技术领域
[0001] 本
发明属于药物领域，涉及一种制备氨基己酸的方法。
背景技术
[0002] 氨基己酸的中文
别名为6-氨基己酸、ε-氨基己酸、氨己酸或抗血纤溶酸，英文别名为6-AminocaoroicAcid、6-AminohexanoicAcid、Acepramin、Epsilon-AminocaproicAcid、Amicar、Epsilon；白色或淡黄色结晶粉末，能溶于
水，其3.52％水溶液为等渗溶液，熔点204-207℃，能阻碍
纤维蛋白溶解酶的形成，因而抑制纤维蛋白的溶解而达到
止血目的。该药主要用于纤溶性出血，如脑、
肺、子宫、前列腺、肾上腺、甲状腺等外伤或手术出血，术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。
[0003] 目前，合成氨基己酸的方法多以己内酰胺作为起始原料，将其
水解后，经离子交换
树脂进行置换，进而浓缩得到。然而，现有方法中的水解产物需要大量的离子交换树脂进行置换，产率不高，且生产成本较高，环保压
力较大。Tien等人在
专利US2014/0039219中提出己内酰胺
碱性水解后与苄溴反应进而脱苄基制得产物的方法。该方法虽然摒弃了离子交换树脂，但工艺流程复杂，生产成本高，目标产物产率仍然较低。Massimo等人在专利US2017/0036991中报道了己内酰胺在酸性水溶液中水解后与有机胺反应得到氨基己酸的方法，但是该工艺大量使用
甲苯，存在污染产品的
风险。中国专利CN105238823A公开的方法是以己内酰胺为原料，采用酰胺酶作为水解催化剂水解再精制而得。虽然该法反应条件温和，但是反应时间较长，而且操作复杂，需要特制固定酶，且收率85％左右，也并不是一条理想的合成氨基己酸的方法。
发明内容
[0004] 本发明的目的是提供一种制备氨基己酸的方法。
[0005] 本发明提供的制备氨基己酸的方法，包括：
[0006] 1)在杂
多酸或浓
硫酸存在的条件下，将己内酰胺和水于70～80℃进行水解反应6-15小时后，冷却至50℃，加入氢
氧化钠调节体系的pH值为7～8后加入
活性炭脱色15分钟，过滤，合并所得滤液和洗液，浓缩除去3/4的水，降温至-10～-5℃，过滤除去固体，滤液补加2倍己内酰胺
质量的水，记为滤洗液；
[0008] 2)将步骤1)所得滤洗液依次经过阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱进行
吸附，收集不含
钙离子和酸根离子的流出液，记为交换液；
[0009] 再用纯化水洗涤所述阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱，合并所得洗涤液和所述交换液，记为待结晶溶液；
[0010] 3)将步骤2)所得待结晶溶液浓缩至干，加入
乙醇，搅拌析出结晶，冷却6小时以上，过滤，洗涤
滤饼，得到氨基己酸粗品；
[0011] 4)将步骤3)所得氨基己酸粗品与由纯化水和无水乙醇以体积比1:4组成的
混合液混合，加热溶解后，加入活性炭脱色，过滤，将滤液减压浓缩至干，加乙醇析出结晶，冷却，过滤，结晶再用乙醇洗涤，甩干，得到氨基己酸中品；
[0012] 5)重复所述步骤4)进行重结晶，将所得氨基己酸精制品于60℃干燥，得到氨基己酸成品。
[0013] 上述方法的所述步骤1)中，所述己内酰胺、水和浓硫酸的用量比为150kg：600kg：150kg；
[0014] 所述杂多酸的用量为所述己内酰胺质量的1-1.5％。
[0015] 所述步骤2)中，所述阳离子树脂交换柱为D113弱酸阳离子树脂交换柱；所述阴离子树脂柱为D301弱碱性阴离子树脂交换柱；
[0016] 所述滤洗液与所述阳离子树脂交换柱中填料的用量比为1L：0.2-0.5kg；具体为1L：0.4kg；
[0017] 所述滤洗液与所述阴离子树脂交换柱中填料的用量比为1L：0.4-1.5kg；具体为1L：0.8kg。
[0018] 所述步骤2)洗脱步骤中，交换液的收集标准为婆美度为2-9；
[0019] 洗脱流速为200-400L/小时；具体为300L/小时。
[0020] 所述步骤2)用纯化水洗涤步骤中，纯化水与所述己内酰胺的投料比为1L：10～20kg；具体为1L：14kg。
[0021] 所述步骤3)洗涤步骤中，
洗涤剂为乙醇。
[0022] 所述步骤4)中，所述氨基己酸粗品与由纯化水和无水乙醇以体积比1:3组成的混合液的体积比为1：6。
[0023] 按照本发明提供的制备氨基己酸的方法，最大投料规模为300kg己内酰胺，最终得到的氨基己酸的成品率相对于己内酰胺可达99％左右。
附图说明
[0024] 图1为
实施例1所得氨基己酸的红外谱图；其中，上图为空白，下图为实施例1所得氨基己酸产物的红外谱图。
具体实施方式
[0025] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0026] 实施例1、制备氨基己酸
[0027] 1)水解、中和
[0028] 称取150kg己内酰胺、600kg纯化水放入2000L反应锅内，搅拌溶解。搅拌下从高位槽中慢慢滴加入150kg浓硫酸，夹套
蒸汽升温至75℃，反应15小时。反应结束后关闭蒸汽
阀，打开
冷却水阀
门，冷却至50左右，加入氢氧化钠，调节溶液pH至7～8，加活性炭脱色15分钟，过滤，用适量纯化水洗涤滤器，浓缩除去约450kg的水，降温至-10～-5℃，过滤除去固体，滤液补加300kg的水，记为滤洗液；
