用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途专利检索-钾化学元素和化合物专利检索查询-专利查询网

用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途

阅读：0发布：2020-08-18

专利汇可以提供用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及用于治疗炎症的肽化合物和缀合化合物、其处理、方法和用途。例如，该化合物可以包括如下化合物：如SEQ ID NO：5所示的式(V)，IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM；如SEQ ID NO：10所示的式(X)，GVRAKAGVRN(N1e)FKSESY；以及如SEQ ID NO：11所示的式(XI)，YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL，其中至少一个保护基和/或至少一个标记剂与所述肽化合物在N末端和/或C末端连接，用于在表达分拣蛋白的细胞中抑制或降低TNF-α诱导的COX-2表达。，下面是用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于治疗炎症的肽化合物，其与选自以下式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)和式(XIII)的化合物中的化合物具有至少80％的序列同一性：
X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY        (I)(SEQ ID NO：1)
(X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY          (II)(SEQ ID NO：2)
YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L    (III)(SEQ ID NO：3)
YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L         (IV)(SEQ ID NO：4)
IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM              (V)(SEQ ID NO：5)
IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY              (VI)(SEQ ID NO：6)
IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK             (VII)(SEQ ID NO：7)
GVQAKAGVINMFKSESY                   (VIII)(SEQ ID NO：8)
GVRAKAGVRNMFKSESY                   (IX)(SEQ ID NO：9)
GVRAKAGVRN(NIe)FKSESY               (X)(SEQ ID NO：10)
YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL            (XI)(SEQ ID NO：11)
YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL            (XII)(SEQ ID NO：12)
YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL            (XIII)(SEQ ID NO：13)
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18和X19独立地选自任何氨基酸；
X16、X17、X20和X21独立地选自Q、P、Y、I和L；
n为0、1、2、3、4或5；
当X9出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；
当X19出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；
并且其中至少一个保护基和/或至少一个标记剂与所述肽化合物在N末端和/或C末端
任选地连接。
2.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(I)表示，并且由SEQ ID
NO：1的氨基酸序列组成。
3.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(II)表示，并且由SEQ ID
NO：2的氨基酸序列组成。
4.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(III)表示，并且由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
5.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(IV)表示，并且由SEQ ID
NO：4的氨基酸序列组成。
6.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(V)表示，并且由SEQ ID
NO：5的氨基酸序列组成。
7.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(VI)表示，并且由SEQ ID
NO：6的氨基酸序列组成。
8.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(VII)表示，并且由SEQ ID NO：7的氨基酸序列组成。
9.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(VIII)表示，并且由SEQ ID NO：8的氨基酸序列组成。
10.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(IX)表示，并且由SEQ ID NO：9的氨基酸序列组成。
11.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(X)表示，并且由SEQ ID
NO：10的氨基酸序列组成。
12.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(XI)表示并且由SEQ ID
NO：11的氨基酸序列组成。
13.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(XII)表示，并且由SEQ ID NO：12的氨基酸序列组成。
14.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(XIII)表示并且由SEQ ID NO：13的氨基酸序列组成。
15.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物与选自式(I)、式(II)、式
(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)和式(XIII)的化合物中的化合物具有至少90％的序列同一性。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的肽化合物，其中，所述肽化合物包含至少一个
为乙酰基或琥珀酰基的保护基。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的肽化合物，其中，所述肽化合物包含至少一种
标记剂。
18.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由以下式(XXXVIII)、式
(XXXIX)、式(XXXX)、式(XXXXI)或式(XXXXII)表示：
乙酰基-GVRAKAGVRNMFKSESY         (XXXVIII)(SEQ ID NO：14)
乙酰基-GVRAKAGVRN(NIe)FKSESY     (XXXIX)(SEQ ID NO：15)
乙酰基-YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL  (XXXX)(SEQ ID NO：16)
乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL  (XXXXI)(SEQ ID NO：17)
乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL  (XXXXII)(SEQ ID NO：18)。
19.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(XXXVI)表示：
琥珀酰基-IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY  (XXXVI)，
其包含具有SEQ ID NO：6的肽化合物，其中琥珀酰基在所述N末端连接。
20.根据权利要求19所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(XXXVII)表示：
IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(生物素)  (XXXVII)，
其包含SEQ ID NO：7的肽化合物，其中生物素分子在所述C末端与其连接。
21.一种用于治疗炎症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中
n为1、2、3或4；
A是根据权利要求1至20中任一项所述的肽化合物，其中所述肽化合物任选地被保护基
保护；并且
B是至少一种治疗剂，其中B与A连接，所述连接任选地在所述肽化合物的游离胺处、在所述肽化合物的N末端处、在所述肽化合物的游离-SH处或在所述肽化合物的游离羧基处。
22.一种用于治疗炎症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中
n为1、2、3或4；
A是根据权利要求1至20中任一项所述的肽化合物，其中所述肽化合物任选地被保护基
保护；并且
B是至少一种治疗剂，其中，任选地通过接头，B在所述肽化合物的赖氨酸残基的游离胺处与A连接，或者，任选地通过接头，B在所述肽化合物的N末端位置处与A连接。
23.根据权利要求21或22所述的缀合化合物，其中，B通过接头与A连接，所述接头任选地为可裂解的接头或不可裂解的接头。
24.根据权利要求21至22中任一项所述的缀合化合物，其中所述至少一种治疗剂是抗
炎剂。
25.根据权利要求24所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是植物化学药、非甾体抗炎
药、甾体抗炎药、抗白三烯药、生物剂或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)。
26.根据权利要求25所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是选自姜黄素、ω-3、白柳皮、绿茶、儿茶素、碧萝芷、齿叶乳香树树脂、白藜芦醇、绒毛钩藤、辣椒素、花青素/花色素苷、黄酮类化合物、橄榄油化合物、绿原酸和萝卜硫烷的植物化学药。
27.根据权利要求25所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是非甾体抗炎药，其选自阿司匹林(Anacin、Ascriptin、Bayer、Bufferin、Ecotrin、Excedrin)、胆碱和水杨酸镁(CMT、Tricosal、Trilisate)、胆碱水杨酸盐(Arthropan)、塞来昔布(Celebrex)、双氯芬酸钾(Cataflam)、双氯芬酸钠(Voltaren、Voltaren XR)、双氯芬酸钠和米索前列醇
(Arthrotec)、双氟尼沙尔(Dolobid)、依托多拉克(Lodine、Lodine XL、苯氧布洛芬钙(Nalfon)、氟比洛芬(Ansaid)、布洛芬(Advil、Motrin、Motrin IB、Nuprin)、吲哚美辛(Indocin、Indocin SR)、酮洛芬(Actron、Orudis、Orudis KT、Oruvail)、水杨酸镁(Arthritass、Bayer Select、Doan′s Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、甲氯芬那酸钠(Meclomen)、甲芬那酸(Ponstel)、美洛昔康(Mobic)、萘丁美酮(Relafen)、萘普生
(Naprosyn、Naprelan*)、萘普生钠(Aleve、Anaprox)、奥沙普嗪(Daypro)、吡罗昔康(Feldene)、罗非考昔(Vioxx)、双水杨酸(Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、水杨酸钠(各种仿制药)、舒林酸(Clinoril)和托美汀钠(Tolectin)。
28.根据权利要求25所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是甾体抗炎药，其选自氢化可的松类药物，例如氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙(短至中效糖皮质激素)；Acetonide类药物，例如安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德和曲安奈德；倍他米松类药物，例如倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、卤米松、以及莫米松；酯类药物，例如：卤代酯类(较稳定)，诸如二丙酸阿氯米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氢化可的松、醋酸氟泼尼定、和糠酸莫米松，以及不稳定的前药酯类，诸如环索奈德、醋酸可的松、醋酸丙酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯、和特戊酸硫氢可的松。
29.根据权利要求25所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是抗白三烯药，其选自白三烯受体拮抗剂类，例如孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特，以及5-脂氧合酶抑制剂类，例如齐留通和贯叶连翘。
30.根据权利要求25所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是生物剂，其选自利妥昔单
抗、阿巴西普、托西珠单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、阿那白滞素。
31.根据权利要求25所述的缀合化合物，其中所述抗炎剂是ImSAID，其是SGP-T衍生物。
32.根据权利要求21至23中任一项所述的缀合化合物，其中所述缀合化合物为选自式
(XIV)和式(XV)的化合物：
