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含有1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物的局部水性眼用组合物和其用于治疗眼部疾病的用途

阅读：877发布：2024-01-10

专利汇可以提供含有1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物的局部水性眼用组合物和其用于治疗眼部疾病的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及提供含有1H-吲哚-1-甲酰胺的多剂量局部眼用组合物和其用于 治疗 眼部 疾病 的用途。更具体地，本发明涉及含有1H-吲哚-1-甲酰胺(例如，N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基 氨 基)甲基)嘧啶-4-基) 氧 基)-1H-吲哚-1-甲酰胺)的多剂量 水 性眼用组合物(例如，溶液、悬浮液、乳液等)和其用于治疗眼后部处的眼部病况或疾病如年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。，下面是含有1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物的局部水性眼用组合物和其用于治疗眼部疾病的用途专利的具体信息内容。

1.一种多剂量水性眼用组合物，其包含：
有效浓度的适于治疗眼后部处的病况的1H-吲哚-1-甲酰胺，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺是来自下式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-C6烷基；
R3是氢或C1-C6烷基；
R5是氢或卤素；
R7是氢或C1-C6烷基；
X是O或S；
R8选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R9选自由(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13和(CR11R12)nS(O)mR17组成的组；或
R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1个或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，所述杂环经0个、1个或2个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基；
Ar2是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子并且其中所述苯基、萘基或杂芳基未经取代或经1个、2个或3个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、羟基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7环烷基组成的组的基团取代；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
E是O或NR18；
R11、R12和R18是相同或不同的并且在每次出现时独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；并且
R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环组成的组，所述基团中的每一个均经0个、1个或2个独立地选自羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基的基团取代；
眼用媒介物，所述眼用媒介物包含至少80w/v％水和两种或更多种选自由表面活性剂、缓冲剂、多元醇、悬浮剂、渗透压剂和防腐剂组成的组的成分；
其中所述组合物具有4至9范围内的pH和200mOsm/kg至450mOsm/kg的渗透压。
2.如权利要求1中所述的眼用组合物，其中所述组合物包含所述缓冲剂和所述多元醇并且其中所述缓冲剂是硼酸盐。
3.如权利要求1或2中所述的眼用组合物，其中所述多元醇包括甘露醇和/或山梨醇和/或所述多元醇包括丙二醇和/或甘油。
4.如权利要求3中所述的眼用组合物，其中所述甘露醇和/或山梨醇在所述组合物中的浓度大于约0.15w/v％，但小于约0.5w/v％，所述丙二醇和/或甘油在所述组合物中的浓度大于约0.5w/v％，但小于约1.8w/v％，并且所述硼酸盐在所述组合物中的浓度大于约
0.1w/v％，但小于约0.4w/v％。
5.如权利要求1-4中任一项中所述的眼用组合物，其中所述防腐剂存在于所述组合物中并且选自由苯扎氯铵和聚合季铵化合物组成的组。
6.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺选自由以下组成的组：
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰
胺；
5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((环丙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(6-((环丙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(7-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲
基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(7-丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
4-氟-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((甲 基 氨 基)甲 基 )嘧 啶-4- 基 氧 基)-N-(3-( 三 氟 甲 基)-1H- 吡唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
4-氟-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-4-氟-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲基)
苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
4-氟-5-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲
酰胺；
N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)
异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-4-甲基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)
异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)
环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7- 乙 基-6- 甲 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并[3,4-d] 嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙 酰 基-6-甲 基-5,6,7,8-四 氢 吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧
基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7- 乙 基-6- 甲 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并[3,4-d] 嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
4-氯-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4,4-二 甲 基-5,6-二 氢-4H-吡 咯 并[1,2-b]吡 唑-2-基)-5-(6- 甲
基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(4-甲基-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-叔丁基-4-甲基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基-4-甲基异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(1- 甲
基-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(4,4,4-三
氟-2-甲基丁-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-氯-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-(环丙基甲基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(2-氟-3-(三氟
甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙
基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-(环丙烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6-甲基-7-(2-甲基丙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
(S)-5-(6-甲基-7-(3-甲基丁酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-5-(6-(甲基磺酰基甲
基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(环丙烷羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(2- 甲 基 丙 酰 基 )-6,7- 二 氢-5H- 吡 咯 并 [3,4-d]嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-5-(6,7,8,9-四
氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二 氢-5H-吡 咯 并[3,4-d] 嘧 啶-4- 基 氧 基 )-N-(5-异 丙 基 异 噁唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-(2-羟乙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙
基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(环丙烷羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-5-(6-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(环丙烷羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(环丙烷羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲
基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-5-(6-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯
并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(2-甲基丙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(3-甲基丁酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-N-乙基-6-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酰胺；
(S)-N-(5,6-二 氢 -4H- 吡 咯 并[1,2-b] 吡 唑 -2-基 )-5-(7-乙 酰 基-6- 甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(R)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-丁基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环
丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-异戊基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(R)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6- 甲 基-7- 丙 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并[3,4-d] 嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-丙酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-丁酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(8-乙基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；l
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-4- 甲 基-5-(6- 甲 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并[3,4-d] 嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-(环丁烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲
基-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲
基-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-4- 甲 基-5-(6- 甲 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并[3,4-d] 嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙 酰 基-6-甲 基-5,6,7,8-四 氢 吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧
基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(6-((乙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
5-(6-(2-(二 甲 基 氨 基)乙 基 )嘧 啶-4- 基 氧 基)-N-(5- 异 丙 基-1H- 吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲
基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三
氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四
氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-(环丙烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲
基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸乙酯；
N-(1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧
啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-7-丙酰基-5,6,7,8-四氢吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲
基-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1,5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-5-(7-(环丙烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧
基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四
氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-6-甲基-4-(1-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲
哚-5-基氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸乙酯；
(S)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲
基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸乙酯；
(S)-6-甲基-4-(1-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲
哚-5-基氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸甲酯；
N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基
氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-(氨 基甲 基)嘧 啶-4-基 氧 基)-N-(1-甲 基-5-(三 氟 甲基)-1H- 吡
唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1,5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
5-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲
哚-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((乙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧
基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；和
(S)-N-(1,5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
7.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺是
1H-吲哚-1-甲酰胺是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
8.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的所述浓度大于约0.1w/v％，更通常大于约0.4w/v％，甚至更通常大于约1.0w/v％且潜在地大于约1.8w/v％且甚至可能大于2.5w/v％，但通常小于约5.0w/v％，更通常小于约
4.0w/v％且甚至更通常小于约3.3w/v％且甚至可能小于约2.3w/v％。
9.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的浓度在以下范围内的一个中：大于约0.4w/v％，但小于约4.0w/v％；大于约
0.4w/v％，但小于约3.3w/v％；大于约1.8w/v％，但小于约4.0w/v％；和大于约1.8w/v％，但小于约3.3w/v％。
10.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物的所述pH在6.0至
7.8的范围内并且所述组合物的所述渗透压在240mOsm/kg至360mOsm/kg的范围内。
11.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺是抗血管生成剂和/或抗新血管形成剂并且治疗(即，抑制、终止和/或潜在地逆转)所述眼后部处的所述病况，其中所述眼后部处的所述病况是眼的视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。
12.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼的所述眼后部处的所述病况选自由以下组成的组：年龄相关性黄斑变性(AMD)(湿型或干型)、中心性浆液性视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、虹膜发红、早产儿视网膜病变、视网膜中央和分支静脉闭塞、炎性/感染性视网膜新血管形成/水肿(例如后葡萄膜炎、肉样瘤、弓形体病、组织胞浆菌病、伏格特-小柳-原田疾病、慢性葡萄膜炎、结核病、梅毒、点状和多灶性内层脉络膜病变)、视网膜母细胞瘤、眼黑色素瘤、眼瘤、视网膜脱离、近视性新血管形成、血管样条纹症、伊尔斯病、缺血性视网膜病变(视网膜动脉闭塞、高安动脉炎、颈动脉闭塞)、脉络膜破裂或其任意组合。
13.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼后部处的所述病况是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
14.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺治疗所述眼后部处由蛋白激酶、具体地蛋白酪氨酸激酶、更具体地VEGF受体介导的病况，其中所述眼后部处的所述病况是眼的视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。
15.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物的pH在6.0至7.8的范围内并且所述组合物的所述渗透压在240mOsm/kg至360mOsm/kg的范围内。
16.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物包含所述悬浮剂。
17.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述悬浮剂是纤维素衍生物。
18.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述悬浮剂是羟乙基纤维素(HEC)。
19.如权利要求18中所述的眼用组合物，其中所述HEC在所述组合物中的浓度大于约
0.25w/v％，但小于约0.7w/v％。
20.如权利要求18或19中所述的眼用组合物，其中所述HEC的重量平均分子量为通常约50,000至约2,000,000、更通常约250,000至约1,500,000、甚至更通常约700,000至约
1,300,000且仍更通常约900,000至约1,100,000。
21.如权利要求1-14中任一项所述的眼用组合物，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺溶解于溶液中。
22.如权利要求21中所述的眼用组合物，其进一步包含选自由β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物和其组合组成的组的环糊精衍生物。
23.如权利要求22中所述的眼用组合物，其中所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和其组合组成的组。
24.如权利要求22或23中所述的眼用组合物，其中所述环糊精衍生物存在于所述组合物中的浓度为至少1.5w/v％、更通常至少3.0w/v％、甚至更可能至少3.5w/v％且甚至可能至少4.5w/v，但通常不大于10.0w/v％，更通常不大于7.2％w/v，甚至更通常不大于5.5w/v％且甚至可能不大于4.5w/v.
