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一种含 植物提取物的凝胶膏剂及其制备方法

阅读：5发布：2023-03-22

专利汇可以提供一种含植物提取物的凝胶膏剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开一种凝胶膏剂，所述凝胶膏剂包括背衬层、凝胶膏体层、保护膜，其中凝胶膏体层包括药物活性成分和载药基质，所述药物活性成分选自植物组合提取物，所述植物组合是独活3份、桂枝3份、艾叶2份、红花2份、芍药1份、桑寄生1份、羌活2份、防风 2份、干姜2份、秦艽2份、川芎2份、当归2份的组合，所述载药基质中含有环糊精/PEG复合物可随温度改变调节凝胶膏剂粘着力，使制备的凝胶膏剂对患处贴合性更好。，下面是一种含植物提取物的凝胶膏剂及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种凝胶膏剂，其特征在于，所述凝胶膏剂包括背衬层、凝胶膏体层、保护膜，其中凝胶膏体层包括药物活性成分和载药基质；在所述凝胶膏体层中药物活性成分所占重量百分比为1.0-10.0％，所述药物活性成分为植物组合提取物，所述植物组合至少包括独活3-4份、桂枝3-4份、艾叶2-3份和红花2-3份；
其中，所述载药基质包括如下质量份数的制备原料：骨架材料50-70份、交联剂0.1-1份、粘合剂25-35份、填充剂30-40份、保湿剂100-150份、粘性调节剂10-20份、水600-700份。
2.根据权利要求1所述的凝胶膏剂，其特征在于，所述植物组合中还包括：芍药1-2份、桑寄生1-2份、羌活2-4份、防风2-4份、干姜2-4份、秦艽2-3份、川芎2-3份、当归2-4份中的一种或两种以上的组合，所述药物活性成分选自上述植物组合的提取物。
3.根据权利要求1或2所述的凝胶膏剂，其特征在于，所述骨架材料选自半合成或合成亲水性高分子材料；
交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、柠檬酸铝、硫酸铝钾、氢氧化钙、氯化钙中一种或两种以上的组合；
粘合剂选自明胶、聚维酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、淀粉中的一种或两种以上的组合；
保湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体石蜡中的一种或两种以上的组合；
填充剂选自氧化锌、高岭土、微粉硅胶、二氧化钛中的一种或两种以上的组合；
所述的粘性调节剂选自环糊精/PEG复合物，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或两种以上的组合，PEG(聚乙二醇)分子量为600-1000。
4.根据权利要求3所述的凝胶膏剂，其特征在于，所述骨架材料选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸中的一种或两种以上的组合；所述环糊精/PEG复合物中环糊精与PEG复合摩尔质量比为3-15:1。
5.根据权利要求1所述的凝胶膏剂，其特征在于，所述载药基质中还包括增透剂和/或抗氧化剂，所述增透剂选自二甲亚砜、氮酮、薄荷醇、桉叶油中的一种或两种以上的组合，质量份数为12-17份；抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚中的一种或两种以上的组合，质量份数为0.01-0.5份。
6.一种权利要求1所述的凝胶膏剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将骨架材料与部分保湿剂混合，搅拌，使骨架材料均匀分布于保湿剂中，加入蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；
(2)将粘合剂加入蒸馏水中溶解，再加入填充剂，搅拌至均匀，得到B相；
(3)将剩余保湿剂、增透剂、交联剂与药物提取物充分混匀，得到C相；
(4)将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入粘性调节剂，室温下搅拌均匀形成膏状物；
(5)将膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制得凝胶膏剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将60-65份骨架材料羧甲基纤维素钠和聚丙烯酸钠与60-70份甘油混合，充分搅拌，加入300-350份蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；
(2)将30-35份明胶加入300-350份蒸馏水中溶胀，加热溶解后加入30-35份氧化锌，搅拌至均匀，得到B相；
(3)将60-70份甘油、12-17份氮酮、0.5-1份氯化铝与药物活性成分2-30份充分混匀，得到C相；
(4)将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入环糊精/PEG复合物
10-20份，室温下搅拌均匀形成凝胶膏状物；
(5)将凝胶膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制得凝胶膏剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的环糊精/PEG复合物的制备方法包括：常温条件下，将一定量的环糊精溶于水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG，搅拌1-1.5小时，静置12-24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤3-5次，真空干燥至恒重，所述复合物中环糊精与PEG摩尔质量比为3-15:1，环糊精选自α-环糊精和/或β-环糊精。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述环糊精与PEG的摩尔质量比为10-
15:1，环糊精选自α-环糊精，所述PEG的分子量为1000。
10.一种权利要求6-9任一所述的方法制备的凝胶膏体在制备治疗风湿类疾病药物中的用途。

