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pH/锌离子及 氧化还原-四重刺激响应型纳米容器及其制备方法

阅读：741发布：2020-05-11

专利汇可以提供pH/锌离子及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种pH/锌离子及氧化还原‑四重刺激响应型纳米容器及其制备方法。所述的纳米容器以二氧化硅纳米颗粒为骨架，基于主体分子柱[5]芳烃与客体分子链2‑[(2‑ 氨基乙基)二硫代]‑N‑苯氧丁烷基‑乙胺形成主客体复合物，在微球表面修饰超分子阀门，微球内部负载罗丹明B。pH/Zn2+可刺激纳米容器中的大环分子柱[5]芳烃移动，还原性物质切断二硫键，大环分子与客体分子之间的结合失效，实现RhB的可控释放。本发明的智能纳米容器能实现对多种外界刺激的响应功能，可实现pH/Zn2+及氧化还原‑四重刺激响应，在药物传输和智能防腐涂层等领域具有广阔的应用前景。，下面是pH/锌离子及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.pH/锌离子及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将介孔纳米二氧化硅微球与硅烷偶联剂氯甲基三乙氧基硅烷在无水甲苯中回流，氮气保护下进行脱醇反应，得到表面氯修饰的介孔纳米二氧化硅；
步骤2，将苯酚、1,4-二溴丁烷和K2CO3在无水乙腈中混合，在N2气氛下回流12～24h，反应生成(4-溴丁氧基)苯，将二碳酸二叔丁酯和三乙胺的甲醇溶液滴加到胱胺二盐酸盐的甲醇溶液中，加毕，将反应混合物搅拌30～90min，然后旋转蒸发除去溶剂，加入NaH2PO4溶液，水溶液用乙醚清洗，水溶液再用NaOH碱化至pH值为9～9.5并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋转蒸发，得到(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，然后将(4-溴丁氧基)苯与(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在45℃～55℃下反应10h～
12h，冰浴下脱去叔丁氧羰基保护基团后生成2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺；
步骤3，将表面氯修饰的介孔纳米二氧化硅清洗、研磨、干燥后，氮气保护下，与2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺在无水N,N-二甲基甲酰胺中45-50℃反应；
步骤4，将步骤3得到的产物离心清洗后超声分散在RhB的丙酮溶液中，搅拌吸附；
步骤5，将步骤4得到的产物分散在含有RhB和大环分子水溶性柱[5]芳烃的缓冲溶液中，搅拌反应，离心，清洗，干燥后得到pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器，所述的pH/锌离子及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器，其分子结构如下：
其中，介孔二氧化硅微球表面修饰有客体分子链2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺，RhB经吸附贮存在介孔二氧化硅微球内部，柱[5]芳烃(WP5)与客体分子链2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺结合形成主客体复合物将RhB封装。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的回流反应时间为12～
24h，所述的硅烷偶联剂的用量为每毫克介孔MSNPs中加入0.5～2.5μL硅烷偶联剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，苯酚、1,4-二溴丁烷和K2CO3的摩尔比为1:1:2，二碳酸二叔丁酯、三乙胺和胱胺二盐酸盐摩尔比为1:3:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的反应时间为12～24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述的RhB的丙酮溶液中，RhB的浓度为30～100mg/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，所述的含有RhB和大环分子水溶性柱[5]芳烃的缓冲溶液中，RhB的浓度为5～20mg/mL，大环分子水溶性柱[5]芳烃的浓度为5～20mg/mL，缓冲溶液为pH值为6.5～7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液体系。

说明书全文

pH/锌离子及 氧化还原-四重刺激响应型纳米容器及其制备

方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器及其制备方法，属于纳米材料技术领域。

背景技术

[0002] 刺激响应纳米容器的精确设计发展迅速，但对于适应复杂的环境来说仍然是一个挑战。基于他们的设计概念，先进的刺激响应纳米容器结合了“纳米阀”和“存储池”。一旦纳米阀门捕获刺激信号，他们迅速打开存储池的门释放夹带的货物，从而完成预定的任务，因此，货物必须完全密封以避免不必要的泄漏。迄今为止，如pH、酶、氧化还原和光照等刺激因素已经引入到刺激响应纳米容器中和所得的控释系统已经设计并运行。然而随着应用领域的不断扩大，传统的单刺激反应纳米容器已经不符合复杂的要求。研究趋势专注于设计多刺激响应纳米容器，这可以使其在多种刺激相应下精准的释放货物。