[0029] 2)树脂吸附、洗脱
[0030] 打开树脂柱进料阀，将步骤1)所得滤洗液依次
泵入阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱，控制流速为300L/小时进行吸附，待药液流出时，收集不含钙离子和酸根离子的流出液，记为交换液；
[0031] 再打开树脂柱纯化水阀门，用纯化水洗涤所述阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱，合并所得洗涤液和交换液，记为待结晶溶液，待浓缩结晶。
[0032] 该步骤所用阳离子树脂交换柱为D113弱酸阳离子树脂交换柱；所用阴离子树脂柱为D301弱碱性阴离子树脂交换柱；
[0033] 所述滤洗液与所述阳离子树脂交换柱中填料的用量比为1L：4kg；
[0034] 所述滤洗液与所述阴离子树脂交换柱中填料的用量比为1L：4kg；
[0035] 吸附步骤中，澄清液打入离子交换树脂，收集交换液。
[0036] 洗涤步骤中，洗涤剂为纯化水，用量与己内酰胺投料比为1L：14kg。
[0037] 交换液的收集标准为婆美度为2～9。
[0038] 3)结晶
[0039] 将步骤2)所得待洁净溶液吸入洁净的1000L反应锅中，开启夹套加热，升温浓缩至干，趁热加入乙醇，搅拌析出结晶，冷却6小时以上，过滤，滤饼用乙醇洗涤，甩干得氨基己酸湿粗品，称重。
[0040] 4)精制
[0041] 将氨基己酸湿粗品投于1000L反应锅中，加入6倍量的由纯化水和无水乙醇以体积比1:3组成的混合液，开启夹套加热升温至70℃左右使溶解，加入活性炭脱色半小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至近干，加700kg乙醇析出结晶，冷却6小时以上，过滤，结晶用约50kg乙醇洗涤，甩干后得氨基己酸中品。将中品按此方法进行重结晶，结晶用50公斤乙醇洗涤，甩干后得氨基己酸精制品，待干燥。
[0042] 5)干燥
[0043] 将氨基己酸精制品平铺于不锈
钢烘盘内，送入烘箱，设定
温度为60℃进行干燥。干燥后得氨基己酸成品，冷却后
包装入库。
[0044] 按上述生产工艺生产，最大投料规模为300kg己内酰胺，最终得到的氨基己酸的成品率相对于己内酰胺为99.2％；纯度为98.8％；
[0045] 对产物进行结构验证(红外谱图见图1)，证明该产物结构正确，为氨基己酸。
[0046] 实施例2
[0047] 按照实施例1的步骤，仅将步骤1)所用浓硫酸替换为硅钨酸或硅钼酸，其用量为己内酰胺质量的1％，反应时间由15小时替换为6小时，所得氨基己酸的成品率相对于己内酰胺为99.4％、99.3％，纯度为99.1％、99.5％。
[0048] 对产物进行结构验证(红外谱图与图1无实质性差别)，证明该产物结构正确，为氨基己酸。
[0049] 对比例1
[0050] 按照实施例1的步骤，仅将步骤1)所用浓硫酸替换为稀硫酸，所得氨基己酸的收率为66.3％，纯度为81％。
[0051] 对比例2
[0052] 按照实施例1的步骤，仅将步骤1)所用浓硫酸替换为质量百分浓度为10％的稀
盐酸，所得氨基己酸的收率为78％，纯度为82％。
[0053] 对比例3
[0054] 按照实施例1的步骤，仅将步骤1)所用浓硫酸替换为质量百分浓度为10％的
磷酸，所得氨基己酸的收率为82％，纯度为88％。
[0055] 对比例4
[0056] 按照实施例1的步骤，仅将步骤2)所用阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱替换为仅用D301弱碱性阴离子树脂交换柱，所得氨基己酸的收率为61％，纯度为87％。
[0057] 对比例5
[0058] 按照实施例1的步骤，仅将步骤2)所用阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱替换为仅用D113弱酸阳离子树脂交换柱，所得氨基己酸的收率为56％，纯度为83％。
[0059] 对比例6
[0060] 按照实施例1的步骤，仅将步骤2)所用阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱的顺序颠倒，即先经过阴离子树脂交换柱，再经过阳离子树脂交换柱，所得氨基己酸的收率为59％，纯度为89％。
[0061] 对比例7
[0062] 按照实施例2的步骤，仅将所用硅钨酸或硅钼酸替换为磷钨酸，所得氨基己酸的收率为82％，纯度为91％。
[0063] 对比例8
[0064] 按照实施例2的步骤，仅将步骤2)所用阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱的顺序颠倒，即先经过阴离子树脂交换柱，再经过阳离子树脂交换柱，所得氨基己酸的收率为59％，纯度为84％。
[0065] 对比例9
[0066] 按照实施例2的步骤，仅将步骤2)所用阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱替换为仅用D301弱碱性阴离子树脂交换柱，所得氨基己酸的收率为54％，纯度为86％。
[0067] 对比例10
[0068] 按照实施例2的步骤，仅将步骤2)所用阳离子树脂交换柱和阴离子树脂交换柱替换为仅用D113弱酸阳离子树脂交换柱，所得氨基己酸的收率为59％，纯度为78％。
