'位被选自以下的取代基进一步取代：-R43、-OR43和-COR43，其中R43选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R43任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0306] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR15、-CONH2、-CONHR15或-CON(R15)2，其中每个-R15独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0307] (v)苯基或5或6元杂芳基基团在α位被单价杂环状基团或选自以下的单价芳族基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中单价杂环状或芳
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R17-OR18、-R17-N(R18)2、-R17-CN或-R17-C≡CR18，并且其中单价杂环状或芳族基团的
17
环原子直接连接至母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R 独立地选自键或C1-C3
亚烷基基团；并且R18独立地选自氢或者C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R17-OR18、-R17-N(R18)2、-R17-CN或-R17-C≡CR18，并且其中单价杂环状或芳族基团的
17
环原子直接连接至母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R 独立地选自键或C1-C3
亚烷基基团；并且R18独立地选自氢或者C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
[0308] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团被环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环进一步取代，所述环在α',β'位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其
任选地被一个或多个卤代基团取代；且
任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0309] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR15、-CONH2、-CONHR15或-CON(R15)2，其中每个-R15独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)。
[0310] 在就在以上的实施方案中，当基团或部分任选地被一个或多个卤代基团取代时，其可例如被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤代基团取代。
[0311] 在上文实施方案中任一项的一个方面中，R2含有15至50个原子。更通常，R2含有20至40个原子。最通常，R2含有25至35个原子。
[0312] 在上文实施方案中任一项的另一方面中，R2含有10至50个除氢之外的原子。更通常，R2含有10至40个除氢之外的原子。更通常，R2含有10至35个除氢之外的原子。最通常，R2
含有12至30个除氢之外的原子。
含有12至30个除氢之外的原子。
[0313] Q选自O或S。在本发明的第一方面的一个实施方案中，Q为O。
[0314] 在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0315] Q为O；
[0316] L为-(CHR14)n-，其中n为1、2、3、4或5，且R14独立地选自氢、甲基或乙基；
[0317] R1为包含至少一个氮或氧环原子的3、4、5、6或7元杂环，其中所述杂环可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-
N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，其中R15独立地选自氢或C1-C3烷基；
且
N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，其中R15独立地选自氢或C1-C3烷基；
且
[0318] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，n为1、2或3。在一个实施方案中，R1杂环为饱和杂环，诸如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌
啶、四氢吡喃、噻烷、哌嗪、二氧杂环己烷、吗啉和硫代吗啉。在另一实施方案中，R1杂环为芳
族杂环，诸如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑或三唑。
啶、四氢吡喃、噻烷、哌嗪、二氧杂环己烷、吗啉和硫代吗啉。在另一实施方案中，R1杂环为芳
族杂环，诸如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑或三唑。
[0319] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0320] Q为O；
[0321] L为饱和或不饱和的C1-C8亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三
个取代基取代：卤代基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
个取代基取代：卤代基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0322] R1为-NR3R4；
[0323] R3和R4各自独立地选自氢、C1-C3烷基、苯基或苄基，其中所述C1-C3烷基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-
OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，并且其中所述苯基或苄基基团可任选地被独立地选自
以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，并且其中所述苯基或苄基基团可任选地被独立地选自
以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0324] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0325] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0326] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不为芳族基团的环原子。在一个实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原
子不为杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不
为任何环状基团的环原子。
子不为杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不
为任何环状基团的环原子。
[0327] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0328] Q为O；
[0329] L为-(CHR14)n-，其中n为1、2、3、4或5，且R14独立地选自氢、甲基或乙基；
[0330] R1为-NR3R4；
[0331] R3和R4各自独立地选自氢、C1-C3烷基、苯基或苄基，其中所述C1-C3烷基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-
15 15 15
OR 、-COR 、-COOR 或氧代基(＝O)，并且其中所述苯基或苄基基团可任选地被独立地选自
以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
15 15 15
OR 、-COR 、-COOR 或氧代基(＝O)，并且其中所述苯基或苄基基团可任选地被独立地选自
以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0332] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0333] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，n为1、2或3。
[0334] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0335] Q为O；
[0336] L为饱和或不饱和的C1-C8亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三
个取代基取代：卤代基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
个取代基取代：卤代基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0337] R1为-OR5；
[0338] R5选自氢、C1-C3烷基、苯基或苄基，其中所述C1-C3烷基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，并且其中所述苯基或苄基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或
三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-
COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-
COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0339] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0340] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0341] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不为芳族基团的环原子。在一个实施方2
案中，R为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原
子不为杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不
为任何环状基团的环原子。
案中，R为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原
子不为杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不
为任何环状基团的环原子。
[0342] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0343] Q为O；
[0344] L为-(CHR14)n-，其中n为1、2、3、4或5，且R14独立地选自氢、甲基或乙基；
[0345] R1为-OR5；
[0346] R5选自氢、C1-C3烷基、苯基或苄基，其中所述C1-C3烷基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤代基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，并且其中所述苯基或苄基基团可任选地被独立地选自以下的一个、两个或
三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-
COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
三个取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-
COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0347] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0348] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，2
R为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，n为1、2或3。
R为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，n为1、2或3。
[0349] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0350] Q为O；
[0351] -L-R1为被氧代基(＝O)取代的饱和或不饱和的C1-C12烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述烃基基团可任选地被独立地
选自以下的一个、两个或三个取代基进一步取代：卤代基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
选自以下的一个、两个或三个取代基进一步取代：卤代基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0352] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0353] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
[0354] 前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不为芳族基团的环原子。在一个实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原
子不为杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不
为任何环状基团的环原子。
子不为杂环或芳族基团的环原子。在一个实施方案中，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子不
为任何环状基团的环原子。
[0355] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0356] Q为O；
[0357] -L-R1为-(CHR14)n-R16；
[0358] n为1、2、3、4或5；
[0359] R14独立地选自氢、甲基或乙基；
[0360] R16为5或6元环状基团，其被选自以下的一个取代基取代：-CN、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，且任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基进一
步取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
步取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0361] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0362] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团。在一个实施方案中，n为1、2或3。
[0363] 在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其中：
[0364] Q为O；
[0365] -L-R1为-(CHR14)n-R16；
[0366] n为1、2或3；
[0367] R14独立地选自氢或甲基；
[0368] R16为苯基或5或6元杂芳基基团，其中所述苯基或5或6元杂芳基基团被选自以下的一个取代基取代：-CN、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)，且任选地被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基进一步取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-
N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
N3、-NO2、-N(R15)2、-OR15、-COR15、-COOR15或氧代基(＝O)；
[0369] R15独立地选自氢或C1-C3烷基；且
[0370] R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的。在一个实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团。
[0371] 在一个特定实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
[0372]
[0373] 其中：
[0374] Q为O；
[0375] L为C1-C10亚烷基基团，其可为直链或支链的，或者为或包括环烷基或亚环烷基基团；或L为C1-C12芳基亚烷基基团，其中R1可连接至芳基亚烷基基团的芳基部分或亚烷基部
分；
分；
[0376] R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN、-N3、-NR23R24R25+或任选取代的杂环；其中
[0377] 所述任选取代的杂环选自二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌
啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的
一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-OR9、或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；
啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的
一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、-CN、-N(R9)2、-OR9、或饱和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；
[0378] R3和R4各自独立地选自氢原子或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-CHO、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤代基、-
9 9 9
CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；或
9 9 9
CN、-N(R)2、-OR或氧代基(＝O)基团，其中R独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；或
[0379] R3和R4连同其所连接的氮原子一起形成4、5或6元饱和或不饱和的环状基团，所述环状基团选自氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪
基、吗啉基、硫代吗啉基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任选地被独立地选自
9 9
以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-N(R)2、-OR或饱
和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；
基、吗啉基、硫代吗啉基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基基团，其各自可任选地被独立地选自
9 9
以下的一个或两个取代基取代：卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-N(R)2、-OR或饱
和的4至6元杂环基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；
[0380] R5为氢或C1-C6烷基基团；
[0381] R6和R7各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个
取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或
C1-C3烷基基团；或
取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或
C1-C3烷基基团；或
[0382] L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子N、O或S，并且
其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三
个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；
其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三
个取代基)取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；
[0383] R8为氢或者C1-C6烷基、-N(R19)2或-OR19基团，其中R19独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团；或
[0384] L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团
可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤
9 9 9
代基、-CN、-N(R)2、-OR、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R独立地选自氢
原子或C1-C3烷基基团；
可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基(诸如一个、两个或三个取代基)取代：卤
9 9 9
代基、-CN、-N(R)2、-OR、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R独立地选自氢
原子或C1-C3烷基基团；
[0385] R23、R24和R25各自独立地为C1-C6烷基基团；且
[0386] R2为苯基或5或6元杂芳基基团；其中
[0387] (i)苯基或5或6元杂芳基基团在α位被选自以下的取代基取代：-R30、-OR30和-COR30，其中R30选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R30任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0388] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团在α'位被选自以下的取代基进一步取代：-R33、-OR33和-COR33，其中R33选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R33任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0389] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR34、-CONH2、-CONHR34或-CON(R34)2，其中每个-R34独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0390] (ii)苯基或5或6元杂芳基基团被环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环取代，所述环在α,β位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其任选地被一个
或多个卤代基团取代；且
或多个卤代基团取代；且
[0391] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团在α'位被选自以下的取代基进一步取代：-R30、-OR30和-COR30，其中R30选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R30任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0392] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR34、-CONH2、-CONHR34或-CON(R34)2，其中每个-
34
R 独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
34
R 独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0393] (iii)苯基或5或6元杂芳基基团被第一环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环取代，所述环在α,β位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其任选地
被一个或多个卤代基团取代；且
被一个或多个卤代基团取代；且
[0394] 苯基或5或6元杂芳基基团被第二环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环取代，所述环在α',β'位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其任选地被一
个或多个卤代基团取代；且
个或多个卤代基团取代；且
[0395] 任选地，苯基基团为进一步取代的(通常被选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR34、-CONH2、-CONHR34或-CON(R34)2，其中每个-R34独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0396] (iv)苯基或5或6元杂芳基基团在α位被单价杂环状基团或选自以下的单价芳族基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中单价杂环状或芳
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R31-OR32、-R31-N(R32)2、-R31-CN或-R31-C≡CR32，并且其中单价杂环状或芳族基团的
31
环原子直接连接母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R 独立地选自键或C1-C3亚
烷基基团；且R32独立地选自氢或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R31-OR32、-R31-N(R32)2、-R31-CN或-R31-C≡CR32，并且其中单价杂环状或芳族基团的
31
环原子直接连接母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R 独立地选自键或C1-C3亚
烷基基团；且R32独立地选自氢或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
[0397] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团在α'位被选自以下的取代基进一步取代：-R30、-OR30和-COR30，其中R30选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中R30任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0398] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR34、-CONH2、-CONHR34或-CON(R34)2，其中每个-R34独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)；或
[0399] (v)苯基或5或6元杂芳基基团在α位被单价杂环状基团或选自以下的单价芳族基团取代：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基，其中单价杂环状或芳
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R31-OR32、-R31-N(R32)2、-R31-CN或-R31-C≡CR32，并且其中单价杂环状或芳族基团的环原子直接连接至母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R31独立地选自键或C1-C3
亚烷基基团；并且R32独立地选自氢或者C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤
代烷基、-R31-OR32、-R31-N(R32)2、-R31-CN或-R31-C≡CR32，并且其中单价杂环状或芳族基团的环原子直接连接至母体苯基或5或6元杂芳基基团的α环原子；其中R31独立地选自键或C1-C3
亚烷基基团；并且R32独立地选自氢或者C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；且
[0400] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团被环烷基环、环烯基环、非芳族杂环状环、芳基环或杂芳基环进一步取代，所述环在α',β'位上稠合至母体苯基或5或6元杂芳基基团且其
任选地被一个或多个卤代基团取代；且
任选地被一个或多个卤代基团取代；且
[0401] 任选地，苯基或5或6元杂芳基基团为进一步取代的(通常被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、-NO2、-CN、-COOR34、-CONH2、-CONHR34或-CON(R34)2，其中每个-R34独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团)。
[0402] 在就在以上的此特定实施方案中，R2的母体苯基或5或6元杂芳基基团可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
[0403] 在就在以上的此特定实施方案中，当基团或部分任选地被一个或多个卤代基团取代时，其可例如被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤代基团取代。
[0404] 在上文实施方案中任一项的一个方面中，式(I)化合物的分子量为200至2,000Da。通常，式(I)化合物的分子量为235至1,400Da。通常，式(I)化合物的分子量为270至1,
000Da。通常，式(I)化合物的分子量为300至700Da。更通常，式(I)化合物的分子量为300至
600Da。
000Da。通常，式(I)化合物的分子量为300至700Da。更通常，式(I)化合物的分子量为300至
600Da。
[0405] 本发明的第二方面提供一种化合物，其选自由以下组成的组：
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448] 和
[0449] 本发明的第三方面提供一种本发明的第一或第二方面的任一化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0450] 本发明的化合物可以其游离碱形式和其酸加成盐形式使用。出于本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选地为与合适的酸的药学上可接受的非
毒性加成盐，所述酸包括但不限于：无机酸，诸如氢卤酸(例如，氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘
酸)或其他无机酸(例如，硝酸、过氯酸、硫酸或磷酸)；或有机酸，诸如有机羧酸(例如，丙酸、
丁酸、乙醇酸、乳酸、苦杏仁酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀
酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘液酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或扑酸)、有机磺酸(例如，甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、
萘-2-磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸加
成盐、二酸加成盐、三酸加成盐或多酸加成盐。优选的盐为氢卤酸、磺酸、磷酸或有机酸加成
盐。优选的盐为盐酸加成盐。
毒性加成盐，所述酸包括但不限于：无机酸，诸如氢卤酸(例如，氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘
酸)或其他无机酸(例如，硝酸、过氯酸、硫酸或磷酸)；或有机酸，诸如有机羧酸(例如，丙酸、
丁酸、乙醇酸、乳酸、苦杏仁酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀
酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘液酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或扑酸)、有机磺酸(例如，甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、
萘-2-磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸加
成盐、二酸加成盐、三酸加成盐或多酸加成盐。优选的盐为氢卤酸、磺酸、磷酸或有机酸加成
盐。优选的盐为盐酸加成盐。
[0452] 本发明的化合物还可以其游离酸形式和其酸盐形式使用。出于本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括在本发明的化合物的质子酸官能性(诸如羧酸基团)与合适的阳
离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。盐可为单盐、二盐、
三盐或多盐。优选的是，盐为单或二锂、钠、钾、镁、钙或铵盐。更佳的是，盐为单或二钠盐或
单或二钾盐。
离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。盐可为单盐、二盐、
三盐或多盐。优选的是，盐为单或二锂、钠、钾、镁、钙或铵盐。更佳的是，盐为单或二钠盐或
单或二钾盐。
[0453] 优选的是，任一盐为药学上可接受的非毒性盐。然而，除药学上可接受的盐之外，本发明中包括其他盐，因为其有可能充当其他例如药学上可接受的盐的纯化或制备中的中
间体，或可用于游离酸或碱的鉴别、表征或纯化。
间体，或可用于游离酸或碱的鉴别、表征或纯化。
[0454] 本发明的化合物和/或盐可为无水的或以水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂化物的形式。此类溶剂化物可用常见有机溶剂(包括但不限于
醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇)形成。
醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇)形成。
[0455] 在本发明的一些实施方案中，提供治疗非活性前药。前药为当向受试者诸如人施用时完全或部分转化成本发明的化合物的化合物。在大多数实施方案中，前药为可体内转
化成活性药物分子以发挥治疗作用的药理学惰性化学衍生物。本文所述的任一化合物可以
前药的形式施用以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变化合物的性
质。前药的典型实例包括具有活性化合物的官能部分上的生物不稳定保护基团的化合物。
前药包括但不限于可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷化、脱烷化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明还涵盖此类
前药的盐和溶剂化物，如上文所述。
化成活性药物分子以发挥治疗作用的药理学惰性化学衍生物。本文所述的任一化合物可以
前药的形式施用以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变化合物的性
质。前药的典型实例包括具有活性化合物的官能部分上的生物不稳定保护基团的化合物。
前药包括但不限于可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷化、脱烷化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明还涵盖此类
前药的盐和溶剂化物，如上文所述。
[0456] 本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可含有至少一个手性中心。化合物、盐、溶剂化物和前药因此可以至少两种异构形式存在。本发明涵盖本发明的化合物、盐、溶剂化物和
前药以及被对映对映体富集和实质上对映体对映纯的异构体的外消旋混合物。出于本发明
的目的，化合物的“实质上对映体对映纯的”异构体占相同化合物的其他异构体的小于5重
量％，更通常小于2重量％且最通常小于0.5重量％。
前药以及被对映对映体富集和实质上对映体对映纯的异构体的外消旋混合物。出于本发明
的目的，化合物的“实质上对映体对映纯的”异构体占相同化合物的其他异构体的小于5重
量％，更通常小于2重量％且最通常小于0.5重量％。
[0457] 本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可以包含：任何稳定的同位素，包括但不限于12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19F和127I；以及任何放射性同位素，包括但不限于
11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I和131I。
11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I和131I。
[0458] 本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可为任何多形或非晶形式。
[0459] 本发明的第四方面提供一种药物组合物，其包含本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的赋形
剂。
剂。
[0460] 选择并制备合适的药物配方的传统程序描述于例如“Aulton’s Pharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines”，M.E.Aulton和K.M.G.Taylor，Churchill
Livingstone Elsevier，第4版，2013。
Livingstone Elsevier，第4版，2013。
[0461] 可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的赋形剂(包括佐剂、稀释剂或载剂)为常规用于药物制剂的领域的赋形剂且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、
硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘油、山梨酸、
山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸
氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的
物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二
醇和羊毛脂。
硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘油、山梨酸、
山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸
氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的
物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二
醇和羊毛脂。
[0462] 在一个实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物另外包含一种或多种另外活性剂。
[0463] 在另一实施方案中，本发明的第四方面的药物组合物可呈成套药盒的一部分提供，其中所述成套药盒包含本发明的第四方面的药物组合物和一种或多种另外的药物组合
物，其中所述一种或多种另外的药物组合物各自包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种
另外的活性剂。
物，其中所述一种或多种另外的药物组合物各自包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种
另外的活性剂。
[0464] 本发明的第五方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本发明的第四方面的药物组合物，其用于医学
和/或用于治疗或预防疾病、病症或病况。通常，所述用途包括向受试者施用所述化合物、
盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述用途包括共同施用一种或多种
另外的活性剂。
和/或用于治疗或预防疾病、病症或病况。通常，所述用途包括向受试者施用所述化合物、
盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述用途包括共同施用一种或多种
另外的活性剂。
[0465] 如本文所用的术语“治疗”同等地指代治愈性疗法和改善或姑息疗法。所述术语包括获得有益或所要生理学结果，其可为或可不为临床确立的。有益或所需临床结果包括但
不限于症状的缓解、症状的预防、疾病程度的减弱、病况的稳定(即不恶化)、病况/症状的进
展/恶化的延缓/减慢、病况/症状的改善或缓和和减轻(不管是部分还是总计)，不管是可检
测的还是不可检测的。如本文所用的术语“缓和”和其变化意指相较于未施用本发明的化合
物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物，生理学病况或症状的程度和/或非所需表现减小和/
或进展的时程减慢或延长。如本文关于疾病、病症或病况所用的术语“预防”涉及防治性或
预防性疗法，以及减小发展疾病、病症或病况的风险的疗法。术语“预防”包括避免疾病、病
症或病况的发生，和延缓疾病、病症或病况的发作。如通过受控的临床试验所测量的任何统
计学显著的(p≤0.05)避免发生、延缓发作或减小风险可视为疾病、病症或病况的预防。适
于预防的受试者包括如通过遗传或生化标记物所鉴别处于升高的疾病、病症或病况风险的
受试者。通常，遗传或生化标记物适合于考虑中的疾病、病症或病况，且可包括例如炎症生
物标记物诸如：在炎症的情况下，C反应蛋白(CRP)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)；在NAFLD
和NASH的情况下，总胆固醇、三酸甘油酯、胰岛素抗性和C肽；和更一般而言，在对NLRP3抑制
有应答的疾病、病症或病况的情况下，IL1β和IL18。
不限于症状的缓解、症状的预防、疾病程度的减弱、病况的稳定(即不恶化)、病况/症状的进
展/恶化的延缓/减慢、病况/症状的改善或缓和和减轻(不管是部分还是总计)，不管是可检
测的还是不可检测的。如本文所用的术语“缓和”和其变化意指相较于未施用本发明的化合
物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物，生理学病况或症状的程度和/或非所需表现减小和/
或进展的时程减慢或延长。如本文关于疾病、病症或病况所用的术语“预防”涉及防治性或
预防性疗法，以及减小发展疾病、病症或病况的风险的疗法。术语“预防”包括避免疾病、病
症或病况的发生，和延缓疾病、病症或病况的发作。如通过受控的临床试验所测量的任何统
计学显著的(p≤0.05)避免发生、延缓发作或减小风险可视为疾病、病症或病况的预防。适
于预防的受试者包括如通过遗传或生化标记物所鉴别处于升高的疾病、病症或病况风险的
受试者。通常，遗传或生化标记物适合于考虑中的疾病、病症或病况，且可包括例如炎症生
物标记物诸如：在炎症的情况下，C反应蛋白(CRP)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)；在NAFLD
和NASH的情况下，总胆固醇、三酸甘油酯、胰岛素抗性和C肽；和更一般而言，在对NLRP3抑制
有应答的疾病、病症或病况的情况下，IL1β和IL18。
[0466] 本发明的第六方面提供第一或第二方面的化合物或第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗或预防疾病、病症或病况的药剂中的用途。通常，治疗或预
防包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗
或预防包含共同施用一种或多种另外的活性剂。
防包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗
或预防包含共同施用一种或多种另外的活性剂。
[0467] 本发明的第七方面提供一种治疗或预防疾病、病症或病况的方法，所述方法包括以下步骤：施用有效量第一或第二方面的化合物，或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化
物或前药，或第四方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。在一个实施
方案中，所述方法还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。通常,施用是向
有需要的受试者进行的。
物或前药，或第四方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。在一个实施
方案中，所述方法还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。通常,施用是向
有需要的受试者进行的。
[0468] 本发明的第八方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本发明的第四方面的药物组合物，其用于治疗或
预防个体的疾病、病症或病况，其中所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变
可为例如功能获得型突变或其他导致增加的NLRP3活性的突变。通常，所述用途包含向个体
施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述用途包括共同
施用一种或多种另外的活性剂。所述用途还可包含诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默
突变的个体，其中所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物系基于突变的阳性诊断来
向个体施用。通常，个体的NLRP3的突变的鉴别可通过任何合适的遗传或生化手段。
预防个体的疾病、病症或病况，其中所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变
可为例如功能获得型突变或其他导致增加的NLRP3活性的突变。通常，所述用途包含向个体
施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述用途包括共同
施用一种或多种另外的活性剂。所述用途还可包含诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默
突变的个体，其中所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物系基于突变的阳性诊断来
向个体施用。通常，个体的NLRP3的突变的鉴别可通过任何合适的遗传或生化手段。
[0469] 本发明的第九方面提供第一或第二方面的化合物，或第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗或预防个体的疾病、病症或病况的药剂中的用途，其中
所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或其他导
致增加的NLRP3活性的突变。通常，治疗或预防包括向个体施用所述化合物、盐、溶剂化物、
前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗或预防包含共同施用一种或多种另外的活性剂。
所述治疗或预防还可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中所述化
合物、盐、溶剂化物、前药或药剂是基于突变的阳性诊断来向个体施用。通常，个体的NLRP3
的突变的鉴别可通过任何合适的遗传或生化手段。
所述个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或其他导
致增加的NLRP3活性的突变。通常，治疗或预防包括向个体施用所述化合物、盐、溶剂化物、
前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗或预防包含共同施用一种或多种另外的活性剂。
所述治疗或预防还可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中所述化
合物、盐、溶剂化物、前药或药剂是基于突变的阳性诊断来向个体施用。通常，个体的NLRP3
的突变的鉴别可通过任何合适的遗传或生化手段。
[0470] 本发明的第十方面提供一种治疗或预防疾病、病症或病况的方法，所述方法包括以下步骤：诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，和向阳性诊断的个体施用有
效量第一或第二方面的化合物，或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或第四
方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。在一个实施方案中，所述方法
还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。通常，施用是向有需要的受试者
进行的。
效量第一或第二方面的化合物，或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或第四
方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。在一个实施方案中，所述方法
还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。通常，施用是向有需要的受试者
进行的。
[0471] 在一般实施方案中，所述疾病、病症或病况可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾脏系统、肝脏系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或病况，
可为癌症或其他恶性肿瘤，和/或可由病原体引起或与病原体相关。
可为癌症或其他恶性肿瘤，和/或可由病原体引起或与病原体相关。
[0472] 应理解，根据广义的疾病、病症和病况类别所定义的这些一般实施方案并不互相排斥。就此而言，任何具体疾病、病症或病况可根据多于一种上文一般实施方案进行分类。
非限制性实例为I型糖尿病，其为自身免疫性疾病和内分泌系统的疾病。
非限制性实例为I型糖尿病，其为自身免疫性疾病和内分泌系统的疾病。
[0473] 在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或病况对NLRP3抑制有应答。如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指NLRP3活性水平的
完全或部分减小且包括例如活性NLRP3的抑制和/或NLRP3活化的抑制。
完全或部分减小且包括例如活性NLRP3的抑制和/或NLRP3活化的抑制。
[0474] 有证据表明NLRP3诱导的IL-1和IL-18在结合大量不同病症或因其而发生的炎症应答中起作用(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011；
Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)。
Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)。
[0475] NLRP3牵涉许多自身炎症性疾病，包括家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D血症和周期性热综合征(HIDS)、化脓性关节炎、坏疽性脓
皮症和痤疮(PAPA)、史维德氏综合征、慢性非细菌骨髓炎(CNO)和寻常性痤疮(Cook等人,
Eur.J.Immunol.,40:595-653,2010)。特别是，已发现NLRP3突变引起一组罕见的自身炎症
性疾病，称为CAPS(Ozaki等人,J.Inflammation Research,8:15-27,2015；Schroder等人,
Cell,140:821-832,2010；和Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,166:1-
15,2011)。CAPS为特征在于复发性发热和炎症的可遗传疾病，且包括三种自身炎症性病症，
其形成临床连续体。按递增严重程度的次序，这些疾病为家族性冷因性自身炎症性综合征
(FCAS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)和慢性幼儿神经皮肤关节综合征(CINCA；还称为新生
儿发病多系统炎症性疾病，NOMID)，且已显示所有均由NLRP3基因的功能获得型突变引起，
其引起增加的IL-1β分泌。
皮症和痤疮(PAPA)、史维德氏综合征、慢性非细菌骨髓炎(CNO)和寻常性痤疮(Cook等人,
Eur.J.Immunol.,40:595-653,2010)。特别是，已发现NLRP3突变引起一组罕见的自身炎症
性疾病，称为CAPS(Ozaki等人,J.Inflammation Research,8:15-27,2015；Schroder等人,
Cell,140:821-832,2010；和Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,166:1-
15,2011)。CAPS为特征在于复发性发热和炎症的可遗传疾病，且包括三种自身炎症性病症，
其形成临床连续体。按递增严重程度的次序，这些疾病为家族性冷因性自身炎症性综合征
(FCAS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)和慢性幼儿神经皮肤关节综合征(CINCA；还称为新生
儿发病多系统炎症性疾病，NOMID)，且已显示所有均由NLRP3基因的功能获得型突变引起，
其引起增加的IL-1β分泌。
[0476] 已显示许多自身免疫性疾病涉及NLRP3，具体地包括多发性硬化、1型糖尿病(T1D)、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、白塞病(Behcet's disease)、施尼茨勒综合征
(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞活化综合征(Masters Clin.Immunol.2013；Braddock等
人，Nat.Rev.Drug Disc.2004 3:1-10；Inoue等人，Immunology 139:11-18，Coll等人，
Nat.Med.2015 21(3):248-55；和Scott等人.Clin.Exp.Rheumatol 2016 34(1):88-93)、全
身性红斑狼疮(Lu等人，J Immunol.2017 198(3):1119-29)和全身性硬化(Artlett等人，
Arthritis Rheum.2011；63(11):3563-74)。还显示NLRP3在许多肺部疾病包括慢性阻塞性
肺病(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石绵沉着病和硅末沉着病(De Nardo等人,
Am.J.Pathol.,184:42-54,2014和Kim等人,Am J Respir Crit Care Med.2017196(3):
283-97)。还提出NLRP3在许多中枢神经系统病况中起作用，所述中枢神经系统病况包括帕
金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、失智症、亨丁顿氏病(Huntington's disease)、脑型
疟、由肺炎球菌性脑膜炎所致的脑损伤(Walsh等人，Nature Reviews，15:84-97，2014，和
Dempsey等人，Brain.Behav.Immun.2017 61:306-316)、颅内动脉瘤(Zhang等人，J.Stroke&
Cerebrovascular Dis.2015 24；5:972-979)和创伤性脑损伤(Ismael等人，J
Neurotrauma.2018年1月2日)。还显示NRLP3活性涉及各种代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、
动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人，Nature Immunology，13:352-
357，2012；Duewell等人，Nature，464:1357-1361，2010；Strowig等人，Nature，481:278-
286，2012)和非酒精性肝纤维变性(Mridha等人，J Hepatol.2017 66(5):1037-46)。还提出
NLRP3经由IL-1β在以下中起作用：动脉粥样硬化、心肌梗塞(van Hout等人，Eur.Heart
J.2017 38(11):828-36)、心脏衰竭(Sano等人J AM.Coll.Cardiol.2018 71(8):875-66)、
主动脉瘤和剥离(Wu等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2017 37(4):694-706)和其他
心血管事件(Ridker等人,N Engl J Med.,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)。已显示
NLRP3涉及的其他疾病包括：眼部疾病，诸如湿性和干性年龄相关黄斑退化(Doyle等人,
Nature Medicine,18:791-798,2012和Tarallo等人,Cell 2012 149(4):847-59)、糖尿病
性视网膜病(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol.2017；95(8):803-808)和视神经损伤
(Puyang等人,Sci Rep.2016Feb 19；6:20998)；肝部疾病，包括非酒精性肝纤维变性(NASH)
(Henao-Meija等人,Nature,482:179-185,2012)；肺和皮肤的炎症反应(Primiano等人,J
Immunol.2016 197(6):2421-33)，包括接触性过敏(诸如大疱性类天疱疮(Fang等人,J
Dermatol Sci.2016；83(2):116-23))、特应性皮炎(Niebuhr等人,Allergy 2014 69(8):
1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人,2009J Am Acad Dermatol 60(4):539-61)、寻常性
痤疮(Qin等人,J Invest.Dermatol.2014 134(2):381-88)和类肉瘤病(Jager等人,Am J
Respir Crit Care Med 2015 191:A5816)；关节的炎症应答(Braddock等人,Nat.Rev.Drug
Disc.,3:1-10,2004)；肌萎缩侧索硬化(Gugliandolo等人,Inflammation 2018 41(1):93-
103)；囊肿纤维化(Iannitti等人,Nat.Commun.2016 7:10791)；中风(Walsh等人,Nature
Reviews,15:84-97,2014)；慢性肾病(Granata等人,PLoS One2015 10(3):e0122272)；和炎
症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc.,3:1-10,
2004，Neudecker等人,J Exp.Med.2017 214(6):1737-52，和Lazaridis等人,
Dig.Dis.Sci.201762(9):2348-56)。已发现NLRP3炎症体应答于氧化压力和UVB照射而活化
