组合式层析装置和连续流层析方法
阅读：1090发布：2020-06-10
专利汇可以提供组合式层析装置和连续流层析方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种组合式层析装置和连续流层析方法。该组合式层析装置包括多个 基础 层析设备、多个层析柱和多个多通 阀 ，所述基础层析设备用于控制 流体 流入或流出所述层析柱，所述基础层析设备包括柱位阀和出口阀，其中，每个所述层析柱的进口通过所述多通阀与多个所述基础层析设备中的至少两个相连，每个所述层析柱的出口与至少一个所述基础层析设备相连，所述组合式层析装置能够实现多流路的连续流层析作业。使用根据本发明的组合式层析装置，能够在现有的基础层析设备和层析柱的基础上，实现多流路多层析柱的连续流层析。，下面是组合式层析装置和连续流层析方法专利的具体信息内容。
1.一种组合式层析装置，其包括多个基础层析设备、多个层析柱和多个多通阀，所述基础层析设备用于控制流体流入或流出所述层析柱，所述基础层析设备包括柱位阀和出口阀，其中，
每个所述层析柱的进口通过所述多通阀与多个所述基础层析设备中的至少两个相连，每个所述层析柱的出口与至少一个所述基础层析设备相连，所述组合式层析装置能够实现多流路的连续流层析作业。
2.根据权利要求1所述的组合式层析装置，其特征在于，每个所述层析柱的出口通过所述多通阀连接另一个所述层析柱的进口。
3.根据权利要求1所述的组合式层析装置，其特征在于，所述多个基础层析设备的数量为二个或三个，所述多个层析柱的数量为二个、三个或四个以上，所述多通阀为三通阀或四通阀或五通阀或六通阀。
4.根据权利要求1所述的组合式层析装置，其特征在于，所述基础层析设备包括两个柱位阀，所述层析柱的进口通过所述多通阀连接所述基础层析设备的一个所述柱位阀或所述出口阀，所述层析柱的出口连接所述基础层析设备的另一个所述柱位阀。
5.根据权利要求4所述的组合式层析装置，其特征在于，基础层析设备的数量与层析柱的数量相同，都为N，N为大于或等于2的正整数，第一层析柱的进口通过多通阀连接第一基础层析设备的一个所述柱位阀和第N基础层析设备的所述出口阀，第一层析柱的出口连接第一基础层析设备的另一个所述柱位阀，第二层析柱的进口通过多通阀连接第二基础层析设备的一个所述柱位阀和第一基础层析设备的所述出口阀，第二层析柱的出口连接第二基础层析设备的另一个所述柱位阀，以此类推，第N层析柱的进口通过多通阀连接第N基础层析设备的一个所述柱位阀和第N-1基础层析设备的所述出口阀，第N层析柱的出口连接第N基础层析设备的另一个所述柱位阀。
6.根据权利要求4所述的组合式层析装置，其特征在于，所述层析柱的数量大于所述基础层析设备的数量，每个所述层析柱的进口和出口都通过所述多通阀与至少两个基础层析装置的柱位阀相连，每个所述层析柱的进口还通过所述多通阀与另一个所述层析柱的出口相连。
7.根据权利要求4所述的组合式层析装置，其特征在于，所述基础层析设备的数量与所述层析柱的数量都为两个，第一层析柱的进口通过第一三通阀连接第一基础层析设备的一个所述柱位阀和第二基础层析设备的所述出口阀，第一层析柱的出口连接第一基础层析设备的另一个所述柱位阀；第二层析柱的进口通过第二三通阀连接第二基础层析设备的一个所述柱位阀和第一基础层析设备的所述出口阀，第二层析柱的出口连接第二基础层析设备的另一个所述柱位阀。
8.根据权利要求4所述的组合式层析装置，其特征在于，所述基础层析设备的数量与所述层析柱的数量都为三个，第一层析柱的进口通过第一三通阀连接第一基础层析设备的一个所述柱位阀和第三基础层析设备的所述出口阀，第一层析柱的出口连接第一基础层析设备的另一个所述柱位阀；第二层析柱的进口通过第二三通阀连接第二基础层析设备的一个所述柱位阀和第一基础层析设备的所述出口阀，第二层析柱的出口连接第二基础层析设备的另一个所述柱位阀；第三层析柱的进口通过第三三通阀连接第三基础层析设备的一个所述柱位阀和第二基础层析设备的所述出口阀，第三层析柱的出口连接第三基础层析设备的另一个所述柱位阀。
9.根据权利要求4所述的组合式层析装置，其特征在于，所述层析柱的数量为三个，所述基础层析设备的数量为两个，两个所述基础层析设备中的每个基础层析设备的两个柱位阀都连接有一个四通阀，三个所述层析柱的每个层析柱的进口和出口都连接有一个四通阀，每个层析柱的进口都通过一个四通阀连接到两个基础层析设备的一个所述柱位阀以及另一个层析柱的出口，每个层析柱的出口都通过一个四通阀连接到两个基础层析设备的另一个所述柱位阀以及另一个层析柱的进口。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合式层析装置，其特征在于，所述多通阀的任意一个分支流路设置有单向阀。
11.一种连续流层析方法，所述方法使用根据权利要求1至10中任一项所述的组合式层析装置对流体进行连续流层析作业，所述方法包括，切换所述多通阀的通路，选择性地进行单层析柱连续流层析作业或多层析柱连续流层析作业。
12.根据权利要求11所述的连续流层析方法，其特征在于，所述方法包括，使连接所述多个层析柱中的一个层析柱的进口的多通阀切换到与柱位阀相连的模式、使连接该层析柱的出口的多通阀切换到与连接另一个层析柱的进口的多通阀相连的模式，从而对至少两个层析柱连续上样。
13.根据权利要求11所述的连续流层析方法，其特征在于，所述方法包括，使连接所述多个层析柱中的一个层析柱的进口的多通阀切换到与柱位阀相连的模式、使连接该层析柱的出口的多通阀切换到与柱位阀相连的模式，从而对该层析柱进行冲洗洗脱。
14.一种生物制剂的纯化方法，所述方法包括：使用根据权利要求1至10中任一项所述的组合式层析装置对生物制剂进行连续流层析作业，以得到纯化后的产物。
15.根据权利要求14所述的纯化方法，其特征在于，所述生物制剂为抗体制剂；进一步地，所述抗体为信迪利单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗、阿普西柏、英夫利昔单抗、尼妥珠单抗、帕妥珠单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗或曲妥珠单抗中的任一种。
组合式层析装置和连续流层析方法
[0001] 相关申请的引用
技术领域
