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一种尼群地平的制备方法

阅读:1054发布:2020-06-02

专利汇可以提供一种尼群地平的制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 属于药物技术领域,尤其涉及一种尼群地平的制备方法,该方法包括:将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3- 氧 代丁酸乙酯和3- 氨 基巴豆酸甲酯加入第一 溶剂 中,在第一 温度 下,发生回流反应,得到第一反应溶液;在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液;在第三温度下,对所述第二反应溶液进行搅拌反应,过滤得到尼群地平粗品;对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平。本发明提供的尼群地平的制备方法,目的在于有效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质,提高收率,减少反应时间以提高产能。,下面是一种尼群地平的制备方法专利的具体信息内容。

1.一种尼群地平的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-代丁酸乙酯和3-基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,在第一温度下,发生回流反应,得到第一反应溶液;
在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液;
在第三温度下,对所述第二反应溶液进行搅拌反应,过滤得到尼群地平粗品;
对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平,所述尼群地平的化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯甲酯。
2.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1~1:1.5;
和/或,所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比为
0.05:1.0~0.1:1.0。
3.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述第一溶剂包括甲醇、无乙醇和异丙醇和甲苯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述第一温度为70~80℃;
和/或,所述第二温度为60-80℃;
和/或,所述第三温度为10~30℃。
5.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,发生回流反应,得到第一反应溶液步骤中,反应时间为1~3小时。
6.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液步骤中,反应时间为1~3小时。
7.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平步骤中,包括:
在第二溶剂中,加入所述尼群地平粗品,升温至回流,所述尼群地平粗品溶解后,得到第三反应溶液;
搅拌所述第三反应溶液,在第四温度下,过滤所述第三反应溶液得到滤饼
干燥所述滤饼,得到尼群地平。
8.如权利要求7所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、丙和乙酸乙酯中的至少一种。
9.如权利要求7所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述第四温度为10~30℃。
10.如权利要求7所述的尼群地平的制备方法,其特征在于,所述重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比为2~4。

说明书全文

一种尼群地平的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物技术领域,具体涉及一种尼群地平的制备方法。

背景技术

[0002] 尼群地平为二氢吡啶类药物,化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯甲酯,分子量为360.36,属于通道拮抗剂,其药理作用类似于硝苯地平,对血管松弛作用较硝苯地平强,降压作用维持时间久,药效为硝苯地平的4倍。尼群地平的口服吸收效果好,生物利用度为10%~20%,半衰期为10~22h,血浆蛋白结合率为98%。
另外,尼群地平对窦房结或房室结无影响。
[0003] 目前有许多文献报道了尼群地平的合成,直接在乙醇中回流需10小时以上且随批量的增加双甲酯和双乙酯杂质不易控制,有时单杂能达到1.0%左右,文献报道加入哌啶乙酸等催化剂虽然能有效缩短时间,但是依然无法克服双甲酯杂质和双乙酯杂质偏高的问题。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于克服现有技术的上述不足,提供了一种尼群地平的制备方法,旨在有效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质,提高收率,减少反应时间以提高产能。
[0005] 为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
[0006] 本发明提供了一种尼群地平的制备方法,所述制备方法包括:
[0007] 将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-代丁酸乙酯和3-基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,在第一温度下,发生回流反应,得到第一反应溶液;
[0008] 在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液;
[0009] 在第三温度下,对所述第二反应溶液进行搅拌反应,过滤得到尼群地平粗品;
[0010] 对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平,所述尼群地平的化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯甲酯。
[0011] 在一个实施例中,所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1~1:1.5;
[0012] 和/或,所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比为0.05:1.0~0.1:1.0。
[0013] 在一个实施例中,所述第一溶剂包括甲醇、无乙醇、异丙醇和甲苯中的至少一种。
[0014] 在一个实施例中,所述第一温度为70~80℃;
[0015] 和/或,所述第二温度为60-80℃;
[0016] 和/或,所述第三温度为10~30℃。
[0017] 在一个实施例中,所述将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,发生回流反应,得到第一反应溶液步骤中,反应时间为1~3小时。
[0018] 在一个实施例中,所述在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液步骤中,反应时间为1~3小时。
[0019] 在一个实施例中,所述对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平步骤中,包括:
[0020] 在第二溶剂中,加入所述尼群地平粗品,升温至回流,所述尼群地平粗品溶解后,得到第三反应溶液;
[0021] 搅拌所述第三反应溶液,在第四温度下,过滤所述第三反应溶液得到滤饼
[0022] 干燥所述滤饼,得到尼群地平。
[0023] 在一个实施例中,所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、丙和乙酸乙酯中的至少一种。
[0024] 在一个实施例中,所述第四温度为10~30℃。
[0025] 在一个实施例中,所述重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比为2~4。
[0026] 本发明提供的尼群地平的制备方法包括将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,在第一温度下,发生回流反应,得到第一反应溶液;在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液;在第三温度下,对所述第二反应溶液进行搅拌反应,过滤得到尼群地平粗品;对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平。此制备方法的能够有效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质,提高收率,减少反应时间以提高产能。附图说明
[0027] 图1为本发明实施例2制得的尼群地平的高效液相色谱谱图。

