技术领域
背景技术
[0002] 甲癣，俗称“灰指甲”，是由皮癣菌(例如红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌等多种
真菌)侵犯甲板或甲下引起的
疾病。常见症状包括病甲浑浊、灰白色甚至棕色、增厚、表面凹凸不平以及变脆易碎等。
[0003] 除了影响美观，甲癣还可引起
疼痛和不适，易引发甲沟炎、甲床炎、
手指脓皮病等并发症，严重时可发生丹毒或蜂窝组织炎等深部组织和器官感染的全身症状严重的疾病，甚至危害生命。女同胞患甲癣可传染到阴部，形成霉菌性
阴道炎和白色念珠菌性阴道炎等难以治愈的妇科病。
[0004] 另外，甲癣患者很容易成为真菌病的传染源。患者可随着搔抓而把真菌感染到身体其他部位，产生新的癣病，严重时还会传染给家人和朋友。亲友常因换
鞋、手脚
接触及共用生活用品而感染，一旦被感染，就容易形成手足癣、体股癣、丹毒等严重
皮肤病。
[0005] 甲癣为皮肤癣菌病中最顽固难治的一种疾病，
现有技术包括口服、外用药物，或手术拔甲。手指甲和脚趾甲的生长速度不同，完全替换一个新甲，手指甲需要100天，而脚趾甲大约要300天。
[0006] (1)手术拔甲
[0007] 适于单发的指甲，局麻下，将患甲拔除。这种方法创面大，出血，易引起感染。手术后一般会感觉较疼痛，容易重新感染复发，临床现已较少使用。心脏病、
高血压、糖尿病等患者，不宜手术
治疗。
[0008] (2)内服药物
[0009] 适于多个指(趾)甲。如每日口服特比
萘芬片250mg，连服6～12周；伊曲康唑400mg/天，连服7天、休息21天为一
疗程，持续3～6个疗程；每周1～2次服氟康唑150mg，连续4月以上。可治愈80％以上的甲癣及甲真菌病。但因为这类药必须达到真菌所寄生的甲板处才能发挥抗菌作用，用药量大，用药时间长，应定期监测药物不良反应。
[0010] (3)外用疗法
[0011] 根据药剂不同，主要局部涂药和封包削治等方法：
[0012] (a)使用指甲锉将不规则坏甲磨薄，磨甲周期为2天一次为佳；
[0013] (b)30％
冰醋酸外涂或10％冰醋酸泡病甲，每日1次，持续3～6个月以上。涂药前若先将病甲削薄，则疗效更佳。涂甲之前注意用温和药膏保护甲周的皮肤；
[0014] (c)选用特比萘芬酊、阿莫罗芬甲搽剂、环吡
酮胺酮甲涂剂等抗真菌外用药局部涂抹；
[0015] (d)民间偏方、古方或土方以醋蒜治疗灰指甲，但疗效往往较差。
[0016] PROPOOT灰指甲专用液，其主要成分包括1％托萘酯、芦荟凝胶、维生素E、丙酮和丙二醇(pH 5-6，接近人体pH值)。速干不用包裹。
[0017] US10398656B1公开了一种治疗由病毒、细菌或真菌感染引起的皮肤病(包括粉刺、皮炎、酒槽鼻、触染性软疣、灰指甲、甲沟炎等，尤其是触染性软疣)的组合物，含单一有效剂(浓度为40-45重量％的DMSO)，1-3％的
胶凝剂，以及
水或等渗缓冲液(作为
溶剂)。
[0018] 如上所述，灰指甲顽固、难治、易传染，细菌残留是造成灰指甲反复出现的缘由。现有技术存在灰指甲治疗
费用高，治疗效果不佳，伴有
副作用。因此，仍需一种安全、简单有效、经济的治疗用药和方法。
发明内容
[0019] 为克服上述的现有技术
缺陷，本发明通过下列技术方案实现了渗透性好、杀菌性强、病甲不反复、简单实用有效的技术效果，从而解决了根治灰指甲的技术问题。
