烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂
阅读：164发布：2020-05-08
专利汇可以提供烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及可用作7nAChR调节剂的式I的化合物，包含此类化合物的组合物，以及此类化合物用于 预防 、 治疗 或改善 疾病 ，特别是中枢神经系统障碍如阿尔茨海默病、 帕金森病 和 精神分裂症 中的认知缺损，以及用于L-DOPA诱导的 运动障碍 和 炎症 的用途。，下面是烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂专利的具体信息内容。
1.具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自
X选自
G1为CR9或N；
G2为CR9或N；
G3为CR9或N；
G4为CR9或N；
条件是G1-G4中的至少一个为N并且G1-G4中的至少两个为CR9；
G5为CR9或N；
G6为O或S；
G7为CR9或N；
A为任选地被1至4个各自独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：OH、氧代、氨基、酰胺基、羧基、酮基、氰基、烷氧基、S(O)m-烷基、卤素、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述氨基、酰胺基、羧基、酮基、烷氧基、S(O)m-烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、氧代、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C4)烷基、S(O)m-(C1-C4)烷基、C＝O(C1-C4)烷基、(C＝O)NR7R8、(C＝O)OR7、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、O(C3-C6)环烷基、C＝O(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选独立地被一个或多个卤素、CF3、OH和氧代取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为H、卤素、(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
4
R为H、卤素或(C1-C4)烷基、其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者，R3和R4任选地可以结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其中所述环可以任选地被一个或多个独立选自OH、卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代；
R5为H或(C1-C4)烷基；
R6为H或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、CF3、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、环烷基、CN、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、OH、CF3、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基和CN的取代基取代；
9
R为H或(C1-C4)烷基；
Ra为H或(C1-C4)烷基；
Rb为H或(C1-C4)烷基；并且
m为0、1或2。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为
3.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H或甲基。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选地被1至
3个独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、Ra和Rb独立地为H或甲基。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地为H、F或甲基。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基，其中所述烷基和苯基任选地被卤素或苯基取代。
8.具有下式的权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自
X为
A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、喹唑啉基、噁唑并吡啶基、喹喔啉基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、萘啶基、吡唑并吡啶基、噌啉基、异喹啉基、噻吩并吡啶基、吲唑基、呋喃并吡啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其各自任选地被1-2个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代；
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且R9独立地为H或甲基。
9.具有式I的权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自
X为
A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，其各自任选地被1个选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、苯基、吡啶基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基和四氢吡喃基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代；
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基，其中每个烷基、环戊基和苯基任选地被一个或多个独立选自卤素和苯基的取代基取代；并且
R9为H或甲基。
10.权利要求1所述的化合物，其选自以下：
5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
6-甲基-5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
2-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
5-[反式-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-3-(3-环戊基异噁唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(5-环戊基-1,3-噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-2,2-二甲基-3-[5-(2,3,6-三氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-3-(5-环戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[3-(3-氟苯基)异噁唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-2-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-3-(5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-(反式-2,2-二甲基-3-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}环丙基)吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
2-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-[反式-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-{反式-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-[反式-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-{反式-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-{反式-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-{反式-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,
3-噻唑-5-磺酰胺；
2-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
2-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
6-{(1R,3R)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1R,3R)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1R,3R)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
3-磺酰胺；
6-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-3-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{(1S,3S)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[反式-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{反式-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[反式-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-{反式-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
6-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；和
6-[反式-2-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含(i)药学上可接受的载体和(ii)权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11所述的药物组合物，其还包含选自以下的第二治疗剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮抗剂；抗精神病药；MAO-B抑制剂；和左旋多巴。
13.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的患者中调节α7nAChR活性或治疗与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的药物中的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗具有与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的患者。
16.一种治疗具有与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效治疗所述患者量的权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂
技术领域
[0001] 本公开涉及可用作α7 nAChR调节剂的化合物，包含此类化合物的组合物，以及此类化合物用于预防、治疗或改善疾病，特别是中枢神经系统障碍如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症中的认知缺损的用途。
背景技术
[0002] α7 nAChR是一种快速脱敏配体门控离子通道，其对Ca2+具有高渗透性。在人脑中，α7 nAChR在皮质和海马、与认知相关的区域中高度表达，参见例如Breese等人
J.Comp.Neurol.(1997)387:385-398。在神经元中，α7 nAChR定位于突触前和突触后结构中，其中受体的激活可以调节神经递质释放、神经元兴奋性和细胞内信号传导，参见例如Frazier等人J.Neurosci.(1998)18:1187-1195。
J.Comp.Neurol.(1997)387:385-398。在神经元中，α7 nAChR定位于突触前和突触后结构中，其中受体的激活可以调节神经递质释放、神经元兴奋性和细胞内信号传导，参见例如Frazier等人J.Neurosci.(1998)18:1187-1195。
[0003] 认知缺损在许多神经和精神疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症和帕金森病中普遍存在，并且胆碱能信号传导的功能障碍导致这些疾病的认知缺损，参见例如Francis等人J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry(1999)66:137-147。例如，AD的发病机制的一个主要特征是基底前脑核中胆碱能神经元的损失，而通过抑制乙酰胆碱酯酶增加胆碱能传递是AD的认知症状的护理标准。对于α7 nAChR更具特异性地，最近证明了encenicline(α7 nAChR的一种部分激动剂)改善阿尔茨海默病中的认知，参见例如Moebius H等人，67th Annual Meeting.Am.Acad.Neurol.(AAN)2015，Abst P7.100。α7 nAChR涉及精神分裂症的病因学的证据来自于证明精神分裂症患者脑中神经元α7 nAChR的表达减少的研究以及精神分裂症患者经常吸烟的观察结果(据信这是一种自我药疗的形式)。此外，编码α7 nAChR的基因的启动子区域中的变体CHRNA7(其影响α7 nAChR蛋白的表达)与精神分裂症的症状相关，参见例如Sinkus等人Neuropharmacology(2015)96:274-288。此外，从临床试验中积累的证据表明，用激动剂激活α7 nAChR可能对认知具有有益作用，参见例如Keefe等人Neuropsychopharmacology(2015)40:3053-3060和Bertrand等人Pharmacology Reviews(2015)67:1025-1073。因此，靶向α7 nAChR代表了用于治疗与各种认知障碍相关的认知缺损的治疗策略。
[0004] 帕金森病(PD)是一种神经变性疾病，其特征在于运动功能的进行性缺陷，例如震颤、运动迟缓、僵硬和姿势反射受损。与该疾病相关的主要病理学发现是黑质中多巴胺能神经元的变性，导致纹状体中多巴胺能神经张力的损失。L-DOPA是目前PD中运动症状的标准治疗方法。然而，在PD患者中用L-DOPA长期治疗也诱导运动障碍，这是L-DOPA治疗的副作用。新的证据线表明激活α7 nAChR在若干动物模型中急剧减轻运动障碍，参见例如Zhang等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2014)351:25-32。此外，积累的证据表明用α7 nAChR激动剂预处理可以针对黑质纹状体神经元中的神经变性提供保护，表明α7活化也可以具有疾病改变性质，参见例如Suzuki等人J.Neurosci.Res.(2013)91:462-471。总体而言，α7 nAChR是改善疾病进展和控制运动障碍两者的有吸引力的靶标。
[0005] 除了其在中枢神经系统中的表达外，α7 nAChR在外周免疫细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、树突细胞以及B和T细胞中广泛表达，参见例如Rosas-Ballina等人Science(2011)334:98-101。外周α7 nAChR的激活对于通过胆碱能抗炎途径抑制促炎细胞因子的释放是至关重要的，参见例如Wang等人Nature(2003)421:384-388。因此，α7 nAChR是若干炎性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的潜在靶标，参见例如WJ de Jonge等人British J.Pharmacol.(2007)151:915-929。
[0006] 近年来，已提出α7-选择性正向变构调节剂(PAM)作为治疗AD、PD和精神分裂症中的认知缺损以及L-DOPA诱导的运动障碍和炎症的治疗方法。与不依赖于内源性激动剂而激活通道的α7激动剂相反，PAM增加内源性激动剂的效力而不扰乱神经传递的时间和空间完整性。有两类α7 PAM，I型和II型，它们根据调节的功能特性而不同。I型PAM(例如NS1738，参见例如，Timmermann等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2007)323:294-307)主要影响峰值电流，对受体脱敏作用很小或没有作用，而II型PAM(例如PNU120596，参见例如，Hurst等人J.Neurosci.(2005)25:4396-4405)显著延迟受体的脱敏作用。另外，α7 nAChR PAM可能具有相对于相关通道靶标的改善的选择性，这可能是通过与受体的非保守区域结合。
[0007] 本发明涉及一类新的化合物，它们表现出α7 nAChR的正向变构调节。
发明内容
[0008] 本公开涉及新的式I的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物(作为化合物或其药学上可接受的盐(适当时))可用于调节α7 nAChR，预防、治疗或改善疾病，特别是中枢神经系统障碍，如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症中的认知缺损和/或用作药物组合物成分。作为药物组合物成分，这些化合物及其盐可以是主要的活性治疗剂，并且在适当时，可以与其它治疗剂组合，所述其它治疗剂包括但不限于乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂、M4 mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、5-HT6拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、PDE9抑制剂、HDAC6抑制剂、抗精神病药、MAO-B抑制剂和左旋多巴。
[0009] 在一方面，本发明涉及式I的化合物：
[0010]
[0011] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0012] Y选自
[0013]
[0014] X选自
[0015]
[0016] G1为CR9或N；
[0017] G2为CR9或N；
[0018] G3为CR9或N；
[0019] G4为CR9或N；
[0020] 条件是G1-G4中的至少一个为N并且G1-G4中的至少两个为CR9；
[0021] G5为CR9或N；
[0022] G6为O或S；
[0023] G7为CR9或N；
[0024] A为任选地被1至4个各自独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：OH、氧代、氨基、酰胺基、羧基、酮基、氰基、烷氧基、S(O)m-烷基、卤素、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述氨基、酰胺基、羧基、酮基、烷氧基、S(O)m-烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、氧代、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C4)烷基、S(O)m-(C1-C4)烷基、C＝O(C1-C4)烷基、(C＝O)NR7R8、(C＝O)OR7、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、O(C3-C6)环烷基、C＝O(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选独立地被一个或多个卤素、CF3、OH和氧代取代；
[0025] R1为H或(C1-C4)烷基；
[0026] R2为H或(C1-C4)烷基；
[0027] R3为H、卤素、(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
[0028] R4为H、卤素或(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
[0029] 或者，R3和R4任选地可以结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其中所述环可以任选地被一个或多个独立选自OH、卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代；
[0030] R5为H或(C1-C4)烷基；
[0031] R6为H或(C1-C4)烷基；
[0032] R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、CF3、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、环烷基、CN、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、OH、CF3、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基和CN的取代基取代；
[0033] R9为H或(C1-C4)烷基；
[0034] Ra为H或(C1-C4)烷基；
[0035] Rb为H或(C1-C4)烷基；并且
[0036] m为0、1或2。
[0037] 本发明还包括含有本发明的化合物的药物组合物和制备此类药物组合物的方法。本发明进一步包括预防、治疗或改善与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的方法。
具体实施方式
[0039] 本发明包括上述式I的化合物及其药学上可接受的盐。式I的化合物是α7 nAChR的正向变构调节剂。
[0040] 在本发明的第一实施方式中，X为 并且其它基团如上述通式中所提供。
[0041] 在本发明的第二实施方式中，R9为H或甲基。
[0042] 在本发明的第三实施方式中，A为任选地被1至3个独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且其它基团如上述通式中所提供，或如第一或第二实施方式中所提供。
[0043] 在本发明的第四实施方式中，R5、R6、Ra和Rb独立地为H或甲基，并且其它基团如上述通式中所提供，或如第一、第二或第三实施方式中所提供。
[0044] 在本发明的第五实施方式中，R3和R4独立地为H、F或甲基，并且其它基团如上述通式中所提供，或如第一至第四实施方式中所提供。
[0045] 在本发明的第六实施方式中，R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基，其中所述烷基和苯基任选地被卤素或苯基取代，并且其它基团如上述通式中所提供，或如第一至第五实施方式中所提供。
[0046] 在本发明的第七实施方式中，本发明的化合物具有下式：
[0047]
[0048] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0049] Y选自
[0050]
[0051] X为
[0052]
[0053] A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、喹唑啉基、噁唑并吡啶基、喹喔啉基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、萘啶基、吡唑并吡啶基、噌啉基、异喹啉基、噻吩并吡啶基、吲唑基、呋喃并吡啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其各自任选地被1-2个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代；
[0054] R3为H或甲基；
[0055] R4为H或甲基；
[0056] R5为H或甲基；
[0057] R6为H或甲基；
[0058] R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且[0059] R9独立地为H或甲基。
[0060] 在本发明的第八实施方式中，本发明的化合物具有下式：
[0061]
[0062] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0063] Y选自
[0064]
[0065] X为
[0066]
[0067] A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，其各自任选地被1个选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、苯基、吡啶基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基和四氢吡喃基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代；
[0068] R3为H或甲基；
[0069] R4为H或甲基；
[0070] R5为H或甲基；
[0071] R6为H或甲基；
[0072] R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基，其中每个烷基、环戊基和苯基任选地被一个或多个独立选自卤素和苯基的取代基取代；并且
[0073] R9为H或甲基。
[0074] 本发明还涉及选自以下所例示化合物的化合物或其药学上可接受的盐：
[0075] 5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0076] 5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0077] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0078] 5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0079] 6-甲基-5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0080] 2-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0081] 5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0082] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0083] 5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0084] 6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0085] 5-[反式-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0086] 5-[反式-3-(3-环戊基异噁唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0087] 5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0088] 5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0089] 5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0090] 5-[(1R,3R)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0091] 5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0092] 5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0093] 5-{(1R,3R)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0094] 5-{(1R,3R)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0095] 5-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0096] 5-{(1R,3R)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0097] 5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0098] 5-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0099] 5-[(1R,3R)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0100] 5-{(1R,3R)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0101] 5-{(1R,3R)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0102] 5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0103] 5-{(1S,3S)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0104] 5-{(1S,3S)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0105] 5-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0106] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0107] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0108] 5-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0109] 5-[(1S,3S)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0110] 5-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0111] 5-[(1S,3S)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0112] 5-{(1S,3S)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0113] 5-[(1S,3S)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0114] 5-[(1S,3S)-3-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0115] 5-{(1S,3S)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0116] 5-[(1S,3S)-3-(5-环戊基-1,3-噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0117] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0118] 5-[(1S,3S)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0119] 5-{反式-2,2-二甲基-3-[5-(2,3,6-三氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0120] 5-[反式-3-(5-环戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0121] 5-{反式-3-[3-(3-氟苯基)异噁唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0122] 5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0123] 5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0124] 5-[反式-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0125] 5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0126] 5-{反式-2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0127] 5-[反式-2-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0128] 5-[反式-3-(5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
[0129] 5-(反式-2,2-二甲基-3-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}环丙基)吡啶-2-磺酰胺；
[0130] 5-{反式-3-[5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0131] 5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
[0132] 2-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0133] 2-[反式-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0134] 2-{反式-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0135] 2-[反式-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0136] 2-{反式-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0137] 2-{反式-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0138] 2-{反式-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0139] 2-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0140] 2-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
[0141] 6-{(1R,3R)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0142] 6-[(1R,3R)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0143] 6-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺
[0144] 6-{(1R,3R)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0145] 6-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0146] 6-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0147] 6-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0148] 6-{(1S,3S)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0149] 6-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0150] 6-[(1S,3S)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺.