25.如权利要求22或23中所述的眼用组合物，其中所述环糊精衍生物存在于所述组合物中的浓度为至少1.5w/v％，但不大于10.0w/v％；更通常至少3.5w/v％，但不大于7.2w/v％且甚至更通常至少4.5w/v％，但不大于5.5w/v％。
26.如权利要求21-25中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物的pH为至少4.0且甚至更通常至少4.3，但通常不大于5.5，更通常不大于5.0且甚至更通常不大于4.7。
27.如权利要求21-26中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物的pH为至少4.0，但不大于5.0且更优选地至少4.3，但不大于4.7。
28.如权利要求21-27中任一项所述的眼用组合物，其进一步包含选自由硫酸、磷酸、乳酸、乙酸、葡萄糖醛酸或甲磺酸和其组合组成的组的pH调节剂。
29.如权利要求28中任一项所述的眼用组合物，其中所述pH调节剂选自由硫酸、磷酸、乙酸、乳酸和其组合组成的组。
30.如权利要求29中所述的眼用组合物，其中所述pH调节剂包括硫酸。
31.如权利要求30中所述的眼用组合物，其中硫酸是所述pH调节剂的相当大部分(至少70wt.％)、基本上全部(至少90wt％)或全部。
32.如权利要求28-31中任一项所述的眼用组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的浓度浓度为至少0.001w/v％，但小于5.0w/v％；更通常至少0.05w/v％，但小于5.0w/v％且甚至更通常至少0.5w/v％，但小于5.0w/v％。
33.如权利要求16-20中任一项所述的眼用组合物，其进一步包含带电荷的和/或盐形式的CMC。
34.如权利要求33中所述的眼用组合物，其中所述带电荷的和/或盐形式的CMC是NaCMC。
35.如权利要求33或34中所述的眼用组合物，其中悬浮剂在所述组合物中的浓度为至少约0.05w/v％，更通常至少约0.1w/v％且仍更通常至少约0.15w/v％，且小于约0.7w/v％，更通常小于约0.5w/v％且仍更通常小于约0.3w/v％。
36.如权利要求33或34中所述的眼用组合物，其中所述悬浮剂的浓度为至少约
0.05w/v％，但小于约0.7w/v％；至少约0.1w/v％，但小于约0.5w/v％；至少约0.15w/v％，但小于约0.3w/v％。
37.如权利要求34-36中任一项所述的眼用组合物，其中NaCMC在所述组合物中的浓度为至少约0.3w/v％、更通常至少约0.6w/v％且仍更通常至少约0.8w/v％，但通常不大于约
2.0w/v％，更通常不大于约1.5w/v％且仍更通常不大于约1.3w/v％。
38.如权利要求34-36中任一项所述的眼用组合物，其中NaCMC的所述浓度为至少约
0.3w/v％，但不大于约2.0w/v％；至少约0.6w/v％，但不大于约1.5w/v％；至少约0.8w/v％，但不大于约1.3w/v％。
39.如权利要求33-38中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物的粘度为至少5厘泊(cP)，更至少约12cP且仍更通常至少约20cP，且通常小于约100cP，更通常小于约65cP且仍更通常小于约50cP。
40.如权利要求33-38中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物的粘度为至少约
5cP，但不大于约100cP；至少约15cP，但不大于约65cP；至少约20cP，但不大于约50cP。
41.如前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物被布置于分配器内，所述分配器经配置以将所述组合物递送至眼的角膜。
42.如权利要求41中所述的眼用组合物，其中所述分配器为点眼药器，所述点眼药器将所述组合物的单个液滴分配至所述眼的所述角膜的外表面。
43.一种治疗眼的方法，所述方法包括：
将如前述权利要求中任一项所述的组合物局部地分配至所述眼的角膜，其中在权利要求41和42的情况下，使用所述分配器将所述眼用组合物分配至所述眼的所述角膜。

说明书全文

含有1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物的局部水性眼用组合物和

其用于治疗眼部疾病的用途

发明领域

[0001] 本发明涉及含有1H-吲哚-1-甲酰胺的多剂量局部眼用组合物和其用于治疗眼部病况或疾病的用途。更具体地，本发明涉及含有1H-吲哚-1-甲酰胺(例如，N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺)的多剂量水性眼用组合物(例如，溶液、悬浮液、乳液等)和其用于治疗眼后部处的眼部病况或疾病(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 影响眼后部、特别是视网膜、脉络膜和周围组织的眼部疾病(例如AMD)非常难以治疗。眼后部的可及性是这一困难的主要原因之一。当前，多数的眼后部疾病或视网膜疾病/脉络膜疾病是使用在毗邻视网膜的玻璃液中递送药物的玻璃体内注射来治疗。以这种方式，使眼后部暴露于足够高的药物浓度，使得所述药物可有效地治疗眼后部处的疾病。
[0004] 当然，玻璃体内施用药物有显著缺陷。患者通常不愿意将针刺入他们的眼中。此外，药物的这样施用通常必须由医生或另一经过训练的个体进行，这通常需要患者频繁地拜访医院或另一医疗机构以接受这样的施用。这两个缺陷均可由于日程安排问题、人为回避(human avoidance)等而引起患者与药物施用的差依从性。此外，注射相关风险(例如眼内炎、视网膜脱离、白内障、眼内炎症和与施用玻璃体内治疗剂相关的其它风险)使这一施用途径吸引性较低。
[0005] 响应这些缺陷，眼科制药工业已经在设法提供持续释放制剂，所述持续释放制剂仍通过玻璃体内施用提供，但在延长的时期内提供药物。这些制剂可较不经常地向患者施用，由此减少对患者的施用负担。然而，这样的制剂可具有另外的风险，因为经常使用更大规格的针来将所述制剂引入眼中，并且那些针可增加与标准玻璃体内注射相关的多个上述风险。
[0006] 眼科制药工业也已经在设法制造可提供持续释放和/或可再填充的药物递送装置。这样的装置，如持续释放制剂，可降低对患者的药物施用负担并且通常避免了玻璃体内注射的需要。然而，施用这样的装置经常需要进行相对侵入性的手术，且在可再填充装置的情况下，患者通常仍然需要相对频繁地拜访医院或另一医疗机构。
[0007] 与注射和装置相反，眼科制药工业已经发现局部施用水性组合物是非侵入性的并且非常方便。然而，已经发现，局部施用这样的组合物对于治疗眼后部处的疾病(例如AMD、糖尿病性视网膜病变和许多其它疾病)是无效的。眼科制药工业通常不能发现在局部给药后以向眼后部提供足够药物浓度的方式透过角膜、巩膜和/或结膜的药物。因此，发现将透过角膜、巩膜和/或结膜的药物本身就是重大成果。然而，即使发现了这样的药物，其它障碍也已阻止那些药物被有效地配制成可安全地、有效地且有效能地施加至眼的局部水性眼用组合物。例如，可能有必要在组合物中提供极高浓度的药物以实现功效，但这样的浓度可引起副作用，例如毒性和不合需要的全身性暴露。作为另一实例，这样的药物可能由于药物的疏水性、药物与通常用于局部眼用组合物中的赋形剂的高反应性或出于其它原因而难以在水性组合物中提供。
[0008] 对于本文所讨论的疏水性眼用药物来说，聚结可能特别令人烦恼。已知疏水性药物特别易于在水性局部眼用组合物内聚结，且这样的聚结可能特别难以消除，并且可引起所述组合物的稳定性问题和潜在的其它质量问题。此外，已经发现，药物聚结的另外的或可选的原 因可存在于眼用组合物中并且可能由于预期聚结归因于药物的疏水性而特别难以鉴别。在这样的情况下，另外的或可选的原因可以是相当多变的并且料想不到的，使得那些原因特别难以确定。
[0009] 鉴于以上情况，将特别期望提供可局部给药的眼用组合物，其可以期望浓度向眼后部提供药物以治疗眼后部处的疾病或与眼后部相关的疾病并且避免了在眼科制药工业先前已尝试局部给药药物以治疗眼后部时所遇到的问题。
[0010] 发明概述
[0011] 根据本发明，提供多剂量水性眼用组合物。所述组合物包含有效浓度的适于治疗眼后部处的病况的1H-吲哚-1-甲酰胺，其中所述1H-吲哚-1-甲酰胺是来自下式I的化合物：
[0012]
[0013] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0014] R1是氢或C1-C6烷基；
[0015] R3是氢或C1-C6烷基；
[0016] R5是氢或卤素；
[0017] R7是氢或C1-C6烷基；
[0018] X是O或S；
[0019] R8选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
[0020] R9选自由(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13和(CR11R12)nS(O)mR17组成的组；或
[0021] R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1个或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，所述杂环经0个、1个或2个独立地选自由以下组成的组的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基；
[0022] Ar2是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子并且其中所述苯基、萘基或杂芳基未经取代或经1个、2个或3个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、羟基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7环烷基组成的组的基团取代；
[0023] m是0、1或2；
[0024] n是1、2或3；
[0025] E是O或NR18；
[0026] R11、R12和R18是相同或不同的并且在每次出现时独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；并且
[0027] R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环组成的组，所述基团中的每一个均经0个、1个或2个独立地选自羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基的基团取代。所述组合物进一步包含眼用媒介物，所述眼用媒介物包 含至少80w/v％水和两种或更多种选自由表面活性剂、缓冲剂、多元醇、悬浮剂、渗透压剂(osmolality agent)和防腐剂组成的组的成分。所述组合物优选地具有4至9范围内的pH和200mOsm/kg至450mOsm/kg的渗透压。
[0028] 在优选的实施方案中，眼用组合物包含缓冲剂和多元醇并且其中所述缓冲剂是硼酸盐。在另外的或可选的优选实施方案中，多元醇包括甘露醇和/或山梨醇和/或多元醇包括丙二醇和/或甘油。当存在于所述组合物中时，甘露醇和/或山梨醇在所述组合物中的浓度优选地大于约0.15w/v％，但小于约0.5w/v％。当存在于所述组合物中时，丙二醇和/或甘油在所述组合物中的浓度优选地大于约0.5w/v％，但小于约1.8w/v％。当存在于所述组合物中时，硼酸盐在所述组合物中的浓度优选地大于约0.1w/v％，但小于约0.4w/v％。
[0029] 在另外的或可选的优选实施方案中，防腐剂存在于所述组合物中并且选自由苯扎氯铵(benzalkonium chloride)和聚合季铵化合物组成的组。在又一另外的或可选的优选实施方案中，所述组合物的pH在6.0至7.8的范围内并且所述组合物的渗透压在240mOsm/kg至360mOsm/kg的范围内。
[0030] 在另外的或可选的优选实施方案中，1H-吲哚-1-甲酰胺是1H-吲哚-1-甲酰胺是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。优选地，1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的浓度大于约0.1w/v％，更通常大于约0.4w/v％，甚至更通常大于约
1.0w/v％且潜在地大于约1.8w/v％且甚至可能大于2.5w/v％但通常小于约5.0w/v％，更通常小于约4.0w/v％且甚至更通常小于约3.3w/v％且甚至可能小于约2.3w/v％。
[0031] 另外地或可选地，1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的浓度在以下范围内的一个中：大于约0.4w/v％，但小于约4.0w/v％；大于约0.4w/v％，但小于约3.3w/v％；大于约1.8w/v％，但小于约4.0w/v％；和大于约1.8w/v％，但小于约3.3w/v％。
[0032] 在另一另外的或可选的实施方案中，眼用组合物包含悬浮剂。优选地，悬浮剂是纤维素衍生物。更优选地，悬浮剂是羟乙基纤维素(HEC)。当存在于所述组合物中时，纤维素衍生物、特别是HEC在所述组合物中的浓度大于约0.25w/v％，但小于约0.7w/v％。对于HEC，优选的重量平均分子量通常为约50,000至约2,000,000，更通常约250,000至约1,500,000，甚至更通常约700,000至约1,300,000且仍更通常约900,000至约1,100,000。
[0033] 在另一另外的或可选的实施方案中，1H-吲哚-1-甲酰胺是抗血管生成剂和/或抗新血管形成剂并且治疗(即，抑制、终止和/或潜在地逆转)眼后部处的病况，其中所述眼后部处的病况是眼的视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。作为另一另外的或可选的实施方案，1H-吲哚-1-甲酰胺治疗眼后部处由蛋白激酶、具体地蛋白酪氨酸激酶、更具体地VEGF受体介导的病况，其中所述眼后部处的病况是眼的视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。眼的眼后部处的病况优选地选自由以下组成的组：年龄相关性黄斑变性(AMD)(湿型或干型)、中心性浆液性视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、虹膜发红、早产儿视网膜病变、视网膜中央和分支静脉闭塞、炎性/感染性视网膜新血管形成/水肿(例如后葡萄膜炎、肉样瘤、弓形体病、组织胞浆菌病、伏格特-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)、慢性葡萄膜炎、结核病、梅毒、点状和多灶性内层脉络膜病变)、视网膜母细胞瘤、眼黑色素瘤、眼瘤、视网膜脱离、近视性新血管形成、血管样条纹症、伊尔斯病(Eales disease)、缺血性视网膜病变(视网膜动脉闭塞、高安动脉炎(Takayasu’s)、颈动脉闭塞)、脉络膜破裂或其任 意组合。在一个高度优选的实施方案中，眼后部处的病况是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
