一种文拉法辛杂质的制备方法
阅读：1047发布：2020-06-03
专利汇可以提供一种文拉法辛杂质的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 文拉法辛 杂质的制备方法，涉及药物有机合成技术领域，对甲 氧 基苯乙腈在 碱 催化下与环己 酮 经缩合反应制得中间体I，中间体I在三氯化 铝 催化下经还原反应制得中间体II，中间体II与 甲酸 、甲 醛 经甲基化反应制得文拉法辛杂质。本发明以对甲氧基苯乙腈和环己酮作为起始原料，经缩合反应、还原反应和甲基化反应制备文拉法辛杂质，整个合成路线的原料易得，反应条件温和，后处理的分离纯化操作简便易行，制备方法的重复性好，能够制得高收率、高纯度的文拉法辛杂质，从而适用于作为 盐酸 文拉法辛的杂质对照品。，下面是一种文拉法辛杂质的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于：对甲氧基苯乙腈在碱催化下与环己酮经缩合反应制得中间体I，中间体I在三氯化铝催化下经还原反应制得中间体II，中间体II与甲酸、甲醛经甲基化反应制得文拉法辛杂质；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于：所述碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，缩合反应的反应溶剂相应为甲醇、乙醇或叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为氢化铝锂。
4.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于：所述对甲氧基苯乙腈、甲醇钠、环己酮的摩尔比为1:1-2:1-2。
5.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于：所述中间体I、三氯化铝、氢化铝锂的摩尔比为1:3-5:1-2。
6.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于：所述中间体II、甲酸、甲醛水溶液的摩尔比为1:5-20:3-10。
一种文拉法辛杂质的制备方法
技术领域：
[0001] 本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种文拉法辛杂质的制备方法。背景技术：
[0002] 盐酸文拉法辛为苯乙胺衍生物，是二环类非典型抗抑郁药。盐酸文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文法拉辛(ODV)能有效低拮抗5-HT和NA的再摄取，对DA的再摄取也有一定的作用，具有抗抑郁作用。临床主要用于治疗各种类型抑郁症。
[0004] 在国家药品标准中，对照品可以用于检验、鉴定、含量测定、杂质及相关物质的检验等标准物质的操作，因此，杂质对照品在药物质量控制中起着十分重要的作用。
[0005] 专利CN105884630A中对文拉法辛杂质 提供了一种光降解的制备办法，以盐酸文拉法辛作为原料，先采用冷白荧光灯和紫外荧光灯对盐酸文拉法辛进行光照破坏，再将光照破坏样品经溶解、抽滤、浓缩得到浓缩物，然后将浓缩物用正相硅胶柱和反向相硅胶柱的分离纯化得到该杂质。该专利采用50g盐酸文拉法辛得到850mg杂质，收率很低，并且分离纯化操作复杂，造成了产品的大量损失。
发明内容：
发明内容：
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种文拉法辛杂质的制备方法，利用该方法制得的该文拉法辛杂质的纯度高于95％，可以作为文拉法辛杂质研究的高纯度杂质对照品。
[0007] 本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0008] 一种文拉法辛杂质的制备方法，对甲氧基苯乙腈在碱催化下与环己酮经缩合反应制得中间体I，中间体I在三氯化铝催化下经还原反应制得中间体II，中间体II与甲酸、甲醛经甲基化反应制得文拉法辛杂质；
[0009] 合成路线如下：
[0010]
[0012] 所述还原反应的还原剂为氢化铝锂。
[0013] 所述对甲氧基苯乙腈、甲醇钠、环己酮的摩尔比为1:1-2:1-2。
[0014] 所述中间体I、三氯化铝、氢化铝锂的摩尔比为1:3-5:1-2。
[0015] 所述中间体II、甲酸、甲醛水溶液的摩尔比为1:5-20:3-10。
[0016] 本发明的有益效果是：本发明以对甲氧基苯乙腈和环己酮作为起始原料，经缩合反应、还原反应和甲基化反应制备文拉法辛杂质，整个合成路线的原料易得，反应条件温和，后处理的分离纯化操作简便易行，制备方法的重复性好，能够制得高收率、高纯度的文拉法辛杂质，从而适用于作为盐酸文拉法辛的杂质对照品。附图说明：
