ERK抑制剂及其用途
阅读：776发布：2024-02-15
专利汇可以提供ERK抑制剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供用于抑制ERK1和ERK2激酶中的一或两者的化合物、其组合物及方法。，下面是ERK抑制剂及其用途专利的具体信息内容。
1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3到8元饱和或部分不饱和单环碳环、
具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元单环杂环、具有1到4个独立地选自
氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环，或
环A选自
1 1
R为弹头基，其中R 连接到与连接W处邻接的原子；
2
每个R独立地为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素或-OR；
环B(a)为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3到7元饱和或部分不饱和碳环、具
有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环、具有1到3个独立地
选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环、7到12元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到12元双环饱和或部分不
饱和杂环，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到12元双环杂芳基环；或
3
(b)不存在且(R)m连接到-NH-；
3
每个R独立地选自-R、-Cy、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)
3
(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上的两个R 基团一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3到8元饱
和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元杂环，或具
有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团连同其所连接的氮原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、
氧或硫的其它杂原子的4到7元杂环，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子
的4到7元杂芳基环；
Cy为具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到6元单环杂
芳基环，或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4到7元饱和或
部分不饱和杂环；
y
R为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素、卤烷基、-CN、-C(O)R'、-C(O)
N(R')2、-C(＝N-R")R'或-N(R')2；
每个R'独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
R"为氢或-OR；
W为-O-、-NH-、-S-、-CH2-或-C(O)-；及
m及p各自独立地为0到4；
其中：
y 1
(a)当R为Cl且环B为对位经吗啉取代的苯基时，R 不为
y 1
(b)当R为Cl且环B为经甲氧基二取代的苯基时，R 不为
y
(c)当R为Cl且环B为具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到12元双
1
环饱和或部分不饱和杂环时，R不为 或
y 1
(d)当R为F且环B为经甲氧基三取代的苯基时，R 不为
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为
2
4.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R 独立地为氢、F、Cl、Me、CF3或OMe。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环B选自：
3
6.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R 独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。
3
7.根据权利要求5所述的化合物，其中一个R 为-Cy。
3
8.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R 独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
3
9.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R 独立地为-Me、-Et、-t-Bu、-CH2OH、-CF3、-(CH2)3NHBoc、-(CH2)3NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CCH、-NH(Me)或-P(O)(Me)2。
3
10.根据权利要求5所述的化合物，其中R 为选自以下的任选地经取代的环：哌
嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基或硫代吗啉基或氮杂环丁烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述环经Me、Et、OH、C(O)NH2或C(O)Me取代。
3
12.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R 独立地为
13.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R3独立地为-Me、-OMe、-NHCH2CH2OMe、
14.根据权利要求1所述的化合物，其中W为NH。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中W为O。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、
I-f、I-g、I-h、I-j或I-k：
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其中Ry为卤脂肪族基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Ry为-CF3。
19.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其中Ry为卤素。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Ry为-Cl。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII-a、VIII-b、VIII-c
或VIII-d中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
y
23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中R 为卤脂肪族基。
y
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R 为-CF3。
y
25.根据权利要求21或22所述的化合物，其中R 为卤素。
y
26.根据权利要求23所述的化合物，其中R 为-Cl。
3
27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的化合物，其中至少一个R 为-OMe。
1
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为-L-Y，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一或两个其它亚甲基
单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，或具有0到3个独立地
选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元单环或双环饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环e
经1到4个R基团取代；且
e
每个R独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、适合的离去基，或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一或两个亚甲基单
元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚
甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙
基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且
Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有
至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一或两个其它亚甲基单元
任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有
至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中L为-NRC(O)CH＝CH-、-NRC(O)CH＝
CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)(C＝N2)-、-NRC(O)(C＝N2)C(O)-、-NRC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-；
其中R为H或任选地经取代的C1-6脂肪族基；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或
CN取代的C1-6脂肪族基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中L为-NHC(O)CH＝CH-、-NHC(O)CH＝
CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)(C＝N2)-、-NHC(O)(C＝N2)C(O)-或-NHC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)亚环丙基-。
34.根据权利要求29所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有
至少一个亚烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
1
35.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为-L-Y，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一或两个其它亚甲基
单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，或具有0到3个独立地
选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元单环或双环饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环e
经1到4个R基团取代；且
e
每个R独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、适合的离去基，或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一或两个亚甲基单
元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取
代的C1-6脂肪族基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中L为-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)
C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-。
1
38.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为-L-Y，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一或
两个其它亚甲基单元独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，或具有0到3个独立地
选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元单环或双环饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环e
经1到4个R基团取代；且
e
每个R独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、适合的离去基，或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一或两个亚甲基单
元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
1
39.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为-L-Y，其中：
L为共价键、-C(O)-、-N(R)C(O)-或二价C1-8饱和或不饱和直链或分支链烃链；且
Y选自以下(i)到(xvii)：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
e
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3到4元杂环，其中所述环经1到2个R基
团取代；或
e
(v)具有1到2个选自氧或氮的杂原子的饱和5到6元杂环，其中所述环经1到4个R
基团取代；或
(vi) 其中每个R、Q、Z；或
e
(vii)饱和3到6元碳环，其中所述环经1到4个R基团取代；或
(viii)具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3到6元单环，其中
e
所述环经1到4个R基团取代；或
e
(ix)部分不饱和3到6元碳环，其中所述环经1到4个R基团取代；
(x) 或
(xi)具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4到6元杂环，其中所
e
述环经1到4个R基团取代；或
(xii) 或
(xiii)具有0到2个氮的6元芳环，其中所述环经1到4个Re基团取代；或
(xiv)
e
其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
(xv)具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1到
e
3个R基团取代；或
(xvi)
(xvii)具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环饱和、部分不饱
e
和或芳基环，其中所述环经1到4个R基团取代；
其中：
每个R基团独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1
到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧
或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；
e
每个R独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、适合的离去基，或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一或两个亚甲基单
元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中L为共价键、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2N
H-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中L为共价键。
42.根据权利要求39、40及41中任一权利要求所述的化合物，其中Y选自：
其中每个Re独立地选自卤素。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
其中每个Re独立地为适合的离去基、NO2、CN或氧代基。
44.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
45.一种化合物，其选自表3中所描述的那些。
46.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的佐剂、载剂或
媒剂。
47.一种抑制患者或生物样品中ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的活性的方法，
其包含向所述患者投予根据权利要求1所述的化合物或使所述生物样品与根据权利要求1
所述的化合物接触的步骤。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的
活性受到不可逆地抑制。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的
活性通过共价修饰ERK1的Cys 183而受到不可逆地抑制。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的
活性通过共价修饰ERK2的Cys 166而受到不可逆地抑制。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的
活性通过共价修饰ERK1的Cys 183及ERK2的Cys 166而受到不可逆地抑制。
52.一种用于治疗有需要的患者由ERK1及ERK2中的一或两者介导的疾病、病症或病状
的方法，其包含向所述患者投予根据权利要求1所述的化合物的步骤。
53.一种用于克服对Raf及Mek抑制剂的抗药性的方法，其包含向所述患者投予根据权
利要求1所述的ERK1及ERK2中的一或两者的抑制剂化合物。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为癌症、肿瘤或赘生性病
症。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为选自以下的癌瘤：乳
癌、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌、黑色素瘤或胰腺癌。
ERK抑制剂及其用途
[0001] 相关申请案的交叉参考
[0002] 本申请案主张2013年3月14日申请的美国临时申请案第61/785,126号及2013年2月8日申请的美国临时申请案第61/762,408号的优先权，所述申请案各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
[0005] 蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。蛋白激酶由于其结构及催化功能保守而被认为是由共同祖先基因进化而来。几乎所有的激酶均含有类似的具有250-300个氨基酸的催化结构域。所述激酶可根据其磷酸化底物而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
[0006] 肿瘤生长、进展以及转移所涉及的过程是由在癌细胞中活化的信号传导路径介导。ERK路径通过转播来自结合配体的细胞表面酪氨酸激酶受体(例如erbB家族、PDGF、FGF以及VEGF受体酪氨酸激酶)的细胞外信号而在调节哺乳动物细胞生长中起着重要作用。ERK路径的活化是经由以Ras的活化开始的磷酸化事件级联。Ras的活化引起Raf(一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集及活化。活化的Raf接着磷酸化并活化MEK1/2，后者接着磷酸化并活化ERK1及ERK2中的一或两者。ERK1及ERK2中的一或两者在活化时磷酸化若干参与包括细胞骨架改变及转录活化在内的众多细胞事件的下游标靶。ERK/MAPK路径为对于细胞增殖而言最重要的路径之一，且咸信ERK/MAPK路径经常在许多肿瘤中活化。处于ERK1及ERK2中的一或两者上游的Ras基因在包括结肠直肠肿瘤、黑色素瘤、乳房肿瘤及胰腺肿瘤在内的若干癌症中突变。在许多人类肿瘤中，高Ras活性伴随有升高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的突变与增加的激酶活性有关。已在黑色素瘤(60％)、甲状腺癌(超过40％)及结肠直肠癌中鉴别出BRAF突变。
[0007] 许多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。因此，仍需要找到适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
[0008] 现已发现本发明化合物及其药学上可接受的组合物有效地作为ERK1及ERK2中的一或两者的抑制剂。此类化合物具有通式I：
[0009]
[0011] 本发明化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与由蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括本文所述的那些。
[0013] 图1提供ERK1的氨基酸序列SEQ ID NO.1。
[0014] 图2提供ERK2的氨基酸序列SEQ ID NO.3。
具体实施方式
[0015] 1.本发明化合物的概述：
[0016] 在某些实施例中，本发明提供ERK1及ERK2中的一或两者的不可逆抑制剂及其结合物。在一些实施例中，此类化合物包括本文所述各式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各变数如本文中所定义及描述。
[0017] 2.化合物及定义：
[0018] 本发明化合物包括上文所概述的化合物且由本文所揭示的类别、子类及种类进一步加以说明。除非另有指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明而言，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来确定。此外，有机化学的一般原理描述于以下文献中：“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999及“马奇氏高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”,第5版,史密斯(Smith),M.B.及马奇(March),J.编,约翰威立父子出版社(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
[0019] 如本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(亦即无分支链)或分支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃(本文中还称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另有说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“碳环”(或“环脂族”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元但非芳香族的单环C3-C8烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。合适脂肪族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0020] 如本文所用的术语“桥式双环”是指具有至少一个桥的任何饱和或部分不饱和双环系统，亦即碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥”为连接两个桥头的无分支原子链或原子或价键，其中“桥头”为键结到三个或三个以上骨架原子(不包括氢)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥式双环基团具有7-12个环成员及0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥式双环基团为此项技术中所熟知的，且包括下文所阐述的那些基团，其中各基团在任何可取代碳原子或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另有说明，否则桥式双环基团任选地经一或多个如针对脂肪族基所阐述的取代基取代。或者或另外，桥式双环基团的任何可取代氮任选地经取代。例示性桥式双环包括：
[0021]
[0022] 术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。例示性低碳烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基以及叔丁基。
[0023] 术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
[0024] 术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基+中)、NH(如吡咯烷基中)或NR(如N上经取代的吡咯烷基中))。
[0025] 如本文所用的术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
[0026] 如本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或分支链烃链”是指如本文中所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
[0027] 术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选地为1到6、1到4、1到3、1到2、或2到3。经取代的亚烷基链为一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基基团。适合的取代基包括以下针对经取代的脂肪族基所描述的取代基。
[0028] 术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键并且一或多个氢原子经取代基置换的聚亚甲基基团。适合的取代基包括以下针对经取代的脂肪族基所描述的取代基。
[0029] 如本文所用的术语“环丙烯基”是指具有以下结构的二价环丙基：
[0030] 术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
[0031] 单独使用或如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指总共具有5到14个环成员的单环或双环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳环且其中所述系统中的每个环都含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳环系统且例示性基团包括苯基、联苯、萘基、蒽基等，其可具有一或多个取代基。如本文中所用的术语“芳基”的范围内还包括芳环与一或多个非芳环稠合的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
[0032] 单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳”是指具有5到10个环原子，优选地5、6或9个环原子；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外，还具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫且包括氮或硫的任何氧化形式及碱性氮的任何季铵化形式。例示性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用的术语“杂芳基”及“杂芳”还包括杂芳环与一或多个芳环、环脂族环或杂环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。例示性基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者均包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选地经取代。
[0033] 如本文所用的术语“杂环”与“杂环基”可互换使用，且是指饱和或部分不饱和且除碳原子外还具有一或多个、优选地1到4个如上所定义的杂原子的稳定5到7元单环或7-10元双环杂环部分。在提到杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例而言，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3,4-二+
氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或 NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。
氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或 NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。
[0034] 杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、吗啉基及奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”及“杂环部分”在本文中可互换使用，且还包括杂环与一或多个芳环、杂芳环或环脂族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、啡啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基及杂环基部分独立地任选地经取代。
[0035] 如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
[0036] 如本文所述，本发明化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般而言，术语“经取代”无论前面是否存在术语“任选地”均意指指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。“经取代”应用于结构中明示或暗示的一或多个氢(例如， 是指至少
且 是指至少 除非另有指
示，否则“任选地经取代”的基团可在所述基团的每一个可取代位置上具有取代基，且当任何指定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定群的取代基取代时，每一个位置上的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选地为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成本文中所揭示的一或多个目的的条件时实质上不发生改变。
且 是指至少 除非另有指
示，否则“任选地经取代”的基团可在所述基团的每一个可取代位置上具有取代基，且当任何指定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定群的取代基取代时，每一个位置上的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选地为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成本文中所揭示的一或多个目的的条件时实质上不发生改变。
[0037] “任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(○ ○ ○ ○ ○ ○CH2)0-4R ；-(CH2)0-4OR ；-O(CH2)0-4R ；-O-(CH2)0-4C(O)OR ；-(CH2)0-4CH(OR )2；-(CH2)0-4SR ；
○ ○ ○
-(CH2)0-4Ph，其可经R 取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R 取代；-CH＝CHPh，其可经R○ ○
取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R 取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R )2；-(CH2)0-4N○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
(R )C(O)R ；-N(R )C(S)R ；-(CH2)0-4N(R )C(O)NR 2；-N(R )C(S)NR 2；-(CH2)0-4N(R )○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
C(O)OR ；-N(R )N(R )C(O)R ；-N(R )N(R )C(O)NR 2；-N(R )N(R )C(O)
○ ○ ○ ○ ○
OR ；-(CH2)0-4C(O)R ；-C(S)R ；-(CH2)0-4C(O)OR ；-(CH2)0-4C(O)SR ；-(CH2)0-4C(O)○ ○ ○ ○
OSiR 3；-(CH2)0-4OC(O)R ；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR ；-(CH2)0-4SC(O)R ；-(CH2)0-4C(O)○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
NR 2；-C(S)NR 2；-C(S)SR ；-SC(S)SR ；-(CH2)0-4OC(O)NR 2；-C(O)N(OR )R ；-C(O)C(O)○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
R ；-C(O)CH2C(O)R ；-C(NOR )R ；-(CH2)0-4SSR ；-(CH2)0-4S(O)2R ；-(CH2)0-4S(O)2OR ；-(C○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
H2)0-4OS(O)2R ；-S(O)2NR 2；-(CH2)0-4S(O)R ；-N(R )S(O)2NR 2；-N(R )S(O)2R ；-N(OR )○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
R ；-C(NH)NR 2；-P(O)2R ；-P(O)R 2；-OP(O)R 2；-OP(O)(OR )2；SiR 3；-(C1-4直链或分○ ○ ○
支链亚烷基)O-N(R )2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R )2，其中每个R 可如下所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽○
管作出以上定义，但两个独立存在的R 连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义经取代。
○ ○ ○
-(CH2)0-4Ph，其可经R 取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R 取代；-CH＝CHPh，其可经R○ ○
取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R 取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R )2；-(CH2)0-4N○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
(R )C(O)R ；-N(R )C(S)R ；-(CH2)0-4N(R )C(O)NR 2；-N(R )C(S)NR 2；-(CH2)0-4N(R )○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
C(O)OR ；-N(R )N(R )C(O)R ；-N(R )N(R )C(O)NR 2；-N(R )N(R )C(O)
○ ○ ○ ○ ○
OR ；-(CH2)0-4C(O)R ；-C(S)R ；-(CH2)0-4C(O)OR ；-(CH2)0-4C(O)SR ；-(CH2)0-4C(O)○ ○ ○ ○
OSiR 3；-(CH2)0-4OC(O)R ；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR ；-(CH2)0-4SC(O)R ；-(CH2)0-4C(O)○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
NR 2；-C(S)NR 2；-C(S)SR ；-SC(S)SR ；-(CH2)0-4OC(O)NR 2；-C(O)N(OR )R ；-C(O)C(O)○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
R ；-C(O)CH2C(O)R ；-C(NOR )R ；-(CH2)0-4SSR ；-(CH2)0-4S(O)2R ；-(CH2)0-4S(O)2OR ；-(C○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
H2)0-4OS(O)2R ；-S(O)2NR 2；-(CH2)0-4S(O)R ；-N(R )S(O)2NR 2；-N(R )S(O)2R ；-N(OR )○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
R ；-C(NH)NR 2；-P(O)2R ；-P(O)R 2；-OP(O)R 2；-OP(O)(OR )2；SiR 3；-(C1-4直链或分○ ○ ○
支链亚烷基)O-N(R )2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R )2，其中每个R 可如下所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽○
管作出以上定义，但两个独立存在的R 连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义经取代。
[0038] R○(或由两个独立存在的R○连同插入其间的原子一起形成的环)上的适合的单● ● ●价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R 、-(卤基R )、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR 、-(CH2)0-2CH(O● ● ● ●
R )2；-O(卤基R )、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R 、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR 、-(CH2)● ● ● ● ●
0-2SR 、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR 、-(CH2)0-2NR 2、-NO2、-SiR 3、-OSiR 3、-C(O)● ● ● ●
SR 、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR 或-SSR ，其中每个R 未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或○
具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R 的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O及＝S。
R )2；-O(卤基R )、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R 、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR 、-(CH2)● ● ● ● ●
0-2SR 、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR 、-(CH2)0-2NR 2、-NO2、-SiR 3、-OSiR 3、-C(O)● ● ● ●
SR 、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR 或-SSR ，其中每个R 未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或○
具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R 的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O及＝S。
[0039] “任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括以下：＝O(“侧* * * * * *氧基”)、＝S、＝NNR2、＝NNHC(O)R、＝NNHC(O)OR、＝NNHS(O)2R、＝NR、＝NOR、-O(C(R* * *
2))2-3O-或-S(C(R2))2-3S-，其中每个独立存在的R是选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地经取代”的基团的相邻可取代碳的适合的二价取代基包* *
括：-O(CR2)2-3O-，其中每个独立存在的R是选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
2))2-3O-或-S(C(R2))2-3S-，其中每个独立存在的R是选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地经取代”的基团的相邻可取代碳的适合的二价取代基包* *
括：-O(CR2)2-3O-，其中每个独立存在的R是选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0040] R*的脂肪族基上的适合的取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基● ● ● ● ●R )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR 、-NH2、-NHR 、-NR 2或-NO2，其中每个R 未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0041] “任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合的取代基包括或 其中每个 独立地为氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代
的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管作出以上定义，但两个独立存在的 连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管作出以上定义，但两个独立存在的 连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
[0042] 的脂肪族基上的适合的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤 基● ● ● ● ● ●
R )、-OH、-OR 、-O(卤基R )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR 、-NH2、-NHR 、-NR 2或-NO2，其●
中每个R 未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R )、-OH、-OR 、-O(卤基R )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR 、-NH2、-NHR 、-NR 2或-NO2，其●
中每个R 未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0043] 如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人类及较低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理的益处/风险比相匹配的那些盐。药学上可接受的盐为此项技术中熟知的。举例而言，S.M.贝尔杰(Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机及有机酸及碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与以下酸形成的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，或有机酸，例如乙酸、乙二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸；或通过使用此项技术中使用的例如离子交换的其它方法形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸酯、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
[0044] 源自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用例如以下相对离子形成的无毒铵、四级铵及胺阳离子：卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
[0045] 除非另有说明，否则本文所述的结构还意欲包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构))形式；例如各不对称中心的R及S构型，Z及E双键异构体及Z及E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构)混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所述的结构还意欲包括仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。举例而13 14
言，具有本发明结构但其中氢经氘或氚置换或碳经 C或 C富集碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、生物学分析中的探针或本发明的治疗剂。在
1
某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R包含一或多个氘原子。
言，具有本发明结构但其中氢经氘或氚置换或碳经 C或 C富集碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、生物学分析中的探针或本发明的治疗剂。在
1
某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R包含一或多个氘原子。
[0046] 如本文所用的术语“不可逆”或“不可逆抑制剂”是指能够以实质上不可逆的方式与激酶共价键结的抑制剂(即化合物)。亦即，可逆抑制剂能够与激酶结合(但一般不会与之形成共价键)，且因此可与所述激酶分离，而不可逆抑制剂一旦已形成共价键即将保持实质上与激酶结合。不可逆抑制剂通常显示时间相关性，藉此抑制程度随抑制剂与酶接触的时间而增加。在某些实施例中，不可逆抑制剂一旦已形成共价键即将保持实质上与激酶结合，且将在比蛋白质寿命长的时间段内保持结合。
[0047] 一般技术者已知确定化合物是否充当不可逆抑制剂的方法。此类方法包括(但不限于)化合物对激酶的抑制概况的酶动力学分析；对在抑制剂化合物存在下修饰的蛋白质药物标靶使用质谱分析；间断暴露(还称为“冲洗(washout)”)实验；及使用标记，例如放射性标记的抑制剂，以显示酶的共价修饰；以及熟习此项技术者已知的其它方法。
[0048] 一般技术者应认识到，某些反应性官能基可充当“弹头”。如本文所用的术语“弹头”或“弹头基”是指存在于本发明化合物上的官能基，其中此官能基能够与存在于靶蛋白的结合袋中的氨基酸残基(例如半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸或其它能够经共价修饰的残基)共价结合，从而不可逆地抑制所述蛋白质。应了解，如本文所定义及描述的-L-Y基团提供此类弹头基用于共价且不可逆地抑制蛋白质。在某些情况下，使用“原弹头基(pro-warhead group)”来代替弹头基。此种原弹头基在活体内或在活体外转化为弹头基。
[0049] 如本文所用的术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合及/或抑制激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50及/或结合常数小于约50μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM，小于约10nM或小于约1nM。
[0050] 如本文所用的术语“可测量的亲和力”及“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物及激酶的样品与包含激酶但不存在所述化合物或其组合物的相当样品之间激酶活性的可测量的变化。
[0051] 本发明所预想的取代基及变数的组合仅为使得形成稳定化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”是指具有足以允许制造的稳定性及维持化合物的完整性持续足以适用于本文中所详述的目的(例如治疗性或预防性投予个体)的化合物。
[0052] 本文中变数的任何定义中列举化学基团列表包括那个变数作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。本文中针对变数列举实施例包括那个实施例作为任何单一实施例或与任何其它实施例或其部分组合。
[0053] 3.例示性实施例的描述：
[0054] 如本文所述，本发明提供ERK1及ERK2激酶中的一或两者的不可逆抑制剂。本发1 1
明化合物包含如本文所述指定为R的弹头基。不希望受任何特定理论的束缚，咸信此类R基团(即弹头基)特别适于与ERK1及ERK2激酶中的一或两者的结合域中的关键半胱氨酸残基共价结合。一般技术者应了解，ERK1及ERK2激酶中的一或两者及其突变体的结合域中具有半胱氨酸残基。不希望受任何特定理论的束缚，咸信弹头基接近相关半胱氨酸会促进所述弹头基对所述半胱氨酸的共价修饰。
明化合物包含如本文所述指定为R的弹头基。不希望受任何特定理论的束缚，咸信此类R基团(即弹头基)特别适于与ERK1及ERK2激酶中的一或两者的结合域中的关键半胱氨酸残基共价结合。一般技术者应了解，ERK1及ERK2激酶中的一或两者及其突变体的结合域中具有半胱氨酸残基。不希望受任何特定理论的束缚，咸信弹头基接近相关半胱氨酸会促进所述弹头基对所述半胱氨酸的共价修饰。
[0055] 相关半胱氨酸残基亦可通过鉴别标靶的氨基酸序列中包括所述相关半胱氨酸的部分来加以描述。因此，在某些实施例中，ERK1的Cys183的特征在于Cys183为嵌入ERK1的氨基酸序列中的半胱氨酸。图1提供ERK1的氨基酸序列SEQ ID NO.1。Cys183为更清楚地提供于以下缩写氨基酸序列中，其中半胱氨酸183以粗体突出显示以作强调：
[0056] SEQ ID NO.2：NLLINTTCDL KIC(183)DFGLARI。
[0057] ERK2的Cys166的特征在于Cys166为嵌入ERK2的氨基酸序列中的半胱氨酸。图2提供ERK2的氨基酸序列SEQ ID NO.3。Cys166更清楚地提供于以下缩写氨基酸序列中，其中半胱氨酸166以粗体突出显示以作强调：
[0058] SEQ ID NO.4：KPSNLLLNTT CDLKIC(166)DFGL。
[0059] 在一些实施例中，本发明化合物包括弹头基，其特征在于所提供的化合物共价修饰ERK1的Cys 183或ERK2的Cys166中的一或多者。
[0060] 在某些实施例中，本发明化合物包括弹头基，其特征在于所提供的化合物与ERK1的Cys183或ERK2的Cys166的标靶结合从而不可逆地抑制所述激酶。
[0061] 因此，在一些实施例中，R1弹头基的特征在于如下文所定义及描述的-L-Y部分能够与半胱氨酸残基共价结合从而不可逆地抑制所述酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基为ERK1的Cys183。在一些实施例中，半胱氨酸残基为ERK2的Cys166。在一些实施例中，其为ERK1的Cys183及ERK2的Cys166两者。一般技术者应认识到，多种如本文中所定义的1
弹头基适于此种共价键结。此类R基团包括(但不限于)本文所描述的那些及下文所描绘的那些。
弹头基适于此种共价键结。此类R基团包括(但不限于)本文所描述的那些及下文所描绘的那些。
[0062] 根据一个方面，本发明提供一种式I化合物，
[0063]
[0064] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0065] 环A为选自以下的任选地经取代的基团：3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地为桥式的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或
[0066] 环A是选自 及
[0067] R1为弹头基，其中当环A为单环时，R1连接到与连接W处邻接的原子；
[0068] 每个R2独立地为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素或-OR；
[0069] 环B(a)为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、7-12元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元双环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环杂芳基环；或
[0070] (b)不存在且(R3)m连接到-NH-；
[0071] 每个R3独立地选自-R、-Cy、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)3
(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上的两个R 基团一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；
(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上的两个R 基团一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；
[0072] 每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
[0073] 同一氮上的两个R基团连同其所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂芳基环；
[0074] Cy为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
[0075] Ry为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素、卤烷基、-CN、-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(＝N-R″)R′或-N(R′)2；
[0076] 每个R′独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
[0077] R″为氢或-OR；
[0078] W为-O-、-NH-、-S-、-CH2-或-C(O)-；及
[0079] m及p各自独立地为0-4；
[0080] 其中：
[0081] (a)当Ry为Cl且环B为对位经吗啉取代的苯基时，R1不为y 1
[0082] (b)当R为Cl且环B为经甲氧基二取代的苯基时，R 不为y
[0083] (c)当R为Cl且环B为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元双1
环饱和或部分不饱和杂环时，R不为 或
环饱和或部分不饱和杂环时，R不为 或
[0084] (d)当Ry为F且环B为经甲氧基三取代的苯基时，R1不为
[0085] 根据一个方面，本发明提供一种式I′化合物，
[0086]
[0087] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0088] 环A为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地为桥式的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或
[0089] 环A选自
[0090] 及
[0091] R1为弹头基，其中当环A为单环时，R1连接到与连接W处邻接的原子；
[0092] 每个R2独立地为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、-CN、卤素、-OR或-L1-Rx；
[0093] L1为C1-6饱和直链或分支链烃链，其中L1的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-Hy-、-N(Rz)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(Rz)C(O)-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)SO2-或-SO2N(Rz)-置换；
[0094] -Hy-为具有1-2个氮的二价饱和6元杂环；
[0095] 每个Rz独立地为氢或C1-6烷基；
[0096] Rx为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、部分不饱和或杂芳环，其中Rx任选地经1-3个选自以下的基团取代：C1-6烷基、-C(O)Rz、-C(O)CH2ORz、-C(O)ORz、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)N(Rz)2、-ORz、-SRz、-SO2Rz、-N(Rz)2、-N(Rz)C(O)Rz、-N(Rz)S(O)2C1-6烷基或-SO2N(Rz)2；
[0097] 环B(a)为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、7-12元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元双环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环杂芳基环；或
[0098] (b)不存在且(R3)m连接到-NH-；
[0099] 每个R3独立地选自-R、-Cy、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)3
(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上的两个R 基团一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；
(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上的两个R 基团一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；
[0100] 每个R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
[0101] 同一氮上的两个R基团连同其所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂芳基环；
[0102] Cy为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
[0103] Ry为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素、卤烷基、-CN、-OR、-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(＝N-R″)R′或-N(R′)2；
[0104] 每个R′独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
[0105] R″为氢或-OR；
[0106] W为-O-、-NH-、-S-、-CH2-或-C(O)-；及
[0107] m及p各自独立地为0-4；
[0108] 其中：
[0109] (a)当Ry为Cl且环B为对位经吗啉取代的苯基时，R1不为
[0110] (b)当Ry为Cl且环B为经甲氧基二取代的苯基时，R1不为
[0111] (c)当Ry为Cl且环B为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元双1
环饱和或部分不饱和杂环时，R不为 或
环饱和或部分不饱和杂环时，R不为 或
[0112] (d)当Ry为F且环B为经甲氧基三取代的苯基时，R1不为
[0113] 在某些实施例中，环A为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
[0114] 环A选自
[0115] 及
[0116] 在某些实施例中，环A为苯基。
[0117] 在某些实施例中，环A为任选地经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环、任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环、任选地为桥式的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
[0118] 在一些实施例中，环A为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或
[0119] 环A选自
[0120] 及
[0121] 如上所定义，R1为弹头基。在一些实施例中，R1连接到与连接W处邻接的原子。
[0122] 在各种实施例中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、茀基、苯基、萘基、二氢茚基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、
1,3,4-三唑基或 基。
1,3,4-三唑基或 基。
[0123] 在某些实施例中，环A为
[0124]
[0125] 在某些实施例中，环A为
[0126]
[0127] 在某些实施例中，环A为
[0128]
[0129] 在一些实施例中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧、硫或-P(O)R-的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，环A为具有-P(O)R-环部分的4-7元饱和或部分不饱和杂环。具有-P(O)R-环部分的例示性环A基团为
[0130] 在一些实施例中，环A为2
[0131] 在某些实施例中，每个R独立地为氢。2
[0132] 在某些实施例中，每个R独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素或-OR。2
[0133] 在某些实施例中，每个R独立地为任选地经取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支链戊基，或直链或分支链己基。2
[0134] 在某些实施例中，每个R独立地为F、Cl、Br或I。2
[0135] 在某些实施例中，每个 R独 立 地 为-OMe、-OEt、-O-i-Pr、-O-t-Bu、2
[0136] 在某些实施例中，每个R独立地为氢、F、Cl、Me、CF3或OMe。
[0137] 在某些实施例中，环B为苯基。1
[0138] 如上文针对式I′所定义，在一些实施例中，L为C1-6饱和直链或分支链烃链，其中1 z
L的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-Hy-、-N(R )-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-Cz z z z
(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；其中-Hy-为z x
具有1-2个氮的二价饱和6元杂环；每个R独立地为氢或C1-6烷基；且R 为具有1-4个独x
立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、部分不饱和或杂芳环，其中R任选地经1-3个z z z
选自以下的基团取代：C1-6烷基、-C(O)R 、-C(O)CH2OR、-C(O)OR、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)N(z z z z z z z z z
R)2、-OR、-SR、-SO2R、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2C1-6烷基或-SO2N(R)2。
2 2 1 x 1
L的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-Hy-、-N(R )-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-Cz z z z
(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；其中-Hy-为z x
具有1-2个氮的二价饱和6元杂环；每个R独立地为氢或C1-6烷基；且R 为具有1-4个独x
立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、部分不饱和或杂芳环，其中R任选地经1-3个z z z
选自以下的基团取代：C1-6烷基、-C(O)R 、-C(O)CH2OR、-C(O)OR、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)N(z z z z z z z z z
R)2、-OR、-SR、-SO2R、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2C1-6烷基或-SO2N(R)2。
2 2 1 x 1
[0139] 在一些实施例中，R为-CN。在一些实施例中，R 为-L -R，其中L为-CH2-哌x嗪-4-基-、-CH2-、-C(O)-或-O-CH2C(O)-。在一些实施例中，R为哌嗪-4-基或哒嗪基。
2
例示性R基团陈述于下表3中。
2
例示性R基团陈述于下表3中。
[0140] 在某些实施例中，环B为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、7-12元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元双环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环杂芳基环。
[0141] 在各种实施例中，环B为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、茀基、苯基、萘基、二氢茚基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、
1,3,4-三唑基或 基。
1,3,4-三唑基或 基。
[0142] 在某些实施例中，环B选自：
[0143]及
[0144] 在某些实施例中，环B不存在且(R3)m连接到-NH。
[0145] 如上文所定义，每个R3独立地选自-R、-Cy、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上的两个R3基团一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-。
[0146] 在某些实施例中，每个R3独立地为氢。
[0147] 在某些实施例中，每个R3独立地为-R。在其它实施例中，一个R3为-Cy。
[0148] 在某些实施例中，每个R3独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。
[0149] 在某些实施例中，每个R3独立地为任选地经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
[0150] 在某些实施例中，每个R3独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
[0151] 在某些实施例中，每个R3独立地为卤素、-OR、-CN、-SO2R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
[0152] 在某些实施例中，每个R3独立地为-Me、-Et、-t-Bu、-CH2OH、-CF3、-(CH2)3NHBoc、-(CH2)3NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CCH、-NH(Me)或-P(O)(Me)2。
[0153] 在某些实施例中，每个R3独立地为
[0154]
[0155] 在某些实施例中，每个R3独立地为
[0156]
[0157] 在某些实施例中，每个R3独立地为选自以下的任选地经取代的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、茀基、苯基、萘基、二氢茚基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、
1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或 基。
1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或 基。
[0158] 在某些实施例中，每个R3独立地为选自以下的任选地经取代的环：哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡3
啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R为任选地经取代的吗啉基或硫代吗啉基。在某些实施例中，所述环经Me、Et、OH、C(O)NH2或C(O)Me取代。在某些实施例中，所述环经C(O)Me取代。
啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R为任选地经取代的吗啉基或硫代吗啉基。在某些实施例中，所述环经Me、Et、OH、C(O)NH2或C(O)Me取代。在某些实施例中，所述环经C(O)Me取代。
[0159] 在某些实施例中，每个R3独立地为
[0160]
[0161] 在某些实施例中，每个R3独立地为-Me、-OMe、-NHCH2CH2OMe、
[0162] 在一些实施例中，每个R3独立地选自下表3中所描述的那些。
[0163] 在某些实施例中，Ry为氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基、卤素、-Cl、-CF3、-CN、-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(＝N-R″)R′或-N(R′)2；其中每个R′独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；且R″为氢或-OR。在某些实施例中，每个R′独立地为氢、Me或Et。
[0164] 在某些实施例中，Ry为氢。
[0165] 在某些实施例中，Ry为-Me、-Cl、-F、-CF 3、-CN、-C(O)Me、-C(O)NH2、-C(O)NH(Me)、-C(O)NH(Et)、-C(＝N-OH)Me、-C(＝N-OMe)Me或-NH2。
[0166] 在一些实施例中，Ry为卤脂肪族基。在某些实施例中，Ry为-CF3。
[0167] 在某些实施例中，Ry为卤素。在某些实施例中，Ry为-Cl。
[0168] 在一些实施例中，Ry选自下表3中所描述的那些。
[0169] 在某些实施例中，W为NH。在某些实施例中，W为O。
[0170] 在某些实施例中，R′独立地为氢、Me或Et。
[0171] 在各种实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环A、环B、R1、R2、R3、Ry、W、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0172] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-a化合物：
[0173]
[0174] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环A、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0175] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-b化合物：
[0176]
[0177] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0178] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-c化合物：
[0179]
[0180] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0181] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-d化合物：
[0182]
[0183] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0184] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-e化合物：
[0185]
[0186] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0187] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-f化合物：
[0188]
[0189] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环A、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0190] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-g化合物：
[0191]
[0192] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0193] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-h化合物：
[0194]
[0195] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0196] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-j化合物：
[0197]
[0198] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0199] 在各种实施例中，本发明提供一种式I-k化合物：
[0200]
[0201] 或其药学上可接受的盐，其中Ry、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0202] 在各种实施例中，本发明提供一种选自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、yI-j及I-k的化合物，其中R为卤脂肪族基。在各种实施例中，本发明提供一种选自式I-a、y
I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k的化合物，其中R为-CF3。在各种实施例中，y
本发明提供一种式I′化合物，其中R为卤脂肪族基。在各种实施例中，本发明提供一种式y
I′化合物，其中R为-CF3。
I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k的化合物，其中R为-CF3。在各种实施例中，y
本发明提供一种式I′化合物，其中R为卤脂肪族基。在各种实施例中，本发明提供一种式y
I′化合物，其中R为-CF3。
[0203] 在各种实施例中，本发明提供一种选自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、yI-j及I-k的化合物，其中R为卤素。在各种实施例中，本发明提供一种选自式I-a、I-b、y
I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k的化合物，其中R为-Cl。在各种实施例中，本发y
明提供一种式I′化合物，其中R为卤素。在各种实施例中，本发明提供一种式I′化合物，y
其中R为-Cl。
I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k的化合物，其中R为-Cl。在各种实施例中，本发y
明提供一种式I′化合物，其中R为卤素。在各种实施例中，本发明提供一种式I′化合物，y
其中R为-Cl。
[0204] 在各种实施例中，本发明提供一种式II化合物：
[0205]
[0206] 或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0207] 在各种实施例中，本发明提供一种式II-a、II-b、II-c或II-d中任一者的化合物：
[0208]
[0209] 或其药学上可接受的盐，
[0210] 其中环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0211] 根据另一个实施例，本发明提供一种式III化合物：
[0212]
[0213] 或其药学上可接受的盐，1 2 3
[0214] 其中环A、环B、R、R、R、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0215] 根据另一个实施例，本发明提供一种式III-a、III-b、III-c或III-d中任一者的化合物：
[0216]
[0217] 或其药学上可接受的盐，
[0218] 其中环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0219] 根据另一个实施例，本发明提供一种式IV化合物：
[0220]
[0221] 或其药学上可接受的盐，
[0222] 其中环B、R1、R2、R3、R′、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0223] 根据另一个实施例，本发明提供一种式IV-a、IV-b、IV-c或IV-d中任一者的化合物：
[0224]
[0225] 或其药学上可接受的盐，
[0226] 其中环B、R1、R2、R3、R′、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0227] 根据另一个实施例，本发明提供一种式V化合物：
[0228]
[0229] 或其药学上可接受的盐，
[0230] 其中环A、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0231] 根据另一个实施例，本发明提供一种式V-a、V-b、V-c或V-d中任一者的化合物：
[0232]
[0233] 或其药学上可接受的盐，
[0234] 其中环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0235] 根据另一个实施例，本发明提供一种式VI化合物：
[0236]
[0237] 或其药学上可接受的盐，
[0238] 其中环A、环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0239] 根据另一个实施例，本发明提供一种式VI-a、VI-b、VI-c或VI-d中任一者的化合物：
[0240]
[0241] 或其药学上可接受的盐，
[0242] 其中环B、R1、R2、R3、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0243] 根据另一个实施例，本发明提供一种式VII化合物：
[0244]
[0245] 或其药学上可接受的盐，
[0246] 其中环A、环B、R1、R2、R3、R′、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0247] 根据另一个实施例，本发明提供一种式VII-a、VII-b、VII-c或VII-d中任一者的化合物：
[0248]
[0249] 或其药学上可接受的盐，1 2 3
[0250] 其中环B、R、R、R、R′、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0251] 在某些实施例中，本发明提供一种式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者的化合物，其中环B为苯基。在其它实施例中，本发明提供一种式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者的化合物，其中环B为吡啶基。在其它实施例中，本发明提供一种式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者的化合物，其中环B为哌啶基。在其它实施例中，本发明提供一种式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者的化合物，其中环B为环己基。
[0252] 在某些实施例中，本发明提供一种式I′化合物，其中环B为苯基。在其它实施例中，本发明提供一种式I′化合物，其中环B为吡啶基。在其它实施例中，本发明提供一种式I′化合物，其中环B为哌啶基。在其它实施例中，本发明提供一种式I′化合物，其中环B为环己基。
[0253] 在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物：
[0254]
[0255] 或其药学上可接受的盐，1 2 3 y
[0256] 其中环A、R、R、R、R、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0257] 在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中Ry为卤脂肪族基。在某些y实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中R为-CF3。
[0258] 在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中Ry为卤素。在某些实施例y中，本发明提供一种式VIII化合物，其中R为-Cl。
[0259] 在某些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中至少一个R3为-OMe。
[0260] 在一些实施例中，本发明提供一种式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者的化合物：
[0261]
[0262] 或其药学上可接受的盐，
[0263] 其中R1、R2、R3、Ry、m及p各自如上文所定义且如上文及本文实施例、类别及子类中以单独或组合形式描述。
[0264] 在一些实施例中，本发明提供一种式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者y的化合物，其中R为卤脂肪族基。在某些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中y
R为-CF3。
R为-CF3。
[0265] 在一些实施例中，本发明提供一种式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者y y的化合物，其中R为卤素。在某些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中R 为-Cl。
[0266] 在某些实施例中，本发明提供一种式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者3
的化合物，其中至少一个R为-OMe。
的化合物，其中至少一个R为-OMe。
[0267] 如上文所一般性定义，式I、I′、II、III、IV、V、VI、VII或VIII中任一者的R1基1
团为弹头基。在某些实施例中，R为-L-Y，其中：
团为弹头基。在某些实施例中，R为-L-Y，其中：
[0268] L为共价键或二价C1-8饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中L的一、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR)-、-N＝N-或-C(＝N2)-置换；
[0269] Y为氢，任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述e环经1-4个R基团取代；及
[0270] 每个Re独立地选自-Q-Z、侧氧基、NO2、卤素、CN、适合的离去基，或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，其中：
[0271] Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；及
[0272] Z为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
[0273] 在某些实施例中，L为共价键。
[0274] 在某些实施例中，L为二价C1-8饱和或不饱和直链或分支链烃链。在某些实施例中，L为-CH2-。
[0275] 在某些实施例中，L为共价键、-CH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
[0276] 在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少两个亚甲基单元经-C(O)-置换。 在 一 些 实 施 例 中，L为 -C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NHC(O)-、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-。
[0277] 在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-S(O)2-置换。在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-S(O)2-置换且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-S(O)2-置换且L的至少两个亚甲基单元经-C(O)-置换。在一些实施例中，L为-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-S(O)2CH2CH2NHC(O)-。
[0278] 在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
[0279] 在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
[0280] 在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
[0281] 如上所述，在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键。一般技术者将认识到此种双键可存在于烃链主链内或可在主链之外且因此形成亚烷基。举例而言，此种具有亚烷基分支链的L基团包括-CH2C(＝CH2)CH2-。因此，在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键。例示性L基团包括-NHC(O)C(＝CH2)CH2-。
[0282] 在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为-C(O)CH＝CH(CH3)-、-C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH＝CH(CH3)-、-C(O)CH＝CH-、-CH2C(O)CH＝CH-、-CH2C(O)CH ＝ CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH ＝ CH-、-CH2CH2C(O)CH ＝ CHCH2-、-CH2CH2C(O)CH ＝CHCH2NH(CH3)-或-CH2CH2C(O)CH＝CH(CH3)-或-CH(CH3)OC(O)CH＝CH-。
[0283] 在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换。
[0284] 在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。在一些实施例中，L为-CH2OC(O)CH＝CHCH2-、-CH2-OC(O)CH＝CH-或-CH(CH＝CH2)OC(O)CH＝CH-。
[0285] 在某些实施例中，L为-NRC(O)CH＝CH-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)(C＝N2)C(O)-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-NRC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-，其中每个R独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基。
[0286] 在某些实施例中，L为-NHC(O)CH＝CH-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)(C＝N2)C(O)-、-NHC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)亚环丙基-。
[0287] 在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键。在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。在一些实施例中，L具有至少一个三键且L的至少一个亚甲基单元经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置换。
[0288] 例示性L基团包括-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-。
[0289] 在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
[0290] 在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个其它亚甲基单元独立地经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2- 或 -SO2N(R)- 置 换。 例 示 性 L 基 团 包 括 -NHC(O)- 亚 环 丙基-SO2-及-NHC(O)-亚环丙基-。
[0291] 如上文所一般性定义，Y为氢，任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和、部分不饱和或e e芳基环，且其中所述环经1-4个R基团取代，每个R 独立地选自-Q-Z、侧氧基、NO2、卤素、CN、适合的离去基或C1-6脂肪族基，其中Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
[0292] 在某些实施例中，Y为氢。
[0293] 在某些实施例中，Y为任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，Y为任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基。在其它实施例中，Y为任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基。在一些实施例中，Y为C2-6烯基。在其它实施例中，Y为C2-4炔基。在某些实施例中，Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
[0294] 在其它实施例中，Y为经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基。此类Y基团包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN及-CH2NO2。
[0295] 在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的饱和3-6元单e e环，其中Y经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
[0296] 在某些实施例中，Y为具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述e e环经1-2个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。例示性此类环为环e e
氧环及氧杂环丁烷环，其中每个环经1-2个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
氧环及氧杂环丁烷环，其中每个环经1-2个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
[0297] 在其它实施例中，Y为具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所e e述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。此类环包括哌啶e e
及吡咯烷，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
e
在某些实施例中，Y为 其中每个R、Q、Z及R如
上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y为哌嗪。
及吡咯烷，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
e
在某些实施例中，Y为 其中每个R、Q、Z及R如
上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y为哌嗪。
[0298] 在一些实施例中，Y为饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每e个R如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y为环丙基、环丁基、环戊基或环e e
己基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。在e
某些实施例中，Y为 其中R如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例
中，Y为任选地经卤素、CN或NO2取代的环丙基。在某些实施例中，Y为经卤素、CN或NO2取代的环丙基。
己基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。在e
某些实施例中，Y为 其中R如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例
中，Y为任选地经卤素、CN或NO2取代的环丙基。在某些实施例中，Y为经卤素、CN或NO2取代的环丙基。
[0299] 在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和e e3-6元单环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
[0300] 在一些实施例中，Y为部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，e其中每个R如上文所定义且如本文中所描述。在一些实施例中，Y为环丙烯基、环丁烯基、e e
环戊烯基或环己烯基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本e
文中所描述。在某些实施例中，Y为 其中每个R如上文所定义且如本文中
所描述。
环戊烯基或环己烯基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本e
文中所描述。在某些实施例中，Y为 其中每个R如上文所定义且如本文中
所描述。
[0301] 在某些实施例中，Y为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和e e4-6元杂环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y选自：
[0302]
[0303] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述。
[0304] 在某些实施例中，Y为具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取e代，其中每个R基团如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y为苯基、吡啶基e e
或嘧啶基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
e e
在某些实施例中，Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R为-Q-Z，其中Q为具有至少一个双键的二价C2-6直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置e
换。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2或-C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，每个R独立地选自-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F或-C(O)CH2CN。
或嘧啶基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述。
e e
在某些实施例中，Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每个环经1-4个R基团取代，其中每个R为-Q-Z，其中Q为具有至少一个双键的二价C2-6直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置e
换。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2或-C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，每个R独立地选自-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F或-C(O)CH2CN。
[0305] 在一些实施例中，Y选自：
[0306]
[0307] 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述。在一些实施例中，Y选自：
[0308]
[0309] 其中每个Re为-Q-Z，其中Q为具有至少一个双键的二价C2-6直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)
NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2e
或-C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，每个R独立地选自-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝
CH2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F或-C(O)CH2CN。
NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2e
或-C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，每个R独立地选自-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝
CH2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F或-C(O)CH2CN。
[0310] 在其它实施例中，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，e e其中所述环经1-3个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述。在一些实施例中，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和或芳基环，e e
其中所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述。例示性此类环为异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑、噻唑e e
及噁二唑，其中每个环经1-3个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y选自：
其中所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述。例示性此类环为异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑、噻唑e e
及噁二唑，其中每个环经1-3个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，Y选自：
[0311]
[0312] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述。
[0313] 在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环e e饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中R 如上文所定义且如本文中所描述。根据另一个方面，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-10元e e
双环饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中R 如上文所定义且e
如本文中所描述。例示性此类双环包括2,3-二氢苯并[d]异噻唑，其中所述环经1-4个Re
基团取代，其中R如上文所定义且如本文中所描述。
双环饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中R 如上文所定义且e
如本文中所描述。例示性此类双环包括2,3-二氢苯并[d]异噻唑，其中所述环经1-4个Re
基团取代，其中R如上文所定义且如本文中所描述。
[0314] 如上文所一般性定义，每个Re基团独立地选自-Q-Z、侧氧基、NO2、卤素、CN、适合的离去基或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基，其中Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
[0315] 在某些实施例中，Re为任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。在e其它实施例中，R为侧氧基、NO2、卤素或CN。
[0316] 在一些实施例中，Re为-Q-Z，其中Q为共价键且Z为氢(即，Re为氢)。在其它实施e例中，R为-Q-Z，其中Q为二价C1-6饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在其它实施例中，Q为具有至少一个双键的二价C2-6直链或分支链烃链，
其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)
e
NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，R基团的Z部分为氢。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2或-C(O)CH＝CH2。
其中Q的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)
e
NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，R基团的Z部分为氢。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2或-C(O)CH＝CH2。
[0317] 在某些实施例中，每个Re独立地选自侧氧基、NO2、CN、氟、氯、-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F、-C(O)CH2CN或-CH2C(O)CH3。
[0318] 在某些实施例中，Re为适合的离去基，即易发生亲核置换的基团。“适合的离去基”为易于经所要的引入化学部分(例如相关半胱氨酸的硫氢基部分)置换的化学基团。适合的离去基为此项技术中所熟知的，例如，参见“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”,杰瑞·马奇(Jerry March),第5版,第351-357页,约翰威立父子出版社
(John Wiley and Sons),纽约(N.Y)。此类离去基包括(但不限于)卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选地经取代的烷基磺酰氧基、任选地经取代的烯基磺酰氧基、任选地经取代的芳基磺酰氧基、酰氧基及重氮基部分。适合的离去基的实例包括氯、碘、溴、氟、乙酰氧基、甲烷磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基-苯基磺酰氧基(硝苯磺酰氧基)及溴-苯基磺酰氧基(溴苯磺酰氧基)。
(John Wiley and Sons),纽约(N.Y)。此类离去基包括(但不限于)卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选地经取代的烷基磺酰氧基、任选地经取代的烯基磺酰氧基、任选地经取代的芳基磺酰氧基、酰氧基及重氮基部分。适合的离去基的实例包括氯、碘、溴、氟、乙酰氧基、甲烷磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基-苯基磺酰氧基(硝苯磺酰氧基)及溴-苯基磺酰氧基(溴苯磺酰氧基)。
[0319] 在某些实施例中，-L-Y的以下实施例及组合适用：
[0320] (a) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0321] (b) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0322] (c) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0323] (d) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0324] (e) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0325] (f) L 为 -NRC(O)CH ＝ CH-、-NRC(O)CH ＝ CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH ＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH ＝ CH-、-NRSO2CH ＝ CH-、-NRSO2CH ＝ CHCH2-、-NRC(O)(C ＝N2)-、-NRC(O)(C＝ N2)C(O)-、-NRC(O)CH ＝CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH ＝CH-、-NRSO2CH ＝CHCH2-、-NRC(O)CH ＝ CHCH2O-、-NRC(O)C( ＝ CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH ＝CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-；其中R为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0326] (g) L 为 -NHC(O)CH ＝ CH-、-NHC(O)CH ＝ CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH ＝CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH ＝ CH-、-NHSO2CH ＝ CH-、-NHSO2CH ＝ CHCH2-、-NHC(O)(C ＝N2)-、-NHC(O)(C＝ N2)C(O)-、-NHC(O)CH ＝CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH ＝CH-、-NHSO2CH ＝CHCH2-、-NHC(O)CH ＝ CHCH2O-、-NHC(O)C( ＝ CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH ＝CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)亚环丙基-；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0327] (h) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0328] (i) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0329] (j) L为-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0330] (k) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个其它亚甲基单元独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基；或
[0331] (l) L为共价键且Y选自：
[0332] (i)经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；
[0333] (ii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
[0334] (iii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
[0335] (iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基e团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0336] (v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Ree基团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0337] (vi) 其中每个R、Q、Z及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0338] (vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0339] (viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0340] (ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或e
[0341] (x) 其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0342] (xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所e e述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0343] (xii)
[0344] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0345] (xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0346] (xiv)
[0347] 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0348] (xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0349] (xvi)e
[0350] 其中每个R及R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0351] (xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和、部分不饱e e和或芳基环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中R 如上文所定义且如本文中所描述；
[0352] (m) L为-C(O)-且Y选自：
[0353] (i)经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
[0354] (ii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
[0355] (iii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
[0356] (iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基e团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0357] (v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Ree基团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