乙酰基-GVRAK(姜黄素)AGVRN(Nle)FK(姜黄素)SESY  -式(XIV)，
其包含具有SEQ ID NO：15的肽化合物，其中每个赖氨酸残基具有与其连接的姜黄素分子；
乙酰基-YK(姜黄素)SLRRK(姜黄素)APRWDAPLRDPALRQLL  -式(XV)，
其包含具有SEQ ID NO：16的肽化合物，其中每个赖氨酸残基具有与其连接的姜黄素分子。
33.根据权利要求32所述的缀合化合物，其中，所述缀合化合物由式(XIV)表示。
34.根据权利要求32所述的缀合化合物，其中，所述缀合化合物由式(XV)表示。
35.根据权利要求21至34中任一项所述的缀合化合物，其中所述B通过接头在所述肽化
合物的所述赖氨酸残基的所述游离胺处与A连接。
36.根据权利要求21至34中任一项所述的缀合化合物，其中所述B通过接头在所述肽化
合物的所述N末端的位置处与A连接。
37.根据权利要求35或36所述的缀合化合物，其中，所述接头选自琥珀酸和二甲基戊二酸。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中所述炎症是TNF-α诱导的炎症。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中所述治疗炎症包括抑制细胞中
TNF-α诱导的COX-2表达。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中，所述治疗炎症包括在表达分拣
蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约
20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％或约30％至约
40％。
41.根据权利要求21至37中任一项所述的缀合化合物，其中，所述治疗炎症包括在表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。
42.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中所述治疗炎症包括抑制表达分拣
蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化。
43.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中所述治疗炎症包括在表达分拣蛋
白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％、或约30％至约40％。
44.根据权利要求21至37中任一项所述的缀合化合物，其中所述治疗炎症包括在表达
分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中所述炎症是由炎性疾病引起的。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述炎性疾病选自类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，银屑病，癌症，疼痛，骨关节炎，炎性肠病，克罗恩病，结肠炎，皮炎，憩室炎，纤维肌痛，肝炎，系统性狼疮红斑，寻常痤疮，慢性前列腺炎，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，中枢神经系统疾病，例如自身免疫性脑脊髓炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和颅脑外伤，心血管疾病，例如动脉粥样硬化，炎性肺病，例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和哮喘，肾炎性疾病，例如缺血性肾损伤、肾移植排斥和肾小球肾炎，再灌注损伤，结节病和骨盆炎症。
47.根据权利要求40至44中任一项所述的化合物，其中表达分拣蛋白的细胞是免疫细
胞，任选地是巨噬细胞、CD4+、CD8+、B220+、骨髓衍生细胞嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和细胞毒性T淋巴细胞、天然杀伤(NK)细胞、1型辅助性T(Th1)细胞。
48.根据权利要求40至44中任一项的化合物，其中表达分拣蛋白的细胞是癌细胞，任选地是卵巢癌细胞，子宫内膜癌细胞，乳腺癌细胞，前列腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，胰腺癌细胞，皮肤癌细胞，脑(神经胶质瘤)癌细胞，尿路上皮癌细胞，类癌癌细胞，肾癌细胞，睾丸癌细胞，垂体癌细胞和血液癌细胞，例如骨髓癌细胞、弥漫性大B细胞淋巴瘤癌细胞、骨髓瘤癌细胞或慢性B细胞白血病癌细胞。
49.一种具有式(XV)的缀合化合物：
乙酰基-YK(姜黄素)SLRRK(姜黄素)APRWDAPLRDPALRQLL  -式(XV)
其包含具有SEQ ID NO：16的肽化合物，其中每个赖氨酸残基具有与其连接的姜黄素分子。
50.一种制备根据权利要求21至49中任一项所述的缀合化合物的方法，所述方法包括：
使接头与所述至少一种治疗剂一起反应以获得中间体；
任选地纯化所述中间体；
使所述中间体与所述肽化合物一起反应以获得所述缀合化合物，其中所述至少一种治
疗剂通过所述接头与所述肽化合物连接；以及
任选地纯化所述缀合化合物；
其中所述至少一种治疗剂与所述肽化合物在赖氨酸残基的游离胺处或N末端处连接；
并且其中所述肽化合物包含1、2、3或4个与其连接的治疗剂分子。
51.根据权利要求50所述的方法，其中在与所述中间体反应之前，所述肽化合物在N末
端被保护。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中在与所述肽化合物反应之前，所述中间体用偶联剂活化，所述偶联剂任选地选自O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、(2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(HBTU)和(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU)。
53.一种治疗炎症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的至少
一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物。
54.一种治疗TNF-α诱导的炎症的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物。
55.一种治疗表达分拣蛋白的细胞中的炎症的方法，包括使所述细胞与至少一种根据
权利要求1至49中任一项所述的化合物接触。
56.一种抑制表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2表达的方法，包括使所述细
胞与至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物接触。
57.一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2的表达的方法，其包括使所
述细胞与至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物接触，其中TNF-α诱导的COX-
2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％或约30％至约40％。
58.一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2的表达的方法，其包括使所
述细胞与至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物接触，其中TNF-α诱导的COX-
2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。
59.一种抑制表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，包括使所述细胞与至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物接触。
60.一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，包括使所述细胞与至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物接触，其中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约
50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、约5％至约50％、约10％至约
50％、约15％至约45％、约20％至约45％、或约30％至约40％。
61.一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，包括使所述细胞与至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物接触，其中TNF-α诱导的IKB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。
62.一种增加治疗剂的稳定性和/或生物利用度的方法，包括：
获得根据权利要求21至49中任一项所述的缀合化合物，其中所述缀合化合物包括所述
治疗剂，以及
向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合化合物。
63.一种增加治疗剂的稳定性和/或生物利用度的方法，包括：
将所述治疗剂与根据权利要求1至20中任一项所述的肽化合物缀合以获得缀合化合
物，以及
向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合化合物。
64.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在治疗炎症中的用途。
65.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在治疗TNF-α诱导的炎症中的
用途。
66.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在治疗炎性疾病中的用途。
67.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在治疗TNF-α诱导的炎性疾病
中的用途。
68.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在治疗涉及分拣蛋白表达的
炎性疾病中的用途。
69.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物抑制表达分拣蛋白的细胞中
的TNF-α诱导的COX-2表达的用途。
70.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋
白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约
90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％或约30％至约
40％。
71.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋
白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。
72.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物抑制表达分拣蛋白的细胞中
的TNF-α诱导的IκB磷酸化的用途。
73.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋
白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％、或约30％至约40％。
74.至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋
白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。
75.根据权利要求21至49中任一项所述的缀合化合物用于增加所述至少一种治疗剂的
稳定性和/或生物利用度的用途。
76.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
77.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎症的药
物中的用途。
78.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎性疾病
的药物中的用途。
79.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物在制备用于治疗涉及分拣蛋白表达的
炎性疾病的药物中的用途。
80.根据权利要求64至79中任一项所述的用途，其中所述炎症是由以下疾病引起或选
自以下疾病：类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，银屑病，癌症，疼痛，骨关节炎，炎性肠病，克罗恩病，结肠炎，皮炎，憩室炎，纤维肌痛，肝炎，系统性狼疮红斑，寻常痤疮，慢性前列腺炎，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，中枢神经系统疾病，例如自身免疫性脑脊髓炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和颅脑外伤，心血管疾病，例如动脉粥样硬化，炎性肺病，例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和哮喘，肾炎性疾病，例如缺血性肾损伤、肾移植排斥和肾小球肾炎，再灌注损伤，结节病和骨盆炎症。
81.一种增加治疗剂的耐受性的方法，包括：
将所述治疗剂与根据权利要求1至20中任一项所述的肽化合物缀合以获得缀合化合
物，以及
向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合化合物。
82.一种增加治疗剂的耐受性的方法，包括：
获得根据权利要求21至49中任一项所述的缀合化合物，其中所述缀合化合物包含所述
治疗剂，以及
向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合化合物。
83.根据权利要求21至49中任一项所述的缀合化合物在增加治疗剂的耐受性中的用
途。
84.一种用于治疗炎症的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒，其包含至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物。
85.一种用于治疗炎症的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米粒子，其包覆有至少一种根据权利要求1至49中任一项所述的化合物。