(Schroder等人,Science,327:296-300,2010)。还显示，NLRP3涉及炎症性痛觉过敏
(Dolunay等人,Inflammation,40:366-386,2017)。
(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞活化综合征(Masters Clin.Immunol.2013；Braddock等
人，Nat.Rev.Drug Disc.2004 3:1-10；Inoue等人，Immunology 139:11-18，Coll等人，
Nat.Med.2015 21(3):248-55；和Scott等人.Clin.Exp.Rheumatol 2016 34(1):88-93)、全
身性红斑狼疮(Lu等人，J Immunol.2017 198(3):1119-29)和全身性硬化(Artlett等人，
Arthritis Rheum.2011；63(11):3563-74)。还显示NLRP3在许多肺部疾病包括慢性阻塞性
肺病(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石绵沉着病和硅末沉着病(De Nardo等人,
Am.J.Pathol.,184:42-54,2014和Kim等人,Am J Respir Crit Care Med.2017196(3):
283-97)。还提出NLRP3在许多中枢神经系统病况中起作用，所述中枢神经系统病况包括帕
金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、失智症、亨丁顿氏病(Huntington's disease)、脑型
疟、由肺炎球菌性脑膜炎所致的脑损伤(Walsh等人，Nature Reviews，15:84-97，2014，和
Dempsey等人，Brain.Behav.Immun.2017 61:306-316)、颅内动脉瘤(Zhang等人，J.Stroke&
Cerebrovascular Dis.2015 24；5:972-979)和创伤性脑损伤(Ismael等人，J
Neurotrauma.2018年1月2日)。还显示NRLP3活性涉及各种代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、
动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人，Nature Immunology，13:352-
357，2012；Duewell等人，Nature，464:1357-1361，2010；Strowig等人，Nature，481:278-
286，2012)和非酒精性肝纤维变性(Mridha等人，J Hepatol.2017 66(5):1037-46)。还提出
NLRP3经由IL-1β在以下中起作用：动脉粥样硬化、心肌梗塞(van Hout等人，Eur.Heart
J.2017 38(11):828-36)、心脏衰竭(Sano等人J AM.Coll.Cardiol.2018 71(8):875-66)、
主动脉瘤和剥离(Wu等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2017 37(4):694-706)和其他
心血管事件(Ridker等人,N Engl J Med.,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)。已显示
NLRP3涉及的其他疾病包括：眼部疾病，诸如湿性和干性年龄相关黄斑退化(Doyle等人,
Nature Medicine,18:791-798,2012和Tarallo等人,Cell 2012 149(4):847-59)、糖尿病
性视网膜病(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol.2017；95(8):803-808)和视神经损伤
(Puyang等人,Sci Rep.2016Feb 19；6:20998)；肝部疾病，包括非酒精性肝纤维变性(NASH)
(Henao-Meija等人,Nature,482:179-185,2012)；肺和皮肤的炎症反应(Primiano等人,J
Immunol.2016 197(6):2421-33)，包括接触性过敏(诸如大疱性类天疱疮(Fang等人,J
Dermatol Sci.2016；83(2):116-23))、特应性皮炎(Niebuhr等人,Allergy 2014 69(8):
1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人,2009J Am Acad Dermatol 60(4):539-61)、寻常性
痤疮(Qin等人,J Invest.Dermatol.2014 134(2):381-88)和类肉瘤病(Jager等人,Am J
Respir Crit Care Med 2015 191:A5816)；关节的炎症应答(Braddock等人,Nat.Rev.Drug
Disc.,3:1-10,2004)；肌萎缩侧索硬化(Gugliandolo等人,Inflammation 2018 41(1):93-
103)；囊肿纤维化(Iannitti等人,Nat.Commun.2016 7:10791)；中风(Walsh等人,Nature
Reviews,15:84-97,2014)；慢性肾病(Granata等人,PLoS One2015 10(3):e0122272)；和炎
症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc.,3:1-10,
2004，Neudecker等人,J Exp.Med.2017 214(6):1737-52，和Lazaridis等人,
Dig.Dis.Sci.201762(9):2348-56)。已发现NLRP3炎症体应答于氧化压力和UVB照射而活化
(Schroder等人,Science,327:296-300,2010)。还显示，NLRP3涉及炎症性痛觉过敏
(Dolunay等人,Inflammation,40:366-386,2017)。
[0477] 还提出炎症体和尤其是NLRP3为由各种病原体包括病毒诸如DNA病毒调节的靶标(Amsler等人,Future Virol.(2013)8(4),357-370)。
[0478] NLRP3还牵涉许多癌症的发病机理(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology 166:1-15,2011；and Masters Clin.Immunol.2013)。例如，若干先前研究提
出，已显示IL-1β在癌症侵袭性、生长和转移和以卡那单抗的IL-1β的抑制中的作用在随机、
双盲、安慰剂对照的试验中减小肺癌的发生率和总癌症死亡率(Ridker等人.Lancet,
S0140-6736(17)32247-X,2017)。还显示抑制NLRP3炎症体或IL-1β抑制体外肺癌细胞的增
殖和迁移(Wang等人，Oncol Rep.2016；35(4):2053-64)。在以下方面中提出对NLRP3炎症体
的作用：骨髓增生不良综合征(Basiorka等人.Blood.2016年12月22日；128(25):2960-
2975)；和同样各种其他癌症的致癌作用，包括神经胶瘤(Li等人.Am J Cancer Res.2015；5
(1):442-449)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人.J Exp Med.2010；207(5):1045-56和Hu等人
.PNAS.2010；107(50):21635-40)、多发性骨髓瘤(Li等人.Hematology 2016 21(3):144-
51)和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人.J Exp Clin Cancer Res.2017 2；36(1):116)。还显
示NLRP3炎症体的活化介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人.J Exp Clin
Cancer Res.2017 21；36(1):81)，且周围神经中NLRP3炎症体的活化导致化疗诱导的神经
疼痛(Jia等人.Mol Pain.2017；13:1-11)。
出，已显示IL-1β在癌症侵袭性、生长和转移和以卡那单抗的IL-1β的抑制中的作用在随机、
双盲、安慰剂对照的试验中减小肺癌的发生率和总癌症死亡率(Ridker等人.Lancet,
S0140-6736(17)32247-X,2017)。还显示抑制NLRP3炎症体或IL-1β抑制体外肺癌细胞的增
殖和迁移(Wang等人，Oncol Rep.2016；35(4):2053-64)。在以下方面中提出对NLRP3炎症体
的作用：骨髓增生不良综合征(Basiorka等人.Blood.2016年12月22日；128(25):2960-
2975)；和同样各种其他癌症的致癌作用，包括神经胶瘤(Li等人.Am J Cancer Res.2015；5
(1):442-449)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人.J Exp Med.2010；207(5):1045-56和Hu等人
.PNAS.2010；107(50):21635-40)、多发性骨髓瘤(Li等人.Hematology 2016 21(3):144-
51)和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人.J Exp Clin Cancer Res.2017 2；36(1):116)。还显
示NLRP3炎症体的活化介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人.J Exp Clin
Cancer Res.2017 21；36(1):81)，且周围神经中NLRP3炎症体的活化导致化疗诱导的神经
疼痛(Jia等人.Mol Pain.2017；13:1-11)。
[0480] 因此，可对NLRP3抑制有应答且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或病况的实例包括：
[0481] (i)炎症，包括因炎症性病症例如自身炎症性疾病所致的炎症、因非炎症性病症的症状所致的炎症、因感染所致的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症；
[0482] (ii)自身免疫性疾病，诸如急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、僵直性脊椎炎、抗磷脂质抗体综合征、(APS)、抗合成酶综合征、再生不良性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身
免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺体衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、克
罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏综合征、格雷氏病、吉巴氏综合征(GBS)、桥本氏病、
特发性血小板减少性紫癫、川崎氏病、红斑狼疮(包括全身性红斑性狼疮(SLE))、多发性硬
化(MS)(包括原发性进行性多发性硬化(PPMS)、继发性进行性多发性硬化(SPMS)和复发缓
解性多发性硬化(RRMS))、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状
腺炎、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎(RA)、牛皮
癣性关节炎、幼年型特发性关节炎或史迪尔氏病、不反应痛风性关节炎、莱特氏综合征、休
格连氏综合征、全身性硬化全身性结缔组织症、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免
疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿、圆秃、贝赛特氏病、查加斯病、自主神经障碍、子宫内膜
异位、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、类肉瘤病、硬皮症、溃疡性
结肠炎、施尼茨勒综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征、白斑病或外阴疼痛；
免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺体衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、克
罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏综合征、格雷氏病、吉巴氏综合征(GBS)、桥本氏病、
特发性血小板减少性紫癫、川崎氏病、红斑狼疮(包括全身性红斑性狼疮(SLE))、多发性硬
化(MS)(包括原发性进行性多发性硬化(PPMS)、继发性进行性多发性硬化(SPMS)和复发缓
解性多发性硬化(RRMS))、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状
腺炎、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎(RA)、牛皮
癣性关节炎、幼年型特发性关节炎或史迪尔氏病、不反应痛风性关节炎、莱特氏综合征、休
格连氏综合征、全身性硬化全身性结缔组织症、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免
疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿、圆秃、贝赛特氏病、查加斯病、自主神经障碍、子宫内膜
异位、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、类肉瘤病、硬皮症、溃疡性
结肠炎、施尼茨勒综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征、白斑病或外阴疼痛；
[0483] (iii)癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓增生不良综合征、白血病(包括急性淋巴细胞淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状
细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓瘤、乳癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞淋巴细胞性
白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、
子宫内膜癌、食管癌、伊文肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质瘤(GIST)、妊娠滋
养细胞疾病、神经胶瘤、霍奇金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺类癌
瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克细胞皮肤癌、多发
性骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔
和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、视网膜胚细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾
腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括未分化甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、阴门癌、华氏巨球蛋白血症和威尔姆氏肿瘤；
细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓瘤、乳癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞淋巴细胞性
白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、
子宫内膜癌、食管癌、伊文肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质瘤(GIST)、妊娠滋
养细胞疾病、神经胶瘤、霍奇金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺类癌
瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克细胞皮肤癌、多发
性骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔
和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、视网膜胚细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾
腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括未分化甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、阴门癌、华氏巨球蛋白血症和威尔姆氏肿瘤；
[0484] (iv)感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、免疫缺乏病毒(HIV)、α病毒(诸如屈公病病毒和罗氏河病毒)、黄病毒(诸如登革热病毒和兹卡病毒)、疱疹病毒(诸如爱氏顿病
毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和KSHV)、痘病毒(诸如痘疮病毒(改质痘苗病毒安卡拉
(Ankara))和粘液病毒)、腺病毒(诸如腺病毒5)或乳突病毒)；细菌感染(例如来自金黄色葡
萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽杆菌
(Bacillus anthracis)、百日咳杆菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌
(Burkholderiapseudomallei)、白喉杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风杆菌
(Clostridium tetani)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcus
pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、李斯特菌(Listeria
monocytogenes)、嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、巴氏杆菌(Pasteurella
multicida)、痢疾志贺氏杆菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium
tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎霉浆菌(Mycoplasma
pneumoniae)、人霉浆菌(Mycoplasma hominis)、脑膜炎双球菌(Neisseria
meningitidis)、奈瑟氏淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次氏立克次体
(Rickettsia rickettsii)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、克雷伯氏肺
炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆
菌(Propionibacterium acnes)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、披衣菌(Chlamydia
trachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙氏杆菌(Salmonella typhimurium,
Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)或鼠疫杆菌(Yersinia
pestis))；真菌感染(例如来自念珠菌种或曲菌种)；原虫感染(例如来自疟原虫、焦虫、梨形
鞭毛虫、内阿米巴、利什曼原虫或锥虫)；蠕虫感染(例如来自住血吸虫、蛔虫、绦虫或吸虫)；
和普里昂蛋白感染；
毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和KSHV)、痘病毒(诸如痘疮病毒(改质痘苗病毒安卡拉
(Ankara))和粘液病毒)、腺病毒(诸如腺病毒5)或乳突病毒)；细菌感染(例如来自金黄色葡
萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽杆菌
(Bacillus anthracis)、百日咳杆菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌
(Burkholderiapseudomallei)、白喉杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风杆菌
(Clostridium tetani)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcus
pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、李斯特菌(Listeria
monocytogenes)、嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、巴氏杆菌(Pasteurella
multicida)、痢疾志贺氏杆菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium
tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎霉浆菌(Mycoplasma
pneumoniae)、人霉浆菌(Mycoplasma hominis)、脑膜炎双球菌(Neisseria
meningitidis)、奈瑟氏淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次氏立克次体
(Rickettsia rickettsii)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、克雷伯氏肺
炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆
菌(Propionibacterium acnes)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、披衣菌(Chlamydia
trachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙氏杆菌(Salmonella typhimurium,
Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)或鼠疫杆菌(Yersinia
pestis))；真菌感染(例如来自念珠菌种或曲菌种)；原虫感染(例如来自疟原虫、焦虫、梨形
鞭毛虫、内阿米巴、利什曼原虫或锥虫)；蠕虫感染(例如来自住血吸虫、蛔虫、绦虫或吸虫)；
和普里昂蛋白感染；
[0485] (v)中枢神经系统疾病，诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、失智症、运动神经元疾病、亨丁顿氏病、脑型疟、由肺炎球菌性脑膜炎所致的脑损伤、颅内动脉瘤、创伤性脑损伤和
肌萎缩侧索硬化；
肌萎缩侧索硬化；
[0486] (vi)代谢疾病，诸如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风和假性痛风；
[0487] (vii)心血管疾病，诸如高血压、局部缺血、再灌注损伤(包括MI后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、短暂性缺血性发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心脏衰
竭(包括充血性心脏衰竭和射血分数维持的心脏衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹部主动脉瘤)
和心包炎(包括卓斯勒氏综合征)；
竭(包括充血性心脏衰竭和射血分数维持的心脏衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹部主动脉瘤)
和心包炎(包括卓斯勒氏综合征)；
[0488] (viii)呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(诸如过敏性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石绵沉着病、硅末沉着病、奈米粒子诱导的炎症、囊肿纤维化和特发性肺纤维化；
[0489] (ix)肝部疾病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)包括后期的纤维化F3和F4阶段、酒精性脂肪肝病(AFLD)和酒精性脂肪肝炎(ASH)；
[0490] (x)肾部疾病，包括慢性肾病、草酸性肾病变、肾钙沉积病、肾小球性肾炎和糖尿病肾病变；
[0492] (xii)皮肤疾病，包括皮炎(诸如接触性皮炎和特应性皮炎)、接触性过敏、晒伤、皮肤病变、化脓性汗腺炎(HS)、其他囊肿引起的皮肤疾病和聚合性痤疮；
[0493] (xiii)淋巴病况，诸如淋巴管炎和卡斯尔曼病(Castleman's disease)；
[0494] (xiv)心理病症，诸如忧郁和心理压力；
[0495] (xv)移植物抗宿主疾病；
[0496] (xvi)异感痛(allodynia)，包括机械性异感痛(mechanical allodynia)；和
[0497] (xvii)个体已确定携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
[0498] 在一个实施方案中，疾病、病症或病况选自：
[0499] (i)癌症；
[0500] (ii)感染；
[0501] (iii)中枢神经系统疾病；
[0502] (iv)心血管疾病；
[0503] (v)肝部疾病；
[0504] (vi)眼部疾病；或
[0505] (vii)皮肤疾病。
[0506] 更通常，疾病、病症或病况选自：
[0507] (i)癌症；
[0508] (ii)感染；
[0509] (iii)中枢神经系统疾病；或
[0510] (iv)心血管疾病。
[0511] 在一个实施方案中，疾病、病症或病况选自：
[0512] (i)聚合性痤疮；
[0513] (ii)特应性皮肤炎；
[0514] (iii)阿尔茨海默氏病；
[0515] (iv)肌萎缩侧索硬化；
[0516] (v)与年龄有关的黄斑退化(AMD)；
[0517] (vi)未分化甲状腺癌；
[0518] (vii)cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)；
[0519] (viii)接触性皮炎；
[0520] (ix)囊肿纤维化；
[0521] (x)充血性心脏衰竭；
[0522] (xi)慢性肾病；
[0523] (xii)克罗恩氏病；
[0524] (xiii)家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)；
[0525] (xiv)亨丁顿氏病；
[0526] (xv)心脏衰竭；
[0527] (xvi)射血分数维持的心脏衰竭；
[0528] (xvii)缺血性再灌注损伤；
[0529] (xviii)幼年型特发性关节炎；
[0530] (xix)心肌梗塞；
[0531] (xx)巨噬细胞活化综合征；
[0532] (xxi)骨髓增生不良综合征；
[0533] (xxii)多发性骨髓瘤；
[0534] (xxiii)运动神经元疾病；
[0535] (xxiv)多发性硬化；
[0536] (xxv)穆克尔-韦尔斯综合征；
[0537] (xxvi)非酒精性肝纤维变性(NASH)；
[0538] (xxvii)新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；
[0539] (xxviii)帕金森氏病；
[0540] (xxix)全身性幼年型特发性关节炎；
[0541] (xxx)全身性红斑性狼疮；
[0542] (xxxi)创伤性脑损伤；
[0543] (xxxii)短暂性缺血性发作；和
[0544] (xxxiii)溃疡性结肠炎。
[0545] 在本发明的另一典型实施方案中，疾病、病症或病况为炎症。可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的炎症的实例包括结合以下或因其而发
生的炎症应答：
生的炎症应答：
[0547] (ii)关节病况，诸如骨关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、成人史迪尔氏病、复发性多发性软骨炎、类风湿性关节炎、幼年型慢性关节炎、痛风或血清阴性脊椎关节病变
(例如僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或莱特氏病(Reiter's disease))；
(例如僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或莱特氏病(Reiter's disease))；
[0548] (iii)肌肉病况，诸如多发性肌炎或重症肌无力；
[0549] (iv)胃肠道病况，诸如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性球性胃肠炎(eosinopilic gastro-enteritis)、肥大细胞增
多症(mastocytosis)、抗磷脂质综合征或可具有远离肠的作用的与食物有关的过敏症(例
如，偏头痛、鼻炎或湿疹)；
多症(mastocytosis)、抗磷脂质综合征或可具有远离肠的作用的与食物有关的过敏症(例
如，偏头痛、鼻炎或湿疹)；
[0550] (v)呼吸系统病况，诸如慢性阻塞性肺脏疾病(COPD)、哮喘(包括支气管、过敏性、内因性、外因性或粉尘性哮喘，和特别是慢性或痼疾性哮喘，诸如晚期哮喘和气道过度反
应)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚
性鼻炎、化脓性鼻炎(rhinitis pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻
炎例如花粉热和血管运动型鼻炎)、窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农夫肺、硅末沉
着病、石绵沉着病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
应)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚
性鼻炎、化脓性鼻炎(rhinitis pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻
炎例如花粉热和血管运动型鼻炎)、窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农夫肺、硅末沉
着病、石绵沉着病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
[0551] (vi)血管病况，诸如动脉粥样硬化、白塞病、血管炎或华格纳氏肉芽病；
[0552] (vii)自身免疫性病况，诸如全身性红斑性狼疮、休格连氏综合征、全身性硬化、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癫或格雷氏病；
[0553] (viii)眼部病况，诸如眼色素层炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；
[0554] (ix)神经病况，诸如多发性硬化或脑脊髓炎；
[0555] (x)感染或与感染有关的病况，诸如后天免疫性缺乏综合征(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎
(A、B或C型肝炎，或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核杆菌、禽结核杆菌(mycobacterium avium intracellulare)、肺囊虫肺
炎(pneumocystis carinii pneumonia)、睾丸炎/副睪丸炎、退伍军人杆菌(legionella)、
莱姆病(Lyme disease)、A型流感、埃-巴二氏病毒(epstein-barr virus)、病毒性脑炎/无
菌性脑膜炎或骨盆炎症性疾病；
(A、B或C型肝炎，或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核杆菌、禽结核杆菌(mycobacterium avium intracellulare)、肺囊虫肺
炎(pneumocystis carinii pneumonia)、睾丸炎/副睪丸炎、退伍军人杆菌(legionella)、
莱姆病(Lyme disease)、A型流感、埃-巴二氏病毒(epstein-barr virus)、病毒性脑炎/无
菌性脑膜炎或骨盆炎症性疾病；
[0556] (xi)肾病况，诸如系膜增生性肾小球性肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭、尿毒症或肾综合征；
[0557] (xii)淋巴病况，诸如卡斯尔曼病；
[0558] (xiii)免疫系统或涉及免疫系统的病况，诸如高IgE综合征、瘤型麻风(lepromatous leprosy)、家族性噬血性淋巴组织球增生症(familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis)或移植物抗宿主病；
lymphohistiocytosis)或移植物抗宿主病；
[0559] (xiv)肝病况，诸如慢性主动性肝炎、非酒精性肝纤维变性(NASH)、酒精诱导的肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪肝炎(ASH)或原发性胆
汁性肝硬变；
汁性肝硬变；
[0560] (xv)癌症，包括上文所列举的癌症；
[0561] (xvi)烧伤、伤口、创伤、出血或中风；
[0563] (xviii)肥胖；和/或
[0564] (xix)疼痛，诸如炎症性痛觉过敏。
[0565] 在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或病况为自身炎症性疾病诸如cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合
征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发病多系
统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白
D血症和周期性热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关
节炎、坏疽性脓皮症和痤疮综合征(PAPA)、成人史迪尔氏病(AOSD)、A20的单倍剂量不足
(HA20)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2相关联的抗体缺乏和免疫调节异常(PLAID)、PLCG2
相关联的自身炎症性、抗体缺乏和免疫调节异常(APLAID)或含铁母细胞性贫血伴B细胞免
疫性缺乏、周期性发热和发展迟缓(SIFD)。
征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发病多系
统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白
D血症和周期性热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关
节炎、坏疽性脓皮症和痤疮综合征(PAPA)、成人史迪尔氏病(AOSD)、A20的单倍剂量不足
(HA20)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2相关联的抗体缺乏和免疫调节异常(PLAID)、PLCG2
相关联的自身炎症性、抗体缺乏和免疫调节异常(APLAID)或含铁母细胞性贫血伴B细胞免
疫性缺乏、周期性发热和发展迟缓(SIFD)。
[0566] 上文列举可对NLRP3抑制有应答且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或病况的实例。这些疾病、病症或病况中的一些实质上或
完全由NLRP3炎症体活性和NLRP3诱导的IL-1β和/或IL-18介导。因此，此类疾病、病症或病
况可特别对NLRP3抑制有应答，且可特别合适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九
或第十方面的治疗或预防。此类疾病、病症、或病况的实例包括cryopyrin相关周期性综合
征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿多
系统炎症性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症及痤疮综合
征(PAPA)、高免疫球蛋白D血症及周期性热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周
期性综合征(TRAPS)、全身型幼年特发性关节炎、成人史迪尔氏病(AOSD)、复发性多发性软
骨炎、施尼茨勒综合征、史维德氏综合征、白塞病、抗合成酶综合征、白介素1受体拮抗剂缺
乏(DIRA)、及A20单倍剂量不足(HA20)。
完全由NLRP3炎症体活性和NLRP3诱导的IL-1β和/或IL-18介导。因此，此类疾病、病症或病
况可特别对NLRP3抑制有应答，且可特别合适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九
或第十方面的治疗或预防。此类疾病、病症、或病况的实例包括cryopyrin相关周期性综合
征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿多
系统炎症性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症及痤疮综合
征(PAPA)、高免疫球蛋白D血症及周期性热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周
期性综合征(TRAPS)、全身型幼年特发性关节炎、成人史迪尔氏病(AOSD)、复发性多发性软
骨炎、施尼茨勒综合征、史维德氏综合征、白塞病、抗合成酶综合征、白介素1受体拮抗剂缺
乏(DIRA)、及A20单倍剂量不足(HA20)。
[0567] 此外，一些上文提及的疾病、病症或病况由于NLRP3的突变而升高，特别是，导致增加的NLRP3活性。因此，此类疾病、病症或病况可特别对NLRP3抑制有应答，且可特别合适于
根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的治疗或预防。此类疾病、病症或病
况的实例包括cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷
因性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)。
根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的治疗或预防。此类疾病、病症或病
况的实例包括cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷
因性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)。
[0568] 在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或病况不为由NFκB介导的疾病或病症。在本发明的第五、第六、第七、第八、第九或
第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或病况不为类风湿性关节炎、骨关节炎、自身
免疫性疾病、牛皮癣、哮喘、心血管疾病、急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、心肌梗死、不稳定
心绞痛、充血性心力衰竭、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、癌症、II型糖尿病、代谢综合征X、
炎症性肠病、系统性红斑狼疮、格雷氏病、重症肌无力、胰岛素抵抗、自身免疫性溶血性贫
血、硬皮病伴抗胶原蛋白抗体、恶性贫血或糖尿病。在本发明的第五、第六、第七、第八、第九
或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或病况不为炎症性肠病。
第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或病况不为类风湿性关节炎、骨关节炎、自身
免疫性疾病、牛皮癣、哮喘、心血管疾病、急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、心肌梗死、不稳定
心绞痛、充血性心力衰竭、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、癌症、II型糖尿病、代谢综合征X、
炎症性肠病、系统性红斑狼疮、格雷氏病、重症肌无力、胰岛素抵抗、自身免疫性溶血性贫
血、硬皮病伴抗胶原蛋白抗体、恶性贫血或糖尿病。在本发明的第五、第六、第七、第八、第九
或第十方面的一个实施方案中，所述疾病、病症或病况不为炎症性肠病。
[0569] 本发明的第十一方面提供一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的医药上可接受的盐、溶剂合物、或前药，或
本发明的第四方面的医药组成物，来抑制NLRP3。
本发明的第四方面的医药组成物，来抑制NLRP3。
[0570] 在本发明的第十一方面的一个实施方案中，所述方法包括使用本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本发明的
第四方面的药物组合物，以及一种或多种另外的活性剂。
第四方面的药物组合物，以及一种或多种另外的活性剂。
[0571] 在本发明的第十一方面的一个实施方案中，所述方法是离体或体外进行的，例如以分析对NLRP3抑制的细胞的作用。
[0572] 在本发明的第十一方面的另一实施方案中，所述方法是体内进行的。例如，所述方法可包括以下步骤：施用有效量第一或第二方面的化合物，或第三方面的药学上可接受的
盐、溶剂化物或前药，或第四方面的药物组合物，从而抑制NLRP3。在一个实施方案中，所述
方法还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。通常,施用是向有需要的受
试者进行的。
盐、溶剂化物或前药，或第四方面的药物组合物，从而抑制NLRP3。在一个实施方案中，所述
方法还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。通常,施用是向有需要的受
试者进行的。
[0573] 替代地，本发明的第十一方面的方法可为抑制非人动物受试者的NLRP3的方法，所述方法包括以下步骤：向非人动物受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合
物，且任选地随后切断或杀死非人动物受试者。通常，此一方法还包括以下步骤：分析任选
地切断或杀死的非人动物受试者的一个或多个组织或流体样本。在一个实施方案中，所述
方法还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。
物，且任选地随后切断或杀死非人动物受试者。通常，此一方法还包括以下步骤：分析任选
地切断或杀死的非人动物受试者的一个或多个组织或流体样本。在一个实施方案中，所述
方法还包括共同施用有效量一种或多种另外的活性剂的步骤。
[0574] 本发明的第十二方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本发明的第四方面的药物组合物，其用于
NLRP3的抑制。通常，所述用途包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组
合物。在一个实施方案中，所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物与一种或多种另外
的活性剂共同施用。
NLRP3的抑制。通常，所述用途包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组
合物。在一个实施方案中，所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物与一种或多种另外
的活性剂共同施用。
[0575] 本发明的第十三方面提供本发明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药，在制造NLRP3的抑制的药剂中的用途。通常，所述抑
制包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述化合
物、盐、溶剂化物、前药或药剂与一种或多种另外的活性剂共同施用。
制包括向受试者施用所述化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述化合
物、盐、溶剂化物、前药或药剂与一种或多种另外的活性剂共同施用。
[0576] 在包括使用或共同施用一种或多种另外的活性剂的本发明的第五至第十三方面中任一项的任一实施方案中，所述一种或多种另外的活性剂可包括例如一、二或三种不同
另外的活性剂。
另外的活性剂。
[0577] 所述一种或多种另外的活性剂可彼此和/或在本发明的第一或第二方面的化合物，本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或本发明的第四方面的药物
组合物之前、与之同时、与之依序或在其之后施用。当所述一种或多种另外的活性剂与本发
明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前
药同时施用时，可施用本发明的第四方面的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含所
述一种或多种另外的活性剂。
组合物之前、与之同时、与之依序或在其之后施用。当所述一种或多种另外的活性剂与本发
明的第一或第二方面的化合物，或本发明的第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前
药同时施用时，可施用本发明的第四方面的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含所
述一种或多种另外的活性剂。
[0578] 在包含使用或共同施用一种或多种另外的活性剂的本发明的第五至第十三方面中任一项的一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性剂选自：
[0579] (i)化疗剂；
[0580] (ii)抗体；
[0581] (iii)烷化剂；
[0582] (iv)抗代谢物；
[0583] (v)抗血管生成剂；
[0584] (vi)植物碱和/或萜类；
[0585] (vii)拓扑异构酶抑制剂；
[0586] (viii)mTOR抑制剂；
[0587] (ix)二苯乙烯类；
[0588] (x)STING激动剂；
[0589] (xi)癌症疫苗；
[0590] (xii)免疫调节剂
[0591] (xiii)抗生素；
[0592] (xiv)抗真菌剂；
[0593] (xv)抗肠虫剂；和/或
[0594] (xvi)其他活性剂。
[0595] 应理解，根据广义的活性剂类别所定义的这些一般实施方案并不互相排斥。就此而言，任何具体活性剂可根据多于一种上文一般实施方案进行分类。非限制性实例为乌瑞
鲁单抗，其为作为治疗癌症的免疫调节剂的抗体。
鲁单抗，其为作为治疗癌症的免疫调节剂的抗体。
[0596] 在一些实施方案中，所述一种或多种化疗剂选自乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、脱水长春碱
(anhydrovinblastine)、阿里他汀(auristatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿霉素
(adriamycin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、博来霉素
(bleomycin)、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-
脯氨酸-叔丁基酰胺、顺铂、卡铂、卡铂环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、恶病质素
(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、环磷酰胺、卡莫司汀(carmustine)、念珠藻素
(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、欧洲紫杉醇(docetaxel)、欧洲紫杉醇、多柔比
星、达卡巴仁(DTIC)、放线菌素、唐霉素、地西他滨(decitabine)、多拉司他汀
(dolastatin)、依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸盐、恩杂鲁胺(enzalutamide)
(MDV3100)、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺、吉西他滨(gemcitabine)、羟基
脲和羟基脲紫杉烷、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康
(irinotecan)、亚叶酸(leucovorin)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)
(CCNU)、拉洛他赛(larotaxel)(RPR109881)、二氯甲基二乙酸(mechlorethamine)、巯嘌呤
(mercaptopurine)、胺甲喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、
米伏布尔(mivobulin)、3',4'-二脱氢-4'-脱氧基-8'-脱甲长春碱(norvin-
caleukoblastine)、尼鲁他胺(nilutamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥那司酮
(onapristone)、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲基苄肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇
(paclitaxel)、含有铂的抗癌剂、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、泼尼
莫司汀、甲基苄根霉素、sertenef、链脲佐菌素(streptozocin)、雌氮芥磷酸盐
(stramustine phosphate)、视网酸、他索纳明(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、拓扑替康
(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷、替加氟(tegafur)/
尿嘧啶、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地
辛(vindesine)、长春地辛硫酸盐和/或长春氟宁(vinflunine)。
(anhydrovinblastine)、阿里他汀(auristatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿霉素
(adriamycin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、博来霉素
(bleomycin)、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-
脯氨酸-叔丁基酰胺、顺铂、卡铂、卡铂环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、恶病质素
(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、环磷酰胺、卡莫司汀(carmustine)、念珠藻素
(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、欧洲紫杉醇(docetaxel)、欧洲紫杉醇、多柔比
星、达卡巴仁(DTIC)、放线菌素、唐霉素、地西他滨(decitabine)、多拉司他汀
(dolastatin)、依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸盐、恩杂鲁胺(enzalutamide)
(MDV3100)、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺、吉西他滨(gemcitabine)、羟基
脲和羟基脲紫杉烷、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康
(irinotecan)、亚叶酸(leucovorin)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)
(CCNU)、拉洛他赛(larotaxel)(RPR109881)、二氯甲基二乙酸(mechlorethamine)、巯嘌呤
(mercaptopurine)、胺甲喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、
米伏布尔(mivobulin)、3',4'-二脱氢-4'-脱氧基-8'-脱甲长春碱(norvin-
caleukoblastine)、尼鲁他胺(nilutamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥那司酮
(onapristone)、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲基苄肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇
(paclitaxel)、含有铂的抗癌剂、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、泼尼
莫司汀、甲基苄根霉素、sertenef、链脲佐菌素(streptozocin)、雌氮芥磷酸盐
(stramustine phosphate)、视网酸、他索纳明(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、拓扑替康
(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷、替加氟(tegafur)/
尿嘧啶、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地
辛(vindesine)、长春地辛硫酸盐和/或长春氟宁(vinflunine)。
[0597] 替代地或此外，所述一种或多种化疗剂可选自CD59互补片段、纤连蛋白片段、gro-β(CXCL2)、肝素酶、肝素六糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、干扰素α、干扰素β、干扰素
γ、干扰素诱导性蛋白(IP-10)、白介素-12、三环(kringle)5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶
抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂、血小板
因子-4(PF4)、泌乳素16kD片段、泌乳素相关蛋白(PRP)、各种类视色素、四氢皮质醇-S、血小
板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管新生
抑制剂(vasostatin)(钙网蛋白片段)和/或细胞因子(包括白介素，诸如白介素-2(IL-2)或
IL-10)。
γ、干扰素诱导性蛋白(IP-10)、白介素-12、三环(kringle)5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶
抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂、血小板
因子-4(PF4)、泌乳素16kD片段、泌乳素相关蛋白(PRP)、各种类视色素、四氢皮质醇-S、血小
板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管新生
抑制剂(vasostatin)(钙网蛋白片段)和/或细胞因子(包括白介素，诸如白介素-2(IL-2)或
IL-10)。
[0598] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗体可包括一种或多种单克隆抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种单克隆抗体选自阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗
(adalimumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗
(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗
(bretuximabvedotin)、卡那单抗(canakinumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、赛妥珠单抗
(ceertolizumab pegol)、达利珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗
(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、戈利木单抗
(golimumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(infliximab)、依匹木
单抗(ipilimumab)、莫罗单抗(muromonab)-CD3、那他珠单抗(natalizumab)、奥法木单抗
(ofatumumab)、奥马佐单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗
(panitumuab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托珠单抗
(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)和/或曲妥珠单抗(trastuzumab)。
(adalimumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗
(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗
(bretuximabvedotin)、卡那单抗(canakinumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、赛妥珠单抗
(ceertolizumab pegol)、达利珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗
(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、戈利木单抗
(golimumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(infliximab)、依匹木
单抗(ipilimumab)、莫罗单抗(muromonab)-CD3、那他珠单抗(natalizumab)、奥法木单抗
(ofatumumab)、奥马佐单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗
(panitumuab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托珠单抗
(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)和/或曲妥珠单抗(trastuzumab)。
[0599] 在一些实施方案中，所述一种或多种烷化剂可包括能够在细胞包括例如癌细胞中存在的条件下烷化亲核官能团的剂。在一些实施方案中，所述一种或多种烷化剂选自顺铂、
卡铂、二氯甲基二乙酸、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一些实施方
案中，烷化剂可通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、硫氢基和/或磷酸酯基团形成
