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苯基衍生物

阅读：992发布：2024-01-15

专利汇可以提供苯基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明的目的是提供具有强的人S1P2拮抗活性的化合物，从而开发出对于治疗 S1P2-介导的疾病有用的药物，所述S1P2-介导的疾病为如血管收缩引起的疾病、纤维化和呼吸系统疾病。通式(I)表示的化合物在某些取代位点具有卤素原子或卤代烷基和苯氧基，并因此具有强的人S1P2拮抗活性，其中，所有符号具有说明书中所述的相同含义。因此，该化合物可为S1P2-介导的疾病如血管收缩引起的疾病、纤维化和呼吸系统疾病的治疗剂。，下面是苯基衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物或它们的前药，
1 21 21
其中，R代表(1)任选被1至5个R 基团取代的C1-8烷基，(2)任选被1至5个R
21
基团取代的C2-8烯基，(3)任选被1至5个R 基团取代的C2-8炔基或(4)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C3-7 碳环:C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子；
21 22 22
R 代表(1)卤素原子，(2)OR (在该基团中，R 代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基或(3)
23 24 23 24
C1-4卤代烷基)，(3)-NR R (在该基团中，R 和R 各自独立地代表(1)氢原子或(2)C1-4烷基)或(4)氧代基团；
2
R代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基或(3)C1-4卤代烷基；
3
R代表(1)卤素原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)羟基，
6 7 8 9
(6)-L-CONRR，(7)-L-SO2R或(8)-L-COOR ；
4
R代表(1)卤素原子，(2)C1-4烷基或(3)C1-4卤代烷基；
L代表(1)化学键；(2)下式所代表的基团:
其中，A代表(1)化学键或(2)氧原子；R12和R13各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)羟基或(4)NH2或(5)R12和R13与它们相连的碳原子一起任选形成C3-7碳环；并且右边的箭头键合-CONR6R7、-SO2R8或-COOR9，(3)C2-4亚烯基，(4)-O-C2-4亚烯基，(5)氧原子或(6)任选被C1-4烷基取代的氮原子；
R6和R7各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)羟基，(5)-CONR15R16，(6)-SO2NR15R16，(7)-COR17或(8)-SO2R17，或R6和R7与它们相连的氮原子一起形成任选被羟基取代的4-至7-元含氮饱和杂环；
R8代表(1)C1-4烷基，(2)C1-4卤代烷基或(3)NR10R11；
R9代表(1)氢原子或(2)C1-8烷基；
R10和R11各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)-CONR15R16，(4)-SO2NR15R16，(5)-COR17或(6)-SO2R17；
环1代表5-至7-元环状基团；
R15和R16各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基或(3)5-至7-元环状基团；
R17代表(1)C1-4烷基或(2)5-至7-元环状基团；
M1代表(1)化学键，(2)-C(O)-，(3)-O-，(4)-S-，(5)-C(O)O-，(6)-CH2O-或(7)-C(O)NH-；
2
M代表卤素原子或C1-4卤代烷基；
n代表1-2的整数；
m代表1-2的整数；
p代表0-5的整数；
r代表0-4的整数；
t代表1-4的整数；
3
当p为2或更大时，多个R基团任选相同或不同；
4
当r为2或更大时，多个R基团任选相同或不同；
12 13
当t为2或更大时，多个R 和R 基团任选分别相同或不同。
1 21
2.根据权利要求1的化合物，其中，R 为(1)任选被1-5个R 基团取代的C1-8烷基，或(2)任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基团取代的C3-7碳环。
1
3.根据权利要求1或2的化合物，其中，M 为(1)-O-或(2)-C(O)O-。
4.根据权利要求1的化合物，其以通式(I-1)表示:
1-1 21
其中，R 代表(1)任选被1-5个R 基团取代的C1-8烷基或(2)任选被1-5个选自
C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基团取代的C3-7碳环。
2
5.根据权利要求4的化合物，其中，R 为氢原子。
6.根据权利要求4或5的化合物，其中，环1为(1)苯，(2)环己烷或(3)吡啶环。
7.根据权利要求4的化合物，所述化合物为:
2-{3-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧
基]苯基}-2-甲基丙酸，
4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺，
4-环戊基-N-[3-{4-[(乙磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺，
1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧
基]苯基}环丙烷甲酸，
2-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧
基]苯氧基}-2-甲基丙酸，
1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧
基]苯氧基}环丙烷甲酸，
1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧
基]苯基}环丁烷甲酸，
1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧
基]苯基}环戊烷甲酸，
3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸，
2-(4-{[3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸，
1-{4-[3-氯-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]羰基}氨基)苯氧基]苯
氧基}环丙烷甲酸，或
2-[4-(3-氟-5-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}苯氧基)苯
基]-2-甲基丙酸。
8.根据权利要求4的化合物，所述化合物为4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺或1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环戊烷甲酸。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药。
10.根据权利要求9的药物组合物，其为S1P2拮抗剂。
11.根据权利要求9的药物组合物，其为S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中，S1P2介导的疾病为血管收缩引起的疾病、纤维化、呼吸系统疾病、动脉硬化、周围动脉阻塞性疾病、视网膜病、青光眼、年龄相关的黄斑变性、肾炎、糖尿病、糖尿病性并发症、血脂障碍、肝炎、肝硬化、肝衰竭、神经病、类风湿性关节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮(SLE)或癌症。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中，所述血管收缩引起的疾病为脑血管收缩性疾病、心血管收缩性疾病、冠状血管收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、门静脉高血压、静脉曲张、腹水、脾大、肝性脑病或缺血性再灌注损伤。
14.根据权利要求13的药物组合物，其能持续地降低门静脉血压。
15.根据权利要求14的药物组合物，其任选每天一次给药。
16.根据权利要求13-15中任一项的药物组合物，其为与门静脉高血压相关的食道静脉曲张引起的首次或二次出血的预防剂。
17.一种预防和/或治疗S1P2介导的疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的根据权利要求1的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药。
18.根据权利要求1的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药，其用于预防和/或治疗S1P2介导的疾病。
19.根据权利要求1的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药在制备用于S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。

说明书全文

苯基衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及通式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物或它们的前药(下文有时略记为本发明化合物):

[0002] [化学式1]

[0003]

[0004] 其中，所有符号具有与下文所述的相同含义。

背景技术

[0005] 神经鞘氨醇-1-磷酸[(2S,3R,4E)-2-氨基-3-羟基十八碳-4-烯基-1-磷酸；下文有时简称为S1P]是通过神经鞘脂的细胞内代谢更新或者分泌性神经鞘氨醇激酶的细胞外作用而合成的脂类。已经指出，该脂质发挥细胞间递质和细胞内第二递质的作用。

[0006] 关于S1P受体中的S1P2(EDG-5/AGR16/H218)受体，已经公开证实其mRNA在心脏、肺、胃和小肠组织中高表达，以及在冠状动脉粥样硬化模型的颈动脉球囊损伤小鼠模型的正常内膜细胞中，其mRNA的表达量和正常内膜细胞相比明显减少(参见专利文献1)。

[0007] 另外，也有报道称S1P受体(特别是S1P2受体)牵涉在门静脉高压、哮喘等中(参见非专利文献1)。另外，还公知这些受体牵涉在与纤维化、癌症等的发病相关的结蹄组织生长因子(CTGF)的表达中(参见非专利文献2)。