[0151] 6-{(1S,3S)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0152] 6-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0153] 6-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0154] 6-{(1S,3S)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0155] 6-[(1S,3S)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0156] 6-[(1S,3S)-3-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0157] 6-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0158] 6-{(1S,3S)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0159] 6-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0160] 6-[(1S,3S)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0161] 6-{(1S,3S)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0162] 6-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0163] 6-[反式-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0164] 6-{反式-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0165] 6-[反式-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
[0166] 6-{反式-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-3-磺酰胺；
[0167] 6-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺；和
[0168] 6-[反式-2-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-3-磺酰胺。
[0169] 本发明的其它实施方式包括以下：
[0170] (a)药物组合物，其包含式I的化合物以及药学上可接受的载体。
[0171] (b)(a)的药物组合物，其还包含选自以下的第二治疗剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏；NMDA受体拮抗剂如美金刚；β-分泌酶抑制剂如verubecestat和AZD3293；M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；5-HT6拮抗剂如idalopirdine、RVT-101、AVN-101、AVN322、SUVN-502和SYN-120；组胺H3受体拮抗剂如S38093；PDE4抑制剂如HT0712；PDE9抑制剂如BI40936；HDAC6抑制剂；抗精神病药；LRRK2抑制剂；MAO-B抑制剂；和左旋多巴。
[0172] (c)(b)的药物组合物，其中第二治疗剂是选自以下的抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替奥噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、氯丙嗪和奋乃静。
[0173] (d)药物组合，其为(i)式I的化合物和(ii)选自以下的第二治疗剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏；NMDA受体拮抗剂如美金刚；β-分泌酶抑制剂如verubecestat和AZD3293；M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；5-HT6拮抗剂如idalopirdine、RVT-101、AVN-101、AVN322、SUVN-502和SYN-120；组胺H3受体拮抗剂如S38093；PDE4抑制剂如HT0712；PDE9抑制剂如BI40936；HDAC6抑制剂；抗精神病药；LRRK2抑制剂；MAO-B抑制剂；和左旋多巴，其中式I的化合物和第二治疗剂各自以使得所述组合对于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损有效的量使用。
[0174] (e)(d)的组合，其中第二治疗剂是选自以下的抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替奥噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、氯丙嗪和奋乃静。
[0175] (f)式I的化合物在制备用于在需要其的受试者中调节α7 nAChR活性的药物中的用途。
[0176] (g)式I的化合物在制备用于在需要其的受试者中治疗与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的药物中的用途。
[0177] (h)在需要其的受试者中治疗与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损和/或减轻与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的可能性或症状的严重程度的方法，其包含向受试者施用有效量的式I的化合物。
[0178] (i)(h)的方法，其中式I的化合物与有效量的至少一种选自以下的第二治疗剂组合施用：乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏；NMDA受体拮抗剂如美金刚；β-分泌酶抑制剂如verubecestat和AZD3293；M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；5-HT6拮抗剂如idalopirdine、RVT-101、AVN-101、AVN322、SUVN-502和SYN-120；组胺H3受体拮抗剂如S38093；PDE4抑制剂如HT0712；PDE9抑制剂如BI40936；HDAC6抑制剂；
抗精神病药；LRRK2抑制剂；MAO-B抑制剂；和左旋多巴。
抗精神病药；LRRK2抑制剂；MAO-B抑制剂；和左旋多巴。
[0179] (j)(i)的方法，其中第二治疗剂是选自以下的抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替奥噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、氯丙嗪和奋乃静。
[0180] (k)在需要其的受试者中调节a7 nAChR活性的方法，其包含向受试者施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
[0181] (l)在需要其的受试者中治疗与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损和/或减轻与阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症相关的认知缺损的可能性或症状的严重程度的方法，其包含向受试者施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
[0182] 在上面提供的化合物和盐的实施方式中，应当理解，每个实施方式可以与一个或多个其它实施方式组合，只要这种组合提供稳定的化合物或盐并且与实施方式的描述一致即可。还应当理解，作为上述(a)至(l)提供的组合物和方法的实施方式应理解为包括化合物和/或盐的所有实施方式，包括由实施方式的组合产生的这些实施方式。
[0183] 本发明另外的实施方式包括上文(a)至(l)中所述的药物组合物、组合、用途和方法，其中在其中所使用的本发明化合物是上述化合物的实施方式、方面、类别、子类或特征之一的化合物。在所有这些实施方式中，化合物可视情况任选地以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。
[0184] 本发明还包括本发明的化合物，其(i)用于以下，(ii)作为用于以下的药物，或(iii)用于制备用于以下的药物：(a)预防或治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症相关的认知缺损和L-DOPA诱导的运动障碍或(b)治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症相关的认知缺损和L-DOPA诱导的运动障碍和/或降低与阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症相关的认知缺损和L-DOPA诱导的运动障碍的可能性或症状的严重程度或(c)用于药物。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种选自以下的第二治疗剂组合使用：乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏；NMDA受体拮抗剂如美金刚；β-分泌酶抑制剂如verubecestat和AZD3293；M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；5-HT6拮抗剂如idalopirdine、RVT-101、AVN-101、AVN322、SUVN-502和SYN-120；组胺H3受体拮抗剂如S38093；PDE4抑制剂如HT0712；PDE9抑制剂如BI40936；HDAC6抑制剂；抗精神病药；LRRK2抑制剂；MAO-B抑制剂；和左旋多巴。
[0185] 化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。
[0186] 如本文所用，关于本发明的化合物，术语“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指将化合物提供给需要治疗的个体。当本发明化合物与一种或多种其它活性剂(例如，胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)组合提供时，“施用”及其变体各自被理解为包括同时和顺序提供化合物或盐和其它药剂。
[0187] 术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。烷氧基可以如指示的那样被取代。
[0188] 术语“烷基”是指其一个氢原子被键代替的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有1至12个碳原子。在不同的实施方式中，烷基含有1至6个碳原子[(C1-C6)烷基]或1至4个碳原子[(C1-C4)烷基]或1至3个碳原子[(C1-C3)烷基]。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。在一个实施方式中，烷基是直链的。在另一个实施方式中，烷基是支链的。
[0189] 术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。最多可以存在三个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。在一个实施方式中，炔基是直链的。在另一个实施方式中，炔基是支链的。
[0190] 术语“芳基”(或“芳基环”)是指任何单环-和多环-碳环环系统，其中多环系统中的各个碳环通过单键彼此稠合或连接，并且其中至少一个环是芳族的。合适的芳基包括苯基、茚满基、萘基、四氢萘基和联苯基。在适当的情况下，芳基环系统可包括特定环原子所连接的变量的指示。除非另有说明，否则芳环系统的取代基可以连接到任何环原子上，条件是这种连接导致形成稳定的环系统。
[0191] 术语“组合物”旨在涵盖包含特定成分的产品，以及由组合特定成分所产生的任何产品。
[0193] 如本文所用的术语“环烷基”是指包含3至10个环碳原子的非芳族单环-或多环环系统。在一个实施方式中，环烷基含有5至10个环碳原子。在另一个实施方式中，环烷基含有3至7个环原子。在另一个实施方式中，环烷基含有3至6个环原子[(C3-C6)环烷基]。在另一个实施方式中，环烷基含有5至7个环原子。在另一个实施方式中，环烷基含有5至6个环原子。
术语“环烷基”还包括如上定义的环烷基，其与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、双环[3.1.0]己基和金刚烷基。术语“3至7元环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基。环烷基的环碳原子可以官能化为羰基。这种环烷基(在本文中也称为“环烷酰基”)的说明性实例包括但不限于环丁酰基：
术语“环烷基”还包括如上定义的环烷基，其与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、双环[3.1.0]己基和金刚烷基。术语“3至7元环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基。环烷基的环碳原子可以官能化为羰基。这种环烷基(在本文中也称为“环烷酰基”)的说明性实例包括但不限于环丁酰基：
[0194]
[0195] 如本文所用的术语“有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的在组织、系统、动物或人体中引发生物学或医学应答的活性化合物或药剂的量。在一个实施方式中，有效量是用于减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的“治疗有效量”。在另一个实施方式中，有效量是用于降低疾病或病症的一种或多种症状的严重性或可能性的“预防有效量”。该术语在本文中还包括足以调节α7 nAChR活性并从而引起所寻求的应答的活性化合物的量(即“治疗有效量”)。当活性化合物(即活性成分)以盐形式施用时，对活性成分的量的提及是指化合物的游离酸或游离碱形式。
[0196] 术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘的原子(或者称为氟、氯、溴和碘)。
[0197] 术语“杂芳基”是指含有1至5个选自O、N和S的杂原子的稳定的5至10元芳族杂环，并且包括单环或双环基团。“杂芳基”的进一步实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、呋喃基吡唑基、呋喃并吡啶基、咪唑基、咪唑并哒嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑并吡啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻吩并吡唑基、三唑基等，及其所有异构形式。杂芳基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子发生。
[0198] 如本文所用的术语“杂环”或“杂环基”意在指含有1至4个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环，并且包括单环或双环基团(稠合、桥接或螺环)。“杂环基”的进一步实例包括但不限于以下：噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂环庚三烯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子发生。
[0199] 如本文所用的术语“羟基烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被-OH基团替代。在一个实施方式中，羟基烷基具有1至6个碳原子。羟基烷基的非限制性实例包括–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟基烷基”是指具有1-6个碳原子的羟基烷基。术语“C1-C4羟基烷基”是指具有1-4个碳原子的羟基烷基。术语“C1-C3羟基烷基”是指具有1-3个碳原子的羟基烷基。
[0200] 如本文所用，术语“氧代”或“═O”与其所连接的碳原子形成羰基部分。
[0201] “药学上可接受的”是指药物组合物的成分必须彼此相容并且对其接受者无害。
[0202] 如本文关于阿尔茨海默病或其它神经疾病使用的术语“预防”是指降低疾病进展的可能性。
[0204] 术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团所代替，条件是不超过现有条件下指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。除非有相反的明确说明，否则允许在任何原子上被所命名的取代基取代，条件是这种取代是化学上允许的，并产生稳定的化合物。只有当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，并且其结构和性质保持或可以被引起在足以允许将化合物用于本文所述目的(例如，治疗性或预防性施用给受试者)的一段时间内保持基本不变。
[0205] 在式I的另一个实施方式中，X选自
[0206]
[0207] 其中R1、R2和Rb为H。
[0208] 在式I的另一个实施方式中，X为
[0209]
[0210] 其中R1和R2为H。
[0211] 在式I的另一个实施方式中，Y选自
[0212]
[0213] 其中R9独立地为H或甲基。
[0214] 在式I的另一个实施方式中，Y选自
[0215]
[0216] 其中R9独立地为H或甲基。
[0217] 在式I的另一个实施方式中，A为被1至3个独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：OH、氧代、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
[0218] 在式I的另一个实施方式中，A为被1至2个独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：OH、氧代、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
[0219] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、喹唑啉基、噁唑并吡啶基、喹喔啉基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、萘啶基、吡唑并吡啶基、噌啉基、异喹啉基、噻吩并吡啶基、吲唑基、呋喃并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，每个任选地被1至3个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
[0220] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、异噻唑基、吡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，每个任选地被1至3个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
[0221] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，每个被1至2个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、7 8
NR R 、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
NR R 、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
[0222] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，每个被1至3个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、苯基、吡啶基和四氢吡喃基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代。
[0223] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，每个任选地被1至2个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、苯基和吡啶基，其中各自任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、CN、CF3、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基和苯基。
[0224] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，每个任选地被1个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基和吡啶基，其中各自任选地被一个或多个独立选自F、Cl、CF3、环丙基和甲氧基的取代基取代。
[0225] 在式I的另一个实施方式中，A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，每个被1个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基和吡啶基，其中各自任选地被一个或多个独立选自F、Cl、CF3、环丙基和甲氧基的取代基取代。
[0226] 在式I的另一个实施方式中，R1为H或甲基。
[0227] 在式I的另一个实施方式中，R2为H或甲基。
[0228] 在式I的另一个实施方式中，R3为H或甲基。