[0003] MCM-41型介孔二氧化硅纳米粒子，被认为是理想的存储池，因为它们生物相容性，高负载效率和易于修饰。此外，表面功能化的多样性使介孔二氧化硅纳米粒子能够实现连接不同种类的纳米阀。其中，随着主体-客体超分子化学的蓬勃发展，双重或三重刺激可以通过精美的分子轻松地并入到一个设计系统。Stoddart和Zink提出了糖/pH双重刺激响应释放系统，此系统基于在介孔二氧化硅纳米粒子表面通过硼酸酯键的设计来连接上含邻苯二酚的b-环糊精【M.D.Yilmaz,et al.,Nanoscale,2015,7,1067–1072.】。杨阳报道了pH/酶/竞争性结合和加热激活的机械化介孔二氧化硅纳米粒子，通过刺激安装在介孔二氧化硅纳米粒子表面功能化的茎上环绕磺化焦糖[4]芳烃大环，pH/酶/与其竞争性结合和加热能够激活机械化介孔二氧化硅纳米粒子【Y.L.Sun,et al.,Chem.Commun.,2013,49,9033–9035】。

[0004] 锌离子是人体中第二最丰富的微量元素。大脑中的锌含量最高。在脑细胞外液中，游离锌约为500×10-9mol/L浓度；然而，在称为“含锌”神经元的突触小泡中，可能超过1×10-3mol/L的浓度，而且与任何内源配体仅具有弱配位。锌影响中枢神经系统影响，如影响氧化应激、凋亡、免疫防御、运动协调、记忆和突触可塑性等过程。锌稳态失衡常引发疾病，如抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、癫痫、肌萎缩性侧索硬化和精神分裂症。这为靶向药物递送提供了新的视角，减轻传统治疗中枢神经系统疾病的限制【Li-Li Tan,et al.Small.2015,11,3807–3813】。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器及其制备方法，该纳米容器能对酸、碱、Zn2+及氧化还原-四重刺激进行快速响应并对吸附分子进行可控释放。

[0006] 为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

[0007] 一种pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器，其分子结构如下：

[0008]

[0009] 其中，介孔二氧化硅微球表面修饰有客体分子链2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺，罗丹明B(RhB)经吸附贮存在介孔二氧化硅微球内部，柱[5]芳烃(WP5)与客体分子链2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺结合形成主客体复合物将RhB封装。

[0010] 一种pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器的制备方法，包括以下步骤：

[0011] 步骤1，将介孔纳米二氧化硅微球与硅烷偶联剂氯甲基三乙氧基硅烷(CMTES)在无水甲苯中回流，氮气保护下进行脱醇反应，得到表面氯修饰的介孔纳米二氧化硅；

[0012] 步骤2，将苯酚、1,4-二溴丁烷和K2CO3在无水乙腈中混合，在N2气氛下回流12～24h，反应生成(4-溴丁氧基)苯，将二碳酸二叔丁酯和三乙胺的甲醇溶液滴加到胱胺二盐酸盐的甲醇溶液中，加毕，将反应混合物搅拌30～90min，然后旋转蒸发除去溶剂，加入NaH2PO4溶液，水溶液用乙醚清洗，水溶液再用NaOH碱化至pH值为9～9.5并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋转蒸发，得到(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，然后将(4-溴丁氧基)苯与(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在45℃～55℃下反应10h～
12h，冰浴下脱去叔丁氧羰基保护基团后生成2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺；

[0013] 步骤3，将表面氯修饰的介孔纳米二氧化硅清洗、研磨、干燥后，氮气保护下，与2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺在无水N,N-二甲基甲酰胺中45-50℃反应；