[0008] 作为本发明的现有技术，已知下面的化合物。

[0009] 作为具有S1P2拮抗活性的化合物，公开了通式(a)所示的吡唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐，特异性的作用于S1P2受体，并用作纤维化治疗药(参见专利文献2):

[0010] [化学式2]

[0011]

[0012] 其中，R1a，R2a以及R3a表示C1-8烷基等，R4a表示氢原子等；R5a和R6a相同或不同，表示氢原子、C1-8烷基、C1-6烷氧基，卤素原子等；Xa表示-NH-、-O-、-CH2-等；Ya表示-NH-等；Za表示-CO-等；Wa表示-NH-等；环Aa表示芳基、杂芳基等(摘选了各基团的定义)。

[0013] 具有S1P2拮抗活性的化合物还包括通式(b)表示的具有哌啶骨架的化合物(参见专利文献3)、以及具有氮杂环丁烷骨架的化合物(参见专利文献4):

[0014] [化学式3]

[0015] Ab-Xb-Yb-Zb-Bb (b)

[0016] 其中，Ab表示可以含有取代基的环状基团；Xb表示单键或骨架的原子数为1-3个b b的间隔基团；Y表示单键或骨架的原子数为1-3个的间隔基团；Z 是单键或骨架的原子数b
为1-3个的间隔基团；和B表示可以含有取代基的环状基团。

[0017] 没有现有技术文献公开或暗示本发明的在特定取代位置具有两个特定取代基，特别是卤素原子或卤代烷基和苯氧基的化合物，该化合物明显提高人S1P2拮抗活性。

[0018] 专利文献1:日本专利申请H6-234797

[0019] 专利文献2:WO 01/98301

[0020] 专利文献3:WO 2004/002531

[0021] 专利文献4:WO 2005/063704

[0022] 非专利文献 1:Biochemical and Biophysical Research Communications，vol.320，No.3，754-759页，2004

[0023] 非专利文献2:Molecular Cancer Research，vol.6，No.10，1649-1656页，2008。

发明内容

[0024] 本发明要解决的问题是发明出具有人S1P2拮抗活性的化合物(专利文献3中的化合物所表现出的人S1P2拮抗活性是不足的)，以及改善化合物的溶解度并提供其医药产品。

[0025] 为了解决上述问题，本发明人进行了广泛的研究以发明出具有提高的人S1P2拮抗活性的化合物。结果，本发明人出人意料地发现在特定取代位置具有特定取代基，特别是卤素原子或卤代烷基和苯氧基的化合物，和专利文献3公开的化合物相比具有明显提高的人S1P2拮抗活性，从而完成本发明。

[0026] 因此，本发明涉及:

[0027] [1]式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物或它们的前药，[0028] [化学式4]

[0029]

[0030] 其中，R1代表(1)任选被1至5个R21基团取代的C1-8烷基，(2)任选被1至5个21 21
R 基团取代的C2-8烯基，(3)任选被1至5个R 基团取代的C2-8炔基，或(4)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C3-7碳环:C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子；

[0031] R21代表(1)卤素原子，(2)OR22(在该基团中，R22代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基或23 24 23 24
(3)C1-4卤代烷基)，(3)-NR R (在该基团中，R 和R 各自独立地代表(1)氢原子或(2)C1-4烷基)或(4)氧代基团；

[0032] R2代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基或(3)C1-4卤代烷基；

[0033] R3代表(1)卤素原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)羟6 7 8 9
基，(6)-L-CONRR，(7)-L-SO2R或(8)-L-COOR ；

[0034] R4代表(1)卤素原子，(2)C1-4烷基或(3)C1-4卤代烷基；

[0035] L代表(1)化学键；(2)下式所代表的基团:

[0036] [化学式5]

[0037]12 13

[0038] 其中，A代表(1)化学键或(2)氧原子；R 和R 各自独立地代表(1)氢原子，(2)12 13
C1-4烷基，(3)羟基或(4)NH2或(5)R 和R 与它们相连的碳原子一起可形成C3-7碳环；
6 7 8 9
并且右边的箭头键合-CONRR、-SO2R或-COOR ，(3)C2-4亚烯基，(4)-O-C2-4亚烯基，(5)氧原子或(6)任选被C1-4烷基取代的氮原子；
6 7

[0039] R和R 各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)羟基，15 16 15 16 17 17 6 7
(5)-CONR R ，(6)-SO2NR R ，(7)-COR 或(8)-SO2R ，或R和R 与它们相连的氮原子一起形成任选被羟基取代的4-至7-元含氮饱和杂环；
8 10 11

[0040] R代表(1)C1-4烷基，(2)C1-4卤代烷基或(3)NR R ；9

[0041] R代表(1)氢原子或(2)C1-8烷基；10 11 15 16 15 16

[0042] R 和R 各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)-CONR R ，(4)-SO2NR R ，17 17
(5)-COR 或(6)-SO2R ；

[0043] 该环1代表5-至7-元环状基团；15 16

[0044] R 和R 各自独立地代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基或(3)5-至7-元环状基团；17

[0045] R 代表(1)C1-4烷基或(2)5-至7-元环状基团；1

[0046] M代表(1) 化学键，(2)-C(O)-，(3)-O-，(4)-S-，(5)-C(O)O-，(6)-CH 2O- 或(7)-C(O)NH-；2

[0047] M代表卤素原子或C1-4卤代烷基；

[0048] n代表1-2的整数；

[0049] m代表1-2的整数；

[0050] p代表0-5的整数；

[0051] r代表0-4的整数；

[0052] t代表1-4的整数；3

[0053] 当p为2或更大时，多个R可相同或不同；4

[0054] 当r为2或更大时，多个R可相同或不同；12 13

[0055] 当t为2或更大时，多个R 和R 可分别相同或不同；1 21

[0056] [2]根据[1]中所述的化合物，其中，R为(1)任选被1-5个R 基团取代的C1-8烷基，或(2)任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基团取代的C3-7碳环；

[0057] [3]根据[1]或[2]中所述的化合物，其中，M1为(1)-O-或(2)-C(O)O-；

[0058] [4]根据[1]中所述的化合物，其以通式(I-1)表示:

[0059] [化学式6]

[0060]

[0061] 其中，R1-1代表(1)任选被1-5个R21基团取代的C1-8烷基或(2)任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基团取代的C3-7碳环；并且其他符号具有如上所述的相同含义；

[0062] [5]根据[4]中所述的化合物，其中，R2为氢原子；

[0063] [6]根据[4]或[5]中所述的化合物，其中，该环1为(1)苯，(2)环己烷或(3)吡啶环；

[0064] [7]根据[4]中所述的化合物，其中，[4]中所述的通式(I-1)所代表的化合物为:

[0065] 2-{3-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，

[0066] 4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺，

[0067] 4-环戊基-N-[3-{4-[(乙磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺，

[0068] 1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环丙烷甲酸，

[0069] 2-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸，

[0070] 1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸，

[0071] 1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环丁烷甲酸，

[0072] 1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环戊烷甲酸，

[0073] 3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸，[0074] 2-(4-{[3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸，

[0075] 1-{4-[3-氯-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]羰基}氨基)苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸，或

[0076] 2-[4-(3-氟-5-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}苯氧基)苯基]-2-甲基丙酸；

[0077] [8]根据[4]中所述的化合物，其中，[4]中所述的通式(I-1)表示的化合物为4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺或1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨
基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环戊烷甲酸；

[0078] [9]药物组合物，其含有根据[1]的通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药；

