一种高稳定性纳米级锆基金属有机框架材料及其制备方法和
应用
技术领域
[0001] 本
发明属于药物
控释系统的制备，具体涉及一种稳定性较高的纳米级金属有机框架材料的制备方法，该材料可用于制备实现
热疗与化疗相结合
治疗炎症组织及癌症组织的药物。
背景技术
[0002] 在药剂学学科领域中，双氯芬酸钠药物是一种药效优异的非甾体消炎
镇痛药物，具有缓解类
风湿关节炎、骨关节炎，脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状的疗效。但是，双氯芬酸钠在体内的
半衰期只有1～2个小时，并且双氯芬酸钠亲
水性较好不能透过细胞膜，这极大的影响了药物的治疗效果。因此开发合成能够用于药物装载，控制药物缓慢释放，控制药物在病变组织释放的药物载体系统显得尤为重要。
[0003] 金属有机框架材料(Metal-organicFramework，MOFs)是由有机配体与
金属离子或者离子团簇经过自组装形成的一维、二维或者三维的周期性多孔材料。作为一类新型有机-无机杂化晶态多孔材料，金属有机框架材料凭借其不可替代的优势引起了社会各界的广泛关注。相比于介孔
二氧化
硅及高分子材料，金属有机框架材料具有超高
比表面积和孔体积、可调节孔径尺寸、易于功能化等一系列优势。这些显著的优势使得金属有机框架材料在炎症及
癌症治疗方面显示出巨大的应用潜
力。
[0004] 至今，金属有机框架材料作为药物载体已有诸多报道。目前，金属有机框架材料主要通过两种方式装载药物。一种是通过后修饰使材料表面拥有结合位点，装载药物之后，再在结合位点上面结合一个
盖子堵住孔道，避免药物在非病变组织的释放。另一种是直接装载到材料的孔洞里面。前者可以很好的避免药物在非病变组织的释放，但是存在制备过程繁琐、装载量低的弊端。该弊端可以很好地被后者避免。然而，后者却很难做到药物在病变组织的控制释放。本发明设计了一种全新的有机配体并利用此配体成功合成了一种稳定性较高的锆基金属有机框架材料，该材料同时实现了药物的高储量和控制释放。除此，经过实验证实，该材料具有良好的化学稳定性与
热稳定性，最大程度上满足了实际应用领域对药物载体的多方面要求，极大地推进了金属有机框架材料在炎症及癌症组织治疗的应用进展。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于针对
现有技术的不足，提供一种高稳定性纳米级的锆基金属有机框架材料及其制备方法，该材料可用于装载药物以及控制药物释放，尤其可以作为药物载体应用于热疗与化疗相结合治疗炎症组织及癌症组织中。
[0006] 本发明采用如下技术方案：
[0007] 一种高稳定性纳米级锆基金属有机框架材料的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1)采用铃木耦合反应，将1,4-二溴代
萘、
丙烯酸乙酯、无水
碳酸
钾、四丁基溴化铵溶解在DMF中，以
醋酸钯为催化剂，130℃搅拌条件下反应1～2天，经萃取、干燥、提纯、
水解反应后，得到有机配体1，4-萘二丙烯酸；
[0009] (2)采用
溶剂热法，将有机配体1，4-萘二丙烯酸与ZrOCl2·8H2O溶解于DMF、
甲酸的混合溶液中，在70℃条件下反应5天，得到均相的
纳米晶体材料；
[0010] (3)室温冷却后离心，将沉淀物分散于DMF中，反复离心洗涤3～5次，离心分离后，将样品均匀分散在甲醇中，离心洗涤3～5次，24h内甲醇交换7-8次，得到的沉淀物Zr-MOFs材料；然后依次置于333K下抽
真空12小时、373K抽真空2小时，均保持5μmHg的真空状态，得到活化后的高稳定性纳米级Zr-MOFs材料。
[0011] 上述技术方案中，所述的步骤(1)中1,4-二溴代萘、丙烯酸乙酯、无水碳酸钾和四丁基溴化铵的摩尔比为6：13.2：7.5：1。
[0012] 所述的步骤(2)中有机配体1，4-萘二丙烯酸与ZrOCl2·8H2O的摩尔比1：1～2。
[0013] 所述的步骤(2)中DMF、甲酸的体积比为250：7～11.