说明书全文

一种含植物提取物的凝胶膏剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于植物提取物制剂领域，具体涉及一种含植物提取物的凝胶膏剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 风湿病属中医“痹病”范畴，多为慢性、全身性表现，可影响肢体、关节、肌肉、筋骨或累及脏腑，以疼痛、麻木、酸楚、重着、肿胀、僵直、变形、功能障碍等为临床特征。《金匮要略》首创“风湿”病名，记载“盛人脉涩小、短气、自汗出、历节痛，不可屈伸，此皆饮酒汗出当风所致”，“少阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则而风，风血相搏，即疼痛如掣”。中医认为“风寒湿痹”的病因分为外因和内因两方面，如《素问·痹症》中所述：“风寒湿三气杂至，合而为痹”其外因主要与风、寒、湿有关，而内因主要是正气虚亏，内因外因合至导致痹病。可见本病的病机是风、寒、湿痹阻经络、筋骨，留着关节，营卫不通，气血运行受阻。病情轻者，只在某些肢体、关节等处，感到酸楚、疼痒，当气候突变或霉雨季节可加剧。严重者则疼痛，酸楚显著，并因反复发作，日久不愈，气血运行不畅，酿成痰浊血瘀，阻痹经络，而出现皮肤瘀斑，关节肿大、变形、屈伸不利等症。同时，病久使正气受损，气血耗伤，因而可呈现不同程度的气血亏虚和肝肾亏损等证候，表现出正虚邪恋，虚实挟杂的病情。更有久痹不愈，复感外邪，病邪由浅人深，由经络而波及脏腑，出现脏腑气血阻闭的证候。风湿类疾病病发后，对患者生活和工作及睡眠质量等都带来不利的影响。

[0003] 目前临床对风湿类疾病的治疗方案主要有药物治疗和物理治疗。药物治疗主要是口服一些非激素类抗炎药，对患者胃肠刺激较大，长期服用会导致其他疾病出现；物理治疗主要包括电疗、红外线照射、热疗、针灸推拿等方法，效果比较明显，但非根治手段，停止治疗马上又和从前一样。由于风湿类疾病属于慢性疾病，病程较长，因此中药治疗是大多数患者选择的治疗方式。但是，长期煎煮中药口服不仅麻烦而且会造成胃肠刺激，患者依从性并不理想，因此，亟需开发一种使用方便、效果良好的治疗风湿病的药物制剂。

[0004] 凝胶膏剂是一种将中药提取物或化学药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，属经皮给药剂型，是对传统贴剂的创新和发展。凝胶膏剂具有生物相容性好、给药剂量准确、提高局部药物浓度、血药浓度稳定、皮肤亲和性好、使用安全方便、刺激性小、生产无工业“三废”(完全避免使用有机溶剂)等诸多优点，被公认为是经皮给药体系发展的新方向，成为极具市场潜力的新型制剂。

[0005] 专利文献CN201611192804.1公开了一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物以及凝胶膏剂，其特征在于，是黄芪、人参、白术、仙茅、菟丝子、白芍、雷公藤、龙须藤、炙甘草的组合物的原料药药粉，或原料药的提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的凝胶膏剂。

[0006] 专利文献CN201010617138.8公开了一种凝胶膏剂，凝胶膏剂包含1-40重量份祖师麻提取物和60-99重量份凝胶膏基质，用于风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的治疗。所述凝胶膏基质包括卡波姆980、阿拉伯胶、明胶、聚维酮K90、聚维酮K30聚乙二醇400、甘油、氢氧化钠、二氧化硅、羟苯乙酯、月桂氮卓酮、水。

[0007] 专利文献CN201010612158.6公开了一种刺山柑果凝胶膏剂，所述凝胶膏剂包括背衬层、含药膏体和盖衬层保护膜，含药膏体按下述原料重量百分比生产而成：10％至60％的刺山柑果药用部位和余量的药用赋形剂；背衬层所使用的背衬材料是棉布、无纺布、化纤布中的一种；盖衬层保护膜所使用的盖衬材料是防粘纸、塑料薄膜、聚酯、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布中的一种，所述凝胶膏剂用于治疗关节炎、骨关节痛、肩周炎和/或痛风。

发明内容

[0008] 现有技术披露的治疗风湿性关节炎凝胶膏剂重点在于对药物活性成分的改善，而忽略对凝胶膏剂基质的优化，大多选用一些常规辅料进行制备，但是往往凝胶膏剂基质也是影响药物发挥作用的一个重要因素。为了改善现有技术的缺陷，本发明不仅对药物活性成分进行改良，同时对载药基质进行优化，使制备的凝胶膏剂对受试者贴合性更好，保证药物持久稳定释放。