[0079] [10]根据[9]的药物组合物，其为S1P2拮抗剂；

[0080] [11]根据[9]的药物组合物，其为用于S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂；

[0081] [12]根据[11]的药物组合物，其中，S1P2介导的疾病为血管收缩引起的疾病、纤维化、呼吸系统疾病、动脉硬化、周围动脉阻塞性疾病、视网膜病、青光眼、年龄相关的黄斑变性、肾炎、糖尿病、糖尿病性并发症、血脂障碍、肝炎、肝硬化、肝衰竭、神经病、类风湿性关节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮(SLE)或癌症；

[0082] [13]根据[12]的药物组合物，其中，所述血管收缩引起的疾病为脑血管收缩性疾病、心血管收缩性疾病、冠状血管收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、心房颤动、门静脉高血压、静脉曲张、腹水、脾大、肝性脑病或缺血性再灌注损伤；

[0083] [14]根据[13]的药物组合物，其能持续地降低门静脉血压；

[0084] [15]根据[14]的药剂，其可每天一次给药；

[0085] [16]根据[13]至[15]中任一项的药剂，其为用于与门静脉高血压相关的食道静脉曲张引起的首次或二次出血的预防剂；

[0086] [17]一种预防和/或治疗S1P2介导的疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的根据[1]中通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药；

[0087] [18]根据[1]中通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药，其用于预防和/或治疗S1P2介导的疾病；以及

[0088] [19]根据[1]中通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药在制备用于S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。

[0089] 本发明化合物具有高的人S1P2拮抗活性，因此可用于治疗S1P2介导的疾病，例如，由血管收缩和纤维化引起的疾病。

[0090] 本发明的实施方式

[0091] 以下，对本发明进行详细说明。

[0092] 文中所用的卤素原子是指氟、氯、溴和碘。

[0093] 文中所用的C1-8烷基可包括直链或者支链的C1-8烷基，其可包括例如:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、
1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、
1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1,5-二甲基己基、1-乙基-4-甲基戊烷、1-丙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基己基、1-乙基-1-甲基戊基或1,1-二乙基丁基。

[0094] 文中所用的C1-4烷基可包括直链或支链的C1-4烷基，可包括例如:甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

[0095] 文中所用的C1-4卤代烷基指的是氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基和4-溴丁基。

[0096] 文中所用的C2-8烯基可包括直链或支链的C2-8烯基，可包括例如:乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、2-甲基丙烯-1-基，2-乙基-1-丁烯-1-基、2-甲基丁烯-2-基和2-甲基戊烯-2-基。

[0097] 文中所用的C2-4亚烯基可包括例如亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。

[0098] 文中所用的C2-8炔基可包括直链或支链的C2-8炔基，可包括例如:乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基和3,3-二甲基-1-丁炔-1-基。

[0099] 文中所用的C1-4烷氧基可包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

[0100] 文中所用的C3-7碳环是指C3-7单环碳环或任选为部分饱和或全部饱和的C3-7碳环，可包括例如:环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯和苯环。

[0101] 文中所用的C5-7碳环是指C5-7单环碳环或任选为部分饱和或全部饱和的C5-7碳环，可包括例如:环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯和苯环。

[0102] 文中所用的4-7元含氮饱和杂环是指部分或完全饱和的4-7元单环杂环，其包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，并且必然含有一个或多个氮原子。例如可提及:氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢唑、四氢唑( 唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异
唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑( 二唑烷)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧杂氮杂、四氢氧杂氮杂、全氢氧杂氮杂、二氢氧杂二氮杂、四氢氧杂二氮杂、全氢氧杂二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂、四氢硫杂氮杂、全氢硫杂氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉和硫吗啉环。

[0103] 文中所用的5-7元环是指C5-7碳环和5-7元杂环。这里，C5-7碳环具有与上面相同的含义，5-7元杂环可包括5-7元不饱和杂环和5-7元饱和杂环。该5-7元杂环可包括例如:吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、全氢氧杂、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、全氢硫杂、二氢唑、四氢唑( 唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑( 二唑烷)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧杂氮杂、四氢氧杂氮杂、全氢氧杂氮杂、二氢氧杂二氮杂、四氢氧杂二氮杂、全氢氧杂二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂、四氢硫杂氮杂、全氢硫杂氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二烷、二硫戊环、二硫杂环己烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂、噻吩、噻喃、硫杂、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑、嗪、二嗪、氧杂氮杂、氧杂二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫杂氮杂和硫杂二氮杂环。

[0104] 在本发明中，R1优选为任选被1至5个R21基团取代的C1-8烷基或任选被1至5个选自下列的取代基取代的C5-7碳环:C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子，并且更优选为支链C1-8烷基或环戊烷、环己烷或苯环，其任选被1至5个选自下列的取代基所取代:卤素原子和三氟甲基。支链C1-8烷基优选为异丙基、异丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。:

[0105] 在本发明中，R21优选为氟原子。

[0106] 在本发明中，R2优选为氢原子。

[0107] 在本发明中，R3优选为-L-CONR6R7，-L-SO2R8或-L-COOR9。

[0108] 在本发明中，M1优选为-O-或-C(O)O-。

[0109] 在本发明中，M2优选为氟原子、氯原子或C1-4卤代烷基，更优选为C1-4卤代烷基，并且该C1-4卤代烷基优选为氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。

[0110] 在本发明中，该环1优选为苯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶或环己烷环，并且更优选为苯环。

[0111] 在本发明中，通式(I)表示的化合物优选为通式(I-1)表示的化合物:

[0112] [化学式7]

[0113]

[0114] 其中，所有符号具有如上所述的相同含义。在通式(I-1)中，R2优选为氢原子；R36 7 8 9 6 7 9 2
优选为-L-CONRR、-L-SO2R或-L-COOR ，并且更优选为-L-CONRR或-L-COOR ；M 优选为氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基，并且更优选为三氟甲基；该环1优选为苯、吡啶或环己烷环，并且该环1更优选为苯环。

[0115] 在本发明中，通式(I)表示的化合物优选为通式(I-1)表示的化合物:

[0116] [化学式8]

[0117]

[0118] 其中，所有符号具有如上所述的相同含义。在通式(I-1)中，R2优选为氢原子；R36 7 8 9 6 7 9 2
优选为-L-CONRR、-L-SO2R或-L-COOR ，并且更优选为-L-CONRR或-L-COOR ；M 优选为C1-4卤代烷基；该C1-4卤代烷基更优选为氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；环1优选为苯、吡啶或环己烷环，并且更优选为苯环。

[0119] 在本发明中，更优选的是实施例中所述的化合物，并且4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺或1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环戊烷甲酸是特别优选的。

[0120] [异构体]

[0121] 除非特别说明，本发明包括所有的异构体。例如烷基包含直链和支链基团。另外，本发明包括针对双键、环和稠环的几何异构体(E-形式、Z-形式、顺式-形式和反式-形式)，由不对称碳原子导致的光学异构体(R和S形式、α和β构型、对映异构体和非对映异构体)，具有旋光性的光学活性物质(D-、L-、d-和1-形式)，可经色谱分离得到的极性化合物(高极性物质和低极性物质)，平衡化合物(equilibrium compound)，旋转异构体以及它们的任意比例的混合物，以及外消旋混合物。本发明还包括互变异构体。

[0122] 本发明的光学异构体可不仅包括100％纯的光学异构体，而且还包括含有小于50％其它光学异构体的光学异构体。

[0123] 在本发明中，除非特别说明，以下符号对于该领域技术人员为显而易见的，其中:

[0124] [化学式9]

[0125]

[0126] 表示该键指向纸平面里(即α-构型)，

[0127] [化学式10]

[0128]

[0129] 表示该键指向纸平面外(即β-构型)，

[0130] [化学式11]

[0131]

[0132] 表示该键为α-构型、β-构型或这些构型的任意比例的混合物。

[0133] 通过公知的方法将通式(I)表示的化合物转化为相应的盐。该盐优选为水溶性盐。合适的盐可包括碱金属(钾，钠等)的盐，碱土金属(钙，镁等)的盐，铵盐，药学上可接受的有机胺(四甲基铵盐、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙基胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐，酸加成盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐等)以及有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐等)等)等。

[0134] 也可以将通式(I)表示的化合物及其盐转化成溶剂化物。该溶剂化物优选具有低毒性并且为水溶性的。合适的溶剂化物可包括例如与水和醇类溶剂(例如乙醇)形成的溶剂化物。

[0135] 通式(I)表示的化合物的N-氧化物是指其中氮原子被氧化的通式(I)化合物。通式(I)表示的化合物的N-氧化物还可以是上述碱(碱土)金属盐、铵盐、有机铵盐、上述酸的加成盐。

[0136] 通式(I)表示的化合物的前药是指这样的化合物，其在体内通过与酶、胃酸等反应而转化成通式(I)表示的化合物。通式(I)表示的化合物的前药，可包括当通式(I)表示的化合物具有羟基时，该羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐(例如本发明化合物的羟基被转化成乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等)的化合物；通式(I)表示的化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如通式(I)表示的化合物的羧基转化为乙酯、异丙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲基氨基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等的化合物)等。这些化合物可以通过公知的方法制备。通式(I)表示的化合物的前药可以是水合物或非水合物中的任一种。通式(I)表示的化合物的前药可以是如广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷《分子设计》中第163-198页记载的内容，在生理条件下转化成通式(I)表示化合物的前药。通
2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 35 18 36
式(I)表示的化合物可以用同位素(例如，H、H、C、C、C、N、N、O、O、O、S、F、Cl、
123 125
I、 I等)等进行标记。

[0137] [本发明化合物的制备方法]

[0138] 本发明化合物可以通过公知的方法制备，例如，经适当改良的Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations，第二版(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.1999)中记载的方法或实施例所述的方法来制备，以及通过它们的组合来进行制备。

[0139] 其中R2为氢原子和M1为氧原子的通式(I)化合物，即通式(I-A)表示的化合物，可通过下面反应方案1制备:

[0140] [化学式12]

[0141]

[0142] 式(I-A)中，所有的符号具有与上述符号相同的含义。

[0143] [化学式13]

[0144]

[0145] 其中，T表示具有羰基的氨基保护基(例如2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯氧1
基羰基、对硝基苯氧基羰基等)；X代表卤素原子；并且其他符号具有与上述符号相同的含义。

[0146] 在反应流程式1中，反应1是通式(A)表示的化合物和通式(II)表示的化合物之间进行的醚化反应。该醚化反应是公知的，例如在有机溶剂(N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚等)中，在碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属氢化物(氢化钠等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、磷酸盐(磷酸钾等)或碳酸盐(碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等)、或它们的水溶液、或它们的混合物的存在下，在0-100℃进行。

[0147] 在反应流程式1中，反应2为通式(B)表示的化合物的硝基的还原反应。硝基的还原反应是公知的，例如按照下面记载的方法进行。

[0148] (1)例如，该反应在溶剂[醚类(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或上述两种或更多种的混合溶剂]中，在氢化催化剂(钯-炭、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-炭、镍、雷尼镍、氯化钌等)存在下，在存在或不存在酸(盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)的条件下，在常压或加压的氢气气氛中，在甲酸铵或肼的存在下，在温度0-200℃进行反应。

[0149] (2)例如，该反应在可与水混溶的溶剂(乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，在存在或不存在酸(盐酸、氢溴酸、氯化铵、乙酸、甲酸铵等)的条件下，通过使用金属试剂(锌、铁、锡、氯化锡、氯化铁、钐、铟、硼氢化钠-氯化镍等)，在温度0-150℃进行。

[0150] 在反应流程式1中，反应3是公知的，在通式(C)表示的化合物和通式(III)表示的化合物之间进行，例如，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等)存在下，通式(III)表示的化合物与通式(C)表示的化合物，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中、0-40℃进行反应。通式(III)表示的化合物也能够在有机溶剂(乙酸乙酯、二烷、四氢呋喃等)中，使用碱性水溶液(碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液等)与通式(C)在0-40℃进行反应。

[0151] 在反应流程式1中，反应4是公知的，用通式(D)表示的化合物和式(IV)表示的化合物进行，例如，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)存在下，通式(D)表示的化合物与通式(IV)表示的化合物在有机溶剂(N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，在0℃～回流温度的温度进行反应。

[0152] 在反应流程式1中，当各通式表示的化合物具有保护基时，例如，当R3被保护时，根据需要可进行脱保护反应。该保护基的脱保护反应是公知的，可通过下面的方法进行，所述方法包括例如:(1)通过碱性水解进行的脱保护反应，(2)酸性条件下的脱保护反应，(3)水解脱保护反应，(4)甲硅烷基的脱保护反应，(5)使用金属的脱保护反应，(6)使用金属络合物的脱保护反应等。

[0153] 下面是对这些方法具体的说明:

[0154] (1)碱性水解脱保护反应是例如，在有机溶剂(例如，甲醇、四氢呋喃和二烷)中，使用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钡和氢氧化钙)或碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、或它们的水溶液、或它们的混合物，在0-40℃进行的。

[0155] (2)酸性条件下的脱保护反应是例如，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和苯甲醚)中，在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)或无机酸(例如盐酸和硫酸)、或它们的混合物(例如氢溴酸/乙酸)中，在存在或不存在2,2,2-三氟乙醇的情况下，在0-100℃进行的。

[0156] (3)水解脱保护反应是例如，在溶剂(例如，醚类(例如，四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和乙醚)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、苯类(例如，苯和甲苯)、酮类(例如，丙酮和甲基乙基酮)、腈类(例如乙腈)、酰胺类(例如，N,N-二甲基甲酰胺)、水、乙酸乙酯、乙酸或上述两种或更多的混合溶剂)中，在催化剂(例如钯-炭、钯黑、氢氧化钯-炭、氧化铂、雷尼镍)的存在下，在常压或加压的氢气气氛中，或在甲酸铵的存在下，在0-200℃进行。

[0157] (4)甲硅烷基的脱保护反应，例如，在可与水混溶的有机溶剂(例如，四氢呋喃和乙腈)中，使用四丁基氟化铵在0-40℃进行。或者，该反应例如在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)或无机酸(例如，盐酸和硫酸)或它们的混合物(例如氢溴酸/乙酸)中，在-10-100℃进行。

[0158] (5)使用金属的脱保护反应是例如，在酸性溶剂(例如，乙酸、pH4.2-7.2的缓冲液、或这些溶液与诸如四氢呋喃等的有机溶剂的混合溶液)中，在锌粉存在下，在0-40℃进行的，根据需要同时施加超声。