e
e
[0358] (vi) 其中每个R、Q、Z及R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0359] (vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0360] (viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中e e所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0361] (ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0362] (x) 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0363] (xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所e e述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0364] (xii)e
[0365] 其中每个R及R如上文所定义且如本文中所描述；或e e
[0366] (xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中每个R基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0367] (xiv)
[0368] 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0369] (xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0370] (xvi)
[0371] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0372] (xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和、部分不饱e e和或芳基环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中R 如上文所定义且如本文中所描述；
[0373] (n) L为-N(R)C(O)-且Y选自：
[0374] (i)经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
[0375] (ii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
[0376] (iii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
[0377] (iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基e团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0378] (v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Ree基团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0379] (vi) 其中每个R、Q、Z及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0380] (vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0381] (viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中e e所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0382] (ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0383] (x) 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0384] (xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所e e述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0385] (xii)
[0386] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0387] (xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0388] (xiv)
[0389] 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0390] (xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0391] (xvi)
[0392] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0393] (xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文中所描述；
[0394] (o) L为二价C1-8饱和或不饱和直链或分支链烃链；且Y选自：
[0395] (i)经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；
[0396] (ii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
[0397] (iii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
[0398] (iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0399] (v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或e
[0400] (vi) 其中每个R、Q、Z及R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0401] (vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0402] (viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中e e所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0403] (ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或e
[0404] (x) 其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0405] (xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0406] (xii)
[0407] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0408] (xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0409] (xiv)
[0410] 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0411] (xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经e e1-3个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0412] (xvi)
[0413] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0414] (xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和、部分不饱e e和或芳基环，其中所述环经1-4个R基团取代，其中R 如上文所定义且如本文中所描述；
[0415] (p) L为共价键、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-；且Y选自：
[0416] (i)经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
[0417] (ii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
[0418] (iii)任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
[0419] (iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基e团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0420] (v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Ree基团取代，其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0421] (vi) 其中每个R、Q、Z及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0422] (vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0423] (viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中e e所述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0424] (ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或e
[0425] (x) 其中每个R如上文所定义且如本文中所描述；或
[0426] (xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所e e述环经1-4个R基团取代，其中每个R 如上文所定义且如本文中所描述；或
[0427] (xii)
[0428] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0429] (xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每个Re基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0430] (xiv)
[0431] 其中每个Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0432] (xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经e e1-3个R基团取代，其中每个R 基团如上文所定义且如本文中所描述；或
[0433] (xvi)
[0434]
[0435] 其中每个R及Re如上文所定义且如本文中所描述；或
[0436] (xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文中所描述。
[0437] (q) L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
[0438] (r)L-Y为“原弹头基”，其在活体外或活体内转化成不可逆弹头基。
[0439] 在某些实施例中，L-Y为 其中LG为一般技术者所了解的离去基。在某些实施例中，L-Y为 其中R
如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，“原弹头基”根据以下转化成弹头基 (例如丙烯酰胺基)：
如上文所定义且如本文中所描述。在某些实施例中，“原弹头基”根据以下转化成弹头基 (例如丙烯酰胺基)：
[0440] 此类“原弹头基”适用于任何α,β不饱和系统，例如
[0441]
[0442] 在某些实施例中，R1为-L-Y，其中：
[0443] L为共价键或二价C1-8饱和或不饱和直链或分支链烃链，其中L的一、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-、-O-、-C(O)-或-SO2-置换；及[0444] Y为氢或任选地经侧氧基、卤素、N(R)2、NO2或CN取代的C1-6脂肪族基。
[0445] 在某些实施例中，R1基团、-L-Y的Y基团选自下表1中所陈述的那些，其中每个波浪线指示与分子的其余部分的连接点。
[0446] 表1.例示性Y基团
[0447]
[0448]
[0449]
[0450] 其中每个Re独立地为适合的离去基、NO2、CN或侧氧基。
[0451] 在某些实施例中，R1为-C≡CH、-C≡CCH2NH(异丙基)、-NHC(O)C≡CCH2CH3、-CH2-C≡C-CH3、-C≡CCH2OH、-CH2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH2OC(＝O)C≡CH。在一些实
1
施例中，R选自-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或-CH2NHC(O)CH＝CH2。
1
施例中，R选自-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或-CH2NHC(O)CH＝CH2。
[0452] 在一些实施例中，R1长度为6-12个原子。在某些实施例中，R1长度为6-9个原子。1 1
在某些实施例中，R长度为10-12个原子。在某些实施例中，R 长度为至少8个原子。
在某些实施例中，R长度为10-12个原子。在某些实施例中，R 长度为至少8个原子。
[0453] 在某些实施例中，R1为-C(O)CH2CH2C(O)CH＝C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH＝CH(环丙基)、-C(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH2CH3或-C(O)CH2CH2C(O)C(＝1
CH2)CH3。在某些实施例中，R为-C(O)CH2NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝
1
CHCH3或-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(＝CH2)CH3。在某些实施例中，R为-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-S(O)2CH2CH2NHC(O)
1
CH2CH2C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，R为-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CH2。
CH2)CH3。在某些实施例中，R为-C(O)CH2NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝
1
CHCH3或-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(＝CH2)CH3。在某些实施例中，R为-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-S(O)2CH2CH2NHC(O)
1
CH2CH2C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，R为-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CH2。
[0454] 在某些实施例中，R1选自下表2中所陈述的那些，其中每个波浪线指示与分子的其余部分的连接点。
[0455] 表2：例示性R1基团
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464] 其中每个Re独立地为适合的离去基、NO2、CN或侧氧基。
[0465] 在某些实施例中，R1选自：
[0466]
[0467]
[0468]
[0469] 在某些实施例中，R1选自：
[0470]
[0471]
[0472] 在某些实施例中，R1选自
[0473] 及
[0474] 在某些实施例中，R1选自：
[0475]及
[0476] 在一些实施例中，R1选自下表3中所描述的那些。
[0477] 在某些实施例中，本发明提供一种选自由下表3中所陈述的那些组成的群的化合物。
[0478] 表3.例示性式I化合物
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484]
[0485]
[0486]
[0487]
[0488]
[0489]
[0490]
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495]
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[0497]
[0498]
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[0500]
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[0503]
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[0524]
[0525]
[0526] 在一些实施例中，本发明提供一种下表3中所陈述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0527] 本发明所涵盖的其它化合物选自下表4中所陈述的那些：
[0528] 表4：其它例示性化合物
[0529]
[0530]
[0531] 本发明化合物可与例如抗体或其它生物载体的生物分子连接。在某些实施例中，本发明提供一种结合物，其包含具有半胱氨酸残基Cys183(ERK1)及/或Cys166(ERK2)的ERK1及ERK2激酶中的一或两者，其中所述Cys183及/或Cys166以共价方式且不可逆地与抑制剂结合，以便维持对所述激酶的抑制。ERK2的Cys166与ERK1的Cys183为相同位置的氨基酸。因此，以下关于ERK1的Cys183的论述还适用于ERK2的Cys166(且反之亦然)。
[0532] 在某些实施例中，本发明提供一种式A结合物：
[0533] Cys183-修饰基团-抑制剂部分
[0534] A
[0535] 其中：
[0536] Cys183为ERK1的Cys183；
[0537] 修饰基团为由弹头基与ERK1激酶的Cys183的共价结合所产生的二价基团；
[0538] 弹头基为能够与Cys183共价结合的官能基；及
[0539] 抑制剂部分为在ERK1激酶的ATP结合位点中结合的部分。
[0540] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式I-i：
[0541]
[0542] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接W处邻接的原子；且其中式I-i的环A、环B、R、R、y
R、W、m及p如上文针对式I所定义且如本文实施例中所定义及描述。在一些实施例中，式
2 3 y
I-i的环A、环B、R、R、R、W、m及p各自如上文针对式I′所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接W处邻接的原子；且其中式I-i的环A、环B、R、R、y
R、W、m及p如上文针对式I所定义且如本文实施例中所定义及描述。在一些实施例中，式
2 3 y
I-i的环A、环B、R、R、R、W、m及p各自如上文针对式I′所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0543] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式I-a-i：
[0544]
[0545] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为52
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式I-a-i的环A、环B、R、
3 y
R、R、m及p如上文针对式I-a所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式I-a-i的环A、环B、R、
3 y
R、R、m及p如上文针对式I-a所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0546] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分为式I-b-i、I-c-i、I-d-i及I-e-i中的任一者：
[0547]
[0548] 其中每个波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中式I-b-i、I-c-i、I-d-i及I-e-i的环B、R2、R3、Ry、m及p如上文针对式I-b、I-c、I-d及I-e所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0549] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式I-f-i：
[0550]
[0551] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式I-f-i的环A、环B、R、R、y
R、m及p如上文针对式I-f所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式I-f-i的环A、环B、R、R、y
R、m及p如上文针对式I-f所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0552] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分为式I-g-i、I-h-i、I-j-i及I-k-i中的任一者：
[0553]
[0554] 其中每个波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中式I-g-i、I-h-i、I-j-i及I-k-i的环B、R2、R3、Ry、m及p如上文针对式I-g、I-h、I-j及I-k所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0555] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式II-i：
[0556]
[0557] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式II-i的环A、环B、R2、R3、m及p如上文针对式II所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0558] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式III-i：
[0559]
[0560] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式III-i的环A、环B、R2、R3、m及p如上文针对式III所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0561] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式IV-i：
[0562]
[0563] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式IV-i的环A、环B、R、R、R′、m及p如上文针对式IV所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式IV-i的环A、环B、R、R、R′、m及p如上文针对式IV所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0564] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式V-i：
[0565]
[0566] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式V-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式V所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式V-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式V所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0567] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式VI-i：
[0568]
[0569] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式VI-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式VI所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式VI-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式VI所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0570] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式VII-i：
[0571]
[0572] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式VII-i的环A、环B、R2、R3、R′、m及p如上文针对式VII所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0573] 在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式VIII-i：
[0574]
[0575] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物A的Cys183的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式VIII-i的环A、环B、R2、R3、Ry、m及p如上文针对式VIII所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0576] 在某些实施例中，本发明提供一种式B结合物：
[0577] Cys166-修饰基团-抑制剂部分
[0578] B
[0579] 其中：
[0580] Cys166为ERK2的Cys166；
[0581] 修饰基团为由弹头基与ERK2激酶的Cys166的共价结合所产生的二价基团；
[0582] 弹头基为能够与Cys166共价结合的官能基；及
[0583] 抑制剂部分为在ERK2激酶的ATP结合位点中结合的部分。
[0584] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式I-i：
[0585]
[0586] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接W处邻接的原子；且其中式I-i的环A、环B、R、R、y
R、W、m及p如上文针对式I所定义且如本文实施例中所定义及描述。在一些实施例中，式
2 3 y
I-i的环A、环B、R、R、R、W、m及p各自如上文针对式I′所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接W处邻接的原子；且其中式I-i的环A、环B、R、R、y
R、W、m及p如上文针对式I所定义且如本文实施例中所定义及描述。在一些实施例中，式
2 3 y
I-i的环A、环B、R、R、R、W、m及p各自如上文针对式I′所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0587] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式I-a-i：
[0588]
[0589] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式I-a-i的环A、环B、R、
3 y
R、R、m及p如上文针对式I-a所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式I-a-i的环A、环B、R、
3 y
R、R、m及p如上文针对式I-a所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0590] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分为式I-b-i、I-c-i、I-d-i及I-e-i中的任一者：
[0591]
[0592] 其中每个波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中式I-b-i、I-c-i、I-d-i及I-e-i的环B、R2、R3、Ry、m及p如上文针对式I-b、I-c、I-d及I-e所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0593] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式I-f-i：
[0594]
[0595] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式I-f-i的环A、环B、R2、R3、Ry、m及p如上文针对式I-f所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0596] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分为式I-g-i、I-h-i、I-j-i及I-k-i中的任一者：
[0597]
[0598] 其中每个波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中式2 3 y
I-g-i、I-h-i、I-j-i及I-k-i的环B、R、R、R、m及p如上文针对式I-g、I-h、I-j及I-k所定义且如本文实施例中所定义及描述。
I-g-i、I-h-i、I-j-i及I-k-i的环B、R、R、R、m及p如上文针对式I-g、I-h、I-j及I-k所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0599] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式II-i：
[0600]
[0601] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式II-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式II所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式II-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式II所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0602] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式III-i：
[0603]
[0604] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式III-i的环A、环B、R、
3
R、m及p如上文针对式III所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式III-i的环A、环B、R、
3
R、m及p如上文针对式III所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0605] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式IV-i：
[0606]
[0607] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式IV-i的环A、环B、R、R、R′、m及p如上文针对式IV所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式IV-i的环A、环B、R、R、R′、m及p如上文针对式IV所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0608] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式V-i：
[0609]
[0610] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式V-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式V所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式V-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式V所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0611] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式VI-i：
[0612]
[0613] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为52 3
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式VI-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式VI所定义且如本文实施例中所定义及描述。
元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式VI-i的环A、环B、R、R、m及p如上文针对式VI所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0614] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式VII-i：
[0615]
[0616] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接O处邻接的原子；且其中式VII-i的环A、环B、R2、R3、R′、m及p如上文针对式VII所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0617] 在某些实施例中，结合物B的抑制剂部分具有式VIII-i：
[0618]
[0619] 其中波浪形键指示经由修饰基团与结合物B的Cys166的连接点，其中当环A为5元或6元环时，波浪形键连接到与连接NH处邻接的原子；且其中式VIII-i的环A、R2、R3、Ry、m及p如上文针对式VIII所定义且如本文实施例中所定义及描述。
[0620] 在某些实施例中，本发明提供一种以下各式中任一者的结合物：
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
[0625]
[0626] 其中就以上各式而言，Cys183、Cys166、修饰基团、环A、环B、R2、R3、Ry、W、m及p各自如本文实施例中针对式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j、I-l、II、III、IV、V、VI、VII及VIII所定义及描述。在一些实施例中，就以上各式而言，环A、环B、R2、R3、Ry、W、m及p各自如本文实施例中针对式I′所定义及描述。在一些实施例中，当环A为5元或6元环时，修饰基团连接到与连接W、N或O处邻接的原子。
[0627] 在其它实施例中，上述任一结合物的修饰基团部分选自下表5中所陈述的那些。例示性修饰基团进一步包括由表1或表2中所见的弹头部分与本文所述激酶的半胱氨酸的共价结合所产生的任何二价基团。应了解以下例示性修饰基团展示为与Cys X的巯基结合。
[0628] 表5.与Cys183或Cys166结合的例示性修饰基团：
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633] 4.用途、调配及投药
[0634] 药学上可接受的组合物
[0635] 根据另一个实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量为使得其有效地显著抑制生物样品中或患者中ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的量。在某些实施例中，本发明组合物经调配用于投予需要此类组合物的患者。在一些实施例中，本发明组合物经调配用于经口投予患者。
[0636] 如本文中使用的术语“患者”意指动物，优选地为哺乳动物，且最佳为人类。
[0637] 术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶状二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。
[0638] “药学上可接受的衍生物”意指在投予接受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。
[0639] 如本文所用的术语“其具有抑制活性的代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也为ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的抑制剂。
[0640] 本发明组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储集器投予。本文所使用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输液技术。所述组合物优选地经口、腹膜内或静脉内投予。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油质悬浮液。此等悬浮液可根据此项技术中已知的技术使用适合的分散或湿润剂及悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液的形式。可采用的可接受媒剂及溶剂有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)及等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油习用作溶剂或悬浮介质。
[0641] 出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单或二甘油酯。例如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈聚氧乙基化型式)般适用于可注射制剂中。此等油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于调配药学上可接受的剂型，包括乳液及悬浮液。其它通常使用的表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))及其它通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂也可用于调配的目的。
[0642] 本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投予，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供经口使用的片剂的情况下，通常使用的载剂包括乳糖及玉米淀粉。还通常添加例如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成份与乳化剂及悬浮剂组合。需要时还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0643] 或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投予。此等栓剂可通过将药剂与适当非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
[0644] 本发明的药学上可接受的组合物还可局部投予，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。对于此等区域或器官中的每一者，制备适合的局部调配物较容易。
[0645] 针对下肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适当灌肠剂调配物实现。还可使用局部经皮贴片。
[0646] 对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可调配于含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中的适合的软膏中。用于局部投予本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可调配于含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合的洗剂或乳膏中。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
[0647] 对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可在存在或不存在例如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂下调配为于pH值经调节的等张无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液或优选地调配为于pH值经调节的等张无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可调配于例如石蜡脂的软膏中。
[0648] 本发明的药学上可接受的组合物还可通过鼻气雾剂或吸入投予。此类组合物是根据医药调配技术中所熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物及/或其它习知增溶或分散剂而制备为于生理盐水中的溶液。
[0649] 最佳地，本发明的药学上可接受的组合物经调配用于经口投予。此类调配物可与食物一起或不与食物一起投予。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起投予。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物是与食物一起投予。
[0650] 可与载剂材料组合以产生单一剂型组合物的本发明化合物的量将视所治疗宿主、特定投药模式而变化。优选地，所提供的组合物应经调配以使得可向接受此等组合物的患者投予剂量为0.01-100毫克/公斤体重/日的抑制剂。
[0651] 还应了解，针对任何特定患者的特定剂量及治疗方案将取决于多种因素，包括所采用特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄速率、药物组合及治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
[0652] 化合物及药学上可接受的组合物的用途
[0653] 本文所描述的化合物及组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。
[0654] 受本文中所描述的化合物及组合物抑制且本文中所描述的方法适用于针对的激酶的实例包括ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体。
[0655] 在本发明中用作ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体的抑制剂的化合物的活性可在活体外、在活体内或在细胞株中进行分析。活体外分析包括测定对活化ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体的磷酸化活性及/或后续功能性结果或ATP酶活性的抑制作用的分析。代替性活体外分析定量测试化合物与ERK1及ERK2中的一或两者结合的能力。测试化合物结合可通过先对测试化合物进行放射性标记随后进行结合，分离化合物/ERK1复合物及化合物/ERK2复合物中的一或两者且测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，测试化合物结合可通过进行竞争性实验来测定，在所述竞争性实验中，将测试化合物与跟已知放射性配体结合的ERK1及ERK2激酶中的一或两者一起培育。对在本发明中用作ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的抑制剂的化合物进行分析的详细条件也在以下实例中加以陈述。
[0656] 不希望受任何特定理论的束缚，咸信所提供的包含弹头部分的化合物与本文中任1
一式中的R部分改为非弹头基或完全不存在(即，为氢)的相应化合物相比在抑制ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体方面更有效。举例而言，本文中任一式的化合物与本文中任
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一式中的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比在抑制ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体方面更有效。
一式中的R部分改为非弹头基或完全不存在(即，为氢)的相应化合物相比在抑制ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体方面更有效。举例而言，本文中任一式的化合物与本文中任
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一式中的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比在抑制ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体方面更有效。
[0657] 所提供的包含如上文所揭示的弹头部分的化合物与本文中任一式中的R1部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比在针对ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的IC50方面更有效。此模拟较性能可通过标准时间相关性分析方法(例如在以下实例部分中所详细描述的那些)来测定。在某些实施例中，本文中任一式的化合物与本文中任一式中1
的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比显著更有效。在一些实施例中，本文
1
中任一式的化合物与本文中任一式中的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比显著更有效，其中此类性能是在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约
30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约8小时、约12小时、约16小时、约24小时或约48小时之后观测。在一些实施例中，本文中任一式的化合物的性能为本文中任一
1
式中的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物性能的约1.5倍、约2倍、约5倍、约
10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或甚至约1000倍中的任一者。
的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比显著更有效。在一些实施例中，本文
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中任一式的化合物与本文中任一式中的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物相比显著更有效，其中此类性能是在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约
30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约8小时、约12小时、约16小时、约24小时或约48小时之后观测。在一些实施例中，本文中任一式的化合物的性能为本文中任一
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式中的R部分改为非弹头部分或不存在的相应化合物性能的约1.5倍、约2倍、约5倍、约
10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或甚至约1000倍中的任一者。
[0658] ERK1及ERK2激酶
[0659] 如上文所一般性描述，本发明化合物适用作ERK蛋白激酶抑制剂。ERK为RAS-RAF-MEK-ERK MAPK路径中的关键组分之一。作为下光标靶，咸信ERK抑制剂能够克服由K-RAS及B-RAF突变产生的抗药性，以及RAF及MEK抑制剂所产生的毒性。激酶选择性是经由使选择性Cys在本发明的共价抑制剂与ATP结合袋中的独特氨基酸之间的相互作用组合中静默来达成。靶向选择性Cys提供与可逆抑制剂相比延长的ERK活性静默药效学，以及可能较低的癌症治疗剂量。
[0660] 在一个实施例中，本发明的化合物及组合物为ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的抑制剂，因此，不希望受任何特定理论的束缚，所述化合物及组合物特别适用于治疗或减轻疾病、病状或病症的严重程度，其中所述疾病、病状或病症涉及ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的活化。当特定疾病、病状或病症涉及ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的活化时，所述疾病、病状或病症还可称为“由ERK1及ERK2中的一或两者介导的疾病、病症或病状”，或者称为“ERK1或ERK2介导的疾病”、病状或疾病症状。因此，在另一个方面中，本发明提供一种治疗或减轻疾病、病状或病症的严重程度，其中所述疾病、病状或病症涉及ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的活化。
[0661] 在本发明中用作ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的抑制剂的化合物的活性可在活体外、在活体内或在细胞株中进行分析。活体外分析包括测定对活化ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用的分析。代替性活体外分析定量测试化合物与ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者结合的能力。测试化合物结合可通过先对测试化合物进行放射性标记随后进行结合，分离测试化合物/ERK1复合物及测试化合物/ERK2复合物中的一或两者且测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，测试化合物结合可通过进行竞争性实验来测定，在所述竞争性实验中，将新颖测试化合物与跟已知放射性配体结合的ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者一起培育。对在本发明中用作ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的抑制剂的化合物进行分析的详细条件也在以下实例中加以陈述。
[0662] 如本文所使用的术语“显著抑制”意指在包含所述组合物及ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的样品与包含ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者但不存在所述组合物的相当样品之间ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的活性的显著变化。此类蛋白激酶活性测量为一般技术者所知且包括下文所陈述的那些方法。
[0663] 根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者中ERK1及ERK2蛋白激酶中的一或两者的活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
[0665] 具体而言，本发明涉及一种治疗或减轻选自以下的疾病、病症或病状的严重程度的方法：癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病(包括心脏肥大)、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、囊肿性纤维化、病毒性疾病、自体免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、过敏性病症(包括哮喘)、炎症、神经病症及激素相关疾病，其中所述方法包括向有需要的患者投予本发明组合物。在某些实施例中，癌症为MAPK介导的癌症。
[0666] 在某些实施例中，由ERK1及ERK2中的一或两者介导的疾病、病症或病状包括(但不限于)癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病(包括心脏肥大)、阿兹海默氏症、囊肿性纤维化、病毒性疾病、自体免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、过敏性病症(包括哮喘)、炎症、神经病症及激素相关疾病。在一些实施例中，ERK1及/或ERK2介导的疾病、病症或病状为选自以下的癌症：乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴病症、霍奇金氏病(Hodgkin′s)、毛细胞癌、口腔及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑及中枢神经系统癌症及白血病。在一些实施例中，白血病为急性白血病。在某些实施例中，白血病为急性骨髓白血病。在一些实施例中，白血病为急性白血病。在某些实施例中，白血病为急性淋巴母细胞白血病。根据另一个实施例，本发明涉及一种治疗选自以下的癌症的方法：乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴病症、霍奇金氏病、毛细胞癌、口腔及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑及中枢神经系统癌症及白血病。在一些实施例中，本发明涉及一种治疗CNS肿瘤的方法。在某些实施例中，CNS肿瘤为成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤(GBM)。在一些实施例中，本发明涉及一种治疗胃及食道肿瘤及癌症的方法。
[0667] 在一些实施例中，ERK1及/或ERK2介导的疾病、病症或病状为选自癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及白血病的癌症。在一些实施例中，肉瘤为软组织肉瘤。在一些实施例中，淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤。此类癌症的更特定实例包括腺癌；腺瘤；肾上腺皮质癌；膀胱癌；骨癌；脑癌；乳癌；口腔癌；子宫颈癌；结肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；表皮样癌；食管癌；眼癌；滤泡癌；胆囊癌；胃肠道癌；泌尿生殖道癌；成胶质细胞瘤；毛细胞癌；各种类型的头颈部癌；肝癌；肝细胞癌；霍奇金氏病；角化棘皮瘤；肾癌；大细胞癌；大肠癌；喉癌；肝癌；肺癌，例如肺腺癌、小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌；黑色素瘤及非黑色素瘤皮肤癌；淋巴病症；骨髓增生性病症，例如真性红血球增多症、原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化、伴随骨髓纤维化的骨髓细胞化生、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜伊红血球白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、嗜伊红白血球增多症候群、系统性肥大细胞病、非典型CML，或青少年骨髓单核细胞性白血病；多发性骨髓瘤；成神经细胞瘤；卵巢癌；乳头状癌；胰腺癌；腹膜癌；前列腺癌，包括良性前列腺肥大；直肠癌；唾液腺癌；肉瘤；精原细胞瘤；鳞状细胞癌；小细胞癌；小肠癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；未分化癌症；及外阴癌。在特定实施例中，所治疗的癌症为黑色素瘤、乳癌、结肠癌或胰腺癌。
[0668] 在某些实施例中，癌症选自由以下组成的群：黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌、卵巢癌及白血病。在一些实施例中，白血病为急性白血病。在某些实施例中，白血病为急性骨髓白血病。在一些实施例中，白血病为急性白血病。在某些实施例中，白血病为急性淋巴母细胞白血病。
[0669] 在某些实施例中，本发明提供一种克服针对Raf及Mek抑制剂的抗药性的方法，其包括向所述患者投予ERK1及ERK2中的一或两者的抑制剂化合物的步骤。
[0670] 如本文所用的术语“临床抗药性”是指由于药物标靶发生突变所导致的药物标靶对药物治疗的敏感性丧失。
[0671] 如本文所用的术语“抗性”是指编码靶蛋白的野生型核酸序列及/或所述标靶的蛋白质序列发生变化，所述变化降低或消除了抑制剂对靶蛋白的抑制作用。
[0672] 如本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状的发作，或抑制其进展。在一些实施例中，在已出现一或多种症状后施以治疗。在其它实施例中，在不存在症状下施以治疗。举例而言，在症状发作之前对易感个体施以治疗(例如根据症状史和/或根据遗传或其它敏感因素)。在症状消除后还继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
[0673] 根据本发明方法的化合物及组合物是使用有效治疗或减轻以上所提供的病症的严重程度的任何量及任何投药途径投予。所需要的确切量将随个体的不同而变化，此取决于个体的物种、年龄及一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。本发明化合物优选地调配为单位剂型以便于投药及剂量均一。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适于待治疗患者的药剂的实体上离散单位。然而，应了解，本发明的化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在正确医学判断范围内来决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症及病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所采用的特定化合物的投药时间、投药途径及排泄速率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合使用或同时使用的药物；及医学技术中熟知的类似因素。
[0674] 本发明的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如由粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾或其类似物向人类及其它动物投予，此取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，本发明化合物可以每日每公斤个体体重约0.01毫克到约50毫克且优选地每公斤个体体重约1毫克到约25毫克，每日一或多次经口或非经肠投予，以获得所要治疗作用。
[0675] 用于经口投予的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有此项技术中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可包括例如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂的佐剂。
[0676] 可根据已知技术使用适合的分散或润湿剂及悬浮剂制备可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液的形式。可采用的可接受媒剂及溶剂有水、林格氏溶液(U.S.P.)及等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油习用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。
[0677] 可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
[0678] 为了延长本发明化合物的作用，常需要减缓自皮下或肌肉内注射剂的化合物吸收。此可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来达成。化合物的吸收速率则取决于溶解速率，溶解速率又可取决于晶体尺寸及结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来延迟非经肠投予的化合物的吸收。通过形成化合物于可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质来制备可注射储槽形式。取决于化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射调配物。
[0679] 用于经直肠或经阴道投予的组合物优选地为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
[0680] 用于经口投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下各者混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，及/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)阻溶剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如四级铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土，及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
[0681] 类似类型的固体组合物还可用作软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可制备成具有包衣及外壳，例如肠溶衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂且还可具有使其仅或优先在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。类似类型的固体组合物还可用作软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
[0682] 活性化合物也可与一或多种上述赋形剂一起存在于微胶囊中。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可制备成具有包衣及外壳，例如肠溶衣、控制释放包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在通常实践中，此类剂型还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如制片润滑剂以及其它制片助剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂且还可具有使其仅或优先在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
[0683] 用于局部或经皮投予的本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂及任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼用调配物、滴耳剂及滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明还涵盖经皮贴片的使用，所述经皮贴片具有向身体可控地递送化合物的额外优点。此类剂型可通过将化合物溶解或分配于恰当介质中来制备。也可使用吸收促进剂来增加化合物跨过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0684] 根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0685] 根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体的活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中的ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体的活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0686] 如本文所用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；自哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
[0687] 抑制生物样品中的ERK1及ERK2中的一或两者或其突变体的活性适用于熟习此项技术者已知的各种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样本储存及生物学分析。
[0688] 本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
[0689] 根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者中的ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体的活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种抑制患者中的ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体的活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，所述活性通过共价修饰ERK1的Cys 183而受到不可逆地抑制。在某些实施例中，所述活性通过共价修饰ERK2的Cys 166而受到不可逆地抑制。在某些实施例中，所述活性通过共价修饰ERK1的Cys 183及ERK2的Cys 166而受到不可逆地抑制。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者由ERK1及ERK2激酶中的一或两者或其突变体介导的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
[0690] 5.探针化合物
[0691] 在某些方面中，本发明化合物经系链到可检测部分以形成探针化合物。在一个方面中，本发明的探针化合物包含本文中所述的任一式的不可逆蛋白激酶抑制剂、可检测部分及将所述抑制剂连接到所述可检测部分的系链部分。
[0692] 在一些实施例中，本发明的此类探针化合物包含所提供的本文中所述的任一式的P P化合物由二价系链部分-T-系链到可检测部分R。在某些实施例中，所提供的探针化合物选自以下各式中的任一者：
[0693]
[0694]
[0695]1 2 3 y
[0696] 其中就以上各式而言，环A、环B、R、R、R、R、W、m及p如本文实施例中所定义及P P描述，T为二价系链部分；且R 为可检测部分。在一些实施例中，当环A为5元或6元环
1
时，R连接到与连接W、N或O处邻接的原子。
P
1
时，R连接到与连接W、N或O处邻接的原子。
P
[0697] 在一些实施例中，R为选自一级标记或二级标记的可检测部分。在某些实施例中，PR为选自荧光标记(例如荧光染料或荧光团)、质量标签、化学发光基团、发色团、电子致密基团或能量转移剂的可检测部分。
[0698] 如本文所用的术语“可检测部分”与术语“标记”及“报导子”可互换地使用且是指能够被检测的任何部分，例如一级标记及二级标记。可检测部分的存在可使用用于定量(以绝对量、近似量或相对量)所研究系统中可检测部分的方法来测量。在一些实施例中，此类方法为一般技术者熟知，且包括定量报导部分(例如标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和标记、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记、荧光团、含有金属的部分、放射性部分、量子点、新颖官能基、与其它分子共价或非共价相互作用的基团、光隔离部分(photocaged moiety)、光化辐射可激发部分、配体、光可异构化部分、生物素、生物素类似物(例如生物素亚砜)、并有重原子的部分、化学可裂解基团、光可裂解基团、氧化还原活性剂、同位素标记部分、生物物理探针、磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁性基团、嵌入基团、发色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记及以上各者的任意组合)的任何方法。
[0699] 例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125I或131I)、作为稳定同位素13 2 17 18 15 19 127 11 18 13 124
的质量标签(例如 C、H、O、O、N、F及 I)、正电子发射同位素(例如 C、F、N、 I及
15
O)及荧光标记的一级标记为可在不作进一步修饰下进行检测的信号产生报导基团。通过方法来分析可检测部分。例示性方法为荧光、正电子发射断层摄影法、SPECT医学成像、化学发光、电子自旋共振、紫外光/可见光吸收光谱技术、质谱分析、核磁共振、磁共振、流动式细胞测量术、自动放射照相术、闪烁计数、磷成像及电化学方法。
的质量标签(例如 C、H、O、O、N、F及 I)、正电子发射同位素(例如 C、F、N、 I及
15
O)及荧光标记的一级标记为可在不作进一步修饰下进行检测的信号产生报导基团。通过方法来分析可检测部分。例示性方法为荧光、正电子发射断层摄影法、SPECT医学成像、化学发光、电子自旋共振、紫外光/可见光吸收光谱技术、质谱分析、核磁共振、磁共振、流动式细胞测量术、自动放射照相术、闪烁计数、磷成像及电化学方法。
[0700] 如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体来产生可检测信号的部分，例如生物素及各种蛋白抗原。对于生物素，第二中间体包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。对于抗原标记，第二中间体包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记是由于其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程中将能量转移到另一个基团，且第二基团产生检测信号。
[0701] 如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”是指吸收指定激发波长下的光能且发射不同波长下的光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：阿力克萨荧光(Alexa Fluor)染料(阿力克萨荧光350、阿力克萨荧光488、阿力克萨荧光532、阿力克萨荧光546、阿力克萨荧光568、阿力克萨荧光594、阿力克萨荧光633、阿力克萨荧光660及阿力克萨荧光680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(Cascade Blue)、级联黄、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰染料、达珀塞(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4′,5′-二氯-2′,7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红、红荧素、荧光素、FAM、羟基香豆素、IR染料(IRD40、IRD
700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明(Lissamine rhodamine)B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿、2′,4,5′,7-四溴砜-荧光素、四甲基若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺、HPTS、乙基伊红、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第伦达克绿(Adirondack Green)520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、阿力克萨荧光500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母绿、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪佛萨绿(Diversa Green)-FP、爵根绿(Dragon Green)、伊娃绿(EvaGreen)、湖水绿(Surf Green)EX、谱绿(Spectrum Green)、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker绿FM、LysoTracker绿DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、FlASH-CCXXCC、单体阿佐美绿(Azami Green monomeric)、阿佐美绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien2003)、EGFP(Patterson 2001)、枫绿(Kaede Green)、7-苯甲氨基-4-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑、Bexl、小红莓、卢米奥绿(Lumio Green)及SuperGlo GFP。
700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明(Lissamine rhodamine)B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿、2′,4,5′,7-四溴砜-荧光素、四甲基若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺、HPTS、乙基伊红、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第伦达克绿(Adirondack Green)520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、阿力克萨荧光500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母绿、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪佛萨绿(Diversa Green)-FP、爵根绿(Dragon Green)、伊娃绿(EvaGreen)、湖水绿(Surf Green)EX、谱绿(Spectrum Green)、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker绿FM、LysoTracker绿DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、FlASH-CCXXCC、单体阿佐美绿(Azami Green monomeric)、阿佐美绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien2003)、EGFP(Patterson 2001)、枫绿(Kaede Green)、7-苯甲氨基-4-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑、Bexl、小红莓、卢米奥绿(Lumio Green)及SuperGlo GFP。
[0702] 如本文所用的术语“质量标签”是指使用质谱分析(MS)检测技术能够根据质量独特地检测到的任何部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，例如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酮基]异哌啶甲酸、4′-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及
5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)核苷酸、双脱氧核苷酸、长度及碱基组成变化的寡核苷酸、寡肽、寡糖及长度及单体组成变化的其它合成聚合物。质量在适当范围内(100-2000道尔顿(Dalton))的大批中性及带电荷的有机分子(生物分子或合成化合
13 2 17 18 15
物)也用作质量标签。稳定同位素(例如 C、H、O、O及 N)也可用作质量标签。
5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)核苷酸、双脱氧核苷酸、长度及碱基组成变化的寡核苷酸、寡肽、寡糖及长度及单体组成变化的其它合成聚合物。质量在适当范围内(100-2000道尔顿(Dalton))的大批中性及带电荷的有机分子(生物分子或合成化合
13 2 17 18 15
物)也用作质量标签。稳定同位素(例如 C、H、O、O及 N)也可用作质量标签。
[0703] 如本文所用的术语“化学发光基团”是指在不加热下由于发生化学反应而发光的基团。举例而言，鲁米诺(luminol)(5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮)与如过氧化氢(H2O2)的氧化剂在碱及金属催化剂存在下反应，得到激发态产物(3-氨基邻苯二甲酸酯，3-APA)。
[0704] 如本文所用的术语“发色团”是指吸收可见波长、紫外波长或红外波长的光的分子。
[0705] 如本文所用的术语“染料”是指含有发色团的可溶性着色物质。
[0706] 如本文所用的术语“电子致密基团”是指当用电子束照射时散射电子的基团。此类基团包括(但不限于)钼酸铵、次硝酸铋、碘化镉、碳酰肼、氯化铁六水合物、六亚甲基四胺、无水三氯化铟、硝酸镧、乙酸铅三水合物、柠檬酸铅三水合物、硝酸铅、过碘酸、磷钼酸、磷钨酸、铁氰化钾、亚铁氰化钾、钌红、硝酸银、蛋白银(Ag检定：8.0-8.5％)“强”、四苯基卟吩银(S-TPPS)、氯金酸钠、钨酸钠、硝酸铊、氨基硫脲(TSC)、乙酸铀酰、硝酸铀酰及硫酸钒酰。
[0707] 如本文所用的术语“能量转移剂”是指贡献出能量或接受来自另一个分子的能量的分子。仅举例而言，荧光共振能量转移(FRET)为偶极-偶极偶合过程，通过此过程，荧光供体分子的激发态能量以非辐射方式转移到未激发受体分子，接着所述受体分子在较长波长下以荧光形式发射所贡献的能量。
[0708] 如本文所用的术语“并有重原子的部分”是指并有通常比碳重的原子离子的基团。在一些实施例中，此类离子或原子包括(但不限于)硅、钨、金、铅及铀。
[0709] 如本文所用的术语“光亲和标记”是指一种标记，其具有在曝光后与所述标记的亲和力所针对的分子形成键的基团。
[0710] 如本文所用的术语“光隔离部分”是指在某些波长下光照后共价或非共价地结合其它离子或分子的基团。
[0711] 如本文所用的术语“光可异构化部分”是指在光照后自一种异构形式变成另一种异构形式的基团。
[0712] 如本文所用的术语“放射性部分”是指核自发地放出核辐射，例如α、β或γ粒子的基团；其中α粒子为氦核，β粒子为电子，且γ粒子为高能量光子。
[0713] 如本文所用的术语“自旋标记”是指含有显示不成对电子自旋的原子或原子团(亦即稳定顺磁性基团)的分子，在一些实施例中，通过电子自旋共振谱技术检测，且在其它实施例中连接于另一个分子。此类自旋标记分子包括(但不限于)硝酰基及氮氧化物，且在一些实施例中，为单自旋标记或双自旋标记。
[0715] 一般技术者将认识到，可检测部分是经由适合的取代基连接于所提供的化合物。如本文所用的术语“适合的取代基”是指能够共价连接于可检测部分的部分。此类部分为一般技术者所熟知且包括含有例如羧酸酯基部分、氨基部分、硫氢基部分或羟基部分(略举数例)的基团。应了解此类部分是直接连接于所提供的化合物或经由例如二价饱和或不饱和烃链的系链部分连接于所提供的化合物。
[0716] 在一些实施例中，可检测部分是经由点击化学(click chemistry)连接于所提供的化合物。在一些实施例中，此类部分是经由迭氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下进行1,3-环加成来连接。使用点击化学的方法在此项技术中已知且包括罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99及孙(Sun)等人,生物结合化学(Bioconjugate Chem.),2006,17,52-57所述的那些。在一些实施例t中，提供预备点击抑制剂部分(click ready inhibitor moiety)且使其与预备点击-T-R部分反应。如本文所用的“预备点击”是指含有迭氮化物或炔烃用于点击化学反应的部分。
t
在一些实施例中，预备点击抑制剂部分包含迭氮化物。在某些实施例中，预备点击-T-R部分包含应变环辛炔以便用于无铜点击化学反应(例如，使用巴斯金(Baskin)等人,美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)USA 2007,104,16793-16797中所述的方法)。
t
在一些实施例中，预备点击抑制剂部分包含迭氮化物。在某些实施例中，预备点击-T-R部分包含应变环辛炔以便用于无铜点击化学反应(例如，使用巴斯金(Baskin)等人,美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)USA 2007,104,16793-16797中所述的方法)。
[0717] 在一些实施例中，可检测部分Rp选自标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和标记、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记、荧光团、含有金属的部分、放射性部分、量子点、新颖官能基、与其它分子共价或非共价相互作用的基团、光隔离部分、光化辐射可激发部分、配体、光可异构化部分、生物素、生物素类似物(例如生物素亚砜)、并有重原子的部分、化学可裂解基团、光可裂解基团、氧化还原活性剂、同位素标记部分、生物物理探针、磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁性基团、嵌入基团、发色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记或其组合。
[0718] 在一些实施例中，RP为生物素或其类似物。在某些实施例中，RP为生物素。在某P些其它实施例中，R为生物素亚砜。
[0719] 在另一个实施例中，RP为荧光团。在另一个实施例中，荧光团选自阿力克萨荧光染料(阿力克萨荧光350、阿力克萨荧光488、阿力克萨荧光532、阿力克萨荧光546、阿力克萨荧光568、阿力克萨荧光594、阿力克萨荧光633、阿力克萨荧光660及阿力克萨荧光680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY
493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY
581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝、级联黄、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰染料、达珀塞、二烷基氨基香豆素、4′,5′-二氯-2′,7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红、红荧素、荧光素、FAM、羟基香豆素、IR染料(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B、海蓝、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿、2′,4,5′,7-四溴砜-荧光素、四甲基若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X、
5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺、HPTS、乙基伊红、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第伦达克绿
520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、阿力克萨荧光500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母绿、YoYo-1ssDNA、YoYo-1dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪佛萨绿-FP、爵根绿、伊娃绿、湖水绿EX、谱绿、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker绿FM、LysoTracker绿DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、FlASH-CCXXCC、单体阿佐美绿、阿佐美绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson2001)、枫绿、7-苯甲氨基-4-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑、Bexl、小红莓、卢米奥绿或SuperGlo GFP。
493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY
581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝、级联黄、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰染料、达珀塞、二烷基氨基香豆素、4′,5′-二氯-2′,7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红、红荧素、荧光素、FAM、羟基香豆素、IR染料(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B、海蓝、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿、2′,4,5′,7-四溴砜-荧光素、四甲基若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X、
5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺、HPTS、乙基伊红、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第伦达克绿
520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、阿力克萨荧光500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母绿、YoYo-1ssDNA、YoYo-1dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪佛萨绿-FP、爵根绿、伊娃绿、湖水绿EX、谱绿、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker绿FM、LysoTracker绿DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、FlASH-CCXXCC、单体阿佐美绿、阿佐美绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson2001)、枫绿、7-苯甲氨基-4-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑、Bexl、小红莓、卢米奥绿或SuperGlo GFP。
[0720] 如上文所一般性描述，所提供的探针化合物包含系链部分-TP-，其将不可逆抑制剂连接于可检测部分。如本文所用的术语“系链”或“系链部分”是指任何二价化学间隔基。例示性系链为共价键、聚合物、水溶性聚合物、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的杂环烷基烷基、任选地经取代的杂环烷基烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂环烷基烯基烷基、任选地经取代的酰胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、任选地经取代的氨基甲酸酯部分、任选地经取代的腙部分、任选地经取代的肼部分、任选地经取代的肟部分、二硫化物部分、任选地经取代的亚胺部分、任选地经取代的磺酰胺部分、砜部分、亚砜部分、硫醚部分或其任何组合。
[0721] 在一些实施例中，系链部分-TP-选自共价键、聚合物、水溶性聚合物、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基烷基、任选地经取代的杂环烷基烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基及任选地经取代的杂烷基烯基烷基。在一些实施例中，系链部分为任选地经取代的杂环。在其它实施例中，杂环选自氮丙啶、环氧乙烷、环硫化物、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、环氧乙烯、噻唑、异噻唑、二硫杂环戊烷、呋喃、噻吩、哌啶、四氢吡喃、噻 、吡啶、吡喃、硫代吡喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷及二噁烷。在一些实施例中，杂环为哌嗪。在其它实施例中，系链部分任选地经卤素、-CN、-OH、-NO2、烷基、S(O)及S(O)2取代。在其它实施例中，水溶性聚合物为PEG基团。
[0722] 在其它实施例中，系链部分在可检测部分与蛋白激酶抑制剂部分之间提供足够的空间隔离。在其它实施例中，系链部分为稳定的。在另一个实施例中，系链部分实质上不影响可检测部分的反应。在其它实施例中，系链部分向探针化合物提供化学稳定性。在其它实施例中，系链部分向探针化合物提供足够溶解性。
[0723] 在一些实施例中，系链部分-TP-(例如水溶性聚合物)在一个末端与所提供的不t可逆抑制剂偶合且在另一个末端与可检测部分R偶合。在其它实施例中，水溶性聚合物是经由所提供的不可逆抑制剂的官能基或取代基偶合。在其它实施例中，水溶性聚合物是经由报导部分的官能基或取代基偶合。
[0724] 在一些实施例中，用于系链部分-TP-中的亲水性聚合物的实例包括(但不限于)：聚烷基醚及其烷氧基封端类似物(例如聚氧乙二醇、聚氧乙烯/丙二醇，及其甲氧基或乙氧基封端类似物、聚氧乙二醇，后者还称为聚乙二醇或PEG)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯烷基醚；聚噁唑啉、聚烷基噁唑啉及聚羟基烷基噁唑啉；聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺及聚羟基烷基丙烯酰胺(例如聚羟丙基甲基丙烯酰胺及其衍生物)；聚羟基烷基丙烯酸酯；聚唾液酸等、亲水性肽序列；多糖及其衍生物，包括聚葡萄糖及聚葡萄糖衍生物，例如羧甲基聚葡萄糖、硫酸聚葡萄糖、氨基聚葡萄糖；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素、羟烷基纤维素；
甲壳素及其衍生物，例如壳聚糖、丁二酰壳聚糖、羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖；玻尿酸及其衍生物；淀粉；海藻酸盐；硫酸软骨素；白蛋白；普鲁兰(pullulan)及羧甲基普鲁兰；聚氨基酸及其衍生物，例如聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚天冬酰胺；顺丁烯二酸酐共聚物，例如苯乙烯顺丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚顺丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物、其三元共聚物、其混合物；以及上述各者的衍生物。在其它实施例中，水溶性聚合物为任何结构形式。例示性形式为线性、叉状或分枝的。在其它实施例中，多官能聚合物衍生物包括(但不限于)具有两个末端的线性聚合物，其中各末端键结到相同或不同的官能基。
甲壳素及其衍生物，例如壳聚糖、丁二酰壳聚糖、羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖；玻尿酸及其衍生物；淀粉；海藻酸盐；硫酸软骨素；白蛋白；普鲁兰(pullulan)及羧甲基普鲁兰；聚氨基酸及其衍生物，例如聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚天冬酰胺；顺丁烯二酸酐共聚物，例如苯乙烯顺丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚顺丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物、其三元共聚物、其混合物；以及上述各者的衍生物。在其它实施例中，水溶性聚合物为任何结构形式。例示性形式为线性、叉状或分枝的。在其它实施例中，多官能聚合物衍生物包括(但不限于)具有两个末端的线性聚合物，其中各末端键结到相同或不同的官能基。
[0725] 在一些实施例中，水聚合物包含聚(乙二醇)部分。在其它实施例中，所述聚合物的分子量具有宽泛范围。例示性范围在约100Da与约100,000Da或100,000Da以上之间。在其它实施例中，聚合物的分子量在约100Da与约100,000Da之间、为约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da、30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da、约1,000Da、约900Da、约
800Da、约700Da、约600Da、约500Da、约400Da、约300Da、约200Da及约100Da。在一些实施例中，聚合物的分子量在约100Da与50,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约
100Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约1,000Da与40,000Da之间。
在一些实施例中，聚合物的分子量在约5,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约10,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚(乙二醇)分子为分枝聚合物。在其它实施例中，分枝链PEG的分子量在约1,000Da与约100,000Da之间。例示性范围为约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约
40,000Da、约35,000Da、约30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约
2,000Da及约1,000Da。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约1,000Da与约50,000Da之间。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约1,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约5,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约5,000Da与约20,000Da之间。实质上水溶性主链的以上清单绝非详尽的且仅为说明性的，且在一些实施例中，具有上述质量的聚合物材料适用于本文所述的方法及组合物中。
800Da、约700Da、约600Da、约500Da、约400Da、约300Da、约200Da及约100Da。在一些实施例中，聚合物的分子量在约100Da与50,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约
100Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约1,000Da与40,000Da之间。
在一些实施例中，聚合物的分子量在约5,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约10,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚(乙二醇)分子为分枝聚合物。在其它实施例中，分枝链PEG的分子量在约1,000Da与约100,000Da之间。例示性范围为约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约
40,000Da、约35,000Da、约30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约
2,000Da及约1,000Da。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约1,000Da与约50,000Da之间。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约1,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约5,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分枝链PEG的分子量在约5,000Da与约20,000Da之间。实质上水溶性主链的以上清单绝非详尽的且仅为说明性的，且在一些实施例中，具有上述质量的聚合物材料适用于本文所述的方法及组合物中。
[0726] 一般技术者应了解何时将-TP-RP连接于本文中各式的化合物。
[0727] 在某些实施例中，系链部分-TP-具有以下结构之一：
[0728]
[0729] 在一些实施例中，系链部分-TP-具有以下结构：
[0730]P
[0731] 在其它实施例中，系链部分-T-具有以下结构：
[0732]
[0733] 在某些其它实施例中，系链部分-TP-具有以下结构：
[0734]
[0735] 在其它实施例中，系链部分-TP-具有以下结构：
[0736]P
[0737] 在一些实施例中，系链部分-T-具有以下结构：
[0738]
[0739] 在一些实施例中，-TP-RP具有以下结构：
[0740]
[0741] 在其它实施例中，-TP-RP具有以下结构：
[0742]
[0743] 在某些实施例中，-TP-RP具有以下结构：
[0744]
[0745] 在一些实施例中，探针化合物是衍生自本文所述的任何化合物。
[0746] 在某些实施例中，探针化合物具有以下结构之一：
[0747]
[0748]
[0749]
[0750] 及
[0751]P P
[0752] 应了解，许多-T-R试剂可购得。举例而言，大量生物素标记试剂可得自例如赛默科技(Thermo Scientific)，具有不同系链长度。此类试剂包括NHS-PEG4-生物素及NHS-PEG12-生物素。
[0753] 在一些实施例中，与上文所例示的结构类似的探针结构是使用如本文所述的预备P P点击抑制剂部分及预备点击-T-R部分制备。
[0754] 在一些实施例中，所提供的探针化合物共价修饰蛋白激酶的磷酸化构形。在一个方面中，蛋白激酶的磷酸化构形为蛋白激酶的活性或非活性形式。在某些实施例中，蛋白激酶的磷酸化构形为所述激酶的活性形式。在某些实施例中，探针化合物可渗透细胞。
[0755] 在一些实施例中，本发明提供一种测定患者中所提供的不可逆抑制剂(即，本文中所呈现的任一式的化合物)对蛋白激酶的占有率的方法，其包括提供自投予至少一个剂量的所述不可逆抑制剂的化合物的患者获得的一或多种组织、细胞类型或其溶解产物，使所述组织、细胞类型或其溶解产物与探针化合物接触以共价修饰所述溶解产物中存在的至少一种蛋白激酶，及测量所述蛋白激酶经探针化合物共价修饰的量以确定所述化合物对所述蛋白激酶的占有率，与所述探针化合物对所述蛋白激酶的占有率相比较。在某些实施例中，所述方法进一步包括调节本文中呈现各式的化合物的剂量的步骤以提高蛋白激酶的占有率。在某些其它实施例中，本发明进一步包括调节本文中所呈现各式的化合物的剂量的步骤以蛋白激酶的占有率。
[0756] 如本文所用的术语“占有率”或“占有”是指所提供的共价抑制剂化合物对蛋白激酶的修饰程度。一般技术者应了解，需要尽可能投予最低剂量以实现对蛋白激酶的所需有效占有率。
[0757] 在一些实施例中，待修饰的蛋白激酶为ERK1及ERK2中的一或两者。
[0758] 在一些实施例中，探针化合物包含正测定占有率的不可逆抑制剂。
[0759] 在一些实施例中，本发明提供一种评定哺乳动物中所提供的不可逆抑制剂的功效的方法，其包括向所述哺乳动物投予所提供的不可逆抑制剂，向自所述哺乳动物分离的组织或细胞或其溶解产物投予所提供的探针化合物，测量所述探针化合物的可检测部分的活性，及将可检测部分的活性与标准相比较。
[0760] 在其它实施例中，本发明提供一种评定哺乳动物中所提供的不可逆抑制剂的药效学的方法，其包括向所述哺乳动物投予所提供的不可逆抑制剂，向自哺乳动物分离的一或多种细胞类型或其溶解产物投予本文中所呈现的探针化合物，及在投予抑制剂后的不同时间点测量探针化合物的可检测部分的活性。
[0761] 在其它实施例中，本发明提供一种活体外标记蛋白激酶的方法，其包括使所述蛋白激酶与本文所述的探针化合物接触。在一个实施例中，接触步骤包括将蛋白激酶与本文中所呈现的探针化合物一起培育。
[0762] 在某些实施例中，本发明提供一种活体外标记蛋白激酶的方法，其包括使一或多种表现所述蛋白激酶的细胞或组织或其溶解产物与本文所述的探针化合物接触。
[0763] 在某些其它实施例中，本发明提供一种检测经标记的蛋白激酶的方法，其包括通过电泳来分离蛋白质，所述蛋白质包含经本文所述的探针化合物标记的蛋白激酶，及由荧光来检测探针化合物。
[0764] 在一些实施例中，本发明提供一种在活体外评定所提供的不可逆抑制剂的药效学的方法，其包括将所提供的不可逆抑制剂与标靶蛋白激酶一起培育，向标靶蛋白激酶中添加本文所呈现的探针化合物，及测定经探针化合物修饰的标靶的量。
[0765] 在某些实施例中，探针化合物通过与抗生物素蛋白、抗生蛋白链菌素、中性抗生物素蛋白或生物素连接蛋白(captavidin)结合而进行检测。
[0766] 在一些实施例中，探针通过西方墨点法来检测。在其它实施例中，探针通过ELISA来检测。在某些实施例中，探针通过流动式细胞测量术来检测。
[0767] 在其它实施例中，本发明提供一种用不可逆抑制剂探测激酶组的方法，其包括将一或多种细胞类型或其溶解产物与经生物素标记的探针化合物一起培育以产生经生物素部分修饰的蛋白质，消化所述蛋白质，用抗生物素蛋白或其类似物捕捉，及进行多维LC-MS-MS以鉴别探针化合物所修饰的蛋白激酶及所述激酶的内收位点。
[0768] 在某些实施例中，本发明提供一种测量细胞中蛋白质合成的方法，其包括将细胞与靶蛋白的不可逆抑制剂一起培育，在特定时间点形成细胞的溶解产物，及用本发明探针化合物培育所述细胞溶解产物以测量长时间内游离蛋白的出现。
[0769] 在其它实施例中，本发明提供一种确定哺乳动物给药时程以使标靶蛋白激酶的占有率达到最大的方法，其包括分析自投予本文中所呈现的任一式的所提供的不可逆抑制剂的哺乳动物，自所述哺乳动物分离的一或多种细胞类型或其溶解产物(来源于例如脾细胞、周边B细胞、全血、淋巴结、肠组织或其它组织)，其中所述分析步骤包括使所述一或多种组织、细胞类型或其溶解产物与所提供的探针化合物接触及测量经所述探针化合物共价修饰的蛋白激酶的量。
[0770] 示例
[0771] 如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，尽管一般方法描述某些本发明化合物的合成，但以下一般方法及一般技术者已知的其它方法可用于本文所述的所有化合物及此等化合物中的每一者的子类及种类。
[0772] 对映异构增浓的本发明化合物是使用对掌性起始物质以对映异构增浓形式制备，或在与外消旋起始物质反应之后使用对掌性色谱法分离。对于制备为外消旋或非对映异构体混合物的化合物，单一异构体可通过采用对掌性起始物质或进行对掌性色谱法而以光学纯形式制备。
[0773] 以下实例中所利用的化合物编号对应于上文所提供的各表中所陈述的化合物编号。
[0774] 制备某些中间体的一般方法
[0775] 以下流程IA描绘制备供制备式I化合物用的某些中间体的一般方法，其中环A为2
苯基且R及p如本文中所定义及描述。步骤1，可用丙烯酰氯(或适于引入丙烯酰基部分的其它试剂)处理中间体i以形成中间体ii。如步骤2所描绘，接着可通过用适合的酸处理ii来移除BOC保护基以形成常见的中间体iii。一般技术者将认识到所描绘的BOC保护基可经其它适合的胺保护基置换接着经由此项技术已知的适合的脱除保护基方法移除。
苯基且R及p如本文中所定义及描述。步骤1，可用丙烯酰氯(或适于引入丙烯酰基部分的其它试剂)处理中间体i以形成中间体ii。如步骤2所描绘，接着可通过用适合的酸处理ii来移除BOC保护基以形成常见的中间体iii。一般技术者将认识到所描绘的BOC保护基可经其它适合的胺保护基置换接着经由此项技术已知的适合的脱除保护基方法移除。
[0776] 流程IA：
[0777]
[0778] 以下流程IB描绘制备供制备式I化合物用的某些中间体的代替性一般方法，其中2
环A为苯基且R及p如本文中所定义及描述。步骤1，可用丙烯酰氯(或适于引入丙烯酰基部分的其它试剂)处理中间体iv以形成中间体v。步骤2，接着可使中间体v的硝基部分还原成胺以形成常见的中间体iii。一般技术者将认识到所述还原步骤可以多种方式实现，包括用Zn/NH4Cl处理中间体v以形成常见的中间体iii。
环A为苯基且R及p如本文中所定义及描述。步骤1，可用丙烯酰氯(或适于引入丙烯酰基部分的其它试剂)处理中间体iv以形成中间体v。步骤2，接着可使中间体v的硝基部分还原成胺以形成常见的中间体iii。一般技术者将认识到所述还原步骤可以多种方式实现，包括用Zn/NH4Cl处理中间体v以形成常见的中间体iii。
[0779] 流程IB：
[0780]
[0781] 使用方法A首先在5-CF3-2,4-二氯嘧啶的C-2位置引入脂环胺，接着在C-4位置引入带弹头的中间体。以下实例1中描绘一般合成方法。
[0782]
[0783] 实例1
[0784]
[0785] (S)-N-(2-(2-(1-乙酰基哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺：标题化合物是根据如下所述的步骤及中间体制备。
[0786] 步骤1：(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1)
[0787]
[0788] 向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5g，23mmol)于二氯乙烷:叔丁醇(50mL，1:1)中的溶液中添加干燥氯化锌(3.7g，27mmol)及三乙胺(2.52g，25mmol)，且在室温下搅拌混合物1h(pH值应不大于7)。向此混合物中添加(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.9g，25mmol)且继续在室温下搅拌16h。TLC显示形成主要化合物(0.2Rf)及次要的其它异构体(0.25Rf)以及约10％起始物质存于15％EtOAc:己烷溶剂系统中。蒸发溶剂，且粗物质用冰冷水(50mL)稀释且在室温下搅拌5min以得到浅黄色胶状物质。将浅黄色胶状粗物质(6g)溶于60mL己烷中且在室温下搅拌10min以得到固体，立即将所述固体过滤以得到纯的所要化合物(5g，57％)。MS m/z:381.1(ES+,M+H)。
[0789] 步骤2：(S)-3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)
[0790]
[0791] 向(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，9.21mmol)于0.04M PTSA的1,4-二噁烷溶液(50mL)中的溶液中添加N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺(2.79g，10.13mmol，TFA盐)，且在室温下搅拌混合物16h。TLC显示起始物质耗尽。
(TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.3)。蒸发1,4-二噁烷，且粗物质用水(2×30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，且用饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且浓缩成粗物质(4.7g)，所述粗物质通过硅胶管柱色谱使用1％MeOH/DCM作为溶离剂纯化以获得呈灰白色固体状的标题化合物(3g，64％)。MS m/z:507.3(ES+,M+H)。
(TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.3)。蒸发1,4-二噁烷，且粗物质用水(2×30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，且用饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且浓缩成粗物质(4.7g)，所述粗物质通过硅胶管柱色谱使用1％MeOH/DCM作为溶离剂纯化以获得呈灰白色固体状的标题化合物(3g，64％)。MS m/z:507.3(ES+,M+H)。
[0792] 步骤3：(S)-N-(2-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(中间体3)
[0793]
[0794] 在0℃下历时10min向(S)-3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g)于DCM(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)
且在室温下搅拌2h。TLC显示起始物质耗尽。(TLC系统：15％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.2)。
浓缩反应混合物，且粗物质与DCM(3×20mL)共蒸馏且用乙醚(2×10mL)洗涤以获得呈灰白色固体状的(S)-N-(2-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙
烯酰胺。(3g，97％)。MS:m/z＝407.1(ES+,M+H)。
且在室温下搅拌2h。TLC显示起始物质耗尽。(TLC系统：15％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.2)。
浓缩反应混合物，且粗物质与DCM(3×20mL)共蒸馏且用乙醚(2×10mL)洗涤以获得呈灰白色固体状的(S)-N-(2-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙
烯酰胺。(3g，97％)。MS:m/z＝407.1(ES+,M+H)。
[0795] 步骤4：(S)-N-(2-(2-(1-乙酰基哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺
[0796]
[0797] 在0℃下向中间体3(1.5g，2.88mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.291g，8.653mmol)及乙酰氯(0.216g，2.884mmol)，且在室温下搅拌混合物30min。TLC显示起始物质耗尽。(TLC系统：5％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.4)。[或者，使用乙酸酐来代替乙酰氯以得到标题化合物]。反应混合物用水(2×30mL)稀释，且用DCM(2×30mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥且浓缩以得到粗化合物(1.1g)，所述粗化合物通过制备型HPLC纯化以获得所要化合物(430mg，35％)。MS m/z:449.6(ES+,M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.27(m,1H),1.38-1.67(m,2H),1.67-1.70(t,1H),1.83-1.89(br s,1H),1.94-1.96(d,1H,J＝8.01Hz),2.01(s,1H),2.64-2.68(m,1H),2.86-2.96(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.62-3.9
6(m,1H),3.96-4.14(m,1H),5.78-5.80(d,1H,J＝10.1Hz),6.27-6.31(d,1H,J＝16.9Hz),
6.40-6.50(dd,1H),7.18-7.29(m,3H),7.42-7.48(m,1H),7.7-7.8(m,1H),8.14-8.24(m,1H),8.20(s,2H),10.30(s,1H)。
6(m,1H),3.96-4.14(m,1H),5.78-5.80(d,1H,J＝10.1Hz),6.27-6.31(d,1H,J＝16.9Hz),
6.40-6.50(dd,1H),7.18-7.29(m,3H),7.42-7.48(m,1H),7.7-7.8(m,1H),8.14-8.24(m,1H),8.20(s,2H),10.30(s,1H)。
[0798] 实例2
[0799]
[0800] 反-N-(2-((2-((4-羟基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-1是以类似于实例1的方式，用反-4-氨基环己醇代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:422.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.01-1.