说明书全文

用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求于2017年5月24日提交的美国临时申请No.62/510,381的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

[0003] 本公开涉及肽化合物和缀合化合物及其在治疗炎症中的用途。

背景技术

[0004] 炎症是多种生理和病理过程的基础。炎症是人体对病原体、有害刺激物(，例如化学物质)或身体伤害对其组织和细胞造成损害的快速反应(Medzhitov 2008)。急性炎症是
通常结果会治愈的短期反应：白细胞浸润受损区域，除去刺激并修复组织。相反，慢性炎症是长期的、失调的和适应不良的反应，涉及活动性炎症、组织破坏和组织修复尝试。这种持续性炎症与许多慢性人类疾病和疾病有关，包括过敏、动脉粥样硬化、癌症、肥胖症、关节炎和自身免疫性疾病(Medzhitov 2008；Bradley 2007)。

[0005] 由于与传统药物相比更具针对性、更有效且副作用更小的抗炎生物药剂的出现，全球抗炎治疗市场有望在未来几年内增长(来自Global Anti-Inflammatory
Therapeutics Market(2017-2020))。此外，抗炎生物由于其复杂的分子结构和来源也很难复制。

[0006] 传统上，治疗方法试图调节炎症的促炎或抗炎分支，取得了不同的成功。例如，在肿瘤学中，对解决炎症的途径的见解凸显了新的机会，即与不精确的治疗方法相比，通过药理学方法操纵归结于癌细胞中的特定分子缺陷的过程有望获得更有效、毒性更低的治疗方法[Fisher等，2013]。

[0007] 因此，需要安全、经济高效且易于获得的试剂。发明内容

[0008] 因此，第一方面是一种用于治疗炎症的肽化合物，其与选自如下式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)的化合物具有至少80％的序列同一性：

[0009] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (I) (SEQ ID NO：1)

[0010] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (II) (SEQ ID NO：2)

[0011] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (III) (SEQ ID NO：3)

[0012] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (IV) (SEQ ID NO：4)

[0013] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (V) (SEQ ID NO：5)

[0014] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (VI) (SEQ ID NO：6)

[0015] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK (VII) (SEQ ID NO：7)

[0016] GVQAKAGVINMFKSESY (VIII) (SEQ ID NO：8)

[0017] GVRAKAGVRNMFKSESY (IX) (SEQ ID NO：9)

[0018] GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY (X) (SEQ ID NO：10)

[0019] YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (XI) (SEQ ID NO：11)

[0020] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (XII) (SEQ ID NO：12)

[0021] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (XIII) (SEQ ID NO：13)

[0022] 其中，

[0023] X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18和X19独立地选自任何氨基酸；

[0024] X16，X17，X20和X21独立地选自Q、P、Y、I和L；

[0025] n为0、1、2、3、4或5；

[0026] 当X9出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；

[0027] 当X19出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；

[0028] 并且其中至少一个保护基和/或至少一个标记剂与所述肽化合物在N末端和/或C末端任选地连接。

[0029] 本文公开的另一个方面是一种用于治疗炎症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中，