[0020] 一个方面，本发明涉及一种灰指甲涂剂，其包含
角质溶解剂(或角质层分离剂)、渗透促进剂(或渗透增强剂)、杀菌活性剂和溶剂(或湿润剂)。
[0021] 根据本发明，所述角质溶解剂又称角质层分离剂或剥落剂，可
软化指(趾)甲角质，由此增加指(趾)甲的可渗透性和/或有助于指(趾)甲上层的剥落或去除。适合的角质层分离剂包括但不限于尿素、巯基乙酸铵、巯基乙酸
钙、巯基乙酸
钾、硫化钠、过
氧苯甲酰、水杨酸、间苯二酚和维
甲酸及其混合物，优选水杨酸和间苯二酚。
[0022] 根据本发明，所述渗透促进剂又称渗透增强剂，能软化和水合、破坏二硫键、角层分离、角质切割。实例包括二甲亚砜(DMSO)、2-巯基
乙醇、亚
硫酸盐、亚硫酸氢盐、N-(2-巯丙酰基)甘
氨酸、N-乙酰基-1-半胱氨酸、2-n-壬基-1,3-二恶茂烷、巯基乙酸、尿素-过氧化氢、水杨酸、尿素、木瓜酶、角蛋白酶或其混合物，优选DMSO和水杨酸。
[0023] 根据本发明，所述杀菌活性剂包括或选自
有机酸、抗霉菌活性剂和抗真菌剂及其混合物。
[0024] 根据本发明，所述有机酸包括山梨酸、
抗坏血酸、水杨酸、鞣酸、琥铂酸、乳酸、丙
酮酸、酮
戊二酸、谷氨酸、乙酸、丁酸，优选水杨酸；所述抗霉菌活性剂包括碘、DMSO、唑类衍
生物、十一
碳烯酸、茶树油、尿素，优选DMSO；以及所述抗真菌剂包括硫化硒、间苯二酚、抗
酵母菌化合物、抗菌化合物和抗病毒化合物，优选间苯二酚。
[0025] 根据本发明，所述溶剂又称湿润剂，包括或选自山梨醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚丙二醇400、DMSO、酸酯(Labrasol)、巯基乙醇、吡啶酮、水、有机醇及其混合物。其中，有机醇优选丁醇、丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙二醇、聚乙二醇、乙烯醇。
[0026] 根据本发明，所述溶剂是DMSO、水和乙醇。
[0027] 本发明的灰指甲涂剂或药水不含抗真菌药，包括例如，特比萘芬、霉康唑、克霉唑、联苯苄唑(白呋唑)、布康唑、益康唑、芬替康唑、酮康唑、肟康唑、硫康唑、阿巴康唑、氟康唑、伊曲康唑、ravuconazole、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、卡泊芬净、米卡芬净、
苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、托萘酯、十一碳烯酸、结晶紫，或其混合物，以及不含抗炎药，包括例如皮质类固醇、环孢霉素、他克莫司、吡美莫司或氨甲喋呤。
[0028] 根据本发明，作为渗透促进剂，以重量百分比计，DMSO含量为10-50％，水杨酸含量为2-40％；以及角质层分离剂的含量为1-25％(w/w)，3-18％(w/w)，5-20％(w/w)或7-15％(w/w)。
[0029] 另一方面，本发明的灰指甲涂剂或药水包含乙醇、DMSO、水杨酸、间苯二酚的水溶液。优选以重量百分比计，乙醇含量为6-10％，DMSO含量为30-50％，水杨酸含量为4-8％，间苯二酚含量为3-7％，余量为水；更优选以重量百分比计，乙醇8％、DMSO 50％、水杨酸6％、间苯二酚5％，水31％。
[0030] 另一方面，本发明的灰指甲涂剂或药水由乙醇、DMSO、水杨酸、间苯二酚和水组成。