[0009] 第一方面，本发明提供一种凝胶膏剂，所述凝胶膏剂包括背衬层、凝胶膏体层、保护膜，其中凝胶膏体层包括药物活性成分和载药基质，在所述凝胶膏体层中药物活性成分所占重量百分比为1.0-10.0％，所述药物活性成分选自植物组合提取物，所述植物组合至少包括独活3-4份、桂枝3-4份、艾叶2-3份和红花2-3份，所述载药基质包括如下质量份数的制备原料：骨架材料50-70份、交联剂0.1-1份、粘合剂25-35份、填充剂30-40份、保湿剂100-150份、粘性调节剂10-20份、水600-700份。

[0010] 其中，所述植物组合选自天然药材植物的组合。所述药物活性成分用于缓解或治疗风湿痹痛的症状。

[0011] 优选的，所述植物组合还包括芍药1-2份、桑寄生1-2份、羌活2-4份、防风2-4份、干姜2-4份、秦艽2-3份、川芎2-3份、当归2-4份中的一种或两种以上的组合。

[0012] 在本发明的优选实施例中，所述植物组合是独活3份、桂枝3份、艾叶2份、红花2份、芍药1份、桑寄生1份、羌活2份、防风2份、干姜2份、秦艽2份、川芎2份、当归2份的组合。

[0013] 最优选的，所述药物活性成分选自上述植物组合的提取物。

[0014] 进一步地，所述植物组合提取物为上述植物组合的醇溶液提取物。

[0015] 所述骨架材料选自半合成或合成亲水性高分子材料。

[0016] 优选的，所述骨架材料选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、聚醋酸乙烯、甲基丙烯酸共聚物中的一种或两种以上的组合物。

[0017] 更优选的，所述骨架材料选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸中的一种或两种以上的组合。

[0018] 在本发明的优选实施方式中，所述骨架材料选自羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠的组合，所述骨架材料质量份数优选为60-65份。

[0019] 所述交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、柠檬酸铝、硫酸铝钾、氢氧化钙、氯化钙中一种或两种以上的组合。优选的，所述交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝或氯化铝。更优选的，所述交联剂选自氯化铝，质量份数优选为0.5-1份。

[0020] 所述粘合剂选自明胶、聚维酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、淀粉中的一种或两种以上的组合。

[0021] 在本发明的优选实施方式中，所述粘合剂选自明胶，质量份数优选为30-35份。

[0022] 所述保湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体石蜡中的一种或两种以上的组合。

[0023] 在本发明的优选实施方式中，所述保湿剂选自甘油，质量份数优选为120-140份。

[0024] 所述填充剂选自氧化锌、高岭土、微粉硅胶、二氧化钛中的一种或两种以上的组合。

[0025] 在本发明的优选实施方式中，所述填充剂选自氧化锌，质量份数优选为30-35份。

[0026] 本发明所述的粘性调节剂选自环糊精/PEG复合物，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或两种以上的组合，PEG(聚乙二醇)分子量为600-1000，环糊精与PEG复合摩尔质量比为3-15:1。

[0027] 环糊精是由淀粉在生物酶的作用下降解所产生的一种由D吡喃型葡萄糖通过α-1,4糖苷键连接的环状低聚糖。环糊精分子构型比较特殊，呈锥形圆环，内部具有一定尺寸的疏水空腔，其上下外部因键有羟基而呈亲水性。由于结构特殊性，环糊精在水中的溶解度较低。PEG与环糊精复合后，环糊精穿入PEG高分子链中，形成类似项链的状态，PEG分子链中的疏水性链段可取代环糊精空腔内的高能结合水，PEG分子链中的亲水性醚键、羟基可与环糊精的亲水性边缘的羟基产生氢键作用，大大增加环糊精的水溶性，由于环糊精/PEG复合物生物相容性好，在生物制药领域应用广泛。

[0028] 由于PEG对环糊精的串联作用，使整体复合物体系处于稳定状态，但当体系温度升高时，项链结构发生变化，环糊精极易从PEG分子链上脱除下来，环糊精疏水性内腔裸露出来，环糊精具有良好的吸附作用，能吸附患处分泌的分泌物。另外，本发明研究人员发现，项链结构的脱除能增加整个体系的粘性，应用于凝胶膏剂中使凝胶膏剂与患处粘着力更好。

[0029] 优选的，所述载药基质中还包括增透剂和/或抗氧化剂。

[0030] 所述增透剂选自二甲亚砜、氮酮、薄荷醇、桉叶油中的一种或两种以上的组合。在本发明的优选实施方式中，所述增透剂选自氮酮，质量份数优选为12-17份。

[0031] 所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚中的一种或两种以上的组合。在本发明的优选实施方式中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠，质量份数优选为0.01-0.5份。

[0032] 本发明对凝胶膏剂的背衬层和保护膜不作具体限定，为本领域技术人员常用的膏剂支撑材料或包装材料。背衬层材料选自棉布、无纺布、防水纸等；保护膜材料选自塑料薄膜、铝箔、聚乙烯复合膜、硬质纱布等。

