技术领域
[0001] 本
发明属于制药技术领域，具体涉及一种制备丁苯那嗪的方法。
背景技术
[0002] 丁苯那嗪(Tetrabenazine)，
别名丁苯喹嗪，化学名称为：顺式-9,10-二甲
氧基-1,3,4,6,7,11β-六氢-3-异丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-
酮，分子式为C19H27NO3，分子量为317.42。
丁苯那嗪为非典型抗
精神病药，临床上主要
治疗各种精神病、
运动障碍和中枢神经系统障碍。
[0003] 丁苯那嗪化学结构式如式(I)所示：
[0004]
[0005] 在
现有技术中，
专利文献WO2008031750和US20040259902都公开了丁苯那嗪中间体类似物的制备工艺，但并未给出丁苯那嗪的合成路线，其中WO2008031750公开的方法中存在胺化反应，具有副产物多，难分离的缺点。
[0006] 本发明提供一种制备丁苯那嗪的方法，所述方法简洁、高效、经济、中间体
质量可控、适合工业化生产。
发明内容
[0007] 本发明提供一种制备式(I)所示丁苯那嗪的方法。
[0008] 一种制备式(I)所示丁苯那嗪的方法，包括：步骤(c)：在化合物(3)或其盐的反应
溶剂中，加
碱，再用酸调节体系至PH<7，制备得到式(I)所示丁苯那嗪，反应式如下式所示：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] 所述碱为碱金属或碱土金属的
碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物、碱金属或碱土金属的氢化物、三乙胺、
氨水或其组合；
[0012] 所述酸为
盐酸、
硫酸、
硝酸中的一种或其组合。
[0013] 在一些
实施例中，步骤(c)中，所述的碱为氢氧化钠、
氨水或三乙胺中的一种或其组合。
[0014] 在一些实施方式中，一种制备上述化合物(3)的方法，包括：步骤(b)：化合物(2)或其盐与卤代异
丁烷在碱及催化剂作用下反应，制备得到化合物(3)，反应式如下式所示：
[0015]
[0016] 其中，
[0017] X为Cl，Br或I；
[0018] 所述催化剂为四丁基溴化铵与碘化钠或碘化
钾的组合，或苄基三乙基
氯化铵与碘化钠或碘化钾的组合；
[0019] 所述碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物、碱金属或碱土金属的氢化物、三乙胺、氨水或其组合。
[0020] 在一些实施例中，步骤(b)中，所述的碱为氢氧化钠、氨水、三乙胺中的一种或其组合。
[0021] 在一些实施方式中，一种制备式(I)所示丁苯那嗪的方法，其还包括前述步骤(b)。
[0022] 在一些实施方式中，一种制备式(I)所示丁苯那嗪的方法，其还包括步骤(a)：化合物(1)或其盐与甲
醛，在醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶液中，加入乙酸钠(NaOAc)，在0℃至溶剂回流
温度进行反应，制备得到化合物(2)，反应式如下式所示：
[0023]
[0024] 其中，
[0025] 所述醇类溶剂选自甲醇、
乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和仲丁醇中的至少一种。
[0026] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，所述反应溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂，可选自乙醇，甲醇，水，正丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，仲丁醇，
甲苯，二甲苯，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，
甲酸乙酯，丙酮，丁酮，四氢呋喃中的一种或多种。在一些实施例中，步骤(c)中，所述反应溶剂优选乙醇，甲醇，水或其组合，有利于反应进行和后处理操作。
[0027] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，碱可以是NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3，甲醇钠，乙醇钠，氨水、三乙胺，或其组合。在一些实施例中，步骤(c)中，酸可以是盐酸，硫酸，硝酸，或其组合。
[0028] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，反应温度为0℃至溶剂回流温度。在一些实施例中，步骤(c)中，反应温度为0℃至90℃。在一些实施方式中，步骤(c)中，反应温度为0℃至60℃。在一些实施方式中，步骤(c)中，反应温度为20℃至60℃。
[0029] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，反应时间可以是4小时至48小时。在一些实施例中，反应时间为6小时至24小时。