[0030] n为1、2、3或4；

[0031] A是如本发明所定义的肽化合物，其中所述肽任选地被保护基保护；和

[0032] B是至少一种治疗剂，其中B连接至A。

[0033] 本文公开的另一方面是一种用于治疗炎症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中，

[0034] n为1、2、3或4；

[0035] A是如本发明所定义的肽化合物，其中所述肽任选地被保护基保护；和

[0036] B是至少一种治疗剂，其中B在所述肽化合物的游离胺处、在所述肽化合物的N末端处、在所述肽化合物的游离-SH处或在所述肽化合物的游离羧基处与A连接。

[0037] 在本文公开的另一个方面是用于治疗炎症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中，

[0038] n为1、2、3或4；

[0039] A是如本发明所定义的肽化合物，其中所述肽任选地被保护基保护；和

[0040] B是至少一种治疗剂，其中，任选地通过接头，B在所述肽化合物的赖氨酸残基的游离胺处与A连接，或者，任选地通过接头，B在所述肽化合物的N末端位置处与A连接。

[0041] 本文公开的另一方面是具有式(XV)的缀合化合物：

[0042] 乙酰基-YK(姜黄素)SLRRK(姜黄素)APRWDAPLRDPALRQLL 式(XV)，其包含具有SEQ ID NO：16的肽化合物，其中每个赖氨酸残基具有与之连接的姜黄素分子。

[0043] 一方面，提供了一种制备本发明公开的缀合化合物的方法，该方法包括：

[0044] 使接头与所述至少一种治疗剂反应以获得中间体；

[0045] 任选地纯化所述中间体；

[0046] 使所述中间体与所述肽化合物一起反应以获得所述缀合化合物，其中所述至少一种治疗剂经由所述接头与所述肽化合物连接；以及

[0047] 任选地纯化所述缀合化合物；

[0048] 其中至少一种治疗剂在赖氨酸残基的游离胺或在N末端连接肽化合物；其中肽化合物包含1、2、3或4个与其连接的治疗剂分子。

[0049] 一方面，提供了一种治疗炎症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本文所定义的化合物。

[0050] 另一个方面，提供了一种治疗TNF-α诱导的炎症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本文所定义的化合物。

[0051] 另一个方面，提供了一种治疗表达分拣蛋白的细胞中的炎症的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触。

[0052] 另一个方面，提供了一种抑制表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2表达的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触。

[0053] 在另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2表达的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触，其中，TNF-α诱导的
COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约
40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％或约30％至约40％。

[0054] 在另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2表达的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触，其中TNF-α诱导的COX-
2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4
倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。

[0055] 另一个方面，提供了一种抑制表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触。

[0056] 在另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种如本文所定义的化合物接触，其中，其中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、约5％至约50％、约
10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％、或约30％至约40％。

[0057] 在另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种如本文定义的化合物接触，其中，TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。

[0058] 在另一方面，提供了增加治疗剂的稳定性和/或生物利用度的方法，其包括：

[0059] 获得本文公开的缀合物，其中所述缀合物包括所述治疗剂，以及

[0060] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合物。

[0061] 在另一方面，提供了增加治疗剂的稳定性和/或生物利用度的方法，其包括：

[0062] 使所述治疗剂与本文所定义的肽化合物缀合以获得缀合化合物，以及

[0063] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合物。

[0064] 在另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗炎症中的用途。

[0065] 在另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗TNF-α诱导的炎症中的用途。

[0066] 在另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗炎性疾病中的用途。

[0067] 在另一个方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗TNF-α诱导的炎性疾病中的用途。

[0068] 在另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗涉及分拣蛋白表达的炎性疾病中的用途。

[0069] 在另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在表达分拣蛋白的细胞中抑制TNF-α诱导的COX-2表达的用途。

[0070] 另一方面，提供了至少一种如本文定义的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％或约30％至约40％。

[0071] 在另一方面，提供了至少一种如本文定义的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白
的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。

[0072] 在另一个方面，提供了至少一种本文定义的化合物抑制表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的用途。

[0073] 在另一方面，提供了至少一种本文所定义的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约45％、或约30％至约40％。

[0074] 在另一方面，提供了至少一种本文中定义的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白
的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍、约1.2倍至约2.4倍或约1.2倍至约2.0倍。

[0075] 在另一方面，提供了本文定义的缀合化合物用于增加所述至少一种治疗剂的稳定性和/或生物利用度的用途。

[0076] 在另一方面，提供了本文所定义的一种化合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。

[0077] 在另一方面，提供了本文所定义的一种化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎症的药物中的用途。

[0078] 在另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎性疾病的药物中的用途。

[0079] 在另一方面，提供了本文所定义的一种化合物在制备用于治疗涉及分拣蛋白表达的炎性疾病的药物中的用途。

[0080] 在另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎症的药物中的用途。

[0081] 在另一方面，本文提供了增加治疗剂的耐受性的方法，其包括：

[0082] 将治疗剂与本文公开的肽化合物缀合以获得缀合化合物，以及

[0083] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的缀合化合物。

[0084] 在另一方面，本文提供了增加治疗剂的耐受性的方法，其包括：

[0085] 获得本文公开的缀合化合物，其中所述缀合化合物包含治疗剂，以及

[0086] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的缀合物。

[0087] 例如，提供了本文公开的缀合化合物用于增加治疗剂的耐受性的用途。

[0088] 在另一方面，提供了一种用于治疗炎症的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒，其包含至少一种本文所定义的化合物。

[0089] 在另一方面，提供了一种用于治疗炎症的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒，其涂覆有至少一种本文所定义的化合物。附图说明

[0090] 通过以下对具体实施方式的描述，本公开的其他特征和优点将变得更加显而易见，如在所附方案和附图中通过示例的方式所示出的，其中：

[0091] 图1是TNF-α诱导的炎症细胞信号通路的示意图。

[0092] 图2是姜黄素调节的炎性靶标的示意图。

[0093] 图3是一系列显示了分拣蛋白在癌细胞系中的表达的Western印迹。通过蛋白质印迹研究了分拣蛋白在各种癌细胞中的表达。每个样品中25μg蛋白质的免疫印迹表明，在大多数测试的人类癌细胞系中检测到了分拣蛋白。特别是，在许多卵巢以及乳腺癌细胞、黑素瘤、结直肠癌、胶质母细胞瘤和肝细胞腺癌中均观察到高的分拣蛋白水平。

[0094] 图4是一系列说明KBC-201(图4A)的更高且持续的吸收的图表。在相同浓度(5μM)下，KBC-201产生的荧光约为游离姜黄素的一半(Ex.：488nm，Em.：530nm)(图4B)。人HT-29结直肠癌细胞中KBC-201(实线)和游离姜黄素(虚线)的时程吸收。将HT-29细胞与5μM KBC-
201或姜黄素在37℃孵育，在不同时间，用胰蛋白酶消化、洗涤，并使用BD AccuriTM C6流式细胞仪对细胞相关的荧光吸收进行定量。与游离姜黄素的瞬时吸收相比，KBC-201表现出更高的持续吸收。