[0229] 在式I的另一个实施方式中，R4为H或甲基。
[0230] 在式I的另一个实施方式中，R3为甲基。
[0231] 在式I的另一个实施方式中，R4为甲基。
[0232] 在式I的另一个实施方式中，R3和R4任选地可以结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其中所述环可以任选地被一个或多个独立选自OH、卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代。
[0233] 在式I的另一个实施方式中，R3和R4任选地可以结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
[0234] 在式I的另一个实施方式中，R5为H或甲基。
[0235] 在式I的另一个实施方式中，R6为H或甲基。
[0236] 在式I的另一个实施方式中，Ra为H或甲基。
[0237] 在式I的另一个实施方式中，Rb为H或甲基。
[0238] 在式I的另一个实施方式中，R5为H。
[0239] 在式I的另一个实施方式中，R6为H。
[0240] 在式I的另一个实施方式中，R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和苯基。
[0241] 在式I的另一个实施方式中，R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基。
[0242] 在式I的另一个实施方式中，R7和R8独立地选自H和(C1-C4)烷基。
[0243] 在式I的另一个实施方式中，R7和R8独立地选自H和甲基。
[0244] 在式I的另一个实施方式中，R9独立地为H或甲基。
[0245] 在式I的另一个实施方式中，Ra为H。
[0246] 在式I的另一个实施方式中，Rb为H。
[0247] 在式I的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一种或多种原子可以人工富集特定同位素，其具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于主要存在于自然界中的原子质量或质量数。本发明旨在包括式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H或D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征标准的化合物。式I内的同位素富集的化合物可以在没有过度实验情况下通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中描述的那些的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备。
[0248] 除非有相反的明确说明，否则本文引用的所有范围都是包括所有在内的(inclusive)。例如，描述为含有“1至3个杂原子”的杂芳基环是指该环可含有1、2或3个杂原子。还应当理解，本文引用的任何范围在其范围内包括该范围内的所有子范围。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明的范围内。
[0249] 本领域技术人员理解，有机分子中的碳原子通常可被硅原子代替，以得到类似的稳定化合物。例如，在烷氧基、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基和羟基烷基中的碳原子通常可以被硅原子代替，以提供稳定的化合物。所有这些化合物都在本发明的范围内。
[0250] 当任何变量(例如，R)在任何组分或式I中或在描绘和描述本发明化合物的任何其它式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其它出现时的定义无关。此外，只有当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
[0251] 某些本发明化合物可具有不对称中心，并且可以作为立体异构体的混合物，或作为单独的非对映体或对映体存在。这些化合物的所有异构形式，无论是分离的还是在混合物种，都在本发明的范围内。
[0252] 某些本发明化合物可以作为互变异构体存在。出于本发明的目的，对式I的化合物的提及是指对该化合物本身，或其任何一种互变异构体本身，或两种或更多种互变异构体的混合物的提及。
[0253] 本发明化合物可以具有用于预防、治疗或改善阿尔茨海默病的效用。该化合物还可用于预防、治疗或改善由α7 nAChR介导的其它疾病，如精神分裂症、睡眠障碍、帕金森病、自闭症、微缺失综合征、炎症性疾病、疼痛障碍(包括急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛)和认知障碍(包括轻度认知缺损)。本发明化合物可以预防、治疗或改善的其它病症包括肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、21-三体(唐氏综合症)、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、克雅二氏病、朊病毒性障碍、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其它外周淀粉样变性、糖尿病、肾病、癌症和动脉粥样硬化。
[0254] 在优选的实施方式中，本发明的化合物可用于预防、治疗或改善阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。例如，该化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆，以及用于治疗阿尔茨海默型的早期、中期或晚期痴呆。
[0255] 本发明化合物可能对其有用的潜在精神分裂症病症或障碍包括一种或多种下列病症或疾病：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执、紊乱、紧张性或未分化)、精神分裂样障碍、分裂情感障碍、妄想症、短暂精神障碍、感应性精神障碍、由于一般医学状况引起的精神障碍和物质诱导或药物诱导的(苯环利定、氯胺酮和其它解离麻醉剂、安非他明和其它精神兴奋剂和可卡因)精神病性精神障碍、与情感障碍有关的精神病、短暂的反应性精神病、分裂情感性精神病、“精神分裂症谱系”障碍如精神分裂症样或精神分裂型人格障碍或精神病相关的疾病(如重性抑郁症、躁狂抑郁症(双相)障碍、阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、缺血、多发梗塞性痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克雅二氏病、围产期缺氧、其它一般医学病症或物质滥用有关)；谵妄、遗忘症或年龄相关的认知能力下降。
[0256] 因此，在另一个具体实施方式中，本发明提供了用于预防、治疗或改善精神分裂症或精神病的方法，包含向需要其的患者施用有效量的本发明的化合物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会，华盛顿特区)第四版的文本修订提供了一种诊断工具，其包括偏执、紊乱、紧张性或未分化的精神分裂症和物质诱导的精神障碍。如本文所用，术语“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR中所述的那些精神障碍的治疗。本领域技术人员将认识到存在用于精神障碍的替代命名法、疾病学和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，术语“精神分裂症或精神病”旨在包括在其它诊断来源中描述的类似障碍。
[0257] 本发明的化合物可能对其有用的潜在睡眠病症或障碍包括增强睡眠质量；改善睡眠质量；增加睡眠维持；增加从受试者睡觉的时间除以受试者试图睡觉的时间计算的值；减少睡眠潜伏期或始发(入睡所需的时间)；减少入睡困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减少夜间觉醒；减少最初睡眠始发后醒来所花的时间；增加睡眠总量；减少睡眠的片段；改变REM睡眠发作的时间、频率或持续时间；改变慢波(即第3或第4阶段)睡眠发作的时间、频率或持续时间；增加第二阶段睡眠的数量和百分比；促进慢波睡眠；在睡眠期间增强EEG-δ活性；增加白天警觉性；减少白天嗜睡；治疗或减少过度白天嗜睡；失眠；睡眠过多；发作性睡病；中断的睡眠；睡眠呼吸暂停；觉醒；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；时差；轮班工人的睡眠障碍；睡眠异常；夜惊症；与抑郁有关的失眠症；情感/情绪障碍；以及睡行症和遗尿症；和伴随衰老的睡眠障碍；阿尔茨海默氏日落综合症(Alzheimer’s sundowning)；与昼夜节律相关的病症以及与跨时区旅行和轮班工作时间表相关的精神和身体障碍；由导致作为副作用的REM睡眠减少的药物引起的病症；与睡眠期间的呼吸紊乱有关的表现为非恢复性睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停的综合征；和睡眠质量下降导致的病症。
[0258] 本发明的化合物可能对其有用的疼痛障碍包括神经性疼痛(例如带状疱疹后神经痛、神经损伤、“痛(dynias)”如外阴痛、幻肢痛、根性撕脱、疼痛性糖尿病性神经病、疼痛性创伤性单神经病、疼痛性多发性神经病)；中枢性疼痛综合征(可能由神经系统的任何水平的实际上的任何病变引起)；术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢痛)；骨与关节疼痛(骨关节炎)；重复性运动疼痛；牙痛；癌痛；肌盘膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)；围手术期疼痛(普通外科、妇产科)；慢性疼痛；痛经(dysmennorhea)和与心绞痛相关的疼痛，以及不同来源的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、肌腱滑膜炎和痛风)；头痛；偏头痛和丛集性头痛；原发性痛觉过敏；继发性痛觉过敏；原发性异常性疼痛；继发性异常性疼痛；或中枢致敏引起的其它疼痛。
[0259] 本发明的化合物可能对其有用的具有强炎性组分的潜在病症或障碍包括一种或多种下列病症或疾病：糖尿病(糖尿病中的全身性炎症，其特征在于血细胞因子如IL-6和TNFα的增加，这可能导致胰岛素抵抗)；哮喘；关节炎；囊性纤维化；败血症；溃疡性结肠炎；炎性肠病；动脉粥样硬化；与神经变性疾病相关的神经炎症(例如阿尔茨海默病、帕金森病、克雅二氏病、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹、创伤性脑损伤、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症)。
[0260] 本发明的化合物还可用于治疗或预防或改善运动障碍和预防(protect against)帕金森病中的黑质纹状体神经元中的神经变性。此外，本发明的化合物可用于降低对疼痛的阿片类药物治疗的耐受性和/或依赖性，以及用于治疗例如酒精、阿片类药物和可卡因的戒断综合征。
[0261] 本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学上或其它方面不是不合需要的盐(例如既不是毒性的也不对其接受者有害)。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的溶液混合而形成。许多本发明的化合物带有酸性部分，在这种情况下，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)和用合适的有机配位体形成的盐如季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用药学上可接受的酯来改变化合物的溶解度或水解特性。
[0262] 示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(“甲磺酸盐”)、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸例如由P.Stahl等人，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1):1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33:201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)讨论。
[0263] 示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱(如有机胺)如二环己胺、叔丁胺、胆碱形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐等。碱性含氮基团可以用试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂酰基(stearyl)氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等进行季铵化。
[0264] 为了预防、治疗或改善阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症中的认知缺损、L-DOPA诱导的运动障碍和炎症的目的，可以通过产生活性剂与药剂的作用部位的接触的任何方式施用本发明的化合物(任选地以盐的形式)。它们可以通过一种或多种可用于与药物联合使用的常规手段施用，无论是作为单独的治疗剂或以治疗剂的组合。它们可以单独施用，但通常与基于所选的施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。本发明的化合物可以，例如，通过以下一种或多种施用：口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入(例如以喷雾形式)、或者直肠、以含有有效量的化合物和常规的无毒的药学上可接受的载体、辅剂和媒介物的单位剂量的药物组合物的形式。适于口服施用的液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂等)可根据本领域已知的技术制备，并可使用任何常用的介质如水、二醇、油、醇等。适于口服施用的固体制剂(例如粉末、丸剂、胶囊和片剂)可根据本领域已知的技术制备并可使用此类固体赋形剂如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。肠胃外组合物可根据本领域已知的技术制备并且通常使用无菌水(作为载体)和任选的其它成分如溶解助剂。可根据本领域已知的方法制备可注射溶液，其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备本发明的药物组合物的方法和适用于所述组合物中的成分的进一步描述提供在Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.，1990)中。
[0265] 本发明的化合物可以单剂量或以分份剂量以0.001至1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重/天的剂量范围口服施用。一个剂量范围是以单剂量或分份剂量口服0.01至500mg/kg体重/天。另一剂量范围是以单剂量或分份剂量口服0.1至100mg/kg体重/天。对于口服施用，组合物可以以含有1.0至500mg活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分(用于对待治疗患者的剂量进行根据症状的调整)的片剂或胶囊的形式提供。任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合和特定病症的严重程度。
[0266] 如上所述，本发明还涉及采用本发明的化合物与一种或多种治疗剂组合以及包含本发明的化合物和一种或多种治疗剂的药物组合物预防、治疗或改善阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症中的认知缺损、L-DOPA诱导的运动障碍和炎症的方法，所述一种或多种治疗剂选自抗阿尔茨海默病药剂，例如β-分泌酶抑制剂如verubecestat；M1 mAChR激动剂或PAM；M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；ADAM 10配体或活化剂；γ-分泌酶抑制剂如LY450139和TAK 070；γ-分泌酶调节剂；τ磷酸化抑制剂；甘氨酸转运抑制剂；LXRβ激动剂；ApoE4构象调节剂；NR2B拮抗剂；雄激素受体调节剂；Aβ寡聚体形成阻断剂；5-HT4激动剂如PRX-03140；5-HT6拮抗剂，如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登；5-HT1a拮抗剂，如lecozotan；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；LRRK2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体(包括抗淀粉样蛋白人源化单克隆抗体)，如巴匹珠单抗、ACC001、CAD106、AZD3102、H12A11V1；抗炎化合物如(R)-氟比洛芬、硝基氟比洛芬、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202；PPARγ激动剂，如吡格列酮和罗格列酮；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂，如AVE1625；抗生素如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚、奈拉美生和EVT101；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐、他克林、毒扁豆酚碱、拉多替吉和ABT-089；生长激素促分泌素如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3受体拮抗剂如ABT-834、ABT 829、GSK 189254和CEP16795；AMPA激动剂或AMPA调节剂，如CX-717、LY 451395、LY404187和S-18986；PDE IV抑制剂，包括MEM1414、HT0712和AVE8112；
GABAA反相激动剂；GSK3β抑制剂，包括AZD1080、SAR502250和CEP16805；神经元烟碱激动剂；
选择性M1激动剂；HDAC抑制剂；和微管亲和力调节激酶(MARK)配体；或影响受体或酶，增加本发明的化合物的效力、安全性、方便性或减少不希望的副作用或毒性的其它药物。
GABAA反相激动剂；GSK3β抑制剂，包括AZD1080、SAR502250和CEP16805；神经元烟碱激动剂；
选择性M1激动剂；HDAC抑制剂；和微管亲和力调节激酶(MARK)配体；或影响受体或酶，增加本发明的化合物的效力、安全性、方便性或减少不希望的副作用或毒性的其它药物。
[0267] 本发明的化合物的组合的实例包括与用于治疗精神分裂症的药剂的组合，例如与镇静剂、安眠药、抗焦虑剂、抗精神病药、抗焦虑药、环吡咯酮类、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能药、苯二氮卓类、巴比妥酸盐类、5-HT2拮抗剂等的组合，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛咪酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、busprione、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯喹甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯拉卓酸、氯氮卓、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙咪嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、suproelone、替马西泮、硫利达嗪、替奥噻吨、曲卡唑酯、tranylcypromaine、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦及其盐，及其组合等，或者主题化合物可以与物理方法(例如光疗法或电刺激)的使用一起施用。
[0268] 在另一个实施方式中，本发明的化合物可以与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐形式)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐；COMT抑制剂如恩他卡朋、MAO-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索组合使用。应当理解，多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如，氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。
[0269] 在另一个实施方式中，本发明的化合物可以与来自吩噻嗪、噻吨、杂环的二苯并氮杂 丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类精神安定剂的化合物组合使用。吩噻嗪类的合适实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨类的合适实例包括氯普噻吨和替奥噻吨。二苯并氮杂 的实例是氯氮平。丁酰苯的实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个实例是匹莫齐特。吲哚酮的一个实例是吗茚酮(molindolone)。其它精神安定剂包括洛沙平、舒必利和利培酮。应当理解，当与本发明化合物组合使用时，精神安定剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如，盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替奥噻吨、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，本发明的化合物可与醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、利舒脲、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索(frihexyphenidyl)、硫利达嗪、替奥噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮组合使用。