[0030] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中的反应溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂，可选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，丙酮，丁酮，四氢呋喃，甲苯，二甲苯中的一种或多种。在一些实施例中，步骤(b)中的反应溶剂优选DMF，DMSO，丙酮或其组合。
[0031] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，碱可以是氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，碳酸钾，或其组合。
[0032] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，每1.0摩尔化合物(2)或其盐，对应的卤代异丁烷的投料用量为1.0-1.4摩尔，优选的范围为1.1-1.2摩尔，更优选1.1摩尔，有利于产物获得。
[0033] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，催化剂为四丁基溴化铵与碘化钠或碘化钾的组合，或苄基三乙基氯化铵与碘化钠或碘化钾的组合。
[0034] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，反应的温度为室温至溶剂回流温度。在一些实施例中，反应的温度为40℃。
[0035] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，反应的时间为4小时至24小时。在一些实施例中，反应时间为6小时至12小时。
[0036] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，将化合物(1)溶于甲醇或乙醇中，加入NaOAc的甲醇或乙醇溶液。室温滴加甲醛的甲醇或乙醇溶液，继续搅拌，待反应结束后，氢氧化钠(NaOH)水溶液调节体系PH>7，过滤，获得化合物(2)。
[0037] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，每一摩尔化合物(1)，对应的甲醛的量为大约1.0摩尔至大约3.0摩尔；在一些实施例中为1.05摩尔。
[0038] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)的反应溶剂为无水乙醇，甲醇，水或丙酮中的一种或多种。
[0039] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)的反应温度为0℃～60℃。在一些实施例中，步骤(a)的反应温度为20℃-30℃。在一些实施例中步骤(a)的反应温度为室温。
[0040] 前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)的反应时间为2小时至18小时。在一些实施例中，反应时间为5小时～6小时。
[0041] 在一些实施方式中，一种制备式(I)所示丁苯那嗪的方法，包括化合物(1)的盐酸盐经过反应制得化合物(2)，化合物(2)与卤代
烃反应，制得化合物(3)，化合物(3)反应制得式(I)所示丁苯那嗪，反应路线如下式所示：
[0042]
具体实施方式
[0043] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0044] 本发明所使用的
试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0045] 本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。
[0046] 本发明中，NaOAc指乙酸钠；aq.指当量；CH2O指甲醛。
[0047] 本发明中，室温指25℃±5℃。
[0048] 实施例1化合物(2)的制备
[0049] 化合物(1)的盐酸盐(26.0g，71.9mmol)溶解于甲醇(150mL)后，加入NaOAc(5.9g，71.9mmol)的甲醇(60mL)溶液。室温滴加37％aq.CH2O(5.8mL，75.5mmol)的甲醇(130mL)溶液，继续搅拌反应5-6h。反应结束后用(10％NaOH水溶液(质量百分数))调节体系pH＞7，降温至0℃搅拌5h，停止搅拌，抽滤，用少量0℃的甲醇洗涤，得化合物(2)(19.64g)，收率
81.0％，纯度为98.1％。
[0050] 实施例2化合物(3)的制备
[0051] 化合物(2)(采用实施例1中的方法制备，纯度按98.1％算)(15.3g，45.0mmol)，DMF(75mL)，K2CO3(15.6g，112.5mmol)，溴代异丁烷(7.5g，54mmol)，四丁基溴化铵(1.45g，4.5mmol)和KI(0.75g，4.5mmol)加热至70℃反应6h，TLC监测至反应完毕。降至室温，滴加
75mL水，边搅拌边加入50mL二氯甲烷萃取，重复萃取操作两次，合并有机相，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得到淡黄色固体即化合物(3)13.2g，收率75.3％，纯度为98.7％。