[0095] 图5是一系列显示分拣蛋白介导的KBC-201在人大肠癌细胞中的吸收的图表，图5A)在37℃下在对照(si加扰(siScrambled))或分拣蛋白缺陷(si分拣蛋白)的HT-29结肠直
肠癌细胞中吸收5μM KBC-201或游离姜黄素。孵育2小时后，用胰蛋白酶消化细胞以去除未内在化的产物，用冰冷的PBS洗涤3次，并使用BD AccuriTM C6流式细胞仪对与细胞相关的荧光进行定量。抑制分拣蛋白受体(黑色条)可降低KBC-201的吸收(左图)，但不能降低游离姜黄素(右图)的吸收。图5B)还在不存在(白色条)或存在(黑色条)过量未标记游离肽(50μM)、神经降压素(10μM)或颗粒蛋白前体(1nM)的情况下，在HT-29大肠癌细胞中评估了5μM KBC-
201或游离姜黄素的吸收。使用BD AccuriTM C6流式细胞仪对细胞相关的荧光吸收进行定
量。分拣蛋白竞争剂抑制HT-29细胞中KBC-201的吸收(左图)，但不抑制游离姜黄素的吸收
(右图)。

[0096] 图6显示了姜黄素缀合物(KBC-201)对人HT-29结肠癌细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的抑制。在添加10ng/mL的TNF-α之前，在无血清培养基中用指定的化合物将细胞预处理
2h，然后持续24h。裂解细胞，并通过免疫印迹监测COX-2的蛋白表达水平。图6A)显示了TNF-α对COX-2蛋白表达的诱导的免疫检测。图6B)使用ImageJ 软件通过扫描光密度法分析带强
度，并显示定量。对于每个样品，校正GAPDH(负载对照)的COX-2水平，并标准化为TNF-α对照(值＝100％)中观察到的水平。

[0097] 图7显示了姜黄素缀合物(KBC-106和KBC-201)在抑制人HT-29结肠癌细胞中TNF-α诱导的COX-2表达中的比较。在加入10ng/mL的TNF-α之前，在无血清培养基中用指定的化合物将细胞预处理2h，然后再持续24h。裂解细胞，并通过免疫印迹监测COX-2的蛋白表达水
平。图7A)显示了TNF-α对COX-2蛋白表达的诱导的免疫检测。图7B)使用ImageJ软件通过扫描光密度法分析带强度，并显示定量。对于每个样品，针对GAPDH(负载对照)校正COX-2水
平，并标准化为TNF-α对照(值＝100％)中观察到的水平。

[0098] 图8显示了(KBC-201)对人HT-29结肠癌细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的抑制作用。在加入100ng/mL TNF-α之前，先在无血清培养基中用所示化合物将细胞预处理24小时，然后再持续5分钟。图8A)显示了TNF-α对IκB磷酸化的免疫检测。图8B)使用ImageJ软件通过扫描光密度法分析带强度，并显示定量。对于每个样品，针对GAPDH(负载对照)校正了IκB磷酸化水平，并标准化为在TNF-α对照(值＝100％)中观察到的水平。

[0099] 图9显示了姜黄素缀合物(KBC-201)对人MDA-MB231乳腺癌细胞中TNF-α诱导的NFκB磷酸化的抑制作用。在加入100ng/mL的TNF-α之前，先在无血清培养基中用所示化合物将细胞预处理24小时，然后再持续5分钟。图9A)显示了TNF-α对NFκB磷酸化的免疫检测。图9B)使用ImageJ软件通过扫描光密度法分析带强度，并显示定量。对于每个样品，将磷酸化的NFκB/非磷酸化的NFκB比率标准化为在TNF-α对照(值＝100％)中观察到的水平。

[0100] 图10A和10B显示了姜黄素缀合物(KBC-201)在人SKOV3卵巢癌细胞中对TNF-α诱导的IκB磷酸化的抑制。在添加100ng/mL的TNF-α之前，先在无血清培养基中用指定的化合物将细胞预处理24小时，然后再持续5分钟。图10A)显示了TNF-α对IκB磷酸化的免疫检测。图
10B)使用ImageJ软件通过扫描光密度法分析带强度，并显示定量。对于每个样品，针对
GAPDH(负载对照)校正了IκB磷酸化水平，并标准化为在TNF-α对照(值＝100％)中观察到的水平。

[0101] 图11是显示姜黄素缀合物和游离姜黄素的吸光度的图。姜黄素缀合物的稳定性优于游离姜黄素。与两种姜黄素缀合物相比，游离姜黄素的吸光度随时间的推移下降得更快，表明缀合物更稳定。这表明姜黄素与Katana肽的缀合增加了该植物化学化合物的稳定性。

[0102] 图12是使用表面等离振子共振(SPR)和Biacore仪器进行实时相互作用分析的示意图。

[0103] 图13、14、15和16显示了使用SPR的肽化合物(图13中的KBP-106和图14中的KBP-201)和分拣蛋白配体(图15中的受体相关蛋白(RAP)和图16中的神经降压素)与分拣蛋白受
体的相互作用相关的传感图。

[0104] 图17A和17B显示在人HT-29结肠癌细胞中姜黄素缀合物(KBC-201)抑制TNF-α诱导的IκB磷酸化。

[0105] 图18A和18B显示在人MDA-MB231乳腺癌细胞中姜黄素缀合物(KBC-201)抑制TNF-α诱导的NFκB磷酸化。

具体实施方式

[0106] 如本文所用，术语“肽化合物”或“Katana肽”、“Katana生物制剂肽”(Katana Biopharma Peptide)或“KBP”是指例如衍生自细菌蛋白质或衍生自靶向于在癌细胞上表达的受体的受体配体的肽，所述癌细胞包括多药抗性癌细胞。例如，肽化合物可以源自参与细胞渗透的细菌蛋白或源自分拣蛋白配体，例如颗粒蛋白前体和神经降压素。在某些实施方案中，肽化合物连接(例如通过共价键、原子或接头)至至少一种治疗剂(例如抗癌的药剂或植物化学药)，从而形成可用于以下目的的缀合化合物：例如，用于治疗癌症。在某些其他实施方案中，肽化合物可用于脂质体的表面。例如，所述肽化合物可用于涂覆脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒，所述脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒可负载有至少一种治疗剂(例如抗癌剂或植物化学药，或基因或siRNA)。