[0034] 在高度优选的实施方案中，眼用组合物当呈例如使用HEC作为悬浮剂所述的悬浮液形式时，所述组合物将另外包含带电荷的和/或盐形式的CMC以改善1H-吲哚-1-甲酰胺的聚结。优选地，带电荷的和/或盐形式的CMC是NaCMC。悬浮剂、特别是HEC在所述组合物中的浓度为至少约0.05w/v％，更通常至少约0.1w/v％且仍更通常至少约0.15w/v％且小于约0.7w/v％，更通常小于约0.5w/v％且仍更通常小于约0.3w/v％。另外地或可选地，悬浮剂、特别是HEC的浓度为至少约0.05w/v％，但小于约0.7w/v％；至少约0.1w/v％，但小于约0.5w/v％；至少约0.15w/v％，但小于约0.3w/v％。带电荷的和/或盐形式的CMC、特别是NaCMC在所述组合物中的浓度为至少约0.3w/v％，更通常至少约0.6w/v％且仍更通常至少约0.8w/v％，但通常不大于约2.0w/v％，更通常不大于约1.5w/v％且仍更通常不大于约1.3w/v％。另外地或可选地，带电荷的和/或盐形式的CMC(NaCMC)的浓度为至少约0.3w/v％，但不大于约2.0w/v％；至少约0.6w/v％，但不大于约1.5w/v％；至少约0.8w/v％，但不大于约1.3w/v％。在这样的实施方案中，所述组合物的粘度为至少5厘泊(cP)，更至少约
12cP且仍更通常至少约20cP，且通常小于约100cP，更通常小于约65cP且仍更通常小于约
50cP。另外地或可选地，所述组合物的粘度为至少约5cP，但不大于约100cP；至少约15cP，但不大于约65cP；至少约20cP，但不大于约50cP。
[0035] 在另一特别优选的可选的或另外的实施方案中，将1H-吲哚-1-甲酰胺溶解于溶液中以形成局部水性组合物，而不是使1H-吲哚-1-甲酰胺悬浮。在这样的实施方案中，所述组合物优选地进一步包含选自由β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物和其组合组成的组的环糊精衍生物。更优选地，环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和其组合组成的组。当存在时，环糊精衍生物在所述组合物中的浓度通常为至少1.5w/v％，更通常至少3.0w/v％，甚至更可能至 少3.5w/v％且甚至可能至少4.5w/v，但通常不大于10.0w/v％，更通常不大于7.2％w/v，甚至更通常不大于5.5w/v％且甚至可能不大于4.5w/v，和/或其中所述环糊精衍生物存在于所述组合物中的浓度为至少1.5w/v％，但不大于10.0w/v％；更通常至少3.5w/v％，但不大于7.2w/v％；且甚至更通常至少4.5w/v％，但不大于5.5w/v％。为了帮助1H-吲哚-1-甲酰胺的溶解，所述组合物(即，溶液)的pH优选地为至少4.0且甚至更通常至少4.3，但通常不大于5.5，更通常不大于5.0且甚至更通常不大于4.7，和/或所述组合物的pH为至少4.0，但不大于5.0，且更优选地至少4.3，但不大于4.7。为了仍进一步帮助溶解1H-吲哚-1-甲酰胺，所述组合物进一步包含选自由硫酸、磷酸、乳酸、乙酸、葡萄糖醛酸或甲磺酸和其组合组成的组的pH调节剂。甚至更优选地，pH调节剂选自由硫酸、磷酸、乙酸、乳酸和其组合组成的组。硫酸特别优选作为pH调节剂的相当大部分(至少70wt.％)、基本上全部(至少90wt％)或全部。pH调节剂在所述组合物中的浓度为至少0.001w/v％，更通常至少0.05w/v％且甚至更通常至少0.5w/v％，但小于5.0w/v％。因此，pH调节剂在组合物中的浓度优选地为至少0.001w/v％，但小于5.0w/v％；更通常至少0.05w/v％，但小于5.0w/v％；且甚至更通常至少0.5w/v％，但小于5.0w/v％。
[0036] 在另一另外的或可选的实施方案中，所述组合物被布置于分配器内，所述分配器经配置以将所述组合物递送至眼的角膜。所述分配器优选地为点眼药器，所述点眼药器将所述组合物的单个液滴分配至眼的角膜的外表面。
[0037] 本发明还涉及治疗眼的方法。所述方法包括将上文或下文所讨论的实施方案中的任一个中的组合物局部地分配至眼的角膜，当布置于分配器中时，使用分配器将所述眼用组合物分配至眼的角膜。
[0038] 附图简述
[0039] 图1是图解说明含有1H-吲哚-1-甲酰胺的多种不同的多剂量局部 眼用组合物相较于对照的效力和功效的图。
[0040] 图2是图解说明含有1H-吲哚-1-甲酰胺的另外的多剂量局部眼用组合物相较于含有0％1H-吲哚-1-甲酰胺的对照的功效的图。
[0041] 图3是在给药含有N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的局部水性眼用组合物后，眼的多个位置处的N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度对时间的图。
[0042] 发明详述
[0043] 本发明基于提供含有1H-吲哚-1-甲酰胺的多剂量局部眼用组合物，其中所述组合物可作为液滴或以其它方式局部地给药至眼并有效地治疗眼后部处的眼部疾病。待治疗的眼部病况(例如，疾病)可为引起血管生成和/或新血管形成或以血管生成和/或新血管形成的存在为典型的任何疾病。因此，本发明的1H-吲哚-1-甲酰胺是抗血管生成剂和/或抗新血管形成剂并且治疗(即，抑制、终止和/或潜在地逆转)视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。如本文所用的，后眼杯包括脉络膜、视网膜色素上皮和巩膜。然而，后眼杯的治疗可包括对脉络膜、视网膜色素上皮和巩膜中的任一种或任何组合的治疗。另外地或可选地，1H-吲哚-1-甲酰胺治疗眼后部处由蛋白激酶、具体地蛋白酪氨酸激酶、更具体地VEGF受体介导的病况，其中所述眼后部处的病况是眼的视网膜或后眼杯处的血管生成和/或新血管形成。
[0044] 影响眼后部并且可用含有1H-吲哚-1-甲酰胺的本发明组合物治疗的眼部病况和疾病的实例包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)(湿型或干型)、中心性浆液性视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、虹膜发红、早产儿视网膜病变、视网膜中央和分支静脉闭塞、炎性/感染性视网膜新血管形成/水肿(例如后葡萄膜炎、肉样瘤、弓形体病、 组织胞浆菌病、伏格特-小柳-原田疾病、慢性后葡萄膜炎、结核病、梅毒、点状和多灶性内层脉络膜病变)、视网膜母细胞瘤、眼黑色素瘤、眼瘤、视网膜脱离、近视性新血管形成、血管样条纹症、伊尔斯病、缺血性视网膜病变(视网膜动脉闭塞、高安动脉炎、颈动脉闭塞)、脉络膜破裂或其任何组合。
[0045] 应当理解，影响眼后部的疾病或病况的治疗是本发明眼用组合物的特别有利且令人惊讶的方面，因为将所述眼用组合物用于局部施加。然而，在阅读本文的公开内容后，本领域技术人员将理解所述眼用组合物可用于治疗眼前部处的病况或疾病，例如隐形眼镜佩戴性病况、干眼、眼睑炎、角膜营养不良、角膜的创伤和先前手术(角膜移植、LASIK、LASEK)、角膜感染(细菌性、病毒性、寄生虫性、疱疹性)、角膜灼伤(化学性、碱性、酸性)、角膜移植排斥、免疫性角膜疾病(天疱疮(pemhigoid)、史-约综合征(Stevens-Johnsons syndrome))和退化性角膜疾病或其任何组合。
[0046] 在优选的实施方案中，本发明的眼用组合物可局部地给药至眼并且有效地治疗这些视网膜或后眼杯病况中的一种或多种。所述组合物优选地为水性组合物(即，溶液、悬浮液或乳液)。在高度优选的实施方案中，水性组合物是采用纤维素材料作为悬浮剂的悬浮液。
[0047] 除非另有指示，否则针对本发明的眼用组合物的成分提供的百分比是重量/体积(w/v)百分比。
[0048] 如本文所用的，术语“硼酸盐”应当是指硼酸、硼酸的盐、硼酸盐衍生物和其它药学上可接受的硼酸盐或其组合。最合适的是：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其它这样的硼酸盐。
[0049] 如本文所用的，术语“多元醇”包括在相对于彼此不呈反式构型的两个毗邻碳原子中的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇可为线性的或环状的、取代或未取代的或其混合物，只要所得的复合物是水溶性的和药学上可接受的。这样的化合物的实例包括：糖、 糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇、其组合等。硼酸盐可与多元醇相互作用以形成硼酸盐多元醇复合物。这样的复合物的类型和比率取决于多元醇在相对于彼此不呈反式构型的毗邻碳原子上的OH基团的数目。应当理解，成分多元醇和硼酸盐的重量/体积百分比包括那些无论是否作为复合物的一部分的量。
[0050] 如本文所用的，相对于规定浓度(例如，1w/v％)的短语“小于”意指所规定的组分(例如，抗微生物性防腐剂)根本不存在于所述组合物中或以小于规定极限(例如，1w/v％)的浓度存在。
[0051] 如本文所用的，短语“有效量的”意指规定组分以足以影响所述组合物的治疗能力、缓冲能力、防腐能力和/或抗微生物能力的量存在于所述组合物中。
[0052] 如本文所用的，短语“基本上不含……”当它是指眼用组合物的成分时，意指预期眼用溶液可完全没有所述特定成分或仅包含标称量的所述特定成分。
[0053] 公开于国际专利公开WO2010/066685中的特定1H-吲哚-1-甲酰胺化合物的合成和相关的物理和生物数据以引用方式并入本文中。所述化合物和组合物适用于本发明。
[0054] 如本文所用的，1H-吲哚-1-甲酰胺是指下式I的化合物：
[0055]
[0056] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0057] R1是氢或C1-C6烷基；
[0058] R3是氢或C1-C6烷基；
[0059] R5是氢或卤素；
[0060] R7是氢或C1-C6烷基；
[0061] X是O或S；
[0062] R8选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
[0063] R9选自由(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13和(CR11R12)nS(O)mR17组成的组；或
[0064] R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1个或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，所述杂环经0个、1个或2个独立地选自由以下组成的组的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基；
[0065] Ar2是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具 有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子并且其中所述苯基、萘基或杂芳基未经取代或经1个、2个或3个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代、羟基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7环烷基组成的组的基团取代；
[0066] m是0、1或2；
[0067] n是1、2或3；
[0068] E是O或NR18；
[0069] R11、R12和R18是相同或不同的并且在每次出现时独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；并且
[0070] R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环组成的组，所述基团中的每一个均经0个、1个或2个独立地选自羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基的基团取代。
[0071] 优选的1H-吲哚-1-甲酰胺的实例包括但不限于以下：