共价键影响细胞功能来起作用。在一些实施方案中，烷化剂可通过修饰细胞的DNA来起作
用。
卡铂、二氯甲基二乙酸、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一些实施方
案中，烷化剂可通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、硫氢基和/或磷酸酯基团形成
共价键影响细胞功能来起作用。在一些实施方案中，烷化剂可通过修饰细胞的DNA来起作
用。
[0600] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗代谢物可包括能够影响或防止RNA或DNA合成的剂。在一些实施方案中，所述一种或多种抗代谢物选自硫唑嘌呤和/或巯嘌呤。
[0601] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗血管生成剂选自内皮他丁(endostatin)、血管生成素抑制剂、血管阻断素(angiostatin)、血管抑制蛋白(angioarrestin)、血纤维静
止蛋白(angiostatin)(纤溶酶原片段)、基底膜胶原蛋白衍生的抗血管生成因子(肿瘤抑素
(tumstatin)、血管能抑素(canstatin)或抑制蛋白(arrestin))、抗血管生成抗凝血酶III
和/或软骨衍生的抑制剂(CDI)。
止蛋白(angiostatin)(纤溶酶原片段)、基底膜胶原蛋白衍生的抗血管生成因子(肿瘤抑素
(tumstatin)、血管能抑素(canstatin)或抑制蛋白(arrestin))、抗血管生成抗凝血酶III
和/或软骨衍生的抑制剂(CDI)。
[0602] 在一些实施方案中，所述一种或多种植物碱和/或类萜可提供微管功能。在一些实施方案中，所述一种或多种植物碱和/或类萜选自长春花属生物碱(vinca alkaloid)、鬼臼
毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。在一些实施方案中，所述一种或多种长春花属生物
碱可衍生自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、粉花红心斑长春花
(Catharanthus roseus)(以前称为日日春(Vinca rosea))，且可选自长春新碱、长春碱、长
春瑞滨和/或长春地辛。在一些实施方案中，所述一种或多种紫杉烷选自紫杉醇、太平洋紫
杉醇、欧洲紫杉醇和/或沃塔紫杉醇(ortataxel)。在一些实施方案中，所述一种或多种鬼臼
毒素选自依托泊苷和/或替尼泊苷。
毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。在一些实施方案中，所述一种或多种长春花属生物
碱可衍生自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、粉花红心斑长春花
(Catharanthus roseus)(以前称为日日春(Vinca rosea))，且可选自长春新碱、长春碱、长
春瑞滨和/或长春地辛。在一些实施方案中，所述一种或多种紫杉烷选自紫杉醇、太平洋紫
杉醇、欧洲紫杉醇和/或沃塔紫杉醇(ortataxel)。在一些实施方案中，所述一种或多种鬼臼
毒素选自依托泊苷和/或替尼泊苷。
[0603] 在一些实施方案中，所述一种或多种拓扑异构酶抑制剂选自I型拓扑异构酶抑制剂和/或II型拓扑异构酶抑制剂，且可通过干扰DNA超螺旋来干扰DNA的反转录和/或复制。
在一些实施方案中，所述一种或多种I型拓扑异构酶抑制剂可包括喜树碱，其可选自依喜替
康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、拓扑替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67
(AR67)和/或ST 1481。在一些实施方案中，所述一种或多种II类拓扑异构酶抑制剂可包括
表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，其可选自安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐和/或替
尼泊苷。
在一些实施方案中，所述一种或多种I型拓扑异构酶抑制剂可包括喜树碱，其可选自依喜替
康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、拓扑替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67
(AR67)和/或ST 1481。在一些实施方案中，所述一种或多种II类拓扑异构酶抑制剂可包括
表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，其可选自安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐和/或替
尼泊苷。
[0604] 在一些实施方案中，所述一种或多种mTOR(雷帕霉素(rapamycin)哺乳动物靶，还称为雷帕霉素机理靶)抑制剂选自雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司
(temsirolimus)和/或地佛莫司(deforolimus)。
(temsirolimus)和/或地佛莫司(deforolimus)。
[0605] 在一些实施方案中，所述一种或多种二苯乙烯类选自白藜芦醇、云杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素、蛇葡萄素
(ampelopsin)A、蛇葡萄素E、diptoindonesin C、diptoindonesin F、epsilon-葡萄素、
flexuosol A、gnetin H、hemsleyanol D、希腊苯酚(hopeaphenol)、反式diptoindonesin
B、白皮杉醇葡萄糖苷(astringin)、白藜芦醇苷(piceid)和/或diptoindonesin A。
(ampelopsin)A、蛇葡萄素E、diptoindonesin C、diptoindonesin F、epsilon-葡萄素、
flexuosol A、gnetin H、hemsleyanol D、希腊苯酚(hopeaphenol)、反式diptoindonesin
B、白皮杉醇葡萄糖苷(astringin)、白藜芦醇苷(piceid)和/或diptoindonesin A。
[0606] 在一些实施方案中，所述一种或多种STING(干扰素基因刺激蛋白，还称为跨膜蛋白(TMEM)173)激动剂可包括环双核苷酸(cyclic di-nucleotide)，诸如cAMP、cGMP和
cGAMP，和/或修饰环双核苷酸，其可包括以下修饰特征的一个或多个：2'-O/3'-O键联、硫代
磷酸酯键联、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物和/或2'-OH修饰(例如，以甲基基团保护2'-OH或
由-F或-N3置换2'-OH)。
cGAMP，和/或修饰环双核苷酸，其可包括以下修饰特征的一个或多个：2'-O/3'-O键联、硫代
磷酸酯键联、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物和/或2'-OH修饰(例如，以甲基基团保护2'-OH或
由-F或-N3置换2'-OH)。
[0607] 在一些实施方案中，所述一种或多种癌症疫苗选自HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage和/或Provenge。
[0608] 在一些实施方案中，所述一种或多种免疫调节剂可包括免疫核查点抑制剂。免疫核查点抑制剂可靶向免疫核查点受体，或包括例如以下的受体的组合：CTLA-4、PD-1、PD-
L1、PD-L2、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素(galectin)9、磷脂
丝氨酸、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、I类MHC、II类MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、
GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白
(butyrophilin)(包括BTNL2)、Siglec家族成员、TIGIT、PVR、杀手细胞类免疫球蛋白受体、
ILT、白血球类免疫球蛋白受体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4和/或CXCL12。
L1、PD-L2、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素(galectin)9、磷脂
丝氨酸、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、I类MHC、II类MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、
GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白
(butyrophilin)(包括BTNL2)、Siglec家族成员、TIGIT、PVR、杀手细胞类免疫球蛋白受体、
ILT、白血球类免疫球蛋白受体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4和/或CXCL12。
[0609] 在一些实施方案中，免疫核查点抑制剂选自乌瑞鲁单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、varlilumab、CP-870893、派姆单抗(pembrolizumab)(PD1)、纳武单抗(nivolumab)
(PD1)、阿特立单抗(atezolizumab)(以前为MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维单
抗(avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利鲁单抗(lirilumab)、
IPH2201、埃玛株单抗(emactuzumab)、INCB024360、盖伦萨替(galunisertib)、
ulocuplumab、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗和/或MNRP1685A。
(PD1)、阿特立单抗(atezolizumab)(以前为MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维单
抗(avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利鲁单抗(lirilumab)、
IPH2201、埃玛株单抗(emactuzumab)、INCB024360、盖伦萨替(galunisertib)、
ulocuplumab、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗和/或MNRP1685A。
[0610] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替霉素(netilmicin)、妥布霉
素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素、奇霉素(spectinomycin)、格尔德霉素
(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、罗拉卡倍芙
(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、伊米配能(imipenem)、西司
他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、赐福得修(cefadroxil)、西华乐林
(cefazolin)、噻孢霉素(cefalotin)、头孢霉素(cefalothin)、先锋力可新(cefalexin)、头
孢克洛(cefaclor)、头孢孟多酯(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯
(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托
仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟
(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟
(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林
(ceftarolinefosamil)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素
(vancomycin)、泰拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星
(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素
(daptomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素
(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素
(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南
(aztreonam)、富来顿(furazolidone)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺
(linezolid)、泼斯唑胺(posizolid)、雷得唑胺(radezolid)、泰地唑胺(torezolid)、阿莫
西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿诺西林(azlocillin)、卡比西林
(carbenicillin)、氯洒西林(cloxacillin)、达可西林(dicloxacillin)、氟氯西林
(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林
(nafcillin)、扼煞西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、必倍西林(piperacillin)、替莫西
林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸(calvulanate)、安比西林、舒巴坦
(subbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林、克拉维酸、枯草菌素、粘菌素、多粘菌素B、
赛普沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星
(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星
(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixicacid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星
(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星
(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、每芬耐(mafenide)、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺
嘧啶银(silversulfadiazine)、达美磺胺(sulfadimethoxine)、磺胺甲异噁唑、氨苯磺胺
(sulfanamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异恶唑(sulfisoxazole)、美坐磺胺曲
美普林(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺酰胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、
去甲基氯四环素(demeclocycline)、米诺四环素(minocycline)、羟四环素
(oytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、达普颂(dapsone)、
达普利霉素(dapreomycin)、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟酸酊、吡嗪甲酰胺、利
福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、链霉素、砷凡纳明
(arsphenamine)、氯霉素、弗斯霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidicacid)、甲硝唑
(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁
(quinupristin)、达福普汀(dalopristin)、甲磺氯霉素(thiamphenicol)、替加环素
(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)和/或泰斯巴汀
(teixobactin)。
素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素、奇霉素(spectinomycin)、格尔德霉素
(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、罗拉卡倍芙
(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、伊米配能(imipenem)、西司
他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、赐福得修(cefadroxil)、西华乐林
(cefazolin)、噻孢霉素(cefalotin)、头孢霉素(cefalothin)、先锋力可新(cefalexin)、头
孢克洛(cefaclor)、头孢孟多酯(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯
(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托
仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟
(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟
(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林
(ceftarolinefosamil)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素
(vancomycin)、泰拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星
(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素
(daptomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素
(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素
(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南
(aztreonam)、富来顿(furazolidone)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺
(linezolid)、泼斯唑胺(posizolid)、雷得唑胺(radezolid)、泰地唑胺(torezolid)、阿莫
西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿诺西林(azlocillin)、卡比西林
(carbenicillin)、氯洒西林(cloxacillin)、达可西林(dicloxacillin)、氟氯西林
(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林
(nafcillin)、扼煞西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、必倍西林(piperacillin)、替莫西
林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸(calvulanate)、安比西林、舒巴坦
(subbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林、克拉维酸、枯草菌素、粘菌素、多粘菌素B、
赛普沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星
(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星
(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixicacid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星
(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星
(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、每芬耐(mafenide)、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺
嘧啶银(silversulfadiazine)、达美磺胺(sulfadimethoxine)、磺胺甲异噁唑、氨苯磺胺
(sulfanamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异恶唑(sulfisoxazole)、美坐磺胺曲
美普林(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺酰胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、
去甲基氯四环素(demeclocycline)、米诺四环素(minocycline)、羟四环素
(oytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、达普颂(dapsone)、
达普利霉素(dapreomycin)、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟酰胺、异烟酸酊、吡嗪甲酰胺、利
福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、链霉素、砷凡纳明
(arsphenamine)、氯霉素、弗斯霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidicacid)、甲硝唑
(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁
(quinupristin)、达福普汀(dalopristin)、甲磺氯霉素(thiamphenicol)、替加环素
(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)和/或泰斯巴汀
(teixobactin)。
[0611] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素可包括一种或多种细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，所述一种或多种细胞毒性抗生素选自放线菌素、蒽醌、蒽环、沙利度胺
(thalidomide)、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡糖酸和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一些实
施方案中，所述一种或多种放线菌素选自放线菌素D、枯草菌素、粘菌素(多粘菌素E)和/或
多粘菌素B。在一些实施方案中，所述一种或多种蒽二酮选自米托蒽醌(mitoxantrone)和/
或匹杉琼(pixantrone)。在一些实施方案中，所述一种或多种蒽环选自博来霉素、多柔比星
(阿霉素)、唐霉素(道诺霉素)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素、
普卡霉素和/或戊柔比星(valrubicin)。
(thalidomide)、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡糖酸和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一些实
施方案中，所述一种或多种放线菌素选自放线菌素D、枯草菌素、粘菌素(多粘菌素E)和/或
多粘菌素B。在一些实施方案中，所述一种或多种蒽二酮选自米托蒽醌(mitoxantrone)和/
或匹杉琼(pixantrone)。在一些实施方案中，所述一种或多种蒽环选自博来霉素、多柔比星
(阿霉素)、唐霉素(道诺霉素)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素、
普卡霉素和/或戊柔比星(valrubicin)。
[0612] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗真菌剂选自联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克氯霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑
(ketoconazole)、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑
(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫可吖唑
(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑
(efinaconazole)、依普康唑(epoziconazole)、氟康那唑(fluconazole)、艾沙康唑
(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑
(propiconazole)、雷夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑
(voriconazole)、阿巴芬凈(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布特那芬(butenafine)、
萘替芬(naftifine)、特比奈芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净
(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、弗路欣
(flucytosine)、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托奈福特
(tolnaflate)、十一烯酸(undecylenic acid)和/或秘鲁香胶。
(ketoconazole)、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑
(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫可吖唑
(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑
(efinaconazole)、依普康唑(epoziconazole)、氟康那唑(fluconazole)、艾沙康唑
(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑
(propiconazole)、雷夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑
(voriconazole)、阿巴芬凈(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布特那芬(butenafine)、
萘替芬(naftifine)、特比奈芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净
(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、弗路欣
(flucytosine)、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托奈福特
(tolnaflate)、十一烯酸(undecylenic acid)和/或秘鲁香胶。
[0613] 在一些实施方案中，所述一种或多种抗肠虫剂选自苯并咪唑(包括阿苯达唑(albendazole)、美边达唑(mebendazole)、噻苯达唑(thiabendazole)、芬苯达唑
(fenbendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)和氟苯达唑(flubendazole))、阿巴汀
(abamectin)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、苏拉明(suramin)、
双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、水杨酸酰苯胺
(salicylanilide)(包括耐克螺(niclosamide)和羟氯扎胺(oxyclozanide))和/或硝唑尼
特(nitazoxanide)。
(fenbendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)和氟苯达唑(flubendazole))、阿巴汀
(abamectin)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、苏拉明(suramin)、
双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、水杨酸酰苯胺
(salicylanilide)(包括耐克螺(niclosamide)和羟氯扎胺(oxyclozanide))和/或硝唑尼
特(nitazoxanide)。
[0614] 在一些实施方案中，其他活性剂选自生长抑制剂、消炎剂(包括非类固醇消炎剂)、抗牛皮癣剂(包括葱酚和其衍生物)、维生素和维生素衍生物(包括类视色素和VDR受体配
体)、皮质类固醇、离子通道阻断剂(包括钾离子通道阻断剂)、免疫系统调节剂(包括环孢
素、FK 506和糖皮质素)、黄体激素释放激素激动剂(诸如柳普林(leuprolidine)、戈舍瑞林
(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组氨瑞林(histrelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、
氟他胺(flutamide)和/或尼鲁米特(nilutamide))和/或激素(包括雌激素)。
体)、皮质类固醇、离子通道阻断剂(包括钾离子通道阻断剂)、免疫系统调节剂(包括环孢
素、FK 506和糖皮质素)、黄体激素释放激素激动剂(诸如柳普林(leuprolidine)、戈舍瑞林
(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组氨瑞林(histrelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、
氟他胺(flutamide)和/或尼鲁米特(nilutamide))和/或激素(包括雌激素)。
[0615] 除非另外说明，否则在本发明的第五至第十三方面中任一项中，受试者可为任何人或另一动物。通常，受试者为哺乳动物，更通常为人或驯养哺乳动物诸如奶牛、猪、羔羊、
绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。更通常，受试者为人。
绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。更通常，受试者为人。
[0616] 本发明中采用的任何药剂都可以通过口服、肠胃外(包括静脉、皮下、肌肉内、皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内和硬膜外)、气道(气溶胶)、直肠、阴道、眼或局部(包括透
皮、颊面、粘膜、舌下和局部眼)施用来施用。
皮、颊面、粘膜、舌下和局部眼)施用来施用。
[0617] 通常，所选择的施用模式为最适合于待治疗或预防的病症、疾病或病况的施用模式。当施用一种或多种另外的活性剂时，施用模式可与本发明的化合物、盐、溶剂化物、前药
或药物组合物的施用模式相同或不同。
或药物组合物的施用模式相同或不同。
[0618] 对于口服施用，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般以片剂、胶囊、硬质或软质明胶胶囊、囊片、口含锭或菱形锭的形式，呈粉剂或颗粒剂，或呈水溶液、混悬液或分散
液来提供。
液来提供。
[0619] 用于口服用途的片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性稀释剂包括
碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖。玉米淀粉和海藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包
括淀粉和明胶。润滑剂(存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。需要时，片剂可用一定材料
包衣，所述材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延缓在胃肠道中的吸收。片剂还
可为泡腾的和/或溶解性片剂。
碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖。玉米淀粉和海藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包
括淀粉和明胶。润滑剂(存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。需要时，片剂可用一定材料
包衣，所述材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延缓在胃肠道中的吸收。片剂还
可为泡腾的和/或溶解性片剂。
[0621] 用于口服用途的粉剂或颗粒剂可提供于药囊或药桶中。水溶液、混悬液或分散液可通过向粉剂、颗粒剂或片剂添加水来制备。
[0622] 合适于口服施用的任何形式可任选地包括甜味剂诸如糖、调味剂、着色剂和/或防腐剂。
[0623] 用于直肠施用的制剂可提供为具有包括例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂。
[0625] 对于肠胃外用途，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般提供于无菌水溶液或混悬液中，所述无菌水溶液或混悬液被缓冲至适当pH和等渗性。合适的水性媒介物包括
林格氏溶液和等渗氯化钠或葡萄糖。根据本发明的水性混悬液可包括悬浮剂诸如纤维素衍
生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂诸如卵磷脂。用于水性混悬液的合
适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。本发明的化合物还可提供为脂质
体制剂。
林格氏溶液和等渗氯化钠或葡萄糖。根据本发明的水性混悬液可包括悬浮剂诸如纤维素衍
生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂诸如卵磷脂。用于水性混悬液的合
适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。本发明的化合物还可提供为脂质
体制剂。
[0626] 对于眼部施用，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药将一般以合适于局部施用的形式提供，例如作为滴眼液。合适的形式可包括眼用溶液、凝胶形成溶液、复原用无菌粉剂、
眼用混悬液、眼用软膏、眼用乳剂、眼用凝胶和眼用插入物。替代地，本发明的化合物、盐、溶
剂化物或前药可以合适于其他类型的眼部施用的形式提供，例如作为眼内制剂(包括作为
冲洗液，作为眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂，或作为玻璃体内植入物)，作为眼膜(pack)
或角膜罩(corneal shield)，作为腔内、结膜下或球后注射制剂，或作为离子导入制剂。
眼用混悬液、眼用软膏、眼用乳剂、眼用凝胶和眼用插入物。替代地，本发明的化合物、盐、溶
剂化物或前药可以合适于其他类型的眼部施用的形式提供，例如作为眼内制剂(包括作为
冲洗液，作为眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂，或作为玻璃体内植入物)，作为眼膜(pack)
或角膜罩(corneal shield)，作为腔内、结膜下或球后注射制剂，或作为离子导入制剂。
[0628] 合适的混悬液和溶液可用于吸入器中以用于气道(气溶胶)施用。
[0629] 本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药的剂量将当然随待治疗或预防的病症、疾病或病况而不同。一般而言，合适的剂量将在每天每千克接受者体重0.01至500mg的范围内。
所需剂量可以适当间隔提供，诸如每隔一天一次、一天一次、一天两次、一天三次或一天四
次。所需剂量可以单位剂型施用，例如，其含有每单位剂型1mg至50g活性成分。
所需剂量可以适当间隔提供，诸如每隔一天一次、一天一次、一天两次、一天三次或一天四
次。所需剂量可以单位剂型施用，例如，其含有每单位剂型1mg至50g活性成分。
[0630] 为避免存疑，只要可实践，本发明的给定方面的任一实施方案可与本发明的相同方面的任一其他实施方案组合发生。此外，只要可实践，应理解，本发明的任一方面的任一
优选、典型或任选的实施方案还应视为本发明的任一其他方面的优选、典型或任选的实施
方案。
优选、典型或任选的实施方案还应视为本发明的任一其他方面的优选、典型或任选的实施
方案。
[0631] 实施例-化合物合成
[0633] 缩写
[0634] 2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
[0635] Ac2O 乙酸酐
[0636] AcOH 乙酸
[0637] aq 水性
[0638] Boc 叔丁氧基羰基
[0639] br 宽峰
[0640] Cbz 羧基苄基
[0641] CDI 1,1-羰基-二咪唑
[0642] conc 浓
[0643] d 双峰
[0644] DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
[0645] DCE 1,2-二氯乙烷，还称为二氯化乙烯
[0646] DCM 二氯甲烷
[0647] DIPEA N,N-二异丙基乙胺，还称为胡尼希氏碱
[0648] DMA 二甲基乙酰胺
[0649] DMAP 4-二甲氨基吡啶，还称为N,N-二甲基吡啶-4-胺
[0650] DME 二甲氧基乙胺
[0651] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0652] DMSO 二甲基亚砜
[0653] eq或equiv 当量
[0654] (ES+) 电喷雾电离，阳性模式
[0655] Et 乙基
[0656] EtOAc 乙酸乙酯
[0657] EtOH 乙醇
[0658] h 小时
[0659] HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]
[0660] 吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
[0661] HPLC 高效液相色谱法
[0662] LC 液相色谱法
[0663] m 多重峰
[0664] m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸
[0665] Me 甲基
[0666] MeCN 乙腈
[0667] MeOH 甲醇
[0668] (M+H)+ 质子化分子离子
[0669] MHz 兆赫
[0670] min 分钟
[0671] MS 质谱法
[0672] Ms 甲磺酰基，还称为甲烷磺酰基
[0673] MsCl 甲磺酰氯，还称为甲烷磺酰氯
[0674] MTBE 甲基叔丁基醚，还称为叔丁基甲基醚
[0675] m/z 质荷比
[0676] NaOtBu 叔丁醇钠
[0677] NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮，还称为N-溴琥珀酰亚胺
[0678] NCS 1-氯吡咯烷-2,5-二酮，还称为N-氯琥珀酰亚胺
[0679] NMP N-甲基吡咯烷
[0681] Pd(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0682] Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
[0683] PE 石油醚
[0684] Ph 苯基
[0685] PMB 对甲氧苄基，还称为4-甲氧苄基
[0686] 制备型 制备型高效液相色谱法
[0687] HPLC
[0688] 制备型TLC 制备型薄层色谱法
[0689] PTSA 对甲苯磺酸
[0690] q 四重峰
[0691] RP 反相
[0692] RT 室温
[0693] s 单峰
[0694] Sept 七重峰
[0695] sat 饱和
[0697] t 三重峰
[0698] T3P 丙基磷酸酐
[0699] TBME 叔丁基甲基醚，还称为甲基叔丁基醚
[0700] TEA 三乙胺
[0701] TFA 2,2,2-三氟乙酸
[0702] THF 四氢呋喃
[0703] TLC 薄层色谱法
[0704] wt％ 重量百分比(weight percent或percent by weight)
[0705] 实验方法
[0706] 分析方法
[0707] 以300MHz、400MHz或500MHz记录NMR光谱(除非另外说明)，其中化学位移以百万分率记录。除非另外指出，否则以298K测量光谱，并参考溶剂共振。使用以下机器中的一种收
集光谱：
集光谱：
[0708] -Agilent VNMRS 300仪器，其配有来自Oxford instruments的7.05Tesla磁体、间接检测探针和直接驱动控制台，包括PFG模块。
[0709] -Agilent MercuryPlus 300仪器，其配有来自Oxford instruments的7.05Tesla磁体、4核可自动切换探针和Mercury加控制台。
[0710] -Bruker 400MHz分光计，其使用ICON-NMR，在TopSpin程序控制下。
[0711] -以400MHz的Bruker Avance III分光计，其配有BBO 5mm液体探针。
[0712] -以500MHz的Bruker Avance III HD分光计，其配备有Bruker 5mm SmartProbeTM。
[0713] LC-MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956AMSD以及Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200LC和Agilent 6110MSD。流动相：A：0.025％在水中的NH3·H2O
(v/v)；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1X30 mm，5μm。
(v/v)；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1X30 mm，5μm。
[0714] LCMS分析方法的反相HPLC条件：
[0715] 方法1a和1b：40℃下，Waters Xselect CSH C18 XP柱，2.5μm(4.6x 30mm)；流速2.5-4.5mL min-1，在4分钟内使用含有0.1％v/v甲酸(方法1a)或在水中的10mM碳酸氢铵(方
法1b)的水-乙腈梯度洗脱，采用254nm的紫外检测。梯度信息：0-3.00min，从95％水-5％乙
腈上升到5％水-95％乙腈；3.00-3.01min，保持在5％水-95％乙腈，流速增加至4.5mL min
-1；3.01-3.50min，保持在5％水-95％乙腈；3.50-3.60min，回到95％水-5％乙腈，流速降低
至3.50mL min-1；3.60-3.90min，保持在95％水-5％乙腈；3.90-4.00min，保持在95％水-5％
乙腈流速，降低至2.5mL min-1。
法1b)的水-乙腈梯度洗脱，采用254nm的紫外检测。梯度信息：0-3.00min，从95％水-5％乙
腈上升到5％水-95％乙腈；3.00-3.01min，保持在5％水-95％乙腈，流速增加至4.5mL min
-1；3.01-3.50min，保持在5％水-95％乙腈；3.50-3.60min，回到95％水-5％乙腈，流速降低
至3.50mL min-1；3.60-3.90min，保持在95％水-5％乙腈；3.90-4.00min，保持在95％水-5％
乙腈流速，降低至2.5mL min-1。
[0716] HPLC和LC-MS在具有UV检测器和HP 6130MSD质量检测器的Agilent 1290系列上记录。流动相A：乙酸铵(10mM)；水/MeOH/乙腈(900:60:40)；流动相B：乙酸铵(10mM)；水/MeOH/
乙腈(100:540:360)；柱，Waters XBridge BEH C18 XP(2.1x 50mm，2.5μm)。
乙腈(100:540:360)；柱，Waters XBridge BEH C18 XP(2.1x 50mm，2.5μm)。
[0717] 泵流速：0.6mL/min 紫外检测：215、238nm
[0718] 注入体积：0.2μL 运行时间：4.0min
[0719] 柱温：35℃ 质量检测：API-ES+ve和-ve
[0720] 泵程序：
[0721]梯度时间(min) ％A ％B
0.0 80 20
0.5 80 20
2.0 0 100
0.0 80 20
0.5 80 20
2.0 0 100
[0722] UPLC分析方法的反相HPLC条件：
[0723] 方法2a和2b：40℃下，Waters BEH C18(2.1x 30mm，1.7μm)；流速0.77mL min-1，在3min内使用含有0.1％v/v甲酸(方法2a)或在水中的10mM NH4HCO3(方法2b)的H2O-MeCN梯度
洗脱，采用254nm的紫外检测。梯度信息：0-0.11min，保持在95％水-5％乙腈，流速0.77mL
min-1；0.11-2.15min，从95％水-5％乙腈上升到5％水-95％乙腈；2.15-2.49min，保持在5％
水-95％乙腈，流速0.77mL min-1；2.49-2.56min，回到95％水-5％乙腈；2.56-3.00min，保持
在95％水-5％乙腈，流速降低至0.77mL min-1。
洗脱，采用254nm的紫外检测。梯度信息：0-0.11min，保持在95％水-5％乙腈，流速0.77mL
min-1；0.11-2.15min，从95％水-5％乙腈上升到5％水-95％乙腈；2.15-2.49min，保持在5％
水-95％乙腈，流速0.77mL min-1；2.49-2.56min，回到95％水-5％乙腈；2.56-3.00min，保持
在95％水-5％乙腈，流速降低至0.77mL min-1。
[0724] 纯化方法
[0725] 方法1(酸性制剂)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19x 50mm)，流速28mL/min，在6.5分钟内使用含有0.1％v/v甲酸的水-乙腈梯度洗脱，使用254nm的紫外检测。梯度信
息：0.0-0.2分钟，20％乙腈；0.2-5.5分钟，从20％乙腈上升至40％乙腈；5.5-5.6分钟，从
40％乙腈上升至95％乙腈；5.6-6.5分钟，保持在95％乙腈。
息：0.0-0.2分钟，20％乙腈；0.2-5.5分钟，从20％乙腈上升至40％乙腈；5.5-5.6分钟，从
40％乙腈上升至95％乙腈；5.6-6.5分钟，保持在95％乙腈。
[0726] 方法2(碱性制剂)：Waters X-Bridge Prep柱C18，5μm(19x 50mm)，流速28mL/min，在6.5分钟内使用10mM碳酸氢铵-乙腈梯度洗脱，使用254nm的紫外检测。梯度信息：0.0-0.2
分钟，10％乙腈；0.2-5.5分钟，从10％乙腈上升至40％乙腈；5.5-5.6分钟，从40％乙腈上升
至95％乙腈；5.6-6.5分钟，保持在95％乙腈。
分钟，10％乙腈；0.2-5.5分钟，从10％乙腈上升至40％乙腈；5.5-5.6分钟，从40％乙腈上升
至95％乙腈；5.6-6.5分钟，保持在95％乙腈。
[0727] 方法3：Phenomenex Gemini柱，10μm(150x 25mm)，流速＝25mL/min，在9分钟内使用pH 10的含有0.04％NH3的水-乙腈梯度洗脱，使用220和254nm的紫外检测。梯度信息：0-9
分钟，从8％乙腈上升至35％乙腈；9-9.2分钟，从35％乙腈上升至100％乙腈；9.2-15.2分
钟，保持在100％乙腈。
分钟，从8％乙腈上升至35％乙腈；9-9.2分钟，从35％乙腈上升至100％乙腈；9.2-15.2分
钟，保持在100％乙腈。
[0728] 方法4： X50系统由C-605泵模块、C-620Sepracore控制套装、C-640UV光度计检测单元和C-660流分收集器驱动。
[0729] Revelis C18反相12g筒
[0730]
[0731] 调节柱，之后与MeOH(5min)一起使用，然后用H2O(在5min内)并在H2O保持5min。流速＝30mL/min。
[0732] 分离运行：
[0733]时间(min) A：水(％) B：MeOH(％)
0 100 0
5 100 0
30 30 70
30.1 0 100
35 0 100
0 100 0
5 100 0
30 30 70
30.1 0 100
35 0 100
[0734] 检测波长：215、235、254和280nm。在每次新运行之前，使用调节方法清洁筒。
[0735] 中间体的合成
[0736] 中间体A1：4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(indacene)
[0737]
[0738] 在环境温度下，向光气(4.45mL，20重量％于甲苯中，8.4mmol)的乙酸乙酯(90mL)溶液中逐滴添加1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(589mg，3.4mmol)的乙酸乙酯(45mL)溶
液。然后将所得反应混合物加热至回流持续3小时，且在冷却之后过滤并在真空中浓缩以得
到呈棕色油状物的标题化合物(756mg，100％产率)。粗产物在没有进一步纯化的情况下即
直接用于下一步骤中。
液。然后将所得反应混合物加热至回流持续3小时，且在冷却之后过滤并在真空中浓缩以得
到呈棕色油状物的标题化合物(756mg，100％产率)。粗产物在没有进一步纯化的情况下即
直接用于下一步骤中。
[0739] 1H NMR(CDCl3)δ6.8(s,1H),2.89(m,8H)和2.09(m,4H)。
[0740] 中间体A2：4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶
[0741] 步骤A：7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0742]
[0743] 在-15℃下，向7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(9.5g，63.27mmol，1当量)于浓H2SO4(100mL)中的混合物中逐滴添加HNO3(5.37mL，82.25mmol，69重量％于水中，1.3当量)的浓
H2SO4(20mL)溶液。然后在0℃下将反应混合物搅拌0.5小时。在0℃下将混合物以水(500mL)
淬灭，然后以EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机相经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中
浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至3:1)纯化以得到呈黄色
固体的标题化合物(11.4g，92％)。
H2SO4(20mL)溶液。然后在0℃下将反应混合物搅拌0.5小时。在0℃下将混合物以水(500mL)
淬灭，然后以EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机相经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中
浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至3:1)纯化以得到呈黄色
固体的标题化合物(11.4g，92％)。
[0744] 1H NMR(CDCl3)δ8.51(dd,1H),7.22(t,1H),3.69-3.65(m,2H)和2.88-2.82(m,2H)。
[0745] 步骤B：7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
[0746]
[0747] 向7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(30g，153.73mmol，1当量)于EtOH(450mL)中的混合物中分批添加NaBH4(11.63g，307.46mmol，2当量)。在15℃下，将反应混合物搅拌1
小时。然后将混合物倾倒至水(500mL)中且以DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机相以盐水
(200mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合
物(30g，粗品)。
小时。然后将混合物倾倒至水(500mL)中且以DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机相以盐水
(200mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合
物(30g，粗品)。
[0748] 1H NMR(CDCl3)δ8.21(dd,1H),7.08(t,1H),5.59-5.56(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.56-2.51(m,1H)和2.22-2.17(m,2H)。
[0749] 步骤C：4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚
[0750]
[0751] 向7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(4.5g，22.82mmol，1当量)于TFA(20mL)中的混合物中一次性添加Et3SiH(7.96g，68.47mmol，3当量)。在25℃下，将反应混合物搅拌12
小时。然后将混合物以水(100mL)淬灭并以EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层以饱和
NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油
状物的标题化合物(5g，粗品)。
小时。然后将混合物以水(100mL)淬灭并以EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层以饱和
NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油
状物的标题化合物(5g，粗品)。
[0752] 1H NMR(CDCl3)δ8.06(dd,1H),7.01(t,1H),3.46(t,2H),3.04(t,2H)和2.25-2.20(m,2H)。
[0753] 步骤D：7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0754]
[0755] 在25℃、氮气气氛下，向4-氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚(5g，27.60mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的混合物中添加Pd/C(0.5g，10重量％负载于活性碳上)。然后在25℃、氢气
(15psi)下将反应混合物搅拌12小时。将混合物过滤且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过
硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至10:1)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物
(1.8g，43％)。
(15psi)下将反应混合物搅拌12小时。将混合物过滤且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过
硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至10:1)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物
(1.8g，43％)。
[0756] 1H NMR(CDCl3)δ6.69(t,1H),6.44(dd,1H),3.47(br s,2H),2.95(t,2H),2.75(t,2H)和2.19-2.11(m,2H)。
[0757] 步骤E：5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0758]
[0759] 在25℃下，向7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(8.3g，54.90mmol，1当量)的甲苯(100mL)溶液中一次性添加NBS(10.26g，57.65mmol，1.05当量)。反应混合物立即变成深棕
色，然后在25℃下将混合物搅拌30分钟。将反应混合物以饱和Na2SO3水溶液(200mL)淬灭并
以EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相以盐水(100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤
且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)纯化以
得到呈棕色固体的标题化合物(8.51g，67％)。
色，然后在25℃下将混合物搅拌30分钟。将反应混合物以饱和Na2SO3水溶液(200mL)淬灭并
以EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相以盐水(100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤
且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)纯化以
得到呈棕色固体的标题化合物(8.51g，67％)。
[0760] 1H NMR(CDCl3)δ6.99(d,1H),3.81(br s,2H),2.92(t,2H),2.78(t,2H)和2.21-2.13(m,2H)。
[0761] 步骤F：7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0762]
[0763] 在氮气气氛下，向5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(3.5g，15.21mmol，1当量)和吡啶-4-基硼酸(1.96g，15.97mmol，1.05当量)于二氧杂环己烷(50mL)和H2O(5mL)中的混合
物中一次性添加K2CO3(6.31g，45.64mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(1.11g，1.52mmol，0.1当
量)。然后将反应混合物加热至80℃持续12小时。将反应混合物过滤。将滤液以水(50mL)稀
释并以EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相以盐水(100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，
过滤且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至2:1)纯
化以得到呈棕色固体的标题化合物(1.7g，45％产率，90.98％HPLC纯度)。
物中一次性添加K2CO3(6.31g，45.64mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(1.11g，1.52mmol，0.1当