[0270] 本发明的化合物的组合的实例包括与用于治疗疼痛的药剂的组合，所述药剂为例如非甾体抗炎药如阿司匹林、双氯芬酸、duflunisal、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美汀；COX-2抑制剂如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、406381和644784；CB-2激动剂如842166和SAB378；VR-1拮抗剂如AMG517、705498、782443、PAC20030、V114380和A425619；缓激肽B1受体拮抗剂如SSR240612和NVPSAA164；钠通道阻滞剂和拮抗剂如VX409和SPI860；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂(包括iNOS和nNOS抑制剂)如SD6010和274150；甘氨酸位点拮抗剂，包括拉考沙胺；神经元烟碱激动剂如ABT 894；NMDA拮抗剂如AZD4282；钾通道开放剂；AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂；钙通道阻滞剂如齐考诺肽和NMED160；GABA-A受体IO调节剂(例如GABA-A受体激动剂)；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；溶栓剂；阿片类镇痛药如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡烷、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙氧芬；中性粒细胞抑制因子(NIF)；普拉克索、罗匹尼罗；抗胆碱能药物；金刚烷胺；单胺氧化酶B15(“MAO-B”)抑制剂；5-HT受体激动剂或拮抗剂；mGlu5拮抗剂如AZD9272；α激动剂如AGN XX/YY；神经元烟碱激动剂如ABT894；NMDA受体激动剂或拮抗剂如AZD4282；NKI拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)如度洛西汀；三环类抗抑郁药、去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；加巴喷丁；普瑞巴林；利扎曲普坦；佐米曲普坦；那拉曲坦和舒马普坦。
[0271] 本发明的化合物可以与用于增强睡眠质量以及预防和治疗睡眠障碍和睡眠紊乱的化合物组合施用，所述化合物包括例如镇静剂、安眠药、抗焦虑剂、抗精神病药、抗焦虑药、抗组胺药、苯二氮卓类、巴比妥酸盐类、环吡咯酮类、食欲素拮抗剂、α-1拮抗剂、GABA激动剂、5-HT2拮抗剂，包括5-HT2A拮抗剂和5-HT2A/2C拮抗剂、组胺拮抗剂，包括组胺H3拮抗剂、组胺H3反向激动剂、咪唑并吡啶类、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能药、其它食欲素拮抗剂、食欲素激动剂、前动力蛋白激动剂和拮抗剂、吡唑并嘧啶类、T-型钙通道拮抗剂、三唑并吡啶类等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛咪酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫非尼、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普瑞林、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯氮卓、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯拉卓酸、氯乙双酯、氯氮平、氯硝西泮、环丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、依利色林、艾司唑仑、右佐匹克隆、氯乙基戊烯炔醇、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙多、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、伊布莫仑、丙米嗪、英地普隆、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、甲乙哌酮、咪达氟、咪达唑仑、莫达非尼、奈法唑酮、NGD-2-73、奈法唑酮、硝西泮、去甲替林、奥沙西泮、三聚乙醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷美替安、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫利达嗪、噻加宾、曲卡唑酯、tranylcypromaine、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡坦及其盐，及其组合等，或者本发明的化合物可以与物理方法如光疗法或电刺激组合施用。
[0272] 本发明的化合物可用于单独或与NMDA受体拮抗剂如美金刚组合或与乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)如多奈哌齐组合治疗中度至重度阿尔茨海默型痴呆。
[0273] 本发明的化合物可单独或与加兰他敏、利斯的明或多奈哌齐组合用于治疗轻度至中度阿尔茨海默型痴呆。
[0274] 本发明的化合物可单独或与利斯的明组合用于治疗与帕金森病相关的痴呆。
[0275] 本发明的化合物可单独或与卡比多巴和左旋多巴组合用于治疗晚期帕金森病患者中的运动波动。
[0276] 当向患者施用本发明的组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物可以以任何顺序施用，如例如相继、并行、一起、同时等。此种组合疗法中各种活性成分的量可以是不同的量(不同的剂量)或相同的量(相同的剂量)。本发明的化合物和另外的治疗剂可以以单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)以固定量(剂量)存在。
[0277] 可以使用本领域已知的测定法测试本发明化合物的α7 nAChR正向变构调节剂(PAM)活性。本文所述的α7 nAChR PAM在如实施例中所述的自动膜片钳电生理学功能测定中具有活性。使用IonFlux HT在全细胞群体膜片配置中进行测定。参见Golden等人Assay Drug Dev.Technol.(2011)9:608-619。评估化合物在存在和不存在天然α7激动剂乙酰胆碱的情况下调节在HEK细胞系中稳定表达的人α7 nAChR的功能的能力。通过在不同浓度下进行一系列这样的测量，确定了α7 nAChR PAM的有效浓度(EC50)。参见Spencer等人Assay Drug Dev.Technol.(2012)10:313-324。
[0278] 通用方案
[0279] 本发明的化合物可以使用容易获得的起始原料、试剂和常规合成方法，根据下列方案和具体实施例或其改进方法容易地制备。在这些反应中，还可以使用本身为本领域普通技术人员已知，但没有更详细地提及的变体。本领域技术人员从以下方案中可以容易地理解和认识制备本发明中要求保护的化合物的一般方法。
[0280] 可以根据方案1制备许多本发明的化合物，其中首先使酸1.1与Ghosez试剂反应，并将所得酸性氯化物在升高的温度下在1,4-二噁烷中用氨基苯酚1.2进行处理，以得到相应的酰胺。然后在升高的温度下用TsOH处理所得的酰胺，以得到苯并噁唑1.3。在这些转化中可以采用其它偶联条件，包括试剂如EDC和HOAt，以及脱水试剂，如氧氯化磷。也可以采用其它形成苯并噁唑的方法，如在升高的温度下用三甲基甲硅烷基多磷酸酯处理1.1和1.2的溶液。另外，可以通过采用氨基硫酚代替氨基酚1.2获得1.3的苯并噻唑变体。通过用DCDMH处理1.3，随后使所得磺酰氯与氢氧化铵反应，可将硫醚1.3转化为相应的磺酰胺，以得到产物1.4。如果1.4是对映体或非对映体的混合物，可以通过手性色谱法分离混合物。或者，可以将1.1和1.2以单一对映体或非对映体形式使用以获得富含单一对映体或非对映体的1.4。另外，可以使用其它杂环如噻唑代替1.1中出现的吡啶。
[0281] 方案1
[0282]
[0283] 另外，可以根据方案2制备本发明的化合物，其中首先使酸2.1与Ghosez试剂反应，并将所得酸性氯化物在三乙胺的存在下用酰基肼2.2处理，以得到相应的二酰基肼。可以采用其它偶联剂和条件来实现这种转化。然后将所得的二酰基酰肼用Lawesson试剂处理，并升温至升高的温度以得到噻二唑产物2.3。其它的硫化试剂(thionating reagent)如P4S10和六甲基二硅氧烷或六甲基二硅噻烷，以及溶剂如1,4-二噁烷，可以用于这种转化。另外，可以采用脱水试剂如PTSA以在硫化后完成杂环的形成。另外，可以使用其它杂环如噻唑代替2.1中出现的六元杂环。
[0284] 方案2
[0285]
[0286] 可以根据方案3制备许多本发明的化合物，其中使酸2.1与CDI在二噁烷中反应，然后在升高的温度下在1,4-二噁烷中用酰胺肟3.1处理，得到噁二唑3.2。在这种转化中可以采用其它偶联剂如EDC和HOAt，以及溶剂如甲苯。如果3.2是对映体或非对映体的混合物，则可以通过手性色谱法分离混合物。或者，可以将2.1和3.1以单一对映体或非对映体形式使用以获得富含单一对映体或非对映体的3.2。也可以采用其它形成噁二唑的方法，如在升高的温度下，在乙醇(或其它溶剂)中，在碳酸钾(或其它碱)的存在下，使酸2.1的相应酯与酰胺肟3.1反应，或者通过在EDC和HOAt的存在下，使酸2.1与酰胺肟3.1反应，随后向反应混合物中加入T3P，或在THF中用TBAF处理分离的中间体。此外，可以使用其它杂环如噻唑代替2.1中出现的六元杂环。
[0287] 方案3
[0288]
[0289] 可以根据方案4制备本发明中的另外的化合物，其中环丙烷中间体4.1现带有酰胺肟部分。使酸4.2与HATU在DMF中在Hunig碱的存在下反应，然后用酰胺肟4.1处理并升温至升高的温度，以得到产物4.3。
[0290] 方案4
[0291]
[0292] 可以根据方案5制备本发明中的另外的化合物，其中使酸2.1与HATU在DMF中反应，然后用氨基酮5.1处理，随后通过用POCl3处理将所得的酰胺环化脱水以得到噁唑5.2。可以采用其它偶联和脱水试剂和条件来实现这种转化。另外，可以通过在升高的温度下在THF中用Lawesson试剂代替POCl3处理第一步的产物来制备相应的噻唑代替噁唑。
[0293] 方案5
[0294]
[0295] 另外，可以根据方案6制备本发明的化合物，其中炔6.1参与与腈氧化物(通过用PIFA处理肟6.2原位形成)的[3+2]环加成，得到异噁唑6.3。可以采用其它的腈氧化物前体，如硝基烷或氯肟，肟的活化试剂，如PIDA，来实现这种转化。此外，可以在该序列中使用环丙基肟代替环丙基炔6.1，并与合适的炔反应，得到区域异构的异噁唑。
[0296] 方案6
[0297]
[0298] 可以根据方案7制备本发明中如2.1的中间体，其中在钯催化的条件下使杂芳基溴化物(或氯化物、碘化物、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)7.1与丙烯酸酯7.2反应，得到产物7.3。可以在该反应中采用多种不同的催化剂(包括其它金属如镍)、配体、碱和溶剂。然后通过与由叶立德前体7.4用苯基锂处理产生的硫叶立德反应，使杂芳基肉桂酸酯7.3环丙烷化，得到产物7.5。然后通过用TFA处理将酯7.5转化为相应的酸2.1。如果2.1是对映体或非对映体的混合物，则可以通过手性色谱法分离混合物。另外，可以在该序列中使用氰基丙烯酸酯代替7.2，并通过用羟胺处理将最终的环丙基腈转化为如4.1的酰胺肟。
[0299] 方案7
[0300]
[0301] 可以根据方案8制备本发明中如8.7的中间体，其以通过与磷烷8.2在升高的温度下反应的杂芳基醛8.1的Wittig烯化反应开始，以得到产物8.3。然后通过与由叶立德前体7.4用苯基锂处理产生的硫叶立德反应，使杂芳基肉桂酸酯8.3环丙烷化以得到产物8.4。然后使氯噻唑8.4与苯基甲硫醇在升高的温度下在Palladacycle Josiphos SL-J009-1 Pd G3和Hunig碱的存在下反应，得到产物8.5。其它钯催化剂(如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如Xantphos)和碱(如三乙胺)可用于这种转化中。然后可以用DCDMH，随后用氢氧化铵处理硫醚8.5以得到产物8.6。然后通过用TFA处理将酯8.6转化为酸8.7。
[0302] 方案8
[0303]
[0304] 此外，可以根据方案9制备本发明中如9.3的中间体，其中在钯催化的条件下使杂芳基溴化物(或氯化物、碘化物、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)7.1与环丙基硼酸酯9.1反应，得到产物9.2。可以在该反应中采用多种不同的催化剂(包括其它金属如镍)、配体、碱和溶剂。然后可以通过用氢氧化钠处理将酯9.2皂化以得到酸9.3。
[0305] 方案9
[0306]
[0307] 可以根据方案10制备本发明中如6.1的中间体。通过用DIBAL处理将酯10.1还原，并且通过用PCC处理将所得的醇氧化，以得到醛10.2。可以在这些转化中使用其它还原剂(如LAH)和氧化剂(如Collin试剂、Dess-Martin高碘烷或PDC)。然后可以使醛10.2与(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在碳酸钾的存在下反应，得到炔6.1。可以在该转化中采用其它碱。
[0308] 方案10
[0309]
[0310] 在一些情况下，可以改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。另外，可以采用各种保护基策略以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以便可以更全面地理解本发明。这些实施例仅是说明性的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。在产生外消旋混合物的情况下，可以在分离最终产物之后或在合适的中间体处使用SFC反相或正相手性拆分条件分离对映体，然后单独处理单一异构体。应当理解，在这些关键中间体的合成中也可以采用替代方法。在可能和适当的情况下，可以使用不对称方法(例如手性催化、助剂)。试剂、溶剂、温度和其它反应条件的确切选择取决于目标产物的性质。
[0311] 应当理解，前述反应方案中的化合物和中间体可以用作涉及类似中间体的其它方案中的合成中间体，以产生本发明的替代化合物。
[0312] 在一些情况下，可以改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。另外，可以采用有机合成领域技术人员熟悉的各种保护基团策略来促进反应或避免不希望的反应产物。
[0313] 在一些情况下，最终产物可以进一步修饰，例如，通过操作取代基。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常知晓的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
[0314] 提供以下实施例以便可以更全面地理解本发明。这些实施例仅是说明性的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。在产生外消旋混合物的情况下，可以在分离最终产物之后或在合适的中间体处使用SFC反相或正相手性拆分条件分离对映体，然后单独处理单一异构体。应当理解，在这些关键中间体和实施例的合成中也可以采用替代方法。在可能和适当的情况下，可以使用不对称方法(例如手性催化、助剂)。试剂、溶剂、温度和其它反应条件的确切选择取决于目标产物的性质。
[0315] 整个文本中使用以下缩写：
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321] 中间体1
[0322]
[0323] 反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸
[0324] 步骤A：2-(苄硫基)-5-溴吡啶
[0325] 在0℃下向5-溴-2-氟吡啶(0.585mL，5.68mmol)和苯基甲硫醇(0.867mL，7.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中分批加入NaH(矿物油中的60％分散体，
0.295g，7.39mmol)。一旦气体逸出停止，使反应混合物升温至环境温度并搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，通过 垫过滤，用乙醚洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：
100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝280.0，282.0[M+H]。
0.295g，7.39mmol)。一旦气体逸出停止，使反应混合物升温至环境温度并搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，通过 垫过滤，用乙醚洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：
100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝280.0，282.0[M+H]。
[0326] 步骤B：3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸叔丁酯
[0327] 向可密封小瓶中的2-(苄硫基)-5-溴吡啶(500mg，1.79mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.325mL，2.23mmol)、N,N-二环己基甲胺(0.764mL，3.57mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(91mg，0.18mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(8mL)。将反应混合物脱氧，密封，升温至100℃，并搅拌18h。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝328.0[M+H]。
[0328] 步骤C：反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯
[0329] 在-78℃下向异丙基二苯基锍四氟硼酸盐(1.043g，3.298mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中缓慢加入苯基锂在二丁基醚(2M，1.65mL，3.30mmol)中的溶液并将反应混合物搅拌45分钟。缓慢加入3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸叔丁酯(360mg，1.10mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度并搅拌3h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝370.1[M+H]。
[0330] 步骤D：反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸
[0331] 在环境温度下向含有反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯(313mg，0.847mmol)的容器中加入三氟乙酸(5mL)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物与甲苯(2×5mL)共蒸发以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝314.2[M+H]。
[0332] 中间体2
[0333]
[0334] (1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸
[0335] 步骤A：5-溴-N-叔丁基吡啶-2-磺酰胺
[0336] 在0℃下向2-甲基丙-2-胺(10.5mL，100mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中缓慢加入5-溴吡啶-2-磺酰氯(5g，19.49mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)并超声2分钟。加入庚烷(50mL)，将反应混合物超声2分钟，并通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯：庚烷–50：50洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.11–7.95(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(s，1H)，1.23(br s，9H)。
[0337] 步骤B：3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸乙酯