[0033] 在本发明中，所述植物组合包括4味中药植物，包括独活、桂枝、艾叶、红花；优选的，所述植物组合还包括其他中药植物，分别是芍药、桑寄生、羌活、防风、干姜、秦艽、川芎、当归。本领域技术人员都知道，中药多采用复方配伍，虽然某一味药或某几味药看似都具有治疗风湿痹痛的作用，但是在多味药互相搭配调和下治疗效果更好。方便起见，对本发明使用的每味中药进行简单介绍。

[0034] 独活为伞形科植物重齿毛当归的干燥根，性味辛、苦、微、温，归肾、膀胱经，具有祛风除湿、通痹止痛的作用，用于风寒湿痹、腰膝疼痛、少阴伏风头痛、风寒挟湿头痛。

[0035] 桂枝为樟科植物肉桂的干燥嫩枝，性味辛、甘、温，归心、肺、膀胱经，具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降气的作用，用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经痹、关节痹痛。

[0036] 艾叶为菊科植物艾的干燥叶，性味辛、苦、温，归肝、脾、肾经，具有温经止血、散寒止痛；外用祛湿止痒的作用，用于吐血、崩漏、少腹冷痛、经寒不调、外治皮肤瘙痒。

[0037] 红花为菊科植物红花的干燥花，性味辛、温，归心、肝经，具有活血通经、散瘀止痛的作用，用于经闭、痛经、恶露不行、癥瘕痞块、胸痹心痛、瘀滞腹痛、胸胁剌痛、跌扑损伤、疮疡肿痛。

[0038] 芍药为毛茛科芍药的根，性味苦、酸、微寒，归肝、脾经，具有镇痉、镇痛、通经的作用，腹痛、胃痉挛、眩晕、痛风、利尿等病症。

[0039] 桑寄生为桑寄生科植物桑寄生的干燥叶，性味苦甘、平，归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、除风湿、通经络、益血、安胎的作用，用于腰膝酸痛、筋骨痿弱、风寒湿痹、胎漏血崩。

[0040] 羌活为伞形科植物羌活的根及根茎，味辛、苦，性温，归膀胱、肾经，具有散表寒、祛风湿、利关节、止痛的作用，用于外感风寒、头痛无汗、风水浮肿、疮疡肿毒。

[0041] 防风为伞形科植物防风的根，味辛、甘，性温，具有解表发汗、祛风除湿的作用，用于风寒感冒、头痛、发热、关节酸痛。

[0042] 干姜为姜科多年生草本植物姜的干燥根茎，味辛，性热，归脾、胃、心、肺经，具有温中散寒、回阳通脉、燥湿消痰、温肺化饮的作用，用于脘腹冷痛、呕吐、泄泻。

[0043] 秦艽为龙胆科多年生草本植物秦艽干燥茎叶，性味辛、苦，平，归胃、肝、胆经，具有祛风湿，清湿热，止痹痛的作用，用于风湿关节痛、结核病、潮热、黄疸。

[0044] 川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎，性味辛、温，入肝、胆经，具有活血行气，祛风止痛的功效，用于月经不调、痛经、心胸胁疼痛、风寒湿痹、肢体麻木、痈疽疮疡。

[0045] 当归为伞形科多年生草本植物当归的根，性味甘、辛、温，归肝、心、脾经，具有补血、活血、调经止痛、润燥滑肠的作用，用于月经不调、症瘕结聚、虚寒腹痛、痈疽疮疡、跌扑损伤。

[0046] 第二方面，本发明提供一种凝胶膏剂的制备方法，具体包括如下步骤：

[0047] (1)将骨架材料与部分保湿剂混合，搅拌，使骨架材料均匀分布于保湿剂中，加入蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；

[0048] (2)将粘合剂加入蒸馏水中溶解，再加入填充剂，搅拌至均匀，得到B相；

[0049] (3)将剩余保湿剂、增透剂、交联剂与药物提取物充分混匀，得到C相；

[0050] (4)将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入粘性调节剂，室温下搅拌均匀形成膏状物；

[0051] (5)将膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制得凝胶膏剂。

[0052] 优选的，所述步骤(3)中还可以加入抗氧化剂。

[0053] 在本发明的优选实施方式中，所述制备凝胶膏剂的方法包括如下步骤：

[0054] (1)将60-65份骨架材料羧甲基纤维素钠和聚丙烯酸钠与60-70份甘油混合，充分搅拌，加入300-350份蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；

[0055] (2)将30-35份明胶加入300-350份蒸馏水中溶胀，加热溶解后加入30-35份氧化锌，搅拌至均匀，得到B相；

[0056] (3)将60-70份甘油、12-17份氮酮、0.5-1份氯化铝与药物活性成分2-30份充分混匀，得到C相；

[0057] (4)将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入环糊精/PEG复合物10-20份，室温下搅拌均匀形成凝胶膏状物；