[0052] 所得化合物(3)，通过MS-ESI+进行表征：390.20[M+H+]；通过1HNMR进行表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),3.29(dd,J＝11.5,6.3Hz,1H),3.18–3.05(m,2H),2.90(dd,J＝13.6,3.0Hz,1H),2.80–2.46(m,4H),2.35(t,J＝11.6Hz,1H),1.80(m,1H),1.67(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(m,6H).；通过13CNMR进行表征：(100MHz,CDCl3)δ206.4,
171.2,147.8,147.6,128.4,126.5,111.5,107.7,62.4,61.7,61.1,60.0,56.0,55.9,51.4,
45.1,40.6,29.3,25.1,24.3,23.3,14.1。
[0053] 实施例3化合物(3)的制备
[0054] 化合物(2)(采用实施例1中的方法制备，纯度按98.1％算)(15.3g，45.0mmol)，DMF(75mL)，NaH(1.62g，67.5mmol)，溴代异丁烷(6.78g，49.5mmol)，四丁基溴化铵(1.45g，4.5mmol)和KI(0.75g，4.5mmol)加热至100℃反应10h，TLC监测至反应完毕。降至室温，滴加
75mL水，边搅拌边加入50mL二氯甲烷萃取，重复萃取操作两次，合并有机相，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得到淡黄色固体即化合物(3)13.5g，收率77.1％，纯度为98.3％。
[0055] 实施例4化合物(3)的制备
[0056] 化合物(2)(采用实施例1中的方法制备，纯度按98.1％算)(15.3g，45.0mmol)，THF(50mL)，t-BuOK(6.56g，58.5mmol)，碘代异丁烷(9.11g，58.5mmol)，四丁基溴化铵(1.45g，4.5mmol)和KI(0.75g，4.5mmol)加热至90℃反应8h，TLC监测至反应完毕。降至室温，滴加
15mL水，边搅拌边加入70mL二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，分液，收集有机相，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得到淡黄色固体即化合物(3)12.2g，收率69.5％，纯度为97.9％。
[0057] 实施例5化合物丁苯那嗪即(I)的制备
[0058] 化合物(3)(10.2g，纯度98％计)的30mL乙醇溶液滴加入20％(质量百分数)NaOH水溶液中，室温搅拌5h，再以浓盐酸调节pH＞3，继续搅拌2h，TLC监测至反应完毕。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(40mL)，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得白色固体。甲醇重结晶得到丁苯那嗪7.1g，收率87.1％，纯度为97.2％。
[0059] 所得化合物丁苯那嗪即(I)，通过MS-ESI+进行表征：318.21[M+H+]；通过1HNMR进行表征：
[0060] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),3.29(dd,J＝11.5,6.3Hz,1H),3.18-3.05(m,2H),2.90(dd,J＝13.6,3.0Hz,1H),2.80-2.46(m,4H),2.35(t,J＝11.6Hz,1H),1.80(m,1H),1.67(m,1H),1.08–
0.99(m,1H),0.91(m,6H).通过13CNMR进行表征：(100MHz,CDCl3)210.0,147.5,147.4,
128.2,126.0,111.2,107.7,62.3,61.4,55.9,55.6,50.4,47.6,47.5,35.0,29.2,25.1,
23.1,21.9。
[0061] 实施例6化合物丁苯那嗪即(I)的制备
[0062] 化合物(4)(10.2g，纯度98％计)加入20％(质量百分数)NaOH水溶液(50mL)中，室温搅拌4h，再以浓盐酸调节pH＞4，继续搅拌4h，TLC监测至反应完毕。加入二氯甲烷(40mL*2)萃取两次，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得白色固体。甲醇重结晶得到丁苯那嗪6.9g，收率84.6％，纯度为98.1％。
[0063] 综上实施例所述，本发明所提供的一种制备丁苯那嗪的方法，具有简洁、高效、经济等优点。与现有技术相比，本发明的方法获得的丁苯那嗪具有纯度高，收率高的优势。
[0064] 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