量)。然后将反应混合物加热至80℃持续12小时。将反应混合物过滤。将滤液以水(50mL)稀
释并以EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相以盐水(100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，
过滤且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至2:1)纯
化以得到呈棕色固体的标题化合物(1.7g，45％产率，90.98％HPLC纯度)。
[0764] 1H NMR(CDCl3)δ8.68(dd,2H),7.40(dd,2H),6.72(d,1H),3.76(br s,2H),3.01(t,2H),2.80(t,2H)和2.26-2.18(m,2H)。
[0765] 步骤G：4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶
[0766]
[0767] 在0℃下，向7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(400mg，1.75mmol，1当量)和TEA(355mg，3.50mmol，2当量)的THF(30mL)溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(208mg，
700.94μmol，0.4当量)。在70℃下将反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物透过硅胶垫
过滤，且将滤饼以THF(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩以减少至10mL，其直接用于下一步
骤中。
700.94μmol，0.4当量)。在70℃下将反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物透过硅胶垫
过滤，且将滤饼以THF(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩以减少至10mL，其直接用于下一步
骤中。
[0768] 中间体A3：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶
[0769] 步骤A：4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺
[0770]
[0771] 在氮气气氛下，向2-溴-4-氟苯胺(39g，205.25mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(36.21g，215.51mmol，1.05当量)和K2CO3
(70.92g，513.12mmol，2.5当量)于二氧杂环己烷(200mL)和H2O(40mL)中的混合物中添加Pd
(dppf)Cl2(7.51g，10.26mmol，0.05当量)。然后在80℃下将反应混合物搅拌5小时。将反应
混合物通过添加H2O(600mL)来淬灭并以EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层以盐水(2
×600mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法
(SiO2，石油醚:乙酸乙酯1:0至100:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(27g，77％产
率，89％LCMS纯度)。
(70.92g，513.12mmol，2.5当量)于二氧杂环己烷(200mL)和H2O(40mL)中的混合物中添加Pd
(dppf)Cl2(7.51g，10.26mmol，0.05当量)。然后在80℃下将反应混合物搅拌5小时。将反应
混合物通过添加H2O(600mL)来淬灭并以EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层以盐水(2
×600mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法
(SiO2，石油醚:乙酸乙酯1:0至100:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(27g，77％产
率，89％LCMS纯度)。
[0772] 1H NMR(CDCl3)δ6.81-6.76(m,2H),6.66-6.62(m,1H),5.38(s,1H),5.08(s,1H),3.69(br s,2H)和1.25(s,3H)。
[0773] LCMS：m/z 152.2(M+H)+(ES+)。
[0774] 步骤B：4-氟-2-异丙基苯胺
[0775]
[0776] 在氮气气氛下，向4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(21g，138.91mmol，1当量)的MeOH(300mL)溶液中添加Pd/C(2.1g，178.59mmol，10重量％负载于活性碳上)。将反应混合物在
真空中除气并以氢气吹扫若干次。在25℃、氢气(50psi)下将反应混合物搅拌12小时。将反
应混合物过滤，且将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(20g，粗品)。
真空中除气并以氢气吹扫若干次。在25℃、氢气(50psi)下将反应混合物搅拌12小时。将反
应混合物过滤，且将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(20g，粗品)。
[0777] 1H NMR(CDCl3)δ6.86(dd,1H),6.75-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),3.50(br s,2H),2.95-2.84(m,1H)和1.25(d,6H)。
[0778] LCMS：m/z 154.2(M+H)+(ES+)。
[0779] 步骤C：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
[0780]
[0781] 在25℃下，向4-氟-2-异丙基苯胺(20g，130.55mmol，1当量)的甲苯(250mL)溶液中添加NBS(23.24g，130.55mmol，1当量)。在25℃下，将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物
倾倒至H2O(300mL)中并以EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×400mL)洗涤，
经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，仅通过使用
石油醚进行洗脱)以得到呈棕黑色油状物的标题化合物(30g，99％)。
倾倒至H2O(300mL)中并以EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×400mL)洗涤，
经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，仅通过使用
石油醚进行洗脱)以得到呈棕黑色油状物的标题化合物(30g，99％)。
[0782] 1H NMR(CDCl3)δ6.99(dd,1H),6.78(dd,1H),3.91(br s,2H),2.88-2.71(m,1H)和1.17(d,6H)。
[0783] LCMS：m/z 232.1(M+H)+(ES+)。
[0784] 步骤D：4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶
[0785]
[0786] 向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(3.6g，15.51mmol，1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)2-氰基吡啶(3.60g，15.67mmol，1.01当量)于二氧杂环己烷
(90mL)和H2O(9mL)中的溶液中添加Na2CO3(4.11g，38.78mmol，2.5当量)。然后在氮气气氛
下，将Pd(dppf)Cl2(1.13g，1.55mmol，0.1当量)添加至混合物中。在80℃、氮气下将所得混
合物搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:
乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化然后以石油醚(10mL)研磨以得到呈黄色固体的标题化合物
(2.65g，65％产率，97％LCMS纯度)。
(90mL)和H2O(9mL)中的溶液中添加Na2CO3(4.11g，38.78mmol，2.5当量)。然后在氮气气氛
下，将Pd(dppf)Cl2(1.13g，1.55mmol，0.1当量)添加至混合物中。在80℃、氮气下将所得混
合物搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:
乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化然后以石油醚(10mL)研磨以得到呈黄色固体的标题化合物
(2.65g，65％产率，97％LCMS纯度)。
[0787] 1HNMR(CDCl3)δ8.79(d,1H),7.86(d,1H),7.65(dd,1H),6.99(dd,1H),6.70(dd,1H),3.63(br s,2H),2.98-2.87(m,1H)和1.30(d,6H)。
[0788] LCMS：m/z 256.2(M+H)+(ES+)。
[0789] 步骤E：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶
[0790]
[0791] 向4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(1g，3.92mmol，1当量)的THF(40mL)溶液中添加TEA(793mg，7.83mmol，2当量)。在5℃下，向上文混合物中分批添加三光
气(465mg，1.57mmol，0.4当量)。然后在70℃下，将混合物搅拌1小时。将混合物以EtOAc
(200mL)稀释，然后透过硅胶过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物
(1.2g，粗品)，其直接用于下一步骤中。
气(465mg，1.57mmol，0.4当量)。然后在70℃下，将混合物搅拌1小时。将混合物以EtOAc
(200mL)稀释，然后透过硅胶过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物
(1.2g，粗品)，其直接用于下一步骤中。
[0792] 中间体A4：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶
[0793] 步骤A：4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
[0794]
[0795] 向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(12g，51.70mmol，1当量)于二氧杂环己烷(240mL)和H2O(48mL)中的溶液中添加(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(9.49g，62.04mmol，1.2当量)和
Na2CO3(13.70g，129.26mmol，2.5当量)。将反应混合物以氮气吹扫三次。然后在氮气气氛下，
将Pd(dppf)Cl2(3.78g，5.17mmol，0.1当量)添加至混合物中。将所得混合物在80℃下加热2
小时。将反应混合物以H2O(800mL)淬灭并以EtOAc(2×600mL)萃取。将合并的有机层以盐水
(2×800mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法
(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，70:1至10:1)纯化然后以己烷(100mL)研磨以得到标题化合物
(10.05g，72％产率，96％LCMS纯度)。
Na2CO3(13.70g，129.26mmol，2.5当量)。将反应混合物以氮气吹扫三次。然后在氮气气氛下，
将Pd(dppf)Cl2(3.78g，5.17mmol，0.1当量)添加至混合物中。将所得混合物在80℃下加热2
小时。将反应混合物以H2O(800mL)淬灭并以EtOAc(2×600mL)萃取。将合并的有机层以盐水
(2×800mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法
(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，70:1至10:1)纯化然后以己烷(100mL)研磨以得到标题化合物
(10.05g，72％产率，96％LCMS纯度)。
[0796] 1H NMR(CDCl3)δ8.24(d,1H),6.97(d,1H),6.93(d,1H),6.83(s,1H),6.73-6.70(m,1H),3.99(s,3H),3.66(br s,2H),2.97-2.89(m,1H)和1.29(dd,6H)。
[0797] LCMS：m/z 261.1(M+H)+(ES+)。
[0798] 步骤B：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶
[0799]
[0800] 向4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(1g，3.84mmol，1当量)的THF(40mL)溶液中添加TEA(777mg，7.68mmol，2当量)。然后在5℃下，分批添加三光气(456mg，
1.54mmol，0.4当量)。在70℃下，将混合物搅拌1小时。将混合物以EtOAc(200mL)稀释且透过
硅胶过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.1g，粗品)，其直接用
于下一步骤中。
1.54mmol，0.4当量)。在70℃下，将混合物搅拌1小时。将混合物以EtOAc(200mL)稀释且透过
硅胶过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.1g，粗品)，其直接用
于下一步骤中。
[0801] 中间体A5：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
[0802] 步骤A：4-硝基-2,3-二氢-1H-茚
[0803]
[0804] 在0℃下，在3.5小时的时期内，向2,3-二氢-1H-茚(60g，507.72mmol，62.50mL，1当量)于浓H2SO4(30mL)的混合物中逐滴添加HNO3(50mL，69重量％于水中)和浓H2SO4(50mL)的
混合物3.5小时。在0℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。然后将反应混合物倾倒至冰水
(600mL)中并以乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层以水(500mL)、饱和NaHCO3水溶
液(500mL)和盐水(2×500mL)洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥、过滤且在真空中浓缩。将
残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:1)纯化以得到呈无色油状物
的标题化合物(55g，66％)。
混合物3.5小时。在0℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。然后将反应混合物倾倒至冰水
(600mL)中并以乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层以水(500mL)、饱和NaHCO3水溶
液(500mL)和盐水(2×500mL)洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥、过滤且在真空中浓缩。将
残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:1)纯化以得到呈无色油状物
的标题化合物(55g，66％)。
[0805] 1H NMR(CDCl3)：δ7.98(d,1H),7.51(d,1H),7.30(t,1H),3.41(t,2H),302(t,2H)和2.22-2.20(m,2H)。
[0806] 步骤B：2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0807]
[0808] 在N2气氛下，向4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(55g，包含另一个区域异构体)于MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(5g，10重量％负载于活性碳上)。将悬浮液在真空下脱气并用
H2吹扫多次。在20℃、H2(50psi)下，将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物过滤且将滤液
在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:4)纯化以
得到呈棕色油状物的标题化合物(19.82g，43％产率，96.39％LCMS纯度)。
H2吹扫多次。在20℃、H2(50psi)下，将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物过滤且将滤液
在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:4)纯化以
得到呈棕色油状物的标题化合物(19.82g，43％产率，96.39％LCMS纯度)。
[0809] 1H NMR(CDCl3)：δ7.01(t,1H),6.71(d,1H),6.51(d,1H),3.57(br s,2H),2.93(t,2H),2.75(t,2H)和2.16-2.08(m,2H)。
[0810] LCMS：m/z 134.2(M+H)+(ES+)。
[0811] 步骤C：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺
[0812]
[0813] 在0℃下，在6分钟内向2,3-二氢-1H-茚-4-胺(19.8g，148.66mmol，1当量)和TEA(19.56g，193.26mmol，1.3当量)的DCM(300mL)溶液中逐滴添加Ac2O(17.45g，170.96mmol，
1.15当量)。然后将反应混合物升温至16℃并搅拌1.4小时。将混合物倾倒至水(500mL)中且
以DCM(2×300mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×500mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤
且在真空中浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(25.74g，96％产率，96.69％LCMS纯度)。
1.15当量)。然后将反应混合物升温至16℃并搅拌1.4小时。将混合物倾倒至水(500mL)中且
以DCM(2×300mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×500mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤
且在真空中浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(25.74g，96％产率，96.69％LCMS纯度)。
[0814] 1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d,1H),7.15(t,1H),7.02(d,1H),2.95(t,2H),2.81(t,2H),2.18(s,3H)和2.15-2.08(m,2H)。
[0815] LCMS：m/z 176.2(M+H)+(ES+)
[0816] 步骤D：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺
[0817]
[0818] 将N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(34.6g，197.46mmol，1当量)、对甲苯磺酸(18.70g，108.60mmol，0.55当量)和Pd(OAc)2(2.22g，9.87mmol，0.05当量)悬浮于甲苯
(400mL)中且在20℃、空气气氛下搅拌0.5小时。添加NBS(38.66g，217.20mmol，1.1当量)。然
后在20℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(500mL)中并以乙酸乙酯(2×
500mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×500mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空
中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至2:1)纯化以得到呈白
色固体的标题化合物(13.9g，27％产率，98.1％LCMS纯度)。
(400mL)中且在20℃、空气气氛下搅拌0.5小时。添加NBS(38.66g，217.20mmol，1.1当量)。然
后在20℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(500mL)中并以乙酸乙酯(2×
500mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×500mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空
中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至2:1)纯化以得到呈白
色固体的标题化合物(13.9g，27％产率，98.1％LCMS纯度)。
[0819] 1H NMR(CDCl3)：δ7.33(d,1H),7.16(s,1H),6.98(d,1H),2.92-2.83(m,4H),2.21(s,3H)和2.10-2.02(m,2H)。
[0820] LCMS：m/z 254.1(M+H)+(ES+)。
[0821] 步骤E：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0822]
[0823] 在80℃下，将N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(45.68g，179.76mmol，1当量)于EtOH(200mL)和浓HCl(300mL，36重量％于水中)中的混合物搅拌36小时。将反应混合
物在冰浴中冷却至0℃且一些固体沉淀。将悬浮液过滤。将滤饼以冰水(50mL)洗涤且在真空
中干燥以得到呈灰色固体的标题化合物(34.1g，72％产率，94.08％LCMS纯度，盐酸盐)。
物在冰浴中冷却至0℃且一些固体沉淀。将悬浮液过滤。将滤饼以冰水(50mL)洗涤且在真空
中干燥以得到呈灰色固体的标题化合物(34.1g，72％产率，94.08％LCMS纯度，盐酸盐)。
[0824] 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.67(br s,2H),7.24(d,1H),6.69(d,1H),2.85(t,2H),2.79(t,2H)和2.04-1.96(m,2H)。
[0825] LCMS：m/z 212.0(M+H)+(ES+)。
[0826] 步骤F：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0827]
[0828] 将(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(25.11g，164.15mmol，1.2当量)、5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(34g，136.80mmol，1当量，盐酸盐)和K2CO3(60.50g，437.74mmol，3.2当量)于二
氧杂环己烷(500mL)和H2O(100mL)中的溶液以氮气除气15分钟，之后添加Pd(dppf)
Cl2.CH2Cl2(6g，7.35mmol，0.053当量)。将反应混合物加热至80℃持续12小时。将混合物倾
倒至水(500mL)中并以乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×700mL)洗涤，
经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙
酸乙酯，1:0至10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(27.4g，79％产率，95％LCMS纯
度)。
氧杂环己烷(500mL)和H2O(100mL)中的溶液以氮气除气15分钟，之后添加Pd(dppf)
Cl2.CH2Cl2(6g，7.35mmol，0.053当量)。将反应混合物加热至80℃持续12小时。将混合物倾
倒至水(500mL)中并以乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相以盐水(2×700mL)洗涤，
经由无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙
酸乙酯，1:0至10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(27.4g，79％产率，95％LCMS纯
度)。
[0829] 1H NMR(CDCl3)：δ8.22(d,1H),7.03-7.00(m,1H),6.99(d,1H),6.87(s,1H),6.77(d,1H),3.99(s,3H),3.77(br s,2H),2.97(t,2H),2.77(t,2H)和2.21-2.13(m,2H)。
[0830] LCMS：m/z 241.2(M+H)+(ES+)。
[0831] 步骤G：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
[0832]
[0833] 在0℃下，向5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(11g，45.78mmol，1当量)和TEA(5.10g，50.35mmol，1.1当量)的THF(275mL)溶液中分批添加双(三氯甲基)碳酸酯
(4.93g，16.61mmol，0.36当量)。然后在16℃下将反应混合物搅拌0.5小时。将反应混合物过
滤，且将滤饼以THF(2L)洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物
(9.04g，74％)。
(4.93g，16.61mmol，0.36当量)。然后在16℃下将反应混合物搅拌0.5小时。将反应混合物过
滤，且将滤饼以THF(2L)洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物
(9.04g，74％)。
[0834] 1H NMR(CDCl3)：δ8.28(d,1H),7.20-7.16(m,3H),7.02(s,1H),4.16(s,3H),3.04-2.99(m,4H)和2.23-2.15(m,2H)。
[0835] 中间体A6：3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶
[0836] 步骤A：4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺
[0837]
[0838] 向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(21g，90.48mmol，1当量)于二氧杂环己烷(450mL)和H2O(90mL)中的溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
(22.26g，108.58mmol，1.2当量)和Na2CO3(23.98g，226.20mmol，2.5当量)。将反应混合物以
N2吹扫三次。然后在N2气氛下，添加Pd(dppf)Cl2(5.10g，6.97mmol，0.077当量)。将所得混合
物加热至80℃并搅拌2小时。将反应混合物通过添加H2O(800mL)来淬灭并以EtOAc(2×
600mL)萃取。将合并的有机层以盐水(2×800mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在减压
下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至1:1)纯化然后以己烷
(40mL)研磨以得到呈灰色固体的标题化合物(17g，82％)。
(22.26g，108.58mmol，1.2当量)和Na2CO3(23.98g，226.20mmol，2.5当量)。将反应混合物以
N2吹扫三次。然后在N2气氛下，添加Pd(dppf)Cl2(5.10g，6.97mmol，0.077当量)。将所得混合
物加热至80℃并搅拌2小时。将反应混合物通过添加H2O(800mL)来淬灭并以EtOAc(2×
600mL)萃取。将合并的有机层以盐水(2×800mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤且在减压
下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，50:1至1:1)纯化然后以己烷
(40mL)研磨以得到呈灰色固体的标题化合物(17g，82％)。
[0839] 1H NMR(CDCl3)：δ8.70(d,1H),8.63(dd,1H),7.79(dd,1H),7.41-7.38(m,1H),6.94(dd,1H),6.71(dd,1H),3.57(s,2H),2.97-2.88(m,1H)和1.30(d,6H)。
[0840] LCMS：m/z 231.2(M+H)+(ES+)。
[0841] 步骤B：3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶
[0842]
[0843] 在5℃下，向4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(0.5g，2.17mmol，1当量)和TEA(439mg，4.34mmol，2当量)的THF(10mL)溶液中分批添加三光气(257mg，868.51μmol，0.4当
量)。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物以
EtOAc(100mL)处理并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.2g，
粗品)，其直接用于下一步骤中。
量)。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物以
EtOAc(100mL)处理并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.2g，
粗品)，其直接用于下一步骤中。
[0844] 中间体A7：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
[0845] 步骤A：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)新戊酰胺
[0846]
[0847] 将N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)新戊酰胺(1g，4.60mmol)、对甲苯磺酸单水合物(0.45g，2.366mmol)、Pd(OAc)2(0.05g，0.223mmol)和NBS(0.9g，5.06mmol)悬浮于甲苯
(20mL)中且在空气下搅拌16小时。将深绿色混合物以EtOAc(20mL)稀释，然后以饱和NaHCO3
水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤且在真空
中浓缩以得到深绿色无定形固体。将粗产物通过硅胶色谱法(40g柱，0-30％EtOAc/异己烷)
纯化以得到呈无色结晶固体的标题化合物(1.662g，100％)，其被少量反应副产物污染。
(20mL)中且在空气下搅拌16小时。将深绿色混合物以EtOAc(20mL)稀释，然后以饱和NaHCO3
水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤且在真空
中浓缩以得到深绿色无定形固体。将粗产物通过硅胶色谱法(40g柱，0-30％EtOAc/异己烷)
纯化以得到呈无色结晶固体的标题化合物(1.662g，100％)，其被少量反应副产物污染。
[0848] LCMS m/z 296.3/298.3(M+H)+(ES+)。
[0849] 步骤B：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0850]
[0851] 在室温下，将N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)新戊酰胺(0.632g，2.134mmol)溶解于乙醇(5mL)中并搅拌。将H2SO4(95％水溶液)(5ml，89mmol)缓慢添加至水(5mL)中，然后将
此混合物添加至反应混合物中。将浆料加热至100℃(浴温度)，此时混合物变得均质，且在
此温度下在周末内对其进行搅拌。将混合物冷却至室温，然后以2M NaOH水溶液碱化。以二
氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。将有机相通过穿过疏水性玻璃料进行干燥，然后在真空中浓
缩。将粗产物通过硅胶色谱法(40g柱,0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到标题化合物
(0.138g,29％)。
此混合物添加至反应混合物中。将浆料加热至100℃(浴温度)，此时混合物变得均质，且在
此温度下在周末内对其进行搅拌。将混合物冷却至室温，然后以2M NaOH水溶液碱化。以二
氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。将有机相通过穿过疏水性玻璃料进行干燥，然后在真空中浓
缩。将粗产物通过硅胶色谱法(40g柱,0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到标题化合物
(0.138g,29％)。
[0852] 1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H)。
[0853] 步骤C：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
[0854]
[0855] 将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(280mg，1.320mmol)溶解于二氧杂环己烷(5mL)中。添加碳酸钾(600mg，4.34mmol)的水(1mL)溶液和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(250mg，
1.635mmol)。将混合物以氮气除气15分钟，之后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，
0.073mmol)。将反应混合物加热至80℃(浴温度)持续2小时。将混合物冷却至室温并分配于
二氯甲烷(30mL)与水(20mL)之间。将有机相通过穿过疏水性玻璃料进行干燥且在真空中浓
缩以得到棕色油状物。将粗产物通过硅胶色谱法(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到
呈淡黄色结晶固体的标题化合物(0.289g，87％)。
1.635mmol)。将混合物以氮气除气15分钟，之后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，
0.073mmol)。将反应混合物加热至80℃(浴温度)持续2小时。将混合物冷却至室温并分配于
二氯甲烷(30mL)与水(20mL)之间。将有机相通过穿过疏水性玻璃料进行干燥且在真空中浓
缩以得到棕色油状物。将粗产物通过硅胶色谱法(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到
呈淡黄色结晶固体的标题化合物(0.289g，87％)。
[0856] 1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.06(s,3H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝
7.4Hz,2H),2.19(p,J＝7.5Hz,2H),未观察到NH2。
7.4Hz,2H),2.19(p,J＝7.5Hz,2H),未观察到NH2。
[0857] LCMS m/z 241.3(M+H)+(ES+)。
[0858] 步骤D：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
[0859]
[0860] 将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(500mg，2.081mmol)溶解于DCM(10mL)中并添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)。添加三光气(250mg，0.842mmol)的DCM(5mL)溶液
且将混合物在室温下搅拌1小时。将有机相分离，通过穿过疏水性玻璃料进行干燥且在真空
中浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(523mg，94％)，其在没有进一步纯化的情况下
使用。
且将混合物在室温下搅拌1小时。将有机相分离，通过穿过疏水性玻璃料进行干燥且在真空
中浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(523mg，94％)，其在没有进一步纯化的情况下
使用。
[0861] 1H NMR(CDCl3)δ8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.01(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.86(s,1H),4.03(s,3H),3.04(t,J＝7.5Hz,4H),2.21(p,J＝7.5Hz,2H)。
[0862] 中间体A8：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶
[0863] 步骤A：N-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酰胺
[0864]
[0865] 将N-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酰胺(13.1g，73.9mmol)、4-甲苯磺酸水合物(7.73g，40.7mmol)和乙酸钯(0.830g，3.70mmol)悬浮于甲苯(250mL)中并搅拌20分钟。添加
NBS(14.47g，81mmol)且将混合物搅拌30分钟，以EtOAc(150mL)稀释，且以NaHCO3水溶液
(100mL)和Na2S2O3水溶液(10重量％，100mL)洗涤。将水相以DCM(150mL)进一步萃取。将有机
相合并、干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物(22.27g，定量，85％LCMS纯
度)，其在下一步中以粗品使用。
NBS(14.47g，81mmol)且将混合物搅拌30分钟，以EtOAc(150mL)稀释，且以NaHCO3水溶液
(100mL)和Na2S2O3水溶液(10重量％，100mL)洗涤。将水相以DCM(150mL)进一步萃取。将有机
相合并、干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物(22.27g，定量，85％LCMS纯
度)，其在下一步中以粗品使用。
[0866] LCMS；m/z 255.9，257.9(M+H)+(ES+)。
[0867] 步骤B：5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺
[0868]
[0869] 将N-(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酰胺(22.27g，73.9mmol)于MeOH(400mL)和浓H2SO4(40mL)中的溶液回流搅拌18小时。将挥发物在减压下去除，将残余物吸收于DCM
(300mL)中且以1M NaOH水溶液(100mL)碱化。将有机相分离、干燥(Na2SO4)、过滤且在减压下
浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(220g筒，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈灰白色固体
的标题化合物(9.17g，57％)。
(300mL)中且以1M NaOH水溶液(100mL)碱化。将有机相分离、干燥(Na2SO4)、过滤且在减压下
浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(220g筒，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈灰白色固体
的标题化合物(9.17g，57％)。
[0870] 1H NMR(CDCl3)δ7.16(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.99(br.s,2H),3.05(t,J＝8.7Hz,2H)。
[0871] 步骤C：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺
[0872]
[0873] 根据5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体A7，步骤C)的一般程序，从5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸进行制备，以得到呈灰白
色固体的标题化合物(2.25g，79％)。
色固体的标题化合物(2.25g，79％)。
[0874] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.91(s,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),
3.87(s,3H),3.01(t,J＝8.7Hz,2H)。
3.87(s,3H),3.01(t,J＝8.7Hz,2H)。
[0875] LCMS；m/z 243.1(M+H)+(ES+)。
[0876] 步骤D：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶
[0877]
[0878] 根据4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A7，步骤D)的一般程序，从5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺进行制备，以得到呈淡黄色
固体的标题化合物(926mg，79％)。
固体的标题化合物(926mg，79％)。
[0879] 1H NMR(CDCl3)δ8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),4.72(t,J＝8.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.33
(t,J＝8.7Hz,2H)。
(t,J＝8.7Hz,2H)。
[0880] 中间体A9：5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯
[0881]
[0882] 向4-氯-2,6-二异丙基苯胺(0.105g，0.496mmol)的甲苯(1mL)溶液中添加光气溶液(0.65mL，20重量％于甲苯中，1.22mmol)，且将反应混合物回流1小时。冷却之后，将混合
物在真空中浓缩以得到呈橙色油状物的标题化合物(0.111g，94％)。
物在真空中浓缩以得到呈橙色油状物的标题化合物(0.111g，94％)。
[0883] 1H NMR(CDCl3)δ7.07(d,2H),3.17(h,2H),1.24(d,12H)。
[0884] 中间体A10：5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯
[0885]
[0886] 将4-氟-2,6-二异丙基苯胺(1g，5.12mmol)和三乙胺(0.785mL，5.63mmol)溶解于THF(10mL)中且冷却至0℃。将三光气(0.760g，2.56mmol)分批添加到混合物中且将反应混
合物在室温下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。添加异己烷(50mL)且将悬浮液透过二
氧化硅(3g)过滤。将滤液在减压下干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物(900mg，75％)。
合物在室温下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。添加异己烷(50mL)且将悬浮液透过二
氧化硅(3g)过滤。将滤液在减压下干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物(900mg，75％)。
[0887] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.80(d,J＝9.4Hz,2H),3.27-3.12(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,12H)。
[0888] 中间体P1：(1-乙基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺
[0889]
[0890] 向哌啶-4-基-甲烷磺酰胺盐酸(200mg，0.93mmol)和碳酸钾(514mg，3.7mmol，4.0当量)于乙腈(10mL)中的悬浮液中添加碘乙烷(74μL，0.93mmol，1.0当量)。在室温下将反应
混合物搅拌过夜，然后过滤。将残余物以甲醇洗涤，并将滤液合并且在真空中浓缩。将粗品
溶解于甲醇中，涂布于hydromatrix上，然后使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物进行
硅胶正相快速色谱法，以得到标题化合物(176mg，91％)。
混合物搅拌过夜，然后过滤。将残余物以甲醇洗涤，并将滤液合并且在真空中浓缩。将粗品
溶解于甲醇中，涂布于hydromatrix上，然后使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物进行
硅胶正相快速色谱法，以得到标题化合物(176mg，91％)。
[0891] 1H NMR(CD3OD)δ3.34(m,2H),3.09(d,2H),2.93(q,2H),2.64(t,2H),2.19(m,3H),1.58(q,2H)和1.23(t,3H)。
[0892] 中间体P2：3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[0893]
[0894] 向3-氯丙烷-1-磺酰胺(213mg，1.35mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加三乙胺(225μL，1.62mmol，1.2当量)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(208mg，1.62mmol，1.2当量)和碘化钾(45mg，
0.27mmol)。将反应混合物在100℃下于微波中照射90分钟，且在100℃下再常规加热2小时。
使混合物冷却至室温且在真空中浓缩以得到粗标题化合物(>100％产率)；材料仍然含有盐
和杂质，但是在没有进一步纯化的情况下即使用。
0.27mmol)。将反应混合物在100℃下于微波中照射90分钟，且在100℃下再常规加热2小时。
使混合物冷却至室温且在真空中浓缩以得到粗标题化合物(>100％产率)；材料仍然含有盐
和杂质，但是在没有进一步纯化的情况下即使用。
[0895] 1H NMR(CD3OD)δ3.3(m,2H),3.21(m,2H),3.03(m,2H),2.75(m,2H),2.5(m,1H),2.33(s,6H),1.95(m,2H)和1.72-1.42(m,4H)。
[0896] 中间体P3：3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺
[0897]
[0898] 向3-氯丙烷-1-磺酰胺(203mg，1.29mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加三乙胺(214μL，1.55mmol，1.2当量)、N,N-二乙胺(159μL，1.55mmol，1.2当量)和碘化钾(43mg，
0.26mmol)，且将反应混合物在100℃下于微波中照射90分钟。添加另外的碘化钾(150mg)，
且将所得混合物在100℃下再常规加热2小时。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩以
得到粗标题化合物(>100％产率)；材料仍然含有盐和杂质，但是在没有进一步纯化的情况
下即使用。
0.26mmol)，且将反应混合物在100℃下于微波中照射90分钟。添加另外的碘化钾(150mg)，
且将所得混合物在100℃下再常规加热2小时。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩以
得到粗标题化合物(>100％产率)；材料仍然含有盐和杂质，但是在没有进一步纯化的情况
下即使用。
[0899] 1H NMR(CD3OD)δ2.86(m,6H),2.47(m,2H),2.23(m,2H)和1.18(t,6H)。
[0900] LCMS：m/z 195.1(M+H)+(ES+)。
[0901] 中间体P4：3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺
[0902]
[0903] 向在2M二甲胺中的3-氯丙烷-1-磺酰胺(203mg，1.29mmol)的THF(7mL)THF溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.29mmol)和碘化钾(214mg，1.29mmol)。将混合物在80℃下于微波中
加热90分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混
合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(51mg，24％)。
加热90分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混
合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(51mg，24％)。
[0904] 1H NMR(CD3OD)δ3.20(t,2H),2.44(t,2H),2.24(s,6H),2.04(m,2H)。
[0905] 中间体P5：4-吗啉代丁烷-1-磺酰胺
[0906]
[0907] 向4-氯丁烷-1-磺酰胺(250mg，1.46mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(200mg，1.46mmol)、碘化钾(40mg，0.24mmol)和吗啉(140mg，1.6mmol)。将混合物在氮气下
回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物通过使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗
脱剂进行硅胶色谱法来纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(56mg，17％)。
回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物通过使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗
脱剂进行硅胶色谱法来纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(56mg，17％)。
[0908] 1H NMR(氯仿-d)δ4.70(s,2H),3.82-3.58(m,4H),3.34-3.04(m,2H),2.64-2.24(m,6H),1.93(m,2H),1.79-1.52(m,2H)。
[0909] 中间体P6：4-(二乙氨基)丁烷-1-磺酰胺
[0910]
[0911] 向4-氯丁烷-1-磺酰胺(250mg，1.46mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(200mg，1.46mmol)、碘化钾(60mg，0.36mmol)和二乙胺(0.3mL，2.9mmol)。将混合物在氮气
下回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物通过使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为
洗脱剂进行硅胶色谱法来纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(60mg，20％)。
下回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物通过使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为
洗脱剂进行硅胶色谱法来纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(60mg，20％)。
[0912] 1H NMR(氯仿-d)δ3.35-2.86(m,2H),2.72-2.33(m,6H),1.91(m,2H),1.78-1.48(m,2H),1.03(t,6H)。
[0913] 中间体P7：2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺
[0914]
[0915] 将乙烯磺酰胺(250mg，2.33mmol)溶解于THF(12.5mL)中，且添加N-乙基苄胺(0.36mL，331mg，2.45mmol)，且将溶液在环境温度下搅拌15分钟。添加三乙胺(0.98mL，
0.71g，7.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌24小时。将现在稍微混浊的混合物在真空中
蒸发。将残余物溶解于几毫升的DCM/MeOH(1/1)中且用于自动柱色谱法(40g SiO2，5-30％
MeOH/在DCM中的3.5N氨)。这样在所选流分蒸发后，得到99.3％纯度(ELSD-HPLC)的标题化
合物(420mg，1.73mmol，74％)。
0.71g，7.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌24小时。将现在稍微混浊的混合物在真空中
蒸发。将残余物溶解于几毫升的DCM/MeOH(1/1)中且用于自动柱色谱法(40g SiO2，5-30％
MeOH/在DCM中的3.5N氨)。这样在所选流分蒸发后，得到99.3％纯度(ELSD-HPLC)的标题化
合物(420mg，1.73mmol，74％)。
[0916] 1H NMR(CDCl3)δ7.30(m,5H),3.64(s,2H),3.17(dd,2H),3.04(dd,2H),2.59(q,2H),1.10(t,3H)。
[0917] 中间体P8：2-吗啉代乙烷-1-磺酰胺
[0918]
[0919] 根据2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)，使用乙烯磺酰胺(375mg，3.5mmol)和吗啉(0.35mL，351mg，4.03mmol)进行制备，以在柱色谱法后产生标题化合物
(520mg，61％)。
(520mg，61％)。
[0920] HPLC-MS：100％(ELSD)，M 194+1(ACPI pos.)
[0921] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(s,2H),3.56(dd,J＝4.8,4.4Hz,4H),3.32(s,2H),3.15(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),2.69(dd,J＝9.7,8.0Hz,2H),2.39(dd,J＝5.3,4.4Hz,2H)。
[0922] 中间体P9：4-(苄基(乙基)氨基)丁烷-1-磺酰胺
[0923]
[0924] 向4-氯丁烷-1-磺酰胺(200mg，1.17mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加乙基苄胺(2mL，13.5mmol)。将混合物在氮气下回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物以庚烷研磨。将所得固
体过滤并干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(300mg，95％)。
体过滤并干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(300mg，95％)。
[0925] 1H NMR(氯仿-d)δ7.80-6.71(m,5H),4.58(s,2H),3.56(s,2H),3.12(t,2H),2.47(m,4H),1.97(m,2H),1.60(m,2H),1.11(t,3H)。
[0926] 中间体P10：3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺
[0927]
[0928] 向3-氯丙烷-1-磺酰胺(200mg，1.17mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加吗啉(0.44g，5mmol)。将混合物在氮气下回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物以叔丁基甲基醚研磨。将所
得油状物倾析并以庚烷研磨。将庚烷倾析以得到呈无色油状物的标题化合物(90mg，34％)。
得油状物倾析并以庚烷研磨。将庚烷倾析以得到呈无色油状物的标题化合物(90mg，34％)。
[0929] 1H NMR(氯仿-d)δ3.71(m,4H),3.24(t,2H),2.62-2.40(m,6H),2.08(m,2H)。
[0930] 中间体P11：3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[0931]
[0932] 向3-氯丙烷-1-磺酰胺(200mg，1.27mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加哌啶(0.44g，5mmol)。将混合物在氮气下回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物以叔丁基甲基醚研磨。将固
体过滤且于THF中研磨。将固体过滤且将母液蒸发，以得到呈油状物的标题化合物(100mg，
38％)，其在静置后凝固。
体过滤且于THF中研磨。将固体过滤且将母液蒸发，以得到呈油状物的标题化合物(100mg，
38％)，其在静置后凝固。
[0933] 1H NMR(氯仿-d)δ3.23(t,J＝6.6Hz,2H),2.64-2.33(m,6H),2.09(m,2H),1.60(m,4H),1.47(dd,2H)。
[0934] 中间体P12：2-(二乙氨基)乙烷-1-磺酰胺
[0935]
[0936] 根据2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)，使用乙烯磺酰胺(约60％含量，500mg，2.8mmol)和二乙胺(0.43mL，307mg，4.2mmol)进行制备，以在柱色谱法后产生标
题化合物(186mg，36％)。
题化合物(186mg，36％)。
[0937] HPLC-MS：84％ELSD纯度，M 180+1(ACPI pos.)
[0938] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.74(s,2H),3.13-3.01(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.52-2.38(m,4H与d-DMSO重叠),0.96(t,J＝7.1Hz,6H)。
[0939] 中间体P13：2-(乙氨基)乙烷-1-磺酰胺
[0940]
[0941] 根据2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)，使用乙烯磺酰胺(约60％含量，500mg，2.8mmol)和乙胺(2M于THF中，2.1mL，4.2mmol)进行制备，以在柱色谱法后产生标
题化合物(131mg，30％)。
题化合物(131mg，30％)。
[0942] HPLC-MS：98％(ELSD)，M 152+1(ACPI pos.)
