一种阳性造影剂及其制备方法和应用
阅读：0发布：2020-12-02
专利汇可以提供一种阳性造影剂及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种阳性 造影剂 及其制备方法和应用，其中，一种阳性造影剂包括：蛋白和 铁 基纳米颗粒。本发明制备的阳性造影剂具有良好的 生物 相容性 ，较小的尺寸和较高的驰豫效率等优点，制备方法也实现了绿色化生产。，下面是一种阳性造影剂及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.一种阳性造影剂，其特征在于，包括：
蛋白；
铁基纳米颗粒，其中，所述铁基纳米颗粒生长在所述蛋白表面。
2.根据权利要求1所述的一种阳性造影剂，其特征在于，所述蛋白为血清蛋白或铁蛋白中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种阳性造影剂，其特征在于，所述铁基纳米颗粒为硫化亚铁纳米颗粒。
4.一种阳性造影剂的制备方法，其特征在于，至少包括如下步骤：
提供一反应介质；
将亚铁盐离子通过所述反应介质螯合在蛋白上，获得一前驱体溶液；
在碱性条件下，向所述前驱体溶液中加入硫源，使所述蛋白表面上生长铁基纳米颗粒，获得一中间溶液；
对所述中间溶液进行透析和冻干处理，获得所述阳性造影剂。
5.根据权利要求4所述的一种阳性造影剂的制备方法，其特征在于，所述反应介质为水。
6.根据权利要求4所述的一种阳性造影剂的制备方法，其特征在于，在温度为25-40℃的条件下，向所述前驱体溶液中加入硫源并持续反应2-4小时，获得所述中间溶液。
7.根据权利要求4所述的一种阳性造影剂的制备方法，其特征在于，所述亚铁盐离子的来源包括氯化亚铁、硝酸亚铁、硫酸亚铁或醋酸亚铁中的一种或多种组合。
8.根据权利要求4所述的一种阳性造影剂的制备方法，其特征在于，所述硫源为硫化钠水合物。
9.根据权利要求4所述的一种阳性造影剂的制备方法，其特征在于，所述亚铁盐离子与所述硫源的质量比为(1:1)-(1:8)。
10.一种如权利要求1-3任一项所述阳性造影剂的用途，其特征在于，所述阳性造影剂应用于磁共振成像中。
一种阳性造影剂及其制备方法和应用
技术领域
背景技术
[0002] 目前常用的磁共振造影剂主要分为两类，一类是以马根维显(Gd-DTPA)为代表的小分子阳性造影剂，通过缩短纵向弛豫时间(T1)，使得病变部位相对正常组织信号变亮；另一类是以铁羧葡胺为代表的阴性造影剂，通过缩短横向弛豫时间(T2)，使得病变部位相对正常组织信号变暗。然而，这两类造影剂目前在使用过程中均具有局限性：如小分子阳性造影剂的功能单一、代谢过快、且易造成肾源系统性纤维化；而相比于阳性造影剂，阴性造影剂由于尺寸偏大、对比度差、敏感性低等问题往往不被临床所青睐。因此，目前迫切需要开发更安全、更有效的磁共振对比剂。
发明内容
[0003] 为了克服以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种阳性造影剂及其制备方法和应用，所制备的阳性造影剂具有良好的生物相容性，较小的尺寸和较高的驰豫效率等优点，制备方法也实现了绿色化生产。
[0004] 为了实现上述目的或者其他目的，本发明是通过以下技术方案实现的，本发明提供一种阳性造影剂，包括：
[0005] 蛋白；
[0006] 铁基纳米颗粒，其中，所述铁基纳米颗粒生长在所述蛋白表面。
[0007] 在一实施例中，所述蛋白为血清蛋白或铁蛋白中的一种或两种。
[0008] 在一实施例中，所述铁基纳米颗粒为硫化亚铁纳米颗粒。
[0009] 本发明的另一种目的还在于提供一种阳性造影剂的制备方法，至少包括如下步骤：
[0010] 提供一反应介质；
[0011] 将亚铁盐离子通过所述反应介质螯合在蛋白上，获得一前驱体溶液；
[0012] 在碱性条件下，向所述前驱体溶液中加入硫源，使所述蛋白表面上生长铁基纳米颗粒，获得一中间溶液；
[0013] 对所述中间溶液进行透析和冻干处理，获得所述阳性造影剂。
[0014] 在一实施例中，所述反应介质为水。
[0015] 在一实施例中，在温度为25-40℃的条件下，向所述前驱体溶液中加入硫源并持续反应2-4小时，获得所述中间溶液。
[0017] 在一实施例中，所述硫源为硫化钠水合物。
[0018] 在一实施例中，所述亚铁盐离子与所述硫源的质量比为(1:1)-(1:8)。
[0020] 本发明的另一种目的还在于提供一种所述阳性造影剂的用途，所述阳性造影剂应用于磁共振成像中。
[0021] 本发明制备的阳性造影剂是采用蛋白模拟仿生技术制得，该技术具有制备过程简便，反应条件绿色、温和，能源消耗低，环境相容性好，成本低且易于临床转化的特点。本发明制备的阳性造影剂具有良好的生物相容性，能有效避免目前T1磁共振造影剂存在的代谢过快、易造成的肾源性纤维化等缺点。本发明具有一定的普适性，可以利用其他蛋白来控制合成其他具有不同形貌、尺寸、和功能的纳米颗粒并用于生物技术领域。附图说明