[0017] 图1为中间体I的1H NMR图谱；
[0018] 图2为文拉法辛杂质的1H NMR图谱；
[0019] 图3为文拉法辛杂质的质谱；
[0020] 图4为文拉法辛杂质的13CNMR图谱；
[0021] 图5为实施例1文拉法辛杂质的HPLC图谱。具体实施方式：
[0022] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
[0023] 实施例1
[0024] 环己亚甲基-(4-甲氧基-苯基)-乙腈(中间体I)的制备：
[0025] 在氮气氛围下，向浓度为1g/5mL的对甲氧基苯乙腈的甲醇溶液中加入甲醇钠，搅拌30min后，缓慢加入环己酮，室温搅拌4h后，加入10％氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩掉有机溶剂，用乙酸乙酯萃取3次后，浓缩得到中间体I，收率80％。其中，对甲氧基苯乙腈、甲醇钠、环己酮的摩尔比为1:1:1.2。
[0026] 2-环己亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)-乙胺(中间体II)的制备：
[0027] 在玻璃瓶中加入三氯化铝和乙醚(1g/5mL)搅拌，降温至0-5℃，分批加入氢化铝锂，加毕搅拌1h，再加入所制中间体I，加毕，室温搅拌2h，降温至0-5℃，10％氯化铵水溶液淬灭反应，用1M盐酸调节水相pH至1-2，萃取分液，将水相用10％氢氧化钠溶液调至pH为8-9，乙酸乙酯萃取3次，浓缩即可得到中间体II，收率75％。其中，中间体I、三氯化铝、氢化铝锂的摩尔比为1:3.3:1.5。
[0028] 文拉法辛杂质的制备：
[0029] 将所制中间体II溶入水(1g/8ml)中，加入甲酸和37％甲醛水溶液，回流反应8h，降至室温后，乙酸乙酯萃取2次，水相用10％氢氧化钠水溶液调至PH＝8-9，用乙酸乙酯萃取产品，将所得产品用乙醚溶解后，滴加氯化氢乙醇溶液，搅拌2h过滤得到文拉法辛杂质盐酸盐，收率85％，纯度99.4％。其中，中间体II、甲酸、甲醛水溶液的摩尔比为1:8:3。
[0030] 实施例2
[0031] 环己亚甲基-(4-甲氧基-苯基)-乙腈(中间体I)的制备：
[0032] 在氮气氛围下，向浓度为1g/5mL的对甲氧基苯乙腈的甲醇溶液中加入甲醇钠，搅拌30min后，缓慢加入环己酮，室温搅拌4h后，加入10％氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩掉有机溶剂，用乙酸乙酯萃取3次后，浓缩得到中间体I，收率70％。其中，对甲氧基苯乙腈、甲醇钠、环己酮的摩尔比为1:1:2。
[0033] 2-环己亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)-乙胺(中间体II)的制备：
[0034] 在玻璃瓶中加入三氯化铝和四氢呋喃(1g/5mL)搅拌，降温至0-5℃，分批加入氢化铝锂，加毕搅拌1h，再加入所制中间体I，加毕，室温搅拌2h，降温至0-5℃，氯化铵水溶液淬灭反应，用1M盐酸调节水相pH至1-2，萃取分液，将水相用10％氢氧化钠溶液调至pH为8，乙酸乙酯萃取3次，浓缩即可得到中间体II，收率65％。其中，中间体I、三氯化铝、氢化铝锂的摩尔比为1:3.5:1.5。
[0035] 文拉法辛杂质的制备：
[0036] 将所制中间体II溶入水(1g/8ml)中，加入甲酸和37％甲醛水溶液，回流反应8h，降至室温后，乙酸乙酯萃取2次，水相用10％氢氧化钠水溶液调至PH＝8-9，用乙酸乙酯萃取产品，将所得产品用乙醚溶解后，滴加氯化氢乙醇溶液，搅拌2h过滤得到文拉法辛杂质盐酸盐，收率80％，纯度98.9％。其中，中间体II、甲酸、甲醛水溶液的摩尔比为1:15:8。
[0037] 实施例3
[0038] 环己亚甲基-(4-甲氧基-苯基)-乙腈(中间体I)的制备：
[0039] 在氮气氛围下，向浓度为1g/5ml的对甲氧基苯乙腈的甲醇溶液中加入甲醇钠，搅拌30min后，缓慢加入环己酮，室温搅拌4h后，加入10％氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩掉有机溶剂，用乙酸乙酯萃取3次后，浓缩得到中间体I，收率 80％。其中，对甲氧基苯乙腈、甲醇钠、环己酮的摩尔比为1:1:1.2。
[0040] 2-环己亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)-乙胺(中间体II)的制备：