[0003] 本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及层析装置，更特别地涉及一种组合式层析装置及其用于连续流层析的方法。
背景技术
[0004] 现有的层析装置通常由层析设备以及层析柱组合而成。例如常见的单柱层析装置，其是由一个层析设备连接一个层析柱构成，该单柱层析装置一次只能操作一条流路进行纯化，而在实际的实验阶段以及中试、生产阶段中，往往采用多层析柱进行连续流层析。
[0005] 连续流层析装置有多种操作模式，从根本上来说，其是为了实现两个流路的同时运作，其中一个流路用于持续的上样，另一个流路用于上样前处理和上样后处理操作。
[0006] 两条流路连接两根层析柱是最简单的模式；进一步，可以两条流路连接三根层析柱，其中两根用于上样，一根用于前、后处理。此外，也有使用四柱位、甚至更多柱位的装置，但这样的装置中，实际上仍只有两条(或三条，将前、后处理也分开进行)流路同时运作。
[0007] 当前主流的连续流层析装置有以下五种：
[0008] AKTApcc是通用电气公司推出的连续流层析装置，它支持两条流路三根层析柱、或三条流路四根层析柱的操作模式。但它不能实现层析柱液相流向的切换，并且其价格较高。
[0009] BioSMB是Pall公司推出的连续流层析装置，它支持两条流路多根层析柱的操作模式。但它不能实现缓冲液的梯度，不具备收集器，不能对不同层析柱的洗脱产物进行分别收集，不具备按紫外吸收值进行产物收集的功能。
[0010] BioSC是Novasep公司推出的连续流层析装置，它支持两条流路三根层析柱的操作模式。但它不能实现缓冲液的梯度，不具备收集器，不能对不同层析柱的洗脱产物进行分别收集，不能实现层析柱液相流向的切换。
[0011] Contichrom CUBE是ChromaCon公司推出的连续流层析装置，它具备有两条流路两根层析柱的操作模式，该装置的结构简单，不易出错。但是它需要购置从实验室阶段到生产阶段的全套设备，灵活性较低，且在使用中有时只能实现半连续流层析。
[0012] 本领域中还存在有一些改良设备，例如中国专利申请201510568307.6公开了一种层析仪改装用于灌流培养纯化的方法，并公开了一种将AKTAexplorer改装成连续流层析装置的方案。中国专利申请201710594337.3公开了一种改良的层析装置及其用于连续流层析的方法，其公开了一种改良的AKTApure层析装置构成的两流路三层析柱的连续流层析装置的方案。但是上述方案需要改变阀门、部件的用途，容易造成指令与实际功能不符，造成混淆；同时设备的原有功能容易受到影响，并且这种改良的技术方案仅能用于实验室规模，无法进行放大，不能满足中试或生产的需求，仍然需要购置满足中试及生产规模的设备。
[0013] 上述的连续流层析装置在不同的阶段，都需要分别提供满足相应规模的设备，这造成实验阶段和生产阶段需要提供不同的设备以满足不同阶段的作业需求，设备投入成本高、设备的闲置率高。并且，不同的设备由于只是满足当前阶段的需求，其可能具备多种独特的操作方法，对操作人员的要求高，在不同阶段的设备的操作过程中容易出现失误。
发明内容
[0014] 针对上述提出的问题，本发明提出了一种利用已有资源构建的组合式层析装置。
[0015] 根据本发明的第一方面，提供一种组合式层析装置，其包括多个基础层析设备、多个层析柱和多个多通阀，所述基础层析设备用于控制流体流入或流出所述层析柱，所述基础层析设备包括柱位阀和出口阀，其中，
[0016] 每个所述层析柱的进口通过所述多通阀与多个所述基础层析设备中的至少两个相连，每个所述层析柱的出口与至少一个所述基础层析设备相连，所述组合式层析装置能够实现多流路的连续流层析作业。
[0017] 在至少一个实施方式中，每个所述层析柱的出口通过所述多通阀连接另一个所述层析柱的进口。
[0018] 在至少一个实施方式中，所述多个基础层析设备的数量为二个或三个，所述多个层析柱的数量为二个、三个或四个以上，所述多通阀为三通阀或四通阀或五通阀或六通阀。
[0019] 在至少一个实施方式中，所述基础层析设备包括两个柱位阀，所述层析柱的进口通过所述多通阀连接所述基础层析设备的一个所述柱位阀或所述出口阀，所述层析柱的出口连接所述基础层析设备的另一个所述柱位阀。
[0020] 在至少一个实施方式中，基础层析设备的数量与层析柱的数量相同，都为N，N为大于或等于2的正整数，第一层析柱的进口通过多通阀连接第一基础层析设备的一个所述柱位阀和第N基础层析设备的所述出口阀，第一层析柱的出口连接第一基础层析设备的另一个所述柱位阀，第二层析柱的进口通过多通阀连接第二基础层析设备的一个所述柱位阀和第一基础层析设备的所述出口阀，第二层析柱的出口连接第二基础层析设备的另一个所述柱位阀，以此类推，第N层析柱的进口通过多通阀连接第N基础层析设备的一个所述柱位阀和第N-1基础层析设备的所述出口阀，第N层析柱的出口连接第N基础层析设备的另一个所述柱位阀。
[0021] 在至少一个实施方式中，所述层析柱的数量大于所述基础层析设备的数量，每个所述层析柱的进口和出口都通过所述多通阀与至少两个基础层析装置的柱位阀相连，每个所述层析柱的进口还通过所述多通阀与另一个所述层析柱的出口相连。
[0022] 在至少一个实施方式中，所述基础层析设备的数量与所述层析柱的数量都为两个，第一层析柱的进口通过第一三通阀连接第一基础层析设备的一个所述柱位阀和第二基础层析设备的所述出口阀，第一层析柱的出口连接第一基础层析设备的另一个所述柱位阀；第二层析柱的进口通过第二三通阀连接第二基础层析设备的一个所述柱位阀和第一基础层析设备的所述出口阀，第二层析柱的出口连接第二基础层析设备的另一个所述柱位阀。
[0023] 在至少一个实施方式中，所述基础层析设备的数量与所述层析柱的数量都为三个，第一层析柱的进口通过第一三通阀连接第一基础层析设备的一个所述柱位阀和第三基础层析设备的所述出口阀，第一层析柱的出口连接第一基础层析设备的另一个所述柱位阀；第二层析柱的进口通过第二三通阀连接第二基础层析设备的一个所述柱位阀和第一基础层析设备的所述出口阀，第二层析柱的出口连接第二基础层析设备的另一个所述柱位阀；第三层析柱的进口通过第三三通阀连接第三基础层析设备的一个所述柱位阀和第二基础层析设备的所述出口阀，第三层析柱的出口连接第三基础层析设备的另一个所述柱位阀。