[0338] 向5-溴-N-(叔丁基)吡啶-2-磺酰胺(5.277g，18.00mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入丙烯酸乙酯(2.9mL，26.6mmol)和N,N-二环己基甲胺(8mL，37.3mmol)。将反应混合物脱氧并加入氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(0.922g，1.80mmol)。将反应混合物脱氧，升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱。将含产物的馏分合并并在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯：庚烷–10：90(50mL)并将混合物超声2分钟。将混合物过滤并将固体用庚烷洗涤以得到标题化合物。MS：m/z＝313.1[M+H]。
[0339] 步骤C：反式-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯[0340] 在-78℃下向异丙基二苯基锍四氟硼酸盐(15.79g，49.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入苯基锂在二丁醚(1.9M，26.3mL，49.9mmol)中的溶液并将反应混合物搅拌2h。缓慢加入反式-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸乙酯(5.2g，16.65mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度并搅拌2h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱。将含产物的馏分合并并在减压下浓缩，将残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤以得到标题化合物。MS：m/z＝355.2[M+H]。
[0341] 步骤D：(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯
[0342] 通过SFC，利用Chromega Chiral CC4柱，用甲醇：二氧化碳：二乙胺–30：70：0.1洗脱来拆分反式-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯。洗脱的第一主要峰为(1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯，并且洗脱的第二主要峰为标题化合物(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.20(qd，J＝7.1，1.8Hz，2H)，2.70(d，J＝
5.9Hz，1H)，2.06(d，J＝5.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20(s，9H)，0.94(s，3H)。
5.9Hz，1H)，2.06(d，J＝5.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20(s，9H)，0.94(s，3H)。
[0343] 步骤E：(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸[0344] 向(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(982mg，2.77mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，4.5mL，9.00mmol)，将反应混合物升温至回流并搅拌18h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物加入少量水中并加入HCl水溶液(1M，9mL，9mmol)。将混合物过滤，将固体用水洗涤并在减压下干燥以得到标题化合物。MS：m/z＝327.1[M+H]。
[0345] 中间体3
[0346]
[0347] (1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸
[0348] 基本上遵循中间体2中所述的程序，但使用(1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(中间体2所述)代替(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯，获得标题化合物。MS：m/z＝327.1[M+H]。
[0349] 中间体4
[0350]
[0351] 反式-2-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]环丙烷羧酸
[0352] 步骤A：反式-2-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]环丙烷羧酸乙酯
[0353] 向2-(苄硫基)-5-溴吡啶(1.29g，4.60mmol)和反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼-2-基)环丙烷羧酸乙酯(1.44g，6.00mmol)在甲苯(20mL)中的脱氧溶液中加入碳酸铯(3.00g，9.21mmol)、乙酸钯(II)(0.103g，0.460mmol)、二(1-金刚烷基)-N-丁基膦(0.330g，0.921mmol)和水(2.0mL)。将反应混合物脱氧，升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝314.3[M+H]。
[0354] 步骤B：反式-2-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]环丙烷羧酸
[0355] 在环境温度下向反式-2-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]环丙烷羧酸乙酯(1.19g，3.80mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，5.70mL，11.4mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并缓慢加入HCl水溶液(12.1M，0.935mL，
11.3mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并超声2分钟。所得混合物通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝286.1[M+H]。
11.3mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并超声2分钟。所得混合物通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝286.1[M+H]。
[0356] 中间体5
[0357]
[0358] 2-[6-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基]环丙烷羧酸
[0359] 步骤A：6-(苄硫基)-3-溴-2-甲基吡啶
[0360] 在环境温度下向3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(250mg，1.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中依次加入苯基甲硫醇(0.201mL，1.71mmol)和氢化钠(矿物油中的60％分散体，69mg，1.7mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝294.0，296.0[M+H]。
[0361] 步骤B：2-[6-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基]环丙烷羧酸乙酯
[0362] 在环境温度下向含有6-(苄硫基)-3-溴-2-甲基吡啶(367mg，1.25mmol)的可密封小瓶中依次加入反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼-2-基)环丙烷羧酸乙酯(389mg，1.62mmol)、乙酸钯(II)(28.0mg，0.125mmol)、二(1-金刚烷基)-N-丁基膦(89mg，0.249mmol)、甲苯(5mL)和碳酸铯水溶液(5M，0.499mL，2.50mmol)。将反应混合物脱氧，密封容器，并将反应混合物升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至20：80的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝329.1[M+H]。
[0363] 步骤C：反式-2-[6-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基]环丙烷羧酸
[0364] 在环境温度下向反式-2-[6-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基]环丙烷羧酸乙酯(286mg，0.873mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，1.31mL，2.62mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩，加入HCl水溶液(12.1M，0.215mL，
2.60mmol)，并将混合物搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，搅拌10分钟，通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝300.1[M+H]。
2.60mmol)，并将混合物搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，搅拌10分钟，通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝300.1[M+H]。
[0365] 中间体6
[0366]
[0367] (1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸
[0368] 步骤A：3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)丙-2-烯酸叔丁酯
[0369] 向5-氯噻唑-2-甲醛(5g，33.9mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中分批加入2-(三苯基亚膦基)乙酸叔丁酯(19.13g，50.8mmol)并将反应混合物升温至80℃并搅拌18h。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙醚(100mL)中，将混合物过滤，用乙醚洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于乙醚：庚烷(5：95)中，过滤，用庚烷洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝246.1[M+H]。
[0370] 步骤B：反式-3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯
[0371] 在-78℃下向异丙基二苯基锍四氟硼酸盐(10.3g，32.6mmol)在四氢呋喃(80mL)中的混合物中缓慢加入苯基锂在二丁基醚(2M，17.2mL，34.4mmol)中的溶液并将反应混合物搅拌90分钟。缓慢加入(5-氯-1,3-噻唑-2-基)丙-2-烯酸叔丁酯(4g，16.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，使反应混合物升温至环境温度并搅拌3h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷：庚烷(25：75，100mL)中，过滤(用二氯甲烷：庚烷(25：75)洗涤)，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝288.1[M+H]。
[0372] 步骤C：反式-3-[5-(苄硫基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯[0373] 在可密封容器中向反式-3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯(3.66g，12.7mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(4.5mL，25.8mmol)和苯基甲硫醇(1.9mL，16.2mmol)，并将反应混合物脱氧。加入{(R)-1-[(Sp)-2-(二环己基膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦}[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(0.588g，0.636mmol)，将反应混合物脱氧，密封容器，并将反应混合物升温至110℃并搅拌
18h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝376.3[M+H]。
18h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝376.3[M+H]。
[0374] 步骤D：反式-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸叔丁酯[0375] 在0℃下向反式-3-[5-(苄硫基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯(4.91g，13.1mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中加入乙酸(2.250mL)和水(1.500mL)并将反应混合物搅拌1分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.15g，26.1mmol)并将反应混合物搅拌60分钟。加入氢氧化铵(19mL，137mmol)，使反应混合物升温至环境温度并搅拌2h。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝333.1[M+H]。
[0376] 步骤E：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸叔丁酯[0377] 通过SFC，利用ChiralPak AD-H柱，用2-丙醇：二氧化碳：二乙胺–15：85：0.1洗脱来拆分外消旋反式-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸叔丁酯。洗脱的第一主要峰为标题化合物(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸叔丁酯，并且洗脱的第二主要峰为(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-1
基)环丙烷羧酸叔丁酯。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，5.13(s，2H)，2.79(d，J＝
5.6Hz，1H)，2.45(d，J＝5.6Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.36(s，3H)，1.18(s，3H)。
基)环丙烷羧酸叔丁酯。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，5.13(s，2H)，2.79(d，J＝
5.6Hz，1H)，2.45(d，J＝5.6Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.36(s，3H)，1.18(s，3H)。
[0378] 步骤F：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸[0379] 在环境温度下向含有(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸叔丁酯(100mg，0.301mmol)的容器中加入三氟乙酸(2mL)并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物与二氯甲烷：庚烷(1：1，3×)共蒸发以得到标题化合物。MS：m/z＝277.0[M+H]。
[0380] 中间体7
[0381]
[0382] (1S,3S)-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸
[0383] 步骤A：N-叔丁基-6-氯吡啶-3-磺酰胺
[0384] 在0℃下向2-甲基丙-2-胺(12.4mL，118mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中缓慢加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(5g，23.58mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中并超声2分钟。加入庚烷(50mL)，将混合物超声2分钟，并通过硅胶垫过滤(用乙酸乙酯：庚烷，1：1洗涤)。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝249.0[M+H]。
[0385] 步骤B：3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯
[0386] 向N-叔丁基-6-氯吡啶-3-磺酰胺(5.47g，22.0mmol)在甲苯(100mL)和水(10.00mL)中的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼-2-基)丙烯酸乙酯(6.46g，28.6mmol)和碳酸铯(14.33g，44.0mmol)。将反应混合物脱氧并加入氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(1.730g，
2.199mmol)。将反应混合物脱氧，升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。
MS：m/z＝313.1[M+H]。
2.199mmol)。将反应混合物脱氧，升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。
MS：m/z＝313.1[M+H]。
[0387] 步骤C：反式-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯[0388] 在-78℃下向异丙基二苯基锍四氟硼酸盐(9.44g，29.9mmol)在四氢呋喃(80mL)中的混合物中缓慢加入苯基锂在二丁基醚(1.9M，15.7mL，29.9mmol)中的溶液并将反应混合物搅拌2h。缓慢加入3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸乙酯(3.11g，9.96mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，使反应混合物升温至环境温度并搅拌2h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝355.2[M+H]。
[0389] 步骤D：反式-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸[0390] 向反式-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(3.2g，9.0mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，15mL，30.0mmol)，将反应混合物升温至80℃并搅拌5h。使反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物溶于水中，将pH调节至3，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取物通过 垫过滤，用二氯甲烷洗涤，然后在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝327.1[M+H]。
[0391] 步骤E：(1S,3S)-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸[0392] 通过SFC，利用ChiralPak AD柱，用甲醇：二氧化碳：三氟乙酸–40：60：0.1洗脱来拆分外消旋反式-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸。洗脱的第一主要峰为标题化合物(1S,3S)-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸，并且洗脱的第二主要峰为(1R,3R)-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸。MS：m/z＝327.1[M+H]。
[0393] 中间体8
[0394]
[0395] 反式-N'-羟基-2,2-二甲基-3-(6-氨磺酰基吡啶-3-基)环丙烷甲脒(carboximidamide)
[0396] 步骤A：3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯腈
[0397] 向2-(苄硫基)-5-溴吡啶(5.00g，17.9mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入N-环己基-N-甲基环己胺(6.97g，35.7mmol)、丙烯腈(1.89g，35.7mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.27g，0.54mmol)。将反应混合物升温至100℃并搅拌4h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚–25：75洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝253.1[M+H]。