[0058] (5)将凝胶膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制得凝胶膏剂。

[0059] 本发明所述的环糊精/PEG复合物可通过商业途径购买或自行制备，在本发明中，所述环糊精/PEG复合物由发明人自行制备，所述制备方法包括如下为：常温条件下，将一定量的环糊精溶于水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG，搅拌1-1.5小时，静置12-24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤3-5次，真空干燥至恒重。

[0060] 优选的，所述环糊精与PEG的摩尔质量比为10-15:1，在本发明的最优选实施方式中，所述环糊精选自α-环糊精和/或β-环糊精，所述PEG的最优选分子量为1000。

[0061] 最优选的，所述环糊精选自α-环糊精。

[0062] 第三方面，本发明提供一种凝胶膏剂在制备治疗风湿类疾病药物中的用途。

[0063] 在本发明的实施方式中，所述药物活性成分为植物组合提取物，其中，所述药物活性成分制备方法包括：将植物组合烘干，粉碎，得到药材粉末，并进行提取。

[0064] 具体地，所述植物提取物的提取方法包括：

[0065] (1)将植物的药物提取部位粉碎，烘干，得到粉末；

[0066] (2)将步骤(1)所得药材粉末用溶剂提取，得到提取液；

[0067] (3)将步骤(2)所得提取液浓缩，固液分离，取上清液；

[0068] (4)将步骤(3)所得上清液过吸附柱，洗脱，得到洗脱液；

[0069] (5)将步骤(4)所得洗脱液浓缩，纯化，得到药物提取物。

[0070] 优选的，步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和乙腈；更优选的，所述溶剂为乙醇；所述乙醇浓度为60-95％(v/v，具体如60％、70％、80％、90％或95％)，更优选为90％。

[0071] 优选的，步骤(3)中所述浓缩为将提取液浓缩至醇体积浓度40-70％(具体如40％、50％、60％、65％或70％)。

[0072] 优选的，步骤(4)中所述的吸附柱填料选自：HPD系列、ADS系列、HZ系列、XAD系列和D系列大孔树脂填料中的一种或两种以上的组合；更优选的，所述吸附柱填料选自：HPD100、HZ18和D101中的一种或两种以上的组合。

[0073] 优选的，步骤(4)所述的洗脱为梯度洗脱。

[0074] 优选的，步骤(5)中所述的纯化步骤包括：柱层析和/或结晶。

[0075] 本发明的有益效果如下：选用半合成或合成亲水高分子聚合物作为凝胶骨架材料，选用适宜的交联剂与亲水性高分子聚合物进行交联反应，使大分子的亲水性高分子聚合物分子进一步交联成具有一定强度和弹性的凝胶体，所述凝胶体保证药物有效成分均匀分散，且缓慢释放，进而达到长久治疗的目的，适用于风湿类疾病的治疗。为了增加凝胶膏剂与人体患处贴合度，发明人在载药基质中添加环糊精/PEG复合物，通常情况下风湿类疾病患者发病关节处温度偏高，较高的温度使环糊精/PEG复合物结构发生改变，导致凝胶膏剂体系的粘着力增大，与人体皮肤贴合力增强，使用过程中不易脱落。

[0076] 本发明中用于治疗风湿性疾病的植物组合以辛苦微温，祛风寒湿邪的独活为君药，辅以发汗解肌温通经脉的桂枝，佐以温经、散寒止痛的艾叶，活血通经，散瘀止痛的红花，共同合成一剂具有活血养血、祛风除湿、通经活络、温经散寒、强筋骨的方药。配方简单，副作用小，采用现代科学技术提取形成药物提取物，制成凝胶膏剂，贴于患处关节，经皮给药，药物直达患处，具有较好的疗效，对风寒湿邪所导致关节肿胀、疼痛、屈伸不利等，具有明显的临床疗效。

具体实施方式

[0077] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0078] 制备例1 α-环糊精/PEG600复合物的制备

[0079] 室温下，将α-环糊精29.2g(0.03mol)溶于100mL去离子水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG600 6g(0.01mol)，搅拌1小时，静置24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤5次，真空干燥至恒重，制备得到α-环糊精/PEG600复合物。

[0080] 制备例2 α-环糊精/PEG1000复合物的制备

[0081] 室温下，将α-环糊精97.3g(0.1mol)溶于300mL去离子水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG1000 10g(0.01mol)，搅拌1小时，静置24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤5次，真空干燥至恒重，制备得到α-环糊精/PEG1000复合物。

[0082] 制备例3 β-环糊精/PEG600复合物的制备

[0083] 室温下，将β-环糊精34.1g(0.03mol)溶于100mL去离子水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG600 6g(0.01mol)，搅拌1小时，静置24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤5次，真空干燥至恒重，制备得到β-环糊精/PEG600复合物。