[0107] 术语“Katana生物制剂肽家族1肽化合物”或“KBP家族1肽化合物”是指衍生自细菌细胞渗透蛋白的肽化合物。例如，KBP家族1肽化合物可以衍生自具有IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列的蛋白质。KBP家族1肽化合物的非
限制性示例如下所示：

[0108] 氨基酸序列

[0109] KBP-101 IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM-式(V)(由SEQ ID NO：5表示)

[0110] KBP-102 琥珀酰基-IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY-式(XXXVI)(包括SEQ ID NO：6，其中琥珀酰基连接在N-末端)

[0111] KBP-103 IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(生物素)-式(XXXVII)(包括SEQ ID NO：7，其中生物素分子连接至其C端)

[0112] KBP-104 GVQAKAGVINMFKSESY-式(VIII)(由SEQ ID NO：8表示)

[0113] KBP-105 乙酰基-GVRAKAGVRNMFKSESY-式(XXXVIII)(由SEQ ID NO：14表示)

[0114] KBP-106 乙酰基-GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY-式(XXXIX)(由SEQ ID NO：15表示)

[0115] 如本文所用，肽化合物KBP-101由IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列表示。

[0116] 如本文所用，肽化合物KBP-102由包含SEQ ID NO：6的肽序列的琥珀酰基-IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY的氨基酸序列表示，其中琥珀酰基与其在N-末端连接。

[0117] 如本文所用，肽化合物KBP-103由包含SEQ ID NO：7的肽序列的IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(生物素)的氨基酸序列表示，其中生物素分子与其在C-末端连
接。

[0118] 如本文所用，肽化合物KBP-104由GVQAKAGVINMFKSESY(SEQ ID NO：8)的氨基酸序列表示。

[0119] 如本文所用，肽化合物KBP-105由乙酰基-GVRAKAGVRNMFKSESY(SEQ ID NO：14)的氨基酸序列表示。

[0120] 如本文所用，肽化合物KBP-106由乙酰基-GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY(SEQ ID NO：15)的氨基酸序列表示。

[0121] 术语“Katana生物制剂肽家族2肽化合物”或“KBP家族2肽化合物”是指衍生自分拣蛋白配体、颗粒蛋白前体和神经降压素的肽。例如，肽可以衍生自人、大鼠或小鼠的颗粒蛋白前体。例如，KBP家族2肽化合物可以衍生自人颗粒蛋白前体，例如具有氨基酸序列KCLRREAPRWDAPLRDPALRQLL(SEQ ID NO：19)，可以衍生自大鼠的颗粒蛋白前体，例如具有氨基酸序列KCLRKKTPRWDILLRDPAPRPLL(SEQ ID NO：20)，可以衍生自小鼠的颗粒蛋白前体，例如具有氨基酸序列KCLRKKIPRWDMFLRDPVPRPLL(SEQ ID NO：21)，或者可以衍生自神经降压
素，例如具有氨基酸序列XLYENKPRRPYIL(SEQ ID NO：22)。KBP家族2肽化合物的非限制性示例如下所示：

[0122] 氨基酸序列

[0123] KBP-201 乙酰基-YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL-式(XXXX)(由SEQ ID NO：16表示)

[0124] KBP-202 乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL-式(XXXXI)(由SEQ ID NO：17表示)

[0125] KBP-203 乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL-式(XXXXII)(由SEQ ID NO：18表示)

[0126] 如本文所用，肽化合物KBP-201由乙酰基-YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL(SEQ ID NO：16)的氨基酸序列表示。

[0127] 如本文所用，肽化合物KBP-202由乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列表示。

[0128] 如本文所用，肽化合物KBP-203由乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列表示。

[0129] 如本文所用，术语“分拣蛋白”是指由SORT1基因编码的神经元1型膜糖蛋白，属于受体的液泡蛋白分拣(Vacuolar Protein Sorting)10蛋白(Vps10)家族。分拣蛋白(也称为神经降压素受体3)在中枢神经系统和周围神经系统中大量表达，在其他类型的组织中也表
达。例如，在许多癌症中分选蛋白的表达上调，包括例如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。分拣蛋白可以以两种形式存在，全长形式(110kDa)和截短形式(95kDa)，对应于其较大的腔结构域(或胞外域)，先前已在分拣蛋白过表达的细胞的上清培养基中检测到(Navarro
等，2002)。本文所述的肽化合物和缀合化合物对分拣蛋白具有高结合亲和力，因此可以特异性靶向表达或过表达分拣蛋白的癌细胞。

[0130] 在本文中使用的术语“化合物”是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或指这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或前药，此类后者化合物的异构体，或此类后者化合物的外消旋混合物，和/或如本公开内容先前指出的用此类化合物制备的组合物。“化合物”的表述还指本文公开的各种化合物的混合物。

[0131] 本公开的化合物包括前药。通常，这些前药将是这些化合物的功能性衍生物，它们在体内易于转化成概念上衍生自其的化合物。本公开的化合物的前药可以是与可用羟基或氨基形成的常规酯。例如，可以在碱的存在下，并且任选地在惰性溶剂(例如，吡啶中的酰氯)中，使用活化的酸将本公开的化合物中可用的OH或氮酰化。已经用作前药的一些常见的酯是苯基酯、脂族(C8-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。在某些情况下，本公开化合物的前药是其中化合物中的一个或多个羟基被掩蔽为可在体内转化为羟基的基团
的那些前药。选择和制备合适的前药的常规方法在例如H.Bundgaard编著的Design of
Prodrugs，Elsevier，1985所述。

[0132] 本公开的化合物包括放射性标记的形式，例如，通过掺入结构2H、3H、14C、15N或放射性卤素如125I而标记的化合物。可以使用本领域已知的标准方法来制备本公开的化合物的放射性标记的化合物。

[0133] 当提及化合物时，本文所用的表述“其衍生物”是指具有相似反应性并且可以用作该化合物的替代物以获得相同期望结果的该化合物的衍生物。

[0134] 如本文所用，术语“炎症”是指对受试者具有有害健康影响的不良免疫反应。例如，其可以指响应于由物理、化学或生物物质引起的损伤、打击、异常刺激或响应于缺血状况而在受影响的细胞和邻近组织中发生的反应。例如，它可以指由组织的损伤或破坏引起的局部保护性反应，其用于破坏、稀释或隔离(缠结)有害物质和受伤的组织。炎症可与白细胞流入和/或中性粒细胞趋化性有关。例如，它可以参考http：//medical-dictionary.thefreedictionary.com/Inflammation中提供的“炎症”的定义，该文献通过引用合并于此。