[0398] 步骤B：反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷甲腈
[0399] 在-78℃下向异丙基二苯基锍四氟硼酸盐(6.39g，20.2mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中缓慢加入二丁基醚中的苯基锂(1.9M，10.64mL，20.21mmol)并将反应混合物搅拌1h。缓慢加入乙基3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯腈(1.7g，6.74mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，使反应混合物升温至环境温度并搅拌1h。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚–12：88洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝295.1[M+H]。
[0400] 步骤C：5-(反式-3-氰基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺
[0401] 在0℃下向反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷甲腈(500mg，1.70mmol)在乙腈(6mL)、乙酸(0.15mL)和水(0.15mL)的混合物中的溶液中加入1,3-二氯-
5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(502mg，2.55mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入氢氧化铵(28％，4.72mL，34.0mmol)，使反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至
50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝252.0[M+H]。
5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(502mg，2.55mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入氢氧化铵(28％，4.72mL，34.0mmol)，使反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至
50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝252.0[M+H]。
[0402] 步骤D：反式-N'-羟基-2,2-二甲基-3-(6-氨磺酰基吡啶-3-基)环丙烷甲脒[0403] 向5-(反式-3-氰基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺(550mg，2.20mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.23mL，8.79mmol)和盐酸羟胺(305mg，4.39mmol)。将反应混合物升温至85℃并搅拌6h。使反应混合物冷却并在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝285.1[M+H]。
[0404] 中间体9
[0405]
[0406] 5-(反式-3-乙炔基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺
[0407] 步骤A：反式-2,2-二甲基-3-(6-氨磺酰基吡啶-3-基)环丙烷羧酸甲酯
[0408] 向含有5-(反式-3-氰基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺(1.2g，4.78mmol)的容器中加入HCl在甲醇中的溶液(4M，10mL，40mmol)，将反应混合物升温至80℃并搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝285.0[M+H]
[0409] 步骤B：5-[反式-3-(羟基甲基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0410] 在0℃下向反式-2,2-二甲基-3-(6-氨磺酰基吡啶-3-基)环丙烷羧酸甲酯(1.3g，4.4mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝在甲苯(1M，26.1mL，
26.1mmol)中的溶液并将反应混合物搅拌1h。加入水(5mL)，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝256.8[M+H]。
26.1mmol)中的溶液并将反应混合物搅拌1h。加入水(5mL)，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝256.8[M+H]。
[0411] 步骤C：5-(反式-3-甲酰基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺
[0412] 在0℃下向5-[反式-3-(羟基甲基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺(400mg，1.56mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入PCC(673mg，3.12mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚–20：
80至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝255.1[M+H]。
80至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝255.1[M+H]。
[0413] 步骤D：5-(反式-3-乙炔基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺
[0414] 向5-(反式-3-甲酰基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺(200mg，0.79mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(435mg，3.15mmol)和(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(181mg，0.94mmol)。将反应混合物升温至50℃并搅拌4h。使反应混合物冷却，倒入水(5mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚–33：67洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝251.1[M+H]。
[0415] 中间体10
[0416]
[0417] 5-{反式-3-[(肟基)甲基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺
[0418] 在环境温度下向5-(反式-3-甲酰基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺(中间体9中所述)(180mg，0.71mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(148mg，2.12mmol)和碳酸钠(225mg，2.12mmol)并使反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将水(5mL)加至残余物中并将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，然后在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/z＝270.0[M+H]。
[0419] 实施例
[0420] 实施例1
[0421]
[0422] 5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体A[0423] 步骤A：反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-N-(2-羟基苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
[0424] 在环境温度下向反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(中间体1)(247mg，0.788mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.313mL，2.37mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在环境温度下溶于二氯甲烷(2mL)中并加入2-氨基苯酚(215mg，1.97mmol)和三乙胺(0.55mL，3.95mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3h，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：乙醇：庚烷–0：0：100至22：8：70的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝405.2[M+H]。
[0425] 步骤B：2-{反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-苯并噁唑[0426] 向反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-N-(2-羟基苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺(283mg，0.700mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(166mg，0.874mmol)，将反应混合物升温至回流并搅拌4天。使反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至10：90的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝387.1[M+H]。
[0427] 步骤C：5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺[0428] 在0℃下向2-{反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙基}-1,3-苯并噁唑(156mg，0.404mmol)在乙腈(1.7mL)中的溶液中加入乙酸(0.064mL)和水(0.043mL)并将反应混合物搅拌1分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(159mg，0.807mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。加入氢氧化铵(0.6mL，4.3mmol)，使反应混合物升温至环境温度并搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝344.1[M+H]。
[0429] 5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体A[0430] 通过SFC，利用ChiralPak OZ-H柱，用甲醇：二氧化碳：二乙胺–25：75：0.1洗脱来拆分外消旋5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺。洗脱的第一主要峰为标题化合物5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体A，并且洗脱的第二主要峰为5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体B。MS：m/z＝344.1[M+H]。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72–7.66(m，2H)，7.43(br s，2H)，7.40–7.32(m，2H)，3.10–3.01(m，2H)，1.29(s，3H)，1.02(s，3H)。
[0431] 实施例2
[0432]
[0433] 5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺
[0434] 步骤A：反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羰基氯
[0435] 在环境温度下向反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(中间体1)(147mg，0.468mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.186mL，1.40mmol)并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩以得到标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。
[0436] 步骤B：N'-({反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙基}羰基)-2,4-二氟苯甲酰肼
[0437] 在0℃下向2,4-二氟苯甲酰肼(201mg，1.17mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.326mL，2.34mmol)并将反应混合物搅拌1分钟。缓慢加入反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羰基氯在二氯甲烷(2mL)中的溶液，使反应混合物升温至环境温度并搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝468.2[M+H]。
[0438] 步骤C：2-(苄硫基)-5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶
[0439] 向N'-({反式-3-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙基}羰基)-2,4-二氟苯甲酰肼(47mg，0.101mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(142mg，0.352mmol)并将反应混合物回流4h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝
466.2[M+H]。
466.2[M+H]。
[0440] 步骤D：5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺
[0441] 在0℃下向2-(苄硫基)-5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶(47mg，0.101mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入乙酸(0.038mL)和水(0.025mL)并将反应混合物搅拌1分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，
0.203mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。缓慢加入氢氧化铵(0.140mL，1.01mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物升温至环境温度并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，
1
用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝423.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.50–8.33(m，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝
8.1，1.2Hz，1H)，7.07(td，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.04–6.90(m，1H)，5.05(s，2H)，3.16(d，J＝
6.0Hz，1H)，2.78(d，J＝6.0Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.09(s，3H)。
0.203mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。缓慢加入氢氧化铵(0.140mL，1.01mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物升温至环境温度并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，
1
用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝423.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.50–8.33(m，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝
8.1，1.2Hz，1H)，7.07(td，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.04–6.90(m，1H)，5.05(s，2H)，3.16(d，J＝
6.0Hz，1H)，2.78(d，J＝6.0Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.09(s，3H)。
[0442] 实施例3
[0443]
[0444] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0445] 步骤A：N-叔丁基-5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0446] 向含有(1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(中间体2中所述)(100mg，0.282mmol)的可密封容器中依次加入N'-羟基苯甲脒(77mg，0.56mmol)、碳酸钾(117mg，0.846mmol)和甲苯(2mL)。将容器密封，将反应混合物升温至120℃并搅拌18h。将容器冷却，开封，并加入N'-羟基苯甲脒(77mg，0.56mmol)和碳酸钾(117mg，
0.846mmol)。将容器密封，将反应混合物升温至120℃并搅拌过夜。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝427.2[M+H]。
0.846mmol)。将容器密封，将反应混合物升温至120℃并搅拌过夜。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，通过 垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝427.2[M+H]。
[0447] 步骤B：5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0448] 向含有N-叔丁基-5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺(111mg，0.260mmol)的容器中加入三氟乙酸(3mL)，将反应混合物升温至60℃并搅拌2h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩，将残余物与乙醚/庚烷(3×)共蒸发以得到标题化合物。MS：m/z＝371.1[M+H]。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，2H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝
6.2Hz，1H)，7.61–7.40(m，3H)，5.02(s，2H)，3.07(d，J＝6.2Hz，1H)，2.66(d，J＝6.0Hz，1H)，
1.46(s，3H)，1.09(s，3H)。
6.2Hz，1H)，7.61–7.40(m，3H)，5.02(s，2H)，3.07(d，J＝6.2Hz，1H)，2.66(d，J＝6.0Hz，1H)，
1.46(s，3H)，1.09(s，3H)。
[0449] 实施例4
[0450]
[0451] 5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0452] 步骤A：2-(苄硫基)-5-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶
[0453] 向2-[6-(苄硫基)吡啶-3-基]环丙烷羧酸(中间体4)(350mg，1.227mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(298mg，1.84mmol)，将反应混合物升温至60℃并搅拌2h。加入N'-羟基苯甲脒(334mg，2.453mmol)，将反应混合物升温至100℃并搅拌3h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–