具体实施方式

[0028] 为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0029] 本发明实施例提供了一种尼群地平的制备方法,包括:
[0030] 步骤S11,将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,在第一温度下,发生回流反应,得到第一反应溶液;
[0031] 步骤S12,在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液;
[0032] 步骤S13,在第三温度下,对所述第二反应溶液进行搅拌反应,过滤得到尼群地平粗品;
[0033] 步骤S14,对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平。
[0034] 进一步地,在步骤S11中,所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1~1:1.5,例如可以为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、
1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5等,当(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比低于1.0时,(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯反应不完全,当(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比高于1.5时,成本增加。
[0035] 其中,所述第一溶剂包括甲醇、无水乙醇、异丙醇和甲苯中的至少一种,优选为无水乙醇。
[0036] 所述第一温度为70~80℃,例如可以为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃等,优选为75℃,反应温度小于70℃,原料有剩余。
[0037] 反应时间为1~3h,例如可以为1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、2h、3h等,优选为1h,当反应时间小于1h时,原料有剩余,当反应大于3h时,杂质会增加。
[0038] 进一步地,在步骤S12中,所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比为0.05:1.0~0.1:1.0,例如可以为0.05:1.0、0.06:1.0、0.07:1.0、0.08:1.0、0.09:1.0、0.1:1.0等,优选为0.1:1,当所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-
3-氧代丁酸乙酯的摩尔比低于0.05:1.0反应时间较长,双甲酯和双乙酯杂质有变大趋势,当所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比高于0.1:1.0反应较好,但相应成本较高。
[0039] 其中,所述第二温度为60-80℃,例如可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、70℃、75℃、80℃等,优选为75℃,当反应温度小于60℃时,反应时间延长并且杂质增多。
[0040] 反应时间为1~3h,例如可以为1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、2h、3h等,优选为1h,反应时间小于1小时,当反应时间小于1h时,反应不完全,当反应大于3h时,会增加双甲酯和双乙酯杂质。
[0041] 进一步地,在步骤S13中,所述第三温度为10~30℃,例如可以为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、20℃、25℃、30℃等,优选为15℃,当温度低于10℃时,纯度会降低,当温度高于30℃时,收率会降低。
[0042] 进一步地,步骤S14包括:
[0043] 步骤S141:在第二溶剂中,加入所述尼群地平粗品,升温至回流,所述尼群地平粗品溶解后,得到第三反应溶液;
[0044] 步骤S142:搅拌所述第三反应溶液,在第四温度下,过滤所述第三反应溶液得到滤饼;
[0045] 步骤S143:干燥所述滤饼,得到尼群地平。
[0046] 其中,所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种,优选为乙醇。
[0047] 所述第四温度为10~30℃,例如可以为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、20℃、25℃、30℃等,优选为15℃,当温度低于10℃时,纯度会降低,当温度高于30℃时,收率会降低。
[0048] 所述重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比为2~4,例如可以为2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3、3.5、4等,当重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比低于2时,回流温度无法完全溶清,重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比高于4时,体积收率降低。
[0049] 本发明提供的尼群地平的制备方法包括将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中,在第一温度下,发生回流反应,得到第一反应溶液;在第二温度下,向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应,得到第二反应溶液;在第三温度下,对所述第二反应溶液进行搅拌反应,过滤得到尼群地平粗品;对所述尼群地平粗品进行重结晶,得到尼群地平。此制备方法能够效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质,提高收率,减少反应时间以提高产能。