[0135] 如本文所用，表述“炎性疾病”是指其中过度或未调节的炎性反应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、病症或综合症。该表述还可以指由白细胞流入和/或中性粒细胞趋化性介导的病理状态。

[0136] 本文使用的表达“治疗剂”是指和对照相比，能够通过抑制或减少受试者或细胞中的炎症而产生治疗作用的药剂。例如，治疗剂是抗炎剂，例如植物化学药、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗白三烯药，生物剂或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)。

[0137] 如本文所用，术语“植物化学药”是指天然存在于植物中且可用于治疗炎症的化合物。植物化学药的实例包括例如姜黄素。姜黄素(二阿魏酰基甲烷)是存在于香料姜黄(Curcuma longa)中的一种黄色颜料，与抗炎作用有关。具有抗炎特性的其他植物化学物质包括，例如ω-3、白柳皮、绿茶、儿茶素、碧萝芷、齿叶乳香树树脂、白藜芦醇、绒毛钩藤、辣椒素、花青素/花色素苷、黄酮类化合物、橄榄油化合物、绿原酸和萝卜硫烷。

[0138] 本文所用的术语“姜黄素”或“cur”是指具有如下结构的植物化学药：

[0139]

[0140] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、及其混合物。例如，姜黄素可以通过其酚基的氧原子与本发明的肽化合物缀合。姜黄素可直接或通过接头与肽化合物连接。

[0141] 本文所用的表述“缀合化合物”或“肽-药物缀合物”是指包含本文公开的肽化合物的化合物，任选地通过接头，与至少一种治疗剂连接。缀合化合物可以包括例如1、2、3或4个与其连接的治疗剂分子。这些1-4分子的治疗剂可以相同或不同，即最多可以将四种不同的治疗剂连接到肽上。治疗剂通过至少一个共价键、至少一个原子或至少一个接头与肽连接。缀合化合物可以用于治疗炎症。缀合化合物的实例包括但不限于以下所示的缀合化合物：

[0142]

[0143] 如本文所用，术语“缀合”是指例如制备如上定义的缀合物。该作用包括(任选地通过接头)将肽化合物与至少一种治疗剂连接在一起。

[0144] 例如，以下是本文公开的一些缀合化合物的通式。

[0145] 姜黄素-Katana肽偶联物：

[0146]

[0147] 例如，以下是本文公开的一些缀合化合物的化学结构。

[0148] KBC-106：

[0149]

[0150] KBC-201：

[0151]

[0152] 如本文所用，术语“接头”是指将本文公开的肽化合物与至少一种治疗剂连接的化学结构。接头可以在肽化合物上的不同官能团处连接至肽化合物。例如，连接子可以在伯胺(胺(-NH2)处与肽化合物连接：该基团存在于每个多肽链的N端(称为α-胺)和赖氨酸(Lys，K)残基的侧链(称为ε-胺)。例如，接头可以在羧基(-COOH)处与肽化合物连接：该基团存在于每个多肽链的C末端以及天冬氨酸(Asp，D)和谷氨酸(Glu，E)的侧链中。例如，接头可以在巯基(-SH)处连接至肽化合物：该基团存在于半胱氨酸的侧链(Cys，C)中。通常，作为蛋白质二级或三级结构的一部分，半胱氨酸通过二硫键(-S-S-)在其侧链之间连接在一起。这些必须还原为巯基，以使其可用于大多数类型的反应性基团进行交联。例如，接头可以在羰基(-CHO)处与肽化合物连接：通过用偏高碘酸钠氧化多糖的翻译后修饰(糖基化)，可以在糖蛋白中产生酮或醛基。例如，接头可以是可裂解的接头。例如，接头可以是不可裂解的接头。

[0153] 下表总结了一些用于标准化学缀合的主要接头的反应类别和化学基团：

[0154]

[0155] 例如，可以使用同双功能(homobifunctional)和杂双功能(heterobifunctional)交联剂。例如，辛二酸二琥珀酰亚胺基酯(DSS)是一种同双功能交联剂，在短间隔臂的任一端具有相同的胺反应性NHS-酯基。例如，4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)是一种杂双功能交联剂，其一端具有胺反应性磺基-NHS-酯基，而在
环己烷间隔臂的另一端具有巯基反应性马来酰亚胺基。这允许依次的两步缀合过程。市售
的同双功能交联剂包括：BSOCOES(双(2-[琥珀酰亚胺基氧羰基氧基]乙基)砜；DPDPB(1，4-二-(3′-[2-吡啶基二硫代]-丙酰胺基)丁烷；DSS(二琥珀酰亚胺基辛二酸酯)；DST(二琥珀酰亚胺基酒石酸酯)；磺基DST(酒石酸磺基二琥珀酰亚胺酯)；DSP(二硫代双(琥珀酸琥珀酰亚胺基丙酸酯)；DTSSP(3，3′-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)；EGS(乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)))和BASED(双(碘化对苯二甲酸双(P-[4-[叠氮基水杨酰胺基]乙基]]乙
基]二碘])。

[0156] 所述多肽可以通过多种接头缀合，例如，巯基、氨基(胺)或任何合适的反应性基团。接头可以是共价键。所述连接基团可以包括挠性臂，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14或15个碳原子。

[0157] 示例性的接头包括但不限于吡啶二硫化物、硫代磺酸盐、乙烯基磺酸盐、异氰酸酯、亚氨基酯、二嗪、肼、硫醇、羧酸、多肽接头和乙炔。备选地，可以使用的其他接头包括BS3[双(磺基琥珀酰亚胺基)硬脂酸酯](其是靶向可及的伯胺的同双功能N-羟基琥珀酰亚胺
酯)，NHS/EDC(N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(NHS/EDC允许
伯胺基与羧基缀合)，磺基-EMCS([N-ε-马来酰亚胺基己酸酰肼(磺基-EMCS是对巯基和氨基有反应性的杂双功能反应性基团)酰肼(大多数蛋白质包含暴露的碳水化合物，酰肼是将羧
基与伯胺连接的有用试剂)。

[0158] 为了形成共价键，可以使用多种活性羧基(例如酯)作为化学反应性基团，其中羟基部分在修饰肽所需的水平上是生理可接受的。具体的试剂包括例如N-羟基琥珀酰亚胺
(NHS)、N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基NHS)、马来酰亚胺基-苯甲酰基-琥珀酰亚胺(MBS)、γ-马来酰亚胺基-丁酰氧基丁二酸琥珀酰亚胺酯(GMBS)、马来酰亚胺基丙酸(MPA)、马来酰亚
胺基己酸(MHA)和马来酰亚胺十一酸(MUA)。