07(m,2H),1.15-1.22(m,4H),1.74(br s,4H),4.47-4.48(d,1H),5.78-5.81(d,1H,J ＝
10.1Hz),6.27-6.32(d,1H,J＝17Hz),6.42-6.46(dd,1H,J＝6.8Hz及J＝17Hz),7.20-7.
27(m,3H),7.36-7.38(d,1H,J＝7.1Hz),7.74-7.76(m,1H),8.11(s,2H),10.31(s,1H)。
07(m,2H),1.15-1.22(m,4H),1.74(br s,4H),4.47-4.48(d,1H),5.78-5.81(d,1H,J ＝
10.1Hz),6.27-6.32(d,1H,J＝17Hz),6.42-6.46(dd,1H,J＝6.8Hz及J＝17Hz),7.20-7.
27(m,3H),7.36-7.38(d,1H,J＝7.1Hz),7.74-7.76(m,1H),8.11(s,2H),10.31(s,1H)。
[0801] 实例3
[0802]
[0803] 外消旋-顺-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺：化合物I-2是以类似于实例1的方式，用顺-3-氨基环己烷甲酰胺代替1
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z 449.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.
0-1.3(m,5H),1.50-1.78(m,4H),2.0(t,1H),3.40(s,1H),5.77-5.81(m,1H),6.28-6.32(m,
1H),6.42-6.49(m,1H),6.62-6.65(d,1H,J＝ 11.8Hz),7.13-7.23(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.47-7.49(d,1H,J＝7.78Hz),7.74-7.46(d,1H,J＝7.82Hz),8.12(s,1H),10.3(s,1H)。
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z 449.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.
0-1.3(m,5H),1.50-1.78(m,4H),2.0(t,1H),3.40(s,1H),5.77-5.81(m,1H),6.28-6.32(m,
1H),6.42-6.49(m,1H),6.62-6.65(d,1H,J＝ 11.8Hz),7.13-7.23(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.47-7.49(d,1H,J＝7.78Hz),7.74-7.46(d,1H,J＝7.82Hz),8.12(s,1H),10.3(s,1H)。
[0804] 实例4
[0805]
[0806] 外消旋-顺-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基环己烷甲酰胺：化合物I-3是以类似于实例1的方式，用顺-3-氨基-N-甲氧基环己烷甲酰胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:479.4(ES+,M+H)。
1
H NMR(CD3OD)δ1.31-1.43(m,5H),1.71-1.74(d,1H,J＝9Hz),1.82-2.05(m,4H),3.38(m,
1H),3.63(s,3H),3.86-3.88(m,1H),5.82-5.84(d,1H,J＝ 8Hz),6.39-6.46(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.73-7.74(d,1H,J＝6.98Hz),8.08(s,1H)。
1
H NMR(CD3OD)δ1.31-1.43(m,5H),1.71-1.74(d,1H,J＝9Hz),1.82-2.05(m,4H),3.38(m,
1H),3.63(s,3H),3.86-3.88(m,1H),5.82-5.84(d,1H,J＝ 8Hz),6.39-6.46(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.73-7.74(d,1H,J＝6.98Hz),8.08(s,1H)。
[0807] 实例5
[0808]
[0809] 外消旋-顺-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)环己烷甲酰胺：化合物I-4是以类似于实例1的方式，用顺-3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)环己烷甲酰胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/1
z:509.2(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.20-1.23(m,1H),1.31-1.44(m,4H),1.41-1.44(m,1H),1.73-1.75(m,2H),1.91-1.96(m,4H),1.96-2.0(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.88-3.98(m,2H),5.82-7.83(d,1H,J＝ 7.8Hz),6.43-6.46(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.73-7.74(m,1H),8.08(s,1H)。
z:509.2(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.20-1.23(m,1H),1.31-1.44(m,4H),1.41-1.44(m,1H),1.73-1.75(m,2H),1.91-1.96(m,4H),1.96-2.0(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.88-3.98(m,2H),5.82-7.83(d,1H,J＝ 7.8Hz),6.43-6.46(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.73-7.74(m,1H),8.08(s,1H)。
[0810] 实例6
[0811]
[0812] 外消旋-顺-3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺：化合物I-5是以类似于实例1的方式，用顺-3-氨基环
己烷甲酰胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺
1
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:467.5(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.0
8-1.14(m,1H),1.16-1.23(m,2H),1.23-1.29(m,2H),1.66-1.74(m,4H),1.97-2.01(m,1H),
5.78-5.82(dd,1H,J＝1.6,11.8Hz),6.25-6.31(d,1H,J＝6.6,15Hz),6.42-6.49(dd,1H,J＝ 10,16.8Hz),6.62-6.64(d,1H,J ＝ 10.3Hz),7.08-7.16(m,2H),7.26-7.29(dd,1H,J ＝
2.8,10Hz),7.45-7.47(d,1H,J＝7.7Hz),7.61-7.67(m,1H),8.0(s,1H),10.20(s,1H)。
己烷甲酰胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺
1
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:467.5(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.0
8-1.14(m,1H),1.16-1.23(m,2H),1.23-1.29(m,2H),1.66-1.74(m,4H),1.97-2.01(m,1H),
5.78-5.82(dd,1H,J＝1.6,11.8Hz),6.25-6.31(d,1H,J＝6.6,15Hz),6.42-6.49(dd,1H,J＝ 10,16.8Hz),6.62-6.64(d,1H,J ＝ 10.3Hz),7.08-7.16(m,2H),7.26-7.29(dd,1H,J ＝
2.8,10Hz),7.45-7.47(d,1H,J＝7.7Hz),7.61-7.67(m,1H),8.0(s,1H),10.20(s,1H)。
[0813] 实例7
[0814]
[0815] 外消旋-(E)-3-((4-((2-(丁-2-烯酰胺基)-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-顺-环己烷甲酰胺：化合物I-6是以类似于实例1的方式，用顺-3-氨基环己烷甲酰胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用(E)-N-(2-氨基-5-氟苯
基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:481.4(ES+,M+H)。
1
H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.18(m,3H),1.23-1.32(m,2H),1.65-1.74(m,4H),1.85-1.87(d,3H,J ＝ 6.6Hz),2.01-2.11(m,1H),6.12-6.16(d,1H,J ＝ 15.4Hz),6.62-6.64(d,1H,J＝ 11.Hz),6.83-6.87(m,1H),7.05-7.16(m,3H),7.22-7.24(m,1H),7.44-7.46(d,1H,J ＝
7.7Hz),7.62-7.65(m,1H),8.11(s,1H),9.99(s,1H)。
基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:481.4(ES+,M+H)。
1
H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.18(m,3H),1.23-1.32(m,2H),1.65-1.74(m,4H),1.85-1.87(d,3H,J ＝ 6.6Hz),2.01-2.11(m,1H),6.12-6.16(d,1H,J ＝ 15.4Hz),6.62-6.64(d,1H,J＝ 11.Hz),6.83-6.87(m,1H),7.05-7.16(m,3H),7.22-7.24(m,1H),7.44-7.46(d,1H,J ＝
7.7Hz),7.62-7.65(m,1H),8.11(s,1H),9.99(s,1H)。
[0816] 实例8
[0817]
[0818] (1S,3R)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺：化合物I-7是以类似于实例1的方式，用(1S,3R)-3-氨基环己烷甲酰胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:449.2(ES+,M+H)。
[0819] 实例9
[0820]
[0821] N-(5-氟-2-((2-((顺-4-氟环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-8是以类似于实例1的方式，用顺-4-氟环己胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:442.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.3-1.6(m,6H),1.82-1.85(br s,2H),4.67(s,0.5H),4.79(s,0.5H),5.79-5.81(dd,J ＝ 1.5,10.2Hz,1H),6.28(d,J ＝
17.1Hz,1H),6.42-6.49(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),7.02-7.11(m,1H),7.29-7.31(dd,J ＝
7.13,9.75Hz,1H),7.47(d,J＝ 7.1Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),8.08(s,1H),8.12(s,1H),10.15(br s,1H)。
17.1Hz,1H),6.42-6.49(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),7.02-7.11(m,1H),7.29-7.31(dd,J ＝
7.13,9.75Hz,1H),7.47(d,J＝ 7.1Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),8.08(s,1H),8.12(s,1H),10.15(br s,1H)。
[0822] 实例10
[0823]
[0824] (S)-N-(2-((2-((1-甲酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-9是以类似于实例1的方式，在酰胺键形成中用甲酸、
1
HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:435.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.21-
1.28(m,2H),1.42-1.54(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.79-1.9(m,1H),2.63-2.66(m,1H),
2.71-3(m,1H),3.45-3.62(m,1H),3.81-4(m,1H),5.79(d,J ＝ 11.0Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.41-6.48(dd,J＝ 10.1,16.9Hz,1H),7.18-7.34(m,3H),7.54-7.58(m,1H),7.68-7.7(m,1H),8.01-8.04(m,1H),8.15-8.22(m,2H),10.26-10.32(m,1H)。
1
HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:435.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.21-
1.28(m,2H),1.42-1.54(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.79-1.9(m,1H),2.63-2.66(m,1H),
2.71-3(m,1H),3.45-3.62(m,1H),3.81-4(m,1H),5.79(d,J ＝ 11.0Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.41-6.48(dd,J＝ 10.1,16.9Hz,1H),7.18-7.34(m,3H),7.54-7.58(m,1H),7.68-7.7(m,1H),8.01-8.04(m,1H),8.15-8.22(m,2H),10.26-10.32(m,1H)。
[0825] 实例11
[0826]
[0827] N-(2-((2-((1-甲酰基哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-11是以类似于实例1的方式，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且在最终酰胺键形成步骤中用甲酸、HATU及DIPEA
1
代替乙酰氯来制备。MS m/z:435.4(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.17(m,1H),1.2
1-1.22(m,1H),1.27-1.34(m,1H),1.73-1.79(m,2H),2.9(t,J＝ 13.9Hz,1H),3.56(m,1H),
3.62-3.65(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.7Hz,1H),5.8(d,J＝10.0Hz,1H),6.3(d,J＝16.9Hz,1H),6.42-6.49(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝
7.2Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.67-7.74(dd,J＝7.8,21.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.15-8.21(m,2H),10.27(d,J＝14.5Hz,1H)。
1
代替乙酰氯来制备。MS m/z:435.4(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.17(m,1H),1.2
1-1.22(m,1H),1.27-1.34(m,1H),1.73-1.79(m,2H),2.9(t,J＝ 13.9Hz,1H),3.56(m,1H),
3.62-3.65(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.7Hz,1H),5.8(d,J＝10.0Hz,1H),6.3(d,J＝16.9Hz,1H),6.42-6.49(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝
7.2Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.67-7.74(dd,J＝7.8,21.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.15-8.21(m,2H),10.27(d,J＝14.5Hz,1H)。
[0828] 实例12
[0829]
[0830] N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-12是以类似于实例1的方式，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯
1
代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:449.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.4(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.95(s,3H),2.40-2.43(m,1H),2.88(t,J ＝
12.0Hz,1H),3.5(br s,1H),3.75(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(t,J＝13.8Hz,1H),5.8(d,J＝
10.1Hz,1H),6.3(d,J＝17Hz,1H),6.42-6.49(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.2-7.3(m,1H),7.26-7.29(m,2H),7.53(d,J＝6.7Hz,1H),7.68-7.74(dd,J＝7.7,19.4Hz,1H),8.14-8.2(m,2H),10.26(d,J＝16.8Hz,1H)旋转异构体的混合物。
1
代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:449.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.4(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.95(s,3H),2.40-2.43(m,1H),2.88(t,J ＝
12.0Hz,1H),3.5(br s,1H),3.75(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(t,J＝13.8Hz,1H),5.8(d,J＝
10.1Hz,1H),6.3(d,J＝17Hz,1H),6.42-6.49(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.2-7.3(m,1H),7.26-7.29(m,2H),7.53(d,J＝6.7Hz,1H),7.68-7.74(dd,J＝7.7,19.4Hz,1H),8.14-8.2(m,2H),10.26(d,J＝16.8Hz,1H)旋转异构体的混合物。
[0831] 实例13
[0832]
[0833] N-(2-((2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-13是以类似于实例1的方式，用4-氨基哌啶-1-甲
酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯且用MsCl代替乙酰氯来制备。MS m/
z:485.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.5(m,2H),1.81-1.89(m,2H),2.59-2.66(m,
1H),2.59-2.66(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.85(s,3H),3.5(d,J＝11.5Hz,2H),5.8(d,J＝
9.7Hz,1H),6.3(d,J＝ 16.7Hz,1H),6.42-6.48(m,1H),7.2-7.24(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.54(d,J＝6.5Hz,1H),7.67-7.75(dd,J＝8.2,20.5Hz,1H),8.15-8.2(m,2H),10.29(d,J＝13Hz,1H)旋转异构体的混合物。
酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯且用MsCl代替乙酰氯来制备。MS m/
z:485.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.5(m,2H),1.81-1.89(m,2H),2.59-2.66(m,
1H),2.59-2.66(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.85(s,3H),3.5(d,J＝11.5Hz,2H),5.8(d,J＝
9.7Hz,1H),6.3(d,J＝ 16.7Hz,1H),6.42-6.48(m,1H),7.2-7.24(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.54(d,J＝6.5Hz,1H),7.67-7.75(dd,J＝8.2,20.5Hz,1H),8.15-8.2(m,2H),10.29(d,J＝13Hz,1H)旋转异构体的混合物。
[0834] 实例14
[0835]
[0836] 外消旋-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-顺-环己烷甲酸：化合物I-14是以类似于实例1的方式，用顺-3-氨基环己烷甲
酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯且最终用含50％TFA的DCM对叔丁酯
脱除保护基来制备。MS m/z:450.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.22(m,5H),1.
68-1.77(m,3H),1.95-2.00(m,2H),5.78-7.80(d,1H,J ＝ 10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
5.9,16.5Hz),6.42-6.49(dd,1H,J ＝ 9.8,16.7Hz),7.15-7.25(m,3H),7.48-7.50(d,1H,J＝7Hz),7.72-7.75(m,1H),8.11(s,1H),10.28(s,1H)。
酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯且最终用含50％TFA的DCM对叔丁酯
脱除保护基来制备。MS m/z:450.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.22(m,5H),1.
68-1.77(m,3H),1.95-2.00(m,2H),5.78-7.80(d,1H,J ＝ 10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
5.9,16.5Hz),6.42-6.49(dd,1H,J ＝ 9.8,16.7Hz),7.15-7.25(m,3H),7.48-7.50(d,1H,J＝7Hz),7.72-7.75(m,1H),8.11(s,1H),10.28(s,1H)。
[0837] 实例15
[0838]
[0839] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-15是以类似于实例1的方式，用
ClCOCH2OAc代替乙酰氯随后用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:465.2(ES+,M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.45(br s,1H),1.45-1.67(br s,1H),1.67-1.70(d,1H,J ＝
13.3Hz),1.80-1.83(d,1H,J＝ 11.45Hz),2.78-2.89(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.65-3.75(m,1H),4.04-4.08(d,2H,J＝10.0Hz),4.44-4.48(d,1H,J＝16.4Hz),5.78-5.80(d,1H,J＝10.2Hz),6.27-6.32(d,1H,J＝16.7Hz),6.41-6.48(dd,1H,J＝10.1,16.0Hz),7.20-7.
27(m,3H),7.54(br s,1H),7.68-7.04(m,1H),8.16-8.23(m,2H),10.28(s,1H)。
ClCOCH2OAc代替乙酰氯随后用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:465.2(ES+,M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.45(br s,1H),1.45-1.67(br s,1H),1.67-1.70(d,1H,J ＝
13.3Hz),1.80-1.83(d,1H,J＝ 11.45Hz),2.78-2.89(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.65-3.75(m,1H),4.04-4.08(d,2H,J＝10.0Hz),4.44-4.48(d,1H,J＝16.4Hz),5.78-5.80(d,1H,J＝10.2Hz),6.27-6.32(d,1H,J＝16.7Hz),6.41-6.48(dd,1H,J＝10.1,16.0Hz),7.20-7.
27(m,3H),7.54(br s,1H),7.68-7.04(m,1H),8.16-8.23(m,2H),10.28(s,1H)。
[0840] 实例16
[0841]
[0842] 4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-反-环己烷甲酰胺：化合物I-16是以类似于实例1的方式，用反-4-氨基环己烷甲酰胺代替
1
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:449.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)
δ1.13-1.22(m,4H),1.30-1.4(m,1H),1.69-1.71(d,2H,J ＝ 9.8Hz),1.81-1.83(d,2H,J＝ 10.4Hz),1.94-2.0(m,1H),5.78-7.81(d,1H,J ＝ 10.1Hz),6.26-6.32(dd,1H,J ＝
7.2,16.9Hz),6.43-6.49(dd,1H,J＝10.1,16.8Hz),6.63(br s,1H),7.15(br s,1H),7.21-
7.28(m,3H),7.38-7.40(d,1H,J＝7.6Hz),7.74-7.77(m,1H),8.11(s,1H),10.28(s,1H)。
1
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:449.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)
δ1.13-1.22(m,4H),1.30-1.4(m,1H),1.69-1.71(d,2H,J ＝ 9.8Hz),1.81-1.83(d,2H,J＝ 10.4Hz),1.94-2.0(m,1H),5.78-7.81(d,1H,J ＝ 10.1Hz),6.26-6.32(dd,1H,J ＝
7.2,16.9Hz),6.43-6.49(dd,1H,J＝10.1,16.8Hz),6.63(br s,1H),7.15(br s,1H),7.21-
7.28(m,3H),7.38-7.40(d,1H,J＝7.6Hz),7.74-7.77(m,1H),8.11(s,1H),10.28(s,1H)。
[0843] 实例17
[0844]
[0845] (S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯：化合物I-17是以类似于实例1的方式，用ClCOOCH3代替乙酰氯来制备。
MS m/z:465.2(ES+,M+H)。
MS m/z:465.2(ES+,M+H)。
[0846] 实例18
[0847]
[0848] (S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺：化合物I-18是以类似于实例1的方式，用TMSNCO代替乙酰氯来制备。MS m/z:450.2(ES+,M+H)。
[0849] 实例19
[0850]
[0851] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-19是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:463.5(ES+,M+H)。
1
H NMR(DMSO-d6)δ1.22(br s,1H),1.42(br s,2H),1.67-1.79(m,1H),1.84(br s,1H),
1.92-2.01(m,1H),2.31(s,3H),2.5-2.8(m,1H),2.8-3.04(m,1H),3.49(s,3H),3.96-4.1
3(m,1H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.4,10.2Hz,1H),6.28(d,J ＝ 16.8Hz,1H),6.4-6.47(dd,J＝ 10.2,16.9Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.40-7.68(m,2H),7.91-8.23(m,2H),10.26(br s,1H)。
1
H NMR(DMSO-d6)δ1.22(br s,1H),1.42(br s,2H),1.67-1.79(m,1H),1.84(br s,1H),
1.92-2.01(m,1H),2.31(s,3H),2.5-2.8(m,1H),2.8-3.04(m,1H),3.49(s,3H),3.96-4.1
3(m,1H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.4,10.2Hz,1H),6.28(d,J ＝ 16.8Hz,1H),6.4-6.47(dd,J＝ 10.2,16.9Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.40-7.68(m,2H),7.91-8.23(m,2H),10.26(br s,1H)。
[0852] 实例20
[0853]
[0854] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-20是以类似于实例1的方式，用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代
1
替乙酰氯随后用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:479.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.47(m,1H),1.67(m,1H),1.83-1.86(m,2H),2.31(s,3H),2.81(m,1H),3.42-3.44(m,2H),3.63-3.67(m,2H),4.01-4.08(m,2H),4.24(br s,1H),4.45(br s,1H),5.76-5.79(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.26-6.30(d,J＝16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.02(s,
1H),7.07-7.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.90-8.29(m,2H),8.13-8.22(m,2H),10.27(s,1H)。
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代
1
替乙酰氯随后用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:479.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.47(m,1H),1.67(m,1H),1.83-1.86(m,2H),2.31(s,3H),2.81(m,1H),3.42-3.44(m,2H),3.63-3.67(m,2H),4.01-4.08(m,2H),4.24(br s,1H),4.45(br s,1H),5.76-5.79(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.26-6.30(d,J＝16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.02(s,
1H),7.07-7.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.90-8.29(m,2H),8.13-8.22(m,2H),10.27(s,1H)。
[0855] 实例21
[0856]
[0857] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3-氯丙酰胺：化合物I-21是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基苯基)-3-氯
1
丙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:485.6(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.59(m,1H),1.63-1.64(m,2H),1.77(m,1H),1.97(m,1H),2.13(s,2H),2.80-2.90(m,3H),3.32-3.34(m,1H),3.65(m,2H),3.85-3.88(m,3H),4.88(br s,1H),7.34-7.41(m,3H),7.6
2-7.66(t,J＝8.4Hz,1H),8.28-8.30(d,J＝6.0Hz,1H)。
1
丙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:485.6(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.59(m,1H),1.63-1.64(m,2H),1.77(m,1H),1.97(m,1H),2.13(s,2H),2.80-2.90(m,3H),3.32-3.34(m,1H),3.65(m,2H),3.85-3.88(m,3H),4.88(br s,1H),7.34-7.41(m,3H),7.6
2-7.66(t,J＝8.4Hz,1H),8.28-8.30(d,J＝6.0Hz,1H)。
[0858] 实例22
[0859]
[0860] (S)-3-氯-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺：化合物I-22是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基
苯基)-3-氯丙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯随后用
1
LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:501.5(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.47(m,1H),1.6
0-1.67(m,1H),1.76(m,1H),1.85-2.0(m,1H),2.89(br s,2H),2.95-3.10(m,1H),3.40-3.5
7(m,2H),3.69(br s,1H),3.87(t,J＝5.2Hz,4H),4.25(s,1H),7.30-7.47(m,3H),7.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.29(s,1H)。
苯基)-3-氯丙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯随后用
1
LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:501.5(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.47(m,1H),1.6
0-1.67(m,1H),1.76(m,1H),1.85-2.0(m,1H),2.89(br s,2H),2.95-3.10(m,1H),3.40-3.5
7(m,2H),3.69(br s,1H),3.87(t,J＝5.2Hz,4H),4.25(s,1H),7.30-7.47(m,3H),7.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.29(s,1H)。
[0861] 实例23
[0862]
[0863] N-(2-((2-((4-侧氧基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-23是以类似于实例1的方式，用4-氨基环己酮代替(S)-3-氨
1
基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z 420.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.66(m,2H),1.95-2.09(m,2H),2.21-2.32(m,3H),2.48-2.49(m,1H),3.77(m,1H),5.80(d,J ＝
10.3Hz,1H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),6.42-6.49(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),7.19-7.29(m,
4H),7.60(d,J＝6.5Hz,1H),7.65-7.79(m,1H),8.10-8.25(m,2H),10.28(d,J＝16Hz,1H)。
旋转异构体的混合物。
1
基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z 420.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.66(m,2H),1.95-2.09(m,2H),2.21-2.32(m,3H),2.48-2.49(m,1H),3.77(m,1H),5.80(d,J ＝
10.3Hz,1H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),6.42-6.49(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),7.19-7.29(m,
4H),7.60(d,J＝6.5Hz,1H),7.65-7.79(m,1H),8.10-8.25(m,2H),10.28(d,J＝16Hz,1H)。
旋转异构体的混合物。
[0864] 实例24
[0865]
[0866] N-((1S,2S)-2-((2-(((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺：化合物I-24是以类似于实例1的方式，用
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
z:441.2(ES+,M+H)。
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
z:441.2(ES+,M+H)。
[0867] 实例25
[0868]
[0869] 外消旋-3-((2-(((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-顺-氨基)-N-氰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺：化合物I-25是以类似
于实例1的方式，用顺-3-氨基-N-氰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺代替N-(2-氨
基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:464.1(ES+,M+H)。
于实例1的方式，用顺-3-氨基-N-氰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺代替N-(2-氨
基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:464.1(ES+,M+H)。
[0870] 实例26
[0871]
[0872] (S)-N-氰基-2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺：化合物I-26是以类似于实例1的方式，用2-氨基-N-氰
基苯甲酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯随后用LiOH
1
水溶液进行水解来制备。MS m/z:464.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.58(m,2H),1.74-176(m,1H),1.89-2.06(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.75-4.08(m,3H),4.08(s,2H),4.47(br s,1H),7.29(br s,1H),7.39(br s,1H),7.60(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.72(d,J ＝
6Hz,1H),7.88(br s,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(br s,1H),12.38(br s,1H)。
基苯甲酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯随后用LiOH
1
水溶液进行水解来制备。MS m/z:464.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.58(m,2H),1.74-176(m,1H),1.89-2.06(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.75-4.08(m,3H),4.08(s,2H),4.47(br s,1H),7.29(br s,1H),7.39(br s,1H),7.60(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.72(d,J ＝
6Hz,1H),7.88(br s,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(br s,1H),12.38(br s,1H)。
[0873] 实例27
[0874]
[0875] 外消旋-N-(2-((2-(((R)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-反-环己基)丙烯酰胺：化合物I-27是以类似于实例1的方式，
用N-反-2-氨基环己基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙
1
酰氯随后用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:471.6(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.37(m,4H),1.40-1.59(m,2H),1.60-1.78(m,3H),1.80-1.89(m,1H),1.91-1.98(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.83-3.0(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.63-3.72(m,
1H),3.75-3.95(m,2H),3.95-4.19(m,2H),4.2-4.6(m,2H),5.52-5.58(m,1H),6.0-6.25(m,
2H),6.37(d,J＝32.1Hz,1H),7.11-7.47(m,1H),7.95-8.18(m,2H)。非对映异构体的混合物。
用N-反-2-氨基环己基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙
1
酰氯随后用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:471.6(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.37(m,4H),1.40-1.59(m,2H),1.60-1.78(m,3H),1.80-1.89(m,1H),1.91-1.98(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.83-3.0(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.63-3.72(m,
1H),3.75-3.95(m,2H),3.95-4.19(m,2H),4.2-4.6(m,2H),5.52-5.58(m,1H),6.0-6.25(m,
2H),6.37(d,J＝32.1Hz,1H),7.11-7.47(m,1H),7.95-8.18(m,2H)。非对映异构体的混合物。
[0876] 实例28
[0877]
[0878] (S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：化合物I-28是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:519.5(ES-,M–H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.27(m,3H),1.35(s,9H),1.66-1.7(m,2H),2.27(s,3H),2.27-2.
29(m,1H),3.36(br s,1H),3.51-3.90(m,2H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.26-6.31(d,J ＝
16.8Hz,1H),6.4-6.47(dd,J＝ 10.1,16.8Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),7.42-7.52(m,1H),6.
63(d,J＝6.3Hz,1H),7.95-8.19(m,2H),10.20(d,J＝33.1Hz,1H)。旋转异构体的混合物[0879] 实例29
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.27(m,3H),1.35(s,9H),1.66-1.7(m,2H),2.27(s,3H),2.27-2.
29(m,1H),3.36(br s,1H),3.51-3.90(m,2H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.26-6.31(d,J ＝
16.8Hz,1H),6.4-6.47(dd,J＝ 10.1,16.8Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),7.42-7.52(m,1H),6.
63(d,J＝6.3Hz,1H),7.95-8.19(m,2H),10.20(d,J＝33.1Hz,1H)。旋转异构体的混合物[0879] 实例29
[0880]
[0881] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺：化合物I-29是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基苯基)丁-2-炔酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，
1
接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:477.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.
22(m,1H),1.67-1.74(m,1H),1.79-1.85(m,1H),2.03(s,3H),2.70-2.95(m,2H),3.38(m,
2H),3.60-3.86(m,2H),4.04-4.11(m,2H),4.45-4.49(m,1H),7.18-7.30(m,3H),7.56(br s,1H),7.67(m,1H),7.76(d,J ＝ 6.7Hz,1H),7.89(br s,1H),8.18(s,1H),8.24(d,J ＝
13.4Hz,1H),10.66(br s,1H)。
1
接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:477.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.
22(m,1H),1.67-1.74(m,1H),1.79-1.85(m,1H),2.03(s,3H),2.70-2.95(m,2H),3.38(m,
2H),3.60-3.86(m,2H),4.04-4.11(m,2H),4.45-4.49(m,1H),7.18-7.30(m,3H),7.56(br s,1H),7.67(m,1H),7.76(d,J ＝ 6.7Hz,1H),7.89(br s,1H),8.18(s,1H),8.24(d,J ＝
13.4Hz,1H),10.66(br s,1H)。
[0882] 实例30
[0883]
[0884] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氯乙酰胺：化合物I-30是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基苯基)-2-氯乙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:471.0(ES+,M+H)。
[0885] 实例31
[0886]
[0887] (S)-2-氯-N-(2-((2-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺：化合物I-31是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基苯
基)-2-氯乙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2Cl代替乙酰氯来制备。MS m/z:505.1(ES+,M+H)。
基)-2-氯乙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2Cl代替乙酰氯来制备。MS m/z:505.1(ES+,M+H)。
[0888] 实例32
[0889]
[0890] N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙烯酰胺：化合物I-32是以类似于实例1的方式，用
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:471.6(ES+,M+H)。
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:471.6(ES+,M+H)。
[0891] 实例33
[0892]
[0893] N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺：化合物I-33是以类似于实例1的方
式，用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丁-2-炔酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:483.2(ES+,M+H)。
式，用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丁-2-炔酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:483.2(ES+,M+H)。
[0894] 实例34
[0895]
[0896] N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)丙炔酰胺：化合物I-34是以类似于实例1的方式，用
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丙炔酰胺代替N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丁-2-炔酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:469.2(ES+,M+H)。
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丙炔酰胺代替N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丁-2-炔酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:469.2(ES+,M+H)。
[0897] 实例35
[0898]
[0899] 2-氯-N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺：化合物I-35是以类似于实例1的方式，用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-2-氯乙酰胺代替N-((1R,2R)-2-氨基环己基)
丁-2-炔酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:493.1(ES+,M+H)。
丁-2-炔酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:493.1(ES+,M+H)。
[0900] 实例36
[0901]
[0902] N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)乙烯磺酰胺：化合物I-36是以类似于实例1的
方式，用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)乙烯磺酰胺代替N-((1R,2R)-2-氨基环己基)
丁-2-炔酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:507.2(ES+,M+H)。
方式，用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)乙烯磺酰胺代替N-((1R,2R)-2-氨基环己基)
丁-2-炔酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:507.2(ES+,M+H)。
[0903] 实例37
[0904]
[0905] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-37是以类似于实例1的方式，用
N-(2-氨基-4-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替
1
乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:478.1(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.22(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.70(m,1H),1.84(m,1H),2.26(s,3H),2.72-2.88(
m,1H),2.95(m,1H),3.35-3.45(m,1H),3.54(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.83-3.96(m,
1H),4.04(br s,1H),4.25-4.39(m,1H),5.75(d,J ＝ 10.1Hz,1H),6.26-6.30(dd,J ＝
8.4,16.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.3,16.2Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),7.09-7.20(m,1H),7.45-7.65(m,1H),8.16-8.23(m,2H),10.27(d,J＝21.4Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
N-(2-氨基-4-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替
1
乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:478.1(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.22(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.70(m,1H),1.84(m,1H),2.26(s,3H),2.72-2.88(
m,1H),2.95(m,1H),3.35-3.45(m,1H),3.54(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.83-3.96(m,
1H),4.04(br s,1H),4.25-4.39(m,1H),5.75(d,J ＝ 10.1Hz,1H),6.26-6.30(dd,J ＝
8.4,16.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.3,16.2Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),7.09-7.20(m,1H),7.45-7.65(m,1H),8.16-8.23(m,2H),10.27(d,J＝21.4Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
[0906] 实例38
[0907]
[0908] N-(5-甲基-2-((2-((4-侧氧基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-38是以类似于实例1的方式，用4-氨基环己酮
代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代
1
替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:434.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)
δ1.64(br s,2H)1.99(br s,3H),2.20(s,3H),2.29(br s,3H),3.77(s,1H),5.78(d,J ＝
10.1Hz,1H),6.28(d,J＝17Hz,1H),6.41-6.47(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),7.08(br s,2H),
7.53-7.57(m,1H),7.63-7.65(m,1H),8.13(br s,1H),8.20(br s,1H),10.2(br s,1H)。
代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代
1
替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:434.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)
δ1.64(br s,2H)1.99(br s,3H),2.20(s,3H),2.29(br s,3H),3.77(s,1H),5.78(d,J ＝
10.1Hz,1H),6.28(d,J＝17Hz,1H),6.41-6.47(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),7.08(br s,2H),
7.53-7.57(m,1H),7.63-7.65(m,1H),8.13(br s,1H),8.20(br s,1H),10.2(br s,1H)。
[0909] 实例39
[0910]
[0911] N-(4-甲基-2-((2-((4-侧氧基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-39是以类似于实例1的方式，用4-氨基环己酮代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-4-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)1
丙烯酰胺来制备。MS m/z:434.6(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.69-1.79(m,2H),2.15(br s,2H),2.33-2.39(br s,4H),2.41(s,3H),3.95(br s,1H),5.79-5.82(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.37-6.44(m,2H),7.09-7.12(dd,J＝1.1,6.7Hz,1H),7.21-7.27(dd,J＝8,17Hz,1H),
7.54(s,1H),8.12(s,1H)。
丙烯酰胺来制备。MS m/z:434.6(ES+,M+H)。H NMR(CD3OD)δ1.69-1.79(m,2H),2.15(br s,2H),2.33-2.39(br s,4H),2.41(s,3H),3.95(br s,1H),5.79-5.82(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.37-6.44(m,2H),7.09-7.12(dd,J＝1.1,6.7Hz,1H),7.21-7.27(dd,J＝8,17Hz,1H),
7.54(s,1H),8.12(s,1H)。
[0912] 实例40
[0913]
[0914] N-(2-((2-((4-侧氧基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺：化合物I-40是以类似于实例1的方式，用4-氨基环己酮代替
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:470.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.73(m,2H),2.04(s,3H),2.06(br s,2H),2.22-2.32(br s,4H),3.84(br s,1H),5.61(s,1H),5.67(s,
1H),7.08-7.13(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.73(d,J＝6Hz,1H),7.98(d,J＝8Hz,1H),8.16-8.24(m,1H),8.31(s,1H),9.48(d,J＝14.0Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:470.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.73(m,2H),2.04(s,3H),2.06(br s,2H),2.22-2.32(br s,4H),3.84(br s,1H),5.61(s,1H),5.67(s,
1H),7.08-7.13(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.73(d,J＝6Hz,1H),7.98(d,J＝8Hz,1H),8.16-8.24(m,1H),8.31(s,1H),9.48(d,J＝14.0Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
[0915] 实例41
[0916]
[0917] (S)-N-(5-甲基-2-((2-((1-丙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-41是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且在最终酰胺键形成步骤中用CH3CH2CO2H、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:477.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且在最终酰胺键形成步骤中用CH3CH2CO2H、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:477.2(ES+,M+H)。
[0918] 实例42
[0919]
[0920] (S)-N-(2-((2-((1-(2-氨基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-42是以类似于实例1的方式，用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，在最终酰胺键形成步骤中用N-Boc-甘氨酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:478.3(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，在最终酰胺键形成步骤中用N-Boc-甘氨酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:478.3(ES+,M+H)。
[0921] 实例43
[0922]
[0923] (S)-N-(2-((2-((1-(2-氟乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-43是以类似于实例1的方式，用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且在最终酰胺键形成步骤中用2-氟乙酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:481.4(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且在最终酰胺键形成步骤中用2-氟乙酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:481.4(ES+,M+H)。
[0924] 实例44
[0925]
[0926] (S)-N-(2-((2-((1-苯甲酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-44是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且在最终酰胺键形成步骤中用苯甲酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:525.2(ES+,M+H)。
[0927] 实例45
[0928]
[0929] (S)-N-(2-(((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-45是以类似于实例1的方式，用
N-(2-(氨基甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替
1
乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:479.3(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.22(m,1H),1.32-1.34(m,2H),1.45(m,1H),1.67-1.89(m,2H),2.87(m,2H),3.34-3.39(m,1H),3.63(m,1H),3.99-4.06(m,2H),4.41-4.50(m,1H),4.56-4.59(m,1H),5.74(d,J ＝
9.2Hz,1H),6.24(d,J＝ 16.2Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),7.08-7.36(m,5H),7.43-7.51(m,1H),8.01-8.12(m,1H),9.55(d,J＝33Hz,1H)。旋转异构体的混合物
N-(2-(氨基甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替
1
乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:479.3(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.22(m,1H),1.32-1.34(m,2H),1.45(m,1H),1.67-1.89(m,2H),2.87(m,2H),3.34-3.39(m,1H),3.63(m,1H),3.99-4.06(m,2H),4.41-4.50(m,1H),4.56-4.59(m,1H),5.74(d,J ＝
9.2Hz,1H),6.24(d,J＝ 16.2Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),7.08-7.36(m,5H),7.43-7.51(m,1H),8.01-8.12(m,1H),9.55(d,J＝33Hz,1H)。旋转异构体的混合物
[0930] 实例46
[0931]
[0932] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺：化合物I-46是以类似于实例1的方
式，用N-(2-氨基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用
1
ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:515.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.48(m,1H),1.69(m,1H),1.83-1.89(m,1H),2.04(s,3H),2.87-2.95(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.66-3.77(m,2H),4.07-4.12(m,2H),4.30(s,1H),5.62(s,1H),5.68(s,1H),7.13-7.19(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.81(s,1H),7.90-8.29(m,1H),8.33(s,1H),8.55-8.59(m,1H),9.47(d,J＝8.3Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
式，用N-(2-氨基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用
1
ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:515.5(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ1.48(m,1H),1.69(m,1H),1.83-1.89(m,1H),2.04(s,3H),2.87-2.95(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.66-3.77(m,2H),4.07-4.12(m,2H),4.30(s,1H),5.62(s,1H),5.68(s,1H),7.13-7.19(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.81(s,1H),7.90-8.29(m,1H),8.33(s,1H),8.55-8.59(m,1H),9.47(d,J＝8.3Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
[0933] 实例47
[0934]
[0935] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺：化合物I-47是以类似于实例1的方
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:529.5(ES+,M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(m,1H),1.69(m,1H),1.86-1.89(m,1H),2.02(s,3H),2.25(s,3H),
2.83-2.93(m,2H),3.51(m,2H),3.65-3.77(m,2H),4.05-4.08(m,2H),4.45(s,1H),5.65(s,
1H),5.89(s,1H),6.92(m,2H),7.80(s,1H),7.90-8.29(m,1H),8.08-8.29(m,2H),9.38(d,J＝22.0Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:529.5(ES+,M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(m,1H),1.69(m,1H),1.86-1.89(m,1H),2.02(s,3H),2.25(s,3H),
2.83-2.93(m,2H),3.51(m,2H),3.65-3.77(m,2H),4.05-4.08(m,2H),4.45(s,1H),5.65(s,
1H),5.89(s,1H),6.92(m,2H),7.80(s,1H),7.90-8.29(m,1H),8.08-8.29(m,2H),9.38(d,J＝22.0Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
[0936] 实例48
[0937]
[0938] (S,E)-N-(5-氟-2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-烯-1-磺酰胺：化合物I-48是以类似于实例1的方式，用(E)-N-(2-氨基-5-氟苯基)丙-1-烯-1-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且
用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:575.2(ES+,M+H)。
用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:575.2(ES+,M+H)。
[0939] 实例49
[0940]
[0941] (S)-N-(2-((2-((1-(2-侧氧基丙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-49是以类似于实例1的方式，在最终酰胺形成步骤中用CH3COCOOH、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:477.1(ES+,M+H)。
[0942] 实例50
[0943]
[0944] N-(2-((2-(((S)-1-((S)-2,3-二羟基丙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-50是以类似于实例1的方式，在
最终酰胺形成步骤中用(S)-2,3-二羟基丙酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:495.2(ES+,M+H)。
最终酰胺形成步骤中用(S)-2,3-二羟基丙酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:495.2(ES+,M+H)。
[0945] 实例51
[0946]
[0947] N-(2-((2-(((S)-1-((R)-2,3-二羟基丙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-51是以类似于实例1的方式，在
最终酰胺形成步骤中用(R)-2,3-二羟基丙酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:495.2(ES+,M+H)。
最终酰胺形成步骤中用(R)-2,3-二羟基丙酸、HATU及DIPEA代替乙酰氯来制备。MS m/z:495.2(ES+,M+H)。
[0948] 实例52
[0949]
[0950] (S)-N-(2-((2-((1-(2-侧氧基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-52是以类似于实例1的方式，用(R)-2,3-二羟基丙酸代替乙酸，接着用NaIO4进行氧化裂解来制备。MS m/z:463.1(ES+,M+H)。
[0951] 实例53
[0952]
[0953] N-(5-甲基-2-((2-((4-侧氧基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺：化合物I-53是以类似于实例1的方式，用4-氨基环己
酮代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺
1
酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:484.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.65(m,2H),2.02(s,6H),2.25(br s,7H),3.84(br s,1H),5.62(s,1H),5.66(s,1H),6.9
2(s,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝6Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),8.22-8.29(m,2H),9.40(s,1H)。
酮代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺
1
酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:484.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.65(m,2H),2.02(s,6H),2.25(br s,7H),3.84(br s,1H),5.62(s,1H),5.66(s,1H),6.9
2(s,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝6Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),8.22-8.29(m,2H),9.40(s,1H)。
[0954] 实例54
[0955]
[0956] (S)-N-(5-氟-2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺：化合物I-54是以类似于实例1
的方式，用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
胺，且用ClCOCH2OAc及LiOH代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/
1
z:533.5(ES+,M+H)。H NMR:(DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.03(s,3H),2.88-2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.64(m,1H),3.64-3.76(m,2H),4.06-4.09(m,2H),4.46(s,1H),5.65(s,1H),5.69(s,1H),6.94-7.12(m,2H),7.61(d,J＝ 7.1Hz,1H),7.90-8.29(br s,1H),8.21-8.29(m,2H),9.6(s,1H)。
的方式，用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
胺，且用ClCOCH2OAc及LiOH代替乙酰氯，接着用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/
1
z:533.5(ES+,M+H)。H NMR:(DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.03(s,3H),2.88-2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.64(m,1H),3.64-3.76(m,2H),4.06-4.09(m,2H),4.46(s,1H),5.65(s,1H),5.69(s,1H),6.94-7.12(m,2H),7.61(d,J＝ 7.1Hz,1H),7.90-8.29(br s,1H),8.21-8.29(m,2H),9.6(s,1H)。
[0957] 实例55
[0958]
[0959] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺：化合物I-55是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基苯
基)-2-氟丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:467.1(ES+,M+H)。
基)-2-氟丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:467.1(ES+,M+H)。
[0960] 实例56
[0961]
[0962] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-56是以类似于实例1的方式，用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:435.1(ES+,M+H)。
[0963] 实例57
[0964]
[0965] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-57是以类似于实例1的方式，用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:451.1(ES+,M+H)。
[0966] 实例58
[0967]
[0968] (S)-N-(2-((2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-58是以类似于实例1的方式，用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用MsCl代替乙酰氯来制备。MS m/z:471.1(ES+,M+H)。
[0969] 实例59
[0970]
[0971] (S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯：化合物I-59是以类似于实例1的方式，用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用ClCOOCH3代替乙酰氯来制备。MS m/z:451.1(ES+,M+H)。
[0972] 实例60
[0973]
[0974] (R)-N-(2-((2-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-60是以类似于实例1的方式，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。MS m/z:435.2(ES+,M+H)。
[0975] 实例61
[0976]
[0977] (R)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯：化合物I-61是以类似于实例1的方式，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用ClCOOCH3代替乙酰氯来制备。MS m/z:435.2(ES+,M+H)。
[0978] 实例62
[0979]
[0980] (R)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-62是以类似于实例1的方式，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:451.1(ES+,M+H)。
[0981] 实例63
[0982]
[0983] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-64是以类似于实例1的方式，用
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:495.2(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用ClCOCH2OAc代替乙酰氯，接着且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:495.2(ES+,M+H)。
[0984] 实例64
[0985]
[0986] (S)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-277是以类似于实例1的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯乙烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。MS m/z:511.1(ES+,M+H)。
[0987] 实例65
[0988]
[0989] (R)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-278是以类似于实例1的方式，用(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯乙烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。
MS m/z:511.1(ES+,M+H)。
MS m/z:511.1(ES+,M+H)。
[0990] 实例66
[0991]
[0992] (S)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-279是以类似于实例1的方式，用
(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯乙烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。MS m/z:497.1(ES+,M+H)。
(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯乙烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。MS m/z:497.1(ES+,M+H)。
[0993] 实例67
[0994]
[0995] (R)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-280是以类似于实例1的方式，用
(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯乙烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。MS m/z:497.1(ES+,M+H)。
(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯乙烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。MS m/z:497.1(ES+,M+H)。
[0996] 方法B首先在嘧啶系统的C-4位置上引入苯胺，接着在嘧啶C-2位置上偶合第二苯胺或脂肪族氨基。下文描述一般反应序列。
[0997]
[0998] 实例68
[0999]
[1000] 3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺：标题化合物是根据下文所述的步骤及中间体制备。
[1001] 步骤1：N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(中间体1)
[1002]
[1003] 在室温下向N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺(3.6g，22.2mmol)于二甲基乙酰胺(25mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(6.34g，46.0mmol)，且搅拌混合物15min。向此反应混合物中添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(4.8g，22.2mmol)，且在60℃下继续搅拌1h。TLC显示起始物质耗尽且形成两种异构体(TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷)。反应混合物用水(2×50mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥且浓缩以得到粗物质(7g)。此粗物质通过硅胶管柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来纯化，随后通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的所要中间体1(1.1g，14％)。MS:m/z 343.1(ES+,M+H)。
[1004] 步骤2：酸催化偶合方法：3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺
[1005]
[1006] 向中间体1(1g，2.923mmol)于0.04M PTSA的1,4-二噁烷溶液(20mL)中的溶液中添加3-氨基-4-甲基苯甲酰胺(526mg，3.5076mmol)，且在95℃下搅拌混合物
16h。TLC显示起始物质耗尽。(TLC系统：10％甲醇/DCM，(Rf):0.6)。反应混合物直接吸收于硅胶上且通过管柱色谱使用4％甲醇/DCM作为溶离剂来纯化。所得灰白色固体在DCM:EtOAc:乙醚(10mL:10mL:30mL)的混合物中搅拌10min，接着过滤且在真空下干燥以获
1
得596mg所要化合物(44％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J＝ 1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2.0,17.0Hz),6.40-6.46(dd,1H,J ＝
10.0,16.9Hz),7.02-7.09(m,2H),7.13-7.15(d,1H,J ＝ 7.5Hz),7.19-7.21(dd,1H,J＝ 7.9Hz),7.32(br s,1H),7.57-7.59(dd,1H,J ＝ 1.6,7.6Hz),7.66-7.68(d,1H,J ＝
8Hz),7.88-7.91(d,2H,J＝11.4Hz),8.21(s,1H),8.27(s,1H),9.12(br s,1H)10.3(s,1H)。
MS:m/z 457.3(ES+,M+H)。
16h。TLC显示起始物质耗尽。(TLC系统：10％甲醇/DCM，(Rf):0.6)。反应混合物直接吸收于硅胶上且通过管柱色谱使用4％甲醇/DCM作为溶离剂来纯化。所得灰白色固体在DCM:EtOAc:乙醚(10mL:10mL:30mL)的混合物中搅拌10min，接着过滤且在真空下干燥以获
1
得596mg所要化合物(44％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J＝ 1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2.0,17.0Hz),6.40-6.46(dd,1H,J ＝
10.0,16.9Hz),7.02-7.09(m,2H),7.13-7.15(d,1H,J ＝ 7.5Hz),7.19-7.21(dd,1H,J＝ 7.9Hz),7.32(br s,1H),7.57-7.59(dd,1H,J ＝ 1.6,7.6Hz),7.66-7.68(d,1H,J ＝
8Hz),7.88-7.91(d,2H,J＝11.4Hz),8.21(s,1H),8.27(s,1H),9.12(br s,1H)10.3(s,1H)。
MS:m/z 457.3(ES+,M+H)。
[1007] 步骤2：Pd催化偶合方法：3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺：或者，步骤2如下进行：向3-氨基-4-甲基苯甲酰胺(20mg，0.13mmol)、中间体1(34mg，0.10mmol)及Na2CO3(44mg，0.40mmol)于1mL经脱气的叔戊醇中的溶液中添加参-二苯甲基氨基二钯(5.0mg，5.5μmol)及Dave Phos(7.5mg)。将混合物脱气且再用氩气净化，接着在100℃下加热1h。LC-MS证实反应完成。EtOAc/水处理之后，残余物通过硅胶管柱色谱使用庚烷/EtOAc梯度系统纯化，得到浅白色固体
23mg(50％)。MS:m/z 457.3(ES+,M+H)。
23mg(50％)。MS:m/z 457.3(ES+,M+H)。
[1008] 实例69
[1009]
[1010] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)烟碱酰胺：化合物I-63是以类似于实例68的方式，用5-氨基烟碱酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:444.1(ES+,M+H)。
[1011] 实例70
[1012]
[1013] N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-65是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 515.3(ES+,M+H)。
[1014] 实例71
[1015]
[1016] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-66是以类似于实例68的方式，用
1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：
1
MS m/z 556.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),3.03-3.05(m,2H),3.09-3.11(m,2H),3.55-3.58(m,4H),3.75(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J＝ 1.8,10.0Hz),6.26-6.31(m,2H),6.41-6.47(dd,1H,J＝10.0,16.8Hz),6.60(d,1H,J＝2.4Hz),7.21-7.28(m,3H),7.36-7.38(dd,1H,J＝8.5Hz),7.67-7.68(d,1H,J＝6Hz),8.16(s,1H),8.21-8.23(d,2H,J ＝
9.7Hz),10.28(s,1H)。
1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：
1
MS m/z 556.2(ES+,M+H)。H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),3.03-3.05(m,2H),3.09-3.11(m,2H),3.55-3.58(m,4H),3.75(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J＝ 1.8,10.0Hz),6.26-6.31(m,2H),6.41-6.47(dd,1H,J＝10.0,16.8Hz),6.60(d,1H,J＝2.4Hz),7.21-7.28(m,3H),7.36-7.38(dd,1H,J＝8.5Hz),7.67-7.68(d,1H,J＝6Hz),8.16(s,1H),8.21-8.23(d,2H,J ＝
9.7Hz),10.28(s,1H)。
[1017] 实例72
[1018]
[1019] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,4-二甲氧基苯甲酰胺.化合物I-67是以类似于实例68的方式，用3-氨基-N,4-二甲氧基苯1
甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 503.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.69(s,3H),3.79(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.9,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
1.9,17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 2.0,17.0Hz),7.05-7.11(m,3H),7.17-7.19(d,1H,J＝7.33Hz),7.50-7.52(dd,1H,J＝1.9,7.5Hz),7.65-7.67(d,1H,J＝7.5Hz),7.93(s,1H),8.27-8.30(d,2H,J＝14.6Hz),8.60(s,1H),10.3(s,1H),11.51(s,1H)。
甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 503.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.69(s,3H),3.79(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.9,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
1.9,17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 2.0,17.0Hz),7.05-7.11(m,3H),7.17-7.19(d,1H,J＝7.33Hz),7.50-7.52(dd,1H,J＝1.9,7.5Hz),7.65-7.67(d,1H,J＝7.5Hz),7.93(s,1H),8.27-8.30(d,2H,J＝14.6Hz),8.60(s,1H),10.3(s,1H),11.51(s,1H)。
[1020] 实例73
[1021]
[1022] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-69是以类似于实例68的方式，
用3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：
MS m/z 487.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),3.70(s,3H),5.78-7.81(d
d,1H,J ＝ 1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 1.9,16.9Hz),6.40-6.47(dd,1H,J
＝ 10,16.9Hz),7.0(br s,1H),7.08-7.10(d,1H,J ＝ 7.0Hz),7.14-7.16(d,1H,J
＝ 7.0Hz),7.22-7.24(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.44-7.47(dd,1H,J ＝
1.6,7.8Hz),7.62-7.64(d,1H,J＝ 8Hz),7.75(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.14(s,1H)10.3(s,1H),11.65(s,1H)。
用3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：
MS m/z 487.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),3.70(s,3H),5.78-7.81(d
d,1H,J ＝ 1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 1.9,16.9Hz),6.40-6.47(dd,1H,J
＝ 10,16.9Hz),7.0(br s,1H),7.08-7.10(d,1H,J ＝ 7.0Hz),7.14-7.16(d,1H,J
＝ 7.0Hz),7.22-7.24(d,1H,J ＝ 8.0Hz),7.44-7.47(dd,1H,J ＝
1.6,7.8Hz),7.62-7.64(d,1H,J＝ 8Hz),7.75(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.14(s,1H)10.3(s,1H),11.65(s,1H)。
[1023] 实例74
[1024]
[1025] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺.化合物I-70是以类似于实例68的方式，用3-氨基-4-甲
氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 473.3(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ3.78(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J＝1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J＝
2.0,17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J＝10.017.0Hz),7.03-7.05(d,1H,J＝8.7Hz),7.09-7.1
2(m,2H),7.16-7.18(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.76(s,1H),8.02(s,1H),8.24(s,1H),8.29(s,1H),8.62(br s,1H),10.29(s,1H)。
氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 473.3(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ3.78(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J＝1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J＝
2.0,17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J＝10.017.0Hz),7.03-7.05(d,1H,J＝8.7Hz),7.09-7.1
2(m,2H),7.16-7.18(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.76(s,1H),8.02(s,1H),8.24(s,1H),8.29(s,1H),8.62(br s,1H),10.29(s,1H)。
[1026] 实例75
[1027]
[1028] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基苯甲酰胺.化合物I-71是以类似于实例68的方式，用3-氨基-4-氰
基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 468.1(ES+,M+H)；
1
H NMR(DMSO-d6)δ5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.9,10.0Hz),6.27-6.32(dd,1H,J
＝ 2.0,16.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 10.0,16.9Hz),7.07-7.15(m,2H),7.
