技术领域
[0001] 本
发明属于有机合成领域，具体是涉及一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法。
背景技术
[0002] 美国白蛾又名美国灯蛾、秋幕毛虫、秋幕蛾，鳞翅目、灯蛾科、白蛾属昆虫。美国白蛾以蛹在树皮下或地面
枯枝落叶处越冬，幼虫孵化后吐丝结网，群集网中取食
叶片，叶片被食尽后，幼虫移至枝杈和嫩枝的另一部分织一新网。1979年传入中国辽宁丹东一带，1981年传入山东荣成县，并在山东相继蔓延。美国白蛾是世界性检疫
害虫，主要危害果树和观赏树木，尤其以阔叶树为重。对园林树木、经济林、农田防护林等造成严重的危害。已被列入中国首批外来入侵物种。人工合成的美国白蛾性信息素具有高度专一性和强引诱性，可以专一高效地检测、诱捕和诱杀美国白蛾。
[0003] 2010年论文文献J.Org.Chem.2010,75,4619-4622及其
专利文献CN101798293A报道了合成美国白蛾性信息素的方法。该方法以高毒性的2-丙炔醇和价格较贵的溴十一烷为开始原料，在2当量的丁基锂作用下，于-78℃进行偶联反应，得到中间体十四炔醇2(论文文献中编号为化合物11)，由于该步需要低温，过量丁基锂和高毒性的丙炔醇，使其非常难于操作。
[0004] 在炔醇2的立体选择性氢化时，文献采用Lindlar催化剂在低温下进行氢化合成顺式烯
烃合成，在实际合成中，发现即便按文献的方法也不能达到所报道的顺反比例，最好的结果为4.7:1(文献49:1)。
[0005] 在Sharpless环
氧化的合成中间体6(论文文献中编号为化合物12)的过程中，文献采用叔丁基过氧化氢为
氧化剂，在-35-30℃下反应3天，得到ee值为85％。由于该反应需要绝对的无
水，叔丁基过氧化氢
含水量较高需要严格干燥，在-30℃下长时间反应也难于达到，且产物的ee值不够理想，只有85％。
[0006] 文献CN108299342A报道了中间体6的合成方法，在中间体5的合成中，文献采用了
醋酸镍、
硼氢化钠来氢化中间体4，得到了顺反比例为89:1的中间体5；在对中间体5的合成中，文献采用间氯过氧苯
甲酸为氧化剂，得到了外消旋的中间体6。
[0007] 另外，专利文献CN1844112A、CN101550117A、CN107556150A、CN109369573A也公开了美国白蛾性信息素的制备方法的其它路线。
[0008] 从已有报道的关于合成美国白蛾性信息素文献(CN101798293A)进行对比发现，文献报道关于合成美国白蛾性信息素的路线还是具有一定的优势的。如果对(2S,3R)-2,3-环氧十四
碳醇的合成进行改进，克服其很难适合于工业化生产的经济成本高，不易操作，对产设备要求较高、安全性难以保证的缺点，扫除阻碍其工业化生产的缺点，该合成信息素的路线极具竞争
力的。因此，需要开发一种成本低、反应条件温和、绿色环保且适合工业化合成美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇的方法。
发明内容
[0009] 本发明提供了一种成本低、反应条件温和、绿色环保并且适合工业化生产的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇的合成方法。
[0010] 一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法，包括：2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1)与苯磺酸酯十一烷化合物(2)为底物，催化剂I催化下，反应得到化合物(3)，化合物(3)在酸性环境中
水解，得到化合物(4)，化合物(4)进行选择性催化加氢，得到顺式结构烯烃中间体化合物(5)，最后在催化剂II、
手性试剂和氧化剂作用下，经过Sharpless环氧化得到(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇(6)；
[0011] 所述苯磺酸酯十一烷化合物(1)～(6)的结构分别如下式所示：
[0012]
[0014] 反应过程如下式所示：
[0015]
[0016] 一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0017] (1)
有机溶剂I中，2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1)与苯磺酸酯十一烷化合物(2)在催化剂I催化下，反应得到化合物(3)；
[0018] (2)化合物(3)在酸性环境中水解，得到化合物(4)；
[0019] (3)化合物(4)进行选择性催化加氢，得到化合物(5)；
[0020] (4)化合物(5)在催化剂II、手性试剂和氧化剂作用下，经过Sharpless环氧化得到目标产物(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇(6)。
[0021] 作为优选，所述催化剂I为正丁基锂；2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃、苯磺酸酯十一烷化合物(2)与催化剂I的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～2)。
[0022] 作为优选，制备化合物(3)的反应