[0159] (6)使用金属络合物的脱保护反应是例如，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二烷和乙醇)、水或它们的混合溶剂中，在存在阱捕捉剂(trap reagent)(例如，三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙基胺和吡咯烷)、在有机酸(例如，乙酸、甲酸和2-乙基己酸)和/或有机酸盐(例如，2-乙基己酸钠和2-乙基己酸钾)存在下，在存在或不存在膦试剂(例如，三苯基膦)的情况下，使用金属络合物(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)和三(三苯基膦)氯化铑(I))，在0-40℃进行的。

[0160] 另外，可按照在例如 T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中记载的方法进行脱保护反应。

[0161] 羟基保护基可包括例如:甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。

[0162] 氨基的保护基可包括例如，苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(联苯-4-基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、芴-9-基甲氧基羰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。

[0163] 羟基和氨基的保护基并不特别限于上述的那些，只要其可以被容易且选择性地脱离。即，可例如，可以使用在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中记载的保护基。

[0164] 在本文所述的各反应中，作为起始原料所使用的化合物，例如，通式(A)、(II)、(III)和(IV)是公知化合物，或可容易地按照公知的方法制备。

[0165] 在本文所述的各反应中，伴随加热的反应对本领域技术人员而言公知是利用水浴、油浴、沙浴或微波来进行。

[0166] 在本文所述的各反应中，可以使用固定在高分子聚合物上的固相固定化试剂(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙二醇和聚乙二醇)。

[0167] 在本说明书中所述的各反应中，反应产物可以通过常规纯化方法进行纯化，例如，常压或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂或柱色谱或清洗和重结晶。可在每个反应结束后进行纯化，或在多个反应结束之后进行纯化。

[0168] [毒性]

[0169] 本发明化合物的毒性足够低，因此，可以安全地用作药物。

[0170] [药物应用]

[0171] 本发明化合物具有S1P2(EDG-5)拮抗活性，因此，可用作S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂。S1P2介导的疾病可包括血管收缩引起的疾病、纤维化、呼吸系统疾病、动脉硬化、周围动脉阻塞性疾病、视网膜病、青光眼、年龄相关的黄斑变性、肾炎、糖尿病、糖尿病性并发症(包括糖尿病视网膜病、糖尿病肾病等)、血脂障碍、肝炎、肝硬化、肝衰竭(包括非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic streatohepatitis)、酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎等)、神经病、类风湿性关节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮(SLE)、癌症等。

[0172] 在本发明中，血管收缩引起的疾病可包括脑血管收缩性疾病、心血管收缩性疾病、冠状血管收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、心房颤动、门静脉高血压、静脉曲张、腹水、脾大、肝性脑病、缺血性再灌注损伤等。

[0173] 本文中所用的纤维化可包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化等。

[0174] 本文中所用的呼吸系统疾病可包括支气管哮喘、急性肺损伤、败血症、慢性阻塞性肺部疾病等。

[0175] 在本发明中，静脉曲张可包括食道静脉曲张、胃静脉曲张、十二指肠静脉曲张、肠静脉曲张、结肠静脉曲张、直肠静脉曲张等。

[0176] 本发明化合物能降低门静脉血压，并因此可用作门静脉高血压的预防剂和/或治疗剂，以及用作与门静脉高血压相关的食道静脉曲张引起的首次或二次出血的预防剂。

[0177] 本发明化合物能持续地降低门静脉血压，并因此每天给药一次时显示出对门静脉高血压的预防和/或治疗效果。

[0178] 本发明化合物可与另一种药物组合从而作为组合药物给药,目的是:

[0179] 1)补充和/或提高本发明化合物的预防和/或治疗效果；

[0180] 2)改善本发明化合物的动力学和吸收，并降低其剂量；和/或

[0181] 3)减轻本发明化合物的副作用。

[0182] 本发明化合物和另一种药物的组合药物，可以作为在一个制剂中包含两组分的组合药剂给药，或以分别制成药剂形式给药。该分别制成药剂形式给药包括同时给药和间隔时间而给药。间隔时间而给药可包括先给药本发明化合物接着给药另一种药物，也可以先给药另一种药物接着给药本发明的化合物。每个组分的给药方式可以分别相同或不同。

[0183] 只要本发明化合物的预防和/或治疗效果得到补充和/或提高，则伴随药物可针对任意疾病显示预防和/或治疗效果，没有限制。

[0184] 用于补充和/或提高本发明化合物对血管收缩引起的疾病的预防和/或治疗效果的另一种药物可包括例如，钙拮抗剂、血栓溶解剂、血栓素合成酶抑制剂、内皮素拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂、PARP抑制剂、星形胶质细胞功能改善剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂、前列腺素(下文有时缩写为PG或PG类)、醛固酮拮抗剂、内皮素拮抗剂、前列腺环素制剂、硝酸酯、β-阻断剂、血管扩张剂等。

[0185] 用于补充和/或提高本发明化合物对纤维化的预防和/或治疗效果的另一种药物可包括例如，类固醇、免疫抑制剂、TGF-β抑制剂、PDE5抑制剂等。

[0186] 用于补充和/或提高本发明化合物对呼吸系统疾病的预防和/或治疗效果的另一种药物可包括例如，PDE4抑制剂、类固醇、β-激动剂、白三烯受体拮抗剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体抑制剂、介质释放抑制剂、抗组胺剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱能剂、细胞因子抑制剂、PG类、毛喉素制剂、弹性蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、祛痰剂、抗生素等。

[0187] 钙拮抗剂可包括例如，硝苯地平、盐酸贝尼地平、盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、尼索地平、尼群地平、盐酸苄普地尔、苯磺酸氨氯地平、盐酸洛美利嗪、盐酸依福地平等。血栓溶解剂可包括例如，阿替普酶、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、那沙普酶、那替普酶、组织纤溶酶原激活剂、帕米普酶、孟替普酶等。血栓素合成酶抑制剂可包括例如，盐酸奥扎格雷、咪曲司特钠等。自由基清除剂可包括例如，依达拉奉(Radicut)等。PARP抑制剂可包括例如，3-氨基苯甲酰胺、1,3,7-三甲基黄嘌呤、PD-141076和PD-141703等。

[0188] 星形胶质细胞功能改善剂可包括例如，ONO-2506等。

[0189] Rho激酶抑制剂可包括例如盐酸法舒地尔等。

[0190] 血管紧张素II拮抗剂可包括例如，氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦等。

[0191] 血管紧张素转化酶抑制剂可包括例如，阿拉普利、盐酸咪达普利、盐酸喹那普利、盐酸替莫普利、盐酸地拉普利、盐酸贝那普利、卡托普利、群多普利、培哚普利特丁胺盐、马来酸依那普利、赖诺普利等。

[0192] 利尿剂可包括例如，甘露醇、呋塞米、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、三氯噻嗪、美夫西特、螺内酯、氨茶碱等。

[0193] PDE4抑制剂可包括例如，咯利普兰、西洛司特、Bay19-8004、NIK-616、罗氟司特、西潘茶碱、阿替唑兰(atizoram)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、ONO-6126、D-4396、IC-485等。

[0194] 前列腺素类(PG)可包括例如，前列腺素受体激动剂和前列腺素受体拮抗剂等。

[0195] PG受体可包括例如，PGE受体(EP1、EP2、EP3和EP4)、PGD受体(DP和CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)、血栓素受体(TP)等。