[0072] N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0073] 5-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0074] 5-(6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0075] 5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0076] 5-(6-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯 基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0077] 5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0078] 5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0079] 5-(6-((环丙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0080] N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0081] 5-(6-((环丙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0082] N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0083] 5-(7-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0084] 5-(7-丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0085] 5-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0086] 5-(7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0087] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0088] 4-氟-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0089] 5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0090] N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0091] 4-氟-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0092] N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-4-氟-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0093] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0094] N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0095] 4-氟-5-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0096] N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0097] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0098] N-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0099] N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0100] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0101] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0102] N-(5-环丙基-4-甲基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0103] 5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0104] 5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0105] 5-(6-((2H-四唑 -2-基)甲 基)嘧啶 -4-基氧 基)-N-(5-环 丙基 异 噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0106] N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0107] (S)-N-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0108] N-(1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0109] 5-(6-((2H-四唑 -2-基)甲 基)嘧啶 -4-基氧 基)-N-(5-异 丙基 异 噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0110] 5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0111] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0112] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0113] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0114] 5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0115] (S)-5-(7-乙 基-6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0116] (S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0117] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0118] 5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0119] 5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0120] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0121] (S)-5-(7-乙 基-6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0122] 4-氯-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异 噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0123] (S)-N-(4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0124] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(4-甲基-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0125] N-(5-叔丁基-4-甲基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0126] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基-4-甲基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0127] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0128] (S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0129] (S)-5-(6- 甲 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并 [3,4-d] 嘧 啶 -4- 基 氧基)-N-(5-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0130] 5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0131] N-(4-氯-5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0132] (S)-5-(7-(环丙基甲基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0133] N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0134] 5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0135] 5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0136] 5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0137] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0138] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0139] (S)-5-(7-(环丙烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0140] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0141] (S)-5-(6-甲基-7-(2-甲基丙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0142] (S)-5-(6-甲基-7-(3-甲基丁酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0143] 5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0144] 5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0145] N-(4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-5-(6-(甲基 磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0146] 5-(6-(环 丙 烷 羰 基)-6,7- 二 氢 -5H-吡 咯 并[3,4-d] 嘧 啶-4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0147] 5-(6-(2-甲 基丙 酰 基)-6,7-二 氢-5H- 吡咯 并[3,4-d] 嘧啶 -4-基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0148] N-(4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-5-(6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂卓-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0149] 5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0150] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0151] N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0152] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-(2-羟乙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0153] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0154] 5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0155] N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0156] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0157] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0158] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0159] N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0160] 5-(6-(环丙烷羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0161] N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-5-(6-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0162] 5-(6-(环丙烷羰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0163] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0164] 5-(6-(环 丙 烷 羰 基)-6,7- 二 氢 -5H-吡 咯 并[3,4-d] 嘧 啶-4- 基 氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0165] N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-5-(6-(2-甲基丙酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0166] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(2-甲基丙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0167] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-(3-甲基丁酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0168] (S)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧 基)-N-乙基-6-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酰胺；