[0024] 在至少一个实施方式中，所述层析柱的数量为三个，所述基础层析设备的数量为两个，两个所述基础层析设备中的每个基础层析设备的两个柱位阀都连接有一个四通阀，三个所述层析柱的每个层析柱的进口和出口都连接有一个四通阀，每个层析柱的进口都通过一个四通阀连接到两个基础层析设备的一个所述柱位阀以及另一个层析柱的出口，每个层析柱的出口都通过一个四通阀连接到两个基础层析设备的另一个所述柱位阀以及另一个层析柱的进口。
[0025] 在至少一个实施方式中，所述多通阀的任意一个分支流路设置有单向阀。
[0026] 根据本发明的第二方面，提供一种连续流层析方法，所述方法使用根据本发明的组合式层析装置对流体进行连续流层析作业，所述方法包括，切换所述多通阀的通路，选择性地进行单层析柱连续流层析作业或多层析柱连续流层析作业。
[0027] 在至少一个实施方式中，所述方法包括，
[0028] 使连接所述多个层析柱中的一个层析柱的进口的多通阀切换到与柱位阀相连的模式、使连接该层析柱的出口的多通阀切换到与连接另一个层析柱的进口的多通阀相连的模式，从而对至少两个层析柱连续上样。
[0029] 在至少一个实施方式中，所述方法包括，
[0030] 使连接所述多个层析柱中的一个层析柱的进口的多通阀切换到与柱位阀相连的模式、使连接该层析柱的出口的多通阀切换到与柱位阀相连的模式，从而对该层析柱进行冲洗洗脱。
[0031] 根据本发明的第三方面，提供一种生物制剂的纯化方法，所述方法包括：使用根据本发明的组合式层析装置对生物制剂进行连续流层析作业，以得到纯化后的产物。
[0032] 在至少一个实施方式中，所述生物制剂为抗体制剂；进一步地，所述抗体为信迪利单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗、阿普西柏、英夫利昔单抗、尼妥珠单抗、帕妥珠单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗或曲妥珠单抗中的任一种。
[0034] 图1是根据本发明的第一实施方式的组合式层析装置的流路示意图。
[0035] 图2是图1的组合式层析装置由第一基础层析设备P1控制连续流上样的流路示意图。
[0036] 图3是图1的组合式层析装置的第一层析柱C1冲洗洗脱、第二层析柱C2上样的流路示意图。
[0037] 图4是图1的组合式层析装置由第二基础层析设备P2控制连续流上样的流路示意图。
[0038] 图5是图1的组合式层析装置的第二层析柱C2冲洗洗脱、第一层析柱C1上样的流路示意图。
[0039] 图6是根据本发明的第二实施方式的组合式层析装置的流路示意图。
[0040] 图7是根据本发明的第三实施方式的组合式层析装置的流路示意图。
[0041] 图8是使用根据本发明的第一实施方式的组合式层析装置对贝伐珠单抗进行亲和层析实验的连续流层析测试层析图谱。
[0042] 其中，图1和图7中的虚线表示可选的流路；图2至图5中的双点划线表示未连通的流路。
具体实施方式
[0043] 下面参照附图描述本发明的示例性实施方式。应当理解，这些具体的说明仅用于示教本领域技术人员如何实施本发明，而不用于穷举本发明的所有可行的方式，也不用于限制本发明的范围。
[0044] 本发明将多个基础层析设备和多个层析柱组合连接成一个多流路的组合式层析装置。其中，基础层析设备也叫层析仪，其能够与层析柱相连，为层析柱的制剂的流入和流出提供控制流路的功能，此外，根据需要，其还能配备相应的组件以实现制剂混合、UV检测、电导检测和pH检测等功能。根据需要，一个层析柱连接一个基础层析设备形成的层析设备能够实现例如溶液自动配置、多个缓冲液和制剂(样品)入口、拉梯度、气泡陷阱、自动收集、自动切峰、编辑程序、运行程序和手动控制等功能。
[0045] 第一实施方式
[0046] 参照图1至图5，介绍根据本发明第一实施方式的组合式层析装置和利用该层析装置进行连续流层析的方法。
[0047] 根据第一实施方式的层析装置，如图1所示，其为包括两流路两层析柱的连续流层析装置，包括有两台基础层析设备、两根层析柱和两个三通阀。
[0048] 基础层析设备、层析柱和三通阀可以选用本领域常规的设备，例如，第一基础层析设备P1和第二基础层析设备P2可选用GE公司的AKTA avant 150型层析设备，该层析设备包括有泵、混合池、泵进口阀、柱位阀、UV检测器、电导检测器、PH检测器以及出口阀；第一层析柱C1和第二层析柱C2可选用millipore公司的VL11型层析柱；第一三通阀V1和第二三通阀V2可以选用GE公司提供的相关配件。
[0049] 第一三通阀V1的三个出口分别定义为 第二三通阀V2的三个出口分1
别定义为 如图1所示，对于第一三通阀V ，其 口连接到第一基础层析设备
P1的上部柱位阀Va、其 口连接到第一层析柱C1的上部的进口、其 口连接到第二基础层
2
析设备P2的出口阀Vc；对于第二三通阀V ，其 口连接到基础层析设备P2的上部的柱位阀Va、其 口连接到层析柱C2的上部的进口、其 口连接到第一基础层析设备P1的出口阀Vc。
别定义为 如图1所示，对于第一三通阀V ，其 口连接到第一基础层析设备
P1的上部柱位阀Va、其 口连接到第一层析柱C1的上部的进口、其 口连接到第二基础层
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析设备P2的出口阀Vc；对于第二三通阀V ，其 口连接到基础层析设备P2的上部的柱位阀Va、其 口连接到层析柱C2的上部的进口、其 口连接到第一基础层析设备P1的出口阀Vc。
[0050] 对于两个基础层析设备，第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb连接到层析柱C1的下部的出口，第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb连接到层析柱C2的下部的出口。可选地，每个基础层析设备都具备有可调梯度的缓冲液配置，带有若干收集器以针对不同层析柱的洗脱产物分别进行收集等操作。