0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝386.2[M+H]。
0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝386.2[M+H]。
[0454] 步骤B：5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0455] 在0℃下向反式-2-(苄硫基)-5-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶(312mg，0.809mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入乙酸(0.150mL)和水(0.100mL)并将反应混合物搅拌1分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(319mg，1.62mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。缓慢加入氢氧化铵(1.2mL，8.6mmol)，然后将反应混合物升温至环境温度并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至75：25的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝343.1[M+H]。
[0456] 步骤C：5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体B
[0457] 通过SFC，利用ChromegaChiral CC4柱，用甲醇：二氧化碳：二乙胺–35：65：0.1洗脱来拆分外消旋5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺。洗脱的第一主要峰为5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体A，并且洗脱的第二主要峰为标题化合物5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺，对映体B。MS：m/z＝343.1[M+H]。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16–8.02(m，2H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.59–7.41(m，
3H)，5.03(s，2H)，3.01–2.83(m，1H)，2.63(dt，J＝9.1，5.1Hz，1H)，2.09(dt，J＝9.3，5.6Hz，
1H)，1.80(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)。
3H)，5.03(s，2H)，3.01–2.83(m，1H)，2.63(dt，J＝9.1，5.1Hz，1H)，2.09(dt，J＝9.3，5.6Hz，
1H)，1.80(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)。
[0458] 实施例5
[0459]
[0460] 6-甲基-5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0461] 步骤A：6-(苄硫基)-2-甲基-3-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶
[0462] 在环境温度下在可密封容器中向反式-2-[6-(苄硫基)-2-甲基吡啶-3-基]环丙烷羧酸(中间体5)(265mg，0.885mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入N'-羟基苯甲脒(157mg，1.15mmol)、二异丙基乙胺(0.464mL，2.66mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(0.685mL，1.15mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入N'-羟基苯甲脒(157mg，1.15mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(0.685mL，1.15mmol)并将反应混合物搅拌1h。密封容器，然后将反应混合物升温至120℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝
400.2[M+H]。
400.2[M+H]。
[0463] 步骤B：6-甲基-5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺[0464] 在0℃下向6-(苄硫基)-2-甲基-3-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶(140mg，0.350mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入乙酸(0.113mL)和水(0.075mL)并将反应混合物搅拌1分钟。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(138mg，0.701mmol)并将反应混合物搅拌90分钟。缓慢加入氢氧化铵(0.487mL，3.50mmol)，然后将反应混合物升温至环境温度并搅拌2h。反应混合物用二氯甲烷稀释，通过 垫过滤，用二氯甲烷洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至75：25的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝357.1[M+H]。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19–7.97(m，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56–7.39(m，3H)，4.98(s，2H)，2.98–2.81(m，1H)，2.71(s，3H)，2.49(dt，J＝9.6，5.1Hz，1H)，2.03(dt，J＝10.3，5.3Hz，1H)，1.80–
1.63(m，1H)。
1.63(m，1H)。
[0465] 实施例6
[0466]
[0467] 2-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺
[0468] 向(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-氨磺酰基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷羧酸(中间体6)(83mg，0.301mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(61.0mg，0.376mmol)，将反应混合物升温至50℃并搅拌2h。加入N'-羟基苯甲脒(61.5mg，
0.452mmol)，将反应混合物升温至100℃并搅拌18h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝377.1[M+H]。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.12–7.98(m，2H)，7.49(m，
3H)，5.09(s，2H)，3.26–3.12(m，2H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)。
0.452mmol)，将反应混合物升温至100℃并搅拌18h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝377.1[M+H]。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.12–7.98(m，2H)，7.49(m，
3H)，5.09(s，2H)，3.26–3.12(m，2H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)。
[0469] 实施例7
[0470]
[0471] 5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0472] 步骤A：N-叔丁基-5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0473] 向(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(中间体2)(175mg，0.536mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(109mg，
0.670mmol)，将反应混合物升温至50℃并搅拌2h。加入N'-羟基环己烷甲脒(95mg，
0.67mmol)，将混合物升温至100℃并搅拌18h。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：
m/z＝433.3[M+H]。
0.670mmol)，将反应混合物升温至50℃并搅拌2h。加入N'-羟基环己烷甲脒(95mg，
0.67mmol)，将混合物升温至100℃并搅拌18h。将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：
m/z＝433.3[M+H]。
[0474] 步骤B：5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0475] 向含有N-叔丁基-5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺(212mg，0.490mmol)的容器中加入三氟乙酸(3mL)，将反应混合物升温至60℃并搅拌4h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并加入过量的PS-二异丙基乙胺树脂。将混合物老化10分钟，过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：乙醇：庚烷–0：0：100至19：6：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝377.2[M+H]。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝1.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(br s，2H)，3.08(d，J＝6.2Hz，1H)，2.93(d，J＝6.1Hz，1H)，2.75(tt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，1.90(d，J＝12.6Hz，
2H)，1.71(dd，J＝13.1，3.5Hz，2H)，1.46(q，J＝12.2Hz，2H)，1.39–1.27(m，2H)，1.25(s，
3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，2H)，0.95(s，3H)。
2H)，1.71(dd，J＝13.1，3.5Hz，2H)，1.46(q，J＝12.2Hz，2H)，1.39–1.27(m，2H)，1.25(s，
3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，2H)，0.95(s，3H)。
[0476] 实施例8
[0477]
[0478] 5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺[0479] 步骤A：(1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环丙烷甲酰胺
[0480] 在环境温度下向(1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(100mg，0.306mmol)(中间体3)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中依次加入HATU(151mg，0.398mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.97mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入2-氨基-1-苯基乙酮盐酸盐(79mg，0.46mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷-0：100至100：0的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝444.2[M+H]。
[0481] 步骤B：5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0482] 向(1S,3S)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环丙烷甲酰胺(67.9mg，0.153mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入氧氯化磷(70μL，0.75mmol)。将反应混合物升温至80℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，加入三氟乙酸(0.5mL)，将反应混合物升温至60℃并搅拌2h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(0.5mL)中并加入氢氧化铵水溶液(15M，0.5mL，7.5mmol)，将反应混合物加热至50℃并搅拌2h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残余物溶于DMSO(1.5mL)中，过滤，然后通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：三氟乙酸–20：80：0.1至65：35：0.1的梯度洗脱。
将含产物的馏分在减压下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中并加入过量的PS-二异丙基乙胺树脂。将混合物老化10分钟，然后过滤，用二氯甲烷洗涤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝370.1[M+H]。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.77(d，J＝6.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，2H)，7.33(t，J＝
7.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，5.03(s，2H)，2.91(d，J＝6.0Hz，1H)，2.56(d，J＝6.0Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.04(s，3H)。
将含产物的馏分在减压下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中并加入过量的PS-二异丙基乙胺树脂。将混合物老化10分钟，然后过滤，用二氯甲烷洗涤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝370.1[M+H]。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.77(d，J＝6.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，2H)，7.33(t，J＝
7.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，5.03(s，2H)，2.91(d，J＝6.0Hz，1H)，2.56(d，J＝6.0Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.04(s，3H)。
[0483] 实施例9
[0484]
[0485] 5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺[0486] 步骤A：(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-N-(2-环戊基-2-氧代乙基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
[0487] 在环境温度下向(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(中间体2)(100mg，0.306mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中依次加入HATU(151mg，0.398mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.973mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入2-氨基-1-环戊基乙酮盐酸盐(75mg，0.460mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷-0：100至100：0的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝436.2[M+H]。
[0488] 步骤B：5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0489] 向(1R,3R)-3-[6-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-3-基]-N-(2-环戊基-2-氧代乙基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺(66.6mg，0.153mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(186mg，0.459mmol)，将反应混合物升温至80℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯稀释，通过硅胶垫过滤(用乙酸乙酯洗涤)，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至50：50的梯度洗脱。将含产物的馏分在减压下浓缩。将残余物溶于三氟乙酸(1mL)中，将反应混合物升温至60℃并搅拌2h。使反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物加入DMSO(1.5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：三氟乙酸–
20：80：0.1至65：35：0.1的梯度洗脱。将含产物的馏分在减压下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中并加入过量的PS-二异丙基乙胺树脂。将混合物老化10分钟，然后过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝378.2[M+H]。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，
5.07(s，2H)，3.22(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(d，J＝5.9Hz，1H)，2.65(d，J＝6.0Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，1.61(m，3H)，1.24(s，3H)，1.00(s，3H)。
20：80：0.1至65：35：0.1的梯度洗脱。将含产物的馏分在减压下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中并加入过量的PS-二异丙基乙胺树脂。将混合物老化10分钟，然后过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。MS：m/z＝378.2[M+H]。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，
5.07(s，2H)，3.22(q，J＝8.0Hz，1H)，2.87(d，J＝5.9Hz，1H)，2.65(d，J＝6.0Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，1.61(m，3H)，1.24(s，3H)，1.00(s，3H)。
[0490] 实施例10
[0491]
[0492] 6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺
[0493] 步骤A：N-叔丁基-6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺
[0494] 向(1S,3S)-3-[5-(叔丁基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基环丙烷羧酸(中间体7)(175mg，0.536mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(109mg，
0.670mmol)，将反应混合物升温至50℃并搅拌2h。加入N'-羟基环己烷甲脒(95mg，