18-7.20(dd,1H,J ＝ 1.5,7.8Hz),7.62-7.66(m,2H),7.70-7.72(dd,1H,J ＝
1.5,7.8Hz),7.81-7.83(d,1H,J ＝ 8Hz),7.96(s,1H),8.14(br s,1H),8.35-8.38(d,2H,J＝9Hz),9.88(s,1H),10.32(s,1H)。
基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 468.1(ES+,M+H)；
1
H NMR(DMSO-d6)δ5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.9,10.0Hz),6.27-6.32(dd,1H,J
＝ 2.0,16.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 10.0,16.9Hz),7.07-7.15(m,2H),7.
18-7.20(dd,1H,J ＝ 1.5,7.8Hz),7.62-7.66(m,2H),7.70-7.72(dd,1H,J ＝
1.5,7.8Hz),7.81-7.83(d,1H,J ＝ 8Hz),7.96(s,1H),8.14(br s,1H),8.35-8.38(d,2H,J＝9Hz),9.88(s,1H),10.32(s,1H)。
[1029] 实例76
[1030]
[1031] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基-N-甲氧基苯甲酰胺.化合物I-72是以类似于实例68的方式，用3-氨
基-4-氰基-N-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z
1
498.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ3.83(s,3H),5.81-5.84(dd,1H,J ＝ 3.2,8.59Hz),6.3
8-6.49(m,2H),7.16-7.29(m,3H),7.55-7.57(d,1H,J ＝ 8.8Hz),7.58-7.60(d,1H,J ＝
7.8Hz),7.70-7.72(d,1H,J＝8Hz),8.01(d,1H,J＝1.36Hz),8.32(s,1H)。
基-4-氰基-N-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z
1
498.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ3.83(s,3H),5.81-5.84(dd,1H,J ＝ 3.2,8.59Hz),6.3
8-6.49(m,2H),7.16-7.29(m,3H),7.55-7.57(d,1H,J ＝ 8.8Hz),7.58-7.60(d,1H,J ＝
7.8Hz),7.70-7.72(d,1H,J＝8Hz),8.01(d,1H,J＝1.36Hz),8.32(s,1H)。
[1032] 实例77
[1033]
[1034] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-73是以类似于实例68的方
式，用3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
1
胺 来 制 备：MS m/z 517.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),3.60(q,2H,J ＝
10.3,16.9Hz),3.90-3.93(t,2H,J＝5.6Hz),4.75(t,1H,J＝5.7Hz),5.78-5.81(dd,1H,J＝ 2.0,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2.0,17.0Hz),6.40-6.50(dd,1H,J ＝
10.1,17.0Hz),6.99(br s,1H),7.06-7.10(t,1H,J＝7.8,14.5Hz),7.14-7.16(d,1H,J ＝
7.8Hz),7.22-7.24(d,1H,J＝8Hz),7.46-7.49(dd,1H,J＝1.6,7.9Hz),7.62-7.64(d,1H,J＝8.2Hz),7.77(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.15(s,1H)10.3(s,1H),11.68(s,1H)。
式，用3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
1
胺 来 制 备：MS m/z 517.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),3.60(q,2H,J ＝
10.3,16.9Hz),3.90-3.93(t,2H,J＝5.6Hz),4.75(t,1H,J＝5.7Hz),5.78-5.81(dd,1H,J＝ 2.0,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2.0,17.0Hz),6.40-6.50(dd,1H,J ＝
10.1,17.0Hz),6.99(br s,1H),7.06-7.10(t,1H,J＝7.8,14.5Hz),7.14-7.16(d,1H,J ＝
7.8Hz),7.22-7.24(d,1H,J＝8Hz),7.46-7.49(dd,1H,J＝1.6,7.9Hz),7.62-7.64(d,1H,J＝8.2Hz),7.77(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.15(s,1H)10.3(s,1H),11.68(s,1H)。
[1035] 实例78
[1036]
[1037] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺.化合物I-74是以类似于实例68的方式，用3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/
1
z 533.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.58-3.59(d,2H,J ＝ 4.8Hz),3.80(s,3H),3.90-3.
91(m,2H),4.75(m,1H),5.77-7.80(dd,1H,J＝1.9,10.0Hz),6.21-6.31(dd,1H,J＝1.9,J＝17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J＝10.0,17.0Hz),7.07-7.19(m,4H),7.52-7.55(d,1H,J＝
2.0,8.5Hz),7.65-7.67(d,1H,J＝ 8.4Hz),7.95(s,1H),8.27(s,1H),8.30(s,1H),8.61(s,
1H),10.3(s,1H),11.55(s,1H)。
1
z 533.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.58-3.59(d,2H,J ＝ 4.8Hz),3.80(s,3H),3.90-3.
91(m,2H),4.75(m,1H),5.77-7.80(dd,1H,J＝1.9,10.0Hz),6.21-6.31(dd,1H,J＝1.9,J＝17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J＝10.0,17.0Hz),7.07-7.19(m,4H),7.52-7.55(d,1H,J＝
2.0,8.5Hz),7.65-7.67(d,1H,J＝ 8.4Hz),7.95(s,1H),8.27(s,1H),8.30(s,1H),8.61(s,
1H),10.3(s,1H),11.55(s,1H)。
[1038] 实例79
[1039]
[1040] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺.化合物I-75是以类似于实例68的方式，用3-氨
基-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/
z 528.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ3.79-3.81(t,2H,J＝4.7,9.1Hz),4.10(m,2H),5.81-
5.84(dd,1H,J ＝ 3.2,8.6Hz),6.38-6.49(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.28-7.30(d,1H,J ＝
6.6Hz),7.55-7.60(m,2H),7.70-7.72(d,1H,J＝8Hz),8.0(s,1H),8.32(s,1H)。
基-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/
z 528.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ3.79-3.81(t,2H,J＝4.7,9.1Hz),4.10(m,2H),5.81-
5.84(dd,1H,J ＝ 3.2,8.6Hz),6.38-6.49(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.28-7.30(d,1H,J ＝
6.6Hz),7.55-7.60(m,2H),7.70-7.72(d,1H,J＝8Hz),8.0(s,1H),8.32(s,1H)。
[1041] 实例80
[1042]
[1043] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-76是以类似于实例68的方式，用5-氨
基-2-氟-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z
475.1(ES+,M+H)。
基-2-氟-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z
475.1(ES+,M+H)。
[1044] 实例81
[1045]
[1046] N-(2-((2-((4-氟-5-(羟基甲基)-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-77是以类似于实例68的方式，用
(5-氨基-2-氟-4-甲基苯基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z
462.2(ES+,M+H)。
(5-氨基-2-氟-4-甲基苯基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z
462.2(ES+,M+H)。
[1047] 实例82
[1048]
[1049] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酸：化合物I-78是以类似于实例68的方式，用3-氨基-4-甲基苯
1
甲酸代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 458.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
1.9,17Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),7.08(br s,1H),7.10-7.16(t,1H,J ＝
7Hz),7.24-7.26(d,1H,J＝7.9Hz),7.60-7.62(dd,2H,J＝1.5,7.8Hz),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),9.13(s,1H),10.28(s,1H),12.81(s,1H)。
1
甲酸代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z 458.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
1.9,17Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),7.08(br s,1H),7.10-7.16(t,1H,J ＝
7Hz),7.24-7.26(d,1H,J＝7.9Hz),7.60-7.62(dd,2H,J＝1.5,7.8Hz),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),9.13(s,1H),10.28(s,1H),12.81(s,1H)。
[1050] 实例83
[1051]
[1052] 3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-79是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 471.2(ES+,M+H)。
[1053] 实例84
[1054]
[1055] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,4-二甲基苯甲酰胺.化合物I-80是以类似于实例68的方式，用5-氨
基-2-氟-N,4-二甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
489.2(ES+,M+H)。
基-2-氟-N,4-二甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
489.2(ES+,M+H)。
[1056] 实例85
[1057]
[1058] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-81是以类似于实例68的方式，用5-氨基-2-氟-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制
备。MS m/z 519.1(ES+,M+H)。
备。MS m/z 519.1(ES+,M+H)。
[1059] 实例86
[1060]
[1061] N-(2-((2-(叔丁基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-82是以类似于实例68的方式，用2-甲基丙-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z380.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.10-1.31(s,9H),5.77-5.80(dd,1H,J＝1.9,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J＝1.8,16.8Hz),6.41-6.48(dd,1H,J＝10,17Hz),7.02(br s,1H),7.24-7.29(m,3H),7.56(br s,1H),8.02(br s,1H),8.10(br s,1H),10.28(s,1H)。
[1062] 实例87
[1063]
[1064] 2-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)异烟碱酰胺.化合物I-83是以类似于实例68的方式，用2-氨基异烟碱酰胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备。MS m/z 443.3(ES+,M+H)。
基苯甲酰胺来制备。MS m/z 443.3(ES+,M+H)。
[1065] 实例88
[1066]
[1067] N-(2-((2-((5- 乙 酰 基 -2- 甲 基 苯 基) 氨 基 )-5-(三 氟 甲 基 ) 嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-84是以类似于实例68的方式，用1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：
MS m/z 470.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.21(s,6H),2.38(m,3H),5.76-5.79(d
d,J ＝ 1.9,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝ 1.9,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝
10.0,16.9Hz,1H),6.71(br s,1H),6.99(s,1H),7.29(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.38(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.26(s,1H),9.11(s,1H),10.21(s,1H)。
MS m/z 470.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.21(s,6H),2.38(m,3H),5.76-5.79(d
d,J ＝ 1.9,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝ 1.9,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝
10.0,16.9Hz,1H),6.71(br s,1H),6.99(s,1H),7.29(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.38(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.26(s,1H),9.11(s,1H),10.21(s,1H)。
[1068] 实例89
[1069]
[1070] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-85是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 443.3(ES+,M+H)。
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 443.3(ES+,M+H)。
[1071] 实例90
[1072]
[1073] N-(2-((2-((5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-86是以类似于实例68的方式，用5-甲氧基吡啶-3-胺代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 431.1(ES+,M+H)。
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 431.1(ES+,M+H)。
[1074] 实例91
[1075]
[1076] 3-((4-((4-氟-2-(1-甲基乙烯基磺酰胺基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-87是以类似于实例68的方式，用
N-(2-氨基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备：MS m/z 525.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.99(s,3H),2.16(s,3H),5.62(s,1H),
5.68(s,1H),6.85(d,J ＝ 9.3Hz,2H),7.23(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.61(d,J ＝
7.7Hz,1H),7.69-7.73(dd,J＝ 6.5,8.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.89(s,1H),8.20(s,1H),8.3
4(s,1H),9.24(s,1H),9.59(s,1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备：MS m/z 525.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.99(s,3H),2.16(s,3H),5.62(s,1H),
5.68(s,1H),6.85(d,J ＝ 9.3Hz,2H),7.23(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.61(d,J ＝
7.7Hz,1H),7.69-7.73(dd,J＝ 6.5,8.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.89(s,1H),8.20(s,1H),8.3
4(s,1H),9.24(s,1H),9.59(s,1H)。
[1077] 实例92
[1078]
[1079] N-(2-((2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺.化合物I-88是以类似于实例68的
方式，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z
573.1(ES+,M+H)。
方式，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z
573.1(ES+,M+H)。
[1080] 实例93
[1081]
[1082] N-(2-((2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-89是以类似于实例68的方
式，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z
557.1(ES+,M+H)。
式，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z
557.1(ES+,M+H)。
[1083] 实例94
[1084]
[1085] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-90是以类似于实例68的方式，用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙
1
烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.32(s,3H),3.75(s,3H),5.78(dd,1H,J ＝ 2.0,10.0Hz),6.28(dd,1H,J ＝
2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J＝10.6,16.8Hz),7.09(br t,3H,J＝8.0Hz),7.50(d,1H,J＝
8.4Hz),7.79(s,1H),8.36(s,2H),8.72(s,1H),10.25(s,1H)。
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙
1
烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.32(s,3H),3.75(s,3H),5.78(dd,1H,J ＝ 2.0,10.0Hz),6.28(dd,1H,J ＝
2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J＝10.6,16.8Hz),7.09(br t,3H,J＝8.0Hz),7.50(d,1H,J＝
8.4Hz),7.79(s,1H),8.36(s,2H),8.72(s,1H),10.25(s,1H)。
[1086] 实例95
[1087]
[1088] N-(2-((2-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺.化合物I-91是以类似于实例68
的方式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 587.2(ES+,M+H)。
的方式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 587.2(ES+,M+H)。
[1089] 实例96
[1090]
[1091] N-(2-((2-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺.化合物I-92是以类似于实例68
的方式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备。MS m/z 557.3(ES+,M+H)。
的方式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备。MS m/z 557.3(ES+,M+H)。
[1092] 实例97
[1093]
[1094] N-(2-((2-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-93是以类似于实例68的方
式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲
酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS
1
m/z 571.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.02(s,3H),2.33(s,3H),3.12(br s,2H),3.46(br s,4H),3.74(s,3H),5.78(dd,1H,J ＝ 2.0,10.0Hz),6.28(30,1H,J ＝ 2.0,16.8Hz),6.4
5(m,3H),7.10(d,1H,J ＝ 8.4Hz),7.15(s,1H),7.50(d,1H,J ＝ 8.4Hz),8.36(d,2H,J ＝
9.6Hz),9.70(s,1H),10.30(s,1H)
式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲
酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS
1
m/z 571.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.02(s,3H),2.33(s,3H),3.12(br s,2H),3.46(br s,4H),3.74(s,3H),5.78(dd,1H,J ＝ 2.0,10.0Hz),6.28(30,1H,J ＝ 2.0,16.8Hz),6.4
5(m,3H),7.10(d,1H,J ＝ 8.4Hz),7.15(s,1H),7.50(d,1H,J ＝ 8.4Hz),8.36(d,2H,J ＝
9.6Hz),9.70(s,1H),10.30(s,1H)
[1095] 实例98
[1096]
[1097] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(N-吗啉基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-94是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-6-(N-吗啉基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 530.2(ES+,M+H)。
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 530.2(ES+,M+H)。
[1098] 实例99
[1099]
[1100] N-(2-((2-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-95是以类似于实例68的方式，用2,6-二甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 461.1(ES+,M+H)。
[1101] 实例100
[1102]
[1103] N-(2-((2-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-96是以类似于实例68的方式，用2,6-二甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 475.1(ES+,M+H)。
[1104] 实例101
[1105]
[1106] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-281是以类似于实例68的方式，用
2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/
z 500.7(ES+,M+H)。
2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/
z 500.7(ES+,M+H)。
[1107] 实例102
[1108]
[1109] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-282是以类似于实例68的方式，用
2-甲氧基-6-(哌啶-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
514.2(ES+,M+H)。
2-甲氧基-6-(哌啶-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
514.2(ES+,M+H)。
[1110] 实例103
[1111]
[1112] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-283是以类似于实例68的方式，用
2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS
m/z 505.2(ES+,M+H)。
2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS
m/z 505.2(ES+,M+H)。
[1113] 实例104
[1114]
[1115] N-(5-甲氧基-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-284是以类似于实例68的方式，用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)
丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 475.3(ES+,M+H)。
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)
丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 475.3(ES+,M+H)。
[1116] 实例105
[1117]
[1118] N-(2-((2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-285是以类似于实例68的方式，用5-氟-2-甲基苯胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 432.2(ES+,M+H)。
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 432.2(ES+,M+H)。
[1119] 实例106
[1120]
[1121] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-286是以类似于实例68的方式，
2
用6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z 504.2(ES+,M+H)。
2
用6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z 504.2(ES+,M+H)。
[1122] 实例107
[1123]
[1124] N-(2-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-287是以类似于实例68的方式，用2-氟吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 419.1(ES+,M+H)。
[1125] 实例108
[1126]
[1127] N-(2-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-288是以类似于实例68的方式，用2-氟吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙
烯酰胺来制备。MS m/z 479.6(ES+,M+H)。
烯酰胺来制备。MS m/z 479.6(ES+,M+H)。
[1128] 实例109
[1129]
[1130] N-(5-氯-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-289是以类似于实例68的方式，用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氯苯基)丙烯
酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 593.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氯苯基)丙烯
酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 593.2(ES+,M+H)。
[1131] 实例110
[1132]
[1133] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-290是以类似于实例
68的方式，用4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，接着用TFA脱除保护基且与MsCl反应来制备。MS m/z 514.2(ES+,M+H)。
68的方式，用4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，接着用TFA脱除保护基且与MsCl反应来制备。MS m/z 514.2(ES+,M+H)。
[1134] 实例111
[1135]
[1136] N-(2-((2-((2-(1,1-二氧离子基硫代(N-吗啉基))-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-291是以类似于实
例68的方式，用4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 595.1(ES+,M+H)。
例68的方式，用4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 595.1(ES+,M+H)。
[1137] 实例112
[1138]
[1139] N-(2-((2-((2-((顺-4-羟基环己基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-292是以类似于实例68的方式，用顺-4-((4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)环己醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺
来制备。MS m/z 544.2(ES+,M+H)。
来制备。MS m/z 544.2(ES+,M+H)。
[1140] 实例113
[1141]
[1142] N-(2-((2-(哒嗪-4-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-293是以类似于实例68的方式，用哒嗪-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺来制备。MS m/z 404.2(ES+,M+H)。
胺来制备。MS m/z 404.2(ES+,M+H)。
[1143] 实例114
[1144]
[1145] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-294是以类似于实例
2
68的方式，用6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS m/z 518.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.48(s,3H),3.25(s,3H),3.65(s,3H),5.
78(dd,1H,J ＝ 2.0,10.0Hz),5.82(br s,1H),6.10(br s,1H),6.25(s,1H),6.28(dd,1H,J＝ 2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J ＝ 10.6,16.8Hz),7.14(s,1H),7.50(d,1H,J ＝
8.4Hz),8.30(d,1H,J＝8.0Hz),8.33(s,1H),9.62(s,1H),10.25(s,1H)。
2
68的方式，用6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS m/z 518.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.48(s,3H),3.25(s,3H),3.65(s,3H),5.
78(dd,1H,J ＝ 2.0,10.0Hz),5.82(br s,1H),6.10(br s,1H),6.25(s,1H),6.28(dd,1H,J＝ 2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J ＝ 10.6,16.8Hz),7.14(s,1H),7.50(d,1H,J ＝
8.4Hz),8.30(d,1H,J＝8.0Hz),8.33(s,1H),9.62(s,1H),10.25(s,1H)。
[1146] 实例115
[1147]
[1148] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-295是以类似于实例68的方式，
用2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
盐 酸 盐。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.34(s,3H),3.75(s,3H),5.78(dd,1H,J ＝
2.0,10.0Hz),6.28(dd,1H,J＝2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J＝10.6,16.8Hz),7.05(s,1H),
7.16(d,1H,J＝8.4Hz),7.26(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),8.50(s,1H),8.62(s,1H),10.
34(s,1H),10.69(br s,1H)。
用2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
盐 酸 盐。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.34(s,3H),3.75(s,3H),5.78(dd,1H,J ＝
2.0,10.0Hz),6.28(dd,1H,J＝2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J＝10.6,16.8Hz),7.05(s,1H),
7.16(d,1H,J＝8.4Hz),7.26(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),8.50(s,1H),8.62(s,1H),10.
34(s,1H),10.69(br s,1H)。
[1149] 不同于方法B，方法C首先在CF3-嘧啶的C4位置上引入经Boc保护的苯胺，接着在碱性条件下在C2位置上偶合第二苯胺或胺。在脱除Boc保护基之后，经由与丙烯酸或丙烯酰氯形成酰胺键来实现最终丙烯酰化。下文描述一般合成途径。
[1150]
[1151] 实例116
[1152]
[1153] 3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺：标题化合物是根据下文所述的步骤及中间体制备。
[1154] 步骤-1. (2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)：此中间体是根据实例2中的步骤-1，使用(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯与5-CF3-2,4-二氯嘧啶反应来合成。
[1155]
[1156] 所要异构体(中间体1)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.98(s，1H)，8.58(s,1H),7.49(d,1H,J ＝ 7.6Hz),7.37(d,1H,J ＝ 7.6Hz),7.18-7.28(m,2H),1.44(s,
9H)。LC-MS:m/z 389.3(ES+,M+H)。
9H)。LC-MS:m/z 389.3(ES+,M+H)。
[1157] 非所要异构体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.68(s,1H),8.52(s,1H),7.60(d,1H,J＝7.6Hz),7.42(d,1H,J＝7.6Hz),7.18(t,1H,J＝7.2Hz),7.10(t,1H,J＝
7.2Hz),1.44(s,9H)。LC-MS:m/z 389.3(ES+,M+H)。
7.2Hz),1.44(s,9H)。LC-MS:m/z 389.3(ES+,M+H)。
[1158] 步骤-2. (2-((2-((5-胺甲酰基-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2)：此中间体是根据实例2中的步骤-2，使用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺与来自步骤-1的所要中间体1反应来合成。LC-MS:m/z＝
503.2(ES+,M+H)
503.2(ES+,M+H)
[1159]
[1160] 步骤-3. 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺
[1161]
[1162] 向中间体2(70mg，0.133mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)且在室温下搅拌反应混合物2h。TLC显示起始物质耗尽。浓缩之后，所得残余物预备用于下一步骤。LC-MS:m/z＝403.1(ES+,M+H)
[1163] 在-78℃下向以上获得的脱除Boc的中间体于(1:1)二氯甲烷:四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(11.9mg，0.132mmol)。搅拌2h之后，TLC显示起始物质耗尽。反应混合物用冰冷水(15mL)淬灭且用氯仿(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过制备型TLC纯化以获得呈白色固体状的标题化合物(10mg，
1
13 ％ )。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.9Hz 及 J ＝
10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2.05Hz 及 J ＝ 16.97Hz),6.40-6.46(dd,1H,J ＝ 10Hz及J ＝16.9Hz),7.02-7.09(m,2H),7.13-7.15(d,1H,J ＝7.5Hz),7.19-7.21(dd,1H,J ＝
7.9Hz),7.32(br s,1H),7.57-7.59(dd,1H,J＝1.6Hz及J＝ 7.6Hz),7.66-7.68(d,1H,J＝ 8Hz),7.88-7.91(d,2H,J ＝ 11.38Hz),8.21(s,1H),8.27(s,1H),9.12(br
s,1H)10.3(s,1H)。MS m/z:m/z 457.3(ES+)。
1
13 ％ )。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.9Hz 及 J ＝
10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2.05Hz 及 J ＝ 16.97Hz),6.40-6.46(dd,1H,J ＝ 10Hz及J ＝16.9Hz),7.02-7.09(m,2H),7.13-7.15(d,1H,J ＝7.5Hz),7.19-7.21(dd,1H,J ＝
7.9Hz),7.32(br s,1H),7.57-7.59(dd,1H,J＝1.6Hz及J＝ 7.6Hz),7.66-7.68(d,1H,J＝ 8Hz),7.88-7.91(d,2H,J ＝ 11.38Hz),8.21(s,1H),8.27(s,1H),9.12(br
s,1H)10.3(s,1H)。MS m/z:m/z 457.3(ES+)。
[1164] 实例117
[1165]
[1166] N-(2-((2-((5-乙酰基-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺.化合物I-97是以类似于实例116的方式，用1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除保护基，且与丙-1-烯-2-磺酰氯反应来制备。MS m/z 506.4(ES+,M+H),1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),2.23(s,3H),2.44(s,3H),5.56(s,1H),5.68(s,1H),6.87(br s,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,2H),7.35(d,J＝
8.1Hz,1H),7.68(d,J＝1.69Hz,1H),7.8(br s,1H),7.85(d,J＝1.51Hz,1H),8.32(s,1H),
8.37(s,1H),9.35(s,1H),9.45(s,1H)。
8.1Hz,1H),7.68(d,J＝1.69Hz,1H),7.8(br s,1H),7.85(d,J＝1.51Hz,1H),8.32(s,1H),
8.37(s,1H),9.35(s,1H),9.45(s,1H)。
[1167] 实例118
[1168]
[1169] N-(2-((2-((5-乙酰基-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺.化合物I-98是以类似于实例116的方式，用
1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，接着用TFA脱除保护基，且与2-氯乙
1
基磺酰氯反应来制备。MS m/z520.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.02(s,3H),2.17(s,3H),
2.22(s,3H),2.42(s,3H),5.57(s,1H),5.66(s,1H),6.71(br s,1H),6.81(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(br s,1H),7.65(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.34(s,1H),9.27(s,1H),9.35(s,1H)。
1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，接着用TFA脱除保护基，且与2-氯乙
1
基磺酰氯反应来制备。MS m/z520.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.02(s,3H),2.17(s,3H),
2.22(s,3H),2.42(s,3H),5.57(s,1H),5.66(s,1H),6.71(br s,1H),6.81(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(br s,1H),7.65(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.34(s,1H),9.27(s,1H),9.35(s,1H)。
[1170] 实例119
[1171]
[1172] N-(2-((2-((5-乙酰基-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺.化合物I-98是以类似于实例116的方式，用1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲
酸叔丁酯代替(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，接着用TFA脱除保护基，且与2-氯乙基磺
1
酰氯反应来制备：MS m/z 524.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.19(s,3H),2.
42(s,3H),5.67(d,J＝10.84Hz,2H),6.8(br s,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝
7.95Hz,1H),7.55(br s,1H),7.66(dd,J＝1.67,7.87Hz,1H),7.77(d,J＝1.37Hz,1H),8.2
2(s,1H),8.34(s,1H),9.22(s,1H),9.54(s,1H)。
酸叔丁酯代替(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，接着用TFA脱除保护基，且与2-氯乙基磺
1
酰氯反应来制备：MS m/z 524.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.19(s,3H),2.
42(s,3H),5.67(d,J＝10.84Hz,2H),6.8(br s,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝
7.95Hz,1H),7.55(br s,1H),7.66(dd,J＝1.67,7.87Hz,1H),7.77(d,J＝1.37Hz,1H),8.2
2(s,1H),8.34(s,1H),9.22(s,1H),9.54(s,1H)。
[1173] 开发出方法D来制备在嘧啶系统的C-2位置具有脂肪族胺的5-氯-2,4-二氨基-嘧啶类似物。此方法使用硫代醚及亚砜中间体，且在最终阶段使用各种丙烯酰胺环系统。下文描述此方法的一般实践。
[1174]
[1175] 实例120
[1176]
[1177] 外消旋-顺-3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺：标题化合物是根据如下所述的步骤及中间体制备。
[1178] 步骤1：2,5-二氯-4-(甲基硫基)嘧啶(中间体1)
[1179]
[1180] 在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(5g，27.32mmol)于THF:水(1:1，40mL)中的溶液中添加硫代甲醇钠(2.15g，30.01mmol)，且在室温下搅拌混合物4h。TLC显示起始物质耗尽且形成略带极性的点(TLC系统：于碘中炭化(charred)的己烷)。浓缩反应混合物，添加水(20mL)，且产物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥且浓缩以得到呈白色固体状的所要化合物(5g，94.8％)。MS m/z:195.2(ES+,M+H)。
[1181] 步骤2：外消旋-顺-3-(5-氯-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺(中间体2)
[1182]
[1183] 在室温下向中间体1(2g，10.36mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加DIPEA(4.01g，31.08mmol)及顺-3-氨基环己烷甲酰胺(2.2g，15.45mmol)，且在密封管中加热到100℃持续48h。TLC显示起始物质耗尽且形成极性点(TLC系统：10％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：0.1)。在冷却到室温之后，浓缩混合物，添加水(30mL)，且将沉淀的产物过滤，用戊烷(20mL)洗涤，且干燥以得到呈白色固体状的顺-3-(5-氯-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺(2.2g，70.9％)。MS m/z:301.1(ES+,M+H)。
[1184] 步骤3：外消旋-顺-3-(5-氯-4-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺(中间体3)
[1185]
[1186] 向中间体2(1.9g，6.33mmol)于二氯甲烷:乙腈(700mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(1.19g，6.96mmol)且在室温下搅拌1h。TLC显示起始物质耗尽且形成极性点(TLC系统：10％甲醇/氯仿，(Rf)：0.4)。浓缩反应混合物，用二氯甲烷(30mL)稀释，且用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)及水(15mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶管柱色谱用1到1.5％甲醇/氯仿作为溶离剂来纯化以得到呈无色胶质固体状的中间体3。(1.4g，70％).MS m/z:317.1(ES+,M+H)。
[1187] 步骤4：外消旋-顺-3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺
[1188]
[1189] 向中间体3(1.4g，4.43mmol)于0.04M PTSA/1,4-二噁烷(12mL，0.106mmol)中的溶液中添加N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺(1.72g，6.64mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物1h。反应完成(TLC系统：5％甲醇/氯仿，(Rf)：0.5)之后，浓缩反应混合物且用水(30mL)稀释，且过滤沉淀，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，且干燥以得到呈白色1
固体状的所要化合物。(1.1g，59.7％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.26(m,3H),1.26-1.32(m,2H),1.67-1.69(m,2H),1.76-1.79(m,2H),2.05(m,1H),5.79(d,1H J ＝
11.4Hz),6.28-6.32(d,1H J＝16.9Hz),6.46-6.52(dd,1H J＝10.2Hz及17Hz),6.64(br s,1H),7.14(br s,1H),7.22-7.27(m,2H),7.43(d,1H J ＝ 7.4Hz),7.74(d,1H J ＝
7.8Hz),8.01(s,1H),8.86(br s,1H),10.15(s,1H)。MS m/z:415.2(ES+,M+H)。
固体状的所要化合物。(1.1g，59.7％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.26(m,3H),1.26-1.32(m,2H),1.67-1.69(m,2H),1.76-1.79(m,2H),2.05(m,1H),5.79(d,1H J ＝
11.4Hz),6.28-6.32(d,1H J＝16.9Hz),6.46-6.52(dd,1H J＝10.2Hz及17Hz),6.64(br s,1H),7.14(br s,1H),7.22-7.27(m,2H),7.43(d,1H J ＝ 7.4Hz),7.74(d,1H J ＝
7.8Hz),8.01(s,1H),8.86(br s,1H),10.15(s,1H)。MS m/z:415.2(ES+,M+H)。
[1190] 实例121
[1191]
[1192] N-(2-((5-氯-2-((反-(4-甲氧基环己基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-100是以类似于实例120的方式，用反-4-甲氧基环己胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z 402.2(ES+,M+H)。
[1193] 实例122
[1194]
[1195] N-(2-((5-氯-2-((反-(4-羟基环己基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-101是以类似于实例120的方式，用反-4-羟基环己胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z 388.2(ES+,M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.22(m,4H),1.76-1.78(m,4H),2.29(br s,1H),4.46(br s,1H),5.78-5.80(dd,J＝1.6,10.1Hz,1H),6.30(d,1H,J＝17.0Hz),6.45-6.52(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.15-7.24(m,2H),7.35-7.37(d,1H,J＝
7.7Hz),7.81(s,1H),7.91(s,1H),8.27(s,1H),8.30(s,1H),10.16(s,1H)。
7.7Hz),7.81(s,1H),7.91(s,1H),8.27(s,1H),8.30(s,1H),10.16(s,1H)。
[1196] 实例123
[1197]
[1198] 外消旋-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-顺-环己烷甲酰胺.化合物I-103是以类似于实例120的方式，用顺-3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/
z 475.1(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ1.31-1.42(m,6H),1.74(d,J ＝ 9.8Hz,2H),1.85(d,J＝ 12.0Hz,1H),1.96(d,J ＝ 9.8Hz,1H),3.57(br s,1H),3.65-3.69(m,2H),3.89-3.9
2(m,2H),5.80-5.83(dd,J ＝ 2.3,9.7Hz,1H),6.37-6.47(m,2H),7.23-7.27(dt,J ＝
1.5,7.6Hz,1H),7.30-7.34(dt,J＝1.5,7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(d,J ＝
6.9Hz,1H),7.85(s,1H)。
z 475.1(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ1.31-1.42(m,6H),1.74(d,J ＝ 9.8Hz,2H),1.85(d,J＝ 12.0Hz,1H),1.96(d,J ＝ 9.8Hz,1H),3.57(br s,1H),3.65-3.69(m,2H),3.89-3.9
2(m,2H),5.80-5.83(dd,J ＝ 2.3,9.7Hz,1H),6.37-6.47(m,2H),7.23-7.27(dt,J ＝
1.5,7.6Hz,1H),7.30-7.34(dt,J＝1.5,7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(d,J ＝
6.9Hz,1H),7.85(s,1H)。
[1199] 实例124
[1200]
[1201] N-(2-((5-氯-2-(反-(4-羟基环己基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺.化合物I-104是以类似于实例120的方式，用反-4-氨基环己醇代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
1
胺来制备：MS m/z402.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.27-1.35(m,4H),1.94-1.99(m,4H),3.
33(br s,2H),3.55(br s,2H),5.53-5.56(dd,J＝2.3Hz,J＝10.1Hz,1H),6.18-6.23(m,1H),6.23-6.28(dd,J＝2.2Hz,16.7Hz,1H),7.32(br s,2H),7.47-7.49(br s,2H),7.87(br s,1H),8.05(br s,1H)。
1
胺来制备：MS m/z402.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.27-1.35(m,4H),1.94-1.99(m,4H),3.
33(br s,2H),3.55(br s,2H),5.53-5.56(dd,J＝2.3Hz,J＝10.1Hz,1H),6.18-6.23(m,1H),6.23-6.28(dd,J＝2.2Hz,16.7Hz,1H),7.32(br s,2H),7.47-7.49(br s,2H),7.87(br s,1H),8.05(br s,1H)。
[1202] 实例125
[1203]
[1204] 外消旋-顺-3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-105是以类似于实例120的方式，用N-(2-氨基苯
基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备：MS m/z 429.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(CD3OD)δ1.35-1.43(m,2H),1.82-1.89(m,3H),1.90-1.98(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.31(br s,1H),3.33(s,3H),3.62-3.74(m,1H),3.75-3.76(m,1H),5.54-5.57(dd,J ＝
2.9Hz,9.4Hz,1H),6.18(br s,1H),6.23-6.27(dd,J＝2.2Hz,16.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.3
2(d,J＝1.8Hz),7.46-7.49(m,1H),7.87(s,1H),8.0(br s,1H)。
基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备：MS m/z 429.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(CD3OD)δ1.35-1.43(m,2H),1.82-1.89(m,3H),1.90-1.98(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.31(br s,1H),3.33(s,3H),3.62-3.74(m,1H),3.75-3.76(m,1H),5.54-5.57(dd,J ＝
2.9Hz,9.4Hz,1H),6.18(br s,1H),6.23-6.27(dd,J＝2.2Hz,16.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.3
2(d,J＝1.8Hz),7.46-7.49(m,1H),7.87(s,1H),8.0(br s,1H)。
[1205] 实例126
[1206]
[1207] 外消旋-顺-3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基环己烷甲酰胺.化合物I-106是以类似于实例120的方式，用顺-3-氨
基-N-甲氧基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基
1
丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备：MS m/z 459.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.73-1.85(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.94(m,1H),1.95-1.96(m,3H),1.98-2.04(m,2H),
2.08-2.14(m,1H),3.33(s,3H),3.63-3.67(m,1H),3.68(s,3H),5.54-5.57(dd,J＝ 2.3Hz,
9.8Hz,1H),6.16-6.27(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.87(s,1H),7.99(br s,1H)。
基-N-甲氧基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基
1
丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备：MS m/z 459.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.73-1.85(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.94(m,1H),1.95-1.96(m,3H),1.98-2.04(m,2H),
2.08-2.14(m,1H),3.33(s,3H),3.63-3.67(m,1H),3.68(s,3H),5.54-5.57(dd,J＝ 2.3Hz,
9.8Hz,1H),6.16-6.27(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.87(s,1H),7.99(br s,1H)。
[1208] 实例127
[1209]
[1210] N-(2-((5-氯-2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-107是以类似于实例120的方式，用环己胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z
372.2(ES+,M+H)。
372.2(ES+,M+H)。
[1211] 实例128
[1212]
[1213] N-(2-((5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-108是以类似于实例120的方式，用四氢-2H-吡喃-4-胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z 374.2(ES+,M+H)。
[1214] 实例129
[1215]
[1216] N-(2-((2-(顺-(4-羟基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-109是以类似于实例120的方式，用顺-4-氨基环己醇代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/z 422.1(ES+,M+H)。
[1217] 实例130
[1218]
[1219] N-(2-((2-(顺-(4-氟环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-110是以类似于实例120的方式，用顺-4-氟环己胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/z 424.4(ES+,M+H)。
[1220] 实例131
[1221]
[1222] N-(2-((2-(反-(4-氟环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-111是以类似于实例120的方式，用反-4-氟环己胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS:m/z 424.1(ES+,M+H)。
[1223] 实例132
[1224]
[1225] 外消旋-顺-3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-112是以类似于实例120的方式，用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 433.2(ES+,M+H)。
[1226] 实例133
[1227]
[1228] 外消旋-顺-(E)-3-((4-((2-(丁-2-烯酰胺基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-113是以类似于实例120的方式，
用(E)-N-(2-氨基-5-氟苯基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备：MS m/z 447.5(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.1-1.27(m,4H),1.6-1.82(m,4H),1.84-1.86(dd,J ＝ 1.5,6.9Hz,3H),2.09(br s,1H),3.6(br s,1H),6.17-6.21(dd,J
＝ 1.6,15.3Hz,1H),6.61(br s,1H),6.81-6.88(m,2H),7-7.05(m,1H),7.13(br
s,1H),7.42(d,J ＝ 10.4Hz,1H),7.61(br s,1H),7.89(s,1H),8.24(br s,1H),9.8(br s,1H)。
用(E)-N-(2-氨基-5-氟苯基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备：MS m/z 447.5(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.1-1.27(m,4H),1.6-1.82(m,4H),1.84-1.86(dd,J ＝ 1.5,6.9Hz,3H),2.09(br s,1H),3.6(br s,1H),6.17-6.21(dd,J
＝ 1.6,15.3Hz,1H),6.61(br s,1H),6.81-6.88(m,2H),7-7.05(m,1H),7.13(br
s,1H),7.42(d,J ＝ 10.4Hz,1H),7.61(br s,1H),7.89(s,1H),8.24(br s,1H),9.8(br s,1H)。
[1229] 实例134
[1230]
[1231] 外消旋-顺-3-((5-氯-4-((4-氟-2-甲基丙烯酰胺基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-114是以类似于实例120的方式，用
N-(2-氨基-5-氟苯基)甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备：MS m/z
1
447.5(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.14-1.36(m,4H),1.66-1.78(m,4H),1.9(s,3H),2.1(br s,1H),3.63(br s,1H),5.53(s,1H),5.82(s,1H),6.62(s,1H),6.8-6.9(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),7.92(br s,1H),8.16-8.23(m,1H),9.5-9.7(m,1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备：MS m/z
1
447.5(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.14-1.36(m,4H),1.66-1.78(m,4H),1.9(s,3H),2.1(br s,1H),3.63(br s,1H),5.53(s,1H),5.82(s,1H),6.62(s,1H),6.8-6.9(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),7.92(br s,1H),8.16-8.23(m,1H),9.5-9.7(m,1H)。
[1232] 实例135
[1233]
[1234] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-115是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除保护基，随后与乙酸酐形成酰胺来制备：MS m/z 415.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.22-1.27(m,2H),1.32-1.6(m,2H),1.6-1.9(m,3H),1.99(s,2H),2.6(m,2H),2.7-3.0(m,1H),3.6-3.63(d,1H,J＝ 13.4Hz),3.94-3.98(d,1H,J＝ 12.1Hz),5.7-5.8(d,1H,J ＝ 10Hz),6.28-6.32(d,1H,J ＝ 17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝ 10.2,17Hz),7.16-7.37(m,2H),7.4(d,1H J ＝ 8.8Hz),7.72-7.74(d,1H,J ＝
7.2Hz),7.95-7.97(d,1H,J＝9.7Hz),8.30(br s,1H),10.15(br s,1H)。
7.2Hz),7.95-7.97(d,1H,J＝9.7Hz),8.30(br s,1H),10.15(br s,1H)。
[1235] 实例136
[1236]
[1237] N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-116是以类似于实例120的方式，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替
顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除保护基，随后与乙酸酐形成酰胺来制备。MS m/
1
z 415.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.12-1.38(m,3H),1.70-1.84(m,2H),1.96(s,3H),2.99(br s,1H),3.58(br s,1H),3.75(m,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),5.78-5.81(dd,J＝
1.6,10.2Hz,1H),6.3(d,J ＝ 17.1Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.2,17.2Hz,1H),6.95(br s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.28(br s,1H),10.1(br s,1H)。
顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除保护基，随后与乙酸酐形成酰胺来制备。MS m/
1
z 415.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.12-1.38(m,3H),1.70-1.84(m,2H),1.96(s,3H),2.99(br s,1H),3.58(br s,1H),3.75(m,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),5.78-5.81(dd,J＝
1.6,10.2Hz,1H),6.3(d,J ＝ 17.1Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.2,17.2Hz,1H),6.95(br s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.28(br s,1H),10.1(br s,1H)。
[1238] 实例137
[1239]
[1240] N-(2-((5-氯-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-117是以类似于实例120的方式，用4-氨基哌啶-1-甲
酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与甲基磺
1
酰氯 反应来 制备。MS m/z 451.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.20-1.27(m,1H),1.3
7-1.50(m,2H),1.84-1.86(d,J ＝ 10.0Hz,2H),2.72(br s,2H),2.84(s,3H),3.49(d,J＝ 12.1Hz,2H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.9,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.8,17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.95(br s,1H),7.18(t,J ＝
7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(s,1H),8.3(s,1H),10.14(s,1H)。
酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与甲基磺
1
酰氯 反应来 制备。MS m/z 451.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.20-1.27(m,1H),1.3
7-1.50(m,2H),1.84-1.86(d,J ＝ 10.0Hz,2H),2.72(br s,2H),2.84(s,3H),3.49(d,J＝ 12.1Hz,2H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.9,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.8,17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.95(br s,1H),7.18(t,J ＝
7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(s,1H),8.3(s,1H),10.14(s,1H)。
[1241] 实例138
[1242]
[1243] (1R,3S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-118是以类似于实例1的方式，用(1R,3S)-3-氨基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/z 449.2(ES+,M+H)。
[1244] 实例139
[1245]
[1246] (1S,3R)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-119是以类似于实例120的方式，用(1S,3R)-3-氨基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/z 415.1(ES+,M+H)。
[1247] 实例140
[1248]
[1249] (1R,3S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己烷甲酰胺.化合物I-120是以类似于实例120的方式，用(1R,3S)-3-氨基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/z 415.1(ES+,M+H)。
[1250] 实例141
[1251]
[1252] 外消旋-顺-N-(2-((5-氯-2-((3-(羟基甲基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-121是以类似于实例120的方式，用顺-3-氨基环己基
甲醇代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z 402.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ0.
72-0.84(m,2H),1.08-1.1(m,1H),1.18-1.28(m,3H),1.62-1.70(m,2H),1.77-1.80(d,1H,J＝11Hz),1.86-1.89(d,1H,J＝ 11.9Hz),3.19-3.20(br s,2H),4.36(s,1H),5.78-5.81(d,1H,J＝ 10.22Hz),6.28-6.32(d,1H,J＝ 16.8Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝ 10,17Hz),7.1
4-7.18(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.83(br s,1H),7.91(s,1H),8.24(br s,1H),10.18(s,1H)。
甲醇代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z 402.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ0.
72-0.84(m,2H),1.08-1.1(m,1H),1.18-1.28(m,3H),1.62-1.70(m,2H),1.77-1.80(d,1H,J＝11Hz),1.86-1.89(d,1H,J＝ 11.9Hz),3.19-3.20(br s,2H),4.36(s,1H),5.78-5.81(d,1H,J＝ 10.22Hz),6.28-6.32(d,1H,J＝ 16.8Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝ 10,17Hz),7.1
4-7.18(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.83(br s,1H),7.91(s,1H),8.24(br s,1H),10.18(s,1H)。
[1253] 实例142
[1254]
[1255] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-甲酰基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-122是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁
酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与甲酸、HATU及DIPEA
1
于DMA中反应来制备。MS m/z 401.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.18-1.22(m,2H),1.2
7-1.3(m,1H),1.47-1.5(m,1H),1.6-1.80(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.90-1.95(m,1H),3.4
9-3.51(m,1H),3.62(d,J＝13.3Hz,1H),5.78-5.81(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),6.3(d,J ＝
16.9Hz,1H),6.45-6.52(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.0(br s,1H),7.15-7.24(m,2H),7.37-
7.39(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.97(d,J＝17.3Hz,1H),8.33(br s,1H),10.15(br s,1H)。
酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与甲酸、HATU及DIPEA
1
于DMA中反应来制备。MS m/z 401.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.18-1.22(m,2H),1.2
7-1.3(m,1H),1.47-1.5(m,1H),1.6-1.80(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.90-1.95(m,1H),3.4
9-3.51(m,1H),3.62(d,J＝13.3Hz,1H),5.78-5.81(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),6.3(d,J ＝
16.9Hz,1H),6.45-6.52(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.0(br s,1H),7.15-7.24(m,2H),7.37-
7.39(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.97(d,J＝17.3Hz,1H),8.33(br s,1H),10.15(br s,1H)。
[1256] 实例143
[1257]
[1258] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-123是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与ClCOCH2OAc反
1
应且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z 461.1(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.49-1.63(m,2H),1.77-1.80(m,1H),1.95-2.05(m,2H),2.94-3.15(m,2H),3.49-3.54(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.91-3.95(m,1H),4.24(s,1H),5.81-5.84(dd,1H,J＝ 2.2,9.6Hz),6.38-6.50(m,2H),7.21-7.33(m,2H),7.37-7.44(dd,1H,J＝ 7.7,22.1Hz),7.74-7.76(m,1H),7.84-7.91(m,1H)。
1
应且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z 461.1(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.49-1.63(m,2H),1.77-1.80(m,1H),1.95-2.05(m,2H),2.94-3.15(m,2H),3.49-3.54(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.91-3.95(m,1H),4.24(s,1H),5.81-5.84(dd,1H,J＝ 2.2,9.6Hz),6.38-6.50(m,2H),7.21-7.33(m,2H),7.37-7.44(dd,1H,J＝ 7.7,22.1Hz),7.74-7.76(m,1H),7.84-7.91(m,1H)。
[1259] 实例144
[1260]
[1261] N-(2-((5-氯-2-((1-甲酰基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-124是以类似于实例120的方式，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替
顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与甲酸、HATU及DIPEA于DMA
1
中反应来制备。MS m/z 401.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.16-1.32(m,3H),1.80(t,J＝ 12.3Hz,2H),2.59(br s,1H),2.98(br s,1H),3.63(d,J ＝ 13.6Hz,1H),4.06(d,J＝ 13.2Hz,1H),5.77-5.80(dd,J ＝ 1.6,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.3,16.9Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.1,16.9Hz,1H),6.9(br s,1H),7.17(t,J ＝
7.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,2H),8.3(s,1H),10.1(s,1H)。
顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与甲酸、HATU及DIPEA于DMA
1
中反应来制备。MS m/z 401.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.16-1.32(m,3H),1.80(t,J＝ 12.3Hz,2H),2.59(br s,1H),2.98(br s,1H),3.63(d,J ＝ 13.6Hz,1H),4.06(d,J＝ 13.2Hz,1H),5.77-5.80(dd,J ＝ 1.6,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.3,16.9Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.1,16.9Hz,1H),6.9(br s,1H),7.17(t,J ＝
7.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,2H),8.3(s,1H),10.1(s,1H)。
[1262] 实例145
[1263]
[1264] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-125是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与反应MsCl来制备。MS m/z 451.1(ES+,M+H)
[1265] 实例146
[1266]
[1267] (S)-N-(2-((5-氯-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-126是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z 373.1(ES+,M+H)
[1268] 实例147
[1269]
[1270] N-(2-((5-氯-2-((4,4-二氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-127是以类似于实例120的方式，用4,4-二氟环己胺代替顺-3-氨基环
1
己烷甲酰胺来制备：MS m/z 408.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.31-1.39(m,1H),1.52-1.
55(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.93-1.96(m,2H),2.01-2.04(m,2H),5.80-5.83(dd,1H,J ＝
2.2,9.6Hz),6.38-6.47(m,2H),7.24-7.33(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.
87(s,1H)。
1
己烷甲酰胺来制备：MS m/z 408.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.31-1.39(m,1H),1.52-1.
55(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.93-1.96(m,2H),2.01-2.04(m,2H),5.80-5.83(dd,1H,J ＝
2.2,9.6Hz),6.38-6.47(m,2H),7.24-7.33(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.