[0051] 本实施方式通过配置两个三通阀(V1、V2)将两个基础层析设备(P1、P2)和两个层析柱(C1、C2)连接组成一个两流路两层析柱的连续层析流装置。该连续流层析装置具备了连续流上样、一个层析柱上样同时另外一个层析柱洗脱的连续流层析运行方式，并且能实现独立的单柱层析的层析运行方式。
[0052] 下面参照图2至图5介绍该两流路两层析柱的组合式层析装置的连续流层析方法。
[0053] (i)由第一基础层析设备P1控制连续流上样
[0054] 参照图2，将第一三通阀V1的 口与 口连通，即，将第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va与第一层析柱C1的进口连通；将第二三通阀V2的 口与 口连通，即，将第一基础层析设备P1的出口阀Vc与第二层析柱C2的进口连通。从而，两个层析柱(C1、C2)都是由第一基础层析设备P1控制上样，两台基础层析设备(P1、P2)同时运行；其中，第一基础层析设备P1上样，第二基础层析设备P2打开流路，制剂经由第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va进入第一层析柱C1，然后经由第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb、出口阀Vc进入第二层析柱C2，之后先后经由第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb以及出口阀Vc排废液。通过此种方式，制剂经由第一层析柱C1和第二层析柱C2连续上样。
[0055] (ii)第一层析柱C1冲洗洗脱、第二层析柱C2上样
[0056] 参照图3，第一三通阀V1将第一层析柱C1的进口连通至第一基础层析设备P1，第二三通阀V2将第二层析柱C2的进口连通至第二基础层析设备P2。通过这种方式，第一基础层析设备P1和第一层析柱C1作为一个单独的单元运行，第二基础层析设备P2和第二层析柱C2作为一个单独的单元运行。在此过程中，控制第一基础层析设备P1的出口阀Vc切换至排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口S，从而完成对第一层析柱C1的冲洗洗脱并获取洗脱产物；控制第二基础层析设备P2直接上样，制剂流经第二层析柱C2后由P2的出口阀Vc排废液。
[0057] (iii)由第二基础层析设备P2控制连续流上样
[0058] 参照图4，将第二三通阀V2的 口与 口连通，即，将第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va与第二层析柱C2的进口连通；将第一三通阀V1的 口与 口连通，即，将第二基础层析设备P2的出口阀Vc与第一层析柱C1的进口连通。从而，两个层析柱(C1、C2)都是由第二基础层析设备P2控制上样，两台基础层析设备(P1、P2)同时运行；其中，第二基础层析设备P2上样，第一基础层析设备P1打开流路，制剂经由第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va进入第二层析柱C2，然后经由第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb、出口阀Vc进入第一层析柱C1，之后先后经由第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb以及出口阀Vc排废液。通过此种方式，制剂经由第二层析柱C2和第一层析柱C1连续上样。
[0059] (iv)第二层析柱C2冲洗洗脱、第一层析柱C1上样
[0060] 参照图5，第一三通阀V1将第一层析柱C1的进口连通至第一基础层析设备P1，第二三通阀V2将第二层析柱C2的进口连通至第二基础层析设备P2。通过这种方式，第一基础层析设备P1和第一层析柱C1作为一个单独的单元运行，第二基础层析设备P2和第二层析柱C2作为一个单独的单元运行。在此过程中，控制第二基础层析设备P2的出口阀Vc切换至排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口S，从而完成对第二层析柱C2的冲洗洗脱并获取洗脱产物；控制第一基础层析设备P1直接上样，制剂流经第一层析柱C1后由第一基础层析设备P1的出口阀Vc排废液。
[0061] 以上的层析装置通过两个层析柱提供了两个流路的连续流层析功能，通过控制两1 2
个三通阀(V、V)的通路，能够选择性地实现对两个层析柱(C1、C2)的连续流上样，或者实现对其中一个层析柱进行冲洗洗脱、对另外一个层析柱进行上样。当然，本领域技术人员可以预见的是，根据实际的实验或生产的需要，上述介绍的(i)、(ii)、(iii)、(iv)四种操作方式可以根据需要组合和调换顺序。
个三通阀(V、V)的通路，能够选择性地实现对两个层析柱(C1、C2)的连续流上样，或者实现对其中一个层析柱进行冲洗洗脱、对另外一个层析柱进行上样。当然，本领域技术人员可以预见的是，根据实际的实验或生产的需要，上述介绍的(i)、(ii)、(iii)、(iv)四种操作方式可以根据需要组合和调换顺序。
[0062] 接下来，介绍应用本实施方式的组合式层析装置对贝伐珠单抗进行纯化的实验数据。
[0063] 分别使用传统的单柱层析装置和根据本实施方式的两流路两层析柱的组合式层析装置对贝伐珠单抗进行连续流层析的纯化实验，实验数据参见表1。
[0064] 表1贝伐珠单抗的纯化实验质量数据对比
[0065]
[0066]
[0067] 表1中的数据表明，采用本发明的装置和方法制备的样品与传统单柱层析装置制备的样品在质量(例如纯度和杂质)和工艺性能(例如收率)方面均没有显著差异。
[0068] 使用根据本实施方式的组合式层析装置对贝伐珠单抗进行亲和层析实验，其中填料为GE公司的Mabselect SURE。图8为实验得到的连续流层析测试层析图谱，其中，图8(a)是第一层析柱C1的层析图谱，图8(b)是第二层析柱C2的层析图谱。图中，实线表示紫外UV280收集曲线，虚线表示上样开始。根据该层析图谱可知，根据本实施方式的组合式层析装置能达到传统单柱层析装置的层析质量；此外，由于根据本实施方式的组合式层析装置能支持多个层析柱同时运行，提高了生产效率和设备、材料的利用率，同时也减少了溶剂消耗、降低制备成本。