[0014] 步骤4，将步骤3得到的产物离心清洗后超声分散在RhB的丙酮溶液中，搅拌吸附；

[0015] 步骤5，将步骤4得到的产物分散在含有RhB和大环分子水溶性柱[5]芳烃的缓冲溶液中，搅拌反应，离心，清洗，干燥后得到pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器。

[0016] 步骤1中，所述的回流反应时间为12～24h，所述的硅烷偶联剂的用量为每毫克介孔MSNPs中加入0.5～2.5μL硅烷偶联剂。

[0017] 步骤2中，苯酚、1,4-二溴丁烷和K2CO3的摩尔比为1:1:2，二碳酸二叔丁酯、三乙胺和胱胺二盐酸盐摩尔比为1:3:1。

[0018] 步骤3中，所述的吸附时间为12～24h。

[0019] 步骤4中，所述的RhB的丙酮溶液中，RhB的浓度为30～100mg/mL。

[0020] 步骤5中，所述的含有RhB和大环分子水溶性柱[5]芳烃的缓冲溶液中，RhB的浓度为5～20mg/mL，大环分子水溶性柱[5]芳烃的浓度为5～20mg/mL，缓冲溶液为pH值为6.5～7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液体系。

[0021] 本发明的pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器为介孔二氧化硅纳米颗粒和超分子阀门构筑的功能性二氧化硅纳米颗粒(MSNPs)。基于主客体复合物形成超分子纳米阀门，安装在介孔孔道口，实现对封装在介孔二氧化硅孔道中的RhB的可控释放。中性条件下，以羧酸盐形式存在的柱[5]芳烃(WP5)作为主体大环分子环绕在客体的胱胺识别位点，大环分子WP5与带正电的氨基结合，对缓蚀剂进行封装，此时孔道口被“封住”。当环境pH升高时，大环分子往准烷链上段移动；当环境pH降低和有Zn2+等阳离子存在时，大环分子失效，盖子打开；当有还原性物质存在时，如金属被腐蚀时电离出的电子等，二硫键被切断，大环分子与客体分子之间的结合失效，盖子打开，这些情况下，实现RhB的释放。

[0022] 与现有技术相比，本发明的优点是：

[0023] 本发明的纳米容器能够实现四重刺激响应，相比于二重或三重刺激响应系统，更能适应复杂的环境，在多种刺激相应下精准的释放负载物。同时，本发明设计的准轮烷结构简单，制备方便，体积小，方便大环分子柱[5]芳烃在准轮烷上移动，灵敏地实现RhB等大尺寸的吸附分子的可控释放。本发明设计的超分子纳米阀门能够应用在水溶液中，毒性小。将2+
pH/Zn 及氧化还原-四重刺激响可控释放的智能纳米容器均一分散于防腐涂层中，当侵入性物种侵蚀金属表面，金属表面将开始腐蚀，此时分散在涂层中的智能纳米容器感知腐蚀微区的pH、阳离子以及电子等环境变化，释放容器内吸附的缓蚀剂分子，该分子可在赤裸的金属表面形成分子膜，阻碍金属的腐蚀速率，从延长金属的使用寿命。另外，Zn2+刺激响可控释放为阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、糖尿病和癌症等疾病的靶向药物递送提供了可能。
附图说明

[0024] 图1为pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器中RhB的释放原理示意图。

[0025] 图2为pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器的RhB标准释放曲线。

[0026] 图3为pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器在碱性下的RhB释放曲线。

[0027] 图4为pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器在酸性下的RhB释放曲线。

[0028] 图5为pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器在锌离子下的RhB释放曲线。

[0029] 图6为pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器在氧化还原下的RhB释放曲线。

具体实施方式

[0030] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详述。

[0031] 本发明的原理是：基于对pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应的准轮烷结构应用于介孔纳米二氧化硅颗粒表面作为分子阀门，水溶性柱[5]芳烃作为大环分子通过与准轮烷配位作用以及破坏准轮烷的结构，来释放负载物。

[0032] 主体大环分子WP5在功能客体分子链2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺上有两个结合位点即胱胺和N-苯氧丁烷基。中性时，水溶性柱[5]芳烃(WP5)的端基以COO-形式存在，仲胺NH被质子化形成NH2+，WP5与客体分子链中质子化的胱胺部分键合，形成准轮烷主-客体配物。