[0943] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.74(s,2H),3.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(m,2H，与d-DMSO重叠),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0944] 中间体P14：(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺
[0945]
[0946] 向7M氨的甲醇(2mL，14mmol)溶液中添加(氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰氟盐酸盐(250mg，1.3mmol)。将反应混合物搅拌一小时，然后在真空中浓缩。将固体材料悬浮于乙腈
(10mL)中，然后添加乙醛(109μL，1.95mmol)，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(413mg，
1.95mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将溶液在真空中浓缩。将粗品材料悬浮于甲
醇中，涂布于Agilent Hydromatrix(高纯度、惰性硅藻土吸着剂)上，然后使用二氯甲烷和
于甲醇中的氨(3.5M)进行正相快速色谱法，以得到标题化合物(17mg，7％)，其在没有进一
步纯化的情况下使用。
(10mL)中，然后添加乙醛(109μL，1.95mmol)，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(413mg，
1.95mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将溶液在真空中浓缩。将粗品材料悬浮于甲
醇中，涂布于Agilent Hydromatrix(高纯度、惰性硅藻土吸着剂)上，然后使用二氯甲烷和
于甲醇中的氨(3.5M)进行正相快速色谱法，以得到标题化合物(17mg，7％)，其在没有进一
步纯化的情况下使用。
[0947] 1H NMR(CD3OD)δ3.90(m,2H),3.55(m,2H),3.38(m,2H),3.20(m,1H),2.88(q,2H),1.08(t,3H)。
[0948] 中间体P15：(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺
[0949]
[0950] 向哌啶-4-基-甲烷磺酰胺盐酸(200mg，0.93mmol，1.0当量)、三乙胺(0.16mL，1.16mmol，1.2当量)、甲醛(37％于水中，以甲醇稳定；80μL，0.98mmol，1.05当量)于乙腈
(10mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(246mg，1.16mmol，1.25当量)。将反应混合
物搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将粗品材料悬浮于甲醇中，涂布于Agilent hydromatrix
(高纯度、惰性硅藻土吸着剂)上，然后使用二氯甲烷和于甲醇中的氨(3.5M)进行正相快速
色谱法，以得到标题化合物(82mg，43％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
(10mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(246mg，1.16mmol，1.25当量)。将反应混合
物搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将粗品材料悬浮于甲醇中，涂布于Agilent hydromatrix
(高纯度、惰性硅藻土吸着剂)上，然后使用二氯甲烷和于甲醇中的氨(3.5M)进行正相快速
色谱法，以得到标题化合物(82mg，43％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
[0951] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.76(s,2H),2.88(d,2H),2.69(m,2H),2.10(s,3H),1.78(m,5H),1.25(m,2H)。
[0952] 中间体P16：(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[0953]
[0954] 如针对(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P15)所述，从(吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐和甲醛进行制备。标题化合物(95mg，53％)在没有进一步纯化的情况下使用。
[0955] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(s,2H),3.00(dd,2H),2.67(m,1H),2.37(m,2H),2.24(m,5H),2.00(m,1H),1.49(m,1H)。
[0956] 中间体P17：(1-乙基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[0957]
[0958] 如针对(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P15)所述，从(吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐和乙醛进行制备。标题化合物(86mg，44％)在没有进一步纯化的情况下使用。
[0959] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.76(s,2H),3.01(m,2H),2.71(m,1H),2.37(m,4H),2.23(m,2H),1.99(m,1H),1.48(m,1H),0.98(t,3H)。
[0960] 中间体P18：(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[0961]
[0962] 如针对(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P15)所述，从(吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐和丙酮进行制备。标题化合物(167mg，81％)在没有进一步纯化的情况下使
用。
用。
[0963] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(s,2H),3.01(m,2H),2.79(dd,1H),2.55(m,1H),2.41(m,1H),2.27(m,3H),1.97(m,1H),1.47(m,1H),0.98(dd,6H)。
[0964] 中间体P19：1-(二甲氨基)丙烷-2-磺酰胺
[0965]
[0966] 如针对(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P15)所述，从1-氨基丙烷-2-磺酰胺盐酸盐进行制备，除了使用2当量的甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠代替1当量的甲醛和三乙
酰氧基硼氢化钠。标题化合物(16mg，13％)在没有进一步纯化的情况下使用。
酰氧基硼氢化钠。标题化合物(16mg，13％)在没有进一步纯化的情况下使用。
[0967] 1H NMR(CD3OD)δ3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.01(dd,1H),2.71(s,6H),1.40(d,3H)。
[0968] 中间体P20：2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[0969]
[0970] 根据2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)，使用乙烯磺酰胺(375mg，3.15mmol)和哌啶(0.36mL，308mg，3.62mmol)进行制备，以在柱色谱法后产生标题化合物
(206mg，34％)。
(206mg，34％)。
[0971] HPLC-MS：100％(ELSD)，M 192+1(ACPI pos.)
[0972] 1H NMR(氯仿-d)δ3.20(dd,J＝7.4,6.5Hz,2H),2.87(dd,J＝5.5,4.6Hz,2H),2.48(t,J＝5.2Hz,3H),1.63-1.49(m,5H),1.49-1.42(m,2H)。
[0973] 中间体P21：2-(氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[0974]
[0975] 根据2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)，使用乙烯磺酰胺(375mg，3.15mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(339mg，3.62mmol)进行制备，以在柱色谱法后产生标题化
合物(396mg，76％)。
合物(396mg，76％)。
[0976] HPLC-MS：68％(ELSD)，M 164+1(ACPI pos.)
[0977] 1H NMR(氯仿-d)δ3.96-3.76(m,2H),3.37-3.16(m,2H),2.43(m,4H),1.18(dq,J＝9.4,5.7,4.5Hz,2H)。
[0978] 中间体P22：3-(乙基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[0979]
[0980] 向3-氯丙烷-1-磺酰胺(200mg，1.27mmol)的乙腈(4mL)溶液中添加N-甲基乙胺(300mg，5.08mmol)。将混合物在80℃下于微波中加热30分钟。将溶剂蒸发且将残余物以
TBME研磨。将所得固体通过倾析溶液分离且将THF(5mL)添加至剩余固体，之后添加200mg三
乙胺。3小时之后，将混合物过滤且将滤液浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(70mg，
31％)。
TBME研磨。将所得固体通过倾析溶液分离且将THF(5mL)添加至剩余固体，之后添加200mg三
乙胺。3小时之后，将混合物过滤且将滤液浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(70mg，
31％)。
[0981] 1H NMR(氯仿-d)δ3.18-3.04(m,2H),2.64-2.41(m,4H),2.29(s,3H),2.12-1.92(m,2H),1.11(t,3H)。
[0982] 中间体P23：(4-氰基苯基)甲烷磺酰胺
[0983]
[0984] 向饱和的胺的THF(3mL)溶液中逐滴添加(4-氰基苯基)甲烷磺酰氯(100mg，646μmol，1当量)的THF(1mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物
以水(3mL)稀释，然后将混合物萃取到乙酸乙酯(2×3mL)中。将合并的有机层以盐水(3mL)
洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(110mg，>
100％)。
以水(3mL)稀释，然后将混合物萃取到乙酸乙酯(2×3mL)中。将合并的有机层以盐水(3mL)
洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(110mg，>
100％)。
[0985] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,2H),7.56(d,2H),6.93(br s,2H)和4.40(s,2H)。
[0986] 中间体P24：2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺
[0987] 步骤A：6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
[0988]
[0989] 向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2g，9.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加三乙胺(2.6mL，18.8mmol)。将溶液冷却至0℃，且逐滴添加甲烷磺酰氯(0.8mL，
10.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，然后以水和盐水洗涤，干
燥(硫酸钠)，过滤且蒸发，以得到呈白色固体的标题化合物(2.7g，产率100％)。
10.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，然后以水和盐水洗涤，干
燥(硫酸钠)，过滤且蒸发，以得到呈白色固体的标题化合物(2.7g，产率100％)。
[0990] 1H NMR(CDCl3)：δ＝4.89(m,1H),3.94(s,4H),2.99(s,3H),2.70(m,2H),2.48(m,2H)和1.44(s,9H)。
[0991] 步骤B：6-(乙酰硫基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
[0992]
[0993] 向6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g，3.4mmol)在乙腈(10mL)和二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加硫代乙酸钾(1.57g，13.7mmol)。将反应物
加热至回流持续18小时，且在冷却后倾倒至水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将混合物分
离，且将水层以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水(4×)和盐水洗涤，之后干燥(硫酸钠)，
过滤且在真空中蒸发，以得到呈棕色油状物的标题化合物(1g，产率100％)。
加热至回流持续18小时，且在冷却后倾倒至水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将混合物分
离，且将水层以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水(4×)和盐水洗涤，之后干燥(硫酸钠)，
过滤且在真空中蒸发，以得到呈棕色油状物的标题化合物(1g，产率100％)。
[0994] 1H NMR(CDCl3):δ＝3.96(s,2H),3.90(m,1H),3.86(s,2H),2.65(m,2H),2.27(s,3H),2.18(m,2H)和1.42(s,9H)。
[0995] 步骤C：6-氨磺酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
[0996]
[0997] 将6-(乙酰基硫基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(650mg，2.4mmol)、乙酸(5mL)和水(1mL)的混合物于冰/水中冷却。在10分钟时期内分批添加N-氯琥珀酰亚胺
(960mg，7.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后倾倒至冷的氢氧化铵水溶
液(50mL，25％)中。使混合物在室温下搅拌18小时，之后将溶剂在真空中蒸发，且将残余物
于四氢呋喃中研磨并倾析。将合并的四氢呋喃层蒸发，且将残余物经由二氧化硅、使用二氯
甲烷/甲醇(9:1)作为洗脱剂进行纯化。获得呈白色泡沫的标题化合物(240mg，产率36％)。
(960mg，7.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后倾倒至冷的氢氧化铵水溶
液(50mL，25％)中。使混合物在室温下搅拌18小时，之后将溶剂在真空中蒸发，且将残余物
于四氢呋喃中研磨并倾析。将合并的四氢呋喃层蒸发，且将残余物经由二氧化硅、使用二氯
甲烷/甲醇(9:1)作为洗脱剂进行纯化。获得呈白色泡沫的标题化合物(240mg，产率36％)。
[0998] 1H NMR(CDCl3):δ＝4.87(br s,2H),3.96(s,4H),3.72(m,1H),2.62(m,4H)和1.44(s,9H)。
[0999] 步骤D：2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺，三氟乙酸盐
[1000]
[1001] 向6-氨磺酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(240mg，0.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三氟乙酸(0.26mL，3.5mmol)。将反应物搅拌48小时，且将溶剂蒸发。将残
余物溶解于甲醇中，且经由Amberlite 410离子交换树脂纯化，以得到呈淡黄色油状物的标
题化合物(100mg，产率67％)。
余物溶解于甲醇中，且经由Amberlite 410离子交换树脂纯化，以得到呈淡黄色油状物的标
题化合物(100mg，产率67％)。
[1002] 1H NMR(CD3OD):δ＝3.93(s,4H),3.66(m,1H)和2.64(m,4H)。
[1003] 步骤E：2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺
[1004]
[1005] 向2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺三氟乙酸盐(75mg，0.43mmol)、三乙胺(160mg，1.6mmol)和乙腈(5mL)的混合物中添加乙基碘(66mg，0.43mmol)。在室温下搅拌过夜后，将
反应混合物在真空中浓缩。将粗品材料通过使用乙酸乙酯和甲醇(9:1)作为洗脱剂进行正
相快速色谱法来纯化，以得到呈与三乙胺盐的混合物的产物。将粗产物溶解于甲醇中且经
由Amberlite 410过滤。将溶剂蒸发以得到标题化合物(8mg，产率15％)。
反应混合物在真空中浓缩。将粗品材料通过使用乙酸乙酯和甲醇(9:1)作为洗脱剂进行正
相快速色谱法来纯化，以得到呈与三乙胺盐的混合物的产物。将粗产物溶解于甲醇中且经
由Amberlite 410过滤。将溶剂蒸发以得到标题化合物(8mg，产率15％)。
[1006] 1H NMR(CD3 OD):δ＝3.67(m,1H),3.24(d,4H),2.50(d,4H),2.43(q,2H)和0.95(t,3H)。
[1007] 中间体P25：2-异丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺
[1008]
[1009] 向2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(50mg，0.28mmol)和丙酮(25mg，0.43mmol，1.5当量)的乙腈(5mL)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.43mmol，1.5当量)。在室温下，将
反应混合物搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将粗品材料溶解于甲醇中，且以Amberlite
410离子交换树脂处理。将混合物过滤，且将甲醇蒸发。将残余物于THF中研磨。将混合物过
滤，且将THF蒸发，以得到标题化合物(40mg，产率65％)，其按原样使用。
反应混合物搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将粗品材料溶解于甲醇中，且以Amberlite
410离子交换树脂处理。将混合物过滤，且将甲醇蒸发。将残余物于THF中研磨。将混合物过
滤，且将THF蒸发，以得到标题化合物(40mg，产率65％)，其按原样使用。
[1010] 1H NMR(CD3OD):δ＝3.71(m,1H),3.25(m,4H),2.53(m,4H),2.33(m,1H),0.93(d,6H)。
[1011] 中间体P26：2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺
[1012]
[1013] 向2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(50mg，0.28mmol)和甲醛(32μL，37％于水中，0.43mmol，1.5当量)的乙腈(5mL)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.43mmol，1.5当
量)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将粗品材料溶解于甲醇中，
且以Amberlite 410离子交换树脂处理。将混合物过滤，且将甲醇蒸发。将残余物于THF中研
磨。将混合物过滤，且将THF蒸发，以得到标题化合物(40mg，产率74％)，其按原样使用。
量)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将粗品材料溶解于甲醇中，
且以Amberlite 410离子交换树脂处理。将混合物过滤，且将甲醇蒸发。将残余物于THF中研
磨。将混合物过滤，且将THF蒸发，以得到标题化合物(40mg，产率74％)，其按原样使用。
[1014] 1H NMR(CD3OD):δ＝3.71(m,1H),3.37-3.21(m,4H),2.52(m,4H),2.29(s,3H)。
[1015] 中间体P27：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1016] 步骤A：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酸
[1017]
[1018] 在0℃下，向1,2-氧硫杂环戊烷-2,2-二氧化物(1g，8.19mmol，719.42μL，1当量)的DCM(5mL)溶液中添加N-苄基乙胺(3.94g，29.15mmol，3.56当量)。然后在25℃下，将所得混
合物搅拌2.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物以EtOAc(40mL)研磨，以得到呈白色固
体的标题化合物(2.4g，粗品)。
合物搅拌2.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物以EtOAc(40mL)研磨，以得到呈白色固
体的标题化合物(2.4g，粗品)。
[1019] 1H NMR(DMSO-d6):δ7.37-7.23(m,5H),4.08(s,2H),2.91(q,2H),2.50-2.40(m,4H),1.81-1.73(m,2H)和0.98(t,3H)。
[1020] LCMS：m/z 258.1(M+H)+(ES+)。
[1021] 步骤B：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰氯
[1022]
[1023] 在80℃下，将3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酸(2.1g，8.16mmol，1当量)的SOCl2(17.22g，144.74mmol，17.74当量)溶液搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩以得到呈黄色油
状物的标题化合物(2g，粗品)，其直接用于下一步骤中。
状物的标题化合物(2g，粗品)，其直接用于下一步骤中。
[1024] 步骤C：3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1025]
[1026] 在0℃下，向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰氯(2g，粗品)的THF(3mL)溶液中添加饱和的NH3的THF(100mL)的溶液。然后在20℃下，将混合物搅拌14小时。将混合物过滤且
将滤液在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(0.1％NH3.H2O-MeCN)纯化以得到呈白
色固体的标题化合物(1.15g，62％产率，100％LCMS纯度)。
将滤液在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(0.1％NH3.H2O-MeCN)纯化以得到呈白
色固体的标题化合物(1.15g，62％产率，100％LCMS纯度)。
[1027] 1H NMR(CDCl3):δ7.37-7.28(m,5H),4.98(br s,2H),3.57(s,2H),3.15(t,2H),2.61-2.52(m,4H),2.06-2.00(m,2H)和1.07(t,3H)。
[1028] 中间体P28：3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
[1029] 步骤A：3-甲氧基丙烷-1-磺酸钠
[1030]
[1031] 将1-溴-3-甲氧基丙烷(2g，13.07mmol，1当量)和Na2SO3(1.65g，13.07mmol，1当量)于H2O(20mL)中的混合物加热至100℃且搅拌16小时。然后将反应混合物冷却且冻干，以得
到呈白色固体的标题化合物(2.25g，97％，钠盐)。
到呈白色固体的标题化合物(2.25g，97％，钠盐)。
[1032] 1H NMR(D2O):δ3.56(t,2H),3.34(s,3H),2.95-2.92(m,2H)和2.02-1.94(m,2H)。
[1033] LCMS：m/z 155.1(M-Na+H)+(ES+)。
[1034] 步骤B：3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯
[1035]
[1036] 在80℃下，将3-甲氧基丙烷-1-磺酸钠(0.7g，4.54mmol，1当量)的POCl3(8.25g，53.80mmol，11.85当量)溶液搅拌5小时。然后在100℃下，将混合物搅拌2小时。将混合物以
DCM(80mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(600mg，粗
品)，其直接用于下一步骤中。
DCM(80mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(600mg，粗
品)，其直接用于下一步骤中。
[1037] 步骤C：3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
[1038]
[1039] 在0℃下，将NH3(15psi)通入THF(20mL)中持续5分钟。将3-甲氧基丙烷-1-磺酰氯(600mg，粗品)的THF(2mL)溶液添加到NH3/THF溶液(20mL)。然后在20℃下，将混合物搅拌14
小时。将反应混合物过滤，且将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的粗化合物(300mg，
粗品)。
小时。将反应混合物过滤，且将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的粗化合物(300mg，
粗品)。
[1040] 1H NMR(CDCl3):δ4.94(br s,2H),3.53(t,2H),3.35(s,3H),3.25(t,2H)和2.17-2.10(m,2H)。
[1041] 中间体P29：3-(二甲氨基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
[1042]
[1043] 将3-氯-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(50mg，0.3mmol)溶解于二甲胺(5mL，2M于THF中)中。将混合物在180℃下于微波中加热30分钟。将溶剂蒸发。将残余物于THF(20mL)和三乙胺
(100mg，1mmol)中研磨。将固体过滤出且将溶剂蒸发，以得到呈白色固体的标题化合物
(14mg，11％)。
(100mg，1mmol)中研磨。将固体过滤出且将溶剂蒸发，以得到呈白色固体的标题化合物
(14mg，11％)。
[1044] 1H NMR(甲醇-d4)δ3.30(m,2H),2.93(m,2H),2.38(s,6H),1.40(m,1H),1.16(d,3H)。
[1045] 中间体P30：3-叠氮基丙烷-1-磺酰胺
[1046]
[1047] 向3-氯丙烷-1-磺酰胺(200mg，1.3mmol)的丙酮(10mL)溶液中添加在水(1mL)中的叠氮化钠(200mg，3mmol)。将混合物回流36小时。将溶剂蒸发。将残余物以THF研磨。将THF层
过滤并蒸发，以得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，96％)。
过滤并蒸发，以得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，96％)。
[1048] 1H NMR(CD3OD)δ3.51(t,2H),3.17(t,2H),2.07(m,2H)。
[1049] 中间体P31：(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[1050]
[1051] 向(吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺盐酸盐(100mg，0.50mmol，0.5当量)、三乙胺(83μL，0.6mmol，1.2当量)和3-氧杂环丁酮(35μL，0.55mmol，1.1当量)于乙腈(10mL)中的悬浮液中
添加三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.625mmol，1.25当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过
夜，然后在真空中浓缩。将粗品材料悬浮于甲醇中，涂布于Agilent hydromatrix(高纯度、
惰性硅藻土吸着剂)上，然后使用二氯甲烷和于甲醇中的氨(3.5M)中进行正相快速色谱法，
以得到标题化合物(37mg，33％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
添加三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.625mmol，1.25当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过
夜，然后在真空中浓缩。将粗品材料悬浮于甲醇中，涂布于Agilent hydromatrix(高纯度、
惰性硅藻土吸着剂)上，然后使用二氯甲烷和于甲醇中的氨(3.5M)中进行正相快速色谱法，
以得到标题化合物(37mg，33％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
[1052] 1H NMR(DMSO-d6)δ6.77(s,2H),4.53(td,2H),4.40(td,2H),3.60-3.45(m,1H),3.03(d,2H),2.72(dd,1H),2.57-2.52(m,1H),2.44-2.32(m,2H),2.20(dd,1H),2.08-1.93
(m,1H),1.58-1.43(m,1H)。
(m,1H),1.58-1.43(m,1H)。
[1053] 中间体P32：N,N,N-三甲基-3-氨磺酰丙-1-胺
[1054]
[1055] 向三甲胺(4.2M于乙醇中，4mL，16.8mmol)中添加3-氯丙烷-1-磺酰胺(159mg，1mol)。将混合物在100℃下于微波中加热30分钟。通过过滤收集固体以得到标题化合物
(100mg，55％)。
(100mg，55％)。
[1056] 1H NMR(dmso-D6)δ3.45(m,2H),3.10(s,9H),3.07(m,2H),2.17(m,2H)。
[1057] 中间体P33：3-(苄基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1058]
[1059] 向在乙腈(5mL)中的3-氯丙烷磺酰胺(200mg，1.3mmol)添加N-甲基苄胺(1g，5.1mmol)。将反应物回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物于TBME中研磨。将固体过滤出且将
溶剂蒸发。将残余物于庚烷中研磨。通过过滤收集固体以得到呈白色固体的标题化合物
(214mg，70％)。
溶剂蒸发。将残余物于庚烷中研磨。通过过滤收集固体以得到呈白色固体的标题化合物
(214mg，70％)。
[1060] 1H NMR(CDCl3)δ7.30(m,5H),3.54(s,2H),3.22(t,2H),2.53(m,2H),2.25(s,3H),2.09(t,2H)。
[1061] 中间体P34：2-(3-甲基-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙烷-1-磺酰胺
[1062]
[1063] 将NH3的水溶液(25％，5mL)冷却至4℃。添加在THF(3mL)中的2-(3-甲基-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙烷-1-磺酰氯(150mg，0.82mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将有机
层分离、干燥(在硫酸钠上)、过滤且蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(75mg，50％)，
其在静置后凝固。
层分离、干燥(在硫酸钠上)、过滤且蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(75mg，50％)，
其在静置后凝固。
[1064] 1H NMR(CD3OD)δ3.15(t,2H),1.78(t,2H),1.05(s,3H)。
[1065] 中间体P35：3-(甲氧基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1066]
[1067] 向在乙腈(5mL)中的3-氯丙烷磺酰胺(200mg，1.3mmol)中添加N,O-二甲基羟胺(310mg，5mmol)和三乙胺(1.4g，14mmol)。将混合物回流18小时。将溶剂蒸发且将残余物经
由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无
色油状物的标题化合物(100mg，43％)。
由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无
色油状物的标题化合物(100mg，43％)。
[1068] 1H NMR(CD3OD)δ8.20(m,2H),7.62(d,1H),7.53(d,1H),5.26(d,2H),4.08-3.66(m,4H),3.00(m,6H),2.12(m,2H)。
[1069] 中间体P36：((1S，E)-2-(羟基亚氨基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺
[1070]
[1071] 向(1S)-10-樟脑磺酰胺(505mg，2.18mmol)于乙醇(7mL)和软化水(3.5mL)中的悬浮液中添加乙酸钠(360mg，4.37mmol)，然后添加盐酸羟胺(303mg，4.37mmol)。将混合物在
回流下搅拌过夜，然后在真空中浓缩以除去乙醇。将残余水相以二氯甲烷萃取，且收集有机
相，以无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(448mg，83％)。
回流下搅拌过夜，然后在真空中浓缩以除去乙醇。将残余水相以二氯甲烷萃取，且收集有机
相，以无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(448mg，83％)。
[1072] 1H NMR(氯仿-d)δ6.95(d,J＝25.2Hz,1H),5.62(s,2H),3.51(d,J＝15.0Hz,1H),3.23(d,J＝15.0Hz,1H),2.62(dt,J＝18.2,4.0Hz,1H),2.25-1.83(m,5H),1.36(ddd,J＝
12.8,8.6,4.7Hz,1H),0.96(s,3H),0.86(s,3H)。
12.8,8.6,4.7Hz,1H),0.96(s,3H),0.86(s,3H)。
[1073] 中间体P37：3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[1074]
[1075] 向氮杂环丁烷盐酸盐(267mg，2.8mmol)的甲醇(4mL)溶液中添加氢氧化钠(114mg，2.8mmol)于水(1mL)和3-氯丙烷-1-磺酰胺(200mg，1.3mmol)中的溶液。将混合物在100℃下
于微波中加热30分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲
醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(10mg，4％)。
于微波中加热30分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲
醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(10mg，4％)。
[1076] 1H NMR(CD3OD)δ4.19(m,4H),3.37(m,2H),3.19(t,2H),2.52(m,2H),2.17(m,2H)。
[1077] 中间体P38：3-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1078]
[1079] 向在乙腈(20mL)中的3-氯丙烷磺酰胺(200mg，1.3mmol)中添加3-甲氨基-1-丙炔(340mg，5.1mmol)和碘化钾(60mg，0.36mmol)。将反应物回流18小时。将溶剂蒸发且将残余
物于THF中研磨。将THF层倾析且蒸发，以得到呈白色固体的标题化合物(175mg，73％)。
物于THF中研磨。将THF层倾析且蒸发，以得到呈白色固体的标题化合物(175mg，73％)。
[1080] 1H NMR(CDCl3)δ3.37(s,2H),3.23(t,2H),2.63(t,2H),2.33(s,3H),2.26(s,1H),2.05(m,2H)。
[1081] 中间体P39：(4-甲基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺
[1082]
[1083] 向吗啉-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐(40mg，0.18mmol)、三乙胺(19mg，0.18mmol，1.0当量)和甲醛(37％于水中，以甲醇稳定；18mg，0.22mmol，1.2当量)于乙腈(5mL)中的悬浮液中
添加三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.22mmol，1.2当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添
加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化合物(约0.1g)，其在没有进一步纯化的情况下即
使用。
添加三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.22mmol，1.2当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添
加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化合物(约0.1g)，其在没有进一步纯化的情况下即
使用。
[1084] 中间体P40：(4-乙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺
[1085]
[1086] 向吗啉-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐(32mg，0.15mmol)、三乙胺(15mg，0.15mmol，1.0当量)和乙醛(8mg，0.18mmol，1.2当量)于乙腈(5mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠
(38mg，0.18mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗
标题化合物(约90mg)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。
(38mg，0.18mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗
标题化合物(约90mg)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。
[1087] 中间体P41：(4-异丙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺
[1088]
[1089] 向吗啉-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐(31mg，0.14mmol)、三乙胺(14mg，0.14mmol，1.0当量)和丙酮(10mg，0.17mmol，1.2当量)于乙腈(5mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠
(36mg，0.17mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗
标题化合物(约90mg)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。
(36mg，0.17mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗
标题化合物(约90mg)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。
[1090] 中间体P42：(2-异丙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺
[1091]
[1092] 如针对(2-甲基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P45)所述，从(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺TFA盐和丙酮进行制备，以得到呈油状物的
标题化合物(10mg，33％)。
标题化合物(10mg，33％)。
[1093] 1H NMR(CD3OD)δ4.31(m,1H),3.99(d,1H),3.86(d,1H),3.28(m,6H),2.54(m,1H),2.44(m,1H),1.96(m,1H),0.97(d,6H)。
[1094] 中间体P43：3-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺
[1095] 步骤A：3-叠氮基丁烷-1-磺酰胺
[1096]
[1097] 向在DMF(3mL)中的3-氯丁烷-1-磺酰胺氯化物(50mg，0.3mmol)中添加NaN3(25mg，0.4mmol)。在100℃下将反应物加热18小时。将溶剂蒸发且将残余物于氯仿中研磨。将氯仿
层过滤并蒸发，以得到呈棕色油状物的标题化合物(25mg，47％)。
层过滤并蒸发，以得到呈棕色油状物的标题化合物(25mg，47％)。
[1098] 1H NMR(CDCl3)δ3.15(m,2H),2.96(d,3H),2.01(m,2H),1.36(d,3H)。
[1099] 步骤B：3-氨基丁烷-1-磺酰胺
[1100]
[1101] 向在THF(5mL)中的3-叠氮丁烷-1-磺酰胺(130mg，0.73mmol)中添加Pd-C(20mg，10％Pd)。在氢气气氛下，将混合物搅拌18小时。将混合物经由 过滤并蒸发，以得到
呈棕色油状物的标题化合物(120mg，100％)。
呈棕色油状物的标题化合物(120mg，100％)。
[1102] 1H NMR(CDCl3)δ3.17(m,2H),3.12(m,2H),2.01(m,2H),1.36(d,3H)。
[1103] 步骤C：3-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺
[1104]
[1105] 向在乙腈(5mL)中的3-氨基丁烷-1-磺酰胺(110mg，0.72mmol)中添加多聚甲醛(86mg，3mmol)。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(612mg，3mmol)并且将混合物在室温下搅拌
18小时。添加甲醇(10mL)且将溶剂蒸发(2x)。将残余物于含有三乙胺(0.7g，7mmol)的THF
(20mL)中研磨。将固体过滤且将溶剂蒸发。将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨
于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(14mg，11％)。
18小时。添加甲醇(10mL)且将溶剂蒸发(2x)。将残余物于含有三乙胺(0.7g，7mmol)的THF
(20mL)中研磨。将固体过滤且将溶剂蒸发。将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨
于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(14mg，11％)。
[1106] 1H NMR(CD3OD)δ3.18(t,2H),2.63(m,1H),2.60(s,6H),2.2(m,2H),1.24(d,3H)。
[1107] 中间体P44：(2-乙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺
[1108]
[1109] 如针对(2-甲基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P45)所述，从(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺TFA盐和乙醛进行制备，以得到呈油状物的
标题化合物(15mg，13％)。
标题化合物(15mg，13％)。
[1110] 1H NMR(CD3OD)δ4.33(m,1H),4.02(d,1H),3.88(d,1H),3.35(m,6H),2.62(q,2H),2.45(m,1H)2.03(m,1H),1.00(t,3H)。
[1111] 中间体P45：(2-甲基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺
[1112] 步骤A：(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺，TFA盐
[1113]
[1114] 向N-Boc-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(330mg，1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温、氮气下搅拌18小时之后，将溶剂蒸发，以得到
呈淡黄色油状物的标题化合物(330mg，100％)。
呈淡黄色油状物的标题化合物(330mg，100％)。
[1115] 1H NMR(CD3OD)δ4.30(m,1H),4.10(m,5H),3.91(m,1H),3.35(m,2H),2.59(m,1H),2.16(m,1H)。
[1116] 步骤B：(2-甲基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺
[1117]
[1118] 向在乙腈(10mL)中的(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺的TFA盐(150mg，0.48mmol)中添加三乙胺(100mg，0.99mmol)、多聚甲醛(30mg，0.97mmol)，然后添加
三乙酰氧基硼氢化钠(205mg，0.97mmol)。在室温、氮气下搅拌18小时之后，添加甲醇(10mL)
且将混合物蒸发(2x)。将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物
作为洗脱剂进行纯化，以得到呈油状物的标题化合物(17mg，17％)。
三乙酰氧基硼氢化钠(205mg，0.97mmol)。在室温、氮气下搅拌18小时之后，添加甲醇(10mL)
且将混合物蒸发(2x)。将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物
作为洗脱剂进行纯化，以得到呈油状物的标题化合物(17mg，17％)。
[1119] 1H NMR(CD3OD)δ4.33(m,1H),4.02(d,1H),3.88(d,1H),3.60(m,4H),3.32(m,2H),2.53(s,3H),2.45(m,1H)2.03(m,1H)。
[1120] 中间体P46：3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
[1121] 步骤A：3-叠氮基-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
[1122]
[1123] 向在DMF(3mL)中的3-氯-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺(130mg，0.7mmol)中添加NaN3(91mg，1.4mmol)。在120℃下将反应物加热48小时。将溶剂蒸发且将残余物于THF中研磨。将
固体过滤且将THF蒸发，以得到呈棕色油状物的粗标题化合物(220mg，61％)。
固体过滤且将THF蒸发，以得到呈棕色油状物的粗标题化合物(220mg，61％)。
[1124] 1H NMR(CDCl3)δ2.95(s,2H),2.87(s,2H),1.27(s,6H)。
[1125] 步骤B：3-氨基-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
[1126]
[1127] 向在THF(5mL)中的3-叠氮基-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺(130mg，0.67mmol)中添加Pd-C(20mg，10％Pd)。在氢气气氛下，将混合物搅拌64小时。将混合物经由 过滤并
蒸发，以得到呈油状物的标题化合物(90mg，80％)。
蒸发，以得到呈油状物的标题化合物(90mg，80％)。
[1128] 1H NMR(CDCl3)δ2.95(s,2H),2.87(s,2H),1.27(s,6H)。
[1129] 步骤C：3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酸三乙胺盐
[1130]
[1131] 向在水(1mL)和甲酸(1mL，6.6mmol)中的3-氨基-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺(160mg，0.6mmol)中添加甲醛(1mL，37％水溶液，2.5mmol)。将混合物回流6小时。将溶剂蒸
发。将残余物于含有三乙胺(250mg，2.5mmol)的THF(10mL)中研磨。将固体过滤以得到呈白
色固体的标题化合物(80mg，45％)。
发。将残余物于含有三乙胺(250mg，2.5mmol)的THF(10mL)中研磨。将固体过滤以得到呈白
色固体的标题化合物(80mg，45％)。
[1132] 1H NMR(CD3OD)δ3.06(s,2H),2.96(s,6H),2.89(s,2H),1.27(s,6H)。
[1133] 步骤D：3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺
[1134]
[1135] 向在二氯甲烷(10mL)中的3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酸三乙胺盐(70mg，0.24mmol)中添加DMF(2滴)。将混合物冷却至0℃。然后添加亚硫酰氯(0.1mL，
1.4mmol)。在室温下搅拌反应18小时。将溶剂蒸发。将残余物于THF中研磨。将THF层分离且
逐滴添加到氨的甲醇溶液(7N)中。将混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发。将残余物于THF中研
磨。将固体过滤。将THF蒸发，以得到呈灰白色固体的标题化合物(24mg，52％)。
1.4mmol)。在室温下搅拌反应18小时。将溶剂蒸发。将残余物于THF中研磨。将THF层分离且
逐滴添加到氨的甲醇溶液(7N)中。将混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发。将残余物于THF中研
磨。将固体过滤。将THF蒸发，以得到呈灰白色固体的标题化合物(24mg，52％)。
[1136] 1H NMR(CDCl3)δ3.51(s,2H),3.29(s,2H),2.37(s,6H),1.19(s,6H)。
[1137] 中间体P47：4-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺
[1138]
[1139] 向在乙腈(4mL)中的4-氯丁烷-1-磺酰胺(200mg，1.2mmol)中添加在THF中的二甲胺(2.3mL 2M，4.6mmol)。将混合物在100℃下于微波中加热30分钟。将溶剂蒸发且将残余物
经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈
无色油状物的标题化合物(32mg，15％)。
经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈
无色油状物的标题化合物(32mg，15％)。
[1140] 1H NMR(CD3OD)δ4.19(m,4H),3.37(m,4H),2.49(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H)。
[1141] 中间体P48：(1-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1142]
[1143] 向哌啶-3-基甲烷磺酰胺(80mg，0.45mmol)和甲醛(37％于水中，以甲醇稳定；44mg，0.54mmol，1.2当量)于乙腈(10mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，
0.54mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化
合物(约300mg)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。
0.54mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化
合物(约300mg)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。
[1144] 中间体P49：(1-乙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1145]
[1146] 向哌啶-3-基甲烷磺酰胺(70mg，0.39mmol)和乙醛(21mg，0.47mmol，1.2当量)于乙腈(10mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol，1.2当量)。将反应混合
物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化合物(约300mg)，其在没有进一步
纯化的情况下即使用。
物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化合物(约300mg)，其在没有进一步
纯化的情况下即使用。
[1147] 中间体P50：((1S)-1-((N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)甲基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯，钾盐
[1148] 步骤A：((1S)-2-氨基-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺
[1149]
[1150] 将((1S，E)-2-(羟基亚氨基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺(中间体P36)(365mg，1.48mmol)和雷尼镍(约50mg)于乙醇(7mL)和25％氨(1mL)中的混合物配备
有H2气球且在室温下搅拌过夜，之后在50℃下再搅拌4小时。
有H2气球且在室温下搅拌过夜，之后在50℃下再搅拌4小时。
[1151] 使反应混合物冷却至室温，经由 过滤并浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(300mg，87％)。
[1152] 1H NMR(氯仿-d)δ3.72(q,J＝6.9Hz,1H),3.46(d,J＝19.5Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),2.97(d,J＝13.3Hz,1H),2.86-2.64(m,1H),2.41-1.10(m,9H),1.01-0.76(m,6H)。
[1153] 步骤B：((1S)-7,7-二甲基-1-(氨磺酰基甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1154]
[1155] 将((1S)-2-氨基-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺(180mg，0.77mmol)的THF(5mL)溶液以Et3N(0.11mL，0.77mmol)和Boc2O(170mg，0.77mmol)处理且在
周末内搅拌。将混合物浓缩且分配于DCM与水之间。将有机相分离并干燥(Na2SO4)，过滤且浓
缩，以得到粗标题化合物(约300mg)，其按原样用于下一步。
周末内搅拌。将混合物浓缩且分配于DCM与水之间。将有机相分离并干燥(Na2SO4)，过滤且浓
缩，以得到粗标题化合物(约300mg)，其按原样用于下一步。
[1156] 1H NMR(氯仿-d)δ3.17(d,J＝13.2Hz,1H),2.96(d,J＝13.3Hz,1H),2.86-2.67(m,1H),2.50-1.67(m,10H),1.52(s,9H),1.16-0.80(m,6H)。
[1157] 步骤C：((1S)-1-((N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)甲基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯，钾盐
[1158]
[1159] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和((1S)-7,7-二甲基-1-(氨磺酰基甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔
丁酯进行制备，以得到标题化合物。将反应混合物浓缩以得到粗产物(约200mg)，其按原样
使用。
省(中间体A1)和((1S)-7,7-二甲基-1-(氨磺酰基甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔
丁酯进行制备，以得到标题化合物。将反应混合物浓缩以得到粗产物(约200mg)，其按原样
使用。
[1160] LCMS：m/z 530(M-H)-(ES-)。
[1161] 中间体P51：4-(氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-磺酰胺
[1162]
[1163] 如针对3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P37)所述，使用4-氯丁烷-1-磺酰胺进行制备，以得到呈无色油状物的标题化合物(6mg，3％)。
[1164] 1H NMR(CD3OD)δ4.19(m,4H),3.37(m,4H),2.49(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H)。
[1165] 中间体P52：1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[1166] 步骤A：1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(叔丁基)环丙烷-1-磺酰胺
[1167]
[1168] 向环丁胺(68mg，0.73mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中添加三乙胺(120mg，1.2mmol)和N-(叔丁基)-1-(2-氧代乙基)环丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.49mmol)。添加氰基硼
氢化钠(50mg，0.79mmol)并且将混合物在室温、氮气下搅拌18小时。添加二氯甲烷且将混合
物以水和盐水洗涤。将有机层干燥(在硫酸钠上)，过滤且蒸发。将残余物经由二氧化硅、使
用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题
化合物(50mg，42％)。
氢化钠(50mg，0.79mmol)并且将混合物在室温、氮气下搅拌18小时。添加二氯甲烷且将混合
物以水和盐水洗涤。将有机层干燥(在硫酸钠上)，过滤且蒸发。将残余物经由二氧化硅、使
用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题
化合物(50mg，42％)。
[1169] 1H NMR(CD3OD)δ3.30(m,4H),2.80(s,2H),2.10(m,2H),1.35(s,9H),1.24(m,2H),0.89(m,2H)。
[1170] 步骤B：1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[1171]
[1172] 在室温、氮气下，将1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(叔丁基)环丙烷-1-磺酰胺(50mg，0.2mmol)的TFA(10mL)溶液搅拌64小时。然后将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、
使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题
化合物(20mg，51％)。
使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题
化合物(20mg，51％)。
[1173] 1H NMR(CD3OD)δ3.36(m,4H),2.87(s,2H),2.12(m,2H),1.26(m,2H),0.89(m,2H)。
[1174] 中间体P53：2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1175] 步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1176]
[1177] 如针对N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P54，步骤A)所述，从N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-磺酰胺和吡咯烷进行制备，以得到呈
油状物的标题化合物(361mg，100％)。
油状物的标题化合物(361mg，100％)。
[1178] 1H NMR(CDCl3)δ7.20(d,4H),6.86(d,4H),4.25(s,4H),3.79(s,6H),3.09(m,2H),2.87(m,2H),2.44(m,4H),1.75(m,4H)。
[1179] 步骤B：2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1180]
[1181] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤B)所述，从N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺进行制备。将溶剂蒸发且将残余物经由
二氧化硅纯化、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈
白色固体的标题化合物(110mg，74％)。
二氧化硅纯化、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈
白色固体的标题化合物(110mg，74％)。
[1182] 1H NMR(CDCl3)δ3.32(m,2H),2.96(t,2H),2.61(m,4H),1.84(m,4H)。
[1183] 中间体P54：2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1184] 步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1185]
[1186] 向在甲醇(3mL)中的甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(55mg，0.52mmol)中添加N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-烯-1-磺酰胺(150mg，0.43mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)。将混合物在室
温、氮气下搅拌18小时。将溶剂蒸发且将残余物于THF中研磨。将混合物过滤且将溶剂蒸发，
以得到呈无色油状物的标题化合物(170mg，94％)。
温、氮气下搅拌18小时。将溶剂蒸发且将残余物于THF中研磨。将混合物过滤且将溶剂蒸发，
以得到呈无色油状物的标题化合物(170mg，94％)。
[1187] 1H NMR(CD3OD)δ3.40(m,2H),3.16(m,2H),2.99(m,2H),2.82(m,1H),2.15(m,1H),1.83(m,1H),1.24(d,3H)。
[1188] 步骤B：2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1189]
[1190] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)-丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤B)所述，从N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺进行制备。将溶剂蒸发且将
残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以
得到呈无色油状物的标题化合物(41mg，54％)。
残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以
得到呈无色油状物的标题化合物(41mg，54％)。
[1191] 1H NMR(CD3OD)δ3.40(m,2H),3.16(m,2H),2.99(m,2H),2.82(m,1H),2.15(m,1H),1.83(m,1H),1.24(d,3H)。
[1192] 中间体P55：2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1193] 步骤A：2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺
[1194]
[1195] 向在甲醇(3mL)中的3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(60mg，0.52mmol)中添加氢氧化钾(29mg，0.42mmol)和N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烯磺酰胺(150mg，0.43mmol)。将混合物在100
℃下于微波中搅拌30分钟。将溶剂蒸发，以得到呈油状物的粗标题化合物(250mg，100％)。
℃下于微波中搅拌30分钟。将溶剂蒸发，以得到呈油状物的粗标题化合物(250mg，100％)。
[1196] 1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,4H),6.91(d,4H),5.08(m,1H),4.27(s,4H),3.83(s,6H),3.61(m,4H),3.18(m,2H),3.08(m,2H)。
[1197] 步骤B：2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1198]
[1199] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤B)所述，从2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺进行制备。将溶剂蒸发且将残余
物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到
呈无色油状物的标题化合物(125mg，69％)。
物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到
呈无色油状物的标题化合物(125mg，69％)。
[1200] 1H NMR(CD3OD)δ5.14(m,1H),3.75(m,4H),3.34(m,2H),3.14(m,2H),3.04(m,2H)。
[1201] 中间体P56：2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[1202] 步骤A：2-(氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
[1203]
[1204] 向在甲醇(3mL)中的氮杂环丁烷盐酸盐(46mg，0.36mmol)中添加N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-烯-1-磺酰胺(150mg，0.41mmol)和三乙胺(200mg，1.98mmol)。将混合物在100℃