87(s,1H)。
[1271] 实例148
[1272]
[1273] (R)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-128是以类似于实例120的方式，用(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁
酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与反应乙酸酐来制备。
1
MS m/z 415.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.10-1.18(m,1H)),1.75-1.89(m,1H),1.30-1.52(m,2H),1.60-1.73(m,1H),1.80-1.82(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.72-3.0(m,2H),3.61(br s 1H),3.64(br s 1H),3.96(d,J＝11.7Hz,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.29(d,J＝ 17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.8-7.0(m,1H),7.12-7.28(m,2H),
7.29-7.40(m,1H),7.70-7.90(m,1H),7.95(d,J ＝ 10.6Hz,1H),8.32(br s,1H),10.25(br s,1H)。
酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，随后与反应乙酸酐来制备。
1
MS m/z 415.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.10-1.18(m,1H)),1.75-1.89(m,1H),1.30-1.52(m,2H),1.60-1.73(m,1H),1.80-1.82(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.72-3.0(m,2H),3.61(br s 1H),3.64(br s 1H),3.96(d,J＝11.7Hz,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.29(d,J＝ 17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.8-7.0(m,1H),7.12-7.28(m,2H),
7.29-7.40(m,1H),7.70-7.90(m,1H),7.95(d,J ＝ 10.6Hz,1H),8.32(br s,1H),10.25(br s,1H)。
[1274] 实例149
[1275]
[1276] 反-4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-环己烷甲酰胺.化合物I-129是以类似于实例120的方式，用反-4-氨基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/z 415.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.14-1.22(m,2H),
1.22-1.26(m,2H),1.26-1.34(m,2H),1.70-1.73(d,2H,J ＝ 12.3Hz),1.84-1.87(d,2H,J＝ 9.7Hz),1.95-2.01(m,1H),5.78-5.81(d,1H,J ＝ 10.2Hz),6.28-6.32(d,1H,J ＝
16.4Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝10.2,J＝17Hz),6.62(br s,1H),7.15-7.24(m,3H),7.34-
7.36(d,1H,J＝7.4Hz),7.8(br s,1H),7.9(br s,1H),8.25(br s,1H),10.2(br s,1H)。
1.22-1.26(m,2H),1.26-1.34(m,2H),1.70-1.73(d,2H,J ＝ 12.3Hz),1.84-1.87(d,2H,J＝ 9.7Hz),1.95-2.01(m,1H),5.78-5.81(d,1H,J ＝ 10.2Hz),6.28-6.32(d,1H,J ＝
16.4Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝10.2,J＝17Hz),6.62(br s,1H),7.15-7.24(m,3H),7.34-
7.36(d,1H,J＝7.4Hz),7.8(br s,1H),7.9(br s,1H),8.25(br s,1H),10.2(br s,1H)。
[1277] 实例150
[1278]
[1279] 化合物I-130是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基苯基)-3-乙氧基丙1
酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 469.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.03(t,J ＝ 7.0Hz,3H),2.15(s,3H),2.56(t,J ＝ 6.3Hz,2H),3.38-3.4(dd,J ＝
7,2.2.0Hz,2H),3.62-3.65(t,J ＝ 6.2Hz,2H),7.0-7.07(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.26(br s,1H),7.51-7.54(dd,J ＝ 1.59,7.7Hz,1H),7.71-7.73(d,J ＝ 9.5Hz,1H),7.86(br s,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.34(s,1H),8.61(s,1H),9.9(s,1H)。
酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 469.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.03(t,J ＝ 7.0Hz,3H),2.15(s,3H),2.56(t,J ＝ 6.3Hz,2H),3.38-3.4(dd,J ＝
7,2.2.0Hz,2H),3.62-3.65(t,J ＝ 6.2Hz,2H),7.0-7.07(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.26(br s,1H),7.51-7.54(dd,J ＝ 1.59,7.7Hz,1H),7.71-7.73(d,J ＝ 9.5Hz,1H),7.86(br s,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.34(s,1H),8.61(s,1H),9.9(s,1H)。
[1280] 实例151
[1281]
[1282] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-丙酰基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-131是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与ClCOCH2CH3反应来制备：MS
1
m/z 429.5(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ0.83-1.0(m,2H),1.14(t,J ＝ 7.5Hz,1H),1.38-1.4
2(m,2H),1.45-1.68(m,2H),1.7-1.84(m,1H),1.93-2.20(m,1H),2.35(q,J＝ 2.5Hz,1H),2.90-3.03(m,1H),3.62-3.80(m,2H),4.0-4.21(m,1H),5.81-5.84(dd,J＝ 2.1,9.7Hz,1H),
6.38-6.48(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.42-7.45(dd,J＝ 1.4,7.7Hz,1H),7.76-7.78(dd,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.89(d,J＝15.8Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
1
m/z 429.5(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ0.83-1.0(m,2H),1.14(t,J ＝ 7.5Hz,1H),1.38-1.4
2(m,2H),1.45-1.68(m,2H),1.7-1.84(m,1H),1.93-2.20(m,1H),2.35(q,J＝ 2.5Hz,1H),2.90-3.03(m,1H),3.62-3.80(m,2H),4.0-4.21(m,1H),5.81-5.84(dd,J＝ 2.1,9.7Hz,1H),
6.38-6.48(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.42-7.45(dd,J＝ 1.4,7.7Hz,1H),7.76-7.78(dd,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.89(d,J＝15.8Hz,1H)。旋转异构体的混合物。
[1283] 实例152
[1284]
[1285] (S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：化合物I-132是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备：MS m/z 507.5(ES+,M+H)
[1286] 实例153
[1287]
[1288] 外消 旋-3-((4-((2-丙 烯 酰胺 基 苯基) 氨基)-5- 氯嘧 啶-2-基) 氨基)-顺-环己烷甲酸.化合物I-133是以类似于实例120的方式，用顺-3-氨基环己
烷甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除保护基来制备。MS m/
z 416.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.1-1.16(m,4H),1.69-1.89(m,4H),2.02-2.05(d,1H,J ＝ 11.6Hz),2.99(br s,1H),5.78-5.80(d,1H,J ＝ 20.2Hz),6.28-6.32(d,1H,J＝ 16.5Hz),6.46-6.53(dd,1H,J ＝ 10.3,17.1Hz),6.7(br s,1H),7.14-7.18(m,
1H),7.22-7.25(t,1H,J ＝ 7.7Hz),7.34-7.36(d,1H,J ＝ 7.4Hz),7.79-7.82(br
s,1H),7.92(s,1H),8.2(br s,1H),10.2(br s,1H),12.0(br s,1H)。
烷甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除保护基来制备。MS m/
z 416.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.1-1.16(m,4H),1.69-1.89(m,4H),2.02-2.05(d,1H,J ＝ 11.6Hz),2.99(br s,1H),5.78-5.80(d,1H,J ＝ 20.2Hz),6.28-6.32(d,1H,J＝ 16.5Hz),6.46-6.53(dd,1H,J ＝ 10.3,17.1Hz),6.7(br s,1H),7.14-7.18(m,
1H),7.22-7.25(t,1H,J ＝ 7.7Hz),7.34-7.36(d,1H,J ＝ 7.4Hz),7.79-7.82(br
s,1H),7.92(s,1H),8.2(br s,1H),10.2(br s,1H),12.0(br s,1H)。
[1289] 实例154
[1290]
[1291] N-(2-((5-氯-2-(((S)-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-134是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与
(R)-2-羟基丙酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 445.2(ES+,M+H)。
(R)-2-羟基丙酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 445.2(ES+,M+H)。
[1292] 实例155
[1293]
[1294] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-135是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与
2-羟基-2-甲基丙酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
2-羟基-2-甲基丙酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
[1295] 实例156
[1296]
[1297] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-136是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与环丙烷甲酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 441.2(ES+,M+H)。
[1298] 实例157
[1299]
[1300] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-异丁酰基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-137是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与异丁酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 443.1(ES+,M+H)。
[1301] 实例158
[1302]
[1303] N-(2-((5-氯-2-(((S)-1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-138是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与
(S)-2-羟基丙酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 445.1(ES+,M+H)。
(S)-2-羟基丙酸、HATU及DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 445.1(ES+,M+H)。
[1304] 实例159
[1305]
[1306] (S)-N-(2-((2-((1-乙 酰 基 哌 啶 -3-基) 氨 基 )-5-氯 嘧 啶-4- 基) 氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-139是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，接着与乙
1
酸酐形成酰胺来制备。MS m/z 429.6(ES+,M+H；)HNMR(DMSO-d6)δ1.29(m,1H),1.47-
1.50(m,2H),1.61-1.64(m,1H),1.80(br s,1H),1.99(br s,1H),2.30(s,3H),2.75(br s,1H),2.84-2.89(dd,J＝9.2,13.2Hz,1H),3.12(br s,1H),3.49(s,3H),5.76-5.79(dd,J＝ 1.8,10Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝ 1.8,16.9Hz,1H),6.44-6.51(dd,J
＝ 10.1,17Hz,1H),7.03-7.05(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.27-7.37(d,J ＝
19.3Hz,1H),7.48-7.50(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.82(br s,1H),8.12(s,1H),9.38(br
s,1H),10.04(s,1H)。
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，接着与乙
1
酸酐形成酰胺来制备。MS m/z 429.6(ES+,M+H；)HNMR(DMSO-d6)δ1.29(m,1H),1.47-
1.50(m,2H),1.61-1.64(m,1H),1.80(br s,1H),1.99(br s,1H),2.30(s,3H),2.75(br s,1H),2.84-2.89(dd,J＝9.2,13.2Hz,1H),3.12(br s,1H),3.49(s,3H),5.76-5.79(dd,J＝ 1.8,10Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝ 1.8,16.9Hz,1H),6.44-6.51(dd,J
＝ 10.1,17Hz,1H),7.03-7.05(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.27-7.37(d,J ＝
19.3Hz,1H),7.48-7.50(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.82(br s,1H),8.12(s,1H),9.38(br
s,1H),10.04(s,1H)。
[1307] 实例160
[1308]
[1309] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-140是以类似于实例120的方式，用(S)-3-氨
基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，接着与
ClCOCH2OAc形成酰胺，且最终用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z 445.6(ES+,M+H)；
1
H NMR(DMSO-d6)δ1.22(m,2H),1.67(m,1H),1.82(m,1H),1.97(s,1H),2.28(s,3H),2.83(m,2H),3.50(m,2H),3.99(br s,1H),4.02-4.06(m,1H),4.45(br s,1H),5.76-5.79(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.26-6.30(d,J＝15.5Hz,1H),6.44-6.50(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),6.86(br s,1H),7.03(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.58(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.93(d,J ＝
8.4Hz,1H),8.21(br s,1H),10.07(s,1H)。
基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，接着与
ClCOCH2OAc形成酰胺，且最终用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z 445.6(ES+,M+H)；
1
H NMR(DMSO-d6)δ1.22(m,2H),1.67(m,1H),1.82(m,1H),1.97(s,1H),2.28(s,3H),2.83(m,2H),3.50(m,2H),3.99(br s,1H),4.02-4.06(m,1H),4.45(br s,1H),5.76-5.79(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.26-6.30(d,J＝15.5Hz,1H),6.44-6.50(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),6.86(br s,1H),7.03(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.58(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.93(d,J ＝
8.4Hz,1H),8.21(br s,1H),10.07(s,1H)。
[1310] 实例161
[1311]
[1312] 外消旋-N-(2-((5-氯-2-(((R)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-反-环己基)丙烯酰胺.化合物I-141是以类似于实例120的方式，
用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-反-(2-氨基
环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，接着与ClCOCH2OAc反应，且最终用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z 437.1(ES+,M+H)。
用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺，且用N-反-(2-氨基
环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，接着与ClCOCH2OAc反应，且最终用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z 437.1(ES+,M+H)。
[1313] 类似于方法B及C，方法E是用于首先在2,4,5-三氯嘧啶的C-4位置上引入含有丙烯酰胺或经Boc保护的环系统，随后在C-5位置上引入第二苯胺。下文描述此方法的一般实践。
[1314]
[1315] 实例162
[1316]
[1317] 3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺：标题化合物是根据如下所述的步骤及中间体制备。
[1318] 步骤1：N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(中间体1)
[1319]
[1320] 向N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺(TFA盐)(10g，38.6mmol)于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中的溶液中添加DIPEA(12.6g，98.36mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(9.5g，49.18mmol)，且在室温下搅拌混合物16h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：50％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：
0.5)。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，且水(3×50mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩以获得粗化合物(11g)。MS m/z:309.1(ES+,M+1)。
0.5)。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，且水(3×50mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩以获得粗化合物(11g)。MS m/z:309.1(ES+,M+1)。
[1321] 步骤2：酸催化的偶合条件.
[1322]
[1323] 3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺.将中间体1(1g，3.24mmol)及3-氨基-4-甲基苯甲酰胺(584mg，3.89mmol)于0.08M PTSA的1,4-二噁烷溶液中的溶液加热到90℃持续48h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：
10％甲醇/DCM，(Rf)：0.5)。浓缩反应混合物，用水淬灭，且将沉淀的固体过滤并在真空下干燥。粗固体通过硅胶管柱色谱通过使用3％甲醇/DCM作为溶离剂来纯化。经
纯化的固体进一步用乙醚湿磨，过滤且在真空下干燥以得到呈灰白色固体状的标题化
1
合 物 (430mg，31 ％ )。HNMR(400MHz,D6-DMSO)δ2.17(s,3H),5.78-5.81(dd,1H J ＝
1.8,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H J＝1.8,17Hz),6.43-6.50(dd,1H J＝10.1,17Hz),7.04-
7.08(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.27(br s,1H),7.52-7.54(dd,1H J＝1.7,7.9Hz),7.73-
7.76(m,1H),7.87(br s,1H),7.92(d,1H),8.03(s,1H),8.39(s,1H),8.62(s,1H),10.19(s,
1H)。MS m/z:423.5(ES+,M+H)。
10％甲醇/DCM，(Rf)：0.5)。浓缩反应混合物，用水淬灭，且将沉淀的固体过滤并在真空下干燥。粗固体通过硅胶管柱色谱通过使用3％甲醇/DCM作为溶离剂来纯化。经
纯化的固体进一步用乙醚湿磨，过滤且在真空下干燥以得到呈灰白色固体状的标题化
1
合 物 (430mg，31 ％ )。HNMR(400MHz,D6-DMSO)δ2.17(s,3H),5.78-5.81(dd,1H J ＝
1.8,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H J＝1.8,17Hz),6.43-6.50(dd,1H J＝10.1,17Hz),7.04-
7.08(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.27(br s,1H),7.52-7.54(dd,1H J＝1.7,7.9Hz),7.73-
7.76(m,1H),7.87(br s,1H),7.92(d,1H),8.03(s,1H),8.39(s,1H),8.62(s,1H),10.19(s,
1H)。MS m/z:423.5(ES+,M+H)。
[1324] 步骤-2--钯催化的偶合条件.
[1325] 3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺.或者，化合物I-319亦在类似Pd偶合条件下用N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺来合成。MS m/
z:423.5(ES+,M+H)。
z:423.5(ES+,M+H)。
[1326] 实例163
[1327]
[1328] N-(2-(5-氯-2-(4-(N-乙基乙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺.向来自实例162的中间体1(100mg，0.3246mmol)于四氢呋喃
(5mL)中的搅拌溶液中添加N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基乙酰胺(80mg，
0.3246mmol)及碳酸铯(316mg，0.9738mmol)且脱气10min。向反应混合物中添加乙酸钯(38mg，0.1623mmol)及xanthphos(36.8mg，0.0973mmol)，且再脱气另外5min。混合物用微波在80℃下照射20min。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：10％甲醇/氯仿，(Rf)：
0.5)。反应物用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过制备型HPLC纯化以获得呈黄色固体状的标题化合物。(30mg，
1
17 ％ )。HNMR(DMSO-d6)δ0.98(m,3H),1.70(m,3H),1.85(s,1H),3.63(m,2H),5.77-5.8
0(dd,1H J＝ 1.8Hz及 10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J＝ 1.8,17Hz),6.44-6.51(dd,1H J＝ 10.2,17Hz),7.09-7.17(m,2H),7.32-7.35(dd,1H J ＝ 1.7,7.5Hz),7.48(d,1H J ＝
7.1Hz),7.55(s,1H),7.63(d,1H J＝8.2Hz),7.72(d,1H J＝8.2Hz),8.08(s,1H),8.49(s,
1H),10.12(s,1H)。MS m/z:519.5(ES+,M+H)。
(5mL)中的搅拌溶液中添加N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基乙酰胺(80mg，
0.3246mmol)及碳酸铯(316mg，0.9738mmol)且脱气10min。向反应混合物中添加乙酸钯(38mg，0.1623mmol)及xanthphos(36.8mg，0.0973mmol)，且再脱气另外5min。混合物用微波在80℃下照射20min。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：10％甲醇/氯仿，(Rf)：
0.5)。反应物用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过制备型HPLC纯化以获得呈黄色固体状的标题化合物。(30mg，
1
17 ％ )。HNMR(DMSO-d6)δ0.98(m,3H),1.70(m,3H),1.85(s,1H),3.63(m,2H),5.77-5.8
0(dd,1H J＝ 1.8Hz及 10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J＝ 1.8,17Hz),6.44-6.51(dd,1H J＝ 10.2,17Hz),7.09-7.17(m,2H),7.32-7.35(dd,1H J ＝ 1.7,7.5Hz),7.48(d,1H J ＝
7.1Hz),7.55(s,1H),7.63(d,1H J＝8.2Hz),7.72(d,1H J＝8.2Hz),8.08(s,1H),8.49(s,
1H),10.12(s,1H)。MS m/z:519.5(ES+,M+H)。
[1329] 实例164
[1330]
[1331] (3-(N-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：向3-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.324mmol)、来自实例162的中间体1(100mg，0.324mmol)、二苯膦基-N,N-二甲基胺(56mg，0.1428mmol)于叔戊醇(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(245mg，1.948mmol)，且将混合物脱气20min。向此混合物中添加参-二苯甲基氨基二钯(41mg，0.045mmol)催化剂，且再将混合物脱气10min。将温度升高到90℃，且搅拌混合物
2h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/氯仿，(Rf)：0.5)。反应物用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过制备
1
型HPLC纯化以获得呈灰白色固体状的标题化合物。(10mg，53％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(s,9H),1.45-1.51(m,2H),1.71(s,3H),2.90(q,2H J ＝ 6.4Hz),3.56(t,2H J＝ 7.3Hz),3.82(s,3H),5.76-5.79(dd,1H J ＝ 1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H J ＝
1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.61(d,1H J＝7.7Hz),6.72(m,1H),6.91(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.44(d,1H J＝6.8Hz),7.68(d,1H J＝6.8Hz),7.79(s,1H),7.8
8(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。MS m/z:608.1(ES-,M-H)。
2h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/氯仿，(Rf)：0.5)。反应物用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过制备
1
型HPLC纯化以获得呈灰白色固体状的标题化合物。(10mg，53％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(s,9H),1.45-1.51(m,2H),1.71(s,3H),2.90(q,2H J ＝ 6.4Hz),3.56(t,2H J＝ 7.3Hz),3.82(s,3H),5.76-5.79(dd,1H J ＝ 1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H J ＝
1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.61(d,1H J＝7.7Hz),6.72(m,1H),6.91(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.44(d,1H J＝6.8Hz),7.68(d,1H J＝6.8Hz),7.79(s,1H),7.8
8(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。MS m/z:608.1(ES-,M-H)。
[1332] 实例165
[1333]
[1334] N-(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-142是以类似于实例162的方式，用4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除保护基来制备。MS m/z:516.2(ES+,M+H)。
[1335] 实例166
[1336]
[1337] N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-143是以类似于实例162的方式，使用2,4-二氯-5-氰基嘧啶作为起始物质，且用2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:472.2(ES+,M+H)。
[1338] 实例167
[1339]
[1340] N-(2-((5-氨基-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-144是以类似于实例162的方式，使用2,4-二
氯-5-氨基嘧啶作为起始物质，且用2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS:m/z 462.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ3.00(t,J
＝ 4.6Hz,4H),3.72(t,J ＝ 4.6Hz,4H),3.78(s,3H),4.1(br s,2H),5.70-5.74(dd,J＝ 1.7,10.1Hz,1H),6.19-6.24(dd,J ＝ 1.9,17.0Hz,1H),6.27-6.30(dd,J ＝
2.5,8.8Hz,1H),6.43-6.49(dd,J ＝ 10.1,16.9Hz,1H),6.57(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.91(s,
1H),7.12-7.14(dt,J ＝ 1.5,7.6Hz,1H),7.19-7.24(dt,J ＝ 1.5,7.6Hz,1H),7.57(t,J＝ 7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.74(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.95(br s,1H),9.79(s,1H)。
氯-5-氨基嘧啶作为起始物质，且用2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS:m/z 462.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ3.00(t,J
＝ 4.6Hz,4H),3.72(t,J ＝ 4.6Hz,4H),3.78(s,3H),4.1(br s,2H),5.70-5.74(dd,J＝ 1.7,10.1Hz,1H),6.19-6.24(dd,J ＝ 1.9,17.0Hz,1H),6.27-6.30(dd,J ＝
2.5,8.8Hz,1H),6.43-6.49(dd,J ＝ 10.1,16.9Hz,1H),6.57(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.91(s,
1H),7.12-7.14(dt,J ＝ 1.5,7.6Hz,1H),7.19-7.24(dt,J ＝ 1.5,7.6Hz,1H),7.57(t,J＝ 7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.74(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.88(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.95(br s,1H),9.79(s,1H)。
[1341] 实例168
[1342]
[1343] N-(2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-(2-(N-吗啉基)乙基)-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-145是以类似于实例162的方式，用7-氨基-6-甲氧基-1-(2-(N-吗啉基)乙基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z:590.8(ES+,M+H)；1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06(br s,3H),2.29(br s,3H),2.31(m,3H),2.87(br s,
2H),3.34(m,4H),3,64(s,3H),4.27(br s,1H),5.76-5.79(dd,1H J ＝ 1.8Hz 及
10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J＝1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.94(d,1H J＝8.9Hz),7.20-7.30(m,3H),7.45(d,1H J＝7.6Hz),7.72-7.79(m,2H),7.95(s,1H),8.1
1(s,1H),8.60(s,1H),10.18(s,1H)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06(br s,3H),2.29(br s,3H),2.31(m,3H),2.87(br s,
2H),3.34(m,4H),3,64(s,3H),4.27(br s,1H),5.76-5.79(dd,1H J ＝ 1.8Hz 及
10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J＝1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.94(d,1H J＝8.9Hz),7.20-7.30(m,3H),7.45(d,1H J＝7.6Hz),7.72-7.79(m,2H),7.95(s,1H),8.1
1(s,1H),8.60(s,1H),10.18(s,1H)。
[1344] 实例169
[1345]
[1346] N-(2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-(3-(N-吗啉基)丙基)-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-146是以类似于实例162的方式，用7-氨基-6-甲氧基-1-(3-(N-吗啉基)丙基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z:606.3(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(br s,2H),2.09(br s,1H),2.15(br s,2H),2.17-2.21(t,3H J ＝ 7Hz),2.31(br s,4H),2.90(br s,1H),3.50(t,4H J ＝ 4.6Hz),3.64(s,1H),5.76-5.79(dd,1H J＝1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H J＝1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J ＝10.2,17Hz),6.91(d,1H J＝8.8Hz),7.20-7.32(m,3H),7.42-7.44(dd,1H J＝1.6,7.6Hz),7.73(m,2H),8.0(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.12(s,1H)。
[1347] 实例170
[1348]
[1349] (3-(7-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁
酯：化合物I-147是以类似于实例162的方式，用(3-(7-氨基-6-甲氧基-2-侧氧
基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备：MS m/z:636.3(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,2H J＝
7.1Hz),1.08(t,1H),1.21(br s,2H),1.22(m,2H),1.34(s,9H),1.5(m,3H),1.73(m,2H),2.
09(br s,3H),2.76(s,1H),2.84-2.86(m,2H),3.65(s,3H),3.95(br s,1H),5.77-5.79(d,1H J＝10.2Hz),6.27-6.31(d,1H J＝16.6Hz),6.45-6.49(dd,1H J＝10.2,16.7Hz),6.74(m,1H),6.87(d,1H J＝8.9Hz),7.23-7.27(m,2H),7.43(d,1H J＝7.4Hz),7.71-7.77(m,3H),7.98(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。
酯：化合物I-147是以类似于实例162的方式，用(3-(7-氨基-6-甲氧基-2-侧氧
基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备：MS m/z:636.3(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,2H J＝
7.1Hz),1.08(t,1H),1.21(br s,2H),1.22(m,2H),1.34(s,9H),1.5(m,3H),1.73(m,2H),2.
09(br s,3H),2.76(s,1H),2.84-2.86(m,2H),3.65(s,3H),3.95(br s,1H),5.77-5.79(d,1H J＝10.2Hz),6.27-6.31(d,1H J＝16.6Hz),6.45-6.49(dd,1H J＝10.2,16.7Hz),6.74(m,1H),6.87(d,1H J＝8.9Hz),7.23-7.27(m,2H),7.43(d,1H J＝7.4Hz),7.71-7.77(m,3H),7.98(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。
[1350] 实例171
[1351]
[1352] N-(2-((2-((1-(3-氨基丙基)-6-甲氧基-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-148是以类
似于实例162的方式，用(3-(7-氨基-6-甲氧基-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc
保护基来制备。MS m/z:536.3(ES+,M+H)。
似于实例162的方式，用(3-(7-氨基-6-甲氧基-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc
保护基来制备。MS m/z:536.3(ES+,M+H)。
[1353] 实例172
[1354]
[1355] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-149是以类似于实例162的方式，用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/
1
z:522.2(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.2(s,1H),2.03(s,3H),3.02-3.03(m,2H),3.07-3.09(m,2H),3.54-3.58(q,4H J ＝ 4.6Hz),3.76(s,3H),5.77-5.80(dd,1H J ＝
1.9,10.2Hz),6.27-6.33(m,2H),6.45-6.51(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.60(d,1H J＝2.5Hz),7.19-7.27(m,2H),7.37-7.39(dd,1H J＝1.8,7.7Hz),7.55(d,1H J＝8.7Hz),7.65(s,1H),7.72-7.24(dd,1H J＝1.6,7.8Hz),8.03(s,1H),8.44(s,1H),10.16(s,1H)。
1
z:522.2(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.2(s,1H),2.03(s,3H),3.02-3.03(m,2H),3.07-3.09(m,2H),3.54-3.58(q,4H J ＝ 4.6Hz),3.76(s,3H),5.77-5.80(dd,1H J ＝
1.9,10.2Hz),6.27-6.33(m,2H),6.45-6.51(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.60(d,1H J＝2.5Hz),7.19-7.27(m,2H),7.37-7.39(dd,1H J＝1.8,7.7Hz),7.55(d,1H J＝8.7Hz),7.65(s,1H),7.72-7.24(dd,1H J＝1.6,7.8Hz),8.03(s,1H),8.44(s,1H),10.16(s,1H)。
[1356] 实例173
[1357]
[1358] N-(2-((2-((4-乙酰胺基-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-150是以类似于实例162的方式，用N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:491.2(ES+,M+H)。
[1359] 实例174
[1360]
[1361] 4-(4-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：化合物I-151是以类似于实例162的方式，
用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-(4-氨
基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS:m/z
610.2(ES+,M+H)。
用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-(4-氨
基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS:m/z
610.2(ES+,M+H)。
[1362] 实例175
[1363]
[1364] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-152是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS:m/z
552.2(ES+,M+H)。
552.2(ES+,M+H)。
[1365] 实例176
[1366]
[1367] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-153是以类似于实例162的方式，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作为起始物质，且用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS:m/z 506.2(ES+,M+H)。
[1368] 实例177
[1369]
[1370] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-154是以类似于实例162的方式，使用2,4-二氯-嘧啶作为起始物质，且用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备。MS:m/z488.3(ES+,M+H)。
基苯甲酰胺来制备。MS:m/z488.3(ES+,M+H)。
[1371] 实例178
[1372]
[1373] N-(2-((5-氯-2-((4-(N-乙基乙酰胺基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-155是以类似于实例162的方式，用N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:481.3(ES+,M+H)；
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,3H J ＝ 7.1Hz),1.71(s,3H),3.58(q,2H J ＝
7.1Hz),3.81(s,3H),5.76-5.79(dd,1H J ＝ 1.9,10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J
＝ 1.9,17Hz),6.45-6.51(dd,1H J ＝ 10.2,17Hz),6.59-6.62(dd,1H J ＝
1.7,8.4Hz),6.89(d,1H J ＝ 1.9Hz),7.21-7.30(m,2H),7.43-7.45(dd,1H J ＝
1.6,7.8Hz),7.67-7.69(dd,1H J＝1.4,7.8Hz),7.80(s,1H),7.86(d,1H),8.11(s,1H),8.5
8(s,1H),10.13(s,1H)。
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,3H J ＝ 7.1Hz),1.71(s,3H),3.58(q,2H J ＝
7.1Hz),3.81(s,3H),5.76-5.79(dd,1H J ＝ 1.9,10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J
＝ 1.9,17Hz),6.45-6.51(dd,1H J ＝ 10.2,17Hz),6.59-6.62(dd,1H J ＝
1.7,8.4Hz),6.89(d,1H J ＝ 1.9Hz),7.21-7.30(m,2H),7.43-7.45(dd,1H J ＝
1.6,7.8Hz),7.67-7.69(dd,1H J＝1.4,7.8Hz),7.80(s,1H),7.86(d,1H),8.11(s,1H),8.5
8(s,1H),10.13(s,1H)。
[1374] 实例179
[1375]
[1376] 4-(4-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：化合物I-155是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用
4-(4-氨基-3-氰基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲
酰胺来制备。MS m/z:619.2(ES+,M+H)。
4-(4-氨基-3-氰基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲
酰胺来制备。MS m/z:619.2(ES+,M+H)。
[1377] 实例180
[1378]
[1379] N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-157是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氨基-5-(1H-咪
唑-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:487.1(ES+,M+H)。
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氨基-5-(1H-咪
唑-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:487.1(ES+,M+H)。
[1380] 实例181
[1381]
[1382] (S)-N-(2-((5-氯-2-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-158是以类似于实例
162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用(S)-(1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺来制备。MS m/z:563.2(ES+,M+H)。
162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用(S)-(1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺来制备。MS m/z:563.2(ES+,M+H)。
[1383] 实例182
[1384]
[1385] (S)-N-(2-((5-氯-2-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-159是以类似于实例162
的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用(S)-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z:525.2(ES+,M+H)。
的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用(S)-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z:525.2(ES+,M+H)。
[1386] 实例183
[1387]
[1388] (S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-160是以类似于实例162的方式，用
(S)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z:491.1(ES+,M+H)。
(S)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z:491.1(ES+,M+H)。
[1389] 实例184
[1390]
[1391] N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-161是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-(4-氨基-3-氰基
苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:506.1(ES+,M+H)。
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-(4-氨基-3-氰基
苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:506.1(ES+,M+H)。
[1392] 实例185
[1393]
[1394] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-162是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-(4-氨基-3-甲氧
基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:510.2(ES+,M+H)。
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-(4-氨基-3-甲氧
基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:510.2(ES+,M+H)。
[1395] 实例186
[1396]
[1397] (S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-163是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用(S)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS
m/z:520.2(ES+,M+H)。
m/z:520.2(ES+,M+H)。
[1398] 实例187
[1399]
[1400] N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(N-乙基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-164是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用N-(4-氨基-3-氰基
苯基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:506.1(ES+,M+H)。
苯基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:506.1(ES+,M+H)。
[1401] 实例188
[1402]
[1403] (S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-165是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用(S)-2-氨基-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/
z:506.1(ES+,M+H)。
z:506.1(ES+,M+H)。
[1404] 实例189
[1405]
[1406] N-(2-((5-氯-2-((1-乙基-2-侧氧基吲哚啉-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-166是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氨基-1-乙基吲哚啉-2-酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:479.1(ES+,M+H)。
基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氨基-1-乙基吲哚啉-2-酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:479.1(ES+,M+H)。
[1407] 实例190
[1408]
[1409] N-(2-((2-((4-(N-(3-氨基丙基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-167是以类似于实例162的方式，用
(3-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基
苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:510.2(ES+,M+H)。
(3-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基
苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:510.2(ES+,M+H)。
[1410] 实例191
[1411]
[1412] N-(2-((2-((4-(N-(2-氨基乙基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-168是以类似于实例162的方式，用
(2-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基
苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:496.2(ES+,M+H)。
(2-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基
苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:496.2(ES+,M+H)。
[1413] 实例192
[1414]
[1415] (3-(N-(4-((4-((2-丙 烯 酰 胺 基 苯 基 )氨 基 )-5-氯 嘧 啶-2- 基) 氨基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：化合物I-169是以类似于实例162的方式，用(3-(N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)丙基)
氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:648.4(ES+,M+H)；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H),1.47(m,2H),1.69(m,3H),2.88-2.93(q,2H,J ＝
6.3Hz),3.59(t,2H,J＝7.1Hz),5.77-5.78(dd,1H,J＝1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H,J＝ 1.8,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10.2,17Hz),6.75(br s,1H),7.107-7.18(m,
2H),7.33(d,1H,J ＝ 6.3Hz),7.49(d,1H,J ＝ 6.7Hz),7.57(s,1H),7.63(d,1H,J ＝
7.1Hz),7.74(d,1H,J＝7.8Hz),8.08(s,1H),8.43(s,1H),8.53(s,1H),10.13(s,1H)。
氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:648.4(ES+,M+H)；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H),1.47(m,2H),1.69(m,3H),2.88-2.93(q,2H,J ＝
6.3Hz),3.59(t,2H,J＝7.1Hz),5.77-5.78(dd,1H,J＝1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H,J＝ 1.8,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10.2,17Hz),6.75(br s,1H),7.107-7.18(m,
2H),7.33(d,1H,J ＝ 6.3Hz),7.49(d,1H,J ＝ 6.7Hz),7.57(s,1H),7.63(d,1H,J ＝
7.1Hz),7.74(d,1H,J＝7.8Hz),8.08(s,1H),8.43(s,1H),8.53(s,1H),10.13(s,1H)。
[1416] 实例193
[1417]
[1418] (2-(N-(4-((4-((2-丙 烯 酰 胺 基 苯 基 )氨 基 )-5-氯 嘧 啶-2- 基) 氨基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：化合物I-170是以类似于实例162的方式，用(2-(N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)乙基)
氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:634.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(s,9H),1.67(br s,3H),302(m,2H),3.61(s,2H),5.79(dd,1H,J ＝ 1.7,10.1Hz),6.27-6.31(dd,1H,J ＝ 1.7,16.9Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝
10.1,16.9Hz),6.88(br s,1H),7.10-7.19(m,2H),7.33(d,1H,J＝7.2Hz),7.54(d,1H,J＝
7.8Hz),7.65(d,1H,J＝7.9Hz),7.74(d,1H,J＝7.6Hz),8.08(s,1H),8.40(s,1H),8.53(s,
1H),10.13(s,1H)。
氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:634.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(s,9H),1.67(br s,3H),302(m,2H),3.61(s,2H),5.79(dd,1H,J ＝ 1.7,10.1Hz),6.27-6.31(dd,1H,J ＝ 1.7,16.9Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝
10.1,16.9Hz),6.88(br s,1H),7.10-7.19(m,2H),7.33(d,1H,J＝7.2Hz),7.54(d,1H,J＝
7.8Hz),7.65(d,1H,J＝7.9Hz),7.74(d,1H,J＝7.6Hz),8.08(s,1H),8.40(s,1H),8.53(s,
1H),10.13(s,1H)。
[1419] 实例194
[1420]
[1421] (R)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-171是以类似于实例162的方式，
用(R)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲
1
酰 胺 来 制 备。MS m/z:490.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-2.03(m,4H),
3.10-3.16(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.43-3.48(m,2H),3.85-3.86(m,1H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.6,10.2Hz),6.29-6.34(dd,1H,J ＝ 1.8,17Hz),6.49-6.56(dd,1H,J ＝
10.2,17Hz),7.22(d,1H,J ＝ 9.1Hz),7.34-7.43(m,4H),7.61-7.64(dd,1H,J ＝ 1.5Hz 及
7.7Hz),7.72-7.74(dd,1H,J＝1.3,7.9Hz),9.33(s,1H)(TFA盐)。
用(R)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲
1
酰 胺 来 制 备。MS m/z:490.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-2.03(m,4H),
3.10-3.16(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.43-3.48(m,2H),3.85-3.86(m,1H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.6,10.2Hz),6.29-6.34(dd,1H,J ＝ 1.8,17Hz),6.49-6.56(dd,1H,J ＝
10.2,17Hz),7.22(d,1H,J ＝ 9.1Hz),7.34-7.43(m,4H),7.61-7.64(dd,1H,J ＝ 1.5Hz 及
7.7Hz),7.72-7.74(dd,1H,J＝1.3,7.9Hz),9.33(s,1H)(TFA盐)。
[1422] 实例195
[1423]
[1424] (S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-172是以类似于实例162的方式，用
(S)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z:490.2(ES+,M+H)。
(S)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z:490.2(ES+,M+H)。
[1425] 实例196
[1426]
[1427] (2-(N-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：化合物I-174是以类似于实例162的方
式，用(2-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨
1
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:596.3(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.
32(s,9H),1.71(s,3H),3.02(m,2H),3.58(t,2H J ＝ 6.4Hz),3.82(s,3H),5.76-5.79(dd,1H,J ＝ 1.9,10.2Hz),6.27-6.32(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J ＝
10.2,17Hz),6.67(d,1H J＝8.5Hz),6.80(m,1H),6.99(s,1H),7.22-7.32(m,2H),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),7.69(d,1H,J＝6.7Hz),7.76(s,1H),7.87(d,1H,J＝8.3Hz),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.16(s,1H)。
式，用(2-(N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨
1
基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:596.3(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.
32(s,9H),1.71(s,3H),3.02(m,2H),3.58(t,2H J ＝ 6.4Hz),3.82(s,3H),5.76-5.79(dd,1H,J ＝ 1.9,10.2Hz),6.27-6.32(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J ＝
10.2,17Hz),6.67(d,1H J＝8.5Hz),6.80(m,1H),6.99(s,1H),7.22-7.32(m,2H),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),7.69(d,1H,J＝6.7Hz),7.76(s,1H),7.87(d,1H,J＝8.3Hz),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.16(s,1H)。
[1428] 实例197
[1429]
[1430] N-(2-((5-氯-2-((4-(N-乙 基 乙 酰 胺 基)-2-甲 氧 基 苯 基)氨 基) 嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-175是以类似于实例162的方式，用N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
1
z:511.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,2H),0.98(t,3H,J ＝ 7.19Hz),1.22-1.26(m,3H),1.70(s,3H),3.57(q,2H,J ＝ 7.2Hz),3.75(s,3H),3.81(s,3H),5.74-5.77(dd,1H,J ＝ 1.8,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H,J ＝ 1.8,17.0Hz),6.44-6.51(dd,1H,J＝ 10.2,17.0Hz),6.57(d,1H,J ＝ 8.7Hz),6.85-6.87(m,2H),7.17(d,1H,J ＝
2.8Hz),7.46(d,1H,J＝8.8Hz),7.69(s,1H),7.85(d,1H,J＝8.3Hz),8.05(s,1H),8.43(s,
1H),9.95(s,1H)。
1
z:511.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,2H),0.98(t,3H,J ＝ 7.19Hz),1.22-1.26(m,3H),1.70(s,3H),3.57(q,2H,J ＝ 7.2Hz),3.75(s,3H),3.81(s,3H),5.74-5.77(dd,1H,J ＝ 1.8,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H,J ＝ 1.8,17.0Hz),6.44-6.51(dd,1H,J＝ 10.2,17.0Hz),6.57(d,1H,J ＝ 8.7Hz),6.85-6.87(m,2H),7.17(d,1H,J ＝
2.8Hz),7.46(d,1H,J＝8.8Hz),7.69(s,1H),7.85(d,1H,J＝8.3Hz),8.05(s,1H),8.43(s,
1H),9.95(s,1H)。
[1431] 实例198
[1432]
[1433] N-(2-((5-氯-2-((4-(N-乙基乙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-176是以类似于实例162的方
式，用N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS m/z:549.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(br s,3H),1.68(br s,
3H),3.63(m,2H),3.71(s,3H),5.75-5.78(dd,1H J ＝ 1.8,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H J ＝ 1.8,17Hz),6.44-6.50(dd,1H J ＝ 10.2,17Hz),6.74-6.77(dd,1H J ＝
2.9,9Hz),7.04(d,1H,J＝2.7Hz),7.42-7.46(m,2H),7.53(br s,1H),7.73(d,1H,J＝8Hz),8.04(s,1H),8.29(s,1H),8.38(s,1H),9.95(s,1H)。
式，用N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS m/z:549.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(br s,3H),1.68(br s,
3H),3.63(m,2H),3.71(s,3H),5.75-5.78(dd,1H J ＝ 1.8,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H J ＝ 1.8,17Hz),6.44-6.50(dd,1H J ＝ 10.2,17Hz),6.74-6.77(dd,1H J ＝
2.9,9Hz),7.04(d,1H,J＝2.7Hz),7.42-7.46(m,2H),7.53(br s,1H),7.73(d,1H,J＝8Hz),8.04(s,1H),8.29(s,1H),8.38(s,1H),9.95(s,1H)。
[1434] 实例199
[1435]
[1436] (S)-1-(4-((4-((2-丙 烯 酰 胺 基 苯 基 )氨 基 )-5-氯 嘧 啶-2- 基) 氨基)-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺：化合物I-177是以类似于实例162的方式，用(S)-1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
1
胺 来 制 备。MS m/z:503.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93-2.0(m,3H),2.
19-2.24(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.92-3.95(m,1H),5.77-5.80(
dd,1H,J ＝ 1.9,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J ＝
10.2,17.1Hz),6.66-6.68(m,2H),7.09(br s,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23(d,1H,J ＝
9.4Hz),7.31-7.33(m,1H),7.43(br s,1H),7.72-7.75(m,1H),8.01(s,1H),8.40(s,1H),8.
88(s,1H),10.16(s,1H)。
1
胺 来 制 备。MS m/z:503.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93-2.0(m,3H),2.
19-2.24(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.92-3.95(m,1H),5.77-5.80(
dd,1H,J ＝ 1.9,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J ＝
10.2,17.1Hz),6.66-6.68(m,2H),7.09(br s,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23(d,1H,J ＝
9.4Hz),7.31-7.33(m,1H),7.43(br s,1H),7.72-7.75(m,1H),8.01(s,1H),8.40(s,1H),8.
88(s,1H),10.16(s,1H)。
[1437] 实例200
[1438]
[1439] (S)-1-(4-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺：化合物I-178是以类似于实例162的方式，用
(S)-1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
1
z:533.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96(q,3H,J ＝ 5.75Hz),2.18-2.20(m,1H),3.20(m,1H),3.52(m,1H),3.74(s,3H),3.93(d,1H J ＝ 7.7Hz),3.76-3.79(dd,1H,J ＝
1.7,10.1Hz),6.26-6.31(dd,1H,J＝1.8,16.9Hz),6.45-6.51(dd,1H,J＝10.1,16.9Hz),6.65(m,2H),6.76-6.78(dd,1H J＝2.7,8.9Hz),7.03(br s,1H),7.19-7.23(m,1H),7.42(br s,1H),7.51(d,1H J＝9.0Hz),7.96(s,1H),8.26(s,1H),8.78(s,1H),10.01(s,1H)。
(S)-1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
1
z:533.2(ES+,M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96(q,3H,J ＝ 5.75Hz),2.18-2.20(m,1H),3.20(m,1H),3.52(m,1H),3.74(s,3H),3.93(d,1H J ＝ 7.7Hz),3.76-3.79(dd,1H,J ＝
1.7,10.1Hz),6.26-6.31(dd,1H,J＝1.8,16.9Hz),6.45-6.51(dd,1H,J＝10.1,16.9Hz),6.65(m,2H),6.76-6.78(dd,1H J＝2.7,8.9Hz),7.03(br s,1H),7.19-7.23(m,1H),7.42(br s,1H),7.51(d,1H J＝9.0Hz),7.96(s,1H),8.26(s,1H),8.78(s,1H),10.01(s,1H)。
[1440] 实例201
[1441]
[1442] (R)-1-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺：化合物I-179是以类似于实例162的方式，用(R)-1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/
1
z:503.2(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94-2.0(m,3H),2.19-2.24(m,1H),3.51-3.
55(m,1H),3.92-3.95(m,1H),5.77-5.80(dd,1H,J＝1.9,10.2Hz),6.28-6.32(dd,1H J ＝
1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝10.2,17.1Hz),6.66-6.68(m,2H),7.09(br s,1H),7.14-
7.17(m,2H),7.23(d,1H,J＝9.4Hz),7.31-7.33(m,1H),7.42(br s,1H),7.72-7.75(m,1H),
8.01(s,1H),8.4(s,1H),8.88(s,1H),9.14(s,1H),10.16(s,1H)。
1
z:503.2(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94-2.0(m,3H),2.19-2.24(m,1H),3.51-3.
55(m,1H),3.92-3.95(m,1H),5.77-5.80(dd,1H,J＝1.9,10.2Hz),6.28-6.32(dd,1H J ＝
1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝10.2,17.1Hz),6.66-6.68(m,2H),7.09(br s,1H),7.14-
7.17(m,2H),7.23(d,1H,J＝9.4Hz),7.31-7.33(m,1H),7.42(br s,1H),7.72-7.75(m,1H),
8.01(s,1H),8.4(s,1H),8.88(s,1H),9.14(s,1H),10.16(s,1H)。
[1443] 实例202
[1444]
[1445] (R)-1-(4-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺：化合物I-180是以类似于实例162的方式，用
(R)-1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
z:520.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.02(m,3H),2.22(m,1H),3.29(q,1H,J＝7.5Hz),3.60-3.64(m,1H),3.80(s,3H),4.12(d,1H,J＝8.4Hz),5.78-.581(dd,1H,J＝1.8,10.1Hz),6.28-6.33(dd,1H,J＝1.9,17Hz),6.49-6.56(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.
90-6.94(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.41-7.46(m,2H),9.30(s,1H),9.9(s,1H)(TFA盐)。
(R)-1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
z:520.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.02(m,3H),2.22(m,1H),3.29(q,1H,J＝7.5Hz),3.60-3.64(m,1H),3.80(s,3H),4.12(d,1H,J＝8.4Hz),5.78-.581(dd,1H,J＝1.8,10.1Hz),6.28-6.33(dd,1H,J＝1.9,17Hz),6.49-6.56(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.
90-6.94(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.41-7.46(m,2H),9.30(s,1H),9.9(s,1H)(TFA盐)。
[1446] 实例203
[1447]
[1448] (R)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-181是以类似于实例162
的方式，用(R)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基
苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
1
制 备。MS m/z:520.2(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.83-1.98(m,5H),2.97-3.03(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.41-3.46(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.73(s,3H),4.76(t,1H,J ＝ 6.1Hz),5.76-5.79(dd,1H,J ＝ 1.9,10.2Hz),6.26-6.30(dd,1H,J＝ 1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10.1,17Hz),6.73-6.83(m,3H),7.0(d,1H,J ＝
2.7Hz),7.18(d,1H,J＝8.8Hz),7.52(d,1H,J＝8.9Hz),7.96(s,1H),8.25(s,1H),8.77(s,
1H),10.01(s,1H)。
的方式，用(R)-2-氨基-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲腈代替3-氨基-4-甲基
苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
1
制 备。MS m/z:520.2(ES+,M+H)；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.83-1.98(m,5H),2.97-3.03(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.41-3.46(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.73(s,3H),4.76(t,1H,J ＝ 6.1Hz),5.76-5.79(dd,1H,J ＝ 1.9,10.2Hz),6.26-6.30(dd,1H,J＝ 1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10.1,17Hz),6.73-6.83(m,3H),7.0(d,1H,J ＝
2.7Hz),7.18(d,1H,J＝8.8Hz),7.52(d,1H,J＝8.9Hz),7.96(s,1H),8.25(s,1H),8.77(s,
1H),10.01(s,1H)。
[1449] 实例204
[1450]
[1451] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-182是以类似于实例162的方式，用2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:470.2(ES+,M+H)。
[1452] 实例205
[1453]
[1454] 乙酸2-((4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-侧氧基乙酯：化合物I-183是以类似于实例162的方式，用(4-氨
基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与ClCOCH2OAc反应来制备。MS m/z:511.1(ES+,M+H)。
基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与ClCOCH2OAc反应来制备。MS m/z:511.1(ES+,M+H)。
[1455] 实例206
[1456]
[1457] (4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸甲酯：化合物I-184是以类似于实例162的方式，用(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与氯甲酸甲酯反应来制备。MS m/z:469.0(ES+,M+H)。
[1458] 实例207
[1459]
[1460] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-185是以类似于实例162的方式，用(4-氨基-3-甲氧基
苯基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与MsCl反应来制备。MS m/z:489.1(ES+,M+H)。
苯基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与MsCl反应来制备。MS m/z:489.1(ES+,M+H)。
[1461] 实例208
[1462]
[1463] N-(2-((5-氯-2-((4-(2-羟基乙酰胺基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-186是以类似于实例162的方式，用(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与ClCOCH2OAc反应且用LiOH水溶液进行水解来制备。MS m/z:469.0(ES+,M+H)。
[1464] 实例209
[1465]
[1466] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N,4-二甲氧基苯甲酰胺：化合物I-187是以类似于实例162的方式，用3-氨基-N,4-二甲氧基苯甲
1
酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:469.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.68(s,3H),3.81(s,3H),5.77-5.80(dd,J ＝ 1.8,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.8,17Hz,1H),6.44-6.50(dd,J ＝ 10.1,16.9Hz,1H),7.04(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.29(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.40-7.42(dd,J ＝ 2.1,8.5Hz,1H),7.73-7.75(dd,J ＝
2.2,7.7Hz,1H),7.96(s,1H),8.16(d,J＝ 1.6Hz,1H),8.52(s,1H),10.18(s,1H),11.47(s,
1H)。
1
酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:469.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.68(s,3H),3.81(s,3H),5.77-5.80(dd,J ＝ 1.8,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.8,17Hz,1H),6.44-6.50(dd,J ＝ 10.1,16.9Hz,1H),7.04(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.29(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.40-7.42(dd,J ＝ 2.1,8.5Hz,1H),7.73-7.75(dd,J ＝
2.2,7.7Hz,1H),7.96(s,1H),8.16(d,J＝ 1.6Hz,1H),8.52(s,1H),10.18(s,1H),11.47(s,
1H)。
[1467] 实例210
[1468]
[1469] 外消旋-反-3-((4-((2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-188是以类似于实例162的方式，用3-氨
基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用反-N-(2-氨基
环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:459.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.28(m,4H),1.54-1.63(m,2H),1.81(m,1H),2.04(m,1H),2.25(s,
3H),3.58-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.80-3.85(m,1H),5.51-5.54(dd,J ＝ 2.6,9.6Hz,1H),6.01-6.14(m,2H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.35-7.38(dd,J ＝
1.6,7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),8.0(d,J＝8.1Hz,1H),8.42(s,1H),1
1.60(s,1H)。
基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用反-N-(2-氨基
环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:459.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.28(m,4H),1.54-1.63(m,2H),1.81(m,1H),2.04(m,1H),2.25(s,
3H),3.58-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.80-3.85(m,1H),5.51-5.54(dd,J ＝ 2.6,9.6Hz,1H),6.01-6.14(m,2H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.35-7.38(dd,J ＝
1.6,7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),8.0(d,J＝8.1Hz,1H),8.42(s,1H),1
1.60(s,1H)。
[1470] 实例211
[1471]
[1472] 3-((4-((2-(丙烯酰胺基甲基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-189是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基苯甲基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z:437.1(ES+,M+H)。
[1473] 实例212
[1474]
[1475] 3-((4-(((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-190是以类似于实例162的方式，用3-氨
基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-((1R,2R)-2-氨
基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:459.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.1(m,1H),1.20-1.28(m,6H),1.54-1.63(m,2H),1.82(d,1H J＝ 9.2Hz),2.24(s,3H),3.58-3.63(m,1H),3.67(s,3H),3.77-3.85(m,1H),5.51-5.54(dd,1H J ＝ 2.6,9.6Hz),6.0-6.05(dd,1H J ＝ 2.6,17.1Hz),6.08-6.14(dd,1H J ＝
10.7,17.1Hz),6.64(d,1H J＝7.8Hz),7.23(d,1H J＝7.9Hz),7.35-7.38(dd,1.7,7.8Hz),7.84(s,1H),7.99(d,1H J＝7.9Hz),8.03(s,1H),8.42(s,1H),11.6(s,1H)。
基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-((1R,2R)-2-氨
基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:459.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.1(m,1H),1.20-1.28(m,6H),1.54-1.63(m,2H),1.82(d,1H J＝ 9.2Hz),2.24(s,3H),3.58-3.63(m,1H),3.67(s,3H),3.77-3.85(m,1H),5.51-5.54(dd,1H J ＝ 2.6,9.6Hz),6.0-6.05(dd,1H J ＝ 2.6,17.1Hz),6.08-6.14(dd,1H J ＝
10.7,17.1Hz),6.64(d,1H J＝7.8Hz),7.23(d,1H J＝7.9Hz),7.35-7.38(dd,1.7,7.8Hz),7.84(s,1H),7.99(d,1H J＝7.9Hz),8.03(s,1H),8.42(s,1H),11.6(s,1H)。
[1476] 实例213
[1477]
[1478] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-191是以类似于实例162的方式，用3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:453.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.17(s,3H),3.69(s,3H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),7.20-7.
25(dt,J ＝ 1.4,7.8Hz,1H),7.39-7.41(dd,J ＝ 1.6,7.8Hz,1H),7.70-7.72(dd,J ＝
1.4,7.8Hz,1H),7.81(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.43(s,1H),8.65(s,1H),10.20(s,1H),11.63(s,1H)。
1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),7.20-7.
25(dt,J ＝ 1.4,7.8Hz,1H),7.39-7.41(dd,J ＝ 1.6,7.8Hz,1H),7.70-7.72(dd,J ＝
1.4,7.8Hz,1H),7.81(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.43(s,1H),8.65(s,1H),10.20(s,1H),11.63(s,1H)。
[1479] 实例214
[1480]
[1481] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基苯甲酰胺：化合物I-192是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-氰基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲
1
基苯甲酰胺来制备。MS m/z:434.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ5.78-5.81(dd,1H,J＝
1.9,10.2Hz),6.28-6.33(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10.2,17Hz),7.
10-7.13(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.63-7.66(m,2H),7.69-7.01(m,1H),7.79(d,1H,J ＝
8.1Hz),8.0(d,1H,J＝1.4Hz),8.11-8.13(m,2H),8.57(s,1H),10.2(s,1H)。
1
基苯甲酰胺来制备。MS m/z:434.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ5.78-5.81(dd,1H,J＝
1.9,10.2Hz),6.28-6.33(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10.2,17Hz),7.
10-7.13(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.63-7.66(m,2H),7.69-7.01(m,1H),7.79(d,1H,J ＝
8.1Hz),8.0(d,1H,J＝1.4Hz),8.11-8.13(m,2H),8.57(s,1H),10.2(s,1H)。
[1482] 实例215
[1483]
[1484] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-乙基苯甲酰胺：化合物I-193是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-乙基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:437.1(ES+,M+H)。
[1485] 实例216
[1486]
[1487] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺：化合物I-194是以类似于实例162的方式，用3-氨
基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制
1
备。MS m/z:499.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.58(q,J ＝ 5.3Hz,2H),3.89(t,J ＝
5.1Hz,2H),4.76(t,J＝5.7Hz,1H),5.77-5.80(dd,J＝1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J＝ 1.8,16.9Hz,1H),6.44-6.50(dd,J ＝ 10.0,16.9Hz,1H),7.04(d,J ＝ 8.6Hz,
1H),7.13-7.17(m,2H),7.29-7.31(dd,J ＝ 1.9,6.7Hz,1H),7.42-7.45(dd,J ＝
2.2,8.8Hz,1H),7.72-7.75(dd,J＝2.6,7.7Hz,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H),8.17(d,J＝
1.7Hz,1H),8.53(s,1H),10.19(s,1H),11.51(s,1H)。
基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制
1
备。MS m/z:499.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.58(q,J ＝ 5.3Hz,2H),3.89(t,J ＝
5.1Hz,2H),4.76(t,J＝5.7Hz,1H),5.77-5.80(dd,J＝1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J＝ 1.8,16.9Hz,1H),6.44-6.50(dd,J ＝ 10.0,16.9Hz,1H),7.04(d,J ＝ 8.6Hz,
1H),7.13-7.17(m,2H),7.29-7.31(dd,J ＝ 1.9,6.7Hz,1H),7.42-7.45(dd,J ＝
2.2,8.8Hz,1H),7.72-7.75(dd,J＝2.6,7.7Hz,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H),8.17(d,J＝
1.7Hz,1H),8.53(s,1H),10.19(s,1H),11.51(s,1H)。
[1488] 实例217
[1489]
[1490] 3-((4-((2-丙烯酰胺 基苯基)氨基 )-5-氯嘧啶-2-基)氨基 )-4-氰基-N-甲氧基苯甲酰胺：化合物I-195是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-氰
基-N-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z:464.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ3.70(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.8,10Hz),6.28-6.33(dd,1H,J＝ 1.8,16.97Hz),6.45-6.51(dd,1H,J ＝ 10,J ＝ 17Hz),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.32(dd,1H,J ＝ 1.9,J ＝ 7.7Hz),7.50-7.52(dd,1H,J ＝ 1.3,8Hz),7.67-7.69(dd,1H,J ＝
1.68,7Hz),7.80-7.82(d,1H,J＝ 8Hz),7.88(s,1H),8.14(s,1H),8.60(s,1H),9.48(s,1H),10.21(s,1H),11.91(s,1H)。
基-N-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备：MS m/z:464.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ3.70(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.8,10Hz),6.28-6.33(dd,1H,J＝ 1.8,16.97Hz),6.45-6.51(dd,1H,J ＝ 10,J ＝ 17Hz),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.32(dd,1H,J ＝ 1.9,J ＝ 7.7Hz),7.50-7.52(dd,1H,J ＝ 1.3,8Hz),7.67-7.69(dd,1H,J ＝
1.68,7Hz),7.80-7.82(d,1H,J＝ 8Hz),7.88(s,1H),8.14(s,1H),8.60(s,1H),9.48(s,1H),10.21(s,1H),11.91(s,1H)。
[1491] 实例218
[1492]
[1493] 3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基苯甲酰胺：化合物I-196是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基苯
基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:448.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ.3.07(s,3H),5.31-5.36(dd,J ＝ 2.4,10.0Hz,1H),5.80-5.87(dd,J ＝
10.0,16.7Hz,1H),5.98-6.02(dd,J＝2.4,16.7Hz,1H),7.20(d,J＝1.4Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.41-7.16(m,1H),7.58-7.63(m,3H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.10(s,1H),8.51(s,1H),9.34(s,1H)。
基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:448.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ.3.07(s,3H),5.31-5.36(dd,J ＝ 2.4,10.0Hz,1H),5.80-5.87(dd,J ＝
10.0,16.7Hz,1H),5.98-6.02(dd,J＝2.4,16.7Hz,1H),7.20(d,J＝1.4Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.41-7.16(m,1H),7.58-7.63(m,3H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.10(s,1H),8.51(s,1H),9.34(s,1H)。
[1494] 实例219
[1495]
[1496] 3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基-N-甲氧基苯甲酰胺：化合物I-197是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-氰
基-N-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基丙
1
烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:479.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ.3.21(s,3H),3.83(s,3H),5.42-5.45(dd,J ＝ 1.9,10.3Hz,1H),5.97-6.04(dd,J ＝
10.2,16.8Hz,1H),6.15-6.20(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.41-7.16(dd,J＝6.6,13.4Hz,2H),7.68-7.71(dd,J＝2.5,7.8Hz,2H),8.