[0084] 制备例4 β-环糊精/PEG1000复合物的制备

[0085] 室温下，将β-环糊精113.5g(0.1mol)溶于300mL去离子水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG1000 10g(0.01mol)，搅拌1小时，静置24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤5次，真空干燥至恒重，制备得到β-环糊精/PEG1000复合物。

[0086] 制备例5 γ-环糊精/PEG600复合物的制备

[0087] 室温下，将γ-环糊精39.9g(0.03mol)溶于100mL去离子水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG600 6g(0.01mol)，搅拌1小时，静置24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤5次，真空干燥至恒重，制备得到γ-环糊精/PEG600复合物。

[0088] 制备例6 γ-环糊精/PEG1000复合物的制备

[0089] 室温下，将γ-环糊精129.7g(0.15mol)溶于300mL去离子水中，形成环糊精水溶液，向水溶液中加入PEG1000 10g(0.01mol)，搅拌1小时，静置24小时，出现沉淀物，将沉淀物过滤，用清水洗涤5次，真空干燥至恒重，制备得到γ-环糊精/PEG1000复合物。

[0090] 制备例7 药物粉末的制备

[0091] 将初步干燥的独活18g、桂枝18g、艾叶12g、红花12g在80℃干燥箱中干燥12小时，用粉碎机粉碎，过200目筛，制备得到药物粉末。

[0092] 制备例8 药物粉末的制备

[0093] 取初步干燥的独活18g、桂枝18g、艾叶12g、红花12g、芍药6g、桑寄生6g、羌活12g、防风12g、干姜12g、秦艽12g、川芎12g、当归12g制备药物粉末，方法同制备例7。

[0094] 制备例9 药物提取物的制备

[0095] S1：将独活18g、桂枝18g、艾叶12g、红花12g在80℃干燥箱中干燥12小时，用粉碎机粉碎，得到药材粉末；

[0096] S2：将药材粉末用浓度为90％乙醇提取，得到提取液，将所得提取液浓缩，进行固液分离，取上清液；

[0097] S3：将所得上清液过D101吸附柱，梯度洗脱，得到洗脱液；

[0098] S4：将洗脱液浓缩，纯化，得到药物提取物。

[0099] 制备例10 药物提取物的制备

[0100] 取初步干燥的独活18g、桂枝18g、艾叶12g、红花12g、芍药6g、桑寄生6g、羌活12g、防风12g、干姜12g、秦艽12g、川芎12g、当归12g制备药物提取物，方法同制备例9。

[0101] 实施例1 凝胶膏剂的制备

[0102] S1：将90g甲基丙烯酸共聚物和80g卡波姆均匀分布在150g甘油中，加入800mL蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；

[0103] S2：将100g聚乙烯醇加入1000mL水充分溶解后，再加入100g氧化锌，搅拌混匀，得到B相；

[0104] S3：将200g甘油、4g氯化铝与制备例7制备的药物粉末30g充分混匀，得到C相；

[0105] S4：将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入α-环糊精/PEG600复合物50g，室温下搅拌均匀形成凝胶膏状物；

[0106] S5：将凝胶膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制成凝胶膏剂。

[0107] 实施例2 凝胶膏剂的制备

[0108] S1：将90g聚醋酸乙烯和70g聚丙烯酸均匀分布在200g丙二醇中，加入900mL蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；

[0109] S2：将100g淀粉加入1000mL水充分溶解后，再加入70g氧化锌，搅拌混匀，得到B相；

[0110] S3：将200g甘油、30g氮酮、3g甘羟铝与制备例8制备的药物粉末50g充分混匀，得到C相；

[0111] S4：将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入α-环糊精/PEG600复合物60g，室温下搅拌均匀形成凝胶膏状物；

[0112] S5：将凝胶膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制成凝胶膏剂。

[0113] 实施例3 凝胶膏剂的制备

[0114] S1：将100g羧甲基纤维素钠和60g聚丙烯酸钠均匀分布在200g甘油中，加入1000mL蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；

[0115] S2：将100g明胶加入1000mL水充分溶胀后，置50℃水浴中加热至完全溶解，再加入100g氧化锌，搅拌混匀，得到B相；

[0116] S3：将1600g甘油、40g氮酮、3g氯化铝与制备例9制备的药物提取物8g充分混匀，得到C相；

[0117] S4：将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入α-环糊精/PEG600复合物60g，室温下搅拌均匀形成凝胶膏状物；