下于微波中搅拌30分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于
甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，58％)。
下于微波中搅拌30分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于
甲醇中的混合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，58％)。
[1205] 1H NMR(CD3OD)δ7.23(m,4H),6.88(m,4H),4.24(s,4H),3.80(s,6H),3.13(m,4H),2..76(m,2H),2.53(m,1H),2.00(m,2H),1.16(d,3H)。
[1206] 步骤B：2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[1207]
[1208] 在21℃下，将2-(氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(100mg，0.58mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液搅拌18小时。将溶剂蒸发且将残余物于甲醇中研
磨并经由 过滤。将甲醇层以 强碱性离子交换树脂处理。将混合物过滤且将
甲醇蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(50mg，50％)。
磨并经由 过滤。将甲醇层以 强碱性离子交换树脂处理。将混合物过滤且将
甲醇蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(50mg，50％)。
[1209] 1H NMR(CD3OD)δ3.29(m,4H),3.15(m,1H),2.84(m,2H),2.04(m,2H),1.16(d,3H)。
[1210] 中间体P57：3-氨磺酰基丙酸甲酯
[1211]
[1212] 向在甲醇(20mL)中的3-氨磺酰基丙酸(200mg，1.3mmol)中添加硫酸(30mg，0,3mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过 过滤且将溶剂蒸发，以得到
呈无色油状物的标题化合物(225mg，100％)，其在静置后结晶。
呈无色油状物的标题化合物(225mg，100％)，其在静置后结晶。
[1213] 1H NMR(CD3OD)δ3.70(s,3H),3.35(m,2H),2.84(m,2H)。
[1214] 中间体P58：(1-异丙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1215]
[1216] 向哌啶-3-基甲烷磺酰胺(70mg，0.39mmol，1.0当量)和丙酮(28mg，0.47mmol，1.2当量)于乙腈(10mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol，1.2当量)。
将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化合物(约200mg)，其在
没有进一步纯化的情况下即使用。
将反应混合物搅拌过夜。添加甲醇且将混合物浓缩，以得到粗标题化合物(约200mg)，其在
没有进一步纯化的情况下即使用。
[1217] 中间体P59：3-甲氧基-N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)丙酰胺
[1218]
[1219] 如针对甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯(中间体P64)所述，从3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺和3-甲氧基丙酰氯进行制备。得到呈无色油状物的标题化合物(54mg，69％)。
[1220] 1H NMR(CD3OD)δ3.66(m,2H),3.54(m,2H),3.30(s,3H),3.05(m,2H),3.05(s,3H),2.51(m,2H),2.05(m,2H)。
[1221] 中间体P60：N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)异丁酰胺
[1222]
[1223] 如针对甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯(中间体P64)所述，从3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺和异丁酰氯进行制备。得到呈无色油状物的标题化合物(64mg，88％)。
[1224] 1H NMR(CD3OD)δ3.50(m,2H),3.16(m,2H),3.05(s,3H),2.40(m,1H),2.16(m,2H),0.92(m,6H)。
[1225] 中间体P61：N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)甲酰胺
[1226]
[1227] 如针对甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯(中间体P64)所述，从3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺和甲乙酐进行制备。得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，100％)。
[1228] 1H NMR(CD3OD)δ3.19(m,4H),2.70(s,3H),2.19(m,2H)。
[1229] 中间体P62：N,N-二甲基-3-氨磺酰基丙酰胺
[1230]
[1231] 将3-氨磺酰基丙酸甲酯(160mg，0.96mmol)添加到在甲醇中的二甲胺(2M，5mL，10mmol)中。将混合物在120℃下于微波中搅拌1小时。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化
硅、使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(28mg，
16％)。
硅、使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(28mg，
16％)。
[1232] 1H NMR(CD3OD)δ3.35(m,2H),3.08(s,3H),2.96(s,3H),2.90(t,2H)。
[1233] 中间体P63：3-(苄基(异丙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1234]
[1235] 向在乙腈(5mL)中的3-氯丙烷磺酰胺(250mg，1.6mmol)中添加N-苄基异丙-2-胺(0.95g，6.34mmol)和碘化钾(50mg，0.3mmol)。将反应物在160℃下加热1小时。将溶剂蒸发
且将残余物于TBME中研磨。将有机层倾析且将残余物于庚烷中研磨。将有机层倾析以得到
呈淡黄色油状物的标题化合物(190mg，44％)。
且将残余物于TBME中研磨。将有机层倾析且将残余物于庚烷中研磨。将有机层倾析以得到
呈淡黄色油状物的标题化合物(190mg，44％)。
[1236] 1H NMR(CDCl3)δ7.31(m,5H),3.50(s,2H),3.08(m,2H),2.98(m,1H),2.57(m,2H),1.90(m,2H),1.04(d,6H)。
[1237] 中间体P64：甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯
[1238]
[1239] 向在二氯甲烷(10mL)中的3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(60mg，0.39mmol)中添加三乙胺(60mg，0.6mmol)。将混合物冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸甲酯(41mg，0.43mmol)的二氯
甲烷(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使
用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，18％)。
甲烷(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使
用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，18％)。
[1240] 1H NMR(CD3OD)δ3.70(s,3H),3.69(m,2H),3.55(m,2H),3.07(s,3H),2.54(m,3H)。
[1241] 中间体P65：3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1242]
[1243] 向在2M二甲胺中的3-氯丙烷-1-磺酰胺(203mg，1.29mmol)的THF(7mL)THF溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.29mmol)和碘化钾(214mg，1.29mmol)。将混合物在80℃下于微波中
加热90分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混
合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(51mg，24％)。
加热90分钟。将溶剂蒸发且将残余物经由二氧化硅、使用二氯甲烷和3.5M氨于甲醇中的混
合物作为洗脱剂进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(51mg，24％)。
[1244] 1H NMR(CD3OD)δ3.20(t,2H),2.44(t,2H),2.24(s,6H),2.04(m,2H)。
[1245] 中间体P66：2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐
[1246] 步骤A：2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺
[1247]
[1248] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤A)所述，从N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烯-磺酰胺和2,2-二甲基氮杂环丁烷进行制
备，以得到呈油状物的标题化合物(125mg，100％)。
备，以得到呈油状物的标题化合物(125mg，100％)。
[1249] 1H NMR(CDCl3)δ7.17(d,4H),6.87(d,4H),4.22(s,4H),3.77(s,6H),3.00(m,2H),2.84(m,2H),2.73(m,2H),1.82(m,2H),1.10(s,6H)。
[1250] 步骤B：2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐
[1251]
[1252] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤B)所述，从2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺进行制备，以得到呈无色
油状物的标题化合物(83mg，92％)。
油状物的标题化合物(83mg，92％)。
[1253] 1H NMR(CD3OD)δ4.05(m,2H),3.47(m,6H),2.38(m,2H),1.66(d,6H)。
[1254] 中间体P67：2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐
[1255] 步骤A：2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺
[1256]
[1257] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤A)所述，从N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烯-磺酰胺和2,4-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐
进行制备，以得到呈无色油状物的标题化合物(125mg，100％)。
进行制备，以得到呈无色油状物的标题化合物(125mg，100％)。
[1258] 1H NMR(CDCl3)δ7.19(d,4H),6.84(d,4H),4.24(s,4H),3.78(s,6H),3.33(m,6H),2.92(m,2H),2.25(m,1H),1.55(d,6H)。
[1259] 步骤B：2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐
[1260]
[1261] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤B)所述，从2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺进行制备。将溶剂蒸发且
将残余物于水中研磨。将水层过滤并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，
133％)，其按原样使用。
将残余物于水中研磨。将水层过滤并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，
133％)，其按原样使用。
[1262] 1H NMR(CD3OD)δ3.50(m,6H),2.74(m,1H),2.01(m,1H),1.56(d,6H)。
[1263] 中间体P68：2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐
[1264] 步骤A：2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷-1-磺酰胺
[1265]
[1266] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤A)所述，从N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烯-磺酰胺和2-异丙基氮杂环丁烷盐酸盐进
行制备，以得到呈无色油状物的标题化合物(129mg，100％)。
行制备，以得到呈无色油状物的标题化合物(129mg，100％)。
[1267] 1H NMR(CDCl3)δ7.19(d,4H),6.87(d,4H),4.25(s,4H),3.78(s,6H),3.76(m,2H),3.32(m,2H),3.09(m,2H),2.28(m,2H),1.55(m,1H),0.92(d,6H)。
[1268] 步骤B：2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐
[1269]
[1270] 如针对2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56，步骤B)所述，从2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烯-1-磺酰胺进行制备，以得到呈无色油
状物的标题化合物(120mg，136％)。
状物的标题化合物(120mg，136％)。
[1271] 1H NMR(CD3OD)δ4.06(m,3H),3.67(m,2H),3.40(m,2H),2.36(m,3H),1.0(d,6H)。
[1272] 中间体P69：(1-甲基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺
[1273]
[1274] 如针对1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)所述，从甲醛(37％于水中，以甲醇稳定)和吡咯烷-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐进行制备。标题化合物(25mg，
18％)在没有进一步纯化的情况下使用。
18％)在没有进一步纯化的情况下使用。
[1275] 1H NMR(CD3OD)δ3.49(dd,1H),3.25-3.16(m,1H),3.09(dd,1H),2.95-2.81(m,1H),2.52-2.38(m,4H),2.38-2.24(m,1H),1.98-1.75(m,3H)。
[1276] 中间体P70：(1-乙基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺
[1277]
[1278] 如针对(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)所述，从乙醛和吡咯烷-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐进行制备。标题化合物(34mg，22％)在没有进一步纯化
的情况下使用。
的情况下使用。
[1279] 1H NMR(CD3OD)δ3.54-3.40(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.23-2.99(m,2H),2.60-2.41(m,2H),2.38-2.22(m,1H),1.96-1.77(m,4H),1.19(t,3H)。
[1280] 中间体P71：(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺
[1281]
[1282] 如针对(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)所述，从丙酮和吡咯烷-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐进行制备。标题化合物(98mg，60％)在没有进一步纯化
的情况下使用。
的情况下使用。
[1283] 1H NMR(CD3OD)δ3.53-3.32(m,2H),3.25-3.04(m,2H),2.99(dt,1H),2.79-2.66(m,1H),2.14(dq,1H),2.03-1.76(m,3H),1.21(d,3H),1.13(d,3H)。
[1284] 中间体P72：(1-异丙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺
[1285]
[1286] 如针对(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)所述，从丙酮和哌啶-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐进行制备。标题化合物(33mg，19％)在没有进一步纯化的
情况下使用。
情况下使用。
[1287] 1H NMR(CD3OD)δ3.27-3.05(m,4H),2.82-2.67(m,2H),1.83(d,2H),1.74-1.56(m,1H),1.55-1.41(m,2H),1.41-1.25(m,1H),1.15(dd,6H)。
[1288] 中间体P73：(1-乙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺
[1289]
[1290] 如针对(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)所述，从乙醛和哌啶-2-基甲烷磺酰胺盐酸盐进行制备。标题化合物(9mg，5％)在没有进一步纯化的情
况下使用。
况下使用。
[1291] 1H NMR(CD3OD)δ3.25-3.04(m,4H),2.73(td,1H),2.53(dd,2H),1.87-1.73(m,2H),1.74-1.58(m,1H),1.48(m,2H),1.39-1.24(m,1H),1.11(t,3H)。
[1292] 中间体P74：(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
[1293] 步骤A：1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
[1294]
[1295] 在60℃下，将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2g，15.86mmol)、2-碘丙烷(1.8mL，18.03mmol)和K2CO3(4.38g，31.7mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌3天。将反应物以水(30mL)淬灭并以
EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(50mL)洗涤，穿过相分离器且将溶剂于
真空中移除。将残余物通过硅胶色谱法(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈透明
无色油状物的1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.379g，51％)和呈透明无色油状物的1-异
丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(951mg，35％)。
EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(50mL)洗涤，穿过相分离器且将溶剂于
真空中移除。将残余物通过硅胶色谱法(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈透明
无色油状物的1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.379g，51％)和呈透明无色油状物的1-异
丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(951mg，35％)。
[1296] 1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：
[1297] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),4.59(sept,J＝6.7Hz,1H),3.78(s,3H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H)。
[1298] LCMS；m/z 169.5(M+H)+(ES+)。
[1299] 1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯：
[1300] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.41(sept,J＝6.6Hz,1H),3.82(s,3H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H)。
[1301] LCMS；m/z 169.2(M+H)+(ES+)。
[1302] 步骤B：(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇
[1303]
[1304] 在0℃下，向1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.37g，7.98mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢添加LiAlH4(2M于THF中，6mL，12.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在
室温下搅拌过夜。将反应物顺序地以水(0.3mL)、2M NaOH(0.75mL)和水(2mL)淬灭。添加
Na2SO4，将混合物搅拌30分钟，然后经由以EtOAc冲洗的 塞子过滤。将溶剂蒸发且将
残余物通过硅胶色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈透明无色油状物的标题化
合物(779mg，70％)。
室温下搅拌过夜。将反应物顺序地以水(0.3mL)、2M NaOH(0.75mL)和水(2mL)淬灭。添加
Na2SO4，将混合物搅拌30分钟，然后经由以EtOAc冲洗的 塞子过滤。将溶剂蒸发且将
残余物通过硅胶色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈透明无色油状物的标题化
合物(779mg，70％)。
[1305] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H),4.92(t,J＝5.8Hz,1H),4.42(sept,J＝6.7Hz,1H),4.38(d,J＝5.8Hz,2H),1.38(d,J＝6.7Hz,6H)。
[1306] LCMS；m/z 141.1(M+H)+(ES+)。
[1307] 步骤C：3-(溴甲基)-1-异丙基-1H-吡唑
[1308]
[1309] 在0℃下，向(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇(779mg，5.56mmol)的DCM(50mL)溶液中缓慢添加在DCM(10mL)中的三溴化磷(0.55mL，5.85mmol)。将所得混合物升温至室温且搅
拌过夜。将混合物倾倒至冰(约50g)上且搅拌直至所有冰溶解。添加饱和NaHCO3水溶液
(20mL)。将各层分离且将水层以DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物穿过相分离器且
将溶剂于真空中移除。将残余物通过硅胶色谱法(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到
呈透明无色油状物的标题化合物(865mg，73％)。
拌过夜。将混合物倾倒至冰(约50g)上且搅拌直至所有冰溶解。添加饱和NaHCO3水溶液
(20mL)。将各层分离且将水层以DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物穿过相分离器且
将溶剂于真空中移除。将残余物通过硅胶色谱法(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到
呈透明无色油状物的标题化合物(865mg，73％)。
[1310] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.46(sept,J＝6.7Hz,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H)。
[1311] LCMS；m/z 203.1/205.1(M+H)+(ES+)。
[1312] 步骤D：(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
[1313]
[1314] 在80℃下，将3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(1.0g，5.36mmol)、亚硫酸钠(1.4g，11.11mmol)和碳酸氢钠(0.94g，11.19mmol)于水(6mL)中的混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发以
得到白色固体。添加乙醇(30mL)且将混合物加热至60℃持续1小时，并且随后在升温时过
滤。将滤液蒸发，以得到呈白色固体的3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(588mg，50％NMR
纯度)，其被直接使用。
得到白色固体。添加乙醇(30mL)且将混合物加热至60℃持续1小时，并且随后在升温时过
滤。将滤液蒸发，以得到呈白色固体的3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(588mg，50％NMR
纯度)，其被直接使用。
[1315] 向3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(588mg，1.688mmol)的DMSO(2.5mL)溶液中添加3-(溴甲基)-1-异丙基-1H-吡唑(280mg，1.310mmol)且将混合物在室温下搅拌45分钟。
将混合物以水(5mL)稀释并以EtOAC(4×30mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(25mL)洗
涤，穿过相分离器且将溶剂于真空中移除。将残余物溶解于THF(5mL)和MeOH(1.2mL)中，且
添加NaOMe(5.4M于MeOH中，0.35mL，1.89mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂于真
空中移除且将残余物溶解于水(0.8mL)中。添加(氨基氧基)磺酸(1.2g，10.61mmol)和乙酸
钠(360mg，4.39mmol)且将混合物在室温下搅拌2天。将混合物以饱和NaHCO3水溶液(30mL)
稀释并以EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(30mL)洗涤，穿过相分离器且
将溶剂于真空中移除。将残余物通过硅胶色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，然后通过
制备型HPLC(Teledyne EZ Prep，碱性(0.1％碳酸氢铵)，碱性，Waters X-Bridge Prep-
C18，5μm，19x50 mm柱，5-10％MeCN于水中)进一步纯化，以得到呈白色固体的标题化合物
(31mg，11％)。
将混合物以水(5mL)稀释并以EtOAC(4×30mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(25mL)洗
涤，穿过相分离器且将溶剂于真空中移除。将残余物溶解于THF(5mL)和MeOH(1.2mL)中，且
添加NaOMe(5.4M于MeOH中，0.35mL，1.89mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂于真
空中移除且将残余物溶解于水(0.8mL)中。添加(氨基氧基)磺酸(1.2g，10.61mmol)和乙酸
钠(360mg，4.39mmol)且将混合物在室温下搅拌2天。将混合物以饱和NaHCO3水溶液(30mL)
稀释并以EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(30mL)洗涤，穿过相分离器且
将溶剂于真空中移除。将残余物通过硅胶色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，然后通过
制备型HPLC(Teledyne EZ Prep，碱性(0.1％碳酸氢铵)，碱性，Waters X-Bridge Prep-
C18，5μm，19x50 mm柱，5-10％MeCN于水中)进一步纯化，以得到呈白色固体的标题化合物
(31mg，11％)。
[1316] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(s,2H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),4.46(sept,J＝6.7Hz,1H),4.23(s,2H),1.40(d,J＝6.7Hz,6H)。
[1317] LCMS；m/z 204.5(M+H)+(ES+)。
[1318] 中间体P75：N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)乙酰胺
[1319]
[1320] 如针对甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯(中间体P64)所述，从3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺和乙酸酐进行制备。将溶剂蒸发且将残余物于THF中研磨。将THF过滤(经由
)并蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，定量)，其在没有进一步纯化
的情况下使用。
)并蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，定量)，其在没有进一步纯化
的情况下使用。
[1321] 1H NMR(甲醇-d4)δ3.54(t,2H),3.16(t,2H),3.05(s,3H),2.16(m,2H),2.13(s,3H)。
[1322] 实施例的制备
[1323] 实施例1：1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1324]
[1325] 向冷却(0℃)的(1-乙基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P1；76mg，0.37mmol)的THF(2.5mL)溶液中添加叔丁醇钾(41mg，0.37mmol)。将冰浴移除并搅拌反应混合物同时使其在
40分钟内升温至室温。添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1；73mg，
0.37mmol)的THF(1mL)溶液，并在室温下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩
且添加DMSO(1mL)。将悬浮液经由棉绒过滤，并且随后通过反相柱色谱法(参见“实验方法”)
进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(28mg，19％)。
40分钟内升温至室温。添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1；73mg，
0.37mmol)的THF(1mL)溶液，并在室温下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩
且添加DMSO(1mL)。将悬浮液经由棉绒过滤，并且随后通过反相柱色谱法(参见“实验方法”)
进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(28mg，19％)。
[1326] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.18(m,2H),3.07(m,2H),2.82(m,8H),2.57(m,2H),2.24(m,2H),2.04(m,7H),1.44(m,2H)和1.16(t,3H)。
[1327] LCMS：m/z 406(M+H)+(ES+)；404(M-H)-(ES-)。
[1328] 实施例2：3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1329]
[1330] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P2)进行制备，以得到呈浅黄
色固体的标题化合物(13％)。
体A1)和3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P2)进行制备，以得到呈浅黄
色固体的标题化合物(13％)。
[1331] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.23(m,1H),3.08(m,4H),2.82(m,8H),2.46(m,2H),2.34(s,6H),2.02(m,10H)和1.58(m,2H)。
[1332] LCMS：m/z 449(M+H)+(ES+)；447(M-H)-(ES-)。
[1333] 实施例3：3-(二乙氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1334]
[1335] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)进行制备，以得到呈浅黄色固体的标题化
合物(11％)。
体A1)和3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)进行制备，以得到呈浅黄色固体的标题化
合物(11％)。
[1336] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.28(m,4H),2.95(m,2H),2.82(m,10H),2.02(m,6H)和1.18(t,6H)。
[1337] LCMS：m/z 394(M+H)+(ES+)。
[1338] 实施例4：1-((1S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1339]
[1340] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1S)-10-樟脑磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(63％)。
体A1)和(1S)-10-樟脑磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(63％)。
[1341] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.63(d,1H),3.23(d,1H),2.82(m,8H),2.62(m,1H),2.37(m,1H),2.02(m,6H),1.88(d,1H),1.7(m,1H),1.42(m,1H),1.1(s,3H)和0.85(s,3H)。
[1342] LCMS：m/z 431(M+H)+(ES+)；429(M-H)-(ES-)。
[1343] 实施例5：2-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1344]
[1345] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-(二甲氨基)乙烷-1-磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(52％)。
体A1)和2-(二甲氨基)乙烷-1-磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(52％)。
[1346] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.42(m,2H),2.88(m,2H),2.82(m,8H),2.33(s,6H)和2.02(m,4H)。
[1347] LCMS：m/z 352(M+H)+(ES+)；350(M-H)-(ES-)。
[1348] 实施例6：N-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)乙基)乙酰胺，钾盐
[1349]
[1350] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和N-(2-氨磺酰基乙基)乙酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(67％)。
体A1)和N-(2-氨磺酰基乙基)乙酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(67％)。
[1351] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.61(m,2H),3.37(m,2H),2.82(m,8H),2.02(m,4H)和1.93(s,3H)。
[1352] LCMS：m/z 366(M+H)+(ES+)；364(M-H)-(ES-)。
[1353] 实施例7：1-(1-(二甲氨基)环丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1354]
[1355] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1-(二甲氨基)环丙基)甲烷磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(57％)。
体A1)和(1-(二甲氨基)环丙基)甲烷磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(57％)。
[1356] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),3.58(s,2H),2.82(m,8H),2.38(s,6H),2.02(m,4H),1.17(m,2H)和1.66(m,2H)。
[1357] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1358] 实施例8：3-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1359]
[1360] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P4)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合
物(52％)。
体A1)和3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P4)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合
物(52％)。
[1361] 1H NMR(CD3OD)δ6.87(s,1H),3.24(dd,2H),2.83(m,10H),2.59(t,2H),2.35(s,6H),2.02(m,4H)。
[1362] LCMS：m/z 366(M+H)+(ES+)；364(M-H)-(ES-)。
[1363] 实施例9：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代丁烷-1-磺酰胺，钾盐
[1364]
[1365] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和4-吗啉代丁烷-1-磺酰胺(中间体P5)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(55％)。
体A1)和4-吗啉代丁烷-1-磺酰胺(中间体P5)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(55％)。
[1366] 1H NMR(CD3OD)δ6.87(s,1H),3.73-3.62(m,4H),3.28-3.18(m,2H),2.82(m,8H),2.46(t,4H),2.44-2.32(m,2H),2.03(m,4H),1.93-1.74(m,2H),1.66(t,2H)。
[1367] LCMS：m/z 422(M+H)+(ES+)；420(M-H)-(ES-)。
[1368] 实施例10：4-(二乙氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丁烷-1-磺酰胺，钾盐
[1369]
[1370] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和4-(二乙氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P6)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合
物(61％)。
体A1)和4-(二乙氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P6)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合
物(61％)。
[1371] 1H NMR(CD3OD)δ6.88(s,1H),3.26(dd,2H),3.04(m,6H),2.83(m,9H),2.13-1.92(m,4H),1.91-1.73(m,3H),1.22(t,6H)。
[1372] LCMS：m/z 408(M+H)+(ES+)；406(M-H)-(ES-)。
[1373] 实施例11：2-(苄基(乙基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1374]
[1375] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(24％)。
体A1)和2-(苄基(乙基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P7)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(24％)。
[1376] 1H NMR(CD3OD)δ7.42-7.11(m,5H),6.86(s,1H),3.63(s,2H),3.51-3.40(m,2H),3.11-2.95(m,2H),2.81(m,8H),2.55(q,2H),2.02(m,4H),1.16-0.99(m,3H)。
[1377] LCMS：m/z 442(M+H)+(ES+)；440(M-H)-(ES-)。
[1378] 实施例12：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-吗啉代乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1379]
[1380] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-吗啉代乙烷-1-磺酰胺(中间体P8)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(87％)。
体A1)和2-吗啉代乙烷-1-磺酰胺(中间体P8)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(87％)。
[1381] 1H NMR(CD3OD)δ6.87(s,1H),3.68(m,4H),3.53-3.38(m,2H),2.96-2.74(m,10H),2.51(dd,4H),2.02(m,4H)。
[1382] LCMS：m/z 394(M+H)+(ES+)；392(M-H)-(ES-)。
[1383] 实施例13：4-(苄基(乙基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丁烷-1-磺酰胺，钾盐
[1384]
[1385] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和4-(苄基(乙基)氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P9)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(22％)。
体A1)和4-(苄基(乙基)氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P9)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(22％)。
[1386] 1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.20(m,5H),6.87(s,1H),3.86(s,2H),3.24(t,2H),2.90-2.62(m,12H),2.16-1.89(m,8H),1.23-1.06(m,3H)。
[1387] LCMS：m/z 470(M+H)+(ES+)；468(M-H)-(ES-)。
[1388] 实施例14：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1389]
[1390] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(51％)。
体A1)和3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(51％)。
[1391] 1H NMR(CD3OD)δ6.87(s,1H),3.50(t,2H),3.33(s,3H),3.30-3.16(m,2H),2.82(m,8H),2.17-1.91(m,6H)。
[1392] LCMS：m/z 353(M+H)+(ES+)；351(M-H)-(ES-)。
[1393] 实施例15：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1394]
[1395] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(中间体P10)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(62％)。
体A1)和3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(中间体P10)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物
(62％)。
[1396] 1H NMR(CD3OD)δ6.87(s,1H),3.79-3.59(m,4H),3.28-3.18(m,2H),2.82(m,8H),2.58-2.41(m,6H),2.02(m,6H)。
[1397] LCMS：m/z 408(M+H)+(ES+)；406(M-H)-(ES-)。
[1398] 实施例16：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1399]
[1400] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P11)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(28％)。
体A1)和3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P11)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(28％)。
[1401] 1H NMR(CD3OD)δ6.88(s,1H),3.26(t,2H),2.83(m,10H),2.50(t,2H),2.12(q,2H),2.02(m,6H),1.68(q,3H),1.64-1.38(m,3H)。
[1402] LCMS：m/z 406(M+H)+(ES+)；404(M-H)-(ES-)。
[1403] 实施例17：1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1404]
[1405] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P14)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(11％)。
体A1)和(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P14)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(11％)。
[1406] 1H NMR(CD3OD)δ6.89(s,1H),4.05(t,1H),3.87(t,2H),3.59(m,1H),3.55-3.39(m,3H),3.24-3.05(m,1H),2.95-2.70(m,9H),2.04(m,4H),1.05(t,3H)。
[1407] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1408] 实施例18：2-(二乙氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1409]
[1410] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-(二乙氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P12)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(33％)。
体A1)和2-(二乙氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P12)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(33％)。
[1411] 1H NMR(CD3OD)δ6.88(s,1H),3.48(t,2H),2.83(m,14H),2.02(m,4H),1.19(t,6H)。
[1412] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1413] 实施例19：2-(乙基氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1414]
[1415] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-(乙氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P13)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合
物(8％)。
体A1)和2-(乙氨基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P13)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合
物(8％)。
[1416] 1H NMR(CD3OD)δ6.90(s,1H),3.45(t,2H),3.22(t,2H),2.86(t,10H),2.81(s,1H),2.04(m,4H),1.21(t,3H)。
[1417] LCMS：m/z 352(M+H)+(ES+)；350(M-H)-(ES-)。
[1418] 实施例20：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1419]
[1420] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和吡啶-3-基甲烷磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(66％)。
体A1)和吡啶-3-基甲烷磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(66％)。
[1421] 1H NMR(CD3OD)δ8.61(d,1H),8.46(dd,1H),7.94(d,1H),7.42(dd,1H),6.90(s,1H),4.54(s,2H),2.85(m,8H),2.06(m,4H)。
[1422] LCMS：m/z 372(M+H)+(ES+)；370(M-H)-(ES-)。
[1423] 实施例21：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1424]
[1425] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和吡啶-2-基甲烷磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(67％)。
体A1)和吡啶-2-基甲烷磺酰胺进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(67％)。
[1426] 1H NMR(CD3OD)δ8.54-8.42(m,1H),7.79(td,1H),7.61(d,1H),7.33(ddd,1H),6.88(s,1H),4.66(s,2H),2.84(m,8H),2.04(m,4H)。
[1427] LCMS：m/z 372(M+H)+(ES+)；370(M-H)-(ES-)。
[1428] 实施例22：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1429]
[1430] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P15)进行制备，以得到呈白色固体的标题
化合物(27％)。
体A1)和(1-甲基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(中间体P15)进行制备，以得到呈白色固体的标题
化合物(27％)。
[1431] 1H NMR(CD3OD)δ7.01(s,1H),3.42(m,2H),3.17(m,2H),2.93(m,2H),2.77-2.67(m,11H),2.13-1.95(m,9H)。
[1432] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1433] 实施例23：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1434]
[1435] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P16)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(70％)。
体A1)和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P16)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(70％)。
[1436] 1H NMR(CD3OD)δ6.92(s,1H),3.53-3.39(m,2H),3.05(dt,2H),2.86(m,10H),2.70(d,4H),2.30(m,1H),2.06(m,4H),1.95-1.74(m,1H)。
[1437] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1438] 实施例24：1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1439]
[1440] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1-乙基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P17)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(53％)。
体A1)和(1-乙基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P17)进行制备，以得到呈白色固体的标
题化合物(53％)。
[1441] 1H NMR(CD3OD)δ6.90(s,1H),3.54(dd,1H),3.46-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,3H),3.04(q,2H),2.83(m,10H),2.39-2.19(m,1H),2.03(m,4H),1.92-1.72(m,1H),1.24(t,3H)。
[1442] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1443] 实施例25：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-异丙基吡咯-3-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1444]
[1445] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P18)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(44％)。
体A1)和(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P18)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(44％)。
[1446] 1H NMR(CD3OD)δ6.89(s,1H),3.57(dd,1H),3.49-3.34(m,1H),3.26-3.12(m,3H),3.06(dd,1H),2.83(m,10H),2.40-2.21(m,1H),2.03(m,4H),1.81(dq,1H),1.28(dd,6H)。
[1447] 实施例26：1-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-2-磺酰胺，钾盐
[1448]
[1449] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和1-(二甲氨基)丙烷-2-磺酰胺(中间体P19)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(17％)。
体A1)和1-(二甲氨基)丙烷-2-磺酰胺(中间体P19)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(17％)。
[1450] 1H NMR(CD3OD)δ6.88(s,1H),3.71(d,1H),2.94(s,1H),2.83(m,8H),2.69(d,1H),2.39(s,6H),2.03(m,4H),1.38(d,3H)。
[1451] LCMS：m/z 366(M+H)+(ES+)；364(M-H)-(ES-)。
[1452] 实施例27：3-(乙基(甲基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1453]
[1454] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和3-(乙基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P22)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(44％)。
体A1)和3-(乙基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P22)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(44％)。
[1455] 1H NMR(CD3OD)δ6.88(s,1H),3.26(t,2H),3.00-2.89(m,2H),2.89-2.73(m,10H),2.53(s,3H),2.06(m,6H),1.19(t,3H)。
[1456] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1457] 实施例28：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1458]
[1459] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P20)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(37％)。
体A1)和2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P20)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(37％)。
[1460] 1H NMR(CD3OD)δ6.87(s,1H),3.55-3.40(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.83(m,8H),2.60(d,4H),2.02(m,4H),1.64(dq,4H),1.50(t,2H)。
[1461] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1462] 实施例29：2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1463]
[1464] 如针对1-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐(实施例1)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间
体A1)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P21)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(1％)。
体A1)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P21)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(1％)。
[1465] LCMS：m/z 364(M+H)+(ES+)；362(M-H)-(ES-)。
[1466] 实施例30：1-(4-氰基苯基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钠盐
[1467]
[1468] 在20℃下，向(4-氰基苯基)甲烷磺酰胺(中间体P23)(110mg，560.58μmol，1当量)的THF(5mL)溶液中添加甲醇钠(30.28mg，560.58μmol，1当量)。在搅拌15分钟后，将4-异氰
酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(111.69mg，560.58μmol，1当量)添加至混合
物。将混合物在20℃下搅拌15小时，然后过滤。将收集的固体以乙酸乙酯(3×5mL)研磨且将
合并的层在真空中浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(99mg，40％)。
酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(111.69mg，560.58μmol，1当量)添加至混合
物。将混合物在20℃下搅拌15小时，然后过滤。将收集的固体以乙酸乙酯(3×5mL)研磨且将
合并的层在真空中浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(99mg，40％)。
[1469] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,2H),7.47(d,2H),7.24(br s,1H),6.78(s,1H),4.34(s,2H),2.77-2.69(m,8H)和1.95-1.91(m,4H)。
[1470] LCMS：m/z 396(M+H)+(ES+)。
[1471] 实施例31：4-((N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯，钠盐
[1472]
[1473] 如针对1-(4-氰基苯基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钠盐(实施例30)所述进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(125mg，72％)。
[1474] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.44(d,2H),7.26(br s,1H),6.79(s,1H),4.32(s,2H),3.84(s,3H),2.79-2.70(m,8H)和1.95-1.91(m,4H)。
[1475] LCMS：m/z 429(M+H)+(ES+)。
[1476] 实施例32：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(3-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺，钠盐
[1477]
[1478] 如针对1-(4-氰基苯基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钠盐(实施例30)所述进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(172mg，31％)。
[1479] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.29(m,4H),7.25(br s,1H),6.78(s,1H),4.21(s,2H),3.33(s,3H),2.77-2.72(m,8H)和1.95-1.91(m,4H)。
[1480] LCMS：m/z 401(M+H)+(ES+)。
[1481] 实施例33：2-((N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯
[1482]
[1483] 向2-(氨磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(100mg，436.20μmol)的THF(4mL)溶液中添加甲醇钠(23.56mg，436.20μmol)。在20℃下，将混合物搅拌30分钟，之后添加4-异氰酸基-1,2,
3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(104.29mg，523.44μmol，1.2当量)。将反应混合物在20
℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini
150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：20％-50％，
12min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(46mg，25％)。
3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(104.29mg，523.44μmol，1.2当量)。将反应混合物在20
℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini
150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：20％-50％，
12min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(46mg，25％)。