[0169] (S)-N-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0170] (R)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0171] (S)-5-(7-丁 基-6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0172] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-异戊基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0173] (R)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0174] (S)-5-(6-甲 基-7-丙 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0175] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-甲基-7-丙酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0176] (S)-5-(7-丁酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0177] (S)-5-(6,7- 二 甲 基 -5,6,7,8- 四 氢 吡 啶 并 [3,4-d] 嘧 啶-4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0178] 5-(8- 乙 基 -6,7,8,9- 四 氢 -5H- 嘧 啶 并 [4,5-c] 氮 杂 卓 -4- 基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；l
[0179] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0180] (S)-4-甲 基-5-(6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0181] (S)-5-(7-(环丁烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0182] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0183] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0184] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0185] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0186] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0187] (S)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0188] (S)-4-甲 基-5-(6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0189] (S)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0190] 5-(6-乙酰 基-6,7-二氢 -5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基)-4- 甲基-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0191] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0192] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0193] 5-(6-乙酰 基-6,7-二氢 -5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基)-4- 甲基-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0194] (S)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0195] N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0196] N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0197] N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0198] N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0199] 5-(6-((乙 基 氨 基) 甲 基 )嘧 啶-4- 基 氧 基)-N-(5- 异 丙 基-1H- 吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0200] 5-(6-(2-(二甲基氨基)乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0201] N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0202] N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧 啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0203] N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0204] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0205] (S)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0206] 5-(5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0207] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0208] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0209] (S)-N-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0210] (S)-N-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0211] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0212] N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0213] 5-(6-乙酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0214] (S)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0215] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0216] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0217] N-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0218] (S)-N-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0219] N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0220] N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0221] 4-甲基-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0222] (S)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0223] (S)-N-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0224] 5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0225] N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基 氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0226] N-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0227] N-(5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0228] N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0229] N-(5-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0230] (S)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0231] N-(5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0232] (S)-N-(1-乙 基 -5-(三 氟 甲 基)-1H- 吡 唑 -3-基 )-4-甲 基 -5-(6- 甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0233] (S)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0234] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0235] (S)-5-(7-(环丙烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0236] (S)-4-甲 基-5-(6-甲 基-5,6,7,8-四 氢吡 啶 并[3,4-d]嘧 啶-4-基 氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0237] (S)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸乙酯；
[0238] N-(1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0239] (S)-N-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-甲基-5-(6-甲基-7-丙酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0240] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0241] (S)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0242] N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0243] N-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0244] N-(1,5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0245] N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0246] (S)-5-(7-(环丙烷羰基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0247] N-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0248] (S)-N-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0249] (S)-N-(5-环 丙 基 -1-异 丙 基-1H- 吡 唑 -3-基)-5-(7- 乙 酰 基-6- 甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0250] N-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0251] (S)-6-甲基-4-(1-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸乙酯；
[0252] (S)-4-(1-(5-环丙基异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸乙酯；
[0253] (S)-6-甲基-4-(1-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸甲酯；
[0254] N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0255] 5-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0256] (S)-N-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0257] (S)-N-(1,5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0258] 5-(6-(氨 基 甲 基 )嘧 啶-4-基 氧 基)-N-(5-环 丙 基 -1-甲 基-1H- 吡唑-3-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0259] N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(6-((乙基氨基)甲基)嘧啶-4- 基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；和