[0022] 图1为一实施例中的制备方法流程示意图；
[0023] 图2为一实施例中阳性造影剂A中铁基纳米颗粒在蛋白表面的分布示意图；
[0024] 图3为一实施例中阳性造影剂A的部分纵向弛豫效率数据；
[0025] 图4为一实施例中阳性造影剂A的T1磁共振成像示意图；
[0026] 图5为一实施例中阳性造影剂B的部分纵向弛豫效率数据；
[0027] 图6为一实施例中阳性造影剂C的部分纵向弛豫效率数据；
[0028] 图7为一实施例中阳性造影剂D的元素组成数据。
具体实施方式
[0029] 以下通过特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
[0030] 当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
[0031] 在本说明书中，术语“T1造影剂”是指以与周围相比，以相对高的方式形成需要得到影像的身体部位的影像信号，从而使要诊断的部位明亮的阳性造影剂(positive contrast)。
[0032] 本发明提供一种阳性造影剂及其制备方法和应用，该阳性造影剂用作磁共振成像中T1造影剂。
[0033] 请参阅图1，提供一种阳性造影剂的制备方法，至少包括如下步骤：
[0034] S1、提供一反应介质；
[0035] S2、将亚铁盐离子通过所述反应介质螯合在蛋白上，获得一前驱体溶液；
[0036] S3、在碱性条件下，向所述前驱体溶液中加入硫源，使所述蛋白表面上生长铁基纳米颗粒，获得一中间溶液；
[0037] S4、对所述中间溶液进行透析和冻干处理，获得所述阳性造影剂。
[0038] 下面从步骤S1至步骤S4来具体说明本发明。
[0039] 在步骤S1中，所述反应介质例如为水。
[0040] 在步骤S2中，所述亚铁盐离子的来源包括氯化亚铁、硝酸亚铁、硫酸亚铁或醋酸亚铁中的一种或多种组合。所述蛋白为血清蛋白或铁蛋白中的一种或两种。所述蛋白是蛋白溶液中的蛋白，所述蛋白溶液的浓度为6.25-25mg/mL，本申请的蛋白浓度会使蛋白纳米颗粒的水动力学粒径变化，本申请的蛋白颗粒尺寸更易生长铁基纳米颗粒。
[0041] 在步骤S3中，在碱性条件下为通过浓度为1-2mol/L的氢氧化钠溶液调节所述前驱体溶液的pH值至10-12。在温度为25-40℃的条件下，向所述前驱体溶液中加入硫源并持续反应2-4小时，获得所述中间溶液。所述亚铁盐离子与所述硫源的质量比为(1:1)-(1:8)。所述硫源为硫化钠水合物。
[0042] 在步骤S4中，在所述步骤S3结束后将所述中间溶液取出，加入截留分子量为8000-14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的所述阳性造影剂。
[0043] 本发明的目的还在于提供一种阳性造影剂，包括：蛋白和铁基纳米颗粒，其中，所述铁基纳米颗粒生长在所述蛋白表面。
[0044] 下面以一些实施例来具体说明本发明。
[0045] 请参阅图2-图4，为由一实施例得到的阳性造影剂A的部分数据，纵向驰豫效率为5.35mM-1s-1，阳性造影剂A的具体制备过程为：在一实施例中，准确称取200-250mg人血清白蛋白(HSA)粉末，加入8-10mL超纯水，超声震荡溶解，得到浓度为20-50mg/mL的人血清白蛋白溶液；取0.03-0.05mmol的FeCl2·4H2O加入到人血清白蛋白溶液中，常温下持续搅拌3-5分钟。配制好浓度为1-2mol/L的NaOH溶液，取0.5-1mL加入到反应瓶中，调节体系pH为11-
12。取0.06-0.07mmol的Na2S·9H2O溶液加入到上述反应体系中，在35-37℃条件下持续反应
2-4小时。反应结束后将溶液取出，加入截留分子量为8000-14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存
3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的阳性造影剂，记作阳性造影剂A。该实例下制备的阳性造影剂A的尺寸大小为3-4nm，纵向驰豫效率可达到5.35--1 -1 -1 -1
5.5mM s 。参阅图3为一实施例中纵向弛豫效率达到5.35mM s 的示意图，参阅图4可得，阳性造影剂A具有良好的T1磁共振成像效果，参阅图2，阳性造影剂A中铁基纳米颗粒均匀生长在蛋白表面，分散性非常好。
12。取0.06-0.07mmol的Na2S·9H2O溶液加入到上述反应体系中，在35-37℃条件下持续反应
2-4小时。反应结束后将溶液取出，加入截留分子量为8000-14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存