[1484] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(br s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.42-7.40(m,1H),6.98(s,1H),5.19(s,2H),3.79(s,3H),2.85-2.81(m,
4H),2.74-2.72(m,4H)和2.05-1.99(m,4H)。
4H),2.74-2.72(m,4H)和2.05-1.99(m,4H)。
[1485] LCMS：m/z 451(M+Na)+(ES+)。
[1486] 实施例34：3-叠氮基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1487]
[1488] 向3-叠氮基丙烷-1-磺酰胺(中间体P30)(200mg，2.1mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(236mg，2.1mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟。添加4-异氰酸基-1,2,
3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(419mg，2.1mmol)，且在室温下将混合物搅拌2小时。然
后将反应混合物在真空中浓缩且将一部分混合物溶解于DMSO(1mL)中且通过反相柱色谱法
(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以得到初始量的呈白色固体的标题化合物
(55mg)。存储这一批的剩余部分。
3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(419mg，2.1mmol)，且在室温下将混合物搅拌2小时。然
后将反应混合物在真空中浓缩且将一部分混合物溶解于DMSO(1mL)中且通过反相柱色谱法
(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以得到初始量的呈白色固体的标题化合物
(55mg)。存储这一批的剩余部分。
[1489] LCMS：m/z 364(M+H)+(ES+)；362(M-H)-(ES-)。
[1490] 实施例35：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲烷磺酰胺
[1491]
[1492] 在室温下，将NaOtBu(2M于THF中，0.17mL，0.34mmol)添加到(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲烷磺酰胺(60mg，0.325mmol)于THF(3.5mL)和DMF(0.5mL)的混合物中的溶液中。将混
合物搅拌1小时，之后一次性添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)
(71mg，0.358mmol)且将反应混合物在室温下搅拌21小时。添加EtOAc(10mL)，之后添加2M
NaOH水溶液(约0.2mL)和水(3mL)。将各相分离且将有机相以水(3mL)洗涤。将合并的水相过
滤且通过RP Flash C18色谱法(12g柱，5-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化，以得到呈白色固
体的标题化合物(0.10g，81％)。
合物搅拌1小时，之后一次性添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)
(71mg，0.358mmol)且将反应混合物在室温下搅拌21小时。添加EtOAc(10mL)，之后添加2M
NaOH水溶液(约0.2mL)和水(3mL)。将各相分离且将有机相以水(3mL)洗涤。将合并的水相过
滤且通过RP Flash C18色谱法(12g柱，5-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化，以得到呈白色固
体的标题化合物(0.10g，81％)。
[1493] 1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.53(br s,1H),7.30(s,1H),6.86(s,1H),4.31-4.23(m,2H),3.80(s,3H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.72(t,J＝7.3Hz,4H),1.96(p,J＝
7.5Hz,4H)。未观察到NH。
7.5Hz,4H)。未观察到NH。
[1494] LCMS；m/z 397.3(M+Na)+(ES+)。
[1495] 实施例36：3-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1496]
[1497] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(二甲氨基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P29)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(2mg，3％)。
省(中间体A1)和3-(二甲氨基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P29)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(2mg，3％)。
[1498] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.29-3.06(m,2H),2.83(m,9H),2.77-2.59(m,1H),2.46(s,6H),2.45(m,1H),2.02(m,4H),1.15(d,3H)。
[1499] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1500] 实施例37：3-(二乙氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1501]
[1502] 向3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)(200mg，1.03mmol，1当量)的THF(5mL)溶液中添加NaOMe(56mg，1.03mmol，1当量)和3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(中
间体A6)(263.80mg，1.03mmol，1当量)。在70℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物
过滤且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini，250mm*
25mm*5μm；流动相：[A：水(0.04％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：18％-39％，10min)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(58.2mg，11％产率，100％LCMS纯度)。
间体A6)(263.80mg，1.03mmol，1当量)。在70℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物
过滤且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini，250mm*
25mm*5μm；流动相：[A：水(0.04％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：18％-39％，10min)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(58.2mg，11％产率，100％LCMS纯度)。
[1503] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.59(br s,1H),8.50(dd,1H),7.83-7.81(m,1H),7.38(dd 2H),7.12(dd,1H),6.97(d,1H),3.29-3.25(m,1H),2.75-2.73(m,2H),2.49-2.43(m,6H),
1.64-1.60(m,2H),1.16(d,6H)和0.97(t,6H)。
1.64-1.60(m,2H),1.16(d,6H)和0.97(t,6H)。
[1504] LCMS：m/z 451.2(M+H)+(ES+)。
[1505] 实施例38：2-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺，钾盐
[1506]
[1507] 向冷却(0℃)的2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(中间体P24)(10mg，0.05mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(6mg，0.05mmol)。°将冰浴移除并搅拌反应
混合物同时使其在40分钟内升温至室温。添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省
(中间体A1)(10mg，0.05mmol)的THF(1mL)溶液，并在室温下，将混合物搅拌过夜。将反应混
合物在真空中浓缩且添加DMSO(1mL)。将悬浮液经由棉绒过滤，并且随后通过反相柱色谱法
(参见“实验方法”)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(7mg，35％)。
混合物同时使其在40分钟内升温至室温。添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省
(中间体A1)(10mg，0.05mmol)的THF(1mL)溶液，并在室温下，将混合物搅拌过夜。将反应混
合物在真空中浓缩且添加DMSO(1mL)。将悬浮液经由棉绒过滤，并且随后通过反相柱色谱法
(参见“实验方法”)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(7mg，35％)。
[1508] 1H NMR(CD3OD)δ6.86(s,1H),4.05(m,1H),3.61(m,4H),2.82(m,8H),2.73(m,2H),2.64(m,2H),2.53(m,2H),2.02(m,4H)和1.03(t,3H)。
[1509] LCMS：m/z 404(M+H)+(ES+)；402(M-H)-(ES-)。
[1510] 实施例39：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-异丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺，钾盐
[1511]
[1512] 如针对2-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺，钾盐(实施例38)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-异丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(中间体P25)进行制备，以得到呈
白色固体的标题化合物(41％)。
省(中间体A1)和2-异丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(中间体P25)进行制备，以得到呈
白色固体的标题化合物(41％)。
[1513] 1H NMR(CD3OD)δ6.89(s,1H),4.28-3.80(m,5H),3.26-3.12(m,1H),2.81(dt,8H),2.73-2.55(m,4H),2.04(q,4H),1.14(d,6H)。
[1514] LCMS：m/z 418(M+H)+(ES+)；416(M-H)-(ES-)。
[1515] 实施例40：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺，钾盐
[1516]
[1517] 如针对2-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺，钾盐(实施例38)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(中间体P26)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(14％)。
省(中间体A1)和2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-磺酰胺(中间体P26)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(14％)。
[1518] 1H NMR(CD3OD)δ6.88(s,1H),4.04(m,5H),2.96-2.72(m,11H),2.72-2.55(m,4H),2.02(m,4H)。
[1519] LCMS：m/z 390(M+H)+(ES+)；388(M-H)-(ES-)。
[1520] 实施例41：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺
[1521]
[1522] 向3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)(80mg，411.75μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(40mg，411.75μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然
后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(116mg，411.75μmol，1
当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型
HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：12％-42％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(105.29mg，55％产
率，100％LCMS纯度)。
后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(116mg，411.75μmol，1
当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型
HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：12％-42％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(105.29mg，55％产
率，100％LCMS纯度)。
[1523] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.75(d,1H),8.08(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),3.09-3.06(m,1H),3.03-2.88(m,8H),1.75-1.72(m,2H),1.16(d,6H)和1.09(t,
6H)。
6H)。
[1524] LCMS：m/z 476.3(M+H)+(ES+)。
[1525] 实施例42：3-(二乙氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1526]
[1527] 向3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)(80mg，411.75μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(40mg，411.75μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然
后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(118mg，411.75μ
mol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(59.65mg，
30％产率，100％LCMS纯度)。
后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(118mg，411.75μ
mol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(59.65mg，
30％产率，100％LCMS纯度)。
[1528] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.15(d,1H),7.64(s,1H),7.19(d,1H),7.09-6.95(m,2H),6.85(s,1H),3.87(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.04-2.75(m,8H),1.77-1.72(m,2H),1.16(d,6H)
和1.09-1.04(m,6H)。
和1.09-1.04(m,6H)。
[1529] LCMS：m/z 481.3(M+H)+(ES+)。
[1530] 实施例43：3-(二乙氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1531]
[1532] 向3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)(80mg，411.75μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(40mg，411.75μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然
后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(171mg，411.75μ
mol，纯度：64％LCMS，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓
缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水
(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：15％-45％，11.5min)纯化，以得到呈粉色固体的标题
化合物(53.15mg，28％产率，100％LCMS纯度)。
后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(171mg，411.75μ
mol，纯度：64％LCMS，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓
缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水
(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：15％-45％，11.5min)纯化，以得到呈粉色固体的标题
化合物(53.15mg，28％产率，100％LCMS纯度)。
[1533] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(d,1H),7.64(br s,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),6.97(dd,1H),6.78(s,1H),3.86(s,3H),3.08(t,2H),2.91(t,2H),2.85-2.76(m,8H),2.03-2.00
(m,2H),1.82-1.78(m,2H)和1.05(t,6H)。
(m,2H),1.82-1.78(m,2H)和1.05(t,6H)。
[1534] LCMS：m/z 461.3(M+H)+(ES+)。
[1535] 实施例44：3-(二乙氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1536]
[1537] 在25℃下，将3-(二乙氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P3)(60mg，308.81μmol，1当量)和t-BuONa(30mg，308.81μmol，1当量)于THF(2mL)中的混合物搅拌10分钟。然后添加4-(7-
氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(78mg，308.81μmol，1当量)。在25
℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC
(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(18.1mg，13％产率，
100％LCMS纯度)。
氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(78mg，308.81μmol，1当量)。在25
℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC
(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：10％-40％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(18.1mg，13％产率，
100％LCMS纯度)。
[1538] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58-8.56(m,2H),7.61(br s,1H),7.41(d,2H),6.99(d,1H),3.03(t,2H),2.96(t,2H),2.90-2.78(m,8H),2.11-2.04(m,2H),1.82-1.75(m,2H)和1.07
(t,6H)。
(t,6H)。
[1539] LCMS：m/z 449.2(M+H)+(ES+)。
[1540] 实施例45：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1541]
[1542] 向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P27)(90mg，351.06μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(34mg，351.06μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。
然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(101mg，351.06μ
mol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：20％-50％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(66.21mg，
35％产率，100％LCMS纯度)。
然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(101mg，351.06μ
mol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：20％-50％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(66.21mg，
35％产率，100％LCMS纯度)。
[1543] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(d,1H),7.72(s,1H),7.32-7.20(m,6H),7.06-7.01(m,2H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.53(s,2H),3.19-3.15(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.44-
2.40(m,4H),1.68-1.64(m,2H),1.15(d,6H)和0.96(t,3H)。
2.40(m,4H),1.68-1.64(m,2H),1.15(d,6H)和0.96(t,3H)。
[1544] LCMS：m/z 543.4(M+H)+(ES+)。
[1545] 实施例46：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1546]
[1547] 向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P27)(100mg，390.07μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(37mg，390.07μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分
钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(110mg，390.07μ
mol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：28％-58％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(37.69mg，
18％产率，100％LCMS纯度)。
钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(110mg，390.07μ
mol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过
制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：28％-58％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(37.69mg，
18％产率，100％LCMS纯度)。
[1548] 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.49(br s,1H),8.76(d,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,1H),7.34-7.20(m,7H),3.74(s,2H),3.18-3.09(m,3H),2.47-2.42(m,4H),1.65-1.62
(m,2H),1.17(d,6H)和0.96(t,3H)。
(m,2H),1.17(d,6H)和0.96(t,3H)。
[1549] LCMS：m/z 538.4(M+H)+(ES+)。
[1550] 实施例47：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1551]
[1552] 向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P27)(100mg，390.07μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(37mg，390.07μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分
钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(146mg，
390.07μmol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余
物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(10mM
NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物
(35.98mg，17％产率，98％LCMS纯度)。
钟。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(146mg，
390.07μmol，1当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余
物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(10mM
NH4HCO3)；B：MeCN]；B％：18％-48％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物
(35.98mg，17％产率，98％LCMS纯度)。
[1553] 1H NMR(DMSO-d6):δ10.31(br s,1H),8.16(d,1H),8.00(s,1H),7.32-7.26(m,4H),7.24(d,2H),7.14(d,1H),6.93(d,1H),6.75(s,1H),3.86(s,3H),3.56(s,2H),3.26-3.22
(m,2H),2.93(t,2H),2.79(t,2H),2.47-2.40(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.81-1.76(m,2H)
和0.96(t,3H)。
(m,2H),2.93(t,2H),2.79(t,2H),2.47-2.40(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.81-1.76(m,2H)
和0.96(t,3H)。
[1554] LCMS：m/z 523.3(M+H)+(ES+)。
[1555] 实施例48：3-(苄基(乙基)氨基)-N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1556]
[1557] 向3-(苄基(乙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P27)(101mg，393.30μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(38mg，393.30μmol，1当量)。在15℃下，将反应混合物搅拌
10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(100mg，
393.30μmol，1当量)。在15℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将
残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm，流动相：[A：水
(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10min)纯化，以得到呈粉色固体的标题化
合物(67.23mg，33％产率，100％LCMS纯度)。
10分钟。然后添加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(100mg，
393.30μmol，1当量)。在15℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将
残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm，流动相：[A：水
(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，10min)纯化，以得到呈粉色固体的标题化
合物(67.23mg，33％产率，100％LCMS纯度)。
[1558] 1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),7.86(br s,1H),7.38(d,2H),7.31(d,4H),7.26-7.23(m,1H),7.03(d,1H),3.56(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.96(t,2H),2.85(t,2H),2.47-
2.42(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.76-1.70(m,2H)和0.96(t,3H)。
2.42(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.76-1.70(m,2H)和0.96(t,3H)。
[1559] LCMS：m/z 511.3(M+H)+(ES+)。
[1560] 实施例49：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
[1561]
[1562] 向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P28)(65mg，426.62μmol，1.2当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(34mg，355.51μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然后添加
4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(100mg，355.51μmol，1当量)。
在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC
(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(113.93mg，74％产
率，100％LCMS纯度)。
4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(100mg，355.51μmol，1当量)。
在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC
(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(113.93mg，74％产
率，100％LCMS纯度)。
[1563] 1HNMR(DMSO-d6):δ8.71(d,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.10(d,1H),3.29-3.24(m,3H),3.21(s,3H),2.76-2.73(m,2H),1.60-1.57(m,2H)
和1.16(d,6H)。
和1.16(d,6H)。
[1564] LCMS：m/z 435.2(M+H)+(ES+)。
[1565] 实施例50：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
[1566]
[1567] 向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P28)(64mg，419.14μmol，1.2当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(34mg，349.28μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然后添加
4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(100mg，349.28μmol，1当
量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型
HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：8％-38％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(130.95mg，85％产
率，99.7％LCMS纯度)。
4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(100mg，349.28μmol，1当
量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型
HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：8％-38％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(130.95mg，85％产
率，99.7％LCMS纯度)。
[1568] 1H NMR(DMSO-d6)：:δ8.11(d,1H),7.51(s,1H),7.16(d,1H),7.02-6.95(m,2H),6.84(s,1H),3.86(s,3H),3.34-3.27(m,3H),3.21(s,3H),2.90-2.86(m,2H),1.72-1.61(m,
2H)和1.15(d,6H)。
2H)和1.15(d,6H)。
[1569] LCMS：m/z 440.2(M+H)+(ES+)。
[1570] 实施例51：3-甲氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺
[1571]
[1572] 向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P28)(72mg，469.98μmol，1.2当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(38mg，391.65μmol，1当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然后添加
4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(163mg，391.65μmol，1
当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型
HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(15.13mg，9％产率，
100％LCMS纯度)。
4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(163mg，391.65μmol，1
当量)。在70℃下，将所得混合物搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型
HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：
MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(15.13mg，9％产率，
100％LCMS纯度)。
[1573] 1H NMR(DMSO-d6):δ10.34(br s,1H),8.17(d,1H),7.97(br s,1H),7.24(d,1H),7.14(d,1H),6.94(d,1H),6.76(s,1H),3.88(s,3H),3.37(t,2H),3.26-3.20(m,5H),2.95
(t,2H),2.81(t,2H),2.06-2.02(m,2H)和1.84-1.78(m,2H)。
(t,2H),2.81(t,2H),2.06-2.02(m,2H)和1.84-1.78(m,2H)。
[1574] LCMS：m/z 420.2(M+H)+(ES+)。
[1575] 实施例52：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺
[1576]
[1577] 向3-甲氧基丙烷-1-磺酰胺(中间体P28)(60mg，393.30μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加t-BuONa(38mg，393.30μmol，1当量)。在15℃下，将反应混合物搅拌10分钟。然后添
加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(100mg，393.30μmol，1当
量)。在15℃下，将所得混合物搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备
型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：0％-30％，10min)纯化，以得到呈粉色固体的标题化合物(62.33mg，38％
产率，100％LCMS纯度)。
加4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(100mg，393.30μmol，1当
量)。在15℃下，将所得混合物搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备
型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：0％-30％，10min)纯化，以得到呈粉色固体的标题化合物(62.33mg，38％
产率，100％LCMS纯度)。
[1578] 1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),7.63(br s,1H),7.40(d,2H),7.00(d,1H),3.37-3.34(m,2H),3.23(s,3H),3.07-3.04(m,2H),2.97(t,H),2.87(t,2H),2.11-2.05(m,2H)和
1.79-1.72(m,2H)。
1.79-1.72(m,2H)。
[1579] LCMS：m/z 408.2(M+H)+(ES+)。
[1580] 实施例53：N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)丙基)-N-甲基乙酰胺，钾盐
[1581]
[1582] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)乙酰胺(中间体P75)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(60mg，37％)。
省(中间体A1)和N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)乙酰胺(中间体P75)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(60mg，37％)。
[1583] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.51(q,2H),3.22(m,2H),3.06(s,3H),2.92(s,3H),2.82(m,8H),2.12-1.92(m,6H)。
[1584] LCMS：m/z 394(M+H)+(ES+)；392(M-H)-(ES-)。
[1585] 实施例54：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1586]
[1587] 向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(60mg，348.42μmol，1当量)的THF(5mL)溶液中添加t-BuONa(33mg，348.42μmol，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶
(中间体A4)(100mg，348.42，1当量)。在25℃下，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在减压
下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动
相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5min)纯化，以得到呈白色固
体的标题化合物(70mg，44％产率，100％LCMS纯度)。
(中间体A4)(100mg，348.42，1当量)。在25℃下，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在减压
下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动
相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：8％-38％，11.5min)纯化，以得到呈白色固
体的标题化合物(70mg，44％产率，100％LCMS纯度)。
[1588] 1H NMR(DMSO-d6):δ8.50(d,1H),8.41(s,1H),8.16(d,1H),7.61(br s,1H),7.50(d,1H),7.33-7.30(m,1H),7.21(d,1H),7.06-7.00(m,2H),6.87(s,1H),4.33(s,2H),3.85
(s,3H),3.22-3.17(t,1H)和1.20-1.04(m,6H)。
(s,3H),3.22-3.17(t,1H)和1.20-1.04(m,6H)。
[1589] LCMS：m/z 459.3(M+H)+(ES+)。
[1590] 实施例55：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1591]
[1592] 向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(70mg，406.49μmol，1当量)的THF(5mL)溶液中添加t-BuONa(39mg，406.49μmol，1当量)和4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
(中间体A5)(108mg，406.49μmol，1当量)。在25℃下，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在
减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流
动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色
固体的标题化合物(65mg，36％产率，100％LCMS纯度)。
(中间体A5)(108mg，406.49μmol，1当量)。在25℃下，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在
减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流
动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色
固体的标题化合物(65mg，36％产率，100％LCMS纯度)。
[1593] 1H NMR(DMSO-d6):δ8.52(d,1H),8.46(d,1H),8.16(d,1H),7.61(d,1H),7.37-7.34(m,1H),7.17(d,1H),7.10(d,1H),6.97-6.95(m,1H),6.78(s,1H),4.45(s,2H),3.86(s,
3H),2.93(t,2H),2.83(t,2H)和2.07-1.98(m,2H)。
3H),2.93(t,2H),2.83(t,2H)和2.07-1.98(m,2H)。
[1594] LCMS：m/z 439.3(M+H)+(ES+)。
[1595] 实施例56：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1596]
[1597] 向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(68mg，393.30μmol，1当量)的THF(2mL)溶液中添加t-BuONa(38mg，393.30μmol，1当量)。然后在25℃下，将反应混合物搅拌10分钟。添加4-(7-氟-
4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(100mg，393.30μmol，1当量)的THF
(2.5mL)溶液。在25℃下，将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物
通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：1％-31％，10min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(22.34mg，
13％)。
4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)(100mg，393.30μmol，1当量)的THF
(2.5mL)溶液。在25℃下，将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物
通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/
v)；B：MeCN]；B％：1％-31％，10min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(22.34mg，
13％)。
[1598] 1H NMR(DMSO-d6):δ8.57(d,2H),8.49-8.45(m,2H),7.59(d,1H),7.39(d,2H),7.34-7.30(m,1H),6.96(d,1H),4.34(s,2H),2.95(t,2H),2.87(t,2H)和210-2.05(m,2H)。
[1599] LCMS：m/z 427.2(M+H)+(ES+)。
[1600] 实施例57：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[1601]
[1602] 在25℃下，将(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P16)(180mg，粗品)和t-BuONa(97mg，1.01mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰
酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(57mg，201.96μmol，0.2当量)。在25℃下，将所
得混合物搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：
Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]，B％：10％-40％，10.0min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(17.51mg，4％产率，100％
LCMS纯度)。
酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间体A3)(57mg，201.96μmol，0.2当量)。在25℃下，将所
得混合物搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：
Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]，B％：10％-40％，10.0min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(17.51mg，4％产率，100％
LCMS纯度)。
[1603] 1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.70(d,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.17(dd,1H),7.06(dd,1H),3.26-3.15(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.67
(s,3H),2.45-2.40(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.62-1.51(m,1H)和1.13(d,6H)。
(s,3H),2.45-2.40(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.62-1.51(m,1H)和1.13(d,6H)。
[1604] LCMS：m/z 460.2(M+H)+(ES+)。
[1605] 实施例58：N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[1606]
[1607] 在25℃下，将(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P16)(180mg，粗品)和t-BuONa(97mg，1.01mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液搅拌10分钟。然后添加4-(5-氟-2-异氰
酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(58mg，201.96μmol，0.2当量)。将所得混合
物在25℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex
Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]，B％：12％-
42％，10.0min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(4.92mg，1％产率，100％LCSM纯度)。
酸基-3-异丙基苯基)-2-甲氧基吡啶(中间体A4)(58mg，201.96μmol，0.2当量)。将所得混合
物在25℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex
Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]，B％：12％-
42％，10.0min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(4.92mg，1％产率，100％LCSM纯度)。
[1608] 1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.12(d,1H),7.14-7.11(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.85-6.83(m,1H),3.86(s,3H),3.30-3.14(m,2H),3.05-2.98(m,3H),2.92-
2.83(m,2H),2.63(s,3H),2.60-2.57(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.61-1.57(m,1H)和1.14
(d,6H)。
2.83(m,2H),2.63(s,3H),2.60-2.57(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.61-1.57(m,1H)和1.14
(d,6H)。
[1609] LCMS：m/z 465.2(M+H)+(ES+)。
[1610] 实施例59：N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[1611]
[1612] 在25℃下，将(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P16)(180mg，粗品)和t-BuONa(97mg，1.01mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液搅拌10分钟。然后添加4-(4-异氰酸基-
2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(54mg，201.96μmol，0.2当量)。将所得混
合物在25℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex
Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]，B％：10％-
40％，10.0min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5.47mg，1％产率，100％LCMS纯度)。
2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A5)(54mg，201.96μmol，0.2当量)。将所得混
合物在25℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex
Gemini C18，150mm*25mm*5μm，流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]，B％：10％-
40％，10.0min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5.47mg，1％产率，100％LCMS纯度)。
[1613] 1H NMR(DMSO-d6+D2O):δ8.09(d,1H),7.11(d,1H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.78(s,1H),3.84(s,3H),3.28-3.21(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.95-2.90(m,1H),2.89-2.86
(m,3H),2.84-2.78(m,2H),2.64(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.11-1.96(m,3H)和1.66-1.55
(m,1H)。
(m,3H),2.84-2.78(m,2H),2.64(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.11-1.96(m,3H)和1.66-1.55
(m,1H)。
[1614] LCMS：m/z 445.2(M+H)+(ES+)。
[1615] 实施例60：N-((7-氟-5-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺
[1616]
[1617] 向(1-甲基吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P16)(180mg，1.01mmol，5当量)的THF(2mL)溶液中添加t-BuONa(97mg，1.01mmol，5当量)且在25℃下将混合物搅拌10分钟。然后
添加在THF(1.5mL)中的4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)
(51mg，201.96μmol，1当量)。在25℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将大部分溶剂在减压下
蒸发。将制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm，移动相：[A：水(0.05％氢
氧化铵v/v)；B：MeCN)，B％：8％-38％，10min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物
(5.52mg，6％产率，100％LCMS纯度)。
添加在THF(1.5mL)中的4-(7-氟-4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(中间体A2)
(51mg，201.96μmol，1当量)。在25℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将大部分溶剂在减压下
蒸发。将制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*5μm，移动相：[A：水(0.05％氢
氧化铵v/v)；B：MeCN)，B％：8％-38％，10min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物
(5.52mg，6％产率，100％LCMS纯度)。
[1618] 1H NMR(DMSO-d6):δ8.55(d,2H),7.41(d,2H),7.40(br s,1H),6.95(d,1H),3.12-3.08(m,2H),2.97-2.85(m,7H),2.75-2.71(m,1H),2.58(s,3H),2.53-2.50(m,1H),2.09-
2.00(m,3H)和1.59-1.57(m,1H)。
2.00(m,3H)和1.59-1.57(m,1H)。
[1619] LCMS：m/z 433.2(M+H)+(ES+)。
[1620] 实施例61：2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺，钠盐
[1621]
[1622] 将2-异丙氧基乙烷磺酰胺(50mg，0.299mmol)溶解于无水THF(2mL)中。添加叔丁醇钠(2M于THF中)(160μl，0.320mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加4-(4-异氰酸基-
2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A7)(80mg，0.299mmol)的THF(1mL)溶液，且
将混合物在室温下搅拌2小时。将THF于真空中移除。将残余物溶解于DMSO(2mL)中，然后通
过碱性制备型HPLC纯化，以得到呈无色固体的2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-
2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺。将固体溶解于NaOH水溶液(0.1M，0.74mL，
1当量)且将溶液冷冻干燥过夜，以得到呈无色固体的标题化合物(30mg，22％)。
2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A7)(80mg，0.299mmol)的THF(1mL)溶液，且
将混合物在室温下搅拌2小时。将THF于真空中移除。将残余物溶解于DMSO(2mL)中，然后通
过碱性制备型HPLC纯化，以得到呈无色固体的2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-
2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺。将固体溶解于NaOH水溶液(0.1M，0.74mL，
1当量)且将溶液冷冻干燥过夜，以得到呈无色固体的标题化合物(30mg，22％)。
[1623] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.13-7.02(m,3H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),6.81(s,1H),3.86(s,3H),3.57-3.48(m,3H),3.14-3.06(m,2H),2.90(t,J＝7.4Hz,
2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)。
2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)。
[1624] LCMS；m/z 434.2(M+H)+(ES+)；432.1(M-H)-(ES-)。
[1625] 实施例62：2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺，钠盐
[1626]
[1627] 根据2-异丙氧基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)乙烷磺酰胺，钠(实施例61)的一般程序，从2-异丙氧基乙烷磺酰胺和4-(4-异氰酸基-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A8)和2-异丙氧基乙烷磺酰胺进行制备，以
得到呈白色固体的标题化合物(22mg，16％)。
3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间体A8)和2-异丙氧基乙烷磺酰胺进行制备，以
得到呈白色固体的标题化合物(22mg，16％)。
[1628] 1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.77(d,J＝1.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(t,J＝
8.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.65-3.47(m,3H),3.20-3.09(m,4H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)。
8.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.65-3.47(m,3H),3.20-3.09(m,4H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)。
[1629] LCMS；m/z 436.1(M+H)+(ES+)；434.4(M-H)-(ES-)。
[1630] 实施例63：N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐
[1631]
[1632] 向N-乙基-N-(4-氨磺酰基环己基)乙酰胺(50mg，0.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(23mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟。添加4-异氰酸基-1,2,3,5,
6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(40mg，0.2mmol)，且在室温下将混合物搅拌2小时。然后将
反应混合物在真空中浓缩且添加DMSO(0.5-1mL)。将混合物(当存在固体时经由棉绒过滤)
通过反相柱色谱法(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化
合物(5mg，6％)。
6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)(40mg，0.2mmol)，且在室温下将混合物搅拌2小时。然后将
反应混合物在真空中浓缩且添加DMSO(0.5-1mL)。将混合物(当存在固体时经由棉绒过滤)
通过反相柱色谱法(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化
合物(5mg，6％)。
[1633] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),4.22(m,1H),3.65(m,1H),2.82(m,10H),2.29(m,2H),2.12(d,2H),2.12-1.88(m,6H),1.72(m,5H),1.20(t,3H)。
[1634] LCMS：m/z 448(M+H)+(ES+)；446(M-H)-(ES-)。
[1635] 实施例64：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1636]
[1637] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)进行制备，
以得到呈白色固体的标题化合物(25mg，36％)。
省(中间体A1)和(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P31)进行制备，
以得到呈白色固体的标题化合物(25mg，36％)。
[1638] 1H NMR(重水)δ6.95(s,1H),4.73-4.58(m,2H),4.56-4.37(m,2H),3.80-3.57(m,1H),3.21(d,2H),3.01-2.82(m,1H),2.68(m,9H),2.46(ddt,2H),2.16(t,1H),2.07(dd,
1H),1.90(m,4H),1.50(dt,1H)。
1H),1.90(m,4H),1.50(dt,1H)。
[1639] LCMS：m/z 420(M+H)+(ES+)；418(M-H)-(ES-)。
[1640] 实施例65：3-氨基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺钾盐
[1641]
[1642] 向3-叠氮基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐(实施例34)(50mg，0.14mmol)的甲醇(5mL)中添加在水(0.5mL)中的Pd-C(10％，
20mg)。在氢气气氛下，将混合物搅拌18小时。然后将混合物经由 过滤且蒸发。添加
DMSO(0.5-1mL)且将混合物通过反相柱色谱法(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以
得到呈白色固体的标题化合物(50mg，100％)。
20mg)。在氢气气氛下，将混合物搅拌18小时。然后将混合物经由 过滤且蒸发。添加
DMSO(0.5-1mL)且将混合物通过反相柱色谱法(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以
得到呈白色固体的标题化合物(50mg，100％)。
[1643] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.96(s,1H),3.19(t,2H),2.86(t,2H),2.73(m,4H),2.63(m,4H),1.89(m,6H)。
[1644] LCMS：m/z 338(M+H)+(ES+)；336(M-H)-(ES-)。
[1645] 实施例66：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺，钾盐
[1646]
[1647] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和N,N,N-三甲基-3-氨磺酰基丙-1-胺(中间体P32)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(6mg，5％)。