[0033] 随着缓冲溶液pH值的减小，溶液由中性转变为酸性，此时WP5的端基以-COOH的形式存在，不存在负电，不与任何结合位点结合，而脱落，从而介孔内贮存的RhB释放出来。

[0034] 随着缓冲溶液pH值的增加，溶液由中性转变为碱性，NH2+去质子化变为NH，主体分子(WP5)与客体分子链中胱胺部分的离子-离子作用消失，键合能减小，此时，WP5与N-苯氧丁烷基π-π堆积结合，致使WP5从胱胺转换到N-苯氧丁烷基部，从而介孔内贮存的RhB释放出来。

[0035] 当环境有Zn2+等阳离子存在时，溶性柱[5]芳烃(WP5)的端基以COO-形式存在，此时COO-与Zn2+结合，致使大环分子失效而脱落，盖子打开，从而介孔内贮存的RhB释放出来。

[0036] 当有还原性物质存在时，如金属被腐蚀时电离出的电子等，二硫键被切断，大环分子与客体分子之间的结合失效，盖子打开，从而介孔内贮存的RhB释放出来。

[0037] 本发明的介孔二氧化硅纳米微球的制备方法参考文献【C D Ding；Y Liu；M D Wang；T Wang；J J Fu；Superhydrophobic Coating Based on Mechanized Silica Nanoparticles for Reliable Protection of Magnesium Alloy[J].J.Am.Chem.Soc.,2016,4(21):8041-8052】，具体步骤如下：

[0038] 将0.5g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，1.75mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，240mL H2O加入500mL的三口烧瓶，剧烈搅拌下加热至80℃，保温30min，用以活化CTAB，随后逐滴加入2.5mL原硅酸四乙酯(TEOS)，激烈搅拌下，反应容器内逐渐有白色沉淀生成。80℃下反应2h，趁热过滤，固体用水和甲醇清洗数次，真空干燥。干燥后，将固体超声分散于100mL甲醇和5mL浓盐酸的混合液中，剧烈搅拌反应液，80℃下回流6h，离心分离，最后固体用水和甲醇清洗数次，用以彻底去除介孔剂CTAB，真空干燥的MSNs。

[0039] 实施例1

[0040] 1.客体分子制备

[0041] 将苯酚(5.00g，53.19mmol)，1,4-二溴丁烷(13.77g，63.75mmol)和K2CO3(16g，116mmol)在30.0mL无水乙腈中的混合物在N2气氛下回流10h。然后粗产物通过硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚-二氯甲烷(3:1，v/v)得到白色晶体状产物即为(4-溴丁氧基)苯。

[0042] 将胱胺二盐酸盐(6.75g，30mmol)溶于300ml甲醇；将二碳酸二叔丁酯(6.54g，30mmol)和三乙胺(12.60mL，3当量)在45mL甲醇中的溶液中，将上述溶液滴加到含胱胺二盐酸盐的甲醇溶液中，滴速为0.64mL/min。加毕，将反应混合物再搅拌90min。然后旋转蒸发除去溶剂，加入1M NaH2PO4(75mL)；水溶液用乙醚(90ml)洗三次，以除去双保护的胱胺。水溶液用1M NaOH碱化至pH＝9并用EtOAc萃取(45mL×6)。合并的有机相，用Na2SO4干燥并旋转蒸发，得到产物，为黄色油状物(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

[0043] 将(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.54g 10mmol)，K2CO3(1.93g14mmol)以及KI(0.42g 2.5mmol)溶于10mL乙腈中，向上述反应液中逐滴加入10mL(4-溴丁氧基)苯(0.45g 2mmol)的乙腈溶液，50℃下反应12h，反应结束后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

[0044] 将制得的(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于6mL的二氯甲烷中，超声分散，冰水浴下，将分散溶解于6mL二氯甲烷的6mL CF3COOH滴加到上述溶液中，加毕，撤去冰浴，室温下反应2h，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物即为目标产物2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺。