[0031] 乙醇低毒，是很好的
有机溶剂，且与水混溶，能提升脂溶性物质(如水杨酸)在水中的
溶解度。
[0032] DMSO为极性
非质子溶剂，能溶解极性和非极性化合物，且与多种有机溶剂和水混溶，可无损渗透皮肤，作为载体携带小分子进入生物系统。DMSO是使用最早的经皮渗透促进剂之一，促渗性质可能与其溶剂性有关。DMSO能使皮肤角质细胞内
蛋白质变性，可破坏角质层细胞间脂质的有序排列，可脱
去角质层脂质、脂蛋白，增强药物的渗透作用。DMSO毒性较小，对许多药物具有溶解性、渗透性、本身具有消炎、止痛，促进血液循环和
伤口愈合，并有利尿、
镇静作用，能增加药物吸收和提高疗效，因此在国外被称作“万能药”。各种药物溶解在DMSO中，不用口服和注射，涂在皮肤上就能渗入体内，开辟了
给药新途径。另据报道，DMSO还是一种抗霉菌活性剂。
[0033] 水杨酸易溶于乙醇、乙醚和氯仿，微溶于水。其水溶液呈酸性，有防腐杀菌、止痒消肿、
镇痛消炎等功用。水杨酸可去角质，防止皮肤霉菌感染。据报道，水杨酸
苯酚贴膏采用水杨酸和苯酚组合，去除增生的角质层，从而治疗鸡眼。水杨酸
软膏(
马应龙)，用于治疗头癣、足癣及局部角质增生。水杨酸具有刺激性，在浓度为3-6％(优选0.5-2％)时具有去角质、抑菌和抗炎作用，高于6％对皮肤具有
腐蚀性。
[0034] 间苯二酚溶于水和乙醇、乙醚和甘油，微溶于氯仿，略溶于苯。间苯二酚具有角质促成与角质溶解作用，且具有抗真菌与抗细菌作用，常用于湿疹、
银屑病、脂溢性皮炎、痤疮与体股癣等病，高浓度也常用于鸡眼、胼胝、寻常疣等。间苯二酚0.25-1％为角质促成剂，5％为角质松散剂，20-40％为剥脱剂，40％以上为
腐蚀剂。间苯二酚可引起接触性皮炎，只能短暂使用，不能长时间单独涂抹，否则患者皮肤部位很容易有过敏反应。现有技术还教导，为防皮肤过度刺激，要避免间苯二酚与含酒精制剂或维A酸等联用。
[0035] 本发明以水和乙醇作为溶剂，DMSO充当溶剂、渗透促进剂以及抗霉菌活性剂，水杨酸作为角质溶解剂、渗透促进剂以及杀菌活性剂，间苯二酚作为角质溶解剂和抗真菌剂。即以最小组合，实现了最大效果。不受任何理论约束，推测乙醇增加了水杨酸在水溶液中的溶解性，使得水杨酸与DMSO、间苯二酚一起促进了角质层解离，从而提高了这些杀菌活性剂的渗透速度和深度，并最终起到彻底杀菌的活性作用。经验证，本发明涂剂的各组分和含量之间配伍性良好，并具协同作用，且病甲患者试用后未发现有毒副作用。
[0036] 本发明“灰指甲”包括手指甲和脚趾甲，灰指甲涂剂又称灰指甲药水。
[0037] 使用方法
[0038] 在病甲处涂抹本发明灰指甲涂剂或药水(用前摇匀)，用
棉签或刷头涂抹整个病甲、甲床以病甲周围的皮肤上，等自然微干后可复涂一次或多次，一天可多次涂抹，也可早中晚或早晚各涂抹一次。
[0039] 技术效果
[0040] 本发明涂剂渗透性高，杀菌彻底，不反复，使用方便，价格低廉。在不添加额外抗真菌剂的前提下，该涂剂仍实现了良好的效果。
[0042] 图1-5示出案例1患者大脚拇趾灰指甲治疗前后的照片，其中图1为治疗前，图2为治疗一个月后，图3和图4为治疗两个月左右，图5为治疗三个月后；
[0043] 图6-11示出案例2患者左右大脚拇趾灰指甲治疗前后的照片，其中图6为左脚趾治疗前，图7和图8为左脚趾治疗一个多月后和近两个月，图9为右脚趾治疗前，图10和图11为右脚趾治疗一个多月后和近两个月；以及