温度，即步骤(1)的反应温度为-30～30℃。进一步优选为-30～0℃下反应0.5～2小时，然后20～30℃反应至反应结束，一般需要8～15小时。
[0023] 步骤(1)的反应溶剂可以为常见的
有机溶剂，即有机溶剂I可以为THF、二氯甲烷等。
[0024] 步骤(1)的反应结束后，可以利用水对反应进行淬灭。淬灭后的粗品溶液可以不经过后处理，直接进行后续的反应，即可以直接进行步骤(2)的反应。
[0025] 另外，作为优选，步骤(1)可以选择在惰性气体保护下进行，比如可以在氮气保护下进行反应。
[0026] 作为优选，化合物(3)在
盐酸、
磷酸、
硫酸、甲磺酸、
对甲苯磺酸中的一种或多种提供的酸性环境中水解。作为进一步优选，步骤(2)中，直接将盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种加入到步骤(1)得到的粗品溶液中，进行水解反应。水解反应温度为40～90℃，作为进一步优选，也可以选择在回流温度下进行。反应时间优选为3～8小时。加入的酸与2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1)的摩尔比为(0.1～1)：1，进一步优选为(0.4～0.6):
1。
[0027] 步骤(2)反应结束后，可以通过加入水将反应终止。后处理即可得到化合物(4)。所述的后处理反应可以是：终止反应后，减压去除有机溶剂，加入乙酸乙酯等萃取剂萃取其中的产物，浓缩，经过重结晶或者柱层析等精制方法，得到纯度较高的化合物(4)。
[0028] 作为优选，所述选择性催化加氢的催化剂为Lindlar催化剂，反应在C1-C4的叔胺中进行。即步骤(3)中，催化剂为Lindlar催化剂，反应在C1-C4的叔胺中进行。本发明利用叔胺，既可以充当反应溶剂，也可以对Lindlar催化剂起到
钝化作用，提高了顺式产物的比例，并保证反应的稳定进行。
[0029] 作为优选，所述叔胺包括三乙胺、三丙胺、N,N-二乙基甲胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺中的一种或多种。
[0030] 作为优选，所述选择性催化加氢反应压力为1～20atm，反应温度为0～35℃。作为进一步优选，反应压力为常压，反应温度为室温。
[0031] 作为优选，选择性催化加氢反应前，先将Lindlar催化剂悬浮在叔胺中0.5～2小时，然后再将2-十四碳炔-1-醇(化合物(4))加入到催化剂体系中；进一步优选为0.8～1.5小时。
[0032] 作为优选，所述Lindlar催化剂加入量为2-十四碳炔-1-醇的
质量的5～15％。
[0033] 采用上述方案，得到的产物化合物(5)以顺式产物为主，Z/E值大于99:1。
[0034] 作为优选，Sharpless环氧化反应可以在氮气保护下进行。反应溶剂可以为干燥后的二氯甲烷、氯仿等。
[0035] Sharpless环氧化反应过程中，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯；催化剂II为Ti(iPrO)4；手性试剂为L-(+)-DIPT。且催化剂II、手性试剂、氧化剂的摩尔比为：催化剂II：手性试剂：氧化剂＝1:(0.2～1.5):(1.2～2.3)；进一步优选为1:(1～1.2):(1.8～2.3)。(2Z)-2-十四碳烯-1-醇(化合物(5))与催化剂II的摩尔比为1：(1～1.5)。反应体系中，可选择加入
硅胶，硅胶加入量为催化剂II质量的2～5％。反应体系中，可选择加入CaH2，加入的质量为催化剂II质量的3～6％。
[0036] 作为优选，先将硅胶(选择性加入)、CaH2(选择性加入)等加入到催化剂II和手性试剂的溶剂体系中，先搅拌25～60分钟。然后加入(2Z)-2-十四碳烯-1-醇和氧化剂加入，-20～35℃反应10～48小时。反应结束后，加入水和NaHSO3溶液搅拌20～50分钟。反应结束后，经过简单的后处理操作，比如过滤等，得到产物的粗品。粗品经过重结晶或者柱层析等精制方法得到白色固体。作为进一步优选，Sharpless环氧化反应温度为-20～30℃。
[0037] 本发明对J.Org.Chem.2010,75,4619-4622及其专利文献CN101798293A中存在的问题进行了深入研究。用化合物(1)作为其中一个反应底物，解决了炔丙醇的毒性和过量丁基锂的问题，用磺酸酯(2)作为另一个反应底物，解决了溴十一烷价格贵的问题，同时该方法也解决了
现有技术存在的低温的问题；本发明利用叔胺进一步钝化lindlar催化剂，解决了产品顺反比例不高和反应难于控制的问题，使反应平稳进行，且获得非常高的顺反比例；在合成中间体(6)时，使用过氧化氢异丙苯为氧化剂，不但解决了低温的问题，还大大提高了产品的对映选择性。
[0038] 本发明着重于美国白蛾性信息素的中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的合成，此方法可以高效高选择性的合成美国白蛾性信息素中间体，经过及、简单结晶中间体的对映体过量可以达到ee％>99，该合成方法具有路线短，对应选择性好的优点。
具体实施方式
[0039] 下面结合
实施例对本发明做出进一步的具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
[0040] 实施例1：中间体3的合成
[0041]