[0196] 醛固酮拮抗剂可包括例如，屈螺酮、美替拉酮、坎利酸钾、坎利酮、依普利酮、ZK-91587等。

[0197] 前列腺环素制剂可包括例如，曲前列环素钠(treprostinil sodium)、依前列醇钠、贝前列素钠等。

[0198] 硝酸酯可包括例如，亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。

[0199] β-阻断剂可包括例如，盐酸阿普洛尔、盐酸布拉洛尔、盐酸布非洛尔、盐酸氧烯洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔、尼普地洛、盐酸替利洛尔、纳多洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸卡替洛尔、吲哚洛尔、盐酸布尼洛尔、盐酸兰地洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸阿罗洛尔、卡维地洛、马来酸噻吗洛尔等。

[0200] 血管扩张剂可包括例如，盐酸地尔硫卓、盐酸曲美他嗪、双嘧达莫、etanofen hydrochloride、盐酸地拉卓、曲匹地尔、尼可地尔等。

[0201] 作为用于经口给药或注射用的药物的甾体可包括例如，乙酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、乙酸氟氢可的松、泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、丁基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、乙酸卤泼尼松、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、曲安西龙、二乙酸曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、棕榈酸地塞米松、乙酸帕拉米松、倍他米松等。用于吸入给药的甾体可包括例如，丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、ST-126P、环索奈德、硫代棕榈酸地塞米松(dexamethasone palomithionate)、糠酸莫米松(mometasone furonate)、硫酸普拉睾酮、地夫可特、磺庚甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠等。

[0202] 免疫抑制剂可包括例如，硫唑嘌呤、咪唑立宾、甲氨蝶呤、霉酚酸莫非替克、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、泼尼松龙、甲泼尼龙、orthoclone OKT3、抗人淋巴细胞球蛋白、脱氧精胍菌素等。

[0203] PDE5抑制剂可包括例如，西地那非、他达那非、伐地那非、乌地那非等。

[0204] β激动剂可包括例如，氢溴酸非诺特罗、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、硫酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸氯丙那林、肾上腺素、盐酸曲托喹酚、海索那林mesyl sulphate、盐酸丙卡特罗、盐酸妥洛特罗、妥洛特罗、盐酸吡布特罗、盐酸克仑特罗、盐酸马布特罗、盐酸利托君、班布特罗、盐酸多培沙明、酒石酸美卢君、AR-C68397、左沙丁胺醇、R,R-福莫特罗、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等。

[0205] 白细胞三烯受体拮抗剂可包括例如，普仑司特水合物、孟鲁司特、扎鲁司特、塞曲司特等。

[0206] 血栓素A2受体抑制剂可包括例如，塞曲司特、雷马曲班、多米曲班钙水合物等。

[0207] 介质释放抑制剂可包括例如，曲尼司特、色甘酸钠、氨来呫诺、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、吡嘧司特钾等。

[0208] 抗组胺剂可包括例如，富马酸酮替芬、美喹他嗪、盐酸氮卓斯汀、奥沙米特、特非那定、富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、贝他斯汀、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸奥洛他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松、咪唑斯汀、BP-294、安多司特、金诺芬、阿伐斯汀等。

[0209] 黄嘌呤衍生物可包括例如，氨茶碱、茶碱、多索茶碱、西潘茶碱、二羟丙茶碱等。

[0210] 抗胆碱能剂可包括例如，异丙托溴铵、溴化氧托品、氟托溴铵、西托溴铵、替米维林、噻托溴铵、瑞伐托酯等。

[0211] 细胞因子抑制剂可包括例如，甲磺司特等。

[0212] 弹性蛋白酶抑制剂可以包括ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665等。

[0213] 祛痰剂可包括例如，小茴香氨酒精(foeniculated ammonia spirit)、碳酸氢钠、盐酸溴己新、羧甲司坦、盐酸氨溴索、盐酸氨溴索持续释放制剂、盐酸美司坦、乙酰半胱氨酸、盐酸L-半胱乙酯、泰洛沙泊等。

[0214] 抗生素可包括例如，头孢呋辛钠、美罗培南三水合物、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、头孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、硫酸阿司米星、盐酸头孢他美等。用于吸入的抗生素可以包括例如PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、阿霉素、硫酸阿司米星、盐酸头孢他美等。

[0215] 可与本发明化合物组合的药物不仅包括已知的化合物，而且包括将来发现的化合物。

[0216] 本发明化合物通常通过经口或肠胃外的形式进行全身或局部给药。经口制剂可包括例如，经口给药的液体制剂(例如，酏剂、糖浆剂、药学上可接受的溶液剂、混悬剂和乳剂)，经口给药的固体制剂(例如，片剂(包括舌下片剂和口腔崩解片剂)、丸剂、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊和微胶囊)、粉末剂、颗粒剂和锭剂)等。肠胃外制剂可包括例如，液体剂(例如，注射剂(皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、输注剂等)、眼用溶液剂(例如，眼用水性溶液剂(眼用水溶液剂、眼用水性混悬剂、眼用粘性溶液剂和眼用可溶解溶液剂)、眼用非水性溶液剂(眼用非水溶液剂、眼用非水性混悬剂等)等)，局部用制剂(例如软膏(眼用软膏等))、滴耳剂等。这些制剂可为控释制剂，例如快速释放制剂或缓释制剂。这些制剂可根据已知的方法制备，例如，日本药典记载的方法等。

[0217] 用于经口给药的液体制剂是通过，例如，将活性成分在常用稀释剂(例如纯净水、乙醇和它们的混合液等)中溶解、悬浮或乳化来制备。该液体制剂还可以包含润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、香料、防腐剂、缓冲剂等。

[0218] 用于经口给药的固体制剂按照常规的方法制备，例如，可将活性成分与以下物质混合:媒介物(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素和淀粉)，粘结剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硅酸铝镁)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，稳定剂，及助溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸等)等。根据需要，该固体制剂可包衣有包衣剂(例如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，可以包衣有两层或更多层。

[0219] 作为肠胃外制剂的局部用制剂是通过已知的方法或常规配方来制备的。例如，软膏剂通过将活性成分研磨或熔融在基料中来制备。软膏剂基料选自公知或常用的那些材料。例如，选自下列的一种或多种基料可单独使用或组合使用:例如，高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯)，蜡(例如，蜂蜡、鲸蜡和地蜡)，表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯)，高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、十六十八醇)，硅油(例如，二甲基聚硅氧烷)，烃类(例如，亲水性凡士林、白凡士林、精制羊毛脂和液体石蜡)，二醇类(例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇和聚乙二醇(macrogol))，植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油和松节油)，动物油(例如，貂油、蛋黄油、角鲨烷和角鲨烯)，水，吸收促进剂和皮疹预防剂。该制剂可以进一步包含保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、芳香剂等。

[0220] 作为肠胃外制剂的注射剂包括，溶液剂、混悬剂、乳剂或使用时溶解或混悬在溶剂中的固体注射剂。注射剂是通过例如，使活性成分溶解、悬浮或乳化在溶剂中使用的。所用的溶剂为例如注射用蒸馏水、盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇类例如乙醇，或它们的组合。注射剂还可包含稳定剂、助溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸和聚山梨酯80(Polysolvate ))、混悬剂、乳化剂、安抚剂、缓冲剂和防腐剂等。该注射剂可通过在最终阶段灭菌、或者通过无菌工艺来制备。或者，可制备无菌固体制剂，例如冷冻干燥制剂，并在其使用前溶解在已灭菌的或无菌的注射用蒸馏水中或其它溶剂中。