[0014] 本发明制得的所述的锆基金属有机框架材料可以作为药物载体装载双氯芬酸钠应用于热疗和化疗相结合的炎症组织及癌症组织的治疗中。
[0015] 所述的装载包括如下步骤：将活化后的高稳定性纳米级Zr-MOFs材料放入含有双氯芬酸钠的去离子水溶液中，其中Zr-MOFs材料与双氯芬酸钠的
质量之比为1：2～5，室温搅拌12小时，再将得到的产物离心并用去离子水反复洗涤3～5次，放入烘箱中干燥，得到装载双氯芬酸钠的高稳定性锆基金属有机框架材料DS@Zr-MOFs。
[0016] 本发明设计合成了一种全新的有机配体，并利用此配体成功合成了一种稳定性较高的纳米晶体材料，即本发明中的高稳定性纳米级金属有机框架材料(命名为ZJU-801)，将消炎药双氯芬酸钠(DS)装载于该纳米晶体材料孔洞内，该药物装载系统可以达到热量控制药物释放的效果。本发明合成的纳米级锆基金属有机框架材料孔径与双氯芬酸钠(DS)的尺寸匹配良好，从而可以达到较高的装载量。相比于常用的由有机配体1，4-二丙烯酸合成的MOFs材料，本发明合成的纳米级锆基金属有机框架材料，由于更庞大的有机配体，更强的稳定性以及框架和药物之间的π-π作用力的增强，其装载药物系统在药物释放过程中呈现热量控制释放的现象。除此本发明
申请保护的材料具有较好的化学稳定性与热稳定性，极大地满足了实际应用领域对局部热疗癌症及炎症组织的需求。因此，该纳米级金属有机框架材料在炎症及癌症组织的局部热疗与化疗具有潜在的应用前景。
[0017] 本发明具体的有益效果在于：
[0018] (1)本发明设计合成的有机多
羧酸配体1，4-萘二丙烯酸是一种极性配体。此配体与金属锆盐自组装形成的金属机有框架材料是一种稳定性较高的多孔材料。有机配体1，4-萘二丙烯酸的极性特点在自组装成多孔结构的过程中很好地规避了结构贯穿的发生，极大地增强了材料的孔隙率，而且有机配体1，4-萘二丙烯酸共轭环的增加使得材料与客体分子的共轭作用增强。
[0019] (2)本发明申请保护的金属有机框架材料的大孔笼孔径 小孔笼孔径孔体积(0.64cm3/g)，使得材料具有较高的载药量，装载量为0.471g/g。
[0020] (3)现有报道的用来作为药物载体的金属有机框架，其尺寸大部分都在微米级别，在
生物领域的临床应用受到了极大的限制，本发明申请保护的锆基金属有机框架材料，其尺寸在200nm左右，能够被细胞摄取，使得该药物释放系统有希望实现注射治疗，促进了该材料在生物领域的应用。
[0021] (4)本发明合成的金属有机框架材料是依靠配体上的萘环与药物分子较强的共轭作用实现
温度控制释放的功能，节省了后修饰的步骤，降低的成本。
[0022] (5)本发明合成的锆基金属有机框架材料具有优异的化学稳定性与热稳定性。实验表明，该材料水中搅拌以及高温条件下仍可以保持本身的
晶体结构不受破坏。
附图说明
[0023] 图1为金属有机框架材料的晶体结构图。
[0024] 图2为金属有机框架材料装载药物前后的粉末
X射线衍射(PXRD)图。
[0025] 图3为金属有机框架材料装载药物前后的扫描电镜和透射电镜的图。
[0026] 图4为金属有机框架材料不同温度下的药物释放曲线。
[0027] 图5为金属有机框架材料在不同浓度下的与细胞共长的共聚焦成像图片。
具体实施方式
[0028] 下面将结合实例进一步阐述本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围，在本发明的技术方案的
基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种
修改或
变形仍在本发明的保护范围以内。
[0029] 实例：(1)采用铃木耦合反应，将11g，38.46mmol的1,4-二溴代萘，9mL、84.6mmol的丙烯酸乙酯，6.63g、48mmol的无水碳酸钾，2.06g、6.4mmol的四丁基溴化铵和1.122g、5mmol的醋酸钯(催化剂)按照设定的化学计量比均匀溶解在100mL的DMF中，130℃搅拌条件下反应1～2天，通过乙酸乙酯和水的多次萃取，无水
硫酸镁干燥，层析法提纯和后续的水解反应得到化学纯度较高的有机配体1，4-萘二丙烯酸。
[0030] (2)采用溶剂热方法，将54mg，0.201mmol的有机配体1，4-萘二丙烯酸与60mg，0.186mmol的金属盐ZrOCl2.8H2O在溶剂(DMF：甲酸，5mL/0.22mL)环境下超声振荡五分钟至均匀溶解，在70℃条件下反应5天，得到均相晶体材料。
[0031] (3)为了去除材料孔洞内的溶剂分子得到活化的晶体材料，首先利用溶剂交换法将上述步骤得到的约100mg样品在无水甲醇中交换约8次，每次相隔至少1小时，然后依次在333K温度下12小时、373K温度下2小时条件下保持5μmHg的真空状态，最终得到活化后的可用于装载药物的80mg晶体材料ZJU-801。
[0032] (4)将80mg双氯芬酸钠溶解在10毫升的水中，同时放入40mg活化后的ZJU-801,搅拌12小时，得到装载了双氯芬酸钠的材料DS@ZJU-801。
[0033] (5)将装载了双氯芬酸钠的材料DS@ZJU-801分别在25℃，37℃和60℃PBS中进行药物缓释实验，每隔固定的时间取一定体积的PBS，更换新的PBS，药物含量通过高效液相色谱测量。
[0034] 本发明合成的锆基金属有机框架材料ZJU-801的晶体结构如图1所示。由图可知，有序交叠的孔道造就两种孔笼结构，大孔笼孔径 小孔笼孔径 金属有机框架材料ZJU-801装载药物前后的粉末X射线衍射(PXRD)图如图2所示，由图可知该材料装载药物后仍然保持了完整的晶体结构，该ZJU-801与由有机配体1，4-二丙烯酸合成的MOFs材料为同构的锆基金属有机框架材料。ZJU-801的形貌尺寸图3所示，在装药前后的形貌没有发生改变，尺寸大概是200纳米。ZJU-801在不同温度下的药物释放曲线如图4所示，该实验表明在60℃时药物释放较多，在25℃和37℃时药物释放较少，因此该药物释放系统可以被用于局部加热治疗炎症组织及癌症组织。除此，经过实验证实，将50μg mL-1ZJU-801与细胞共同培养24小时后作为图5b，神经细胞仍然保持较明显的突触，与对照组图5a并无明显的差别，这说明该材料具有较低的细胞毒性(如图5所示，)，最大程度上满足了临床应用领域对金属有机框架的多方面要求，极大地推进了金属有机框架材料在炎症及癌症组织方面的应用进展。