[0260] (S)-N-(1,5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
[0261] 一种高度优选的1H-吲哚-1-甲酰胺是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。这一
1H-吲哚-1-甲酰胺的结构显示如下：
[0262]
[0263] 应当理解，本发明的眼用组合物可包含本文所讨论的1H-吲哚-1-甲酰胺中的任一种或两种、三种、四种或更多种的任意组合
[0264] 1H-吲哚-1-甲酰胺可以其天然形式或盐形式添加到所述组合物。合适的盐形式包括但不限于1H-吲哚-1-甲酰胺的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐或其组合。已经发现，1H-吲哚-1-甲酰胺的盐酸盐是高度期望的。
[0265] 1H-吲 哚 -1- 甲 酰 胺、特 别 是 N-(1-甲 基 -5-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在本发明组合物中的浓度通常大于约0.1w/v％，更通常大于约0.4w/v％，甚至更通常大于约1.0w/v％且潜在地大于约1.8w/v％且甚至可能大于2.5w/v％。此外，1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的浓度通常小于约5.0w/v％，更通常小于约4.0w/v％且甚至更通常小于约3.3w/v％且甚至可能小于约2.3w/v％。 明确地预期，1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的任一下限均可结合1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的任一上限使用。
1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的浓度的优选范围如下：大于约0.4w/v％，但小于约4.0w/v％；大于约0.4w/v％，但小于约3.3w/v％；大于约
1.8w/v％，但小于约4.0w/v％；和大于约1.8w/v％，但小于约3.3w/v％。在本文中，1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度是指仅1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度并且不考虑1H-吲哚-1-甲酰胺的盐的重量或浓度，其中1H-吲哚-1-甲酰胺以盐形式提供于所述组合物内。
[0266] 1H-吲 哚 -1- 甲 酰 胺、特 别 是 N-(1-甲 基 -5-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在本发明组合物中的平均粒子大小为通常至少约0.01微米，更通常至少约0.2微米，甚至更通常至少约0.5微米且潜在地大于约1.0微米。此外，1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的平均粒子大小通常不大于约5.0微米，更通常不大于约3.0微米且甚至更通常不大于约2.0微米。明确地预期，1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的任一下限均可结合1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的任一上限使用。1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺在所述组合物中的浓度的优选范围如下：至少约
0.01微米，但不大于约5.0微米；至少约0.2微米，但不大于约3.0微米；至少约0.5微米，但小于约2.0微米。使用通过Microtrac Bluewave仪器进行的激光散射技术来测量悬浮液的粒子大小。
[0267] 含有1H-吲哚-甲酰胺的眼用组合物可单独用于治疗眼部病况或疾病，或可结合其它药物或其它治疗使用。其它药物或治疗的实例包括但不限于 VEGF捕获剂( )、光动力学疗法、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、类固醇、非类固醇抗炎剂(例如萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac))、Cox-1和 Cox-2抑制剂、环孢霉素、地塞米松(dexamethasone)、mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标)抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司(everolimus)等)、PKC(蛋白激酶C)β抑制剂、肿瘤坏死α抑制剂、白介素1β抑制剂、血小板源生长因子(PDGF)β和α以及受体抑制剂、抗PDGF抗体、抗PDGFR抗体、抗PDGF适体(apatemer)、 VEGF抗体、PLGF抗体、VEGF scFv’s、抗VEGF家族(A-E、
PLGF、神经纤毛蛋白(neuropilin))/VEGF受体的siRNA、靶向经典途径、可选途径和凝集素途径的补体抑制剂、IL-10抑制剂、C5aR抑制剂、C3aR抑制剂以及磷酸鞘氨醇和受体抑制剂。
[0268] 本发明的组合物通常包含防腐剂。潜在的防腐剂包括但不限于过氧化氢、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚合季铵化合物(例如，聚季铵盐-1)、含氯防腐剂(例如苯扎氯铵(BAK))、亚氯酸盐防腐剂或其它。本发明的组合物还可自身防腐并且可不含防腐剂。
[0269] 可用于本发明组合物中的聚合季铵化合物是具有抗微生物作用并且在眼科上可接受的那些。这种类型的优选化合物描述于美国专利号3,931,319、4,027,020、4,407,791、4,525,346、4,836,986、5,037,647和5,300,287；和PCT申请WO 91/09523(Dziabo等)中。最优选的聚合铵化合物是数量平均分子量为2,000至30,000的聚季铵盐1，也称为或 优选地，数量平均分子量为3,000至14,000。
[0270] 当使用时，聚合季铵化合物通常以眼用组合物的大于约0.00001w/v％、更通常大于约0.0003w/v％且甚至更通常大于约0.0007w/v％的量用于本发明的组合物中。此外，当用于本发明的组合物中时，聚合季铵化合物通常以眼用组合物的小于约0.03w/v％、更通常小于约0.003w/v％且甚至更通常小于约0.0015w/v％的浓度使用。明确地预期，聚合季铵化合物的浓度的任一下限均可结合聚合季铵化合物的浓度的任一上限使用。聚合季铵化合物在所述组合物中的浓度的优选范围如下：大于约0.0003w/v％，但小于约0.003w/v％；大于约0.0003 w/v％，但小于约0.0015w/v％；大于约0.0007w/v％，但小于约0.003w/v％；和大于约0.0007w/v％，但小于约0.0015w/v％。
[0271] 当使用时，BAK在所述组合物中的浓度通常为眼用组合物的至少0.0005w/v％、更通常大于约0.001w/v％且甚至可能大于约0.007w/v％。此外，当用于所述组合物中时，BAK通常以占眼用组合物的小于约0.1w/v％、更通常小于约0.02w/v％且甚至可能小于约0.0035w/v％的浓度使用。明确地预期，BAK的浓度的任一下限均可结合BAK的浓度的任一上限使用。BAK在所述组合物中的浓度的优选范围如下：大于约0.001w/v％，但小于约0.02w/v％；大于约0.001w/v％，但小于约0.0035w/v％；大于约0.007w/v％，但小于约0.02w/v％；和大于约0.007w/v％，但小于约0.0035w/v％。
[0272] 如先前所表明的，眼用组合物可包含一种或多种多元醇。通常，这些多元醇结合硼酸盐，可增强所述组合物的防腐。
[0273] 在优选的实施方案中，所述组合物包含被适当地描述为糖醇的多元醇，所述多元醇包含具有连接至烷基链中相当大部分(即，大于50％、70％或90％或全部)的碳的羟基(-OH基团)的烷基链。此多元醇的烷基链通常包含5个碳(戊烷)、6个碳(己烷)、7个碳(庚烷)或其任何组合。属于此类别的合适多元醇的实例包括但不限于甘露醇((2R,3R,4R,5R)-己烷-1,2,3,4,5,6-六醇)、山梨醇((2R,3S,4S,5S)-己烷-1,2,3,4,5,6-六醇)、其组合等。另一这样的多元醇是木糖醇((2R,4S)-戊烷-1,2,3,4,5-五醇)。当被包含时，此类多元醇是眼用组合物的通常至少约0.01w/v％、更通常至少约0.15w/v％且甚至更通常至少约0.25w/v％。此类多元醇还是眼用组合物的通常小于约5w/v％、更通常小于约1.6w/v％且甚至更通常约0.5w/v％。明确地预期，此类多元醇的浓度的任一下限均可结合此类多元醇的浓度的任一上限使用。此类多元醇在所述组合物中的浓度的优选范围如下：大于约0.15w/v％，但小于约1.6w/v％；大于约0.15w/v％，但小于约0.5w/v％；大于约0.25w/v％，但小于约1.6w/v％；和大于约0.25w/v％，但小于约
0.5 w/v％。
[0274] 另外地或可选地，所述组合物将包含也是糖醇的多元醇，所述多元醇包含具有连接至烷基链中相当大部分(即，大于50％、70％或90％或全部)的碳的羟基(-OH基团)的烷基链。然而，这种可选的或另外的多元醇的烷基链通常包含2个碳(乙烷)、3个碳(丙烷)或4个碳(丁烷)。这样的多元醇的实例包括但不限于甘油(丙烷-1,2,3-三醇)、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、其组合等。当被包含时，此类多元醇的浓度是眼用组合物的通常至少约0.015w/v％、更通常至少约0.2w/v％且甚至更通常至少约0.5w/v％。当被包含时，此类多元醇还是眼用组合物的通常小于约7w/v％、更通常小于约5w/v％、甚至更通常小于约1.8w/v％且甚至更通常小于约1.2w/v％。明确地预期，此类多元醇的浓度的任一下限均可结合此类多元醇的浓度的任一上限使用。此类多元醇在所述组合物中的浓度的优选范围如下：大于约0.2w/v％，但小于约1.8w/v％；大于约0.2w/v％，但小于约1.2w/v％；大于约0.5w/v％，但小于约1.8w/v％；和大于约0.5w/v％，但小于约1.2w/v％。
[0275] 硼酸盐、特别是硼酸是用于本发明组合物的高度优选的缓冲剂。通常，对于本发明，硼酸盐在所述组合物中的浓度是眼用组合物的至少约0.05w/v％、更通常至少约0.1w/v％且仍更通常至少约0.25w/v％。此外，硼酸盐在所述组合物中的浓度是眼用组合物的通常小于约1.5w/v％、更通常小于约0.8w/v％且仍更通常小于约0.4w/v％且甚至可能小于约0.35w/v％。明确地预期，硼酸盐的浓度的任一下限均可结合硼酸盐的浓度的任一上限使用。硼酸盐在所述组合物中的浓度的优选范围如下：大于约0.1w/v％，但小于约0.8w/v％；大于约0.1w/v％，但小于约0.4w/v％；大于约0.25w/v％，但小于约0.8w/v％；和大于约0.25w/v％，但小于约0.4w/v％。
[0276] 本发明的组合物可另外包含以下成分的任意组合：一种或多种表面活性剂(例如，聚山梨醇酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚乙氧基化蓖麻油、其组合等)、一种或多种粘度剂(viscosity agent)(例如，纤维素聚 合物、半乳甘露聚糖聚合物、羧基乙烯基聚合物、其组合等)；一种或多种张度剂(例如，氯化钠)或其它合适的成分。泰洛沙泊是优选的表面活性剂，并且当被包含时，在所述组合物中的浓度为至少约0.009w/v％，但不大于约0.1w/v％。氯化钠是优选的渗透压剂，并且当被包含时，在所述组合物中的浓度为至少约0.05w/v％，但不大于约1.5w/v％。
[0277] 本发明的多剂量眼用组合物将通常展现足够的抗微生物活性以允许所述组合物满足USP防腐功效要求，以及关于水性药物组合物的其它防腐功效标准。
[0278] 美国和其它国家/地区关于多剂量眼用溶液的防腐功效标准陈述于下表中：
[0279] 防腐功效测试(“PET”)准则
[0280] (微生物接种物随时间的对数级减少
[0281]
[0282] 1在欧洲药典中有两个防腐功效标准“A”和“B”。
[0283] 来自药典的测试微生物为：大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCC号8739)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC号9027)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC号6538)、白色念珠菌(Candida albicans)(ATCC号10231)和黑曲霉(Aspergillus niger)(ATCC 号16404)。欧洲药典将黑曲霉以新的ACTT采用名称称作巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)。
[0284] 本发明的眼用组合物被配制成与待用所述组合物治疗的眼和/或其它组织相容。为了局部施加至眼，本发明的组合物将通常被配制成无菌水性组合物(例如，悬浮液、溶液、乳液等)并且通常包含至少70w/v％、更通常80w/v％且甚至更通常至少90w/v％或95w/v％的纯化水。眼用组合物意在直接施加至眼的角膜表面并且将通常被配制成具有与眼相容的pH和张度。所述组合物将通常具有在4至9、优选地5.5至8.5且最优选地5.5至8.0的范围内的pH。特别期望的pH范围是6.0至7.8且更具体地6.4至7.6。所述组合物将通常具有200毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)至400mOsm/kg或450mOsm/kg、更优选地
240mOsm/kg至360mOsm/kg的渗透压。此外，适于多剂量局部施加的眼用组合物经常被布置于分配器(优选地点眼药器)中，所述分配器可将眼用组合物(优选地作为单个液滴)分配至眼的角膜表面。
[0285] 在一个特别优选的实施方案中，本发明的眼用组合物是包含用于悬浮1H-吲哚-1-甲酰胺的悬浮剂的悬浮液。通常，预期多种悬浮剂(例如羧基乙烯基聚合物(例如，卡波姆(carbomer))、多糖(例如，黄原胶)或其它悬浮剂)可用于悬浮1H-吲哚-1-甲酰胺。然而，非常令人惊讶地，已经发现纤维素、特别是取代的纤维素(即，纤维素衍生物)是高度期望的用于悬浮1H-吲哚-1-甲酰胺的悬浮剂。具体地说，并且如下面进一步所述，已经发现纤维素和纤维素衍生物可提供1H-吲哚-1-甲酰胺的期望悬浮液，同时避免在使用其它更常见的悬浮剂悬浮1H-吲哚-1-甲酰胺时所遇到的不利作用。