09(s,1H),8.13(s,1H)。
基-N-甲氧基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基丙
1
烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:479.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ.3.21(s,3H),3.83(s,3H),5.42-5.45(dd,J ＝ 1.9,10.3Hz,1H),5.97-6.04(dd,J ＝
10.2,16.8Hz,1H),6.15-6.20(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.41-7.16(dd,J＝6.6,13.4Hz,2H),7.68-7.71(dd,J＝2.5,7.8Hz,2H),8.
09(s,1H),8.13(s,1H)。
[1497] 实例220
[1498]
[1499] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-198是以类似于实例162的方式，用3-氨
基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/
1
z:483.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.31(s,3H),3.58(t,J ＝ 5.0Hz,2H),3.90(t,J ＝
5.0Hz,2H),4.80(br s,1H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.8,16.9Hz,1H),6.43-6.50(dd,J ＝ 10.0,17.0Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.20-7.25(m,
2H),7.41-7.43(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.70-7.72(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.82(d,J ＝
1.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.43(s,1H),8.66(s,1H),10.22(s,1H)。
基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/
1
z:483.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.31(s,3H),3.58(t,J ＝ 5.0Hz,2H),3.90(t,J ＝
5.0Hz,2H),4.80(br s,1H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.8,16.9Hz,1H),6.43-6.50(dd,J ＝ 10.0,17.0Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.20-7.25(m,
2H),7.41-7.43(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.70-7.72(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.82(d,J ＝
1.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.43(s,1H),8.66(s,1H),10.22(s,1H)。
[1500] 实例221
[1501]
[1502] 3-((4-(((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-199是以类似于实例162的方式，用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:429.2(ES+,M+H)。
[1503] 实例222
[1504]
[1505] 3-((4-(((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-200是以类似于实例162的方式，用N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:429.2(ES+,M+H)。
[1506] 实例223
[1507]
[1508] 3-((4-(((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-201是以类似于实例162的方式，用N-((1S,2S)-2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:429.2(ES+,M+H)。
[1509] 实例224
[1510]
[1511] 3-((4-((2-丙烯酰胺 基苯基)氨基 )-5-氯嘧啶-2-基)氨基 )-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺：化合物I-202是以类似于实例162的方式，
用3-氨基-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
1
胺 来 制 备。MS m/z:492.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.6(m,2H),3.91-3.92(m
,2H),4.72(br s,1H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.7,10.2Hz,1H),6.28-6.33(dd,J ＝
1.8,16.9Hz,1H),6.45-6.51(dd,J ＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.
32(dd,J ＝ 1.9,7.3Hz,1H),7.52-7.54(dd,J ＝ 1.4,8.1Hz,1H),7.67-7.70(dd,J ＝
1.8,7.3Hz,1H),7.80(d,J＝ 8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.59(s,1H),9.47(s,1H),10.20(s,1H),10.94(s,1H)。
用3-氨基-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
1
胺 来 制 备。MS m/z:492.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.6(m,2H),3.91-3.92(m
,2H),4.72(br s,1H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.7,10.2Hz,1H),6.28-6.33(dd,J ＝
1.8,16.9Hz,1H),6.45-6.51(dd,J ＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.
32(dd,J ＝ 1.9,7.3Hz,1H),7.52-7.54(dd,J ＝ 1.4,8.1Hz,1H),7.67-7.70(dd,J ＝
1.8,7.3Hz,1H),7.80(d,J＝ 8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.59(s,1H),9.47(s,1H),10.20(s,1H),10.94(s,1H)。
[1512] 实例225
[1513]
[1514] 外消旋-顺-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-环己烷甲酰胺：化合物I-203是以类似于实例120的方式，用外消
旋顺-3-氨基-N-甲氧基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/
1
z:445.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ0.8-1.11(m,2H),1.19-1.27(m,2H),1.27-1.
31(m,1H),1.57(m,1H),1.71-1.89(m,3H),1.95(br s,1H),3.52(s,3H),5.79(d,J ＝
10.6Hz,1H),6.30(d,J ＝ 16.3Hz,1H),6.45-6.51(dd,J ＝ 10.1,16.5Hz,1H),7.17(t,J＝ 6.4Hz,1H),7.25(t,J ＝ 7.4Hz,1H),7.36(d,J ＝ 7.7Hz,1H),7.79(br
s,1H),7.91(s,1H),8.25(br s,1H),10.16(s,1H),10.91(s,1H)。
旋顺-3-氨基-N-甲氧基环己烷甲酰胺代替顺-3-氨基环己烷甲酰胺来制备。MS m/
1
z:445.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ0.8-1.11(m,2H),1.19-1.27(m,2H),1.27-1.
31(m,1H),1.57(m,1H),1.71-1.89(m,3H),1.95(br s,1H),3.52(s,3H),5.79(d,J ＝
10.6Hz,1H),6.30(d,J ＝ 16.3Hz,1H),6.45-6.51(dd,J ＝ 10.1,16.5Hz,1H),7.17(t,J＝ 6.4Hz,1H),7.25(t,J ＝ 7.4Hz,1H),7.36(d,J ＝ 7.7Hz,1H),7.79(br
s,1H),7.91(s,1H),8.25(br s,1H),10.16(s,1H),10.91(s,1H)。
[1515] 实例226
[1516]
[1517] 3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺：化合物I-204是以类似于实例162的
方式，用3-氨基-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺
1
来 制 备。MS m/z:506.2(ES+,M+H),HNMR(DMSO-d6)δ3.03(s,3H),3.58-3.60(m,2H),3.89-3.91(t,J ＝ 4.25Hz,2H),4.71-4.74(t,J ＝ 5.58Hz,1H),5.32-5.35(dd,J ＝
2.7Hz,10.2Hz,1H),5.81-5.87(dd,J ＝ 10.2Hz,1H),5.98-6.02(dd,J ＝ 2.3Hz,10.
3Hz,1H),7.19-7.23(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.59-7.61(d,J ＝
7.6Hz,1H),7.73-7.75(d,J＝ 8Hz,1H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.57(s,1H),9.37(s,1H),11.89(s,1H)。
方式，用3-氨基-4-氰基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺，且用N-(2-氨基苯基)-N-甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺
1
来 制 备。MS m/z:506.2(ES+,M+H),HNMR(DMSO-d6)δ3.03(s,3H),3.58-3.60(m,2H),3.89-3.91(t,J ＝ 4.25Hz,2H),4.71-4.74(t,J ＝ 5.58Hz,1H),5.32-5.35(dd,J ＝
2.7Hz,10.2Hz,1H),5.81-5.87(dd,J ＝ 10.2Hz,1H),5.98-6.02(dd,J ＝ 2.3Hz,10.
3Hz,1H),7.19-7.23(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.59-7.61(d,J ＝
7.6Hz,1H),7.73-7.75(d,J＝ 8Hz,1H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.57(s,1H),9.37(s,1H),11.89(s,1H)。
[1518] 实例227
[1519]
[1520] N-(2-((5-氯-2-((2-甲基-5-胺 磺酰基苯 基)氨基)嘧啶-4-基 )氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-202是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-甲
基苯磺酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:459.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.18(s,3H),5.78-7.81(dd,1H,J ＝ 1.8,10Hz),6.27-6.31(dd,1H,J＝ 1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),7.09-7.14(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.20(s,2H),7.24-34(m,2H),7.46-7.48(dd,1H,J ＝ 1.9,7.9Hz),7.70(d,1H,J ＝
1.3Hz),7.72(d,1H,J＝1.3Hz),7.79(d,1H,J＝1.8Hz),8.04(s,1H),8.44(s,1H),8.70(s,
1H),10.18(s,1H)。
基苯磺酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:459.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.18(s,3H),5.78-7.81(dd,1H,J ＝ 1.8,10Hz),6.27-6.31(dd,1H,J＝ 1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),7.09-7.14(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.20(s,2H),7.24-34(m,2H),7.46-7.48(dd,1H,J ＝ 1.9,7.9Hz),7.70(d,1H,J ＝
1.3Hz),7.72(d,1H,J＝1.3Hz),7.79(d,1H,J＝1.8Hz),8.04(s,1H),8.44(s,1H),8.70(s,
1H),10.18(s,1H)。
[1521] 实例228
[1522]
[1523] 3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-206是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-氟苯
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:441.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.6,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
1.7,17Hz),6.44-6.50(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),6.82-6.87(m,1H),7.14-7.19(d,1H,J ＝
7.9Hz),7.27-7.29(d,2H,J＝7.3Hz),7.50-7.52(d,1H,J＝7.8Hz),7.62-7.64(m,1H),7.8
7-7.89(d,2H,J＝7Hz),8.03(s,1H),8.32(s,1H),8.58(s,1H),10.08(s,1H)。
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:441.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J ＝ 1.6,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝
1.7,17Hz),6.44-6.50(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),6.82-6.87(m,1H),7.14-7.19(d,1H,J ＝
7.9Hz),7.27-7.29(d,2H,J＝7.3Hz),7.50-7.52(d,1H,J＝7.8Hz),7.62-7.64(m,1H),7.8
7-7.89(d,2H,J＝7Hz),8.03(s,1H),8.32(s,1H),8.58(s,1H),10.08(s,1H)。
[1524] 实例229
[1525]
[1526] 3-(4-(2-丙烯酰胺基-4-氟苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-4-氰基苯甲酰胺：化合物I-207是根据下文所述的步骤制备。向N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨
基)-5-氟苯基)丙烯酰胺(200mg，0.613mmol)(其是以类似于实例162的步骤1的方
法使用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺及2,4,5-三氯嘧啶制备)于叔戊醇(5mL)中
的搅拌溶液中添加碳酸钠水溶液(96mg，0.905mmol)、3-氨基-4-氰基苯甲酰胺(100mg，
0.324mmol)及二苯膦基-N,N-二甲基胺(125mg，0.919mmol)。将混合物脱气20min。向此混合物中添加Pd2(dba)3(625mg，0.733mmol)及Davephos(96mg，0.244mmol)，且再脱气10min。将反应混合物加热到90℃持续2h。TLC显示起始物质耗尽。粗混合物相继通过硅胶管柱色谱及制备型HPLC纯化以得到30mg标题化合物。MS m/z:452.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ5.77-5.80(dd,1H J＝2.0Hz及10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J＝1.9Hz及
17Hz),6.46-6.52(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.90-6.95(dt,3.0,8.4Hz),7.38-7.41(dd,1H J＝3.0,10.4Hz),7.56-7.64(m,3H),7.78(d,1H J＝8.1Hz),7.96(d,1H J＝1.2Hz),8.10-
8.12(m,2H),8.5(s,1H),9.4(s,1H),10.02(s,1H)。MS m/z:452.1(ES+,M+H)。
基)-5-氟苯基)丙烯酰胺(200mg，0.613mmol)(其是以类似于实例162的步骤1的方
法使用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺及2,4,5-三氯嘧啶制备)于叔戊醇(5mL)中
的搅拌溶液中添加碳酸钠水溶液(96mg，0.905mmol)、3-氨基-4-氰基苯甲酰胺(100mg，
0.324mmol)及二苯膦基-N,N-二甲基胺(125mg，0.919mmol)。将混合物脱气20min。向此混合物中添加Pd2(dba)3(625mg，0.733mmol)及Davephos(96mg，0.244mmol)，且再脱气10min。将反应混合物加热到90℃持续2h。TLC显示起始物质耗尽。粗混合物相继通过硅胶管柱色谱及制备型HPLC纯化以得到30mg标题化合物。MS m/z:452.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ5.77-5.80(dd,1H J＝2.0Hz及10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J＝1.9Hz及
17Hz),6.46-6.52(dd,1H J＝10.2,17Hz),6.90-6.95(dt,3.0,8.4Hz),7.38-7.41(dd,1H J＝3.0,10.4Hz),7.56-7.64(m,3H),7.78(d,1H J＝8.1Hz),7.96(d,1H J＝1.2Hz),8.10-
8.12(m,2H),8.5(s,1H),9.4(s,1H),10.02(s,1H)。MS m/z:452.1(ES+,M+H)。
[1527] 实例230
[1528]
[1529] 3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺：化合物I-208是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙
1
烯酰胺来制备。MS m/z:457.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.8(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J＝ 1.9,J ＝ 10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2,18Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),6.93-7.02(m,2H),7.18(s,1H),7.32-7.36(dd,1H,J ＝ 2,10Hz),7.53-7.56(dd,1H,J＝ 2.2,18Hz),7.63-7.67(m,1H),7.84(s,1H),7.89(s,1H),8.20(d,1H,J ＝
1.8Hz),8.42(s,1H),10.07(s,1H)。
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙
1
烯酰胺来制备。MS m/z:457.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.8(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J＝ 1.9,J ＝ 10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 2,18Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),6.93-7.02(m,2H),7.18(s,1H),7.32-7.36(dd,1H,J ＝ 2,10Hz),7.53-7.56(dd,1H,J＝ 2.2,18Hz),7.63-7.67(m,1H),7.84(s,1H),7.89(s,1H),8.20(d,1H,J ＝
1.8Hz),8.42(s,1H),10.07(s,1H)。
[1530] 实例231
[1531]
[1532] N-(2-((5-氯-2-((4-氟 -2-甲 基 苯 基)氨 基)嘧 啶 -4-基)氨 基) 苯基)丙烯酰胺：化合物I-209是以类似于实例162的方式，用4-氟-2-甲基苯胺
1
代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:398.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)
δ2.13(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.8,10.1Hz),6.27-6.33(dd,1H,J
＝ 1.8,14Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10,16.9Hz),6.86-6.91(dt,1H,J ＝
10,16.9Hz),6.96-7.00(dd,1H,J＝ 2.9,9.7Hz),7.12-7.18(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.6
7-7.69(m,1H),8.01(s,1H),8.38(s,1H),8.45(s,1H),10.15(s,1H)。
1
代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:398.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)
δ2.13(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.8,10.1Hz),6.27-6.33(dd,1H,J
＝ 1.8,14Hz),6.44-6.51(dd,1H,J ＝ 10,16.9Hz),6.86-6.91(dt,1H,J ＝
10,16.9Hz),6.96-7.00(dd,1H,J＝ 2.9,9.7Hz),7.12-7.18(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.6
7-7.69(m,1H),8.01(s,1H),8.38(s,1H),8.45(s,1H),10.15(s,1H)。
[1533] 实例232
[1534]
[1535] N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-210是以类似于实例162的方式，用4-氟-2-甲氧基苯胺
代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:414.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)
δ3.78(s,3H),5.76-5.79(dd,1H,J＝1.9,10Hz),6.27-6.31(dd,1H,J＝1.8,17Hz),6.44-6.56(m,2H),6.88-6.91(dd,1H,J＝ 2.7,10.8Hz),7.20-7.28(m,2H),7.40-7.42(dd,1H,J＝1.6,7.3Hz),7.66-7.68(dd,1H,J＝1.8,7.6Hz),7.78(s,1H),8.07(s,1H),8.52(s,1H),
10.15(s,1H)。
代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:414.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)
δ3.78(s,3H),5.76-5.79(dd,1H,J＝1.9,10Hz),6.27-6.31(dd,1H,J＝1.8,17Hz),6.44-6.56(m,2H),6.88-6.91(dd,1H,J＝ 2.7,10.8Hz),7.20-7.28(m,2H),7.40-7.42(dd,1H,J＝1.6,7.3Hz),7.66-7.68(dd,1H,J＝1.8,7.6Hz),7.78(s,1H),8.07(s,1H),8.52(s,1H),
10.15(s,1H)。
[1536] 实例233
[1537]
[1538] N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-211是以类似于实例162的方式，用2-氨基-5-氟苯甲腈代替3-氨基-4-甲
1
基苯甲酰胺来制备。MS m/z:409.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ5.77-5.80(dd,1H,J＝
1.8,10.1Hz)),6.28-6.32(dd,1H,J＝1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝10,17Hz),7.15-7.23(m,2H),7.36-7.48(dd,1H,J＝ 1.2,7Hz),7.42-7.47(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.65-7.71(m,1H),8.09(s,1H),8.55(s,1H),9.24(s,1H),10.15(s,1H)。
1
基苯甲酰胺来制备。MS m/z:409.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ5.77-5.80(dd,1H,J＝
1.8,10.1Hz)),6.28-6.32(dd,1H,J＝1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J＝10,17Hz),7.15-7.23(m,2H),7.36-7.48(dd,1H,J＝ 1.2,7Hz),7.42-7.47(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.65-7.71(m,1H),8.09(s,1H),8.55(s,1H),9.24(s,1H),10.15(s,1H)。
[1539] 实例234
[1540]
[1541] N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺：化合物I-212是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-甲氧基
苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺
1
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:416.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)
δ2.11(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.4,10.2Hz),6.26-6.30(dd,1H,J ＝
1.8,17Hz),6.47-6.53(dd,1H,J＝ 10,17Hz),6.83-6.88(m,1H),6.94-7.02(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.43-7.47(dd,1H,J＝ 2.9,10.5Hz),7.52-7.56(m,1H),8.0(s,1H),8.33(s,1H),8.39(s,1H),9.97(s,1H)。
苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺
1
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:416.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)
δ2.11(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.4,10.2Hz),6.26-6.30(dd,1H,J ＝
1.8,17Hz),6.47-6.53(dd,1H,J＝ 10,17Hz),6.83-6.88(m,1H),6.94-7.02(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.43-7.47(dd,1H,J＝ 2.9,10.5Hz),7.52-7.56(m,1H),8.0(s,1H),8.33(s,1H),8.39(s,1H),9.97(s,1H)。
[1542] 实例235
[1543]
[1544] N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺：化合物I-213是以类似于实例162的方式，用4-氟-2-甲氧基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯
1
酰胺来制备。MS m/z:432.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.78(s,3H),5.75-5.78(dd,1H,J＝1.9,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H,J＝1.9,17Hz),6.47-6.54(m,2H),6.87-6.90(dd,1H,J＝2.8,10.8Hz),7.05-7.09(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.64-7.69(m,2H),8.05(s,1H),8.49(s,1H),9.96(s,1H)。
1
酰胺来制备。MS m/z:432.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.78(s,3H),5.75-5.78(dd,1H,J＝1.9,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H,J＝1.9,17Hz),6.47-6.54(m,2H),6.87-6.90(dd,1H,J＝2.8,10.8Hz),7.05-7.09(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.64-7.69(m,2H),8.05(s,1H),8.49(s,1H),9.96(s,1H)。
[1545] 实例236
[1546]
[1547] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-214是以类似于实例162的方式，用5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:441.0(ES+,M+H)。
[1548] 实例237
[1549]
[1550] 3-((4-(((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-215是以类似于实例162的方式，用N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:415.1(ES+,M+H)。
[1551] 实例238
[1552]
[1553] 3-((5-氯-4-((2-(3-甲基丁-2-烯酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-216是以类似于实例162的方式，用1-(2-氨基苯基)-3-甲基
丁-2-烯-1-酮代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:436.1(ES+,M+H)。
丁-2-烯-1-酮代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:436.1(ES+,M+H)。
[1554] 实例239
[1555]
[1556] 3-((5-氯-4-((2-甲基丙烯酰胺基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-217是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基苯基)甲基丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:437.1(ES+,M+H)。
[1557] 实例240
[1558]
[1559] (E)-3-((5-氯-4-((2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-218是以类似于实例162的方式，用
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
制备。MS m/z:480.2(ES+,M+H)。
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
制备。MS m/z:480.2(ES+,M+H)。
[1560] 实例241
[1561]
[1562] (E)-3-((4-((2-(丁-2-烯酰胺基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-219是以类似于实例162的方式，用(E)-N-(2-氨基苯基)丁-2-烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:437.1(ES+,M+H)。
[1563] 实例242
[1564]
[1565] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺：化合物I-220是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-(三氟
甲基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:477.4(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ5.78-5.81(dd,J ＝ 1.9,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.79-7.01(dd,J
＝ 1.4,8.0Hz,1H),7.04-7.08(dt,J ＝ 1.4,7.5Hz,1H),7.23-7.25(dd,J ＝
1.2,7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,2H),7.71-7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.81-7.83(d,J ＝
8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.13(s,1H),8.16(s,1H),8.47(s,1H),8.67(s,1H),10.19(s,1H)。
甲基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:477.4(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ5.78-5.81(dd,J ＝ 1.9,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.79-7.01(dd,J
＝ 1.4,8.0Hz,1H),7.04-7.08(dt,J ＝ 1.4,7.5Hz,1H),7.23-7.25(dd,J ＝
1.2,7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,2H),7.71-7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.81-7.83(d,J ＝
8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.13(s,1H),8.16(s,1H),8.47(s,1H),8.67(s,1H),10.19(s,1H)。
[1566] 实例243
[1567]
[1568] N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺：化合物I-221是以类似于实例162的方式，用2-氨基-5-氟苯甲腈代
替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯
1
基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:427.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ5.78-5.84(dd,1H J＝ 2.2,9.6Hz),6.35-6.45(m,2H),6.98-7.03(dt,1H J ＝ 3.0,7.9Hz),7.22-7.27(dt,1H J ＝ 3.0,8.1Hz),7.39-7.42(dd,1H J ＝ 3.0,8.0Hz),7.46-7.50(dd,1H J
＝ 2.9,10.1Hz),7.52-7.56(dd,1H J ＝ 5.9,9.0Hz),7.66-7.70(dd,1H J ＝
4.9,9.2Hz),8.03(s,1H)。
替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯
1
基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:427.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ5.78-5.84(dd,1H J＝ 2.2,9.6Hz),6.35-6.45(m,2H),6.98-7.03(dt,1H J ＝ 3.0,7.9Hz),7.22-7.27(dt,1H J ＝ 3.0,8.1Hz),7.39-7.42(dd,1H J ＝ 3.0,8.0Hz),7.46-7.50(dd,1H J
＝ 2.9,10.1Hz),7.52-7.56(dd,1H J ＝ 5.9,9.0Hz),7.66-7.70(dd,1H J ＝
4.9,9.2Hz),8.03(s,1H)。
[1569] 实例244
[1570]
[1571] 1-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮：化合物I-222是以类似于实例162的方式，用4-氟-2-甲基苯胺代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用1-(2-羟基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮代替N-(2-氨基
1
苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:412.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.81(s,3H),1.89(s,
3H),2.04(s,3H),6.37(s,1H),6.77(br t,1H),6.92-6.95(dd,1H,J＝2.7,9.7Hz),7.06-7.
09(m,1H),7.30-7.32(d,1H,J＝ 8Hz),7.36-7.39(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.61-7.66(m,
1H),8.29(s,1H),8.84(s,1H)。
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用1-(2-羟基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮代替N-(2-氨基
1
苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:412.1(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.81(s,3H),1.89(s,
3H),2.04(s,3H),6.37(s,1H),6.77(br t,1H),6.92-6.95(dd,1H,J＝2.7,9.7Hz),7.06-7.
09(m,1H),7.30-7.32(d,1H,J＝ 8Hz),7.36-7.39(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.61-7.66(m,
1H),8.29(s,1H),8.84(s,1H)。
[1572] 实例245
[1573]
[1574] 3-((5-氯 -4-(2-(3- 甲 基 丁 -2- 烯 酰 基 ) 苯 氧 基) 嘧 啶 -2-基 ) 氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-223是以类似于实例162的方式，用1-(2-羟基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/
1
z:437.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.81(s,3H),1.92(s,3H),2.08(s,3H),6.35(br s,1H),7.15-7.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(br s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.51-7.60(m,3H),
7.65(d,1H,J＝1.5Hz),7.76(br s,1H),8.30(s,1H),8.98(s,1H)。
1
z:437.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.81(s,3H),1.92(s,3H),2.08(s,3H),6.35(br s,1H),7.15-7.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(br s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.51-7.60(m,3H),
7.65(d,1H,J＝1.5Hz),7.76(br s,1H),8.30(s,1H),8.98(s,1H)。
[1575] 实例246
[1576]
[1577] 3-(4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-224是以类似于实例162的方法E所述的方式，使用2,4-二氯-5-甲
基嘧 啶 作 为 起始 物 质 来制 备。m/z 403.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H,Me),2.17(s,3H),5.78-5.81(dd,1H J ＝ 1.8,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H J ＝
1.8,17Hz),6.43-6.50(dd,1H J ＝ 10.1,17Hz),7.04-7.08(m,2H),7.16(d,1H,J ＝
8.0Hz),7.27(br s,1H),7.29(m,1H),7.48(dd,1H J ＝ 1.7,7.9Hz),7.80(m,2H),7.83(br s,1H),7.92(s,1H),7.97(s,1H),8.62(s,1H),10.11(s,1H),10.94(s,1H)。
基嘧 啶 作 为 起始 物 质 来制 备。m/z 403.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H,Me),2.17(s,3H),5.78-5.81(dd,1H J ＝ 1.8,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H J ＝
1.8,17Hz),6.43-6.50(dd,1H J ＝ 10.1,17Hz),7.04-7.08(m,2H),7.16(d,1H,J ＝
8.0Hz),7.27(br s,1H),7.29(m,1H),7.48(dd,1H J ＝ 1.7,7.9Hz),7.80(m,2H),7.83(br s,1H),7.92(s,1H),7.97(s,1H),8.62(s,1H),10.11(s,1H),10.94(s,1H)。
[1578] 实例247
[1579]
[1580] 3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酸：化合物I-225是以类似于实例162的方式，用3-氨基-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且最终用TFA裂解叔丁酯来制备。MS m/z:424.4(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.2(s,3H),5.77-5.8(dd,J ＝ 1.9,10Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.9,17Hz,1H),6.44-6.5(dd,J ＝ 10.1,17Hz,1H),7.01-7.11(m,2H),7.25(t,J ＝
7.6Hz,2H),7.56-7.58(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.69-7.71(dd,J＝1.2,8Hz,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),8.64(s,1H),10.2(s,1H),12.8(s,1H)。
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且最终用TFA裂解叔丁酯来制备。MS m/z:424.4(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.2(s,3H),5.77-5.8(dd,J ＝ 1.9,10Hz,1H),6.27-6.32(dd,J ＝
1.9,17Hz,1H),6.44-6.5(dd,J ＝ 10.1,17Hz,1H),7.01-7.11(m,2H),7.25(t,J ＝
7.6Hz,2H),7.56-7.58(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.69-7.71(dd,J＝1.2,8Hz,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),8.64(s,1H),10.2(s,1H),12.8(s,1H)。
[1581] 实例248
[1582]
[1583] 外消旋-反-3-((4-((2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-226是以类似于实例162的方式，用反-N-(2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:429.2(ES+,M+H)。
[1584] 实例249
[1585]
[1586] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-2-(3-丙炔酰胺基丙氧基)苯甲酰胺：化合物I-227是以类似于实例162的方式，用(3-(4-氨基-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与丙酸、HATU、DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z:548.2(ES+,M+H)。
胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与丙酸、HATU、DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z:548.2(ES+,M+H)。
[1587] 实例250
[1588]
[1589] 5-((4-((2-丙烯酰胺 基苯基)氨基 )-5-氯嘧啶-2-基)氨基 )-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺：化合物I-228是以类似于实例162的方式，用5-氨基-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z:477.1(ES+,M+H)。
MS m/z:477.1(ES+,M+H)。
[1590] 实例251
[1591]
[1592] 3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-229是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:437.1(ES+,M+H)。
[1593] 实例252
[1594]
[1595] N-(2-((5-氯-2-((2-氯吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-230是以类似于实例162的方式，用2-氯吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:415.1(ES+,M+H)。
[1596] 实例253
[1597]
[1598] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N,4-二甲基苯甲酰胺：化合物I-231是以类似于实例162的方式，用5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA对t-Bu酯脱除保护基，随后与甲胺在HATU及DIPEA存在下偶合来制备。MS m/z:455.1(ES+,M+H)。
[1599] 实例254
[1600]
[1601] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-232是以类似于实例162的方式，用5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA对t-Bu酯脱除保护基，随后与2-氨基乙醇在HATU及DIPEA存在下偶合来制备。MS m/z:485.1(ES+,M+H)。
[1602] 实例255
[1603]
[1604] 5-((4-((2-丙 烯酰 胺 基-4-甲 基苯 基)氨 基)-5-氯 嘧 啶-2-基) 氨基)-2-氟-N,4-二甲基苯甲酰胺：化合物I-233是以类似于实例162的方式，用5-氨
基-2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA对t-Bu酯脱除保护基，随后与甲胺在HATU及DIPEA存在下偶合来制备。MS m/z:469.1(ES+,M+H)。
基-2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA对t-Bu酯脱除保护基，随后与甲胺在HATU及DIPEA存在下偶合来制备。MS m/z:469.1(ES+,M+H)。
[1605] 实例256
[1606]
[1607] 5-((4-((2-丙 烯酰 胺 基-4-甲 基苯 基)氨 基)-5-氯 嘧 啶-2-基) 氨基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-234是以类似于实例162的方
式，用5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA对t-Bu酯脱除保护基，随后与2-氨基乙醇在HATU及DIPEA存在下偶合来制备。MS m/z:499.1(ES+,M+H)。
式，用5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA对t-Bu酯脱除保护基，随后与2-氨基乙醇在HATU及DIPEA存在下偶合来制备。MS m/z:499.1(ES+,M+H)。
[1608] 实例257
[1609]
[1610] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-235是以类似于实例162的方式，用2-甲氧基吡啶-4-胺代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:411.0(ES+,M+H)。
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:411.0(ES+,M+H)。
[1611] 实例258
[1612]
[1613] N-(2-((5-氯-2-((3-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-236是以类似于实例162的方式，用3-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙
烯酰胺来制备。MS m/z:395.1(ES+,M+H)。
烯酰胺来制备。MS m/z:395.1(ES+,M+H)。
[1614] 实例259
[1615]
[1616] 3-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺：化合物I-237是以类似于实例162的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:444.4(ES+,M+H)。
[1617] 实例260
[1618]
[1619] 2-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)异烟碱酰胺：化合物I-238是以类似于实例162的方式，用2-氨基异烟碱酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:424.1(ES+,M+H)。
[1620] 实例261
[1621]
[1622] N-(2-((2-((5-乙酰基-2-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-239是以类似于实例162的方式，用1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯1
基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:436.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.22(s,6H),2.38(m,3H),5.76-5.79(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),6.25-6.30(dd,J＝1.7,17Hz,1H),6.42-6.48(dd,J＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.12(t,J ＝ 8.1Hz,2H),7.45(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.47(d,J ＝
8.2Hz,1H),7.56-7.59(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.38(s,1H),8.61(s,1H),10.11(s,1H)。
基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:436.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.22(s,6H),2.38(m,3H),5.76-5.79(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),6.25-6.30(dd,J＝1.7,17Hz,1H),6.42-6.48(dd,J＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.12(t,J ＝ 8.1Hz,2H),7.45(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.47(d,J ＝
8.2Hz,1H),7.56-7.59(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.38(s,1H),8.61(s,1H),10.11(s,1H)。
[1623] 实例262
[1624]
[1625] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-240是以类似于实例162的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:411.0(ES+,M+H)。
[1626] 实例263
[1627]
[1628] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-241是以类似于实例162的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:425.1(ES+,M+H)。
[1629] 实例264
[1630]
[1631] N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-242是以类似于实例162的方式，用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)
丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:441.0(ES+,M+H)。
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)
丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:441.0(ES+,M+H)。
[1632] 实例265
[1633]
[1634] N-(2-((2-((5-乙酰基-2-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺酰胺：化合物I-243是以类似于实例162的方式，用1-(3-氨
基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-氰基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)
丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:490.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.96(s,3H),2.20(s,3H),2.38(m,3H),5.65(s,1H),5.68(s,1H),6.80(t,J＝2.9Hz,1H),6.94-6.97(dd,J＝3.6,9.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.30(s,1H),8.71(s,1H),9.68(s,1H)。
基-4-甲基苯基)乙酮代替3-氨基-4-氰基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氟苯基)
丙-1-烯-2-磺酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:490.1(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.96(s,3H),2.20(s,3H),2.38(m,3H),5.65(s,1H),5.68(s,1H),6.80(t,J＝2.9Hz,1H),6.94-6.97(dd,J＝3.6,9.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.30(s,1H),8.71(s,1H),9.68(s,1H)。
[1635] 实例266
[1636]
[1637] N-(2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-244是以类似于实例162的方式，用2-氯-6-甲氧基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替
N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:446.1(ES+,M+H)。
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替
N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:446.1(ES+,M+H)。
[1638] 实例267
[1639]
[1640] N-(2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-245是以类似于实例162的方式，用2-氯-6-甲氧基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:462.1(ES+,M+H)。
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:462.1(ES+,M+H)。
[1641] 实例268
[1642]
[1643] N-(2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-246是以类似于实例162的方式，用2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z:431.0(ES+,M+H)。
[1644] 实例269
[1645]
[1646] N-(5-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-247是以类似于实例162的方式，用2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氯苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:465.0(ES+,M+H)。
[1647] 实例270
[1648]
[1649] N-(5-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-248是以类似于实例162的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-氯苯基)丙烯酰胺代替
N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:445.1(ES+,M+H)。
N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:445.1(ES+,M+H)。
[1650] 实例271
[1651]
[1652] N-(2-((2-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺：化合物I-296是以类似于实例162的方式，用
1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，
且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z＝537.2(ES+,M+H)。
1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，
且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z＝537.2(ES+,M+H)。
[1653] 实例272
[1654]
[1655] N-(2-((2-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺：化合物I-297是以类似于实例162的方式，用1-(4-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z＝553.8(ES+,M+H)。
胺，且用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z＝553.8(ES+,M+H)。
[1656] 实例273
[1657]
[1658] N-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-298是以类似于实例162的方式，用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z＝523.2(ES+,M+H)。
[1659] 方法F以2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯与各种胺反应起始以构筑C5取代，接着遵循方法E中的化学反应完成所有最终目标。
[1660]
[1661] 实例274
[1662]
[1663] 4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：标题化合物是根据下文所述的步骤及中间体制备。
[1664] 步骤-1.制备2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺(2)：
[1665]
[1666] 在-78℃下向含甲胺(2M)的THF(2.4mL，4.70mmol)于DCM(50mL)中的溶液中缓慢添加TEA(963mg，9.50mmol)及2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(1g，4.70mmol)持续1h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：10％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：0.3)。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(2×30mL)及饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用5％乙酸乙酯/己烷纯化以获得呈白色固体1
状的2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺。产率：(400mg，33％)。HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.50(br s,1H),3.07(d,3H,J＝4.8Hz)。
状的2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺。产率：(400mg，33％)。HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.50(br s,1H),3.07(d,3H,J＝4.8Hz)。
[1667] 步骤-2.制备4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺
[1668]
[1669] 向2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺(400mg，1.95mmol)于NMP(1mL)中的溶液中添加N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺(316mg，1.951mmol)及DIPEA(503mg，3.902mmol)且在120℃下加热1h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.3)。反应混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用2％甲醇/DCM纯化以获得呈灰白色固体状的4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺。产率：(180mg，28％)。
MS:m/z 332.1(ES+,M+H)。
MS:m/z 332.1(ES+,M+H)。
[1670] 步骤3.制备4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺:
[1671]
[1672] 向4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺(40mg，0.12mmol)于0.08M p-TSA/1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺(25.13mg，0.12mmol)且在100℃下加热1h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.3)。蒸发出1,4-二噁烷，且残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释且用水(2×5mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用2％甲醇/DCM纯化以获得呈灰白色固体状的4-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)-2-(2-甲
氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺。产率：(8mg，13％)。MS:m/z
504.3(ES+,M+H)。
氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺。产率：(8mg，13％)。MS:m/z
504.3(ES+,M+H)。
[1673] 实例275
[1674]
[1675] 4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-249是以类似于实例274的方式，在步骤-1中用氢氧化氨代替甲胺来制备。MS:m/z 490.4(ES+)。
[1676] 实例276
[1677]
[1678] 4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-N-乙基-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-251是以类似于实例274的方式，在步骤-1中用乙胺代替甲胺来制备：MS m/z 518.3(ES+,M+H)。
[1679] 实例277
[1680]
[1681] 4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-2-((6-甲氧基-1-(2-(N-吗啉基)乙基)-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-252是以类似于实例274的方式，用氢氧化氨代替甲胺，且用7-氨基-6-甲氧基-1-(2-(N-吗啉基)乙基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)
1
苯胺来制备。MS m/z 601.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.68(m,1H),1.8
9(m,1H),2.03(s,3H),2.88-2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.64(m,1H),3.64-3.76(m,2H),4.06-4.09(m,2H),4.46(s,1H),5.65(s,1H),5.69(s,1H),6.94-7.12(m,2H),7.61(d,J ＝
7.1Hz,1H),7.90-8.29(br s,1H),8.21-8.29(m,2H),9.6(s,1H)。
1
苯胺来制备。MS m/z 601.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.68(m,1H),1.8
9(m,1H),2.03(s,3H),2.88-2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.64(m,1H),3.64-3.76(m,2H),4.06-4.09(m,2H),4.46(s,1H),5.65(s,1H),5.69(s,1H),6.94-7.12(m,2H),7.61(d,J ＝
7.1Hz,1H),7.90-8.29(br s,1H),8.21-8.29(m,2H),9.6(s,1H)。
[1682] 实例278
[1683]
[1684] 4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-2-((6-甲氧基-1-(3-(N-吗啉基)丙基)-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-253是以类似于实例274的方式，用氢氧化氨代替甲胺，且用7-氨基-6-甲氧基-1-(3-(N-吗啉基)丙基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)
1
苯 胺 来 制 备。MS m/z 615.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.22-1.26(m,3H),1.59(br s,3H),2.2(m,10H),3.49(br s,4H),3.67(s,3H),5.68-5.71(dd,J ＝
2.0,10.0Hz,1H),6.16-6.21(dd,J ＝ 2.0,17.1Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝
10.3,17.1Hz,1H),7.03(t,J ＝ 6.2Hz,1H),7.07(m,2H),7.30(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.41(br s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(br s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.68(s,1H),9.68(s,1H),11.44(s,1H)。
1
苯 胺 来 制 备。MS m/z 615.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.22-1.26(m,3H),1.59(br s,3H),2.2(m,10H),3.49(br s,4H),3.67(s,3H),5.68-5.71(dd,J ＝
2.0,10.0Hz,1H),6.16-6.21(dd,J ＝ 2.0,17.1Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝
10.3,17.1Hz,1H),7.03(t,J ＝ 6.2Hz,1H),7.07(m,2H),7.30(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.41(br s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(br s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.68(s,1H),9.68(s,1H),11.44(s,1H)。
[1685] 实例279
[1686]
[1687] 4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-2-((2-甲氧基-4-(3-(N-吗啉基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-254是以类似于实例274的方式，用氢氧化氨代替甲胺，且用2-甲氧基-4-(3-(N-吗啉基)丙氧基)苯胺代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺
1
来制备。MS m/z 546.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.88(m,2H),2.37(br s,4H),2.44(d,J＝ 7.2Hz,2H),3.57(t,J ＝ 4.5Hz,4H),3.74(s,3H),4.03(t,6.2Hz,2H),5.68-5.71(dd,J＝ 1.6,10.3Hz,1H),6.16-6.21(dd,J ＝ 1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.47(m,2H),6.62(d,J ＝
2.6Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),7.25(d,J ＝ 7.69Hz,1H),7.45(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.80(br s,1H),8.19(br s,1H),8.35(s,1H),8.59(s,1H),9.67(s,1H),11.45(s,1H)。
1
来制备。MS m/z 546.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.88(m,2H),2.37(br s,4H),2.44(d,J＝ 7.2Hz,2H),3.57(t,J ＝ 4.5Hz,4H),3.74(s,3H),4.03(t,6.2Hz,2H),5.68-5.71(dd,J＝ 1.6,10.3Hz,1H),6.16-6.21(dd,J ＝ 1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.47(m,2H),6.62(d,J ＝
2.6Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),7.25(d,J ＝ 7.69Hz,1H),7.45(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.80(br s,1H),8.19(br s,1H),8.35(s,1H),8.59(s,1H),9.67(s,1H),11.45(s,1H)。
[1688] 实例280
[1689]
[1690] 外消旋-反-4-((2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-2-((5-胺甲酰基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺.化合物I-255是以类似于实例274的方式，用氢氧化氨代替
甲胺，用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺，且用反-N-(2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 438.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.23(m,4H),1.16(m,2H),1.58(d,J ＝ 10.2Hz,2H),1.80(d,J ＝
12.3Hz,1H),2.01(d,J ＝ 9.8Hz,1H),2.28(s,3H),5.43-5.46(dd,J ＝ 3.3,8.9Hz,1H),
5.94(m,2H),6.90(br s,1H),7.24(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.53-7.56(dd,J ＝
1.7,7.8Hz,1H),7.87(t,J ＝ 8.3Hz,2H),8.18(s,1H),8.43(s,1H),8.72(s,1H),9.02(d,J＝7.5Hz,1H)。
甲胺，用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺，且用反-N-(2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 438.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.23(m,4H),1.16(m,2H),1.58(d,J ＝ 10.2Hz,2H),1.80(d,J ＝
12.3Hz,1H),2.01(d,J ＝ 9.8Hz,1H),2.28(s,3H),5.43-5.46(dd,J ＝ 3.3,8.9Hz,1H),
5.94(m,2H),6.90(br s,1H),7.24(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.53-7.56(dd,J ＝
1.7,7.8Hz,1H),7.87(t,J ＝ 8.3Hz,2H),8.18(s,1H),8.43(s,1H),8.72(s,1H),9.02(d,J＝7.5Hz,1H)。
[1691] 实例281
[1692]
[1693] 外消旋-反-4-((2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-2-((5-(甲氧基胺甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺.化合物I-256是以类似于实例274的方式，
用氢氧化氨代替甲胺，用3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替2-甲氧基-4-(N-吗
啉基)苯胺，且用反-N-(2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
1
制 备。MS m/z 468.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.08-1.14(m,4H),1.22(m,2H),1.57(d,J ＝ 10.0Hz,2H),1.81(d,J ＝ 11.5Hz,1H),2.04(d,J ＝ 10.0Hz,1H),2.28(s,3H),3.6
4(s,3H),5.44-5.47(dd,J ＝ 3.6,8.6Hz,1H),5.94(m,2H),6.90(br s,1H),7.26(d,J ＝
7.9Hz,1H),7.39-7.42(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),8.
05(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H),9.02-9.04(d,J＝6.7Hz,1H),11.63(s,1H)。
用氢氧化氨代替甲胺，用3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替2-甲氧基-4-(N-吗
啉基)苯胺，且用反-N-(2-氨基环己基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
1
制 备。MS m/z 468.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.08-1.14(m,4H),1.22(m,2H),1.57(d,J ＝ 10.0Hz,2H),1.81(d,J ＝ 11.5Hz,1H),2.04(d,J ＝ 10.0Hz,1H),2.28(s,3H),3.6
4(s,3H),5.44-5.47(dd,J ＝ 3.6,8.6Hz,1H),5.94(m,2H),6.90(br s,1H),7.26(d,J ＝
7.9Hz,1H),7.39-7.42(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),8.
05(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H),9.02-9.04(d,J＝6.7Hz,1H),11.63(s,1H)。
[1694] 实例282
[1695]
[1696] 外消旋-反-4-((2-丙烯酰胺基环己基)氨基)-2-((5-((2-羟基乙氧基)胺甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺.化合物I-257是以类似于实
例274的方式，用氢氧化氨代替甲胺，用3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯
甲酰胺代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺，且用反-N-2-(氨基环己基)丙烯酰胺
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 498.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)
δ1.08-1.25(m,4H),1.57(d,J ＝ 8.8Hz,2H),1.80(br s,1H),1.86(br s,2H),2.05(d,J＝ 12.0Hz,2H),2.31(s,3H),3.57(t,J ＝ 5.0Hz,2H),3.59(m,3H),3.88(t,J ＝
5.0Hz,2H),5.44-5.47(dd,J＝3.5,8.9Hz,1H),5.95(m,2H),6.90(br s,1H),7.26(d,J ＝
7.9Hz,1H),7.42-7.44(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.68(br s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),8.
04(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H),9.02(d,J＝6.9Hz,1H)。
例274的方式，用氢氧化氨代替甲胺，用3-氨基-N-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯
甲酰胺代替2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺，且用反-N-2-(氨基环己基)丙烯酰胺
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z 498.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)
δ1.08-1.25(m,4H),1.57(d,J ＝ 8.8Hz,2H),1.80(br s,1H),1.86(br s,2H),2.05(d,J＝ 12.0Hz,2H),2.31(s,3H),3.57(t,J ＝ 5.0Hz,2H),3.59(m,3H),3.88(t,J ＝
5.0Hz,2H),5.44-5.47(dd,J＝3.5,8.9Hz,1H),5.95(m,2H),6.90(br s,1H),7.26(d,J ＝
7.9Hz,1H),7.42-7.44(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.68(br s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),8.
04(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H),9.02(d,J＝6.9Hz,1H)。
[1697] 方法G描述在经弹头基取代的芳环与嘧啶核之间具有醚键的最终目标的合成。以下展现化学反应序列及条件。
[1698]
[1699] 实例283
[1700]
[1701] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺.标题化合物是根据下文所述的步骤及中间体制备。
[1702] 步骤-1.制备2,5-二氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶：
[1703]
[1704] 向2,4,5-三氯嘧啶(1.3g，7.19mmol)于NMP(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.85g，14.3mmol)及2-硝基苯酚(1g，7.19mmol)且在100℃下加热1h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：20％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：0.3)。将反应混合物倾入碎冰(50mL)中。将所获得的固体过滤，用水(50mL)洗涤，且干燥以获得呈灰白色固体状的2,5-二氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶。(产率：1.7g，85％)。1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ8.98(s,1H),8.25(d,1H),7.92(t,1H),7.70(m,2H)。
[1705] 步骤-2.制备1-(4-(4-(5-氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮
[1706]
[1707] 向 2,5-二 氯-4-(2- 硝 基 苯 氧 基 ) 嘧 啶 (300mg，1.052mmol) 于 0.08M p-PTSA/1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(262mg，1.052mmol)，且将混合物加热到100℃持续16h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/氯仿，(Rf)：0.4)。在减压下蒸发出1,4-二噁烷，且残余物用乙酸乙酯(35mL)稀释，且残余物相继用水(10mL)及饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用3％甲醇/氯仿纯化以获得呈灰色固体状的1-(4-(4-(5-氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。(产率：140mg，26.6％)。MS:m/z 308.4(ES+,M+H)。
[1708] 步骤-3.制备1-(4-(4-(4-(2-氨基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
[1709]
[1710] 向1-(4-(4-(5-氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(140mg，0.28mmol)于1,4-二噁烷:水(10mL:4mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(81mg，1.4mmol)及氯化铵(74mg，1.4mmol)，且在室温下搅拌混合物30min。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/氯仿，(Rf)：0.3)。将反应混合物过滤，浓缩，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物用正戊烷洗涤以获得呈浅黄色固体状的1-(4-(4-(4-(2-氨基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲
1
氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。(产率：90mg，68.7％)。HNMR(DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.
90(s,1H),7.35(d,1H),7.00(m,2H),6.80(d,1H),6.58(m,2H),6.20(br s,1H),4.90(br s,
2H),3.75(s,3H),3.55(m,4H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.02(s,3H)。
1
氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。(产率：90mg，68.7％)。HNMR(DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.