[0069] 第二实施方式
[0070] 参照图6，第二实施方式是第一实施方式的变型，其相对于第一实施方式增加了一根层析柱，构成了两流路三层析柱的组合式层析装置。该装置包括有两个基础层析设备(P1、P2)和三个层析柱(C1、C2、C3)。此外，由于层析柱数量的增加，本实施方式中使用四通阀而非第一实施方式中的三通阀来连接层析柱与基础层析设备。
[0071] 每个层析柱的进口和出口及基础层析设备的各个柱位阀各连接一个四通阀，定义为第一四通阀V’1、第二四通阀V’2、第三四通阀V’3、第四四通阀V’4、第五四通阀V’5、第六四通阀V’6、第七四通阀V’7、第八四通阀V’8、第九四通阀V’9和第十四通阀V’10。第一四通阀V’12
四个出口分别定义为 第二四通阀V’ 四个出口分别定义为
第n四通阀V’n四个出口分别定义为
四个出口分别定义为 第二四通阀V’ 四个出口分别定义为
第n四通阀V’n四个出口分别定义为
[0072] 各四通阀的连接方式参见图6，并表述如下：
[0073] 第一四通阀V’1的 口与第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va连接， 口与第二四通阀V’2的 口连接， 口与第三四通阀V’3的 口连接， 口与第四四通阀V’4的 口连接；
[0074] 第二四通阀V’2的 口与第一层析柱C1的进口连接， 口与第一四通阀V’1的5 9
口连接， 口与第五四通阀V’的 口连接， 口与第九四通阀V’的 口连接；
口连接， 口与第五四通阀V’的 口连接， 口与第九四通阀V’的 口连接；
[0075] 第三四通阀V’3的 口与第二层析柱C2的进口连接， 口与第一四通阀V’1的口连接， 口与第五四通阀V’5的 口连接， 口与第七四通阀V’7的 口连接；
[0076] 第四四通阀V’4的 口与第三层析柱C3的进口连接， 口与第一四通阀V’1的口连接， 口与第五四通阀V’5的 口连接， 口与第八四通阀V’8的 口连接；
[0077] 第五四通阀V’5的 口与第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va连接， 口与第二四通阀V’2的 口连接， 口与第三四通阀V’3的 口连接， 口与第四四通阀V’4的 口连接；
[0078] 第六四通阀V’6的 口与第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb连接， 口与第七四通阀V’7的 口连接， 口与第八四通阀V’8的 口连接， 口与第九四通阀V’9的 口连接；
[0079] 第七四通阀V’7的 口与第一层析柱C1的出口连接， 口与第六四通阀V’6的口连接， 口与第十四通阀V’10的 口连接， 口与第三四通阀V’3的 口连接；
[0080] 第八四通阀V’8的 口与第二层析柱C2的出口连接， 口与第六四通阀V’6的口连接， 口与第十四通阀V’10的 口连接， 口与第四四通阀V’4的 口连接；
[0081] 第九四通阀V’9的 口与第三层析柱C3的出口连接， 口与第六四通阀V’6的口连接， 口与第十四通阀V’10的 口连接， 口与第二四通阀V’2的 口连接；
[0082] 第十四通阀V’10的 口与第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb连接， 口与第七四通阀V’7的 口连接， 口与第八四通阀V’8的 口连接， 口与第九四通阀V’9的 口连接。
[0083] 由各个四通阀间的连接关系可知，每个层析柱的进口和出口都分别通过一个四通阀与一个基础层析设备的上部的柱位阀Va和一个基础层析设备下部的柱位阀Vb相连；而四通阀的剩余的支路可以梳理整理为：第一层析柱C1的出口通过四通阀连接到第二层析柱C2的进口，第二层析柱C2的出口通过四通阀连接到第三层析柱C3的进口，第三层析柱C3的出口通过四通阀连接到层析柱C1的进口，从而三个层析柱被串联连接。
[0084] 下面介绍该两流路三层析柱的组合式层析装置的连续流层析方法。
[0085] (i)连续流上样
[0086] 选用任一个基础层析设备用于控制上样，例如选用第一基础层析设备P1控制连续流上样，而对于上样的层析柱的数量，则可以选用二个或三个。例如，
[0087] (1)三个层析柱均上样，
[0088] 第一基础层析设备P1控制连续流上样，制剂通过第一基础层析设备P1上部的柱位阀Va依次流经第一四通阀V’1、第二四通阀V’2、第一层析柱C1、第七四通阀V’7、第三四通阀3 8 4 9
V’、第二层析柱C2、第八四通阀V’、第四四通阀V’、第三层析柱C3、第九四通阀V’、第十四通阀V’10和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb，然后经由第二基础层析设备P2的出口阀Vc排废液；
V’、第二层析柱C2、第八四通阀V’、第四四通阀V’、第三层析柱C3、第九四通阀V’、第十四通阀V’10和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb，然后经由第二基础层析设备P2的出口阀Vc排废液；
[0089] 或者，
[0090] (2)两个层析柱(例如C1和C2)上样，
[0091] 第一基础层析设备P1控制连续流上样，制剂通过第一基础层析设备P1上部的柱位阀Va依次流经第一四通阀V’1、第二四通阀V’2、第一层析柱C1、第七四通阀V’7、第三四通阀V’3、第二层析柱C2、第八四通阀V’8、第十四通阀V’10和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb，然后经由第二基础层析设备P2的出口阀Vc排废液。应当理解，也可以根据需要，改变四通阀的导通路径，从而控制对第二层析柱C2和第三层析柱C3进行上样，或者对第三层析柱C3和第一层析柱C1进行上样。
[0092] 应当理解，该装置也可以采用第二基础层析设备P2控制连续流上样，或者采用两个基础层析设备(P1、P2)同时控制上样(例如P1对层析柱C1、C2上样，而P2对层析柱C3上样)。使用根据本实施方式的层析装置可以根据实际的上样需要，灵活地配置基础层析设备以及层析柱，从而适应实验阶段或者中试、生产等阶段不同的需求。