[0045] 2.介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)表面有机功能化

[0046] (a)称取200mg真空干燥后的MSNs分散于15mL无水甲苯中，超声分散15min，N2保护下，逐滴加入氯甲基三乙氧基硅烷(CMTES：100uL 0.31mmol)，加热至95℃回流12h，反应结束后，离心收集固体，分别用甲苯和甲醇清洗数次，80℃隔夜真空干燥得到MSNs-AP。

[0047] (b)称取100mg MSNs-AP分散于13mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，超声分散15min使溶液将近于乳浊液；再将2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺(80.29mg0.31mmol)溶于2mL的无水N,N-二甲基甲酰胺中，在N2保护下，将该液逐滴加入到上述乳浊液中，回流12h，反应结束后，离心收集固体，分别用N,N-二甲基甲酰胺和甲醇清洗数次，80℃真空干燥得超分子纳米容器。

[0048] 3.介孔二氧化硅纳米微球表面的修饰和分子组装

[0049] (a)取40mg功能化的介孔二氧化硅纳米微球分散于5mL的30mg/mL的RhB的丙酮溶液中，超声30min，室温搅拌2天，离心收集。得负载RhB的功能化的介孔二氧化硅纳米微球。

[0050] (b)量取5mL pH＝7的缓冲溶液(NaH2PO4-Na2HPO4)(PBS＝7)溶解25mgRhB和25mg wp5后，将负载RhB的功能化的介孔二氧化硅纳米微球分散于缓冲溶液中，室温搅拌2天，离心收集，pH＝7的缓冲溶液清洗数次，80℃真空干燥得到最终的封装产物。

[0051] 4.吸附分子的可控释放

[0052] 配制1,2,5,10,20ug/mL的RhB标准溶液，测试条件：中性时，向石英比色皿中分别加入上述RhB标准溶液，然后，将比色皿置于紫外-可见光谱仪中，采用释放全谱曲线，每一浓度记录一次溶解的RhB的最大紫外吸光度。做标准曲线为(如图2)y＝0.09822x+0.00738(R2＝0.99975)。

[0053] 称取2mg样品(MSNPs)置于透析袋中，测试条件：碱性时，向石英比色皿中加入3.5mL pH>7的缓冲溶液，然后，将装有样品的透析袋置于比色皿上端，使样品完全被溶液浸没。随后，将比色皿置于紫外-可见光谱仪中，设置波长为556nm，采用释放动力学曲线，每隔
10s记录一次溶解的RhB的紫外吸光度。从而得到不同碱性条件下RhB释放的紫外吸光度。图
3为碱性条件下紫外-可见光谱仪动力学测得RhB释放曲线，经标准曲线转化，最终得到释放百分比曲线。从图中可以看出，RhB的释放量增加随着pH的增加而增加，当pH＝12时，纳米容器中RhB的释放量高达96％，溶液碱性的增强，WP5分子开关向有机分子链的N-苯氧丁烷基部分移动，纳米阀门打开，RhB释放。

[0054] 称取2mg样品(MSNPs)置于透析袋中，测试条件：酸性时，向石英比色皿中加入3.5mL pH﹤7的缓冲溶液，然后，将装有样品的透析袋置于比色皿上端，使样品完全被溶液浸没。随后，将比色皿置于紫外-可见光谱仪中，设置波长为556nm，采用释放动力学曲线，每隔
10s记录一次溶解的RhB的紫外吸光度。从而得到不同酸性条件下RhB释放的紫外吸光度。图
4为酸性条件下释放动力学曲线，在pH＝2的酸性条件下，RhB的释放量达到75％，在酸性条件下，WP5以COOH的形式存在，从溶液中析出，WP5的分子开关作用失效，孔道入口打开，随着时间的推移负载分子RhB释放到溶液中。

[0055] 称取2mg样品(MSNPs)置于透析袋中，测试条件：中性时，向石英比色皿中加入3.5mL 0.1MZn2+溶液，然后，将装有样品的透析袋置于比色皿上端，使样品完全被溶液浸没。
随后，将比色皿置于紫外-可见光谱仪中，设置波长为556nm，采用释放动力学曲线，每隔10s记录一次溶解的RhB的紫外吸光度。从而得到0.1MZn2+条件下RhB释放的紫外吸光度。
0.01MZn2+以及0.001MZn2+溶液测试如上。得到结果见图5.