[0118] S5：将凝胶膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制成凝胶膏剂。

[0119] 实施例4 凝胶膏剂的制备

[0120] S1：将100g羟丙基纤维素和80g聚丙烯酸钠均匀分布在200g甘油中，加入1000mL蒸馏水，缓慢匀速研磨，得到A相；

[0121] S2：将100g明胶加入1000mL水充分溶胀后，置50℃水浴中加热至完全溶解，再加入100g氧化锌，搅拌混匀，得到B相；

[0122] S3：将200g丙二醇、46g氮酮、3g氯化铝与制备例10制备的药物提取物11g充分混匀，得到C相；

[0123] S4：将A相加入B相中搅拌均匀，将混合物加入C相中，匀速搅拌，加入α-环糊精/PEG600复合物60g，室温下搅拌均匀形成凝胶膏状物；

[0124] S5：将凝胶膏状物均匀涂布、切片、贴保护膜，制成凝胶膏剂。

[0125] 实施例5 凝胶膏剂的制备

[0126] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中将α-环糊精/PEG600复合物60g替换为α-环糊精/PEG1000复合物60g。

[0127] 实施例6 凝胶膏剂的制备

[0128] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中将α-环糊精/PEG600复合物60g替换为β-环糊精/PEG600复合物60g。

[0129] 实施例7 凝胶膏剂的制备

[0130] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中将α-环糊精/PEG600复合物60g替换为β-环糊精/PEG1000复合物60g。

[0131] 实施例8 凝胶膏剂的制备

[0132] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中将α-环糊精/PEG600复合物60g替换为γ-环糊精/PEG600复合物60g。

[0133] 实施例9 凝胶膏剂的制备

[0134] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中将α-环糊精/PEG600复合物60g替换为γ-环糊精/PEG1000复合物60g。

[0135] 对比实施例1 凝胶膏剂的制备

[0136] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中不含α-环糊精/PEG600复合物。

[0137] 对比实施例2 凝胶膏剂的制备

[0138] 制备方法同实施例3，区别仅在于步骤S4中不含粘合剂明胶、促渗剂氮酮和α-环糊精/PEG600复合物。

[0139] 效果例1 凝胶膏剂感官评价

[0140] 以实施例1-4制备的凝胶膏剂为实验组，以凝胶膏剂的外观性状、涂展性、均匀性、反复揭贴性、膜残留性、渗布程度为参数，进行凝胶膏剂感官评价。具体实验结果如下表所示。

[0141] 表1 凝胶膏剂感官评价

[0142]

[0143] 实施例1和实施例2制备的凝胶膏体中有颗粒感，是因为加入了粉碎的药物粉末，由于粉末具有一定的粒径，所以使膏体出现颗粒感，而且由于实施例2中加入粉末量较大，使膏体颜色出现稍许不均匀的现象。实施例3和实施例4由于都加入药物提取物，所以膏体颜色均匀，且无颗粒感。对比涂展性和膜残留性，发现实施例1和实施例2的效果均差于实施例3和实施例4，原因可能与凝胶膏剂的骨架材料关系比较大，分析认为当骨架材料选择纤维素类和聚丙烯酸类亲水高分子材料时，骨架材料与药物成分及其他基质材料的相容性较好。实施例1-4制备的凝胶膏剂均匀性和反复揭帖性都较好，且涂布后都不会出现渗布现象，说明基质材料、药物成分及水的比例搭配得当。

[0144] 效果例2 凝胶膏剂粘着力检测

[0145] 为了检测本发明制备的凝胶膏剂粘着力，以实施例1-9制备的凝胶膏剂作为实验组，对比实施例1-2制备的凝胶膏剂作为对照组，分别检测凝胶膏剂的初黏力、持黏力、内聚力。

[0146] 初黏力测定采用初黏力测试仪进行测试，将待检测凝胶膏剂置于倾斜板中央，斜板倾斜角度设为30°，在斜板上端10cm处固定凝胶膏剂，膏面向上，在规定位置滚下钢球，记录膏剂能粘住的最大钢球号。根据粘度评分标准为：9号球及其以上—100分；8号球—80～95分；7号球—70～80分；6号球—60～70分；5号球—50～60分；4号球—40～50分；3号球—
30～40分；2号球—20～30分；1号球—10～20分。

[0147] 持黏力测定根据《中国药典》2015版第四部通则0952粘附力测定法第二法测定持黏力，每组各准备三张凝胶膏剂，均剪成8cm*8cm的待测品。使用持黏力测试机进行测试，测试前，将贴剂放置两小时以上。用蘸有无水乙醇的纱布擦拭试验板，用干净的纱布擦干，如此清洗三次以上，直至试验板被擦拭干净。取待测品3片，平行于板的纵向黏贴在试验板和加载板中部，用压轴在供试品上来回滚压三次，固定试验架，记录起始的时间与所挂砝码的重量。从100g砝码起挂，当待测品在15min内不掉落时，同组下一张则挂200g的砝码，记录时间，其中15min未掉落者，取下砝码和膏剂，进行记录。评分标准为：100g砝码15min未掉落，200g砝码5min未掉落者为满分100分；100g砝码10～15min未掉落，200g砝码2～5min内掉落者为80～90分；100g砝码5～10min内未掉落，200g砝码2min内掉落者50～79分；100g砝码1～5min掉落为10～49分；100g砝码1min内掉落者为0分。