[0041] 在玻璃瓶中加入三氟化硼乙醚和乙醚(1g/5mL)搅拌，降温至0-5℃，分批加入氢化铝锂，加毕搅拌1h，再加入所制中间体I，加毕，室温搅拌2h，降温至0-5℃，氯化铵水溶液淬灭反应，用1M盐酸调节水相pH至1-2，萃取分液，将水相用10％氢氧化钠溶液调至pH为8，乙酸乙酯萃取3次，浓缩即可得到中间体II，收率75％。其中，中间体I、三氟化硼乙醚、氢化铝锂的摩尔比为1:3.3:1.05。
[0042] 文拉法辛杂质的制备：
[0043] 将所制中间体II溶入水(1g/8ml)中，加入甲酸和37％甲醛水溶液，回流反应8h，降至室温后，乙酸乙酯萃取2次，水相用10％氢氧化钠水溶液调至PH＝8-9，用乙酸乙酯萃取产品，将所得产品用乙醚溶解后，滴加氯化氢乙醇溶液，搅拌2h过滤得到文拉法辛杂质盐酸盐，收率78％，纯度99.0％。其中，中间体II、甲酸、甲醛水溶液的摩尔比为1:8:3。
[0044] 实施例4
[0045] 环己亚甲基-(4-甲氧基-苯基)-乙腈(中间体I)的制备：
[0046] 在氮气氛围下，向浓度为1g/5ml的对甲氧基苯乙腈的甲醇溶液中加入甲醇钠，搅拌30min后，缓慢加入环己酮，室温搅拌4h后，加入10％氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩掉有机溶剂，用乙酸乙酯萃取3次后，浓缩得到中间体I，收率80％。其中，对甲氧基苯乙腈、甲醇钠、环己酮的摩尔比为1:1:1.2。
[0047] 2-环己亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)-乙胺(中间体II)的制备：
[0048] 在玻璃瓶中加入三氯化铝和四氢呋喃(1g/5mL)搅拌，降温至0-5℃，分批加入三氟化硼乙醚，加毕搅拌1h，再加入所制中间体I，加毕，室温搅拌2 h，降温至0-5℃，氯化铵水溶液淬灭反应，用1M盐酸调节水相pH至1-2，萃取分液，将水相用10％氢氧化钠溶液调至pH为8，乙酸乙酯萃取3次，浓缩即可得到中间体II，收率62％。其中，中间体I、三氟化硼乙醚、氢化铝锂的摩尔比为1:3.5:1.5。
[0049] 文拉法辛杂质的制备：
[0050] 将所制中间体II溶入水(1g/8ml)中，加入甲酸和37％甲醛水溶液，回流反应8h，降至室温后，乙酸乙酯萃取2次，水相用10％氢氧化钠水溶液调至PH＝8-9，用乙酸乙酯萃取产品，将所得产品用乙醚溶解后，滴加氯化氢乙醇溶液，搅拌2h过滤得到文拉法辛杂质盐酸盐，收率70％，纯度99.1％。其中，中间体II、甲酸、甲醛水溶液的摩尔比为1:15:8。
[0051] 中间体I氢谱：1H-NMR(CDCl3)：7.18-7.22(2H,m)，6.88-6.92(2H,m)， 3.82(1H,s)，2.64-2.68(2H,t)，2.28-2.33(2H,t)，1.74-1.80(2H,t)，1.60-1.70 (2H,t)，1.55-1.60(2H,t)
[0052] 文拉法辛杂质ESI-MS:m/z＝260.3[M+H]+.
[0053] 文拉法辛盐酸盐：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H), 6.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.10(d,J＝4.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.39(d,J＝57.9Hz, 6H),2.46-2.41(m,
13
2H),2.46-2.40(m,2H),2.09-1.99(m,4H),2.06-2.01(m, 2H). C NMR(151MHz,DMSO)δ
158.93,147.56,131.40,130.97,122.65, 114.45,58.02,55.57,42.33,40.54,40.42,
40.29,40.15,40.01,39.87,39.73,39.59, 32.42,31.25,28.25,28.18,26.42.[0054] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
13
2H),2.46-2.40(m,2H),2.09-1.99(m,4H),2.06-2.01(m, 2H). C NMR(151MHz,DMSO)δ
158.93,147.56,131.40,130.97,122.65, 114.45,58.02,55.57,42.33,40.54,40.42,
40.29,40.15,40.01,39.87,39.73,39.59, 32.42,31.25,28.25,28.18,26.42.[0054] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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