[0093] (ii)一个层析柱冲洗洗脱、剩余层析柱上样
[0094] 由于三个层析柱的进口都分别连接到两个基础层析设备的上部的柱位阀Va，而三个层析柱的出口都分别连接到了两个基础层析设备的下部的柱位阀Vb，同时一个层析柱的出口与下一个层析柱的进口相连，在进行对层析柱的冲洗洗脱操作时，可以采用任一个基础层析设备P1/P2对三个层析柱的任一个层析柱C1/C2/C3进行冲洗洗脱，而采用另一个基础层析设备控制另外的两个层析柱上样，例如，
[0095] (1)P2控制层析柱C1冲洗洗脱、P1控制层析柱C2、C3上样，
[0096] 调节各四通阀切换流路，使洗脱的流路依次为：第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va、第五四通阀V’5、第二四通阀V’2、第一层析柱C1、第七四通阀V’7、第十四通阀V’10和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb，然后通过第二基础层析设备P2的出口阀Vc排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口S，从而完成对第一层析柱C1的冲洗洗脱并获取洗脱产物。该过程中，第一基础层析设备P1上样，P1上部的柱位阀Va依次导通第一四通阀V’1、第三四通阀V’3、第二层析柱C2、第八四通阀V’8、第四四通阀V’4、第三层析柱C3、第9 6
九四通阀V’、第六四通阀V’和第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb，然后经过第一基础层析设备P1的出口阀Vc排废液；
九四通阀V’、第六四通阀V’和第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb，然后经过第一基础层析设备P1的出口阀Vc排废液；
[0097] 或者，
[0098] (2)P2控制层析柱C2冲洗洗脱、P1控制层析柱C3、C1上样，
[0099] 调节各四通阀切换流路，使洗脱的流路依次为：第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va、第五四通阀V’5、第三四通阀V’3、第二层析柱C2、第八四通阀V’8、第十四通阀V’10、第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb，然后通过第二基础层析设备P2的出口阀Vc排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口S，从而完成对第二层析柱C2的冲洗洗脱并1
获取洗脱产物。该过程中，第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va依次导通第一四通阀V’、第四四通阀V’4、第三层析柱C3、第九四通阀V’9、第二四通阀V’2、第一层析柱C1、第七四通阀V’7、第六四通阀V’6和第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb，然后经过第一基础层析设备P1的出口阀Vc排废液；
获取洗脱产物。该过程中，第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va依次导通第一四通阀V’、第四四通阀V’4、第三层析柱C3、第九四通阀V’9、第二四通阀V’2、第一层析柱C1、第七四通阀V’7、第六四通阀V’6和第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb，然后经过第一基础层析设备P1的出口阀Vc排废液；
[0100] 又或者，
[0101] (3)P2控制层析柱C3冲洗洗脱、P1控制层析柱C1、C2上样，
[0102] 调节各四通阀切换流路，使洗脱的流路依次为：第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va、第五四通阀V’5、第四四通阀V’3、第三层析柱C3、第九四通阀V’9、第十四通阀V’10、第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb，然后通过第二基础层析设备P2的出口阀Vc排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口S，从而完成对第三层析柱C3的冲洗洗脱并获取洗脱产物。该过程中，第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va依次导通第一四通阀V’1、第二四通阀V’2、第一层析柱C1、第七四通阀V’7、第三四通阀V’3、第二层析柱C2、第八四通阀V’8、第六四通阀V’6和第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb，然后经过第一基础层析设备P1的出口阀Vc排废液。
[0103] 应当理解，上述介绍的各种操作方式可以根据需要组合和调换顺序。
[0104] 应当理解，当实际使用中不需要较多数量的层析柱时，例如纯化的物质比较单一，本实施方式的两流路三层析柱的组合式层析装置可以通过控制各个四通阀的连通路径来切换装置的流路，使该装置变换成一个基础层析设备连接一个层析柱、两个基础层析设备连接两个层析柱等多种不同的组合方式，从而能够灵活的针对不同的需求采用不同的组合方式。
[0105] 第三实施方式
[0106] 参照图7，第三实施方式是第一实施方式的变型，其相对于第一实施方式增加了一个第三基础层析设备P3、一根第三层析柱C3和一个第三三通阀V3，构成了三流路三层析柱的组合式层析装置。由于采用了三个基础层析设备，因而该装置可以采用三流路进行连续流层析。
[0107] 第一三通阀V1的三个出口分别定义为 和 第二三通阀V2的三个出口分别定义为 和 第三三通阀V3的三个出口分别定义为 和 如图7所示，第