[0286] 可用作悬浮剂的合适的取代的纤维素衍生物的实例包括但不限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、其组合等。当用作悬浮剂时，纤维素、纤维素衍生物或其组合在所述组合物中的 浓度为眼用组合物的至少约0.05w/v％、更通常至少约0.1w/v％且仍更通常至少约0.25w/v％。此外，纤维素、纤维素衍生物或其组合在所述组合物中的浓度为眼用组合物的通常小于约1.8w/v％、更通常小于约1.0w/v％且仍更通常小于约0.8w/v％且甚至可能小于约0.6w/v％。明确地预期，纤维素、纤维素衍生物或其组合的浓度的任一下限均可结合纤维素或纤维素衍生物或其组合的浓度的任一上限使用。纤维素、纤维素衍生物或其组合在所述组合物中的浓度的优选范围如下：至少约0.1w/v％，但小于约0.8w/v％；至少约0.1w/v％，但小于约0.6w/v％；至少约0.25w/v％，但小于约0.8w/v％；和至少约0.25w/v％，但小于约0.6w/v％。
[0287] HEC是用作用于悬浮1H-吲哚-1-甲酰胺的悬浮剂的高度优选的纤维素衍生物。在至少一个优选的实施方案中，HEC是所述组合物中的唯一悬浮剂和唯一纤维素衍生物。
当用作悬浮剂时，HEC在所述组合物中的浓度为至少约0.1w/v％、更通常至少约0.25w/v％且仍更通常至少约0.35w/v％。此外，HEC在所述组合物中的浓度通常小于约1.0w/v％、更通常小于约0.7w/v％且仍更通常小于约0.5w/v％。明确地预期，HEC的浓度的任一下限均可结合HEC的浓度的任一上限使用。HEC在所述组合物中的浓度的优选范围如下：至少约
0.25w/v％，但小于约0.7w/v％；大于约0.25w/v％，但小于约0.5w/v％；大于约0.35w/v％，但小于约0.7w/v％；和大于约0.35w/v％，但小于约0.5w/v％。HEC的重量平均分子量为通常约50,000至约2,000,000、更通常约250,000至约1,500,000、甚至更通常约700,000至约1,300,000且仍更通常约900,000至约1,100,000。
[0288] 有利地，纤维素、纤维素衍生物或其组合、特别是HEC可在使用其相对较低浓度的同时提供所述组合物的期望粘度。优选的制剂粘度为2cps至100cps，更优选5cps至75cps且最优选10cps至60cps。目标粘度还可提供制造的相对容易性。
[0289] 尽管已经发现纤维素衍生物、特别是HEC是用于1H-吲哚-1-甲 酰胺的高度期望的悬浮剂，但已经发现1H-吲哚-1-甲酰胺具有随时间、特别是在升高的温度下在局部水性眼用悬浮液内聚结的强烈倾向性，甚至在用HEC悬浮时也是如此。然而，通过广泛研究，也已经发现低分子量带电荷聚合物、特别是纤维素聚合物可改善这种聚结倾向性。如本文所用的，短语“低分子量”当它用于描述聚合材料的聚合物时，意指聚合材料的那些聚合物协同地具有小于500,000道尔顿(Da)、更通常小于200,000Da且甚至可能小于100,000Da的平均分子量。所述分子量通常仍将大于20,000道尔顿或甚至50,000道尔顿。当这样的聚合物呈盐形式时，它们可带电荷。特别期望的纤维素聚合物是羧甲基纤维素(CMC)聚合物的盐，例如羧甲基纤维素钠(NaCMC)。适用于本发明中的羧甲基纤维素钠具有至少0.2且优选地至少约0.5的取代度(DS)。羧甲基纤维素钠的取代度可最高达约2.5、优选地最高达约0.9。羧甲基纤维素钠的聚合度(DP)是至少约100、优选地至少约200。羧甲基纤维素钠聚合度可最高达约4,000、优选地最高达约1,000。一个实例性的合适纤维素聚合物是以商品名AQUALON 7L2P、7LF和7LF PH出售、商购自Hercules Inc的羧甲基纤维素钠。
[0290] 有利地，已经发现，特别期望的组合物可使用作为悬浮剂的HEC以及带电荷形式的CMC和/或盐形式的CMC(例如，NaCMC)以改善1H-吲哚-1-甲酰胺的聚结来形成。已经进一步发现，当用于相同组合物中时，HEC和NaCMC往往展现对粘度的协同作用。因而，已经研发出HEC和NaCMC的优选浓度来应对它们在相同组合物中的应用，特别是在要将所述组合物作为液滴局部地分配至眼时。HEC在所述组合物中的浓度为至少约0.05w/v％、更通常至少约0.1w/v％且仍更通常至少约0.15w/v％。此外，HEC在所述组合物中的浓度通常小于约0.7w/v％、更通常小于约0.5w/v％且仍更通常小于约0.3w/v％。明确地预期，HEC的浓度的任一下限均可结合HEC的浓度的任一上限使用。HEC在所述组合物中的浓度的优选范围如下：至少约0.05w/v％，但小于约0.7w/v％；至少约0.1w/v％，但小于约0.5w/v％； 至少约0.15w/v％，但小于约0.3w/v％。当使用时，NaCMC在所述组合物中的浓度为至少约0.3w/v％、更通常至少约0.6w/v％且仍更通常至少约0.8w/v％，但通常不大于约2.0w/v％，更通常不大于约1.5w/v％且仍更通常不大于约1.3w/v％。明确地预期，NaCMC的浓度的任一下限均可结合NaCMC的浓度的任一上限使用。NaCMC在所述组合物中的浓度的优选范围如下：至少约0.3w/v％，但不大于约2.0w/v％；至少约0.6w/v％，但不大于约1.5w/v％；至少约0.8w/v％，但不大于约1.3w/v％。使用这些浓度的HEC和NaCMC的组合连同本文所讨论的其它成分一起将向所述组合物提供至少5厘泊(cP)、更至少约12cP且仍更通常至少约20cP并且通常小于约100cP、更通常小于约65cP且仍更通常小于约50cP的期望粘度。明确地预期，HEC的浓度的任一下限均可结合HEC的浓度的任一上限使用。当所述组合物包含HEC和NaCMC时，其粘度的优选范围如下：至少约5cP，但不大于约100cP；至少约15cP，但不大于约65cP；至少约20cP，但不大于约50cP。
[0291] 当使用时，HEC和NaCMC的组合连同悬浮媒介物中的本文所讨论的其它成分一起可向本发明的组合物提供显著优点。具体地说，所述组合物可具有相对较长的贮藏期而没有聚结的药物粒子的任何显著形成。此外，已经发现，相对较高浓度(这样的浓度公开于本文中)的药物可在悬浮状态中维持而没有任何显著聚结并且可减少再悬浮次数。这对于1H-吲哚-1-甲酰胺特别有利，因为已经发现这些相对较高浓度的1H-吲哚-1-甲酰胺在被局部给药至眼时是特别有效的，并且不产生任何显著的安全风险。此外，鉴于本文所提供的数据，这种能力特别令人惊讶，表明1H-吲哚-1-甲酰胺的聚结可能存在多种原因。
[0292] 在一个特别优选的实施方案中，1H-吲哚-1-甲酰胺相对不溶于水中，但仍然溶解于所述组合物中，使得所述组合物是水溶液且优选地为被配置用于局部多剂量施用的水溶液。因此，已经发现，1H-吲哚-1-甲酰胺可展现在水中在25℃和pH7下小于0.01％、更通常小于0.005％、甚至更通常小于0.001％且甚至可能小于0.0008％的溶解度 并且在本文针对本发明的眼用组合物规定的1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度下仍然溶解。在这一特定的实施方案中，通常期望pH相对较低。如本文所用的，术语溶解或可溶解以形成溶液意指所有1H-吲哚-1-甲酰胺均溶解或可溶解于所述组合物中，或所述组合物的仅标称量(即，小于总重量的0.5wt.％)的1H-吲哚-1-甲酰胺不溶解。
[0293] 可溶解于本发明组合物中的1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度通常大于约0.1w/v％，更通常大于约0.4w/v％，甚至更通常大于约1.0w/v％且潜在地大于约1.8w/v％且甚至可能大于2.5w/v％。此外，可溶解于所述组合物中的1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度通常小于约5.0w/v％，更通常小于约
4.0w/v％且甚至更通常小于约3.3w/v％且甚至可能小于约2.3w/v％。明确地预期，1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的任一下限均可结合1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的任一上限使用。可溶解于所述组合物中的1H-吲哚-1-甲酰胺、特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度的优选范围如下：大于约0.4w/v％，但小于约4.0w/v％；大于约0.4w/v％，但小于约3.3w/v％；大于约1.8w/v％，但小于约4.0w/v％；和大于约1.8w/v％，但小于约3.3w/v％。在本文中，1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度是指仅1H-吲哚-1-甲酰胺的浓度并且不考虑1H-吲哚-1-甲酰胺的盐的重量或浓度，其中1H-吲哚-1-甲酰胺以盐形式提供于所述组合物内。
[0294] 已经发现，赋形剂和或组合物条件的特殊组合可溶解1H-吲哚-1-甲酰胺。具体地说，1H-吲哚-1-甲酰胺的溶解可使用以下中的一种、两种或更多种且优选地全部的组合来实现：环糊精衍生物、具体化的pH调节剂、具体化的pH。
[0295] 用于帮助溶解1H-吲哚-1-甲酰胺的环糊精衍生物优选为β-环糊 精衍生物、γ-环糊精衍生物或两者。环糊精衍生物、特别是β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合在特定组合物中的具体量将通常取决于所用衍生物的类型或类型组合。一种特别期望的β-环糊精衍生物是羟基烷基-β-环糊精，例如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。另一特别期望的γ-环糊精衍生物是羟基烷基-γ-环糊精，例如羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)。另一特别期望的β-环糊精衍生物是磺烷基醚-β-环糊精(SAE-β-CD)，特别是磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。预期羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和/或磺烷基醚-β-环糊精衍生物的组合可用于单一组合物中，但通常期望仅使用所述三种中的一种作为唯一或基本上唯一(即，环糊精组分的至少90重量％)的环糊精衍生物。单独或组合的羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精是高度优选的环糊精衍生物。
[0296] 环糊精衍生物、特别是β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合且甚至更通常羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或其组合存在于所述组合物中的浓度通常为至少1.5w/v％，更通常至少3.0w/v％，甚至更可能至少3.5w/v％且甚至可能至少4.5w/v，但通常不大于10.0w/v％，更通常不大于7.2％w/v，甚至更通常不大于5.5w/v％且甚至可能不大于4.5w/v。优选地，环糊精、特别是β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合且甚至更通常羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或其组合在所述组合物中的总浓度为至少1.5w/v％，但不大于10.0w/v％；更通常至少3.5w/v％，但不大于7.2w/v％；且甚至更通常至少4.5w/v％，但不大于5.5w/v％。
[0297] 羟丙基-γ-环糊精优选用于溶解1H-吲哚-1-甲酰胺。下表I显示羟丙基-γ-环糊精在溶解1H-吲哚-1-甲酰胺方面优于羟丙基-β-环糊精。
[0298] 表I
[0299]
[0300]
[0301] *特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0302] **在第3天确定的平衡溶解度
[0303] 已经发现，当所述组合物另外具有相对较低的pH时，环糊精衍生物、特别是β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合且甚至更通常羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或其组合往往提供1H-吲哚-1-甲酰胺的提高的溶解度。因此，取决于组合物的类型，所述组合物的期望pH可不同。对于包含环糊精衍生物、特别是β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合且甚至更通常羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或其组合的组合物，pH优选相对较低。相对较低的pH为通常至少3.0，更通常至少4.0且甚至更通常至少4.3，但通常不大于5.5，更通常不大于5.0且甚至更通常不大于4.7。还优选地，所述组合物的pH为至少4.0，但不大于5.0，且更优选地至少4.3，但不大于4.7。这样的组合物将通常为其中溶解1H-吲哚-1-甲酰胺的溶液。下表II显示在相对较低的pH与环糊精衍生物的组合下的提高的溶解度。
[0304] 表II
[0305]
[0306] *特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0307] **相较于pH 7下的固有溶解度(约0.007mg/mL)
[0308] 也已经发现，pH调节剂可对1H-吲哚-1-甲酰胺在组合物中的溶解度具有显著作用。优选地，pH调节剂选自由硫酸、磷酸、乳酸、乙酸、葡萄糖醛酸或甲磺酸和其组合组成的组。pH调节剂还可选自由上述酸的任何亚组组成的组。一个优选的亚组选自由硫酸、磷酸、乙酸、乳酸和其组合组成的组，因为这些酸是局部眼部施加所期望的。硫酸是特别优选的pH调节剂，因为它是局部眼部施加特别期望的。因此，在一个实施方案中，硫酸是pH调节剂的相当大部分(至少70wt.％)、基本上全部(至少90wt％)或全部。
[0309] 下表III显示1H-吲哚-1-甲酰胺在具有常见pH调节剂(例如盐酸和柠檬酸)的组合物中的溶解度相较于在包含本发明组合物的优选酸的组合物中的溶解度的显著差异。
[0310] 表III
[0311]
[0312] *特别是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0313] **所有酸均为1N