[0221] 为了上述目的，本发明化合物、或者本发明化合物与另一种药物的组合药剂通常以经口或肠胃外的形式进行全身或者局部给药。剂量可以根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、治疗时间等变化，并且对于成人，通常以每人每次lng至1000mg的剂量经口给药，每日1次或数次；或者对于成人，每人每次以0.1ng至10mg的剂量经肠胃外给药，每日1次至数次；或者每日连续地进行静脉给药1至24小时。如上所述，剂量当然因各种条件而变化，因此，在一些情况下，比上述范围少的剂量就足够了，或者在一些情况下，需要超过上述范围的剂量。
实施例

[0222] 以下通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。

[0223] 色谱分离和TLC部分中的括号内的溶剂表示使用的洗脱剂或展开剂，并且比例表示的是体积比。

[0224] NMR部分中括号内所述的溶剂表示用于测定的溶剂。

[0225] 本说明书中的化合物，使用按照一般的IUPAC规则进行命名的计算机程序即Advanced Chemistry Development公司的进行命名、或者根据IUPAC命名系统进行命名。

[0226] [实验性实施例]

[0227] 实施例1:2-甲基-2-{3-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}丙酸苄基酯[0228] [化学式14]

[0229]

[0230] 在氩气气氛下，在室温，将1,3-二硝基-5-(三氟甲基)苯(1.52g)和2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸苄基酯(1.735g)加入到二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，并将硫酸钾(2.04g)加入到混合物中，随后在90℃搅拌9小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→0:100)来纯化，得到标题化合物(2.82g)，其具有下列物理特征。

[0231] 1H-NMR(CDCl3):δ8.18-6.80，5.12，1.62.

[0232] 实施例2:2-{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸苄基酯[0233] [化学式15]

[0234]

[0235] 在室温下，将实施例1制备的化合物(2.82g)溶于乙醇(50mL)和水(10mL)中，向其中加入氯化铵(327mg)溶液。然后，将铁(1.88g)加入到该反应溶液中，将其于90℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并用硅藻土过滤。将所得的滤液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸馏出来。由此获得标题化合物(2.63g)，其具有下列物理特征。

[0236] 1H-NMR(CDCl3):δ7.36-7.00，6.89，6.60，6.36，5.12，1.62.

[0237] 实施例3:2-甲基-2-{3-[3-{[(2,2,2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}丙酸苄基酯

[0238] [化学式16]

[0239]

[0240] 在室温，将实施例2制备的化合物(2.63g)溶于乙酸乙酯(50mL)中。将碳酸氢钠(2.57g)加入到该溶液中，同时搅拌，滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.824mL)。将反应溶液搅拌4小时，用水洗涤两次，用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥并蒸馏出溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯＝100:0→0:100)来纯化，得到标题化合物(3.33g)，其具有下列物理特征。

[0241] 1H-NMR(CDCl3):δ7.50-6.90，5.12，4.82，1.61.

[0242] 实施例4:3-环己基-吡咯烷-3-醇

[0243] [化学式17]

[0244]

[0245] 向框架上干燥的三颈瓶中加入氯化镧双(氯化锂)(LaCl3·2LiCl)(0.6M，100mL)。向其中加入溴(环己基)镁(1M，33mL)，在氩气气氛下，将混合物在室温搅拌1小时。在0℃，将3-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.00g)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液滴加到该反应溶液中，然后将其逐步加热，并在室温搅拌过夜。向该反应溶液中加入10％乙酸(100mL)，并搅拌15分钟。然后将有机层分离，并蒸馏出溶剂。将生成的残余物通过硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1→0:100)部分地纯化，并在将溶剂蒸馏后，用甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。向该稀释的溶液中加入5％钯-炭(100mg)，并在氢气气氛下，在室温搅拌
2小时。将该溶液用硅藻土过滤并蒸馏出溶剂，得到具有下列物理特征的标题化合物，其为
1.40g的初晶和2.0g的残余物。
1

[0246] H-NMR(CD3OD):δ3.40-3.20，2.00-1.20.

[0247] 实施例5:2-{3-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸

[0248] [化学式18]

[0249]

[0250] 将实施例3制备的化合物(357mg)和实施例4制备的化合物(100mg)加入到DMF(1mL)中，并在微波反应器(CEM Corporation，DISCOVER)中在微波辐射下在90℃搅拌15分钟。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥并蒸馏出溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1→0:100)部分地纯化，并在将溶剂蒸馏后，用甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释。向该溶液中加入
5％钯-炭(10mg)，并在室温在氢气气氛下搅拌2小时。将该溶液用硅藻土过滤并蒸馏出溶剂，得到标题化合物(199mg)，其具有下列物理特征。

[0251] TLC:Rf 0.33(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；

[0252] 1H-NMR(CDCl3):δ7.36-7.23，7.18-7.15，7.12-7.10，6.95-6.89，6.48，3.65-3.46，3.27，2.00-1.54，1.45-1.08.

[0253] 实施例5(1)至5(7)

[0254] 使用2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸苄基酯或相应的苯酚衍生物和实施例4制备的化合物或相应的哌啶衍生物，通过采用具有与实施例1→实施例2→实施例3→实施例5相同目的的操作方法得到下列实施例的化合物。

[0255] 实施例5(1):4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺

[0256] [化学式19]

[0257]

[0258] TLC:Rf 0.21(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1

[0259] H-NMR(CD3OD):δ8.02，7.63-7.53，7.47-7.36，7.13-7.02，6.96-6.87，4.01-3.78，3.24，3.27-3.16，1.99-1.75，1.72-1.35.

[0260] 实施例5(2):4-环戊基-N-[3-{4-[(乙磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺

[0261] TLC:Rf 0.26(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1

[0262] H-NMR(CD3OD):δ8.02，7.62-7.55，7.46-7.39，7.15-7.03，6.95-6.88，4.00-3.83，3.41，3.28-3.16，1.98-1.78，1.72-1.40，1.36.

[0263] 实施例5(3):1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环丙烷甲酸

[0264] TLC:Rf 0.56(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；

[0265] 1H-NMR(CDCl3):δ7.50，7.37-7.28，7.23，7.00-6.89，6.42，3.66-3.54，3.50，3.31，2.02-1.58，1.32-1.18.

[0266] 实施例5(4):2-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸

[0267] TLC:Rf 0.17(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；

[0268] 1H-NMR(CDCl3):δ7.32-7.24，6.96-6.86，6.49，3.66-3.44，3.30，2.01-1.52，1.45-1.13.

[0269] 实施例5(5):1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸

[0270] TLC:Rf 0.11(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；

[0271] 1H-NMR(CDCl3):δ7.63-7.58，7.50-7.46，7.12-7.00，6.93-6.88，3.73-3.64，3.57，3.39，2.10-1.71，1.64-1.55，1.52-1.26，1.25-1.18.

[0272] 实施例5(6):1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环丁烷甲酸

[0273] TLC:Rf 0.69(氯仿:甲醇＝5:1)；

[0274] 1H-NMR(CD3OD):δ7.65，7.41，7.29，6.97，6.81，3.60-3.30，2.80，2.40，2.00-1.08.