[0050] 本发明先后进行过多次试验,现举一部分试验结果作为参考,对发明进行进一步详细描述,下面结合具体实施例进行详细说明。
[0051] 实施例1
[0052] 步骤S201:将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g,1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g,2.1mol)、乙醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌,升温至75~80℃,保温反应1小时,得到第一反应溶液;
[0053] 步骤S202:向步骤S201中的第一反应溶液中加入乙酸酐(9.7g,95.0mmol),于75~80℃保温反应1小时后停止加热,得到第二反应溶液;
[0054] 步骤S203:步骤S202中的第二反应溶液降温至15-20℃,在此温度小搅拌30分钟,过滤,得到尼群地平粗品;
[0055] 步骤S204:将步骤S203中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中,升温至回流(约77℃),样品溶解,继续搅拌30分钟,趁热过滤,滤液搅拌降温至15~20℃,过滤,滤饼干燥得到产品575.0g,收率为84%,HPLC面积归一化结果:尼群地平含量为99.85%,双甲酯杂质的色谱含量为0.08%,双乙酯杂质色谱含量为0.05%。
[0056] 实施例2
[0057] 步骤S301:将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g,1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g,2.1mol)、乙醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌,升温至75~80℃,保温反应1小时,得到第一反应溶液;
[0058] 步骤S302:向步骤S301中的第一反应溶液中加入乙酸酐(19.4g,190.0mmol),于75~80℃保温反应1小时后停止加热,得到第二反应溶液;
[0059] 步骤S303:步骤S302中的第二反应溶液降温至15-20℃,在此温度小搅拌30分钟,过滤,得到尼群地平粗品;
[0060] 步骤S304:将步骤S303中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中,升温至回流(约77℃),样品溶解,继续搅拌30分钟,趁热过滤,滤液搅拌降温至15~20℃,过滤,滤饼干燥得到产品588.6g,收率86%,HPLC面积归一化结果:尼群地平含量为99.85%,双甲酯杂质的色谱含量为0.05%,双乙酯杂质色谱含量为0.04%。
[0061] 目标化合物的纯度检测方式为:C18色谱柱,检测波长为237nm,以乙腈-四氢呋喃-呋喃-水为流动相,进行高效液相分析,具体图谱见图1。
[0062] 实施例3
[0063] 步骤S401:将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g,1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g,2.1mol)、甲醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌,升温至75~80℃,保温反应1小时,得到第一反应溶液;
[0064] 步骤S402:向步骤S201中的第一反应溶液中加入乙酸酐(19.4g,190.0mmol),于75~80℃保温反应1小时后停止加热,得到第二反应溶液;
[0065] 步骤S403:步骤S402中的第二反应溶液降温至15-20℃,在此温度小搅拌30分钟,过滤,得到尼群地平粗品;
[0066] 步骤S404:将步骤S403中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中,升温至回流(约77℃),样品溶解,继续搅拌30分钟,趁热过滤,滤液搅拌降温至15~20℃,过滤,滤饼干燥得到产品540.7g,收率86%,HPLC面积归一化结果:尼群地平含量为99.85%,双甲酯杂质的色谱含量为0.10%,双乙酯杂质色谱含量为0.06%。
[0067] 实施例4
[0068] 步骤S501:将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g,1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g,2.1mol)、异丙醇醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌,升温至75~80℃,保温反应1小时,得到第一反应溶液;
[0069] 步骤S502:向步骤S201中的第一反应溶液中加入乙酸酐(19.4g,190.0mmol),于75~80℃保温反应1小时后停止加热,得到第二反应溶液;
[0070] 步骤S503:步骤S502中的第二反应溶液降温至15-20℃,在此温度小搅拌30分钟,过滤,得到尼群地平粗品;
[0071] 步骤S504:将步骤S503中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中,升温至回流(约77℃),样品溶解,继续搅拌30分钟,趁热过滤,滤液搅拌降温至15~20℃,过滤,滤饼干燥得到产品561.3g,收率82%,HPLC面积归一化结果:尼群地平含量为99.85%,双甲酯杂质的色谱含量为0.09%,双乙酯杂质色谱含量为0.05%。
[0072] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
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