3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的阳性造影剂，记作阳性造影剂A。该实例下制备的阳性造影剂A的尺寸大小为3-4nm，纵向驰豫效率可达到5.35--1 -1 -1 -1
5.5mM s 。参阅图3为一实施例中纵向弛豫效率达到5.35mM s 的示意图，参阅图4可得，阳性造影剂A具有良好的T1磁共振成像效果，参阅图2，阳性造影剂A中铁基纳米颗粒均匀生长在蛋白表面，分散性非常好。
[0046] 请参阅图5，为由一实施例制得的阳性造影剂B的部分数据，纵向驰豫效率可达到-1 -15.0mM s ，阳性造影剂B的具体制备过程为：在一实施例中，准确称取例如120-125mg人血清白蛋白(HSA)粉末，加入8-10mL超纯水，超声震荡溶解，得到浓度为12-16mg/mL的人血清白蛋白溶液。取0.03-0.05mmol的FeCl2·4H2O加入到上述人血清白蛋白溶液中，常温下持续搅拌3-5分钟。配制好浓度为1-2mol/L的NaOH溶液，取0.5-1mL加入到反应瓶中，调节反应体系的pH至11-12。取0.03-0.05mmol的Na2S·9H2O溶液加入到上述反应体系中，在35-37℃条件下持续反应2-4小时。反应结束后将溶液取出，加入截留分子量为8000-14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的阳性造影剂，记作阳性造影剂B，纵向弛豫效率达到4.9-5.0mM-1s-1。参阅图5，为一实施例纵向弛豫效率达到5.0mM-1s-1的示意图。该实例下制备的造影剂具有良好的T1磁共振成像效果。
[0047] 请参阅图6，为由另一实施例得到的阳性造影剂C的部分数据，纵向驰豫效率可达到4.88mM-1s-1，阳性造影剂C的具体制备过程为：在一实施例中，准确称取例如60-62.5mg人血清白蛋白(HSA)粉末，加入8-10mL超纯水，超声震荡溶解，得到浓度为6-7.81mg/mL的人血清白蛋白溶液；取0.03-0.05mmol的FeCl2·4H2O加入到人血清白蛋白溶液中，常温下持续搅拌3-5分钟。配制好浓度为1mol/L的NaOH溶液，取0.5-1mL加入到反应瓶中，调节体系pH为11-12。取0.1-0.12mmol的Na2S·9H2O溶液加入到上述反应体系中，在35-37℃条件下持续反应2-4小时。反应结束后将溶液取出，加入截留分子量为8000-14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的记作阳性造影剂，记作阳性造影剂C。该实例下制备的阳性造影剂C的纵向弛豫效率为4.55-4.88mM-1s-1，参阅图6可得一实施例纵向弛豫效率达到4.88mM-1s-示意图。该实例下制备的造影剂具有良好的T1磁共振成像效果。
[0048] 请参阅图7，为由另一实施例得到的阳性造影剂D的部分数据，从图7中得出阳性造影剂D的基本元素组成为Fe和S。阳性造影剂D的具体制备过程为：在一实施例中，准确称取例如60-62.5mg人血清白蛋白(HSA)粉末，加入8-10mL超纯水，超声震荡溶解，得到浓度为6.0 7.81mg/mL的人血清白蛋白溶液；取0.03-0.05mmol的FeCl2·4H2O加入到人血清白蛋白溶液中，常温下持续搅拌3-5分钟。配制好浓度为1-2mol/L的NaOH溶液，取0.2-0.25mL加入到反应瓶中，调节体系pH为9-10。取0.2-0.24mmol的Na2S·9H2O溶液加入到上述反应体系中，在80-85℃条件下持续反应2-4小时。反应结束后将溶液取出，加入截留分子量为8000-
14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的记作阳性造影剂，记作阳性造影剂D。参阅图7可得一实施例造影剂的元素组成为Fe和S。该实例下制备的造影剂具有良好的T1磁共振成像效果。
14000的透析袋中，放于盛有超纯水的烧杯中，透析24-48小时，期间换水5-6次。将透析后的溶液收集起来，放于-80℃保存3-4小时后，放进冻干瓶中进行冻干浓缩处理，最后得到冻干后的记作阳性造影剂，记作阳性造影剂D。参阅图7可得一实施例造影剂的元素组成为Fe和S。该实例下制备的造影剂具有良好的T1磁共振成像效果。
[0049] 本发明利用蛋白模拟仿生技术，选用血清蛋白或铁蛋白，借助蛋白上的富含氨基、羧基或巯基的氨基酸先与亚铁离子进行螯合，随后在碱性环境下，蛋白二级结构发生改变，在加入硫化钠后，亚铁离子与硫离子迅速成核反应，在蛋白的限域作用下，最终形成超小的蛋白仿生型铁基T1造影剂。
[0050] 此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
[0051] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
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