[0044] 图12-13示出案例4患者右手灰指甲治疗前后的照片，其中图12为右手灰指甲治疗前，图13为右手灰指甲治疗1个多月后。
具体实施方式
[0045] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体
实施例及其效果例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在无需作出创造性劳动的前提下所获得的所有变体，都属于本发明要求保护的范围。
[0046] 实施例
[0047] 灰指甲涂剂或药水组方(以重量百分比计)：乙醇8％，二甲亚砜(DMSO)50％，水杨酸6％，间苯二酚5％，其他为水。将107ml的75％乙醇和500ml的DMSO加入到310ml的水中，继续加入水杨酸60g，间苯二酚50g，搅拌均匀即可配制成约1000ml的药水。根据需要，分装至10ml、50ml或100ml的棕色小药瓶中。
[0048] 效果例
[0049] 案例1
[0050] 某女，56岁，左脚大拇指患灰指甲三年，期间长期使用哈尔滨乐泰药业的亮甲，药效不佳，不断反复未能根治。2019年9月17日(图1)起，外涂本发明药水，一个月后(10月26日，图2)新甲萌出，病甲上移，两个月前后(11月16日和11月29日，图3和图4)，新甲病甲界限明显，空甲减退，三分之一新甲长出，三个月后(12月25日，图5)新甲继续上移，病甲逐渐脱掉。患者现在继续使用治疗中。参见图1-5，显示治疗前后的病甲。
[0051] 案例2
[0052] 某女，68岁，左右大脚趾患有灰指甲，于2019年10月26号(图6和图9)涂抹本发明药水，至12月23号病甲已明显好转(图8和图11)。治疗前，大脚趾甲呈棕色，又厚又硬。将药水涂抹在甲床表面以及指缝内，让药水渗入甲根，从而杀菌抑菌，一个多月后(12月1号，图7和图10)开始长出新甲。参见图6-11，左右大脚趾灰趾甲涂药前后比较。
[0053] 案例3
[0054] 某男，44岁，2006年8月右脚大拇指由于脚气病变诱发灰指甲后病情加重，整个脚趾甲变成灰甲，且
变形往肉里长，疼痛难忍，穿鞋走路都受影响。于是开始治疗灰指甲，最早使用乐泰药业的亮甲，一瓶没有明显效果。后到县中医院检查，医生说外用药没有疗效特别好的，内服药效果好，就是副作用大、伤肝伤肾，且吃七天后需停药七天。患者买了一盒吃了几天后，感觉腰特别疼，身体没精神，就没有再吃。后来找了很多专业治疗灰指甲的，都没有明显的疗效。2018年通过涂抹本发明药水大概半个月，病甲不再加厚，得到有效控制。大概一个月，指甲根部长出新甲，病甲上移，两个月后新甲长出三分之一，新甲病甲界限明显，病甲
坏死，空甲减退，后继续用药四个月，新甲长出三分之二，大概六个月，新甲完全长出，病甲则完全脱落，迄今一直没有复发。
[0055] 案例4
[0056] 某男，35岁，十年前右手中指患灰指甲，使用哈尔滨乐泰药业的亮甲进行治疗。治疗一段时间没有明显效果后放弃。又过一段时间，发现其病甲病菌传染其他手指甲，再次使用亮甲及其他治疗灰指甲的药物，病情没有得到控制，反而变得越来越严重。外涂本发明药水35天，病甲坏死脱落，新甲逐渐长出。参见图12(2019年11月20日)和图13(2019年12月25日)，用药前后比较。继续使用本发明药水治疗中。