省(中间体A1)和N,N,N-三甲基-3-氨磺酰基丙-1-胺(中间体P32)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(6mg，5％)。
[1648] 1H NMR(重水)δ7.01(s,1H),3.50-3.35(m,2H),3.24(t,2H),3.06(s,9H),2.79-2.58(m,8H),2.17(p,2H),1.95(p,4H)。
[1649] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)。
[1650] 实施例67：3-(苄基(甲基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1651]
[1652] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(苄基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P33)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(39mg，31％)。
省(中间体A1)和3-(苄基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P33)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(39mg，31％)。
[1653] 1H NMR(甲醇-d4)δ7.48-7.23(m,5H),6.88(s,1H),3.80(s,2H),3.34(m,2H),2.82(m,10H),2.37(s,3H),2.13(p,2H),2.01(p,4H)。
[1654] LCMS：m/z 442(M+H)+(ES+)；440(M-H)-(ES-)。
[1655] 实施例68：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(3-甲基-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1656]
[1657] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(3-甲基-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P34)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(134mg，81％)。
省(中间体A1)和2-(3-甲基-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P34)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(134mg，81％)。
[1658] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.22-3.02(m,2H),2.82(dt,8H),2.03(p,4H),1.85-1.61(m,2H),1.04(s,3H)。
[1659] LCMS：m/z 363(M+H)+(ES+)；361(M-H)-(ES-)。
[1660] 实施例69：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1661]
[1662] 将3-(苄基(甲基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-丙烷-1-磺酰胺，钾盐(实施例67)(32mg，0.072mmol)于水(1mL)中搅拌。添加10％Pd/C(5mg)
且施加氢气气球。将混合物搅拌过夜，经由 过滤并冷冻干燥，以得到呈白色固体的
标题化合物(5mg，20％)。
且施加氢气气球。将混合物搅拌过夜，经由 过滤并冷冻干燥，以得到呈白色固体的
标题化合物(5mg，20％)。
[1663] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),2.83(m,12H),2.47(s,3H),2.04(m,6H)。
[1664] LCMS：m/z 352(M+H)+(ES+)；350(M-H)-(ES-)。
[1665] 实施例70：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1666]
[1667] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(甲氧基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P35)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(14mg，52％)。
省(中间体A1)和3-(甲氧基(甲基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P35)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(14mg，52％)。
[1668] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.49(s,3H),2.83(m,10H),2.80-2.67(m,2H),2.54(s,3H),2.03(m,6H)。
[1669] LCMS：m/z 382(M+H)+(ES+)；380(M-H)-(ES-)。
[1670] 实施例71：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-((1S,E)-2-(羟基亚氨基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1671]
[1672] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)、((1S,E)-2-(羟基亚氨基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺
(中间体P36)和KOtBu(2当量)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(35mg，23％)。
省(中间体A1)、((1S,E)-2-(羟基亚氨基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酰胺
(中间体P36)和KOtBu(2当量)进行制备，以得到呈白色固体的标题化合物(35mg，23％)。
[1673] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.80(d,1H),3.39(d,1H),2.83(m,8H),2.71-2.40(m,3H),2.03(p,4H),1.95-1.83(m,2H),1.74(m,1H),1.39-1.19(m,1H),1.08(s,3H),0.82
(s,3H)。
(s,3H)。
[1674] LCMS：m/z 446(M+H)+(ES+)；444(M-H)-(ES-)。
[1675] 实施例72：3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1676]
[1677] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P37)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(2mg，10％)。
省(中间体A1)和3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P37)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(2mg，10％)。
[1678] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.55(t,4H),3.25(t,2H),2.84(m,10H),2.30-2.13(m,2H),2.04(p,4H),1.99-1.82(m,2H)。
[1679] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1680] 实施例73：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1681]
[1682] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P38)进行制备，以得
到呈白色固体的标题化合物(60mg，41％)。
省(中间体A1)和3-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P38)进行制备，以得
到呈白色固体的标题化合物(60mg，41％)。
[1683] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.43-3.29(m,3H),3.29-3.15(m,2H),2.83(q,8H),2.70-2.50(m,2H),2.32(s,3H),2.01(m,6H)。
[1684] LCMS：m/z 390(M+H)+(ES+)；388(M-H)-(ES-)。
[1685] 实施例74：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(4-甲基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1686]
[1687] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(4-甲基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P39)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(9mg，13％)。
省(中间体A1)和(4-甲基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P39)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(9mg，13％)。
[1688] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),4.05(q,1H),3.94-3.77(m,1H),3.65(td,1H),3.40(dd,2H),3.25-3.19(m,1H),3.13(d,1H),2.93-2.74(m,8H),2.74-2.55(m,1H),2.28(d,
3H),2.23-1.79(m,5H)。
3H),2.23-1.79(m,5H)。
[1689] LCMS：m/z 394(M+H)+(ES+)；392(M-H)-(ES-)。
[1690] 实施例75：1-(4-乙基吗啉-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1691]
[1692] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(4-乙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P40)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(7mg，11％)。
省(中间体A1)和(4-乙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P40)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(7mg，11％)。
[1693] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),4.06(s,1H),3.92-3.79(m,1H),3.74-3.62(m,1H),3.42(dd,2H),3.22(d,2H),2.83(q,9H),2.46(q,2H),2.21-1.86(m,5H),1.11(t,3H)。
[1694] LCMS：m/z 408(M+H)+(ES+)；406(M-H)-(ES-)。
[1695] 实施例76：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(4-异丙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1696]
[1697] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(4-异丙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P41)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(6mg，10％)。
省(中间体A1)和(4-异丙基吗啉-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P41)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(6mg，10％)。
[1698] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),4.06(s,1H),3.89(d,1H),3.79-3.59(m,1H),3.44(dd,2H),3.21(d,1H),2.83(m,10H),2.38(m,1H),2.28-2.12(m,1H),2.03(p,4H),1.22-
1.00(m,6H)。
1.00(m,6H)。
[1699] LCMS：m/z 422(M+H)+(ES+)；420(M-H)-(ES-)。
[1700] 实施例77：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(2-异丙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1701]
[1702] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(2-异丙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P42)进行
制备，以得到呈白色固体的标题化合物(10mg，56％)。
省(中间体A1)和(2-异丙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P42)进行
制备，以得到呈白色固体的标题化合物(10mg，56％)。
[1703] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),4.47-4.22(m,1H),3.98(d,1H),3.89-3.67(m,5H),3.55(dd,1H),3.49-3.37(m,1H),2.95(m,1H),2.83(m,8H),2.46(td,1H),2.15(dd,1H),
2.10-1.85(m,4H),1.08-0.99(m,6H)。
2.10-1.85(m,4H),1.08-0.99(m,6H)。
[1704] LCMS：m/z 448(M+H)+(ES+)；446(M-H)-(ES-)。
[1705] 实施例78：3-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丁烷-1-磺酰胺，钾盐
[1706]
[1707] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P43)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(3mg，10％)。
省(中间体A1)和3-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P43)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(3mg，10％)。
[1708] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.35(m,2H),2.83(m,9H),2.65(s,6H),2.36-2.13(m,1H),2.13-1.82(m,5H),1.34-1.17(m,3H)。
[1709] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1710] 实施例79：1-(2-乙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1711]
[1712] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(2-乙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P44)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，30％)。
省(中间体A1)和(2-乙基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P44)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，30％)。
[1713] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),4.36(dd,1H),3.98(d,1H),3.84(dd,1H),3.69(s,3H),3.53(dd,1H),3.37(d,1H),2.83(m,10H),2.74-2.58(m,1H),2.49(dd,1H),2.23-2.12
(m,1H),2.04(m,4H),1.03(m,3H)。
(m,1H),2.04(m,4H),1.03(m,3H)。
[1714] LCMS：m/z 434(M+H)+(ES+)；432(M-H)-(ES-)。
[1715] 实施例80：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(2-甲基-6-氮杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1716]
[1717] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(2-甲基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P45)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，25％)。
省(中间体A1)和(2-甲基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲烷磺酰胺(中间体P45)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，25％)。
[1718] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),4.32(p,1H),3.96(d,1H),3.82(d,1H),3.67-3.44(m,5H),3.37(m,1H),2.83(m,8H),2.52-2.34(m,1H),2.45(s,3H),2.16-1.91(m,5H)。
[1719] LCMS：m/z 420(M+H)+(ES+)；418(M-H)-(ES-)。
[1720] 实施例81：3-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1721]
[1722] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P46)进行制备，以得到
呈白色固体的标题化合物(7mg，15％)。
省(中间体A1)和3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺酰胺(中间体P46)进行制备，以得到
呈白色固体的标题化合物(7mg，15％)。
[1723] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.92(s,1H),3.44(s,2H),3.32(m,6H),3.21(s,2H),2.84(m,8H),2.05(m,4H),1.29(s,6H)。
[1724] LCMS：m/z 394(M+H)+(ES+)；392(M-H)-(ES-)。
[1725] 实施例82：4-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丁烷-1-磺酰胺，钾盐
[1726]
[1727] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和4-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P47)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(18mg，27％)。
省(中间体A1)和4-(二甲氨基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P47)进行制备，以得到呈白色固体的
标题化合物(18mg，27％)。
[1728] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.28(m,2H),2.94(t,2H),2.83(m,8H),2.66(s,6H),2.03(m,4H),1.85(m,4H)。
[1729] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1730] 实施例83：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1731]
[1732] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P48)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(19mg，11％)。
省(中间体A1)和(1-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P48)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(19mg，11％)。
[1733] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.29-3.06(m,2H),3.01(d,2H),2.83(m,9H),2.55-2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.16-1.82(m,5H),1.82-1.57(m,2H),1.31-1.13,2H)。
[1734] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1735] 实施例84：1-(1-乙基哌啶-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1736]
[1737] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-乙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P49)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(45mg，28％)。
省(中间体A1)和(1-乙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P49)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(45mg，28％)。
[1738] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.26-3.11(m,2H),3.00(m,3H),2.83(m,9H),2.74-2.29(m,2H),2.04(m,4H),1.97-1.55(m,3H),1.34(m,1H),1.28(t,3H),1.13(m,1H)。
[1739] LCMS：m/z 406(M+H)+(ES+)；404(M-H)-(ES-)。
[1740] 实施例85：1-((1S)-2-氨基-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，TFA盐
[1741]
[1742] 将((1S)-1-((N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)甲基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯，钾盐(中间体P50)(100mg，
0.19mmol)于DCM(0.3mL)和TFA(0.3mL)中搅拌2.5小时。然后将反应混合物浓缩且通过反相
柱色谱法(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1mg，
1％)。
0.19mmol)于DCM(0.3mL)和TFA(0.3mL)中搅拌2.5小时。然后将反应混合物浓缩且通过反相
柱色谱法(参见“实验方法”，“纯化方法”)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1mg，
1％)。
[1743] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.67-3.44(m,2H),2.82(m,8H),2.41(m,1H),2.03(m,4H),1.94-1.53(m,4H),1.49-1.06(m,3H),0.97(m,6H)。
[1744] LCMS：m/z 432(M+H)+(ES+)；430(M-H)-(ES-)。
[1745] 实施例86：4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丁烷-1-磺酰胺，钾盐
[1746]
[1747] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和4-(氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P51)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(1mg，3％)。
省(中间体A1)和4-(氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-磺酰胺(中间体P51)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(1mg，3％)。
[1748] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1749] 实施例87：1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1750]
[1751] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(中间体P52)进行制备，以得
到呈白色固体的标题化合物(15mg，37％)。
省(中间体A1)和1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(中间体P52)进行制备，以得
到呈白色固体的标题化合物(15mg，37％)。
[1752] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.93(s,1H),4.09(m,4H),2.84(m,8H),2.65(s,2H),2.40(m,2H),2.05(m,4H),1.40(s,2H),0.97(s,2H)。
[1753] LCMS：m/z 390(M+H)+(ES+)；388(M-H)-(ES-)。
[1754] 实施例88：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1755]
[1756] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P53)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(25mg，20％)。
省(中间体A1)和2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P53)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(25mg，20％)。
[1757] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.46(s,2H),3.09(s,2H),2.81(m,12H),2.03(m,4H),1.86(m,4H)。
[1758] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1759] 实施例89：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1760]
[1761] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P54)进行制备，以得
到呈白色固体的标题化合物(35mg，42％)。
省(中间体A1)和2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P54)进行制备，以得
到呈白色固体的标题化合物(35mg，42％)。
[1762] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.91(s,1H),4.21(q,1H),3.90(td,1H),3.84-3.63(m,2H),3.56-3.33(m,3H),2.84(m,8H),2.52-2.30(m,1H),2.18-1.95(m,5H),1.45(d,3H)。
[1763] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1764] 实施例90：2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1765]
[1766] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P55)进行制备，以得到
呈白色固体的标题化合物(6mg，5％)。
省(中间体A1)和2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(中间体P55)进行制备，以得到
呈白色固体的标题化合物(6mg，5％)。
[1767] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.81-3.53(m,2H),3.31(m,1H),3.19-3.04(m,1H),3.04-2.91(m,2H),2.83(s,11H),2.02(m,4H)。
[1768] LCMS：m/z 382(M+H)+(ES+)；380(M-H)-(ES-)。
[1769] 实施例91：2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1770]
[1771] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(21mg，20％)。
省(中间体A1)和2-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P56)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(21mg，20％)。
[1772] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.58-3.38(m,4H),3.07-2.93(m,2H),2.83(m,9H),2.05(m,6H),1.22(d,3H)。
[1773] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1774] 实施例92：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)丙酸甲酯，钾盐
[1775]
[1776] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-氨磺酰基丙酸甲酯(中间体P57)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(60mg，44％)。
省(中间体A1)和3-氨磺酰基丙酸甲酯(中间体P57)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(60mg，44％)。
[1777] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.68(s,3H),3.48(t,2H),2.95-2.68(m,10H),2.04(m,4H)。
[1778] LCMS：m/z 367(M+H)+(ES+)；365(M-H)-(ES-)。
[1779] 实施例93：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-异丙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1780]
[1781] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-异丙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P58)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(34mg，34％)。
省(中间体A1)和(1-异丙基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺(中间体P58)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(34mg，34％)。
[1782] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.58(d,1H),3.25-3.06(m,2H),2.83(m,10H),2.77-2.50(m,2H),2.39(m,1H),2.02(m,5H),1.94-1.59(m,2H),1.33(m,1H),1.25(d,6H)。
[1783] LCMS：m/z 420(M+H)+(ES+)；418(M-H)-(ES-)。
[1784] 实施例94：N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)丙基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺，钾盐
[1785]
[1786] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-甲氧基-N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)丙酰胺(中间体P59)进行制备，以
得到呈白色固体的标题化合物(7mg，9％)。
省(中间体A1)和3-甲氧基-N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)丙酰胺(中间体P59)进行制备，以
得到呈白色固体的标题化合物(7mg，9％)。
[1787] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.64(m,2H),3.61-3.47(m,2H),3.21(m,2H),3.07(s,3H),2.94(s,3H),2.82(m,8H),2.65(m,2H),2.03(m,6H)。
[1788] LCMS：m/z 438(M+H)+(ES+)；436(M-H)-(ES-)。
[1789] 实施例95：N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)丙基)-N-甲基异丁酰胺，钾盐
[1790]
[1791] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)异丁酰胺(中间体P60)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(22mg，17％)。
省(中间体A1)和N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)异丁酰胺(中间体P60)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(22mg，17％)。
[1792] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.52(q,2H),3.20(dd,1H),3.09,2.95(d,3H),2.82(m,8H),2.37(dt,2H),2.02(m,7H),1.62(qd,2H),1.06-0.77(m,3H)。
[1793] LCMS：m/z 422(M+H)+(ES+)；420(M-H)-(ES-)。
[1794] 实施例96：N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)丙基)-N-甲基甲酰胺，钾盐
[1795]
[1796] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)甲酰胺(中间体P61)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(29mg，13％)。
省(中间体A1)和N-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)甲酰胺(中间体P61)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(29mg，13％)。
[1797] 1H NMR(甲醇-d4)δ8.04(d,1H),6.87(s,1H),3.48(td,2H),3.25-3.09(m,2H),3.00,2.95(d,3H),2.95-2.70(m,8H),2.03(m,6H)。
[1798] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1799] 实施例97：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N-二甲基丙酰胺，钾盐
[1800]
[1801] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和N,N-二甲基-3-氨磺酰基丙酰胺(中间体P62)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(19mg，41％)。
省(中间体A1)和N,N-二甲基-3-氨磺酰基丙酰胺(中间体P62)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(19mg，41％)。
[1802] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.58-3.38(m,2H),3.09(s,3H),2.93(s,3H),2.83(m,10H),2.02(p,4H)。
[1803] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1804] 实施例98：3-(苄基(异丙基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1805]
[1806] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和3-(苄基(异丙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P63)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(82mg，24％)。
省(中间体A1)和3-(苄基(异丙基)氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P63)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(82mg，24％)。
[1807] 1H NMR(甲醇-d4)δ7.55-7.16(m,5H),6.89(s,1H),3.59(s,2H),3.28-3.17(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.81(dt,8H),2.58(t,2H),2.01(m,6H),1.05(d,6H)。
[1808] LCMS：m/z 470(M+H)+(ES+)；468(M-H)-(ES-)。
[1809] 实施例99：(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)丙基)(甲基)氨基甲酸甲酯，钾盐
[1810]
[1811] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯(中间体P64)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(4mg，13％)。
省(中间体A1)和甲基(3-氨磺酰基丙基)氨基甲酸甲酯(中间体P64)进行制备，以得到呈白
色固体的标题化合物(4mg，13％)。
[1812] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.66(s,3H),3.40(t,2H),3.24-3.14(m,2H),2.92(s,3H),2.82(m,8H),2.02(p,6H)。
[1813] LCMS：m/z 410(M+H)+(ES+)；408(M-H)-(ES-)。
[1814] 实施例100：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(异丙基氨基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1815]
[1816] 如针对N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氨基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐(实施例69)所述，使用3-(苄基(异丙基)氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-
引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐(实施例98)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(59mg，87％)。
引达省-4-基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐(实施例98)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(59mg，87％)。
[1817] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.26-3.19(m,1H),3.08(m,2H),2.83(m,10H),2.02(td,6H),1.12(d,6H)。
[1818] LCMS：m/z 380(M+H)+(ES+)；378(M-H)-(ES-)。
[1819] 实施例101：3-(二甲氨基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1820]
[1821] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间
体A10)和3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P65)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(10mg，24％)。
体A10)和3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P65)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(10mg，24％)。
[1822] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.83(d,2H),3.26(m,2H),3.02(t,2H),2.67(s,6H),2.14(m,2H),1.29(m,2H),1.19(d,12H)。
[1823] LCMS：m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
[1824] 实施例102：2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1825]
[1826] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐(中间体P66)进行
制备，以得到呈白色固体的标题化合物(66mg，56％)。
省(中间体A1)和2-(2,2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐(中间体P66)进行
制备，以得到呈白色固体的标题化合物(66mg，56％)。
[1827] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.88(s,1H),3.46(t,2H),3.09(dd,2H),2.83(m,10H),2.03(m,6H),1.38(d,6H)。
[1828] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1829] 实施例103：2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1830]
[1831] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐(中间体P67)进行
制备，以得到呈白色固体的标题化合物(33mg，20％)。
省(中间体A1)和2-(2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐(中间体P67)进行
制备，以得到呈白色固体的标题化合物(33mg，20％)。
[1832] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.51(m,2H),3.12(m,4H),2.84(m,8H),2.06(dt,6H),1.26(t,6H)。
[1833] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1834] 实施例104：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1835]
[1836] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐(中间体P68)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(17mg，11％)。
省(中间体A1)和2-(2-异丙基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺，TFA盐(中间体P68)进行制
备，以得到呈白色固体的标题化合物(17mg，11％)。
[1837] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.45(m,1H),3.26(m,1H),3.03(q,2H),2.83(m,11H),2.15(m,1H),2.03(m,4H),1.95-1.68(m,2H),0.95(d,3H),0.82(d,3H)。
[1838] LCMS：m/z 406(M+H)+(ES+)；404(M-H)-(ES-)。
[1839] 实施例105：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1840]
[1841] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-甲基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P69)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(38mg，45％)。
省(中间体A1)和(1-甲基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P69)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(38mg，45％)。
[1842] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(s,1H),3.71(dd,1H),3.21-3.00(m,3H),2.83(m,10H),2.42(d,3H),2.31(m,1H),2.13-1.94(m,4H),1.81(m,2H)。
[1843] LCMS：m/z 378(M+H)+(ES+)；376(M-H)-(ES-)。
[1844] 实施例106：1-(1-乙基吡咯烷-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1845]
[1846] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-乙基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P70)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(36mg，37％)。
省(中间体A1)和(1-乙基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P70)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(36mg，37％)。
[1847] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.78-3.56(m,1H),3.26-3.14(m,3H),2.94-2.75(m,10H),2.60(dt,2H),2.34(m,1H),2.03(m,4H),1.97-1.82(m,2H),1.21(td,3H)。
[1848] LCMS：m/z 392(M+H)+(ES+)；390(M-H)-(ES-)。
[1849] 实施例107：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-异丙基吡咯-2-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1850]
[1851] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P71)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(101mg，40％)。
省(中间体A1)和(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P71)进行制备，以得到呈白色
固体的标题化合物(101mg，40％)。
[1852] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),3.79-3.54(m,2H),3.44(q,1H),3.08(dt,1H),2.94(dd,1H),2.82(m,10H),2.22(ddt,1H),2.13-1.97(m,4H),1.89(m,2H),1.21(ddd,6H)。
[1853] LCMS：m/z 406(M+H)+(ES+)；404(M-H)-(ES-)。
[1854] 实施例108：3-(二甲氨基)-N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)丙烷-1-磺酰胺，钾盐
[1855]
[1856] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间
体A9)和3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P65)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(15mg，34％)。
体A9)和3-(二甲氨基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P65)进行制备，以得到呈白色固体的标题化
合物(15mg，34％)。
[1857] 1H NMR(甲醇-d4)δ7.09(d,2H),3.26(m,2H),2.86(t,2H),2.54(s,6H),2.10(m,2H),1.19(d,14H)。
[1858] LCMS：m/z 404(M+H)+(ES+)；402(M-H)-(ES-)。
[1859] 实施例109：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-异丙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1860]
[1861] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-异丙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P72)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(11mg，8％)。
省(中间体A1)和(1-异丙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P72)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(11mg，8％)。
[1862] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.90(s,1H),4.05(m,1H),3.88-3.67(m,2H),3.58(dd,1H),3.04(t,1H),2.83(m,9H),2.23(m,1H),2.03(m,5H),1.81(d,3H),1.62(m,1H),1.33(dd,6H)。
[1863] LCMS：m/z 420(M+H)+(ES+)；418(M-H)-(ES-)。
[1864] 实施例110：1-(1-乙基哌啶-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)甲烷磺酰胺，钾盐
[1865]
[1866] 如针对N-乙基-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)环己基)乙酰胺，钾盐(实施例63)所述，使用4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省(中间体A1)和(1-乙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P73)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(2mg，1％)。
省(中间体A1)和(1-乙基哌啶-2-基)甲烷磺酰胺(中间体P73)进行制备，以得到呈白色固体
的标题化合物(2mg，1％)。
[1867] 1H NMR(甲醇-d4)δ6.89(s,1H),4.07(m,1H),3.79-3.48(m,2H),3.21-2.99(m,3H),2.83(m,9H),2.03(m,6H),1.74(m,3H),1.59(s,1H),1.26(t,3H)。
[1868] LCMS：m/z 406(M+H)+(ES+)；404(M-H)-(ES-)。
[1869] 实施例111：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
[1870]
[1871] 根据N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲烷磺酰胺(实施例35)的一般程序，从(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺(中间
体P74)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(14mg，24％)。
体P74)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(中间体A1)进行制备，以得到呈白色固
体的标题化合物(14mg，24％)。
[1872] 1H NMR(DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.47(sept,J＝6.7Hz,1H),2.82(t,J＝7.4Hz,
4H),2.74(t,J＝7.4Hz,4H),1.99(p,J＝7.4Hz,4H),1.40(d,J＝6.7Hz,6H)。
4H),2.74(t,J＝7.4Hz,4H),1.99(p,J＝7.4Hz,4H),1.40(d,J＝6.7Hz,6H)。
[1873] LCMS；m/z 403.4(M+H)+(ES+)。
[1874] 实施例112：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1875]
[1876] 向吡啶-3-基甲烷磺酰胺(70mg，406.49μmol，1当量)的THF(5mL)溶液中添加t-BuONa(39mg，406.49μmol，1当量)和4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)2-氰基吡啶(中间
体A3)(114mg，406.49，1当量)。在25℃下，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓
缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：
水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标
题化合物(68mg，37％产率，100％LCMS纯度)。
体A3)(114mg，406.49，1当量)。在25℃下，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓
缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：
水(0.05％氢氧化铵v/v)；B：MeCN]；B％：5％-35％，11.5min)纯化，以得到呈白色固体的标
题化合物(68mg，37％产率，100％LCMS纯度)。
[1877] 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),8.50(d,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.86(br s,1H),7.79(d,1H),7.61-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.19-7.02(m,1H),4.31(s,2H),
3.24-3.18(m,1H)和1.20-1.06(m,6H)。
3.24-3.18(m,1H)和1.20-1.06(m,6H)。
[1878] LCMS：m/z 454.3(M+H)+(ES+)。
[1879] 实施例-生物研究
[1880] NLRP3和细胞焦亡
[1881] 已充分确定，NLRP3的活化导致细胞的细胞焦亡，且此特征在临床疾病的表现中起重要作用(Yan-gang Liu等人,Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等
人,Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等人,Journal of Medicinal
Chemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等人,Journal of Inflammation
Research,2015,8,15-27；Zhen Xie和Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,
2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等人,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),
10366-10382；T.Satoh等人,Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3的抑制
剂将阻断细胞焦亡，以及从细胞释放促炎症性细胞因子(例如IL-1β)。
人,Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等人,Journal of Medicinal
Chemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等人,Journal of Inflammation
Research,2015,8,15-27；Zhen Xie和Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,
2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等人,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),
10366-10382；T.Satoh等人,Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3的抑制
剂将阻断细胞焦亡，以及从细胞释放促炎症性细胞因子(例如IL-1β)。
[1882] THP-1细胞：培养和制备
[1883] 将THP-1细胞(ATCC编号TIB-202)生长于含有L-谷氨酸的RPMI(Gibco#11835)，其补充有于10％胎牛血清(FBS)(Sigma编号F0804)中的1mM丙酮酸钠(Sigma编号S8636)和青
霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma编号P4333)。使细胞常规地传代并生长至汇
6
合(约10个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞且再悬浮于RPMI培养基(不具有FBS)中。
然后将细胞进行计数且通过台盼蓝(Sigma编号T8154)核查活力(>90％)。进行适当稀释以
得到625,000个细胞/ml的浓度。向此稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma编号L4524)以得到1
μg/ml最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制剂等分至96孔盘的每个孔中。将如此制备的盘用
于化合物筛选。
霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma编号P4333)。使细胞常规地传代并生长至汇
6
合(约10个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞且再悬浮于RPMI培养基(不具有FBS)中。
然后将细胞进行计数且通过台盼蓝(Sigma编号T8154)核查活力(>90％)。进行适当稀释以
得到625,000个细胞/ml的浓度。向此稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma编号L4524)以得到1
μg/ml最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制剂等分至96孔盘的每个孔中。将如此制备的盘用
于化合物筛选。
[1884] THP-1细胞焦亡测定
[1885] 化合物筛选遵循以下方法逐步测定。
[1886] 1.在涂布有聚-D-赖氨酸(VWR编号734-0317)的96孔黑壁透明底细胞培养盘中，将含有1.0μg/ml LPS的THP-1细胞(25,000个细胞/孔)接种于40μl RPMI培养基(不具有FBS)
中
中
[1887] 2.将5μl化合物(8点半对数稀释，具有10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中
[1888] 3.在37℃下于5％CO2中孵育3小时
[1889] 4.将5μl尼日利亚菌素(Sigma编号N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔中
[1890] 5.在37℃下于5％CO2中孵育1小时
[1891] 6.孵育期结束时，将盘以300xg旋转3min且移除上清液
[1892] 7.然后添加50μl刃天青(Sigma编号R7017)(FAC 100μM刃天青于不具有FBS的RPMI培养基中)，且在37℃下于5％CO2中将盘再孵育1-2小时
[1893] 8.以Ex 560nm和Em 590nm在Envision读取器中读取盘
[1894] 9.将IC50数据拟合于非线性回归方程式(对数抑制剂对反应-可变斜率4参数)
[1895] 96孔盘图
[1896]
[1897] 所进行的细胞焦亡测定的结果以THP IC50的形式概述于以下表1中。
[1898] 人全血IL1β释放测定
[1899] 对于全身递送，当血流内存在化合物时抑制NLRP3的能力非常重要。出于此原因，根据以下方案研究许多化合物在人全血中的NLRP3抑制活性。
[1900] Li-肝素管中的人全血获自志愿者供体组的健康供体。
[1901] 1.在96孔透明底细胞培养盘(Corning编号3585)中铺板80μl含有1μg/ml LPS的全血。
[1902] 2.将10μl化合物(8点半对数稀释，具有10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中
[1903] 3.在37℃、5％CO2下孵育3小时
[1904] 4.将10μl尼日利亚菌素(Sigma编号N7143)(10μM FAC)添加至所有孔中
[1905] 5.在37℃、5％CO2下孵育1小时
[1906] 6.孵育期结束时，将盘以300xg旋转5min以使细胞成团且移除20μl上清液，并添加至96孔v形底盘中以用于IL-1β分析(注意：这些含有上清液的盘可在-80℃下储存以在日后
分析)
分析)
[1907] 7.根据制造商方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1药盒AL220F-5000)测量IL-1β
[1908] 8.将IC50数据拟合于非线性回归方程式(对数抑制剂对反应-可变斜率4参数)
[1909] 人全血测定的结果以HWB IC50的形式概述于以下表1中。
[1910]
[1911]
[1912]
[1913] 表1：THP-1细胞中的NLRP3抑制活性(≤10μM＝‘+’，≤2.0μM＝‘++’，≤1.6μM＝‘+++’，≤1.2μM＝‘++++’，≤0.8μM＝‘+++++’，ND＝未确定)。HWB中的NLRP3抑制活性(≤10μM＝‘●’，≤7.5μM＝‘●●’，≤5.0μM＝‘●●●’，≤1.0μM＝‘●●●●’，ND＝未确定)。
[1914] PK方案
[1915] 确定雄性史-道二氏大鼠(Charles River,UK,250-350g；或Vital River Laboratory Animal Technology Co Ltd,Beijing,China,7-9周龄)中的药代动力学参数。
动物在研究期间单独圈养且以12h明/暗循环维持。
动物在研究期间单独圈养且以12h明/暗循环维持。
[1916] 对于静脉内施用，将化合物调配为以2mL/kg给药体积的水或DMSO:PBS[10:90]溶液且经由尾部静脉施用。对于口服施用，将化合物调配为以5mL/kg给药体积的DMSO:水[10:
90]溶液且口服施用。
90]溶液且口服施用。
[1917] 在给药后8个时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24h)的每个时间点、或在给药后12个时间点(0.03、0.1、0.17、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24h)的每个时间点、或给药前以及在给药后9个时间点(0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24h)的每个时间点，从每个动物取得系列
血液样本(约120-300μL)。将样本在冰上保持不多于30分钟，之后进行离心(10,000rpm(8,
385g)持续3分钟；或5,696rpm(3,000g)持续15分钟)以产生血浆。将血浆在干冰上冷冻，之
后进行生物分析。使用Dotmatics或Phoenix WinNonlin 6.3软件，从LC-MS/MS数据得到PK
参数。
血液样本(约120-300μL)。将样本在冰上保持不多于30分钟，之后进行离心(10,000rpm(8,
385g)持续3分钟；或5,696rpm(3,000g)持续15分钟)以产生血浆。将血浆在干冰上冷冻，之
后进行生物分析。使用Dotmatics或Phoenix WinNonlin 6.3软件，从LC-MS/MS数据得到PK
参数。
[1918]
[1919] 表2：PK数据(静脉内施用)
[1920]
[1921] 表3：PK数据(口服施用)
[1923] 如从表2和3所提供的结果显而易见，相较于现有技术化合物，本发明的化合物显示有利的药代动力学性质，例如半衰期T1/2、曲线下面积AUC、清除率Cl和/或生物利用度。
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