[0042] 250mL三颈烧瓶中加入四氢吡喃的炔丙醇(即2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃，1.4g，10mmol)，40mLTHF，N2保护，置于-30～-20℃低温槽温度降至-30℃，搅拌冷却，加入n-BuLi(4.4mL 2.5M，11mmol)，反应一小时后，加入对甲苯磺酸酯十一烷(2.6g，11mmol)，自然升至室温反应12h，加入2mL水淬灭反应后待用。
[0043] 实施例2：中间体4的合成
[0044]
[0045] 上述实施例1的中间体3粗品溶液，加对甲苯磺酸(5mmol)或浓盐酸0.5mL，加热回流5小时，加水终止反应，旋蒸除掉THF，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，柱层析得到产品(洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10)，1.87g，收率89％，纯度大于98％。
[0046] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(s,2H),2.21(ddd,J＝7.1,5.0,2.1Hz,2H),1.54-1.21(m,19H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
[0047] 实施例3：中间体5的合成
[0048]
[0049] 将Lindlar催化剂(2g)悬浮于三乙胺(20ml)中1h后，将溶于三乙胺(80ml)的2-十四碳炔-1-醇(21g，100mmol)加入到上述的催化体系，室温下常压氢化，吸氢完成后，过滤，滤液干燥浓缩，得到无色液体，可直接进行下一步反应，19g，收率90％。Z/E值大于99:1。
[0050] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.67-5.50(m,2H),4.22(d,J＝6.4Hz,2H),2.09(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),1.63(d,J＝41.7Hz,1H),1.43-1.21(m,18H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
[0051] 实施例4：中间体5的合成
[0052] 将实施例3中的三乙胺替换为三丙胺，并将悬浮有Lindlar催化剂的三丙胺搅拌50分钟，其余步骤同实施例3。最后得到的Z/E值大于99:1，收率89％。
[0053] 对比例1：中间体5的合成
[0054] 将Lindlar催化剂(2g)悬浮于
乙醇(20ml)中1h后，将溶于乙醇(80ml)的2-十四碳炔-1-醇(21g，100mmol)加入到上述的催化体系，
冰水浴下常压氢化，吸氢完成后，过滤，滤液干燥浓缩，得到无色液体，Z/E值约为4.7:1。
[0055] 实施例5：中间体6的合成
[0056]
[0057] N2保护下，称取CaH2 59mg，干燥的二氯甲烷8mL，50mg硅胶，Ti(i-PrO)4(1.3g，4.6mmol)，加入L-(+)-DIPT(4.6mmol)，反应30min后，加入(2Z)-2-十四碳烯-1-醇(0.85g，
4mmol)，过氧化氢异丙苯(9mmol)，室温反应2天，加入水和NaHSO3溶液(20ml，10％)继续搅拌30min，抽滤除去固体不溶物，滤液萃取，无水Na2SO4干燥浓缩，柱层析(洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/3)得到白色固体0.79g，收率87％。
[0058] 手性HPLC分析测定环氧化物(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的对映体过量值大于90％，一次重结晶(重结晶溶剂为石油醚)ee值大于99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(d,J＝
11.6Hz,1H),3.68(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),3.16(dt,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.08-2.99(m,
1H),1.68(d,J＝30.6Hz,4H),1.28(d,J＝15.3Hz,17H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0059] 实施例5：中间体6的合成
[0060] N2保护下，称取CaH2 59mg，干燥的二氯甲烷8mL，50mg硅胶，Ti(i-PrO)4(1.3g，4.6mmol)，加入L-(+)-DIPT(4.6mmol)，反应30min后加入(2Z)-2-十四碳烯-1-醇(0.85g，
4mmol)，过氧化氢异丙苯(9mmol)，-10℃反应3天，加入水和NaHSO3溶液继续搅拌30min，抽滤除去固体不溶物，滤液萃取，无水Na2SO4干燥浓缩，柱层析(洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/3)得到白色固体。产率为83.4％。手性HPLC分析测定环氧化物(2S,3R)-2,3-环氧-
1-十四碳醇的对映体过量值大于95％一次重结晶ee值大于99％。