90(s,1H),7.35(d,1H),7.00(m,2H),6.80(d,1H),6.58(m,2H),6.20(br s,1H),4.90(br s,
2H),3.75(s,3H),3.55(m,4H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.02(s,3H)。
[1711] 步骤-4.制备N-(2-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺：
[1712]
[1713] 向1-(4-(4-(4-(2-氨基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(75mg，0.16mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(42mg，0.33mmol)及丙烯酰氯(15mg，0.165mmol)，且在-78℃下搅拌混合物15min。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：10％甲醇/氯仿，(Rf)：0.2)。反应混合物用水(15mL)淬灭且用DCM(2×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过制备型HPLC纯化以获得呈黄色固体状的N-(2-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)
1
苯基)丙烯酰胺。(产率：28mg，33.7％)。MS:m/z 523.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ9.5
4(s,1H),8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.99(br s,1H),7.25(m,4H),6.56(s,1H),6.50(d,1H,J＝10.4Hz),6.22(br s,1H),6.127(s,1H),5.70(dd,1H,J＝2.0,10.4Hz),3.73(s,3H),3.5
7(m,4H),3.06(br t,2),3.00(br t,2H),2.03(s,3H)。
1
苯基)丙烯酰胺。(产率：28mg，33.7％)。MS:m/z 523.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ9.5
4(s,1H),8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.99(br s,1H),7.25(m,4H),6.56(s,1H),6.50(d,1H,J＝10.4Hz),6.22(br s,1H),6.127(s,1H),5.70(dd,1H,J＝2.0,10.4Hz),3.73(s,3H),3.5
7(m,4H),3.06(br t,2),3.00(br t,2H),2.03(s,3H)。
[1714] 实例284
[1715]
[1716] 2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(2-丙烯酰胺基苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-258是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲
1
酰胺作为嘧啶来制备：MS m/z 532.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.12(t,J＝ 4.9Hz,2H),3.18(t,J ＝ 4.9Hz,2H),3.60(d,J ＝ 4.9Hz,4H),3.75(s,3H),6.14(dd,J＝ 1.4,10.2Hz,1H),6.41-6.48(dd,J ＝ 10.2,17.3Hz,1H),6.50-6.58(m,2H),6.68
(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.01(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.15(d,J ＝ 9.3Hz,1H),7.38(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.93(br s,1H),8.52(br s,1H),8.60(s,1H),11.75(s,1H)。
1
酰胺作为嘧啶来制备：MS m/z 532.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.12(t,J＝ 4.9Hz,2H),3.18(t,J ＝ 4.9Hz,2H),3.60(d,J ＝ 4.9Hz,4H),3.75(s,3H),6.14(dd,J＝ 1.4,10.2Hz,1H),6.41-6.48(dd,J ＝ 10.2,17.3Hz,1H),6.50-6.58(m,2H),6.68
(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.01(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.15(d,J ＝ 9.3Hz,1H),7.38(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.93(br s,1H),8.52(br s,1H),8.60(s,1H),11.75(s,1H)。
[1717] 实例285
[1718]
[1719] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-260是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作为嘧啶来制备：MS m/z 507.3(ES+,M+H)。
[1720] 实例286
[1721]
[1722] N-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-261是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶
1
作为嘧啶来制备。MS m/z 489.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.02(s,3H),3.00(t,J＝
4.8Hz,2H),3.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.55(d,J＝4.8Hz,4H),3.76(s,3H),5.65-5.68(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),6.15-6.20(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.26-6.31(m,2H),6.50-6.56(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.25(m,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),9.60(s,1H)。
1
作为嘧啶来制备。MS m/z 489.3(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.02(s,3H),3.00(t,J＝
4.8Hz,2H),3.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.55(d,J＝4.8Hz,4H),3.76(s,3H),5.65-5.68(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),6.15-6.20(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.26-6.31(m,2H),6.50-6.56(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.25(m,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),9.60(s,1H)。
[1723] 实例287
[1724]
[1725] (R)-4-(2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-((4-(2-胺甲酰基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-262是以类似于实例283的
方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-硝基苯酚，且用(R)-1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z548.2(ES+,M+H)。
方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-硝基苯酚，且用(R)-1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z548.2(ES+,M+H)。
[1726] 实例288
[1727]
[1728] (R)-4-(2-丙烯酰胺基苯氧基)-2-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-263是以类似于实例283的方式，用(R)-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z505.2(ES+,M+H)。
[1729] 实例289
[1730]
[1731] (R)-4-(2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-((4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-264是以类似于实例283
的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-硝
基苯酚，且用(R)-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替1-(4-(4-氨
1
基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z 535.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.85-2.05(m,3H),3.05(q,J＝ 8.2Hz,1H),3.15-3.21(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.39(t,J ＝ 8.0Hz,1H),3.51-3.58(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.73(s,3H),4.75(t,J ＝ 5.3Hz,1H),6.11-6.16(m,2H),6.24(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.2,17.3Hz,1H),6.5
2-6.56(m,2H),7.05(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.24(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.33(br s,1H),7.88(br s,1H),8.03(br s,1H),8.39(s,1H),8.58(s,1H),11.8(s,1H)。
的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-硝
基苯酚，且用(R)-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇代替1-(4-(4-氨
1
基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z 535.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.85-2.05(m,3H),3.05(q,J＝ 8.2Hz,1H),3.15-3.21(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.39(t,J ＝ 8.0Hz,1H),3.51-3.58(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.73(s,3H),4.75(t,J ＝ 5.3Hz,1H),6.11-6.16(m,2H),6.24(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.2,17.3Hz,1H),6.5
2-6.56(m,2H),7.05(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.24(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.33(br s,1H),7.88(br s,1H),8.03(br s,1H),8.39(s,1H),8.58(s,1H),11.8(s,1H)。
[1732] 实例290
[1733]
[1734] (S)-4-(2-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-((4-(2-胺甲酰基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-265是以类似于实例283的
方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-硝基苯酚，且用(S)-1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲
氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备：MS m/z548.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.01-2.03(m,1H),2.18-2.23(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.56-3.60(m,2H),3.72(s,3H),3.89-3.91(m,1H),6.02-6.05(dd,J ＝ 2.4,8.6Hz,1H),6.11-6.14(dd,J＝ 1.5,10.1Hz,1H),6.17(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.1,17.3Hz,1H),6.51-6.56(m,2H),7.03-7.06(m,2H),7.28(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.32(br s,2H),7.88(br s,1H),8.06(br s,1H),8.39(s,1H),8.57(br s,1H),11.79(s,1H)。
方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-硝基苯酚，且用(S)-1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲
氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备：MS m/z548.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.01-2.03(m,1H),2.18-2.23(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.56-3.60(m,2H),3.72(s,3H),3.89-3.91(m,1H),6.02-6.05(dd,J ＝ 2.4,8.6Hz,1H),6.11-6.14(dd,J＝ 1.5,10.1Hz,1H),6.17(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.1,17.3Hz,1H),6.51-6.56(m,2H),7.03-7.06(m,2H),7.28(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.32(br s,2H),7.88(br s,1H),8.06(br s,1H),8.39(s,1H),8.57(br s,1H),11.79(s,1H)。
[1735] 实例291
[1736]
[1737] (R)-4-(2-丙烯酰胺基苯氧基)-2-((4-(2-胺甲酰基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-266是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，且用(R)-1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z 518.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(CDCl3)δ2.03-2.08(m,2H),2.27-2.33(m,2H),3.22-3.29(m,1H),3.63-3.68(m
,1H),3.84(s,3H),4.00(m,1H),5.39(br s,1H),5.60(br s,2H),6.01-6.03(dd,J ＝
1.0,10.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.22-6.25(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.39-6.48(m,2H),6.63-6.68(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(br s,1H),8.05(br s,2H),8.07(br s,1H),8.34(s,1H),11.14(br s,1H)。
1
HNMR(CDCl3)δ2.03-2.08(m,2H),2.27-2.33(m,2H),3.22-3.29(m,1H),3.63-3.68(m
,1H),3.84(s,3H),4.00(m,1H),5.39(br s,1H),5.60(br s,2H),6.01-6.03(dd,J ＝
1.0,10.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.22-6.25(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.39-6.48(m,2H),6.63-6.68(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(br s,1H),8.05(br s,2H),8.07(br s,1H),8.34(s,1H),11.14(br s,1H)。
[1738] 实例292
[1739]
[1740] 4-(2-丙烯酰胺基苯氧基)-2-(叔丁基氨基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-267是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，且用叔丁胺代替
1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z 356.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H),6.13-6.16(dd,J＝1.1,10.3Hz,1H),6.40-6.58(m,2H),7.0
5(br s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.81(br s,1H),8.56(br s,1H),11.68(s,1H)。
1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮来制备。MS m/z 356.2(ES+,M+H)；
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s,9H),6.13-6.16(dd,J＝1.1,10.3Hz,1H),6.40-6.58(m,2H),7.0
5(br s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.81(br s,1H),8.56(br s,1H),11.68(s,1H)。
[1741] 实例293
[1742]
[1743] 外消旋-反-4-((2-丙烯酰胺基环己基)氧基)-2-((5-胺甲酰基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺.化合物I-267是以类似于实例283的方式，使用来制备。2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用反-2-(羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯代替2-硝基苯酚，且用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:MSm/z 439.3(ES+,M+H)。
[1744] 实例294
[1745]
[1746] 外消旋-反-4-((2-丙烯酰胺基环己基)氧基)-2-((5-(甲氧基胺甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺.化合物I-269是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用反-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯代替2-硝基苯酚，且用3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌
嗪-1-基)乙酮，接着使用TFA脱除Boc保护基，且与丙烯酰氯形成酰胺来制备。MS m/
1
z 469.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.28(m,4H),1.60(d,J ＝ 8.6Hz,2H),1.81(br s,1H),1.86(br s,2H),2.10-2.20(br s,1H),2.26(s,3H),3.68(s,3H),4.01-4.07(m,1H),
4.70(br s,1H),5.52-5.55(dd,J＝3.2,9.1Hz,1H),6.01-6.14(m,2H),7.08(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.50(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),
8.63(s,1H),9.38(s,1H),11.64(s,1H)。
嗪-1-基)乙酮，接着使用TFA脱除Boc保护基，且与丙烯酰氯形成酰胺来制备。MS m/
1
z 469.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.28(m,4H),1.60(d,J ＝ 8.6Hz,2H),1.81(br s,1H),1.86(br s,2H),2.10-2.20(br s,1H),2.26(s,3H),3.68(s,3H),4.01-4.07(m,1H),
4.70(br s,1H),5.52-5.55(dd,J＝3.2,9.1Hz,1H),6.01-6.14(m,2H),7.08(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.50(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),
8.63(s,1H),9.38(s,1H),11.64(s,1H)。
[1747] 实例295
[1748]
[1749] 外消旋-反-3-((4-((2-丙烯酰胺基环己基)氧基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-270是以类似于实例283的方式，用反-2-(羟基环己
基)氨基甲酸叔丁酯代替2-硝基苯酚，且用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺代替1-(4-(4-氨
基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接着使用TFA脱除Boc保护基，且与形成酰胺丙烯酰氯来制备。MS m/z 430.1(ES+,M+H)。
基)氨基甲酸叔丁酯代替2-硝基苯酚，且用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺代替1-(4-(4-氨
基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接着使用TFA脱除Boc保护基，且与形成酰胺丙烯酰氯来制备。MS m/z 430.1(ES+,M+H)。
[1750] 实例296
[1751]
[1752] 2-((5-胺甲酰基-2-甲基苯基)氨基)-4-(2-(3-甲基丁-2-烯酰基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-271是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺作为嘧啶，用2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替2-硝基苯酚，且用3-氨基-4-甲基苯甲酰胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接着与氯化(2-甲基
1
丙-1-烯-1-基)镁反应来制备。MS m/z 446.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.78(s,3H),1.88(s,3H),2.06(s,3H),6.4(br s,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.2(s,1H),7.3-7.32(m,
1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,3H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),
7.77(s,1H),8.68(s,1H),9.28(s,1H)。
1
丙-1-烯-1-基)镁反应来制备。MS m/z 446.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.78(s,3H),1.88(s,3H),2.06(s,3H),6.4(br s,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.2(s,1H),7.3-7.32(m,
1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,3H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),
7.77(s,1H),8.68(s,1H),9.28(s,1H)。
[1753] 实例297
[1754]
[1755] 2-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(2-(3-甲基丁-2-烯酰基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺：化合物I-272是以类似于实例283的方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰
胺作为嘧啶，用2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替2-硝基苯酚，且用4-氟-2-甲基苯胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接着与氯化(2-甲基
1
丙-1-烯-1-基)镁反应来制备。MS m/z 421.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.78(s,3H),1.85(s,3H),2.05(s,3H),6.44(s,1H),6.75(br s,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.36-7.38(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.65-7.67(dd,J＝ 1.5Hz,7.6Hz,1H),8.69(s,1H),9.14(s,1H)。
胺作为嘧啶，用2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替2-硝基苯酚，且用4-氟-2-甲基苯胺代替1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接着与氯化(2-甲基
1
丙-1-烯-1-基)镁反应来制备。MS m/z 421.4(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ1.78(s,3H),1.85(s,3H),2.05(s,3H),6.44(s,1H),6.75(br s,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.36-7.38(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.65-7.67(dd,J＝ 1.5Hz,7.6Hz,1H),8.69(s,1H),9.14(s,1H)。
[1756] 实例298
[1757]
[1758] N-(2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺：标题化合物是根据下文所述的步骤及中间体制备。
[1759]
[1760] 步骤-1.制备2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯：
[1761]
[1762] 向2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(2g，9.6mol)于NMP(15mL)中的溶液中添加DIPEA(3.1g，24mmol)及5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.78g，14.4mmol)且加热到120℃持续1h。
TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.6)。反应混合物用水(50mL)稀释。
将所获得的固体过滤，用水(35mL)洗涤且干燥以获得呈浅黄色固体状的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。产率：(2.2g，62％)。MS:m/z 399.1(ES+,M+H)。
TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.6)。反应混合物用水(50mL)稀释。
将所获得的固体过滤，用水(35mL)洗涤且干燥以获得呈浅黄色固体状的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。产率：(2.2g，62％)。MS:m/z 399.1(ES+,M+H)。
[1763] 步骤-2.制备2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯：
[1764]
[1765] 向2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.5mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.5g，7mmol)且脱气20min。向反应混合物中添加PdCl2(PPh3)2(122mg，0.1mmol)且再脱气另外5min。将温度升高到
100℃，且搅拌混合物4h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：
0.4)。反应混合物用水(60mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用10％乙酸乙酯/己烷纯化以获得呈浅黄色固体状的2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲
酸叔丁酯。产率：(500mg，38％)。MS:m/z 391.1(ES+,M+H)。
100℃，且搅拌混合物4h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：
0.4)。反应混合物用水(60mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用10％乙酸乙酯/己烷纯化以获得呈浅黄色固体状的2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲
酸叔丁酯。产率：(500mg，38％)。MS:m/z 391.1(ES+,M+H)。
[1766] 步骤-3.制备2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯
[1767]
[1768] 向2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.897mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加乙酸(54mg，0.897mmol)及TFA(9mg，0.0897mmol)且加热到80℃持续1h。冷却反应混合物；添加2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺(186mg，0.897mmol)且在100℃下搅拌4h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：30％乙酸乙酯/己烷，(Rf)：0.3)。在减压下蒸发反应混合物。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用20％乙酸乙酯/己烷纯化以获得呈黄色固体状的2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。产率：(250mg，
52％)。MS:m/z 535.3(ES+,M+H)。
52％)。MS:m/z 535.3(ES+,M+H)。
[1769] 步骤-4.制备1-(4-(2-氨基苯基氨基)-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙酮(4)：
[1770]
[1771] 在0℃下向2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(100mg)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，且在室温下搅拌混合物1h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.5)。在减压下移除TFA之后，残余物用乙醚湿磨以得到85mg呈黄色固体状的所要化合物(产率：98％)。MS:m/z 435.2(ES+)。
[1772] 步骤-5.制备N-(2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺：
[1773]
[1774] 在-20℃下向1-(4-(2-氨基苯基氨基)-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-5-基)乙酮(100mg，0.23mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(55mg，
0.46mmol)及丙烯酰氯(20.7mg，0.23mmol)，且搅拌混合物30min。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.5)。反应混合物用DCM(20mL)稀释且用水(2×10mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用3％甲醇/DCM纯化以获得呈浅黄色固体状的N-(2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺。产率：(30mg，26％)。MS:m/z
1
489.2(ES+)；HNMR(DMSO-d6)δ11.25(s,1H),9.76(s,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.10(br s,1H),7.35(d,1H,J＝8.4Hz),7.25(br s,1H),.06(br t,2H),6.65(s,1H),6.45(m,2H),6.20(dd,1H,J＝2.0,17.2Hz),5.74(dd,1H,J＝8.0Hz),3.72(m,7H),3.12(m,4H,3.24(br s,3H)。
0.46mmol)及丙烯酰氯(20.7mg，0.23mmol)，且搅拌混合物30min。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：5％甲醇/DCM，(Rf)：0.5)。反应混合物用DCM(20mL)稀释且用水(2×10mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过管柱色谱使用硅胶(100-200目)用3％甲醇/DCM纯化以获得呈浅黄色固体状的N-(2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺。产率：(30mg，26％)。MS:m/z
1
489.2(ES+)；HNMR(DMSO-d6)δ11.25(s,1H),9.76(s,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.10(br s,1H),7.35(d,1H,J＝8.4Hz),7.25(br s,1H),.06(br t,2H),6.65(s,1H),6.45(m,2H),6.20(dd,1H,J＝2.0,17.2Hz),5.74(dd,1H,J＝8.0Hz),3.72(m,7H),3.12(m,4H,3.24(br s,3H)。
[1775] 实例299
[1776]
[1777] (E)-N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)-5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.此化合物是经由以下中间体合成：
[1778]
[1779] (E)-2-(2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯.向2-(5-乙酰基-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉
基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实例298中的中间体3)(100mg，
0.18mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加盐酸甲氧胺(55mg，0.79mmol)、DIPEA(46mg，
0.36mmol)及吡啶(0.5mL)且加热到100℃持续16h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：
5％甲醇/DCM，(Rf)：0.3)。在减压下蒸发乙醇，且残余物用水(10mL)稀释，过滤且干燥以获得呈白色固体状的(E)-2-(2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-5-(1-(甲氧基
亚氨基)乙基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。产率：(70mg，66％)。MS:m/z
564.3(ES+,M+H)。
基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实例298中的中间体3)(100mg，
0.18mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加盐酸甲氧胺(55mg，0.79mmol)、DIPEA(46mg，
0.36mmol)及吡啶(0.5mL)且加热到100℃持续16h。TLC显示起始物质耗尽(TLC系统：
5％甲醇/DCM，(Rf)：0.3)。在减压下蒸发乙醇，且残余物用水(10mL)稀释，过滤且干燥以获得呈白色固体状的(E)-2-(2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-5-(1-(甲氧基
亚氨基)乙基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。产率：(70mg，66％)。MS:m/z
564.3(ES+,M+H)。
[1780]
[1781] (E)-N-(2-(2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)-5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺：标题化合物是以类似于实例283的步骤4中所述的方式使用TFA脱除Boc保护基接着与丙烯酰氯反应来制备。MS:m/z 518.4(ES+,M+H)。
[1782] 实例300
[1783]
[1784] (E)-N-(2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.此化合物是经由以下中间体合成：
[1785]
[1786] (E)-2-(5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯.此中间体是以类似于实例299中实例298的中间体3的方式，使用盐酸羟胺代替盐酸甲氧胺来制备。MS:m/z 550.4(ES+)。
[1787]
[1788] (E)-N-(2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.标题化合物是以类似于实例283的步骤4中所述的方式使用TFA脱除Boc保护基接着与丙烯酰氯反应来制备。MS:m/z 504.3(ES+,M+H)。
[1789] 实例301
[1790]
[1791] (S)-3-(二甲基氨基)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺：化合物I-276是以类似于实例1
的方式，用N-(2-氨基苯基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
1
制备。MS:m/z 510.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.47(br s,1H),1.62-2.0(m,4H),2.96(s,6H),3.04(br s,2H),3.14(br s,1H),3.51(t,J＝7.0Hz,4H),3.65-3.80(m,2H),3.90(br s,
1H),7.27-7.43(m,2H),7.50-7.65(m,2H),8.38(s,1H)。
的方式，用N-(2-氨基苯基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来
1
制备。MS:m/z 510.2(ES+,M+H)；HNMR(CD3OD)δ1.47(br s,1H),1.62-2.0(m,4H),2.96(s,6H),3.04(br s,2H),3.14(br s,1H),3.51(t,J＝7.0Hz,4H),3.65-3.80(m,2H),3.90(br s,
1H),7.27-7.43(m,2H),7.50-7.65(m,2H),8.38(s,1H)。
[1792] 实例302-共价探针
[1793]1
[1794] N-(3-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-胺甲5
酰基-5-甲基苯氧基)丙基)-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基六氢-1H-噻
吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.标题化合物
是根据如下所述的步骤及中间体制备。
酰基-5-甲基苯氧基)丙基)-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基六氢-1H-噻
吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.标题化合物
是根据如下所述的步骤及中间体制备。
[1795]
[1796] 步骤-1: (3-(2-胺甲酰基-5-甲基-4-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1797]
[1798] 向氢化钠(200mg，60％于矿物油中，5mmol)于4mL无水THF中的悬浮液中添加含(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.57mmol)的1mL无水THF。在室温下搅拌5min之后，一次性添加2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺(100mg，0.50mmol)。再搅拌所得混合物30min；且LC-MS显示反应完成。反应物用冰水淬灭，且最终产物用EtOAc萃取，用NH4Cl水溶液洗涤，且经无水硫酸钠干燥。浓缩之后，获得133mg呈白色固体状的所要产物，产率1
为75％。HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),6.83(s,1H),4.25(t,2H,J＝6.8Hz),3.33(br t,2H),2.65(s,3H,Me),2.05(m,2H),1.39(s,9H)。MS:m/z 254.1(ES+,M+H-Boc)。
为75％。HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),6.83(s,1H),4.25(t,2H,J＝6.8Hz),3.33(br t,2H),2.65(s,3H,Me),2.05(m,2H),1.39(s,9H)。MS:m/z 254.1(ES+,M+H-Boc)。
[1799] (3-(4-氨基-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1800]
[1801] 将以上获得的硝基中间体溶解于MeOH中，且在室温下在氢气下与30mg 10％Pd/C一起搅拌1h。过滤之后，以定量产率获得呈红色固体状的所要苯胺。MS:m/z224.1(ES+,M+H-Boc)。
[1802] 步骤2. (3-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1803]
[1804] 向在氩气下的N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(15mg，49μmol)、(3-(4-氨基-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，
68μmol)及碳酸钠(25mg，23μmol)于1mL戊醇中的混合物中添加Pd2(dba)3(9.6mg)及DavePhos(15mg)。所得混合物在100℃下加热2h。过滤之后，通过制备型HPLC纯化产物，得到18mg白色粉末(62％)。MS:m/z 596.2(ES+,M+H)。
1
68μmol)及碳酸钠(25mg，23μmol)于1mL戊醇中的混合物中添加Pd2(dba)3(9.6mg)及DavePhos(15mg)。所得混合物在100℃下加热2h。过滤之后，通过制备型HPLC纯化产物，得到18mg白色粉末(62％)。MS:m/z 596.2(ES+,M+H)。
1
[1805] 步骤3. N-(3-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨5
基)-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基
六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺
基)-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基
六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺
[1806]
[1807] 向含由先前步骤获得的NBoc中间体(18mg)的1mL二氯甲烷中添加1mL三氟乙酸。搅拌15min之后，在减压下完全移除溶剂，得到脱除Boc的中间体。MS:m/z 496.3(M+H)。
[1808] 将脱除Boc的中间体再溶解于1mL乙腈及1mL DMA中，接着添加100μL N,N-二异丙基乙胺、30mg 20-原子生物素酸及40mg HATU。在室温下搅拌10min之后，LC-MS显示反应完成。对反应混合物进行制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末状的所要生物素键联化合物17.4mg。MS:m/z 1038.3(ES+,M+H)。
[1809] 化合物I-300
[1810]
[1811] 5-(4-((4-((2-丙烯酰胺 基苯基)氨基 )-5-氯嘧啶-2-基)氨基 )哌啶-1-基)-5-侧氧基-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并
[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊酰胺.化合物I-300是以类
似于化合物I-299的方式，使用I-116作为起始物质，接着与酸偶合以得到标题化合物。MS m/z 915.3(ES+,M+H)。
[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊酰胺.化合物I-300是以类
似于化合物I-299的方式，使用I-116作为起始物质，接着与酸偶合以得到标题化合物。MS m/z 915.3(ES+,M+H)。
[1812] 化合物I-301
[1813]
[1814] N1-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧5
基苯基)-N-(15-侧氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪
唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.化合物I-301是以类似于化
合物I-299的方式，使用I-183作为起始物质，接着与酸偶合以得到标题化合物。MS m/z
953.3(ES+,M+H)。
基苯基)-N-(15-侧氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪
唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.化合物I-301是以类似于化
合物I-299的方式，使用I-183作为起始物质，接着与酸偶合以得到标题化合物。MS m/z
953.3(ES+,M+H)。
[1815] 化合物I-302
[1816]
[1817] N1-(3-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基5
苯氧基)丙基)-N-(15-侧氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]
咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.化合物I-302是以类似于
化合物I-299的方式，用4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰
胺来制备。MS m/z 1011.3(ES+,M+H)。
苯氧基)丙基)-N-(15-侧氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]
咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.化合物I-302是以类似于
化合物I-299的方式，用4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯代替2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰
胺来制备。MS m/z 1011.3(ES+,M+H)。
[1818] 化合物I-303
[1819]
[1820] 5-((S)-3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-5-侧氧基-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并
[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊酰胺.化合物I-303是类似
于化合物I-299，经由在HATU、DIPEA存在下于DMA中I-126与市售20-原子生物素酸之间形成酰胺来制备。MS m/z 915.3(ES+,M+H)。
[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊酰胺.化合物I-303是类似
于化合物I-299，经由在HATU、DIPEA存在下于DMA中I-126与市售20-原子生物素酸之间形成酰胺来制备。MS m/z 915.3(ES+,M+H)。
[1821] 化合物I-304
[1822]
[1823] N1-(3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-5-胺甲酰基苯基)-N5-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪
唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.化合物I-304是以类似于化
合物I-299的方式，经由在HATU、DIPEA存在下于DMA中3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-5-氨基苯甲酰胺与市售20-原子生物素酸之间形成酰胺来制备。MS m/z 967.1(ES+,M+H)。
唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺.化合物I-304是以类似于化
合物I-299的方式，经由在HATU、DIPEA存在下于DMA中3-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-5-氨基苯甲酰胺与市售20-原子生物素酸之间形成酰胺来制备。MS m/z 967.1(ES+,M+H)。
[1824] 化合物I-305
[1825]
[1826] 5-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)-4-甲基苯甲酰胺.化合物I-305是以类似于实例162的方式，用(3-(4-氨基-2-胺甲酰基-5-甲基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基，且与丁-2-炔酸、HATU、DIPEA于DMA中形成酰胺来制备。MS m/z 562.2(ES+,M+H)。
[1827] 化合物I-306
[1828]
[1829] 5-(4-(4-((4-((2-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-5-侧氧基-N-(15-侧氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-侧氧
基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊酰
胺.化合物I-306是以类似于化合物I-299的方式，使用I-142作为起始物质，接着与市售的20-原子生物素酸(biotin acid)在HATU、DIPEA存在下于DMA中偶合来制备。MS m/z
1170.3(ES+,M+H)。
基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊酰
胺.化合物I-306是以类似于化合物I-299的方式，使用I-142作为起始物质，接着与市售的20-原子生物素酸(biotin acid)在HATU、DIPEA存在下于DMA中偶合来制备。MS m/z
1170.3(ES+,M+H)。
[1830] 实例303
[1831] 化合物I-307
[1832]
[1833] (S)-2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺：标题化合物是以类似于化合物I-15的方式，使用2-氨基苯胺作为起始物质来制备。MS:m/z 439.2(ES+,M+H)；(CD3OD)δ1.42(m,1H),1.50-170(m,2H),1.84-1.88(m,1H),2.0-2.09(m,1H),2.98-3.13(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.88-4.09(m,1H),4.11-4.12(m,1H),4.27(s,2H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.73-7.7
5(m,1H),8.26(br s,1H),8.69(m,1H)。
5(m,1H),8.26(br s,1H),8.69(m,1H)。
[1834] 化合物I-308
[1835]
[1836] (1S,2S,3R,4R)-3-((2-(((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺：标题化合物是如实例1中所述，通过用(1S,2S,3R,4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯
酰胺来制备。MS m/z:439.1(ES+,M+H)。
酰胺来制备。MS m/z:439.1(ES+,M+H)。
[1837] 化合物I-309
[1838]
[1839] (1R,2R,3S,4S)-3-((2-(((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺：标题化合物是如实例1中所述，通过用(1R,2R,3S,4S)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯
酰胺来制备。MS m/z:439.1(ES+,M+H)。
酰胺来制备。MS m/z:439.1(ES+,M+H)。
[1840] 化合物I-310
[1841]
[1842] (S)-2-羟基-1-(3-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮：标题化合物是如实例1中所述，通过用2-(异丙基磺酰基)苯胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:502.1(ES+,M+H)。
[1843] 化合物I-311
[1844]
[1845] (S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺.标题化合物是通过I-123的钯介导氢化来制备。MS m/
1
z:433.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.9Hz 及 J＝ 10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),7.08(br s,1H),7.10-7.1615(t,1H,J＝7,16Hz),7.24-7.26(d,1H,J＝7.9Hz),7.60-7.62(dd,2H,J＝1.5,7.8Hz),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),9.13(s,1H),10.28(s,1H),12.81(s,
1H)
1
z:433.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J ＝ 1.9Hz 及 J＝ 10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J ＝ 1.9,17Hz),6.40-6.47(dd,1H,J ＝ 10,17Hz),7.08(br s,1H),7.10-7.1615(t,1H,J＝7,16Hz),7.24-7.26(d,1H,J＝7.9Hz),7.60-7.62(dd,2H,J＝1.5,7.8Hz),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),9.13(s,1H),10.28(s,1H),12.81(s,
1H)
[1846] 化合物I-312
[1847]
[1848] N4-(2-氨基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯基)嘧啶-2,4,5-三胺：标题化合物是以类似于实例162的方式，使用(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始物质，且用2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且最终用TFA脱除Boc保1
护基来制备。MS m/z:408.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.01(t,J＝4.5Hz,4H),3.72(t,J＝4.5Hz,4H),3.77(s,3H),4.50(br s,2H),4.92(br s,2H),6.24-6.27(dd,J＝2.3,8.8Hz,
1H),6.57-6.60(m,2H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),6.98(t,J＝
7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.70(s,1H),8.15(s,1H)。
护基来制备。MS m/z:408.2(ES+,M+H)；HNMR(DMSO-d6)δ3.01(t,J＝4.5Hz,4H),3.72(t,J＝4.5Hz,4H),3.77(s,3H),4.50(br s,2H),4.92(br s,2H),6.24-6.27(dd,J＝2.3,8.8Hz,
1H),6.57-6.60(m,2H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),6.98(t,J＝
7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.70(s,1H),8.15(s,1H)。
[1849] 化合物I-313
[1850]
[1851] 1-(4-((2-氨基苯基)氨基)-2-((2-甲氧基-4-(N-吗啉基)苯 基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮：化合物I-313是以类似于I-273的方式，用(2-氨基苯
基)氨基甲酸叔丁酯作为起始物质，且最终用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/
z:435.3(ES+,M+H)；1HNMR(CDCl3)δ2.54(s,3H),3.08(t,J ＝ 4.5Hz,4H),3.85(br s,2H),3.86-3.87(m,7H),6.19(br s,1H),6.45(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.82(d,J
＝ 1.2Hz,1H),6.85(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.14(t,J ＝ 7.4Hz,1H),7.39(d,J ＝
7.6Hz,1H),7.78(br s,1H),8.01(br s,1H),8.67(s,1H),10.77(s,1H)。
基)氨基甲酸叔丁酯作为起始物质，且最终用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/
z:435.3(ES+,M+H)；1HNMR(CDCl3)δ2.54(s,3H),3.08(t,J ＝ 4.5Hz,4H),3.85(br s,2H),3.86-3.87(m,7H),6.19(br s,1H),6.45(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.82(d,J
＝ 1.2Hz,1H),6.85(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.14(t,J ＝ 7.4Hz,1H),7.39(d,J ＝
7.6Hz,1H),7.78(br s,1H),8.01(br s,1H),8.67(s,1H),10.77(s,1H)。
[1852] 化合物I-314
[1853]
[1854] N-(2-((2-((1-(3-氨基丙基)-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺：化合物I-148(20mg)在4mL甲
醇中在氢气下在5mg 10％钯/木炭存在下氢化。在室温下搅拌30min之后，滤出催化剂，且在移除溶剂之后获得所要产物。MS m/z:508.2(ES+,M+H)。
醇中在氢气下在5mg 10％钯/木炭存在下氢化。在室温下搅拌30min之后，滤出催化剂，且在移除溶剂之后获得所要产物。MS m/z:508.2(ES+,M+H)。
[1855] 化合物I-315
[1856]
[1857] N-(2-((5-氯-2-((1-乙基-6-甲氧基-2-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮呯-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺：化合物I-315是以类似于实例162
的方式，用7-氨基-6-甲氧基-1-(乙基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备，其接着在4mL甲醇中在氢气下在5mg 10％钯/木炭存在下氢化。在室温下搅拌30min之后，滤出催化剂，且在移除溶剂之后获得所要产物。MS m/z:509.1(ES+,M+H)。
的方式，用7-氨基-6-甲氧基-1-(乙基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备，其接着在4mL甲醇中在氢气下在5mg 10％钯/木炭存在下氢化。在室温下搅拌30min之后，滤出催化剂，且在移除溶剂之后获得所要产物。MS m/z:509.1(ES+,M+H)。
[1858] 化合物I-316
[1859]
[1860] N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(N-乙基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺：化合物I-316是以类似于实例162的方式，用N-(4-氨基-3-氰基苯
基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备，其在4mL甲醇中在氢气下在5mg
10％钯/木炭存在下氢化。在室温下搅拌30min之后，滤出催化剂，且在移除溶剂之后获得所要产物。MS m/z:478.3(ES+,M+H)。
基)-N-乙基乙酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备，其在4mL甲醇中在氢气下在5mg
10％钯/木炭存在下氢化。在室温下搅拌30min之后，滤出催化剂，且在移除溶剂之后获得所要产物。MS m/z:478.3(ES+,M+H)。
[1861] 化合物I-317
[1862]
[1863] (S)-N-(2-((2-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺：化合物I-317是通过化合物I-10的钯催化氢化来制备。MS m/
z:451.1(ES+,M+H)。
z:451.1(ES+,M+H)。
[1864] 化合物I-318
[1865]
[1866] (S)-N-(2-((2-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺.化合物I-318是通过化合物I-15的钯催化氢化来制备。
MS:m/z 467.1(ES+,M+H)。
MS:m/z 467.1(ES+,M+H)。
[1867] 实例304
[1868]
[1869] N-(2-((2-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨2
基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-321是以类似于实例68的方式，用N-甲基吡啶-2,4-二
胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 430.1(ES+,M+H)。
基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-321是以类似于实例68的方式，用N-甲基吡啶-2,4-二
胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 430.1(ES+,M+H)。
[1870] 实例305
[1871]
[1872] N-(5-氟-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-322是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 463.5(ES+,M+H)。
基-5-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 463.5(ES+,M+H)。
[1873] 实例306
[1874]
[1875] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-323是以类似于实例68的方式，用
N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 513.2(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 513.2(ES+,M+H)。
[1876] 实例307
[1877]
[1878] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-324是以类似于实例68的方式，用
2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 529.6(ES+,M+H)。
2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 529.6(ES+,M+H)。
[1879] 实例308
[1880]
[1881] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-325是以类似于实例68的
方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
543.2(ES+,M+H)。
方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
543.2(ES+,M+H)。
[1882] 实例309
[1883]
[1884] N-(2-((2-((2-((顺-4-羟基环己基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-326是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用顺-4-((4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)环己醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来
制备。MS m/z 558.2(ES+,M+H)。
制备。MS m/z 558.2(ES+,M+H)。
[1885] 实例310
[1886]
[1887] N-(2-((2-((2-((反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-327是以类
似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用反-4-((4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1-甲基环己醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 572.3(ES+,M+H)。
似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用反-4-((4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1-甲基环己醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 572.3(ES+,M+H)。
[1888] 实例311
[1889]
[1890] N-(2-((2-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-328是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用
1-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制
备。MS m/z 516.2(ES+,M+H)。
1-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制
备。MS m/z 516.2(ES+,M+H)。
[1891] 实例312
[1892]
[1893] N-(2-((2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-329是以类似于实例68的方
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-(氮
杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
500.1(ES+,M+H)。
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-(氮
杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
500.1(ES+,M+H)。
[1894] 实例313
[1895]
[1896] N-(2-((2-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-330是以类似于实例68的方式，用3-甲基-1H-吡唑-4-胺代
替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 404.1(ES+,M+H)。
替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 404.1(ES+,M+H)。
[1897] 实例314
[1898]
[1899] N-(2-((2-((6-氯哒嗪-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-331是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-氯哒嗪-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备。MS m/z450.1(ES+,M+H)。
基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-氯哒嗪-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺来制备。MS m/z450.1(ES+,M+H)。
[1900] 实例315
[1901]
[1902] N-(2-((2-((2-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-332是以类似于实例68的方
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用1-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
544.3(ES+,M+H)。
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用1-(4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
544.3(ES+,M+H)。
[1903] 实例316
[1904]
[1905] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)乙烯磺酰胺.化合物I-333是以类似于实例116的方式，用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除保护基，且与2-氯乙基磺酰氯反应来制备。MS m/z 495.5(ES+,M+H)。
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除保护基，且与2-氯乙基磺酰氯反应来制备。MS m/z 495.5(ES+,M+H)。
[1906] 实例317
[1907]
[1908] N-(5-甲氧基-2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-334是以类似于实例
68的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z 557.4(ES+,M+H)。
68的方式，用N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z 557.4(ES+,M+H)。
[1909] 实例318
[1910]
[1911] N-(2-((2-((6-甲氧基哒嗪-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-335是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-甲氧基哒嗪-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-甲氧基哒嗪-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
[1912] 实例319
[1913]
[1914] N-(2-((2-((2-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-336是以类
似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
2 2
胺，且用6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺来制备。MS m/z 532.3(ES+,M+H)。
似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
2 2
胺，且用6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺来制备。MS m/z 532.3(ES+,M+H)。
[1915] 实例320
[1916]
[1917] N-(2-((2-((2-(环丙基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-337是以类似于实例68的方式，用
2
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用N-环丙基-6-甲氧基吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 500.2(ES+,M+H)。
2
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用N-环丙基-6-甲氧基吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 500.2(ES+,M+H)。
[1918] 实例321
[1919]
[1920] N-(2-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-338是以类似于实例68的方式，用3,5-二甲氧基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 460.5(ES+,M+H)。
[1921] 实例322
[1922]
[1923] N-(2-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-339是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用3,5-二甲氧基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 474.2(ES+,M+H)。
[1924] 实例323
[1925]
[1926] N-(2-((2-((5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-338是以类似于实例68的方式，用5-甲氧基-2-甲基苯胺代
替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 444.2(ES+,M+H)。
替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 444.2(ES+,M+H)。
[1927] 实例324
[1928]
[1929] N-(2-((2-((5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-341是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-甲氧基-2-甲基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 458.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-甲氧基-2-甲基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 458.2(ES+,M+H)。
[1930] 实例325
[1931]
[1932] N-(2-((2-((2-(环丙基(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-342是以类似于实例68的
方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用N2-环丙基-6-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
514.3(ES+,M+H)。
方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用N2-环丙基-6-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,4-二胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
514.3(ES+,M+H)。
[1933] 实例326
[1934]
[1935] N-(2-((2-((2-(二甲基磷酰基)-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-343是以类似于实例68的方
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用氧化
(4-氨基-5-甲基吡啶-2-基)二甲基膦代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
505.3(ES+,M+H)。
式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用氧化
(4-氨基-5-甲基吡啶-2-基)二甲基膦代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z
505.3(ES+,M+H)。
[1936] 实例327
[1937]
[1938] N-(2-((2-((5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-344是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氯-2-甲氧基嘧
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 480.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氯-2-甲氧基嘧
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 480.2(ES+,M+H)。
[1939] 实例328
[1940]
[1941] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙炔酰胺.化合物I-345是以类似于实例116的方式，用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除保护基，且与丙炔酸在HATU及DIPEA存在下进行酰胺偶合来制备。MS m/z 457.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，接着用TFA脱除保护基，且与丙炔酸在HATU及DIPEA存在下进行酰胺偶合来制备。MS m/z 457.2(ES+,M+H)。
[1942] 实例329
[1943]
[1944] N-(2-((2-((5-氰基-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-346是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-氨基-2-甲氧基嘧
啶-5-甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 471.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-氨基-2-甲氧基嘧
啶-5-甲腈代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 471.2(ES+,M+H)。
[1945] 实例330
[1946]
[1947] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-347是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-甲基嘧
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 460.3(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-甲基嘧
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 460.3(ES+,M+H)。
[1948] 实例331
[1949]
[1950] N-(2-((2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-348是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-甲氧基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-甲氧基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
[1951] 实例332
[1952]
[1953] N-(2-((2-((2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-349是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2,5-二甲氧基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 476.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2,5-二甲氧基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 476.1(ES+,M+H)。
[1954] 实例333
[1955]
[1956] N-(2-((2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-350是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-甲氧基-4-甲基吡
啶-3-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用6-甲氧基-4-甲基吡
啶-3-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
[1957] 实例334
[1958]
[1959] N-(2-((2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-351是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氯-2-甲氧基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 479.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氯-2-甲氧基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 479.1(ES+,M+H)。
[1960] 实例335
[1961]
[1962] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙酰胺.化合物I-352是通过化合物I-90的钯催化氢化来制备。
MS:m/z 469.1(ES+,M+H)。
MS:m/z 469.1(ES+,M+H)。
[1963] 实例336
[1964]
[1965] N4-(2-氨基-4-甲基苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：标题化合物是以类似于实例116的方式，用(2-氨基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氨基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，接着用TFA脱除Boc保护基来制备。MS m/z:405.2(ES+,M+H)；1
HNMR(DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.32(br s,2H),7.74(s,1H),7.12(s,1H),6.86(d,1H,J ＝
8.0Hz),6.39(d,1H,J＝8.0Hz),4.60(s,2H),3.70(s,3H),2.70(s,3H),2.59(s,3H)。
HNMR(DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.32(br s,2H),7.74(s,1H),7.12(s,1H),6.86(d,1H,J ＝
8.0Hz),6.39(d,1H,J＝8.0Hz),4.60(s,2H),3.70(s,3H),2.70(s,3H),2.59(s,3H)。
[1966] 实例337
[1967]
[1968] N-(2-((2-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-354是以类似于实例68的方式，用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 514.1(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 514.1(ES+,M+H)。
[1969] 实例338
[1970]
[1971] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-355是以类似于实例68的方式，用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 514.1(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 514.1(ES+,M+H)。
[1972] 实例339
[1973]
[1974] N-(2-((2-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-356是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氟-4-甲氧基嘧
啶-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 464.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氟-4-甲氧基嘧
啶-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 464.1(ES+,M+H)。
[1975] 实例340
[1976]
[1977] N-(2-((2-((5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-357是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氟-2-甲氧基嘧
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 464.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氟-2-甲氧基嘧
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 464.1(ES+,M+H)。
[1978] 实例341
[1979]
[1980] N-(2-((2-((2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-358是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-乙氧基-5-甲基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 473.5(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-乙氧基-5-甲基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 473.5(ES+,M+H)。
[1981] 实例342
[1982]
[1983] N-(2-((2-((2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-359是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 503.2(ES+,M+H)。
[1984] 实例343
[1985]
[1986] N-(2-((2-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-360是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用3-氯-6-甲氧基吡
啶-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 479.2(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用3-氯-6-甲氧基吡
啶-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 479.2(ES+,M+H)。
[1987] 实例344
[1988]
[1989] N-(2-((2-((2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-361是以类似于实例68的方式，用N-(2-氨
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯-5-甲氧基吡
啶-3-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 479.1(ES+,M+H)。
基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-氯-5-甲氧基吡
啶-3-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 479.1(ES+,M+H)。
[1990] 实例345
[1991]
[1992] 5-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺.化合物I-362是以类似于实例68的
方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氨基-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z 491.1(ES+,M+H)。
方式，用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用5-氨基-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。
MS m/z 491.1(ES+,M+H)。
[1993] 实例346
[1994]
[1995] N-(2-((2-((5-氯-2-羟基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.在40℃下用BBr3于二氯甲烷中的1M溶液(4当量)处理
50mg I-34416h。蒸发溶剂之后，残余物用含DBU(10当量)的二氯甲烷处理3h。对反应混合物进行水性处理且所萃取的产物通过制备型HPLC纯化，得到10mg白色粉末I-363。MS m/z 466.1(ES+,M+H)。
50mg I-34416h。蒸发溶剂之后，残余物用含DBU(10当量)的二氯甲烷处理3h。对反应混合物进行水性处理且所萃取的产物通过制备型HPLC纯化，得到10mg白色粉末I-363。MS m/z 466.1(ES+,M+H)。
[1996] 实例347
[1997]
[1998] N-(2-((2-((2-羟基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-364是以类似于实例346的方式，用起始物质
I-347代替I-344来制备。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
I-347代替I-344来制备。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
[1999] 实例348
[2000]
[2001] N-(2-((2-((2-羟基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-365是以类似于实例346的方式，用起始物质
I-90代替I-344来制备。MS m/z 445.2(ES+,M+H)。
I-90代替I-344来制备。MS m/z 445.2(ES+,M+H)。
[2002] 实例349
[2003]
[2004] N-(4-氟-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-366是以类似于实例68的方式，用
N-(2-氨基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 477.2(ES+,M+H)。
N-(2-氨基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 477.2(ES+,M+H)。
[2005] 实例350
[2006]
[2007] N-(2-氟-6-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-367是以类似于实例68的方式，用
N-(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 477.1(ES+,M+H)。
N-(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺，且用2-甲氧
基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺来制备。MS m/z 477.1(ES+,M+H)。
[2008] 实例351
[2009]
[2010] 外消旋-N-(5-甲基-2-((2-((6-侧氧基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺：化合物I-368是以类似于实例1的方式，用外消旋-5-氨基哌啶-2-酮代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS m/z:435.2(ES+,M+H)。
[2011] 实例352
[2012]
[2013] N-(2-((2-((2-异丙氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-369是以类似于实例68的方式，用2-异丙氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙
1
烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 487.1(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.27(d,J ＝ 6.1Hz,6H),2.27(s,3H),5.15(br s,1H),6.54(br s,1H),6.84(br
s,3H),7.11(br s,2H),7.74(br s,2H),8.19(br s,2H),8.30(br s,1H),9.58(s,1H)。
1
烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 487.1(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.27(d,J ＝ 6.1Hz,6H),2.27(s,3H),5.15(br s,1H),6.54(br s,1H),6.84(br
s,3H),7.11(br s,2H),7.74(br s,2H),8.19(br s,2H),8.30(br s,1H),9.58(s,1H)。
[2014] 实例353
[2015]
[2016] N-(5-甲基-2-((2-((4-甲基-6-侧氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-370是以类似于实例68的方式，
用5-氨基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 445.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H),2.26(s,3H),5.78(d,J＝9.9Hz,1H),6.14(s,1H),6.28(d,J＝17.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.1,16.6Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),7.19(s,1H),7.45-7.54(m,1H),8.11(s,1H),8.20(s,1H),8.69-8.71(m,1H),10.21(s,1H),11.29(s,1H)。
用5-氨基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 445.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H),2.26(s,3H),5.78(d,J＝9.9Hz,1H),6.14(s,1H),6.28(d,J＝17.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.1,16.6Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),7.19(s,1H),7.45-7.54(m,1H),8.11(s,1H),8.20(s,1H),8.69-8.71(m,1H),10.21(s,1H),11.29(s,1H)。
[2017] 实例354
[2018]
[2019] N-(2-((2-((4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-371是以类似于实例68的方式，用
4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 477.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.29(s,3H),3.84(s,6H),5.78(d,J ＝ 10.2Hz,1H),6.28(d,J ＝
16.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝9.7,16.5Hz,1H),7.04(s,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),8.4
8(s,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H),10.65(s,1H)。
4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 477.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.29(s,3H),3.84(s,6H),5.78(d,J ＝ 10.2Hz,1H),6.28(d,J ＝
16.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝9.7,16.5Hz,1H),7.04(s,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),8.4
8(s,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H),10.65(s,1H)。
[2020] 实例355
[2021]
[2022] N-(2-((2-((3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-372是以类似于实例68的方式，用3,6-二甲氧基哒嗪-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代
1
替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 476.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.38(s,3H),3.86(s,3H),3.97(s,3H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.32(s,1H),7.46(d,J ＝ 8.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.45(s,1H),8.55(s,1H),10.22(s,
1H)。
1
替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 476.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.38(s,3H),3.86(s,3H),3.97(s,3H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.32(s,1H),7.46(d,J ＝ 8.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.45(s,1H),8.55(s,1H),10.22(s,
1H)。
[2023] 实例356
[2024]
[2025] N-(5-甲基-2-((2-((2-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-373是以类似于实例68的
方式，用2-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/
1
z 495.2(ES+,M+H)。 HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.16(s,3H),5.76-5.79(dd,J ＝
1.8,10.0Hz,1H),6.24-6.29(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),6.91(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.47(br s,1H),7.68(br s,1H),7.95(br s,1H),8.03(br s,1H),8.12(br s,1H),8.26(s,1H),8.61(br s,1H),9.07-9.13(m,1H),10.19(s,1H),14.0
5(s,0.50H),14.25(s,0.35H)。
方式，用2-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/
1
z 495.2(ES+,M+H)。 HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.16(s,3H),5.76-5.79(dd,J ＝
1.8,10.0Hz,1H),6.24-6.29(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),6.91(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.47(br s,1H),7.68(br s,1H),7.95(br s,1H),8.03(br s,1H),8.12(br s,1H),8.26(s,1H),8.61(br s,1H),9.07-9.13(m,1H),10.19(s,1H),14.0
5(s,0.50H),14.25(s,0.35H)。
[2026] 实例357
[2027]
[2028] N-(2-((2-((5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-374是以类似于实例68的方式，用
5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-4-氟-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 498.1(ES+,M+H)。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.19(s,3H),3.81(s,3H),5.80(d,J ＝ 10.3Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J ＝ 10.0,17.0Hz,1H),7.11(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.56(d,J ＝
11.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(s,2H),10.24(d,J＝4.0Hz,2H)。
5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-4-氟-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 498.1(ES+,M+H)。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.19(s,3H),3.81(s,3H),5.80(d,J ＝ 10.3Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J ＝ 10.0,17.0Hz,1H),7.11(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.56(d,J ＝
11.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(s,2H),10.24(d,J＝4.0Hz,2H)。
[2029] 实例358
[2030]
[2031] N-(2-((2-(苯并[d]噁唑-5-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-375是以类似于实例68的方式，用苯并[d]噁唑-5-胺代替
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 455.1(ES+,M+H)。
3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 455.1(ES+,M+H)。
[2032] 实例359
[2033]
[2034] N-(2-((2-((2-(2-羟基乙氧基)-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-376是以类似于实例68
的方式，用2-((4-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙醇代替3-氨基-4-甲基苯甲
酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 489.2(ES+,M+H)。 HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.31(s,3H),3.71(t,J＝ 5.2Hz,2H),4.17(t,J ＝ 5.3Hz,2H),4.80(br s,1H),5.77-5.80(dd,J ＝
1.8,10.0Hz,1H),6.26-6.31(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.18(d,J＝10.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(s,1H),8.37(s,2H),
8.70(s,1H),10.26(s,1H)。9.07-9.13(m,1H),10.19(s,1H),14.05(s,0.50H),14.25(s,0.3
5H)。
的方式，用2-((4-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙醇代替3-氨基-4-甲基苯甲
酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 489.2(ES+,M+H)。 HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.31(s,3H),3.71(t,J＝ 5.2Hz,2H),4.17(t,J ＝ 5.3Hz,2H),4.80(br s,1H),5.77-5.80(dd,J ＝
1.8,10.0Hz,1H),6.26-6.31(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.18(d,J＝10.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(s,1H),8.37(s,2H),
8.70(s,1H),10.26(s,1H)。9.07-9.13(m,1H),10.19(s,1H),14.05(s,0.50H),14.25(s,0.3
5H)。
[2035] 实例360
[2036]
[2037] N-(4-氟-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-377是以类似于实例68的方
式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨
基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z
1
478.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.18(s,3H),3.78(s,3H),5.79(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝1.8,17.2Hz,1H),6.41(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.10(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.59(d,J＝ 11.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.38(s,1H),8.43(s,1H),9.88(s,1H),1
0.21(s,1H)。
式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨
基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z
1
478.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.18(s,3H),3.78(s,3H),5.79(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝1.8,17.2Hz,1H),6.41(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.10(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.59(d,J＝ 11.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.38(s,1H),8.43(s,1H),9.88(s,1H),1
0.21(s,1H)。
[2038] 实例361
[2039]
[2040] N-(2-((2-((5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-378是以类似于实例68的方式，用
5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 494.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,6H),5.75-5.78(dd,J ＝ 1.9,12.0Hz,1H),6.24-6.29(dd,J ＝
1.7,16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),6.90(br s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.13-7.15(m,0.27H),7.29-7.33(m,0.46H),7.47(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.54-7.55(m,2H),7.70(d,J＝9.5Hz,2H),8.08(s,1H),8.23(s,1H),8.97(br s,1H),10.19(s,1H),12.10(s,0.62H),12.42(s,0.17H)。
5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 494.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,6H),5.75-5.78(dd,J ＝ 1.9,12.0Hz,1H),6.24-6.29(dd,J ＝
1.7,16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),6.90(br s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.13-7.15(m,0.27H),7.29-7.33(m,0.46H),7.47(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.54-7.55(m,2H),7.70(d,J＝9.5Hz,2H),8.08(s,1H),8.23(s,1H),8.97(br s,1H),10.19(s,1H),12.10(s,0.62H),12.42(s,0.17H)。
[2041] 实例362
[2042]
[2043] N-(5-甲基-2-((2-(喹啉-4-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-379是以类似于实例68的方式，用喹啉-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 465.1(ES+,M+H)。
[2044] 实例363
[2045]
[2046] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-380是以类似于实例
68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 555.3(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.16(s,3H),2.37(m,8H),3.4
4(s,2H),3.76(s,3H),5.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(d,J＝15.5Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.07-7.19(m,3H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.79(br s,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),
8.79(br s,1H),10.32(br s,1H)。
68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 555.3(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.16(s,3H),2.37(m,8H),3.4
4(s,2H),3.76(s,3H),5.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(d,J＝15.5Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.07-7.19(m,3H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.79(br s,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),
8.79(br s,1H),10.32(br s,1H)。
[2047] 实例364
[2048]
[2049] N-(5-((4-乙 酰基 哌 嗪-1-基 )甲 基)-2-((2-((2-甲 氧 基-5-甲 基 吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-381是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯
甲酰胺，且用4-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨
基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得
1
到 所 要 化 合 物 I-381。MS:m/z 585.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.09(s,3H),2.31(m,2H),2.37(m,2H),3.41(m,4H),3.49(m,2H),3.77(s,3H),5.79(d,J ＝
10.4Hz,1H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),6.42(dd,J＝10.0,17.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.81(s,1H),10.33(s,1H)。
甲酰胺，且用4-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨
基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得
1
到 所 要 化 合 物 I-381。MS:m/z 585.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.09(s,3H),2.31(m,2H),2.37(m,2H),3.41(m,4H),3.49(m,2H),3.77(s,3H),5.79(d,J ＝
10.4Hz,1H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),6.42(dd,J＝10.0,17.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.81(s,1H),10.33(s,1H)。
[2050] 实例365
[2051]
[2052] N-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-382是以类似
于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用4-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙
烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得到所要化合物
1
I-382。MS:m/z 586.3(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.27(m,2H),2.35(m,2H),3.40-3.44(m,6H),3.83(s,3H),5.80(d,J ＝ 11.4Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝ 1.7,17.0Hz,1H),6.40-6.46(dd,J ＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.04(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.76(d,J＝ 8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.
81(s,1H),10.32(s,1H)。
于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用4-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙
烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得到所要化合物
1
I-382。MS:m/z 586.3(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.27(m,2H),2.35(m,2H),3.40-3.44(m,6H),3.83(s,3H),5.80(d,J ＝ 11.4Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝ 1.7,17.0Hz,1H),6.40-6.46(dd,J ＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.04(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.76(d,J＝ 8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.
81(s,1H),10.32(s,1H)。
[2053] 实例366
[2054]
[2055] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合
物I-383是以类似于实例365的方式，在最终步骤中用甲烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。
1
MS:m/z 622.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.49(m,4H),2.87(s,3H),3.10(m,4H),3.48(s,2H),3.83(s,3H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.6,10.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J ＝
1.8,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.2,17.2Hz,1H),7.03-7.05(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.76(d,J＝ 8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),
10.35(s,1H)。
物I-383是以类似于实例365的方式，在最终步骤中用甲烷磺酰氯代替乙酰氯来制备。
1
MS:m/z 622.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.49(m,4H),2.87(s,3H),3.10(m,4H),3.48(s,2H),3.83(s,3H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.6,10.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J ＝
1.8,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.2,17.2Hz,1H),7.03-7.05(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.76(d,J＝ 8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),
10.35(s,1H)。
[2056] 实例367
[2057]
[2058] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化
合物I-384是以类似于实例364的方式，在最终步骤中用甲烷磺酰氯代替乙酰氯来制
备。MS:m/z 621.3(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.49(m,4H),2.86(s,3H),3.10(m,4H),3.52(s,2H),3.77(s,3H),5.79(d,J ＝ 9.7Hz,1H),6.27-6.31(dd,J ＝
1.6,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝ 10.0,17.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.19-7.22(m,2H),7.
62(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),8.80(s,1H),10.32(s,1H)。
合物I-384是以类似于实例364的方式，在最终步骤中用甲烷磺酰氯代替乙酰氯来制
备。MS:m/z 621.3(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.49(m,4H),2.86(s,3H),3.10(m,4H),3.52(s,2H),3.77(s,3H),5.79(d,J ＝ 9.7Hz,1H),6.27-6.31(dd,J ＝
1.6,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝ 10.0,17.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.19-7.22(m,2H),7.
62(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),8.80(s,1H),10.32(s,1H)。
[2059] 实例368
[2060]
[2061] N-(5-((4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-385是以类
似于实例364的方式，用乙酸2-氯-2-侧氧基乙酯代替乙酰氯，接着在最终步骤中用LiOH
1
水溶液进行碱性水解来制备。MS:m/z 601.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.3
4-2.36(m,4H),3.34(m,2H),3.48(m,4H),3.77(s,3H),4.06(d,J＝5.4Hz,2H),4.52(t,J＝
5.5Hz,1H),5.79(d,J＝9.8Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(m,2H),7.62(br s,1H),7.79(s,1H),8.36(br s,1H),8.42(br s,1H),8.81(br s,1H),10.33(s,1H)。
似于实例364的方式，用乙酸2-氯-2-侧氧基乙酯代替乙酰氯，接着在最终步骤中用LiOH
1
水溶液进行碱性水解来制备。MS:m/z 601.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.3
4-2.36(m,4H),3.34(m,2H),3.48(m,4H),3.77(s,3H),4.06(d,J＝5.4Hz,2H),4.52(t,J＝
5.5Hz,1H),5.79(d,J＝9.8Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(m,2H),7.62(br s,1H),7.79(s,1H),8.36(br s,1H),8.42(br s,1H),8.81(br s,1H),10.33(s,1H)。
[2062] 实例369
[2063]
[2064] N-(5-((4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-386
是以类似于实例365的方式，用乙酸2-氯-2-侧氧基乙酯代替乙酰氯，接着在最终步骤
1
中用LiOH水溶液进行碱性水解来制备。MS:m/z 602.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.
98(s,3H),2.31-2.34(m,4H),3.45(m,6H),3.83(s,3H),4.06(d,J ＝ 5.3Hz,2H),4.51(t,J＝ 5.5Hz,1H),5.80(d,J ＝ 10.7Hz,1H),6.29(d,J ＝ 16.7Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝
9.9,16.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),10.32(s,1H)。
是以类似于实例365的方式，用乙酸2-氯-2-侧氧基乙酯代替乙酰氯，接着在最终步骤
1
中用LiOH水溶液进行碱性水解来制备。MS:m/z 602.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.