[0275] 实施例5(7):1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环戊烷甲酸

[0276] [化学式20]

[0277]

[0278] TLC:Rf 0.46(氯仿:甲醇＝5:1)；

[0279] 1H-NMR(CD3OD):δ7.65，7.46，7.28，6.95，6.80，3.60-3.20，2.60，2.00-1.08.[0280] 实施例6:(+)-1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环丁烷甲酸和(-)-1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}环丁烷甲酸

[0281] 将实施例5(6)制备的化合物使用HPLC(所用的柱:Daicel Corporation，CHIRALPAK AD(4.6mm×250mm)；展开剂:己烷:乙醇:三氟乙酸＝50:50:1；流速:1mL/min)进行光学拆分。在上述光学拆分条件下，分别在第一个峰(保留时间:约4.5min)和第二个峰(保留时间:约5.5min)位置获得实施例5(6)的光学活性物质。在第一个峰获得的化合物的旋光度如下。

[0282] [α]D＝-25.8(CHCl3，c＝0.33).

[0283] 因此，发现第一个峰的化合物是实施例5(6)的右旋光学物质，并且第二个峰的化合物是实施例5(6)的左旋光学物质。

[0284] 实施例6(1):(+)-2-{3-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸和(-)-2-{3-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸

[0285] 由实施例5制备的化合物，按照实施例6中所述的光学拆分条件，获得右旋和左旋光学物质。

[0286] 实施例7:3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸

[0287] 通过采用与实施例5具有相同目的的操作方法，使用4-异丁基-哌啶-4-醇获得具有下列物理特征的标题化合物(957mg)，并且采用与实施例2→实施例3具有相同目的的操作方法，使用3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.3g)代替实施例1中制备的化合物，获得化合物。

[0288] TLC:Rf 0.18(二氯甲烷:甲醇:乙酸＝100:10:1)；

[0289] ESI-MS(正电20V)389(M+H).

[0290] 实施例8:2-(4-{[3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸

[0291] [化学式21]

[0292]

[0293] 将实施例7制备的化合物(150mg)溶于DMF(1mL)中，并将2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸苄基酯(125mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(111mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt)(78.2mg)和二异丙基乙胺(100μL)加入到其中，并在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸馏出溶剂。将生成的残余物通过硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1→0:100)部分纯化，将溶剂蒸馏出来，并将该溶液用甲醇(1mL)和乙酸乙酯(1mL)稀释。向该溶液中加入5％钯-炭(10mg)，并在氢气气氛下，在室温搅拌2小时。将该反应溶液用硅藻土过滤并蒸馏出溶剂，得到标题化合物(27.5mg)，其具有下列物理特征。

[0294] TLC:Rf 0.68(氯仿:甲醇＝5:1)；

[0295] 1H-NMR(CDCl3):δ8.20-6.80，3.90，3.14，1.80，1.70-1.50，1.62，1.43，0.99.[0296] 实施例9:1-{4-[3-氯-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]羰基}氨基)苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸

[0297] 通过采用与实施例1→实施例2→实施例3→实施例5具有相同目的的操作方法，使用1,3-二硝基-5-氯苯、代替2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸苄基酯而使用其相应的苯酚衍生物和代替实施例4中制备的化合物而使用其相应的哌啶衍生物，获得具有下列物理特征的标题化合物。

[0298] TLC:Rf 0.14(氯仿:甲醇＝9:1)；

[0299] 1H-NMR(CD3OD):δ7.55，7.25，7.10-6.80，6.55，4.05，3.29，2.99，1.75，1.54，1.20.

[0300] 实施例10:2-[4-(3-氟-5-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基)羰基]氨基}苯氧基)苯基]-2-甲基丙酸

[0301] 通过采用与实施例1→实施例2→实施例3→实施例5具有相同目的的操作方法，使用1,3-二硝基-5-氟苯、2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸苄基酯和相应的哌啶衍生物而不是实施例4制备的化合物，获得具有下列物理特征的标题化合物。

[0302] TLC:Rf 0.49(氯仿:甲醇＝9:1)；

[0303] 1H-NMR(CDCl3):δ7.30，7.00，6.65，6.58，6.30，3.74，3.25，1.80-1.50，1.41，0.98.

[0304] [试验性实施例]

[0305] 根据下文中所示的试验方法证实了本发明化合物的活性，所述试验方法为生物学实施例和物理学实施例。

[0306] 生物学实施例1:通过监测细胞内钙离子浓度的变化，评价S1P2(EDG-5)的拮抗活性

[0307] 用含有10％胎牛血清(FBS)、抗生素/抗菌剂和G418的Ham′s F12培养基培养过表达人S1P2(EDG-5)基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在含有10％FBS、青霉素/链霉素和杀稻瘟菌素S的Ham′s F12培养基中培养过表达大鼠S1P2(EDG-5)基因的CHO细胞。将培养的细胞在Fura2-AM溶液(5μM)[含有FBS(10％)、HEPES缓冲液(20mM，pH7.2-7.5)和丙磺舒(2.5mM))的Ham's F12培养基]在37℃孵育60分钟。将细胞用含HEPES缓冲液(20mM，pH7.2-7.5)和丙磺舒(2.5mM)的Hanks'平衡盐液清洗2次，浸渍在相同液体中。将培养皿固定在基于荧光的药物筛选系统上，并在无刺激的情况下来测量胞内钙离子浓度，保持30秒钟。加入测试物质(人S1P2的终浓度:0.25nM至25μM，大鼠S1P2的终浓度:0.25nM至2.5μM)或二甲亚砜(DMSO)溶液，3分钟后加入S1P(终浓度:30或300nM)，然后，以3秒的时间间隔测量加入S1P前后的胞内钙离子浓度的上升(激发波长:340nm和
380nm，荧光波长:540nm)。

[0308] 计算S1P2(EDG-5)拮抗活性，其为由下式获得的抑制率(％)，其中A为对照值，其为在添加有DMSO而不添加测试物质的孔中添加了S1P(最终浓度:30或300nM)后的峰值，B为在用测试物质处理的细胞中添加了S1P后的增加值:

[0309] [M 1]

[0310] 抑制率(％)＝[(A-B)/A]×100

[0311] 计算IC50值，其为表现出50％抑制的本发明化合物的浓度。

[0312] 所用的对比化合物为专利文献3(WO 2004/002531)中的实施例1(64)中公开的化合物(下面称为对比化合物A)和实施例1(85)中公开的化合物(下面称为对比化合物B)。对比化合物的结构式分别如下表示。

[0313] [化学式22]

[0314]

[0315] [化学式23]

[0316]

[0317] 本发明化合物和对比化合物的人和大鼠的S1P2(EDG-5)拮抗活性如下表1所示。

[0318] 表1

[0319]

[0320] 结果发现，与对比化合物相比，本发明化合物明显提高的人S1P2拮抗活性。此外，本发明化合物在物种之间即在人和大鼠之间在S1P2拮抗活性方面具有改善的差异，并由此允许将在大鼠病理模型中所获得的效力外推至人。

[0321] 物理试验性实施例2:溶解度测定

[0322] 通过在乙腈中稀释测试物质(10mmol/L，DMSO溶液)，并加入含有内标物质(华法林)的乙腈以调节至0.1、0.4和2μmol/L来制备用于获得校准曲线的溶液。通过以下方法获得样品溶液:向495μL日本药典中定义的第二溶液(所使用的溶液是通过将水加至250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾试剂溶液和118mL的0.2mol/L的氢氧化钠试剂溶液中以调节至1000mL而获得的)中添加5μL测试物质(10mmol/L，DMSO溶液)，在室温搅拌5小时后，将得到的溶液转移到带有用于真空过滤的过滤器的培养皿中，用乙腈稀释20μl滤液，加入含有内标的乙腈。将用于获得校准曲线的溶液和样品溶液(各5μL)注入LC-MS/

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