一三通阀V1的 口与第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va连接， 口与第一层析柱C1的进口连接， 口与第三基础层析设备P3的出口阀Vc连接；第二三通阀V2的 口与第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va连接， 口与第二层析柱C2的进口连接， 口与第一基础
3
层析设备P1的出口阀Vc连接；第三三通阀V的 口与第三基础层析设备P3的上部的柱位阀Va连接， 口与第三层析柱C3的进口连接， 口与基础层析设备P2的出口阀Vc连接。而第一层析柱C1的出口与第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb连接，第二层析柱C2的出口与第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb连接，第三层析柱C3的出口与第三基础层析设备P3的下部的柱位阀Vb连接。
一三通阀V1的 口与第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va连接， 口与第一层析柱C1的进口连接， 口与第三基础层析设备P3的出口阀Vc连接；第二三通阀V2的 口与第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va连接， 口与第二层析柱C2的进口连接， 口与第一基础
3
层析设备P1的出口阀Vc连接；第三三通阀V的 口与第三基础层析设备P3的上部的柱位阀Va连接， 口与第三层析柱C3的进口连接， 口与基础层析设备P2的出口阀Vc连接。而第一层析柱C1的出口与第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb连接，第二层析柱C2的出口与第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb连接，第三层析柱C3的出口与第三基础层析设备P3的下部的柱位阀Vb连接。
[0108] 本实施方式通过配置三个三通阀(V1、V2、V3)将三个基础层析设备(P1、P2、P3)和三个层析柱(C1、C2、C3)连接组成一个三流路三层析柱的组合式层析装置。该装置具备了连续流上样、一个层析柱上样同时另外的层析柱进行上样前处理和上样后处理的组合式连续流层析运行方式，并且能实现独立的单柱层析的层析运行方式。
[0109] 下面介绍该三流路三层析柱的组合式层析装置的运行方式。
[0110] (i)连续流上样
[0111] 对于该具有三个基础层析设备(P1、P2、P3)的组合式层析装置，可以任选其中一个基础层析设备控制一个层析柱或多个层析柱上样。
[0112] 例如，
[0113] (1)第一基础层析设备P1控制层析柱C1、C2、C3上样，
[0114] 第一基础层析设备P1控制上样，第二基础层析设备P2和第三基础层析设备P3打开流路。制剂由第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va依次流经第一三通阀V1、第一层析柱C1、第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第二三通阀V2、第二层析柱C2、第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第三三通阀V3、第三层析柱C3和第三基础层析设备P3的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
[0115] 应当理解，也可以采用第二基础层析设备P2或第三基础层析设备P3控制三个层析柱(C1、C2、C3)进行上样。
[0116] 又例如，
[0117] (2)使用任一个基础层析设备对两个层析柱上样，例如采用第一基础层析设备P1对层析柱C1、C2上样，
[0118] 第一基础层析设备P1控制上样，第二基础层析设备P2打开流路，制剂由第一基础层析设备P1的上部的柱位阀Va依次流经第一三通阀V1、第一层析柱C1、第一基础层析设备P12
的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第二三通阀V、第二层析柱C2和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第二三通阀V、第二层析柱C2和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
[0119] 同样的，也可以使用第二基础层析设备P2控制层析柱C2、C3上样，或者使用第三基础层析设备P3控制层析柱C3、C1上样。
[0120] 又例如，
[0121] (3)当应用到更为简单的单一组分的纯化操作时，使用一个基础层析设备控制一个层析柱进行上样，例如，
[0122] 使用第二基础层析设备P2控制第二层析柱C2上样，第二基础层析设备P2控制上样，制剂由第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va依次流经第二三通阀V2、第二层析柱C2和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
[0123] (ii)一个层析柱冲洗洗脱、另外两个层析柱上样
[0124] 由于每一个三通阀都连接了两个基础层析设备和一个层析柱，因而，可以选取任一个基础层析设备控制一个层析柱冲洗洗脱，而选取另外一个基础层析设备控制剩下的两个层析柱上样。
[0125] 例如，
[0126] (1)层析柱C1冲洗洗脱、层析柱C2、C3上样，
[0127] 将第一基础层析设备P1的出口阀Vc切换流路至排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口，从而完成对第一层析柱C1的冲洗洗脱并获取洗脱产物。使用第二基础层析设备P2控制层析柱C2、C3上样，第三基础层析设备P3打开流路，制剂经由第二基础层析设备P2的上部的柱位阀Va依次流经第二三通阀V2、第二层析柱C2、第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第三三通阀V3、第三层析柱C3和基础层析设备P3的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