98(s,3H),2.31-2.34(m,4H),3.45(m,6H),3.83(s,3H),4.06(d,J ＝ 5.3Hz,2H),4.51(t,J＝ 5.5Hz,1H),5.80(d,J ＝ 10.7Hz,1H),6.29(d,J ＝ 16.7Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝
9.9,16.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),10.32(s,1H)。
[2065] 实例370
[2066]
[2067] N-(5-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)-2-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-387是以类似于
实例1的方式，用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用
N-(2-氨基-5-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯
1
酰胺来制备。MS:m/z 481.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.32-1.47(m,2H),1.65-1.67(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.27(m,1H),3.80(d,J ＝ 10.6Hz,2H),4.43(s,2H),5.79(d,J＝ 9.6Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝ 10.2,16.9Hz,1H),6.41-6.48(dd,J ＝
9.9,16.9Hz,1H),6.85-6.88(dd,J＝2.7,8.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(s,1H),
7.46-7.57(m,2H),7.63(m,1H),8.15-8.25(m,2H),10.17-10.24(m,1H)。
实例1的方式，用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用
N-(2-氨基-5-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯
1
酰胺来制备。MS:m/z 481.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.32-1.47(m,2H),1.65-1.67(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.27(m,1H),3.80(d,J ＝ 10.6Hz,2H),4.43(s,2H),5.79(d,J＝ 9.6Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝ 10.2,16.9Hz,1H),6.41-6.48(dd,J ＝
9.9,16.9Hz,1H),6.85-6.88(dd,J＝2.7,8.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(s,1H),
7.46-7.57(m,2H),7.63(m,1H),8.15-8.25(m,2H),10.17-10.24(m,1H)。
[2068] 实例371
[2069]
[2070] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基吡啶酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合
物I-388是以类似于实例364的方式，在最终步骤中用吡啶甲酸/HATU/DIPEA代替乙
1
酰 氯 来 制 备。MS:m/z 646.5(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.27(s,3H),3.32-3.33(m,
8H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),5.81-5.84(dd,J ＝ 2.6,9.2Hz,1H),6.36-6.41(dd,J ＝
2.6,17.0Hz,1H),6.41-6.48(dd,J ＝ 9.2,17.0Hz,1H),7.48-7.50(dd,J ＝ 2.0,8.3Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.67(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.74-7.78(m,2H),7.89(s,1H),7.91(br s,1H),7.99-8.03(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H)。
物I-388是以类似于实例364的方式，在最终步骤中用吡啶甲酸/HATU/DIPEA代替乙
1
酰 氯 来 制 备。MS:m/z 646.5(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.27(s,3H),3.32-3.33(m,
8H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),5.81-5.84(dd,J ＝ 2.6,9.2Hz,1H),6.36-6.41(dd,J ＝
2.6,17.0Hz,1H),6.41-6.48(dd,J ＝ 9.2,17.0Hz,1H),7.48-7.50(dd,J ＝ 2.0,8.3Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.67(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.74-7.78(m,2H),7.89(s,1H),7.91(br s,1H),7.99-8.03(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H)。
[2071] 实例372
[2072]
[2073] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-烟碱酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-389是以类
似于实例364的方式，在最终步骤中用烟碱酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。MS:m/
1
z 646.4(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.44(m,4H),3.49(m,2H),3.51(s,2H),3.64-3.65(m,2H),3.75(s,3H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.7,10.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J ＝
1.8,16.9Hz,1H),6.40-6.46(dd,J ＝ 9.9,17.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.19(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.45-7.48(dd,J ＝ 4.9,7.8Hz,1H),7.62(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.80-7.83(m,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.59(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.63-8.64(dd,J ＝
1.5,4.8Hz,1H),8.82(s,1H),10.34(s,1H)。
似于实例364的方式，在最终步骤中用烟碱酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。MS:m/
1
z 646.4(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.44(m,4H),3.49(m,2H),3.51(s,2H),3.64-3.65(m,2H),3.75(s,3H),5.78-5.81(dd,J ＝ 1.7,10.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J ＝
1.8,16.9Hz,1H),6.40-6.46(dd,J ＝ 9.9,17.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.19(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.45-7.48(dd,J ＝ 4.9,7.8Hz,1H),7.62(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.80-7.83(m,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.59(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.63-8.64(dd,J ＝
1.5,4.8Hz,1H),8.82(s,1H),10.34(s,1H)。
[2074] 实例373
[2075]
[2076] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化
合物I-390是以类似于实例364的方式，在最终步骤中用吡嗪-2-甲酸/HATU/DIPEA代
1
替 乙 酰 氯 来 制 备。MS:m/z 649.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.42(br s,2H),2.49(s,2H),3.42(br s,2H),3.52(s,2H),3.67(br s,2H),3.76(s,3H),5.80(d,J＝
10.0Hz,1H),6.30(d,J＝17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(s,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.66(br s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.83(s,1H),10.34(s,1H)。
合物I-390是以类似于实例364的方式，在最终步骤中用吡嗪-2-甲酸/HATU/DIPEA代
1
替 乙 酰 氯 来 制 备。MS:m/z 649.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.42(br s,2H),2.49(s,2H),3.42(br s,2H),3.52(s,2H),3.67(br s,2H),3.76(s,3H),5.80(d,J＝
10.0Hz,1H),6.30(d,J＝17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(s,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.66(br s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.83(s,1H),10.34(s,1H)。
[2077] 实例374
[2078]
[2079] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基吡啶酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-391是以类
似于实例365的方式，在最终步骤中用吡啶甲酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。MS:m/z
1
647.2(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.34(m,2H),2.42(m,2H),3.39(m,2H),3.
46(s,2H),3.65(m,2H),3.81(s,3H),5.77-5.80(dd,J＝ 1.6,10.0Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(br s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),8.16(s,1H),8.37(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),10.32(br s,1H)。
似于实例365的方式，在最终步骤中用吡啶甲酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。MS:m/z
1
647.2(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.34(m,2H),2.42(m,2H),3.39(m,2H),3.
46(s,2H),3.65(m,2H),3.81(s,3H),5.77-5.80(dd,J＝ 1.6,10.0Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(br s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),8.16(s,1H),8.37(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),10.32(br s,1H)。
[2080] 实例375
[2081]
[2082] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-烟碱酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-392是以类
似于实例365的方式，在最终步骤中用烟碱酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。MS:m/
1
z 649.2(ES+,M+H)。 HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.36-2.41(m,4H),3.30(m,2H),3.4
7(s,2H),3.64(br s,2H),3.81(s,3H),5.78-5.80(d,J ＝ 9.5Hz,1H),6.27-6.31(d,J ＝
17.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.
45-7.48(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(s,
1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),8.59(s,1H),8.64(d,J＝ 3.7Hz,1H),9.81(s,1H),10.32(s,
1H)。
似于实例365的方式，在最终步骤中用烟碱酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。MS:m/
1
z 649.2(ES+,M+H)。 HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.36-2.41(m,4H),3.30(m,2H),3.4
7(s,2H),3.64(br s,2H),3.81(s,3H),5.78-5.80(d,J ＝ 9.5Hz,1H),6.27-6.31(d,J ＝
17.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.
45-7.48(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(s,
1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),8.59(s,1H),8.64(d,J＝ 3.7Hz,1H),9.81(s,1H),10.32(s,
1H)。
[2083] 实例376
[2084]
[2085] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-393是以
类似于实例365的方式，在最终步骤中用吡嗪-2-甲酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。
1
MS:m/z 648.5(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.00(s,3H),3.18(m,4H),3.34-3.39(m,2H),3.84(s,3H),4.33(s,2H),5.83(d,J＝9.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.5Hz,1H),6.44-6.48(dd,J＝ 10.2,16.4Hz,1H),7.21(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.98(d,J ＝ 8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.47(s,1H),8.53(s,1H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),8.89(s,1H),9.90(br s,1H),10.42(s,1H)。
类似于实例365的方式，在最终步骤中用吡嗪-2-甲酸/HATU/DIPEA代替乙酰氯来制备。
1
MS:m/z 648.5(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.00(s,3H),3.18(m,4H),3.34-3.39(m,2H),3.84(s,3H),4.33(s,2H),5.83(d,J＝9.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.5Hz,1H),6.44-6.48(dd,J＝ 10.2,16.4Hz,1H),7.21(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.98(d,J ＝ 8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.47(s,1H),8.53(s,1H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),8.89(s,1H),9.90(br s,1H),10.42(s,1H)。
[2086] 实例377
[2087]
[2088] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-394是以类似于实例
68的方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 558.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.16(s,3H),2.35(m,8H),3.
40(s,2H),3.83(s,3H),5.79(d,J＝9.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),6.40-6.46(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H),8.
48(s,1H),9.80(s,1H),10.33(s,1H)。
68的方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 558.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.97(s,3H),2.16(s,3H),2.35(m,8H),3.
40(s,2H),3.83(s,3H),5.79(d,J＝9.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),6.40-6.46(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H),8.
48(s,1H),9.80(s,1H),10.33(s,1H)。
[2089] 实例378
[2090]
[2091] N-(4-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)-2-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-395是以类似于实例1的方式，用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-4-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/
1
z 481.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.38-1.50(m,2H),1.69-1.72(m,2H),3.17(t,J ＝
11.4Hz,2H),3.61-3.83(m,3H),3.75-3.83(m,2H),4.43(d,J ＝ 16.0Hz,2H),5.77(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),6.82(d,J ＝
8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.41(s,1H),7.49(br s,1H),7.57(d,J＝
7.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(s,1H),10.18(s,1H)。
1
z 481.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.38-1.50(m,2H),1.69-1.72(m,2H),3.17(t,J ＝
11.4Hz,2H),3.61-3.83(m,3H),3.75-3.83(m,2H),4.43(d,J ＝ 16.0Hz,2H),5.77(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),6.82(d,J ＝
8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.41(s,1H),7.49(br s,1H),7.57(d,J＝
7.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(s,1H),10.18(s,1H)。
[2092] 实例379
[2093]
[2094] N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-396是以类似于实例68的
方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，用(2-(3-丙
烯酰胺基-4-氨基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
胺，且在最后步骤中最终用TFA脱除Boc保护基来制备。MS:m/z 504.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),3.21(t,J ＝ 5.1Hz,2H),3.75(s,3H),4.12(t,J
＝ 4.9Hz,2H),5.77-5.80(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J ＝ 10.0,16.9Hz,1H),6.85-6.88(dd,J
＝ 2.8,8.8Hz,1H),6.99(d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.52(d,J ＝
8.8Hz,1H),7.78(s,1H),8.28(br s,1H),8.36(s,1H),8.71(s,1H),10.15(s,1H)。
方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，用(2-(3-丙
烯酰胺基-4-氨基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰
胺，且在最后步骤中最终用TFA脱除Boc保护基来制备。MS:m/z 504.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),3.21(t,J ＝ 5.1Hz,2H),3.75(s,3H),4.12(t,J
＝ 4.9Hz,2H),5.77-5.80(dd,J ＝ 1.8,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝
1.9,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J ＝ 10.0,16.9Hz,1H),6.85-6.88(dd,J
＝ 2.8,8.8Hz,1H),6.99(d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.52(d,J ＝
8.8Hz,1H),7.78(s,1H),8.28(br s,1H),8.36(s,1H),8.71(s,1H),10.15(s,1H)。
[2095] 实例380
[2096]
[2097] N-(4-氰基-5-甲基-2-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-397是以类似于实例1的方式，用四
氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-4-氰基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 447.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6,D2O 交 换 )δ1.38-1.43(m,2H),1.62-.165(m,2H),2.43(s,3H),3.17-3.23(m,2H),3.49(m,1H),3.77-3.82(m,2H),5.84(d,J ＝ 9.6Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝ 10.1,17.1Hz,1H),7.38(s,1H),8.09(s,1H),8.12(s,1H)。
(基于更新的D2O值)
氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-4-氰基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 447.2(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6,D2O 交 换 )δ1.38-1.43(m,2H),1.62-.165(m,2H),2.43(s,3H),3.17-3.23(m,2H),3.49(m,1H),3.77-3.82(m,2H),5.84(d,J ＝ 9.6Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝ 10.1,17.1Hz,1H),7.38(s,1H),8.09(s,1H),8.12(s,1H)。
(基于更新的D2O值)
[2098] 实例381
[2099]
[2100] N-(5-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-398是以类似于实例
68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
备。MS:m/z 518.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),3.74(s,3H),4.42(s,2H),5.78(d,J＝10.3Hz,1H),6.28(d,J＝17.5Hz,1H),6.44(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),6.85(d,J＝
7.1Hz,1H),6.92(br s,1H),7.09(s,1H),7.41(br s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(br s,1H),7.78(s,1H),8.26(s,1H),8.35(s,1H),8.69(s,1H),10.26(s,1H)。
68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-氨基-2-侧氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
备。MS:m/z 518.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),3.74(s,3H),4.42(s,2H),5.78(d,J＝10.3Hz,1H),6.28(d,J＝17.5Hz,1H),6.44(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),6.85(d,J＝
7.1Hz,1H),6.92(br s,1H),7.09(s,1H),7.41(br s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(br s,1H),7.78(s,1H),8.26(s,1H),8.35(s,1H),8.69(s,1H),10.26(s,1H)。
[2101] 实例382
[2102]
[2103] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((N-吗啉基)甲基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-399是以类似于实例68的
方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨
基-5-((N-吗啉基)甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 544.2(ES+,M+H)。
方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨
基-5-((N-吗啉基)甲基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 544.2(ES+,M+H)。
[2104] 实例383
[2105]
[2106] N-(5-(3-氨基-3-侧氧基丙基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-400是以类似于
实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-(3-氨基-3-侧氧基丙基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙
1
烯酰胺来制备。MS:m/z 516.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.36(t,J＝
7.8Hz,2H),2.81(t,J ＝ 7.5Hz,2H),3.76(s,3H),5.79(d,J ＝ 10.0Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J ＝ 10.3,16.8Hz,1H),6.76(br s,1H),7.11(m,3H),7.30(br s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.36(s,2H),8.74(s,1H),10.31(s,1H)。
实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-(3-氨基-3-侧氧基丙基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙
1
烯酰胺来制备。MS:m/z 516.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.36(t,J＝
7.8Hz,2H),2.81(t,J ＝ 7.5Hz,2H),3.76(s,3H),5.79(d,J ＝ 10.0Hz,1H),6.29(d,J ＝
17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J ＝ 10.3,16.8Hz,1H),6.76(br s,1H),7.11(m,3H),7.30(br s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.36(s,2H),8.74(s,1H),10.31(s,1H)。
[2107] 实例384
[2108]
[2109] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-401是以类似
于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯
基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 635.1(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.58(m,4H),3.72(s,3H),5.82(dd,J ＝ 1.9,11.9Hz,1H),6.31(dd,J＝ 1.8,17.0Hz,1H),6.45(dd,J ＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.30(d,J ＝
8.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(s,1H),8.41(s,1H),8.50(s,1H),8.90(s,1H),10.37(s,1H)。
于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯
基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 635.1(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.58(m,4H),3.72(s,3H),5.82(dd,J ＝ 1.9,11.9Hz,1H),6.31(dd,J＝ 1.8,17.0Hz,1H),6.45(dd,J ＝ 10.2,17.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.30(d,J ＝
8.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(s,1H),8.41(s,1H),8.50(s,1H),8.90(s,1H),10.37(s,1H)。
[2110] 实例385
[2111]
[2112] N-(5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-402是
以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基
苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 615.3(ES+,M+H)。
以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基
苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 615.3(ES+,M+H)。
[2113] 实例386
[2114]
[2115] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-侧氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺.化合
物I-403是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-侧氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 664.8(ES+,M+H)。
物I-403是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-侧氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 664.8(ES+,M+H)。
[2116] 实例387
[2117]
[2118] N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-404是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)-2-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 628.7(ES+,M+H)。
[2119] 实例388
[2120]
[2121] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺.化合
物I-405是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 664.5(ES+,M+H)。
物I-405是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 664.5(ES+,M+H)。
[2122] 实例389
[2123]
[2124] N-(2-((2-((2,5-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-406是以类似于实例68的方式，用2,5-二甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代
1
替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 475.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.36(s,3H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.9,10.0Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝
2.0,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝ 10.1,17.0Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.29(s,1H),7.
49(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),8.02(s,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),10.25(s,1H)。
1
替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 475.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.36(s,3H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.9,10.0Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝
2.0,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝ 10.1,17.0Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.29(s,1H),7.
49(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),8.02(s,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),10.25(s,1H)。
[2125] 实例390
[2126]
[2127] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-407是以类似于实例68的方式，用
2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 528.7(ES+,M+H)。
2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 528.7(ES+,M+H)。
[2128] 实例391
[2129]
[2130] N-(2-((2-((5-乙基-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-408是以类似于实例68的方式，用5-乙基-2-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰
1
胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 473.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)
δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.57-2.69(m,2H),3.76(s,3H),5.76-5.79(dd,J＝
1.9,10.0Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),7.07-7.08(m,3H),7.51(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(s,2H),8.75(s,1H),10.24(br s,1H)。
1
胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 473.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)
δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.57-2.69(m,2H),3.76(s,3H),5.76-5.79(dd,J＝
1.9,10.0Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),7.07-7.08(m,3H),7.51(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(s,2H),8.75(s,1H),10.24(br s,1H)。
[2131] 实例392
[2132]
[2133] (R)-N-(5-((1-(4- 乙 酰 基 哌 嗪 -1- 基 )-1- 侧 氧 基 丙 -2- 基 ) 氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-409是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯氧
基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除
Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得到所要化合物I-409。MS:m/z 643.3(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.45(d,J ＝ 6.4Hz,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.45-3.59(m,8H),
3.75(s,3H),5.18-5.21(m,1H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.5,10.1Hz,1H),6.24-6.28(dd,J ＝
1.6,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.0,17.0Hz,1H),6.78-6.79(m,1H),6.89(s,1H),7.
10(s,1H),7.48(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.72(s,1H),10.
13(br s,1H)。
啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯氧
基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除
Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得到所要化合物I-409。MS:m/z 643.3(ES+,M+H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.45(d,J ＝ 6.4Hz,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.45-3.59(m,8H),
3.75(s,3H),5.18-5.21(m,1H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.5,10.1Hz,1H),6.24-6.28(dd,J ＝
1.6,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.0,17.0Hz,1H),6.78-6.79(m,1H),6.89(s,1H),7.
10(s,1H),7.48(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.72(s,1H),10.
13(br s,1H)。
[2134] 实例393
[2135]
[2136] (R)-N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-侧氧基丙-2-基)氧基)苯
基)丙烯酰胺.化合物I-410是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯氧基)丙酰
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保
护基之后，所得胺用甲烷磺酰氯酰化以得到所要化合物I-410。MS:m/z 679.2(ES+,M+H)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J＝6.5Hz,3H),2.08(s,3H),2.85(s,3H),3.08(m,4H),3.54-3.6
4(m,4H),3.75(s,3H),5.17-5.22(m,1H),5.75-5.78(dd,J＝1.9,10.0Hz,1H),6.26(d,J＝
15.4Hz,1H),6.40-6.46(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.77-6.80(dd,J＝2.2,8.9Hz,1H),6.90(s,1H),7.09(s,1H),7.48(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.13(s,1H)。
基)丙烯酰胺.化合物I-410是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯氧基)丙酰
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保
护基之后，所得胺用甲烷磺酰氯酰化以得到所要化合物I-410。MS:m/z 679.2(ES+,M+H)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J＝6.5Hz,3H),2.08(s,3H),2.85(s,3H),3.08(m,4H),3.54-3.6
4(m,4H),3.75(s,3H),5.17-5.22(m,1H),5.75-5.78(dd,J＝1.9,10.0Hz,1H),6.26(d,J＝
15.4Hz,1H),6.40-6.46(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.77-6.80(dd,J＝2.2,8.9Hz,1H),6.90(s,1H),7.09(s,1H),7.48(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.13(s,1H)。
[2137] 实例394
[2138]
[2139] N-(2-((5-甲氧基-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-411是以类似于实例68的
方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨
基-6-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
备。MS:m/z 520.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.14(s,3H),3.79(s,3H),3.88(s,3H),5.42(s,2H),5.79(d,J ＝ 10.8Hz,1H),6.29(d,J ＝ 17.1Hz,1H),6.52-6.56(dd,J＝ 10.1,17.2Hz,1H),6.88(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.16(t,J ＝ 8.3Hz,1H),7.54(br
s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.76(t,J＝1.7Hz,1H),7.81-7.82(m,1H),7.8
6(br s,1H),7.90(s,1H),7.92(s,1H),9.61(s,1H)。
方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨
基-6-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
备。MS:m/z 520.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.14(s,3H),3.79(s,3H),3.88(s,3H),5.42(s,2H),5.79(d,J ＝ 10.8Hz,1H),6.29(d,J ＝ 17.1Hz,1H),6.52-6.56(dd,J＝ 10.1,17.2Hz,1H),6.88(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.16(t,J ＝ 8.3Hz,1H),7.54(br
s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.76(t,J＝1.7Hz,1H),7.81-7.82(m,1H),7.8
6(br s,1H),7.90(s,1H),7.92(s,1H),9.61(s,1H)。
[2140] 实例395
[2141]
[2142] (S)-N-(5-((1-氨基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合
物I-412是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-N-(2-氨基-5-((1-氨基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 532.2(ES+,M+H)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J ＝ 6.6Hz,3H),2.09(s,3H),3.76(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.
76-5.79(dd,J ＝ 1.9,10.1Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝ 1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.0,16.9Hz,1H),6.80-6.83(dd,J ＝ 2.9,8.9Hz,1H),6.86(d,J ＝
2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(br s,1H),7.48(br s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.71(s,1H),10.23(s,1H)。
物I-412是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-N-(2-氨基-5-((1-氨基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 532.2(ES+,M+H)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J ＝ 6.6Hz,3H),2.09(s,3H),3.76(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.
76-5.79(dd,J ＝ 1.9,10.1Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝ 1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.0,16.9Hz,1H),6.80-6.83(dd,J ＝ 2.9,8.9Hz,1H),6.86(d,J ＝
2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(br s,1H),7.48(br s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.71(s,1H),10.23(s,1H)。
[2143] 实例396
[2144]
[2145] (R)-N-(5-((1-氨基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合
物I-413是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-N-(2-氨基-5-((1-氨基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 530.2(ES-,M-H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J ＝ 6.7Hz,3H),2.09(s,3H),3.76(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.
76-5.79(dd,J ＝ 1.8,10.2Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝ 1.9,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.0,17.0Hz,1H),6.80-6.83(dd,J ＝ 2.8,8.9Hz,1H),6.86(d,J ＝
2.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(br s,1H),7.48(br s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.70(s,1H),10.22(s,1H)。
物I-413是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨
基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-N-(2-氨基-5-((1-氨基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)
苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 530.2(ES-,M-H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J ＝ 6.7Hz,3H),2.09(s,3H),3.76(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.
76-5.79(dd,J ＝ 1.8,10.2Hz,1H),6.25-6.30(dd,J ＝ 1.9,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J＝ 10.0,17.0Hz,1H),6.80-6.83(dd,J ＝ 2.8,8.9Hz,1H),6.86(d,J ＝
2.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(br s,1H),7.48(br s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.70(s,1H),10.22(s,1H)。
[2146] 实例397
[2147]
[2148] N-(5-((1-氨基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-414
是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-((1-氨基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
1
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 546.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.43(s,6H),2.09(s,3H),3.77(s,3H),5.77-5.80(dd,J＝1.3,11.8Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝
1.9,16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝ 9.9,17.2Hz,1H),6.80-6.83(m,2H),7.12(s,1H),7.2
5(s,1H),7.47(s,1H),7.54(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.80(s,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H),8.75(s,1H),10.25(s,1H)。
是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-((1-氨基-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
1
代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 546.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ1.43(s,6H),2.09(s,3H),3.77(s,3H),5.77-5.80(dd,J＝1.3,11.8Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝
1.9,16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J＝ 9.9,17.2Hz,1H),6.80-6.83(m,2H),7.12(s,1H),7.2
5(s,1H),7.47(s,1H),7.54(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.80(s,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H),8.75(s,1H),10.25(s,1H)。
[2149] 实例398
[2150]
[2151] N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)-2-((2-((2,5-二甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-415是以类似于实例68的方式，用2,5-二甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-侧氧基乙氧基)-2-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 644.6(ES+,M+H)。
[2152] 实例399
[2153]
[2154] N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-416是
以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基
苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 614.8(ES+,M+H)。
以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(5-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基
苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 614.8(ES+,M+H)。
[2155] 实例400
[2156]
[2157] N-(5-甲基-2-((2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-417是以类似于实例1的方式，用氧杂环丁
烷-3-基甲胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 407.8(ES+,M+H)。
烷-3-基甲胺代替(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 407.8(ES+,M+H)。
[2158] 实例401
[2159]
[2160] 5-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯.化合物I-418是以类似于实例68的方式，用5-氨
基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 475.7(ES+,M+H)。
基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 475.7(ES+,M+H)。
[2161] 实例402
[2162]
[2163] N-(5-甲基-2-((2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-419是以类似于实例68的方
式，用甲基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z
485.8(ES+,M+H)。
式，用甲基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且
用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z
485.8(ES+,M+H)。
[2164] 实例403
[2165]
[2166] N-(5-甲基-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-420是以类似于实例1的方式，用氧杂环丁烷-3-胺代替
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 394.2(ES+,M+H)。
(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 394.2(ES+,M+H)。
[2167] 实例404
[2168]
[2169] (S)-N-(5-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-421是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-N-(5-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 598.7(ES+,M+H)。
[2170] 实例405
[2171]
[2172] (R)-N-(5-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-422是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(R)-N-(5-((4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氨基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 598.7(ES+,M+H)。
[2173] 实例406
[2174]
[2175] 5-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺.化合物I-423是以类似于实例68的方式，用5-氨
基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 461.7(ES+,M+H)。
基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲
基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 461.7(ES+,M+H)。
[2176] 实例407
[2177]
[2178] 5-((4-((2-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺.化合物I-424是以类似于实例68的方式，
用5-氨基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z
461.7(ES+,M+H)。
用5-氨基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z
461.7(ES+,M+H)。
[2179] 实例408
[2180]
[2181] (S)-N-(5-((1-(4- 乙 酰 基 哌 嗪 -1- 基 )-1- 侧 氧 基 丙 -2- 基 ) 氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺.化合物I-425是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲
基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨
基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在
用TFA脱除Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得到所要化合物I-425。MS:m/z
643.4(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.45(d,J ＝ 6.5Hz,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.
41(m,8H),3.75(s,3H),5.19(m,1H),5.76-5.79(dd,J＝ 1.5,10.0Hz,1H),6.24-6.28(dd,J＝ 1.5,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.0,16.8Hz,1H),6.79(m,1H),6.89(s,1H),7.1
0(s,1H),7.46-7.48(m,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.72(s,1H),10.12(br s,1H)。
基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨
基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在
用TFA脱除Boc保护基之后，所得胺用乙酰氯酰化以得到所要化合物I-425。MS:m/z
643.4(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.45(d,J ＝ 6.5Hz,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.
41(m,8H),3.75(s,3H),5.19(m,1H),5.76-5.79(dd,J＝ 1.5,10.0Hz,1H),6.24-6.28(dd,J＝ 1.5,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.0,16.8Hz,1H),6.79(m,1H),6.89(s,1H),7.1
0(s,1H),7.46-7.48(m,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.72(s,1H),10.12(br s,1H)。
[2182] 实例409
[2183]
[2184] (S)-N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-侧氧基丙-2-基)氧基)苯
基)丙烯酰胺.化合物I-426是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯氧基)丙酰
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保
护基之后，所得胺与甲烷磺酰氯反应以得到所要化合物I-426。MS:m/z 677.2(ES-,M-H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J ＝ 6.4Hz,3H),2.08(s,3H),2.85(s,3H),3.07(m,4H),3.59-3.
64(m,4H),3.75(s,3H),5.20(m,1H),5.75-5.78(dd,J＝ 1.7,10.0Hz,1H),6.24-6.28(dd,J＝ 1.6,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.77-6.80(dd,J ＝
2.8,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(s,1H),
8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.11(s,1H)。
基)丙烯酰胺.化合物I-426是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用(S)-4-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氨基苯氧基)丙酰
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。在用TFA脱除Boc保
护基之后，所得胺与甲烷磺酰氯反应以得到所要化合物I-426。MS:m/z 677.2(ES-,M-H)。
1
HNMR(DMSO-d6)δ1.46(d,J ＝ 6.4Hz,3H),2.08(s,3H),2.85(s,3H),3.07(m,4H),3.59-3.
64(m,4H),3.75(s,3H),5.20(m,1H),5.75-5.78(dd,J＝ 1.7,10.0Hz,1H),6.24-6.28(dd,J＝ 1.6,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J ＝ 10.1,17.0Hz,1H),6.77-6.80(dd,J ＝
2.8,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(s,1H),
8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.11(s,1H)。
[2185] 实例410
[2186]
[2187] N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯基)丙烯酰胺.化合物
I-427是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯基)丙烯酰
胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 553.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.12(s,3H),2.71(d,J＝7.7Hz,2H),2.81(d,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),5.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),6.40-6.46(m,1H),7.12-7.23(m,4H),7.43(s,1H),7.56(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.82(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.85(s,1H),10.29(s,1H)。
I-427是以类似于实例68的方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲
基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯基)丙烯酰
胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 553.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.12(s,3H),2.71(d,J＝7.7Hz,2H),2.81(d,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),5.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),6.40-6.46(m,1H),7.12-7.23(m,4H),7.43(s,1H),7.56(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.82(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.85(s,1H),10.29(s,1H)。
[2188] 实例411
[2189]
[2190] N-(2-((2-((5-(羟基甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-428是以类似于实例
68的方式，用(4-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 473.1(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.35(s,3H),3.76(s,3H),4.51(d,J ＝
4.8Hz,2H),5.70(t,J＝4.9Hz,1H),5.77-5.80(dd,J＝9.9,1.7Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝
1.7,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝ 9.9,16.8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),7.29(s,1H),7.5
0(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,1H),8.38(s,1H),8.44(s,1H),9.06(s,1H),10.27(s,1H)。
68的方式，用(4-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇代替3-氨基-4-甲基苯甲酰
胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制
1
备。MS:m/z 473.1(ES-,M-H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.35(s,3H),3.76(s,3H),4.51(d,J ＝
4.8Hz,2H),5.70(t,J＝4.9Hz,1H),5.77-5.80(dd,J＝9.9,1.7Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝
1.7,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J＝ 9.9,16.8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),7.29(s,1H),7.5
0(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,1H),8.38(s,1H),8.44(s,1H),9.06(s,1H),10.27(s,1H)。
[2191] 实例412
[2192]
[2193] N-(2-((2-((5-(氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-429是通过I-428与DAST在二
1
氯甲烷中氟化来制备。MS:m/z 477.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.34(s,3H),3.80(s,3H),5.45(s,1H),5.57(s,1H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.7,10.1Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝
1.9,16.9Hz,1H),6.40-6.46(dd,J＝ 10.0,16.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.12(s,1H),7.24(s,
1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝3.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.43(s,1H),8.84(s,1H),10.25(s,1H)。
1
氯甲烷中氟化来制备。MS:m/z 477.2(ES+,M+H)。HNMR(DMSO-d6)δ2.34(s,3H),3.80(s,3H),5.45(s,1H),5.57(s,1H),5.76-5.79(dd,J ＝ 1.7,10.1Hz,1H),6.26-6.31(dd,J ＝
1.9,16.9Hz,1H),6.40-6.46(dd,J＝ 10.0,16.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.12(s,1H),7.24(s,
1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝3.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.43(s,1H),8.84(s,1H),10.25(s,1H)。
[2194] 实例413
[2195]
[2196] N-(2-((2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-430是以类似于实例68的
方式，用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/
z 448.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.42(s,3H),3.64(s,3H),4.51(
d,J ＝ 4.8Hz,2H),5.41(s,1H),5.77-5.80(dd,J ＝ 10,2.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝ 2.0,16.8Hz,1H),6.40-6.47(dd,J ＝ 10,16.8Hz,1H),7.05(d,J ＝
7.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.47(d,J ＝ 8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(s,1H),9.5(br
s,1H),10.2(br s,1H)。
方式，用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用
N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/
z 448.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.42(s,3H),3.64(s,3H),4.51(
d,J ＝ 4.8Hz,2H),5.41(s,1H),5.77-5.80(dd,J ＝ 10,2.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝ 2.0,16.8Hz,1H),6.40-6.47(dd,J ＝ 10,16.8Hz,1H),7.05(d,J ＝
7.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.47(d,J ＝ 8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(s,1H),9.5(br
s,1H),10.2(br s,1H)。
[2197] 实例414
[2198]
[2199] N-(2-((2-((5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺.化合物I-431是以类似于实例68的方式，用
5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 494.8(ES+,M+H)。
5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-胺代替3-氨基-4-甲基苯甲酰胺，且用N-(2-氨基-5-甲基苯基)丙烯酰胺代替N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺来制备。MS:m/z 494.8(ES+,M+H)。
[2200] 实例415
[2201] 下文描述用以测量所提供的化合物作为ERK 1及ERK 2中的一或两者的选择性抑制剂的生物活性的活体外分析。
[2202] 蛋白质质量修饰分析
[2203] 将来自密理博(Millipore)的完整蛋白：Erk1(目录号14-439)与相对于蛋白质10倍过量的测试化合物一起在室温下培育60min。用15μL 0.2％TFA稀释所得混合物的
4μL等分试样，接着使用芥子酸作为脱附基质(10mg/ml于0.1％TFA:丙酮(50:50，v/v)中)，经微量C4吸管尖直接移到MALDI标靶上。将对照样品中靶蛋白的质心质量与跟化合物一起的靶蛋白的质心质量相比较。经处理蛋白与未经处理蛋白相比的质心质量变化除以化合物的分子量。此数值对应于1小时培育后经修饰蛋白的百分比。此分析产生的结果报导于表A的“ERK1质量修饰(％)”一栏下。
4μL等分试样，接着使用芥子酸作为脱附基质(10mg/ml于0.1％TFA:丙酮(50:50，v/v)中)，经微量C4吸管尖直接移到MALDI标靶上。将对照样品中靶蛋白的质心质量与跟化合物一起的靶蛋白的质心质量相比较。经处理蛋白与未经处理蛋白相比的质心质量变化除以化合物的分子量。此数值对应于1小时培育后经修饰蛋白的百分比。此分析产生的结果报导于表A的“ERK1质量修饰(％)”一栏下。
[2204] 对于评定针对MEK1活化ERK1的性能的奥尼亚(Omnia)分析方案：
[2205] 以下方案描述用于测量化合物针对活化ERK1酶的性能的连续读取激酶分析。所述分析平台的机理由供货商(Invitrogen,Carlsbad,CA)在其网站上最充分地描述，URL如下：invitrogen.com/site/us/en/home.html.。
[2206] 简言的，在由以下组成的1×激酶反应缓冲液中制备来自密理博(马萨诸塞州比勒利卡(Billerica,MA))的ERK1酶(14-439-K)的1.25×储备液、5×ATP(AS001A)及ST17-Sox结合肽底物(KNZ1171C)：20mM Tris(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mM β-甘油磷酸酯、5％甘油(10×储备液，KB002A)及0.2mM DTT。将10μL ATP/ST17-sox肽底物混合物与0.5μL体积的100％DMSO组合，且于康宁(Corning)(#3574)384孔白色非结合表面微量滴定盘(纽约州康宁(Corning,NY))中在100％DMSO中制备连续稀释的化合物。通过添加40μL ERK1溶液来起始激酶反应，且在来自伯腾公司(BioTek)(佛蒙特州威努斯基(Winooski,VT))的斯奈杰(Synergy)盘读取器中于λex360/λem485下每71秒进行监测，持续30-240分钟。在各分析结束时，检查来自各孔的进度曲线的线性反应动力学及拟合统
2
计数据(R、95％信赖区间、绝对平方和)。由相对荧光单位对时间(分钟或秒)的曲线图的斜率确定各反应的起始速度(0分钟到约30+分钟)，接着绘制对抵制剂浓度的曲线图，以由来自GraphPad软件(加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego,CA))的GraphPad Prism中的表观
log[抑制剂]对反应的可变斜率模型估算 IC50。
2
计数据(R、95％信赖区间、绝对平方和)。由相对荧光单位对时间(分钟或秒)的曲线图的斜率确定各反应的起始速度(0分钟到约30+分钟)，接着绘制对抵制剂浓度的曲线图，以由来自GraphPad软件(加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego,CA))的GraphPad Prism中的表观
log[抑制剂]对反应的可变斜率模型估算 IC50。
[2207] [优化方案中所用的[试剂]：
[2208] [ERK1]＝4nM、[ATP]＝50μM、[ST17-Sox]＝10μM(ATP表观KM 48μM)
[2209] 此分析的结果显示对ERK活性的抑制程度，其为对ERK活性的抑制作用的直接测量。此分析产生的结果报导于表A的“ERK1奥尼亚WT ATP KM IC50(nM)”一栏下。
[2210] pRSK MSD分析
[2211] 以下方案描述用以测量ERK1/2在测试化合物存在或不存在下使底物p90RSK磷酸化的激酶活性的分析。此实验是使用中型发现盘(Mesoscale Discovery plate)进行。分析前一天，分离HT29细胞且将其于完全生长培养基中以50,000个细胞/孔涂于盘中。在使细胞黏着之后，移除培养基且更换为含有0.1％FBS的培养基且培育隔夜。空白MSD盘(中型发现公司(Mesoscale Discovery)，目录号L15XA3)用25μL/孔RSK捕捉抗体(碧迪生物科技(BD Biosciences)，目录号610226)涂布且在4℃下培育隔夜，接着用150μL3％BSA溶液阻断。次日，移除细胞培养盘中的培养基且更换为100μL含有测试化合物的培养基且在37℃下培育120分钟。移除培养基且更换为55μL/孔含有蛋白酶抑制剂(罗氏生物科技(Roche Biosciences)，目录号11836170001)及磷酸酶抑制剂(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)，目录号P-0044及P-5726)的溶解缓冲液，接着在4℃下培育30分钟。将50μL溶解产物转移到经阻断的MSD盘中，接着在室温下在恒定振荡下培育2小时。
盘用MSD洗涤缓冲液(中型发现公司，目录号R617TX)洗涤3次且添加25μL/孔稀释于
含1％BSA的MSD洗涤缓冲液中的磷酸-RSK(pRSK)检测抗体(细胞信号传导科技(Cell
Signaling Technology)，目录号9335)以及带磺酸基标签的检测抗体(中型发现公司，目录号R32AB-1)。此混合物在室温下在恒定振荡下培育1小时。将盘洗涤3次，且添加150μL
1×MSD读取缓冲液，接着于MSD盘读取器中进行信号检测。于GraphPad软件中在可变斜率下进行曲线拟合分析以基于产生100％pRSK信号的DMSO对照(未经处理)及由制造商提供作为阳性对照的参照化合物所产生的最大抑制作用产生EC50。此分析产生的显示EC50(即，测试化合物使RSK的磷酸化受到50％抑制的浓度)的结果报导于表A的“ERK1/ERK2PRSK MSD HT29EC50(nM)”一栏下。
盘用MSD洗涤缓冲液(中型发现公司，目录号R617TX)洗涤3次且添加25μL/孔稀释于
含1％BSA的MSD洗涤缓冲液中的磷酸-RSK(pRSK)检测抗体(细胞信号传导科技(Cell
Signaling Technology)，目录号9335)以及带磺酸基标签的检测抗体(中型发现公司，目录号R32AB-1)。此混合物在室温下在恒定振荡下培育1小时。将盘洗涤3次，且添加150μL
1×MSD读取缓冲液，接着于MSD盘读取器中进行信号检测。于GraphPad软件中在可变斜率下进行曲线拟合分析以基于产生100％pRSK信号的DMSO对照(未经处理)及由制造商提供作为阳性对照的参照化合物所产生的最大抑制作用产生EC50。此分析产生的显示EC50(即，测试化合物使RSK的磷酸化受到50％抑制的浓度)的结果报导于表A的“ERK1/ERK2PRSK MSD HT29EC50(nM)”一栏下。
[2212] 测量经生物素标记的共价探针的Erk占有率
[2213] 此实验测量本发明化合物对ERK1/ERK2标靶的占有率。此实验是使用中型发现公司测试试剂盒(目录号N45107B)进行。分析前一天，分离细胞且于200μL生长培养基中以50,000个细胞/孔添加到平底96孔盘中。次日，弃去培养基，添加100μL含有测试化合物的培养基，且将盘在37℃下培育120分钟。盘用PBS冲洗一次，且添加50μL含有测试化合物的溶解缓冲液。盘在4℃下培育30分钟，且将30μL溶解产物转移到一盘中以捕捉总Erk及磷酸-Erk。经生物素标记的探针I-299于溶解缓冲液中稀释且添加到各孔中以得到0.2μM的最终浓度。盘在室温下在恒定振荡下培育2小时。盘用MSD洗涤缓冲液洗涤3次。为了检测经生物素标记的探针结合，添加25μL/孔1μg/ml带标签的抗生蛋白链菌素(中型发现公司，目录号R32AD-1)，接着在振荡下培育60分钟。将盘洗涤3次，添加150μL MSD读取缓冲液(中型发现公司，目录号R61TX)且于MSD制造的盘读取器中读取盘。通过将由经处理的细胞产生的化学发光读数与未经处理的对照(其定义为100％探针结合或0％测试化合物占有率)的化学发光读数相比较来计算测试化合物对Erk的占有率百分比。未经测试化合物处理的样品中共价探针信号的量除以ERK信号的量表示最大探针信号(MPS)。在共价探针之前经测试化合物处理的样品中，探针信号与ERK信号的比率(测试探针信号，TPS)的减少程度为阻断共价探针结合的测试化合物的标靶占有率。MPS与TPS之间的差除以MPS得到测试化合物的标靶占有率。此比率因此表示为占有率百分比。此分析产生的结果提供于下表A的“占有率EC50(nM)HT-29”一栏下。
[2214] 测量测试化合物的作用持续时间
[2215] 此实例显示本发明化合物的延长活性。分析前一天，分离细胞且以50,000个细胞/孔于200μL生长培养基中添加到平底96孔盘中。次日，弃去培养基，添加100μL含有测试化合物的培养基，且将盘在37℃下培育120分钟。弃去培养基，且细胞用PBS冲洗3次接着添加200μL新鲜的生长培养基。将盘返回到37℃培育箱中，且在0.25、0.5、1、2、4、6、8及18或24小时之后使用MSD溶解缓冲液制备各别细胞溶解产物。此后，如上文在标题为pRSK MSD分析的部分中所描述测量pRSK。数据呈现于表A的标题为“6小时p-RSK抑制作用(％)”的一栏下。
[2216] 测量对癌细胞增殖(HT-29/结肠直肠腺癌)的抑制作用
[2217] 以下方案使用HT-29细胞株，所述细胞株为结肠直肠腺癌的一种模型。分离HT-29细胞且于100μL生长培养基中向平底96孔盘的每孔中添加3000个细胞。以5,000nM起始，于无血清RPM1640中制备两倍测试化合物溶液。接着，跨过所述盘自孔1到孔11进行3倍连续稀释。盘上一列中的最后一个孔，即孔12留作未经处理的对照。接着将100μL化合物转移到孔中，因此培养基的总体积为200μL/孔。将盘返回到37℃培育箱中，且培养细胞72小时。为了测量72小时后的细胞增殖，弃去盘中的培养基，添加50μL/孔新鲜的培养基，且添加50μL CellTiterGlo溶液(普洛麦格(Promega)目录号G7573)。盘用深色盖子覆盖且培育10分钟。向盘底部施加白色密封带，且于发光盘读取器中读取盘。为了计算GI50(HT29的增殖受到50％抑制)，通过以下方法建立标准曲线以测量在某些细胞密度下的发光。于50μL培养基中使用2倍连续稀释产生50,000-390个细胞/孔范围内的8个细胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之后于发光盘读取器中读取盘。将读数对细胞数目绘制曲线图以产生标准曲线及曲线拟合的方程式。使用曲线拟合方程式将经化合物处理的样品的发光读数转化为细胞数目。接着计算抑制百分比，使用未经处理的对照作为100％生长。接着通过GraphPad Prism计算GI50。因此，此分析提供实现50％细胞生长抑制作用的剂量且此数据示于表A的标题为“HT-29GI50(nM)”的一栏中。
[2218] 测量对癌细胞增殖(HCT116/结肠直肠癌)的抑制作用
[2219] 以下方案使用HCT116细胞株，所述细胞株为结肠直肠癌的一种模型。分离HCT116细胞且于100μL生长培养基中向平底96孔盘的每孔中添加3000个细胞。以5,000nM起始，于无血清RPM1640中制备两倍测试化合物溶液。接着，跨过所述盘自孔1到孔11进行3倍连续稀释。盘上一列中的最后一个孔，即孔12留作未经处理的对照。接着将100μL化合物转移到孔中，因此培养基的总体积为200μL/孔。将盘返回到37℃培育箱中，且培养细胞72小时。为了测量72小时后的细胞增殖，弃去盘中的培养基，添加50μL/孔新鲜的培养基，且添加50μL CellTiterGlo溶液(普洛麦格目录号G7573)。盘用深色盖子覆盖且培育10分钟。向盘底部施加白色密封带，且于发光盘读取器中读取盘。为了计算GI50(生长受到50％抑制的浓度)，通过以下方法建立标准曲线以测量在特定细胞密度下的发光：于50μL培养基中使用2倍连续稀释产生50,000-390个细胞/孔范围内的8个细胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之后于发光盘读取器中读取盘。将读数对细胞数目绘制曲线图以产生标准曲线及曲线拟合的方程式。使用曲线拟合方程式将经化合物处理的样品的发光读数转化为细胞数目。接着计算抑制百分比，使用未经处理的对照作为100％生长。接着通过GraphPad Prism计算GI50。因此，此分析提供实现50％细胞生长抑制作用的剂量且此数据示于表A的标题为“HCT116 GI50(nM)”的一栏中。
[2220] 测量对癌细胞增殖(A375/恶性黑色素瘤)的抑制作用
[2221] 以下方案使用A375细胞株，所述细胞株为恶性黑色素瘤的一种模型。分离A375细胞且于100μL生长培养基中向平底96孔盘的每孔中添加3000个细胞。以5,000nM起始，于无血清DMEM中制备两倍测试化合物溶液。接着，跨过所述盘自孔1到孔11进行3倍连续稀释。盘上一列中的最后一个孔，即孔12留作未经处理的对照。接着将100μL化合物转移到孔中，因此培养基的总体积为200μL/孔。将盘返回到37℃培育箱中，且培养细胞72小时。为了测量72小时后的细胞增殖，弃去盘中的培养基，添加50μL/孔新鲜的培养基，且添加50μL CellTiterGlo溶液(普洛麦格目录号G7573)。盘用深色盖子覆盖且培育
10分钟。向盘底部施加白色密封带，且于发光盘读取器中读取盘。为了计算GI50(生长受到
50％抑制的浓度)，通过以下方法建立标准曲线以测量在特定细胞密度下的发光：于50μL培养基中使用2倍连续稀释产生50,000-390个细胞/孔范围内的8个细胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之后于发光盘读取器中读取盘。将读数对细胞数目绘制曲线图以产生标准曲线及曲线拟合的方程式。使用曲线拟合方程式将经化合物处理的样品的发光读数转化为细胞数目。接着计算抑制百分比，使用未经处理的对照作为100％生长。接着通过GraphPad Prism计算GI50。因此，此分析提供实现50％细胞生长抑制作用的剂量且此数据示于表A的标题为“A375GI50(nM)”的一栏中。
10分钟。向盘底部施加白色密封带，且于发光盘读取器中读取盘。为了计算GI50(生长受到
50％抑制的浓度)，通过以下方法建立标准曲线以测量在特定细胞密度下的发光：于50μL培养基中使用2倍连续稀释产生50,000-390个细胞/孔范围内的8个细胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之后于发光盘读取器中读取盘。将读数对细胞数目绘制曲线图以产生标准曲线及曲线拟合的方程式。使用曲线拟合方程式将经化合物处理的样品的发光读数转化为细胞数目。接着计算抑制百分比，使用未经处理的对照作为100％生长。接着通过GraphPad Prism计算GI50。因此，此分析提供实现50％细胞生长抑制作用的剂量且此数据示于表A的标题为“A375GI50(nM)”的一栏中。
[2222] 实例416
[2223] 通过MSD ELISA(A375)检测总RSK及磷酸-RSK
[2224] 以下方案描述用以测量ERK1/2在测试化合物存在或不存在下使底物p90RSK磷酸化的激酶活性的分析。
[2225] 细胞处理
[2226] 使A375细胞于DMEM/10％FBS中生长。在分析前24小时，将50,000个细胞/孔涂于96孔平底盘中。一旦细胞附着于盘，即将培养基更换为100μL DMEM/0.1％FBS。于培育箱中在37℃下培养细胞隔夜。
[2227] 化合物稀释
[2228] 于DMSO中制备10mM化合物储备溶液。接着于DMSO中制备1000×稀释液。接着将1μL DMSO溶液转移到深孔盘中的1ml DMEM/0.1％FBS中。弃去细胞培养盘培养基，接着添加100μL含有化合物的培养基。制备物在37℃下培育2小时。
[2229] 如下所述制备细胞溶解产物。
[2230] pRSK或总RSK MSD分析
[2231] 第1天
[2232] MSD盘：空白MSD盘用30μL捕捉抗体(BD 610226)以于PBS中1μg/mL的最终浓度涂布。pRSK及总RSK MSD分析使用相同浓度的相同捕捉抗体。抗体储备液浓度为250μg/mL。一旦抗体溶液添加到MSD盘中，即轻拍盘的侧面以确定其经完全涂布(目测检查)。接着将其覆盖且置于水平表面上4℃下隔夜。
[2233] 第2天
[2234] 阻断MSD盘：移除涂布抗体且于盘洗涤器上于MSD洗涤缓冲液中洗涤盘。轻拍出最后一点洗涤溶液且加入150μL/孔含3％BSA的MSD洗涤缓冲液。将制备物置于振荡器上于室温下至少1小时。
[2235] 添加样品：自经化合物处理的细胞移除培养基且更换为55μL/孔含有蛋白酶及磷酸酶I及II抑制剂的MSD细胞溶解缓冲液。制备物于冷室中于振荡器上培育30-45min。于盘洗涤器上洗涤经阻断的MSD盘，轻拍出最后一点洗涤溶液，接着以孔-孔转移方式添加
50μL(55μL当中)细胞溶解产物。将制备物覆盖且于振荡器上于室温下培育2小时。移除溶解产物，于盘洗涤器上洗涤3次，且轻拍出最后一点洗涤缓冲液且更换为25μL/孔检测抗体(下文所述)。
50μL(55μL当中)细胞溶解产物。将制备物覆盖且于振荡器上于室温下培育2小时。移除溶解产物，于盘洗涤器上洗涤3次，且轻拍出最后一点洗涤缓冲液且更换为25μL/孔检测抗体(下文所述)。
[2236] 检测抗体：
[2237] 对于pRSK检测，如下制备21μg/mL pRSK抗体储备液：1μg/mL pRSK Ser380抗体(细胞信号传导科技，目录号9335)+1:750带磺酸基标签的抗兔抗体(中型发现公司，目录号R32AB-1)于含1％BSA的MSD洗涤缓冲液中。
[2238] 对于总RSK检测，如下制备200μg/mL总RSK抗体储备液：1μg/mL总RSK(圣克鲁斯(Santa Cruz)sc-231G)抗体+1:750带磺酸基标签的抗山羊抗体(来自MSD，R32AG-1)于含1％BSA的MSD洗涤缓冲液中。
[2239] 盘在室温下于振荡器上培育1小时，接着洗涤3次。轻拍出最后一点洗涤缓冲液。添加150μL/孔1×MSD读取缓冲液接着分析所述盘。于Graph Pad软件中在可变斜率下进行曲线拟合分析以基于产生100％pRSK信号的DMSO对照(未经处理)及由制造商提供作为阳性对照的参照化合物所产生的最大抑制作用产生EC50。此分析产生的显示EC50(即，测试化合物使RSK的磷酸化受到50％抑制的浓度)的结果报导于表A的“ERK1/ERK2PRSK MSD A375EC50(nM)”一栏下。
[2240] 实例417
[2241] 通过MSD ELISA(HCT116)检测总RSK及磷酸-RSK
[2242] 以下方案描述用以测量ERK1/2在测试化合物存在或不存在下使底物p90RSK磷酸化的激酶活性的分析。
[2243] 细胞处理
[2244] 使HCT116细胞于RPMI/10％FBS中生长。在分析之前，将50,000个细胞/孔涂于96孔平底盘中。于培育箱中在37℃下培养细胞隔夜。
[2245] 化合物稀释
[2246] 化合物储备液为10mM于DMSO中。于DMSO中制备1000×稀释液。将1μL DMSO溶液转移到深孔盘中的1ml RPMI/10％FBS中。弃去细胞培养盘中的培养基，接着添加100μL含有化合物的培养基。制备物在37℃下培育2小时。
[2247] 下文描述细胞溶解产物的制备。
[2248] pRSK或总RSK MSD分析
[2249] 第1天
[2250] MSD盘：空白MSD盘用30μL捕捉抗体(BD 610226)以于PBS中1μg/mL的最终浓度涂布。pRSK及总RSK MSD分析使用相同浓度的相同捕捉抗体。抗体储备液浓度为250μg/mL。一旦抗体溶液添加到MSD盘中，即轻拍盘的侧面以确定其经完全涂布(目测检查)。接着将其覆盖且置于水平表面上4℃下隔夜。
[2251] 第2天
[2252] 阻断MSD盘：移除涂布抗体且于盘洗涤器上于MSD洗涤缓冲液中洗涤盘。轻拍出最后一点洗涤溶液且加入150μL/孔含3％BSA(MSD阻断剂A)的MSD洗涤缓冲液。将制备物置于振荡器上于室温下至少1小时。
[2253] 添加样品：自经化合物处理的细胞移除培养基且更换为55μL/孔含有蛋白酶及磷酸酶I及II抑制剂的MSD细胞溶解缓冲液。制备物于冷室中于振荡器上培育30-45min。于盘洗涤器上洗涤经阻断的MSD盘，且轻拍出最后一点洗涤溶液。紧接着以孔-孔转移方式添加50μL(55μL当中)细胞溶解产物。将制备物涵盖且于振荡器上于室温下培育2小时。接着移除溶解产物且于盘洗涤器上洗涤3次。接着轻拍出最后一点洗涤缓冲液且更换为25μL/孔检测抗体(下文所述)。
[2254] 检测抗体：
[2255] 对于pRSK检测，如下制备21μg/mL pRSK抗体储备液：1μg/mL pRSK Ser380抗体(细胞信号传导科技，目录号9335)+1:750带磺酸基标签的抗兔抗体(来自MSD，R32AB-1)于含1％BSA的MSD洗涤缓冲液中。
[2256] 对于总RSK检测，如下制备200μg/mL总RSK抗体储备液：1μg/mL总RSK(圣克鲁斯sc-231G)抗体+1:750带磺酸基标签的抗山羊抗体(来自MSD，R32AG-1)于含1％BSA的MSD洗涤缓冲液中。
[2257] 盘在室温下于振荡器上培育1小时，接着洗涤3次。轻拍出最后一点洗涤缓冲液。紧接着，添加150μL/孔1×MSD读取缓冲液且通过MSD读取器分析所述盘。于Graph Pad软件中在可变斜率下进行曲线拟合分析以基于产生100％pRSK信号的DMSO对照(未经处理)及由制造商提供作为阳性对照的参照化合物所产生的最大抑制作用产生EC50。此分析产生的显示EC50(即，测试化合物使RSK的磷酸化受到50％抑制的浓度)的结果报导于表A的“ERK1/ERK2PRSK MSD HCT116EC50(nM)”一栏下。
[2258] 实例418
[2259] 表A显示所选择的化合物于各种分析中的数据。表A中的化合物编号对应于上表3中的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供EC50/IC50/GI50≤100nM；活性指定为“B”的化合物提供101-500nM的EC50/IC50/GI50；活性指定为“C”的化合物提供501-999nM的EC50/IC50/GI50；活性指定为“D”的化合物提供≥1000nM的EC50/IC50/GI50。
[2260] 活性指定为“E”的化合物提供≥70％的质量修饰；活性指定为“F”的化合物提供31-69％的质量修饰；活性指定为“G”的化合物提供≤30％的质量修饰。
[2261] 关于6小时p-RSK抑制作用，活性指定为“E”的化合物提供≥70％的p-RSK抑制百分比；活性指定为“F”的化合物提供31-69％的p-RSK抑制百分比；活性指定为“G”的化合物提供≤30％的p-RSK抑制百分比。
[2262] 表A
[2263]
[2264]
[2265]
[2266]
[2267]
[2268]
[2269]
[2270]
[2271]
[2272]
[2273]
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