[0056] 称取2mg样品(MSNPs)置于电化学装置中，先加10min还原电压(-2v)，再加10min氧化电压(2v)。加还原电压(-2v)时，二硫键被切断，释放速度远大于加10min氧化电压(2v)时，10min氧化电压(2v)时有释放是因为之前还原电压致使二硫键断裂RhB惯性缓慢释放见图6(a)。为了再次证明加还原电压有释放，加完氧化电压中间停了4h再加还原电压。结果中间的4h期间RhB的几乎无释放，加还原电压后，有明显的增大趋势。见图6(b)。

[0057] 实施例2

[0058] 1.客体分子制备

[0059] 将苯酚(0.473g，5mmol)，1,4-二溴丁烷(1.32g，6mmol)和K2CO3(1.53g，11mmol)在35.0mL无水乙腈中的混合物在N2气氛下回流24h。然后粗产物通过硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚-二氯甲烷(3:1，v/v)得到白色晶体状产物即为(4-溴丁氧基)苯。

[0060] 将胱胺二盐酸盐(2.25g，10mmol)溶于100ml甲醇；将二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)和三乙胺(4.20mL，3当量)在15mL甲醇中的溶液中，将上述溶液滴加到含胱胺二盐酸盐的甲醇溶液中，滴速为0.64mL/min。加毕，将反应混合物再搅拌30min。然后旋转蒸发除去溶剂，加入1M NaH2PO4(25mL)；水溶液用乙醚(30ml)洗三次，以除去双保护的胱胺。水溶液用1M NaOH碱化至pH＝9并用EtOAc萃取(15mL×6)。合并的有机相，用Na2SO4干燥并旋转蒸发，得到产物，为黄色油状物(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

[0061] 将(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.254g 1mmol)，K2CO3(0.193g1.4mmol)以及KI(0.042g 0.25mmol)溶于5mL乙腈中，向上述反应液中逐滴加入2mL(4-溴丁氧基)苯(0.045g 0.2mmol)的乙腈溶液，50℃下反应12h，反应结束后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[0062] 将制得的(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于6mL的二氯甲烷中，超声分散，冰水浴下，将分散溶解于6mL二氯甲烷的6mL CF3COOH滴加到上述溶液中，加毕，撤去冰浴，室温下反应2h，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物即为目标产物2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺。

[0063] 2.介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)表面有机功能化

[0064] (a)称取200mg真空干燥后的MSNs分散于15mL无水甲苯中，超声分散15min，N2保护下，逐滴加入氯甲基三乙氧基硅烷(CMTES：200ul 0.62mmol)，加热至95℃回流18h，反应结束后，离心收集固体，分别用甲苯和甲醇清洗数次，80℃隔夜真空干燥得到MSNs-AP。

[0065] (b)称取200mg MSNs-AP分散于15mL无水甲苯中，超声分散15min使溶液将近于乳浊液；再将2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺(160.58mg 0.62mmol)溶于2mL的无水甲苯中，在N2保护下，将该液逐滴加入到上述乳浊液中，回流18h，反应结束后，离心收集固体，分别用甲苯和甲醇清洗数次，80℃真空干燥得超分子纳米容器。

[0066] 3.介孔二氧化硅纳米微球表面的修饰和分子组装

[0067] (a)取40mg功能化的介孔二氧化硅纳米微球分散于5mL的80mg/mL的RhB苯骈三氮唑(RHB)的丙酮溶液中，超声30min，室温搅拌2天，离心收集。得负载MBT的功能化的介孔二氧化硅纳米微球。

[0068] (b)量取5mL pH＝7的缓冲溶液(NaH2PO4-Na2HPO4)(PBS＝7)溶解50mgRhB苯骈三氮唑(RHB)和50mg wp5后，将负载RhB苯骈三氮唑(RHB)的功能化的介孔二氧化硅纳米微球分散于缓冲溶液中，室温搅拌2天，离心收集，pH＝7的缓冲溶液清洗数次，80℃真空干燥得到最终的封装产物。