[0148] 内聚力测定方法：将待测凝胶膏剂贴于手臂进行甩手10次，观察膏剂是否会脱落，将其揭下，看是否有残留。测试结果如下表所示：

[0149] 表2 凝胶膏剂粘着力测试结果

[0150]组别初黏力/分持黏力/分内聚力
实施例1 60～70 50～79 不脱落，有残留
实施例2 60～70 50～79 不脱落，有残留
实施例3 70～80 50～79 不脱落，无残留
实施例4 70～80 50～79 不脱落，无残留
实施例5 70～80 80～90 不脱落，无残留
实施例6 70～80 50～79 不脱落，无残留
实施例7 70～80 80～90 不脱落，无残留
实施例8 70～80 50～79 不脱落，无残留
实施例9 70～80 80～90 不脱落，无残留
对比实施例1 60～70 50～79 第6次脱落，无残留
对比实施例2 50～60 50～79 第3次脱落，有残留

[0151] 从初黏力测定可以看出，本发明制备的凝胶膏剂能承受的是6号球和7号球的黏力，实施例1和实施例2初黏度稍差一些，主要原因可能是骨架材料和粘合剂种类及配比的选择没有实施例3和实施例4优异，导致凝胶膏剂自身凝结程度不好，导致粘着力受到影响，内聚力检测将凝胶膏剂揭下后有残留，也证实这一推测。实施例3和实施例5-9只是环糊精/PEG复合物种类发生改变，在初黏力检测中没有体现出差异，但是持黏力出现比较有规律的差异，整体PEG分子量为1000时，凝胶膏剂的持黏力会增加一些，我们分析原因可能是因为，在环糊精与PEG复合摩尔质量比不变的情况下，PEG1000的分子链较PEG600分子链更长，虽然环糊精穿过PEG分子链形成项链结构，但PEG1000裸露的分子链更长一些，其亲水性能能增加与其他基质的凝结力，从而使基质整体粘结性更好，弹性增加，在持黏力方面更优秀。

[0152] 效果例3 凝胶膏剂粘着力随温度变化检测

[0153] 以实施例1-9制备的凝胶膏剂作为实验组，对比实施例1-2制备的凝胶膏剂作为对照组，检测方法如下：采用初黏力测试仪进行测试，将待检测凝胶膏剂置于倾斜板中央，斜板倾斜角度设为30°，在斜板上端10cm处固定凝胶膏剂，膏面向上，在固定凝胶膏剂的斜板下方设置加热装置，在规定位置滚下钢球，记录不同温度下凝胶膏剂能粘住的最大钢球号。根据粘度评分标准为：9号球及其以上—100分；8号球—80～95分；7号球—70～80分；6号球—60～70分；5号球—50～60分；4号球—40～50分；3号球—30～40分；2号球—20～30分；
1号球—10～20分。检测结果如下表所示：

[0154] 表3 凝胶膏剂粘着力随温度变化结果

[0155]组别 25℃黏力/分 30℃黏力/分 35℃黏力/分 40℃黏力/分
实施例1 60～70 70～80 70～80 80～95
实施例2 60～70 70～80 70～80 80～95
实施例3 70～80 70～80 80～95 80～95
实施例4 70～80 70～80 80～95 80～95
实施例5 70～80 70～80 80～95 100
实施例6 70～80 70～80 80～95 80～95
实施例7 70～80 70～80 80～95 100
实施例8 70～80 70～80 70～80 80～95
实施例9 70～80 70～80 70～80 80～95
对比实施例1 60～70 60～70 60～70 70～80
对比实施例2 50～60 50～60 50～60 50～60

[0156] 通过实施例1-9和对比实施例1和2的实验结果可以发现，载药基质中含有环糊精/PEG复合物的凝胶膏剂随着温度升高其粘着力变化更明显，对比实施例1和2中不含环糊精/PEG复合物，粘着力随温度变化不敏感，实施例1当温度增加15℃时粘着力相应增加，可能是因为基质中的明胶在加热下出现软化，导致粘着力相应增加。对比实施例3-9的实验结果我们发现，实施例5和实施例7的效果更好一些，尤其在35-40℃之间粘结力还会再增加，说明对于温度的变化更敏感一些。分析原因可能是，环糊精的相对分子质量可能是影响温度敏感性比较关键的因素，由于温度敏感性是基于随着体系温度增加，环糊精/PEG复合物的项链结构发生改变，部分或全部环糊精从PEG链上脱除，那么当环糊精分子量较小时，脱除更易进行，所以从本实验结果可以看出α-、β-环糊精的温度敏感性效果优于γ-环糊精，理论上应该是α-环糊精是最优的。当环糊精从PEG链上脱落后，较长的PEG链与载药基质的亲水结合力更强一些，所以PEG分子量优选1000。

[0157] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

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