0.67mmol)，将反应混合物升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。
残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝433.3[M+H]。
0.670mmol)，将反应混合物升温至50℃并搅拌2h。加入N'-羟基环己烷甲脒(95mg，
0.67mmol)，将反应混合物升温至100℃并搅拌18h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。
残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：庚烷–0：100至25：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝433.3[M+H]。
[0495] 步骤B：6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺
[0496] 向含有N-叔丁基-6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺(135mg，0.312mmol)的容器中加入三氟乙酸(3mL)，将反应混合物升温至60℃并搅拌4h。使反应混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并加入过量的PS-二异丙基乙胺树脂。将混合物老化10分钟，过滤(用二氯甲烷洗涤)，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯：乙醇：庚烷–0：0：100至19：6：75的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝377.2[M+H]。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(s，2H)，3.14(d，J＝
5.9Hz，1H)，3.05(d，J＝5.8Hz，1H)，2.81–2.66(m，1H)，1.90(d，J＝13.2Hz，2H)，1.71(d，J＝
13.1Hz，2H)，1.63(d，J＝12.5Hz，1H)，1.48–1.41(m，2H)，1.41–1.31(m，2H)，1.28(s，3H)，
1.22(d，J＝12.0Hz，1H)，1.08(s，3H)。
5.9Hz，1H)，3.05(d，J＝5.8Hz，1H)，2.81–2.66(m，1H)，1.90(d，J＝13.2Hz，2H)，1.71(d，J＝
13.1Hz，2H)，1.63(d，J＝12.5Hz，1H)，1.48–1.41(m，2H)，1.41–1.31(m，2H)，1.28(s，3H)，
1.22(d，J＝12.0Hz，1H)，1.08(s，3H)。
[0497] 实施例11
[0498]
[0499] 5-[反式-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺[0500] 向苯甲酸(21.5mg，0.176mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入HATU(67mg，0.18mmol)和二异丙基乙胺(0.031mL，0.18mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。加入反式-N'-羟基-2,2-二甲基-3-(6-氨磺酰基吡啶-3-基)环丙烷甲脒(中间体8)(50mg，0.176mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物升温至80℃并搅拌5h。使反应混合物冷却至环境温度并通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：氢氧化铵–35：65：0.05至65：35：
0.05的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝371.2[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(s，1H)；8.13-8.15(m，2H)；7.96-7.97(m，2H)；7.55-7.67(m，3H)，2.96(d，J＝6.0Hz，1H)；
2.74(d，J＝6.0Hz，1H)；1.35(s，3H)；1.05(s，3H)。
0.05的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝371.2[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(s，1H)；8.13-8.15(m，2H)；7.96-7.97(m，2H)；7.55-7.67(m，3H)，2.96(d，J＝6.0Hz，1H)；
2.74(d，J＝6.0Hz，1H)；1.35(s，3H)；1.05(s，3H)。
[0501] 实施例12
[0502]
[0503] 5-[反式-3-(3-环戊基异噁唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺
[0504] 在环境温度下向5-(反式-3-乙炔基-2,2-二甲基环丙基)吡啶-2-磺酰胺(中间体9)(25mg，0.10mmol)在甲醇(2.4mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入环戊烷甲醛肟(17.0mg，
0.150mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(86mg，0.200mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：三氟乙酸–36：64：0.1至66：34：0.1的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝362.0[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.62(s，1H)；
7.89-7.99(m，2H)；6.22(s，1H)；3.09-3.13(m，1H)；2.70-2.76(m，1H)；2.62-2.68(m，1H)；
2.06(br s，2H)；1.64-1.85(m，6H)；1.22(s，3H)；0.99(s，3H)。
0.150mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(86mg，0.200mmol)并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：三氟乙酸–36：64：0.1至66：34：0.1的梯度洗脱以得到标题化合物。MS：m/z＝362.0[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.62(s，1H)；
7.89-7.99(m，2H)；6.22(s，1H)；3.09-3.13(m，1H)；2.70-2.76(m，1H)；2.62-2.68(m，1H)；
2.06(br s，2H)；1.64-1.85(m，6H)；1.22(s，3H)；0.99(s，3H)。
[0505] 实施例13
[0506]
[0507] 5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺，对映体B
[0508] 步骤A：5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺
[0509] 在环境温度下向5-{3-[(肟基)甲基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺(中间体10)(120mg，0.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入NCS(59.5mg，0.45mmol)和吡啶(0.0036mL，0.045mmol)并将反应混合物搅拌1h。加入1-乙炔基-3-氟苯(80mg，
0.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，然后将混合物升温至85℃并搅拌1h。加入三乙胺(0.06mL，0.45mmol)并将反应混合物搅拌1h。使反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：三氟乙酸–45：55：0.1至75：25：0.1的梯度洗脱以得到标题化合物。
MS：m/z＝388.1[M+H]。
0.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，然后将混合物升温至85℃并搅拌1h。加入三乙胺(0.06mL，0.45mmol)并将反应混合物搅拌1h。使反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC纯化，用乙腈：水：三氟乙酸–45：55：0.1至75：25：0.1的梯度洗脱以得到标题化合物。
MS：m/z＝388.1[M+H]。
[0510] 步骤B：5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺，对映体B
[0511] 通过SFC，利用ChiralPak OJ-H柱，用乙醇：二氧化碳：氢氧化铵–30：70：0.1洗脱来拆分外消旋5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺。洗脱的第一主要峰为5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-
2-磺酰胺，对映体A，并且洗脱的第二主要峰为标题化合物5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁
1
唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺，对映体B。MS：m/z＝388.0[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.68(s，1H)；7.94-8.01(m，2H)；7.67-7.72(m，1H)；7.52-7.64(m，2H)；
7.22-7.25(m，1H)；6.93(s，1H)；2.81(d，J＝6.0Hz，1H)；2.65(d，J＝6.5Hz，1H)；1.27(s，
3H)；1.06(s，3H)。
2-磺酰胺，对映体A，并且洗脱的第二主要峰为标题化合物5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁
1
唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺，对映体B。MS：m/z＝388.0[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.68(s，1H)；7.94-8.01(m，2H)；7.67-7.72(m，1H)；7.52-7.64(m，2H)；
7.22-7.25(m，1H)；6.93(s，1H)；2.81(d，J＝6.0Hz，1H)；2.65(d，J＝6.5Hz，1H)；1.27(s，
3H)；1.06(s，3H)。
[0512] 在下表中出现的实施例是通过类似于上述实施例，如所述的那样制备的或通过采用本领域技术人员已知的改进的类似转化制备的。所需的起始原料在本文中进行了描述、可商购获得、在文献中已知、或由本领域技术人员容易地合成。在一些途径中应用了直接的保护基策略。
[0513] 表EX-A
[0514]
[0515]
[0516]
[0517] 表EX-B
[0518]
[0519]
[0520]
[0521] 表EX-C
[0522]
[0523]
[0524]
[0525] 表EX-D
[0526]
[0527]
[0528]
[0529] 表EX-E
[0530]
[0531]
[0532]
[0533] 表EX-F
[0534]
[0535]
[0536]
[0537] 表EX-G
[0538]
[0539]
[0540]
[0541] 根据本发明的化合物作为α7烟碱乙酰胆碱受体活性的正向变构调节剂的用途可以通过本领域已知的方法证明。α7的直接激活(激动)和乙酰胆碱诱发的α7电流的增强如下确定：
[0542] 自动膜片钳电生理学功能测定(测定A)
[0543] 使用IonFlux HT(Fluxion Biosciences Inc.，San Francisco，CA)在全细胞群体膜片配置中进行自动膜片钳电生理学。在存在和不存在天然α7激动剂乙酰胆碱的情况下，评估测试化合物调节α7烟碱乙酰胆碱受体功能的能力。将稳定表达人RIC-3和人α7的HEK细胞系(PrecisION hnAChRα7/RIC-3，Eurofins Pharma，St.Charles，MO)在175cm2三层组织培养瓶中，在补充有10％热灭活的胎牛血清、1％非必需氨基酸、0.625μg/mL嘌呤霉素和400μg/mL遗传霉素的DMEM/F-12生长培养基中培养至不超过90％融合。在即将测定之前，通过首先吸出生长培养基，用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水冲洗，然后向烧瓶中加入10mL Accutase(Innovative Cell Technologies，San Diego，CA)，然后在37℃下孵育5分钟来分离细胞。然后通过加入40mL补充有25mM HEPES的无CHO血清培养基回收分离的细胞，并在50mL锥形管中轻轻摇动20分钟，然后进行膜片钳测定。回收后，通过在紧凑型台式离心机中以1,000 RPM离心1分钟来沉淀细胞；吸出回收培养基，并将细胞重悬于外部记录溶液(150mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，12mM右旋糖)中至密度为5.0×
106个细胞/mL。将细胞悬浮液加入到在IonFlux HT群体膜片板上的细胞入口孔中，所述膜片板先前已经用去离子H2O冲洗并预处理。将测试化合物在DMSO中连续稀释，然后在外部记录溶液中重悬至最终测试浓度，在外部记录溶液中加入或不加入40μM乙酰胆碱；然后将测试化合物转移到IonFlux HT群体膜片板上。将内部记录溶液(110mM TrisPO4，28mM TrisBase，0.1mM CaCl2，2mM MgCl2，11mM EGTA，4mM MgATP)加入到预先装有细胞和测试化合物的IonFlux HT膜片板上的内部记录溶液入口孔中，并将板装入IonFlux HT仪器中。在IonFlux HT上执行方案以捕获细胞，破碎细胞，并建立全细胞记录配置；在实验期间，将细胞电压钳在-60mV的保持电位，所有实验均在室温下进行，并且对于溶液应用，IonFlux HT注射压力为8psi。在建立全细胞配置后，将外部记录溶液灌注到记录室中保持120秒，然后施加40μM乙酰胆碱1秒并立即用外部记录溶液洗60秒。40μM乙酰胆碱诱发的α7电流用作对后续测试化合物作用的电流响应，在存在或不存在40μM乙酰胆碱的情况下，相对于其的作用将被定量。接下来，在多个浓度下评估测试化合物诱导或调节α7电流响应的能力；每次记录以递增剂量方式评估三种浓度的测试化合物。为了评估测试化合物激动剂活性，从浓度系列中测试的最低浓度的测试化合物开始，施加在外部记录溶液中稀释的测试化合物，持续58秒；58秒复合施加期的前20秒与数据收集扫描(持续时间为20秒)一致，并以5,000个样本/秒的速率收集。为了评估测试化合物正向变构调节剂活性，在58秒仅测试化合物施用期后立即施用相同浓度的在含有40μM乙酰胆碱的外部记录溶液中稀释的测试化合物1秒；以这种方式，共同施用测试化合物和天然受体激动剂乙酰胆碱，并观察测试化合物的增强作用。在含有40μM乙酰胆碱的外部溶液中稀释的测试化合物的1秒应用与持续20秒的数据收集扫描一致，并且以5,000个样品/秒的速率收集，之后仅施加外部记录溶液42秒。在仅用外部记录溶液洗涤该42秒后，在不存在并且然后在存在如前所述的乙酰胆碱的情况下，施加浓度系列中的第二最高浓度的测试化合物，并如前所述收集数据。在三个递增浓度下评估测试化合物激动剂和正向变构调节剂活性后，终止实验并使用IonFlux HT数据分析软件进行泄漏减法(leak subtraction)。使用版权软件，对每次电流扫描量化峰值电流幅度和曲线下面积(AUC)，且测试化合物效应量化如下。
106个细胞/mL。将细胞悬浮液加入到在IonFlux HT群体膜片板上的细胞入口孔中，所述膜片板先前已经用去离子H2O冲洗并预处理。将测试化合物在DMSO中连续稀释，然后在外部记录溶液中重悬至最终测试浓度，在外部记录溶液中加入或不加入40μM乙酰胆碱；然后将测试化合物转移到IonFlux HT群体膜片板上。将内部记录溶液(110mM TrisPO4，28mM TrisBase，0.1mM CaCl2，2mM MgCl2，11mM EGTA，4mM MgATP)加入到预先装有细胞和测试化合物的IonFlux HT膜片板上的内部记录溶液入口孔中，并将板装入IonFlux HT仪器中。在IonFlux HT上执行方案以捕获细胞，破碎细胞，并建立全细胞记录配置；在实验期间，将细胞电压钳在-60mV的保持电位，所有实验均在室温下进行，并且对于溶液应用，IonFlux HT注射压力为8psi。在建立全细胞配置后，将外部记录溶液灌注到记录室中保持120秒，然后施加40μM乙酰胆碱1秒并立即用外部记录溶液洗60秒。40μM乙酰胆碱诱发的α7电流用作对后续测试化合物作用的电流响应，在存在或不存在40μM乙酰胆碱的情况下，相对于其的作用将被定量。接下来，在多个浓度下评估测试化合物诱导或调节α7电流响应的能力；每次记录以递增剂量方式评估三种浓度的测试化合物。为了评估测试化合物激动剂活性，从浓度系列中测试的最低浓度的测试化合物开始，施加在外部记录溶液中稀释的测试化合物，持续58秒；58秒复合施加期的前20秒与数据收集扫描(持续时间为20秒)一致，并以5,000个样本/秒的速率收集。为了评估测试化合物正向变构调节剂活性，在58秒仅测试化合物施用期后立即施用相同浓度的在含有40μM乙酰胆碱的外部记录溶液中稀释的测试化合物1秒；以这种方式，共同施用测试化合物和天然受体激动剂乙酰胆碱，并观察测试化合物的增强作用。在含有40μM乙酰胆碱的外部溶液中稀释的测试化合物的1秒应用与持续20秒的数据收集扫描一致，并且以5,000个样品/秒的速率收集，之后仅施加外部记录溶液42秒。在仅用外部记录溶液洗涤该42秒后，在不存在并且然后在存在如前所述的乙酰胆碱的情况下，施加浓度系列中的第二最高浓度的测试化合物，并如前所述收集数据。在三个递增浓度下评估测试化合物激动剂和正向变构调节剂活性后，终止实验并使用IonFlux HT数据分析软件进行泄漏减法(leak subtraction)。使用版权软件，对每次电流扫描量化峰值电流幅度和曲线下面积(AUC)，且测试化合物效应量化如下。
[0544] 测试化合物激动剂活性如下计算：
[0545] ％激动＝(Y/X)×100
[0546] 测试化合物增强剂活性如下计算：
[0547] ％增强＝[(Z/X)×100]–100
[0548] X＝由40μM乙酰胆碱诱发的峰值电流幅度(或AUC)
[0549] Y＝由在外部记录溶液中稀释的测试化合物诱发的峰值电流幅度(或AUC)
[0550] Z＝由在含有40μM乙酰胆碱的外部记录溶液中稀释的测试化合物诱发的峰值电流幅度(或AUC)
[0551] 如此，诱发与单独的40μM乙酰胆碱相同的电流幅度的测试化合物将显示100％的计算的％激动。与40μM乙酰胆碱共同施用的诱发的电流幅度是仅从40μM乙酰胆碱诱发的电流的2倍的测试化合物将显示100％的计算的％增强，而与40μM乙酰胆碱共同施用的诱发与单独的40μM乙酰胆碱相同的电流幅度的测试化合物将被表征为不显示增强。
[0552] 绘制由峰值电流幅度或曲线下面积(AUC)导出的激动剂和增强数据，并使用基于Levenberg-Marquardt算法的4参数逻辑拟合进行拟合，其中y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，其中
[0553] A＝最小值
[0554] B＝最大值
[0555] C＝EC50
[0556] D＝斜率
[0557] x＝测试化合物浓度
[0558] y＝％激动或％增强
[0559] 在自动膜片钳电生理学功能测定(测定A)中所选择的本发明化合物的效力数据在下表中示出：
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565] *效力定义为A(EC50≤0.1μM)；B(0.1μM
[0566] 在自动膜片钳电生理学功能测定(测定A)中所选择的本发明化合物的电生理学EC50值提供在下表中：
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571] 将会理解，可以期望地将各种上述讨论的和其它特征和功能或其替代方案组合到许多其它不同的系统或应用中。此外，本领域技术人员随后可以做出各种目前无法预料或未预料到的替代方案、修改、变化或改进，这些也意图被后续权利要求书所涵盖。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 硫调制的碱金属离子电池通用碳基负极材料及其制备方法 | 2020-05-08 | 834 |
| 一种PET含量的检测方法 | 2020-05-08 | 239 |
| 一种电催化析氢多孔Ni2Mg合金电极及其制备方法 | 2020-05-08 | 505 |
| 一种含钠铵废液应用于红土镍矿的综合处理方法 | 2020-05-11 | 469 |
| 烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂 | 2020-05-08 | 164 |
| 一种蓝宝石级高纯氧化铝用的联产系统装置 | 2020-05-08 | 315 |
| 一种高效选择性浸出金的非氰浸金剂及制备方法和用途 | 2020-05-11 | 529 |
| 普通矿与钒钛矿互换快速获取稳定指标的高炉冶炼方法 | 2020-05-11 | 912 |
| 耐化学品的均孔交联嵌段共聚物结构 | 2020-05-08 | 813 |
| 一种多功能AI腕表 | 2020-05-08 | 926 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