[0069] 本实施例制得的pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器，RhB标准释放曲线，以及在碱性、酸性、锌离子和氧化还原下的RhB释放情况与实施例1相类似，表现出可控的释放效果。

[0070] 实施例3

[0071] 1.客体分子制备

[0072] 将苯酚(4.73g，50mmol)，1,4-二溴丁烷(13.2g，60mmol)和K2CO3(15.3g，110mmol)在70.0mL无水乙腈中的混合物在N2气氛下回流10h。然后粗产物通过硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚-二氯甲烷(3:1，v/v)得到白色晶体状产物即为(4-溴丁氧基)苯。

[0073] 将胱胺二盐酸盐(6.75g，30mmol)溶于300ml甲醇；将二碳酸二叔丁酯(6.54g，30mmol)和三乙胺(12.60mL，3当量)在45mL甲醇中的溶液中，将上述溶液滴加到含胱胺二盐酸盐的甲醇溶液中，滴速为0.64mL/min。加毕，将反应混合物再搅拌90min。然后旋转蒸发除去溶剂，加入1M NaH2PO4(75mL)；水溶液用乙醚(90ml)洗三次，以除去双保护的胱胺。水溶液用1M NaOH碱化至pH＝9并用EtOAc萃取(45mL×6)。合并的有机相，用Na2SO4干燥并旋转蒸发，得到产物，为黄色油状物(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

[0074] 将(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.08g 20mmol)，K2CO3(3.86g28mmol)以及KI(0.84g 5mmol)溶于20mL乙腈中，向上述反应液中逐滴加入10mL(4-溴丁氧基)苯(0.9g 4mmol)的乙腈溶液，50℃下反应12h，反应结束后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

[0075] 将制得的(2–((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于6mL的二氯甲烷中，超声分散，冰水浴下，将分散溶解于6mL二氯甲烷的6mL CF3COOH滴加到上述溶液中，加毕，撤去冰浴，室温下反应2h，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物即为目标产物2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺。

[0076] 2.介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)表面有机功能化

[0077] (a)称取200mg真空干燥后的MSNs分散于15mL无水甲苯中，超声分散15min，N2保护下，逐滴加入氯甲基三乙氧基硅烷(CMTES：500uL 1.55mmol)，加热至95℃回流24h，反应结束后，离心收集固体，分别用甲苯和甲醇清洗数次，80℃隔夜真空干燥得到MSNs-AP。

[0078] (b)称取200mg MSNs-AP分散于15mL无水甲苯中，超声分散15min使溶液将近于乳浊液；再将2-[(2-氨基乙基)二硫代]-N-苯氧丁烷基-乙胺(160.58mg 0.62mmol)溶于3mL的无水甲苯中，在N2保护下，将该液逐滴加入到上述乳浊液中，回流24h，反应结束后，离心收集固体，分别用甲苯和甲醇清洗数次，80℃真空干燥得超分子纳米容器。

[0079] 3.介孔二氧化硅纳米微球表面的修饰和分子组装

[0080] (a)取50mg功能化的介孔二氧化硅纳米微球分散于5mL的150mg/mL的罗丹明(RhB)的丙酮溶液中，超声30min，室温搅拌2天，离心收集。得负载罗丹明(RhB)的功能化的介孔二氧化硅纳米微球。

[0081] (b)量取5mL pH＝7的缓冲溶液(NaH2PO4-Na2HPO4)(PBS＝7)溶解75mg罗丹明(RhB)和75mg wp5后，将负载罗丹明(RhB)的功能化的介孔二氧化硅纳米微球分散于缓冲溶液中，室温搅拌2天，离心收集，pH＝7的缓冲溶液清洗数次，80℃真空干燥得到最终的封装产物。

[0082] 本实施例制得的pH/Zn2+及氧化还原-四重刺激响应型纳米容器，RhB标准释放曲线，以及在碱性、酸性、锌离子和氧化还原下的RhB释放情况与实施例1相类似，表现出可控的释放效果。

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