[0314] 用于实现所述组合物的期望pH的pH调节剂的量将根据用于调节pH的酸的相对强度而变化。对于本文所述的每种优选酸来说且特别对于乙酸来说，将所述酸将添加至所述组合物中，使得所述酸在所 述组合物中的浓度为至少0.001w/v％、更通常至少0.05w/v％且甚至更通常至少0.5w/v％。将通常将优选酸、特别是乙酸添加至所述组合物中，使得所述酸在所述组合物中的浓度小于2.0w/v％。当然，本领域技术人员将理解，pH调节可涉及使用酸和碱两者以实现期望pH。例如，当pH被酸调节过低时，可引入例如氨丁三醇的碱以向上调节pH。应当进一步理解，除非另有明确说明，否则被本文命名为pH调节剂的酸出于组合物的目的应当被认为是pH调节剂，只要它们实际上具有降低组合物的pH的整体效应并且不管它们是否在调节pH时被具体地提供给所述组合物。例如，即使在处理期间使用磷酸来调节组合物的pH，只要乙酸存在于所述组合物中并且具有降低所述组合物的pH的整体效应，乙酸仍将被认为是本发明组合物的pH调节剂。
[0315] 如上文所表明的，以本发明的组合物形式局部给药至眼的1H-吲哚-1-甲酰胺可在眼后部、特别是视网膜处有利地提供相对较高浓度的1H-吲哚-1-甲酰胺，用于治疗眼病况或疾病，例如AMD。在优选的实施方案中，本发明的组合物在根据下文的实施例2在兔中进行给药和测量后，在视网膜处提供至少4000ng*h/g、更通常至少6000ng*h/g且甚至可能至少8000ng*h/g的平均AUC(0-最后)。还在优选的实施方案中，本发明的组合物在根据下文的实施例2进行给药和测量后，在脉络膜处提供至少300,000ng*h/g、更通常至少400,000ng*h/g且甚至可能至少450,000ng*h/g的平均AUC(0-最后)。
[0316] 申请人明确地并入了本公开内容中所有引用的参考文献的全部内容。此外，当以范围、优选范围或优选上限值或优选下限值的列表的形式给出量、浓度或另一值或参数时,这应当被理解为具体地公开由任一对任一范围上限或优选值和任一范围下限或优选值所形成的所有范围，而不管是否单独公开范围。除非另有说明，否则当在本文中列举数值范围时，该范围意在包括其端值以及该范围内的所有整数和分数。并不意在将本发明的范围限定于在定义范围时所列举的具体值。
[0317] 本领域技术人员通过考虑本说明书和本文所公开的本发明的实践将明了本发明的其它实施方案。本说明书和实施例意在被认为仅仅是示例性的，本发明的真正范围和精神由所附权利要求和其等同物指示。
[0318] 下表A提供了适于本发明的眼用组合物(即，水性悬浮液)的实例性优选制剂的实例性成分和那些成分的期望重量/体积百分比的列表。
[0319] 表A
[0320]成分 w/v％
1H-吲哚-1-甲酰胺 0.5或1.0或2.0或3.0
泰洛沙泊 0.05
羟乙基纤维素(Natrosol 250HR) 0.4
氯化钠 0.4
硼酸 0.3
甘露醇 0.3
丙二醇 0.55
苯扎氯铵 0.01
氢氧化钠/盐酸 足以实现约pH＝7.4
纯化水 补足至100
[0321] 应当理解，表A中的重量/体积百分比可变化那些重量/体积百分比的±10％、±20％、±30％、±90％或更高并且那些变化可具体地用于产生本发明成分的范围。例如，具有±20％变化的10％的成分重量/体积百分比意味着所述成分可具有8w/v％至12w/v％的重量/体积百分比范围。
[0322] 下表AA提供了适于本发明的眼用组合物(即，水性悬浮液)的另一实例性优选制剂的实例性成分和那些成分的期望重量/体积百分比的列表。
[0323] 表AA
[0324]成分 w/v％
1H-吲哚-1-甲酰胺 0.5或1.0或2.0或3.0
泰洛沙泊 0.05
[0325]羟乙基纤维素(Natrosol 250HR) 0.2
NaCMC 1.0
氯化钠 0.4
硼酸 0.3
甘露醇 0.3
丙二醇 0.55
苯扎氯铵 0.01
氢氧化钠/盐酸 足以实现约pH＝7.4
纯化水 补足至100
[0326] 应当理解，表AA中的重量/体积百分比可变化那些重量/体积百分比的±10％、±20％、±30％、±90％或更高并且那些变化可具体地用于产生本发明成分的范围。例如，具有±20％变化的10％的成分重量/体积百分比意味着所述成分可具有8w/v％至12w/v％的重量/体积百分比范围。
[0327] 下表AAA提供了适于本发明的眼用组合物(即，水性溶液)的实例性优选制剂的实例性成分和那些成分的期望重量/体积百分比的列表。
[0328] 表AAA
[0329]成分 w/v％
1H-吲哚-1-甲酰胺 2.0
羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或组合 5
乙酸 0.06
硼酸 0.3
甘露醇、丙二醇、甘油或其组合 1.5
丙二醇 0.55
甘油 0.35
聚合季铵化合物 0.001
硫酸/氨丁三醇 足以实现约pH＝4.5
纯化水 补足至100
[0330] 应当理解，表AAAA中的重量/体积百分比可变化那些重量/体积百分比的±10％、±20％、±30％、±90％或更高并且那些变化可具体地用于产生本发明成分的范围。例如，具有±20％变化的10％的成分重量/体积百分比意味着所述成分可具有8w/v％至12w/v％的重量/体积百分比范围。
[0331] 呈现以下实施例以进一步说明本发明的所选实施方案。使用眼用药物组合物领域普通技术人员所熟知的程序来制备示于实施例中的制剂。实施例
[0332] 实施例1
[0333] 下表AB提供了5种眼用媒介物。将每种媒介物配制成包含1.0w/v％1H-吲哚-1-甲酰胺的眼用组合物。研究1H-吲哚-1-甲酰胺的功效的主要体内模型是棕色挪威(Brown Norway)大鼠激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)模型。在施加激光后11天通过静脉内施用血管标记、将眼固定并且将分离的后眼杯安装至显微镜载玻片上来测量CNV面积。然后通过荧光显微镜检查使每个平铺片(flat mount)上的CNV成像。利用半自动化的软件来测量CNV面积，对屏蔽的数据完成分析和排除。大鼠的两眼被施加4次激光灼伤。每组具有n＝8只、10只或12只大鼠，每组分别产生64个、80个或96个数据点。
[0334] 表AB
[0335] 测试的制剂
[0336]
[0337] 将眼用组合物和媒介物以每眼4μl的体积局部地给药至两眼。如在图1和图2中可以看出，对于所述组合物已经观察到效力和功效的类似水平。在等同的给药频率和浓度之间没有观察到显著差异。被给药眼用组合物的所有组合相较于媒介物均显著地抑制CNV (p<0.001)。所有值均为平均脉络膜新血管形成面积±SEM。通过用1H-吲哚-1-甲酰胺治疗的大鼠中CNV的面积与媒介物治疗大鼠中的面积的比率来计算激光诱导的CNV的抑制百分比。通过ANOVA利用Neuman-keuls事后(post hoc)分析来分析CNV面积。在每天两次给药的组合物之间或在每天三次给药的组合物之间没有观察到显著差异。所有1％制剂相较于媒介物均显著地抑制激光CNV(p<0.001)。
[0338] 实施例2
[0339] 将单一单侧剂量(30μL)的本发明的优选眼用悬浮液组合物(即，下文的实施例3中的悬浮液C-2)以0.5％、1％和2％N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺给药至NZW x NZR色素兔的右(OD)眼上。N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺被快速吸收(T最大＝0.5–3小时)于所有眼组织和血浆中，除了RPE/脉络膜，其T最大在18小时与48小时的范围。在角膜、RPE/脉络膜和视网膜中观察到最高至最低的N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺C最大和AUC最后值。
[0340] 在每天三次单眼施用 2％N-(1- 甲基 -5-(三氟甲 基 )-1H- 吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺至色素兔达7天后，全身性N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺暴露较低，平均C最大为1.85ng/mL且AUC最后为5.12ng*h/mL。没有血浆累积的证据，也如图3中所图解说明的。如下表C中所示，N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺存在于角膜、RPE/脉络膜和视网膜中，角膜中的平均AUC最后为
317000ng*h/g，RPE/脉络膜中的平均AUC最后为453000ng*h/g且视网膜中的平均AUC最后为
8400ng*h/g。在2％每天三次治疗组的对侧未给药眼中，N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧 啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺暴露
较低，角膜中的AUC最后值为1260ng*h/g，RPE/脉络膜中的AUC最后值为293000ng*h/g且视网膜中的AUC最后值为3640ng*h/g。给药眼中的较高N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺暴露指示局部渗透至给药眼中的靶组织，其分别占RPE/脉络膜和视网膜中总AUC最后的37.1％和
56.7％。
[0341] 采用下表B中的悬浮液C-2在色素兔中重复每天三次单眼OD给药2％N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺制剂达7天后，眼组织和血浆中1H-吲哚-1-甲酰胺的PK参数。
[0342] 表B
[0343]
[0344] OD：右眼(给药的)；OS：左眼(未给药的)；SD：标准偏差
[0345] 血浆中以ng/mL和ng*h/mL的单位表示的C最大和AUC最后；眼组织中以ng/g和ng*h/g的单位表示的C最大和AUC最后；T最后＝96h
[0346] 研发使用HEC/泰洛沙泊和卡波普/聚山梨醇酯80作为媒介物的4种悬浮液来评估在大鼠CNV模型中的功效。所述悬浮液呈现于下表C中。
[0347] 表C
[0348] N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4- 基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的悬浮液
[0349]
[0350] 来自大鼠CNV研究的数据表明，每天一次给药的基于HEC(悬浮液C-2)的制剂和基于卡波普(悬浮液A-2)的制剂两者中的3％N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺悬浮液都是有效的，然而，基于卡波普的制剂(悬浮液A-2)导致功效降低。采用每天两次给药的卡波普制剂(悬浮液A-1)中的1％N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺悬浮液观察到类似结果，其相较于含有HEC的制剂悬浮液C-1展现显著降低的功效(用基于卡波普的制剂将脉络膜新血管形成抑制约30％)(下表D)。
[0351] 表D
[0352] N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺悬浮液的功效结果
[0353]
[0354]
[0355] 对包含仅HEC的悬浮液组合物、包含仅NaCMC的悬浮液组合物和包含HEC与NaCMC的组合的悬浮液组合物进行沉降研究。结果提供于下表E中。
[0356] 表E
[0357]
[0358] 与制剂1和2相反，制剂3、4、5和6全部是絮凝的不结块体系，所述体系在沉降后，在所述组合物振荡时容易再分散。这样的研究指示，使用特别是某些浓度的NaCMC可帮助形成1H-吲哚-1-甲酰胺的高度期望的可再分散的絮凝悬浮液。
[0359] 在多种其它添加剂无法产生絮凝的不结块的且容易再分散的体系后令人惊讶地发现了NaCMC帮助形成这些期望的悬浮液体系的能力。确定NaCMC出乎意料地提供具有期望的ζ电势的1H-吲哚-1-甲酰胺。具体地说，NaCMC在1H-吲哚-1-甲酰胺粒子之间产生排斥。下表F显示相较于所尝试的其它赋形剂的取样通过NaCMC提供的ζ电势的差异。值得注意地，其它赋形剂来自多种其它潜在的赋形剂种 类，包括盐、表面活性剂、聚合物和聚合酸。
[0360] 表F
[0361]添加剂a ζ电势(mV)
无 -2.58
10mM NaCl 0.6
0.1％普流尼克F127 -1.09
1％普流尼克F127 -0.962
0.5％CMC钠7LF PH -40.3
1％CMC钠7LF PH -47.8
1％维生素E TPGS -1.77
1％聚维酮(PVP 29/32)b 0
1％聚乙烯基磷酸(PVPA) -0.835
[0362] a分散剂是去离子水
[0363] b由于PVP溶解LHA510粒子，因此不能测量ζ电势
[0364] 还令人惊讶地发现，BAK对于含有NaCMC和HEC两者的制剂具有高度优良的防腐功效。具体地说，相对较低浓度的BAK显示相对于聚季铵盐-1高度优良的防腐功效，所述聚季铵盐-1被认为是通常高度有效的防腐剂。这样的比较的结果提供于下表G中。
[0365] 表G
[0366]
[0367]
[0368] aNT：未测试
[0369] 具有1H-吲哚-1-甲酰胺溶解于其中以形成局部水性多剂量溶液的三种高度优选的局部水性组合物提供于下表H中。
[0370] 表H
[0371]
[0372] *N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0373] 表H的每种组合物均显示期望的稳定性，并且1H-吲哚-1-甲酰胺在延长的时期内和/或在升高的温度条件下基本上保留在溶液中。三种组合物的稳定性测试结果提供于下表I中。表I的组合物被布置于4mL不透明的LDPE容器中。
[0374] 表I
[0375]
[0376]
[0377] *N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
[0378] **研究正在进行
[0379] NT：未测试
[0380] 此数据显示，组合物AA、BB和CC、但特别是组合物AA可能展现在不透明的容器中在2-8℃下储存时持续18个月或更长时间的期望稳定性。
[0381] 下表J说明组合物AA的防腐功效测试。可以看出，组合物AA甚至可以通过上文所提到的EP A的严格防腐功效标准。
[0382] 表J
[0383]a
[0384] 可变性归因于检测极限。
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