[0128] 又例如，
[0129] (2)层析柱C2冲洗洗脱、层析柱C3、C1上样，
[0130] 将第二基础层析设备P2的出口阀Vc切换流路至排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口，从而完成对第二层析柱C2的冲洗洗脱并获取洗脱产物。使用第三基础层析设备P3控制层析柱C3、C1上样，第一基础层析设备P1打开流路，制剂经由第三基础层析设备P3的上部的柱位阀Va依次流经第三三通阀V3、第三层析柱C3、第三基础层析设备P3的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第一三通阀V1、第一层析柱C1和第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
[0131] 又例如，
[0132] (3)层析柱C3冲洗洗脱、层析柱C1、C2上样，
[0133] 将第三基础层析设备P3的出口阀Vc切换流路至排废液，并适时根据洗脱参数切换出口阀Vc至样品收集口，从而完成对第三层析柱C3的冲洗洗脱并获取洗脱产物。使用第一基础层析设备P1控制层析柱C1、C2上样，第二基础层析设备P2打开流路，制剂经由第一基础1
层析设备P1的上部的柱位阀Va依次流经第一三通阀V、第一层析柱C1、第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第二三通阀V2、第二层析柱C2和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
层析设备P1的上部的柱位阀Va依次流经第一三通阀V、第一层析柱C1、第一基础层析设备P1的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc、第二三通阀V2、第二层析柱C2和第二基础层析设备P2的下部的柱位阀Vb及出口阀Vc后排废液。
[0134] 应当理解，上述介绍的各种操作方式可以根据需要组合和调换顺序。应当理解，根据本实施方式的三流路三层析柱的组合式层析装置，也可以按照实际的冲洗洗脱以及上样的需求，采用连续流上样后对两个层析柱分别冲洗洗脱获取收集物，而另外一个层析柱继续上样。本领域技术人员可以根据实际的生物制剂的纯化操作的情况和要求，灵活的配置不同的组合方式，来满足多种情况的需求。
[0135] 第四实施方式
[0136] 基于本发明的灵活组合多个基础层析设备及多个层析柱的构思，可以将基础层析设备或层析柱扩充至更多数量。例如，选用两个基础层析设备和五个层析柱，每个层析柱的进口和出口都连接到两个基础层析设备，从而满足能够采用任一基础层析设备对任一层析柱冲洗洗脱；同时，为了使五个层析柱能够实现连续流上样，可参见第二实施方式中三个层析柱的进口和出口之间的连接方式，由上一个层析柱的出口连接下一个层析柱的进口，层析柱之间依次串联，从而可通过一个基础层析设备控制完成多个层析柱的上样。
[0137] 五个层析柱的进口均分别连接到两个基础层析设备的上部的柱位阀，五个层析柱的出口均分别连接到两个基础层析设备的下部的柱位阀，在本实施方式中，可以使用四个六通阀，分别连接到两个基础层析设备的上部、下部的柱位阀；而每个层析柱的进口和出口则各需要一个四通阀，即共需要十个四通阀。由此构成了二流路五层析柱的组合式层析装置。对于该装置的运行方式，可参见第二实施方式的二流路三层析柱的层析装置的运行方式。
[0138] 本发明的上述实施方式可以实现下述优点中的一个或多个优点：
[0139] (i)本发明保留了原有层析设备的功能，连续流层析作业可运用单层析柱实现，也可使用多层析柱实现。
[0140] (ii)控制多通阀的连通方式，本发明的装置可实现若干层析柱进行独立的冲洗洗脱、同时其它层析柱进行上样，提高了设备利用率。
[0141] (iii)实验表明，采用本发明的装置和方法制备的样品(例如被纯化的制剂)与传统单柱装置制备的样品的质量(例如纯度和杂质)和工艺性能(例如收率)均没有显著差异。
[0142] (iv)由于本装置是对现有设备的组合，其不仅限于于实验室级别，还适用于中试和生产规模。
[0143] 应当理解，上述实施方式仅是示例性的，不用于限制本发明。本领域技术人员可以在本发明的教导下对上述实施方式做出各种变型和改变，而不脱离本发明的范围。
[0144] 例如，
[0145] (i)为了使装置各流路的制剂不回流、不扩散，在本发明的任意一个多通阀的流路上都可以增设单向阀。
[0146] (ii)本发明适用于但不限于对生物制剂的纯化，尤其包括抗体、融合蛋白以及细胞因子，除非另外说明，否则术语“抗体”包括提及任何同种型或子类的糖基化和非糖基化免疫球蛋白或其与完整抗体竞争特异性结合的抗原结合区，包括人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、多特异性抗体、单克隆抗体、多克隆抗体以及其低聚物或抗原结合片段。还包括具有抗原结合片段或抗原结合区的蛋白质，如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、双功能抗体、Fd、dAb、巨抗体(maxibody)、单链抗体分子、互补决定区(CDR)片段、scFv、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体以及含有免疫球蛋白中足以赋予目标多肽以特异性抗原结合作用的至少一部分的多肽。使用本发明的方法产生的已知抗体的具体实例包括但不限于信迪利单抗(Sintilimab)、阿达木单抗(adalimumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、阿普西柏(Aflibercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗
(trastuzumab)。
(trastuzumab)。
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