[0159] 伯胺是NHS酯的主要目标；NHS酯与伯胺反应形成共价酰胺键。存在于蛋白质的N-末端的α-胺和赖氨酸的ε-胺与NHS酯反应。因此，本文公开的缀合化合物可包括具有与肽的N-末端氨基或赖氨酸的ε-胺缀合的NHS酯的接头。当NHS酯与伯胺反应，释放出N-羟基琥珀酰亚胺，形成酰胺键。含有琥珀酰亚胺的反应性基团可以更简单地称为琥珀酰亚胺基。在一些实施方案中，蛋白质上的官能团将是硫醇基，而化学反应性基团将是含马来酰亚胺基的
基团，例如γ-马来酰亚胺-丁酰胺(GMBA或MPA)。这种含马来酰亚胺的基团在本文中可以称为马来酰亚胺基(maleido)。

[0160] 胺-胺接头包括NHS酯、酰亚胺酯等，下面列出了其实例。

[0161]

[0162] 接头也可以是巯基至巯基的接头，例如下面列出的马来酰亚胺和吡啶基二硫醇。

[0163]

[0164] 接头可以是胺到巯基的接头，其包括NHS酯/马来酰亚胺化合物。这些化合物的实例提供如下。

[0165]

[0166] 接头可以与氨基和非选择性实体反应。这样的接头包括NHS酯/芳基叠氮化物和NHS酯/重氮基连接基，其实例在下面列出。

[0167]

[0168]

[0169] 胺和羧基的示例性接头包括碳二亚胺化合物(例如，DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)和EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺))。巯基至非选择性的接头的例子包括吡
啶基二硫醇/芳基叠氮化物(例如，APDP((N-[4-(对叠氮基水杨酰胺基)丁基]-3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺)。示例性的巯基至碳水化合物的接头包括马来酰亚胺/酰肼化合物(例
如，BMPH(N-[β-马来酰亚胺基丙酸]酰肼)，EMCH(IN-ε-马来酰亚胺基己酸]酰肼)，MPBH 4-(4-N-马来酰亚胺基苯基)丁酸酰肼)和KMUH(N-[K-马来酰亚胺基癸酸]酰肼))和吡啶基二
硫醇/酰肼化合物(例如PDPH(3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼)。示例性的糖类至非选择性的连
接基包括酰肼/芳基叠氮化物化合物(例如ABH(对-叠氮基苯甲酰肼))。羟基-巯基连接基的
例子包括异氰酸酯/马来酰亚胺化合物(例如，(N-[对-马来酰亚胺基苯基]异氰酸酯))。胺
到DNA的示例性接头包括NHS酯/补骨脂素化合物(例如，SPB(琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-
8-酰氧基)]-丁酸酯))。

[0170] 为了在缀合物肽中产生复杂度不同的分支点，接头可以连接3-7个实体。

[0171]

[0172] TMEA和TSAT通过其带有巯基的马来酰亚胺基团实现。THPP的羟基和羧基可与伯胺或仲胺反应。其他有用的接头符合式Y＝C＝N-Q-A-C(O)-Z，其中Q是同芳或杂芳环系统；A为单键或未取代或取代的二价C1-30桥接基团，Y为O或S；并且Z为Cl、Br、I、N3、N-琥珀酰亚胺氧基、咪唑基、1-苯并三唑基氧基、OAr(其中Ar为电子不足的活化芳基)或OC(O)R，其中R为-A-Q-N＝C＝y或C4-20叔烷基(参见美国专利号4,680,338)。

[0173] 其他有用的接头具有式其中R1是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-12芳基或芳烷基或与二价有机-O-、-S-或偶联的连接部分，其中R′为C1-6烷基，连接部分；R2是H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-12芳烷基，R3是
或另一个能够使相邻氮原子的孤对电子离域的化学结构，R4是一个侧基反应基团，能够将R3连接至肽载体或试剂(例如参见美国专利号5,306,809)。

[0174] 接头可以包含至少一个氨基酸残基并且可以是具有至少或大约2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、30、40或50个氨基酸残基的肽。当接头是单个氨基酸残基时，它可以是任何天然或非天然存在的氨基酸(例如，Gly或Cys)。当接头是短肽时，它可以是富含甘氨酸的肽(趋向于柔性)，例如具有[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n序列的肽(其中n是1到6的整数，包括端基)
(参见美国专利号7,271,149)，或富含丝氨酸的肽接头(参见美国专利号5,525,491)。富含
丝氨酸的肽接头包括式[XXXX-Gly]y的类型，其中最多两个X为Thr，其余X为Ser，并且y为1至5的整数(包括端基)(例如Ser-Ser-Ser-Ser-Gly，其中y大于1)。其他接头包括刚性接头
(例如PAPAP和(PT)nP，其中n为2、3、4、5、6或7)和α螺旋接头(例如A(EAAAK)nA，其中n为1、2、
3、4或5)。

[0175] 接头可以是脂族接头(例如，具有与多肽的酰胺键连接的酰胺键和与治疗剂连接的酯键)。在使用脂族接头的情况下，其长度(例如C1-C20)及其包括的化学部分(例如氨基或氨基甲酸酯)可能会有所不同。

[0176] 合适的氨基酸接头的实例为琥珀酸、Lys、Glu和Asp，或二肽例如Gly-Lys。当接头是琥珀酸时，其一个羧基可以与氨基酸残基的氨基形成酰胺键，而另一个羧基可以例如与肽或取代基的氨基形成酰胺键。当连接基为Lys、Glu或Asp时，其羧基可与氨基酸残基的氨基形成酰胺键，并且其氨基可例如与取代基的羧基形成酰胺键。当使用Lys作为连接基时，可以在Lys的ε-氨基与取代基之间插入另外的接头。所述另外的接头可以是琥珀酸，其可以与Lys的ε-氨基和取代基中存在的氨基形成酰胺键。在一个实施方案中，另一连接基为Glu或Asp(例如，其与Lys的ε-氨基形成酰胺键，并且与取代基中存在的羧基形成另一酰胺键)，即，取代基为Nε-酰化的赖氨酸残基。

[0177] 接头也可以是分支多肽。示例性的分支肽接头在美国专利号6,759,509中描述。

[0178] 接头可以提供可裂解的键(例如，硫酯键)或不可裂解的键(例如，马来酰亚胺键)。例如，细胞毒性蛋白可以结合于与修饰的游离胺反应的接头，所述修饰的游离胺存在于多
肽内的赖氨酸残基和多肽的氨基末端。因此，可用于本发明缀合化合物中的接头可包含与
缀合于治疗剂部分的多肽或修饰的多肽上的伯胺反应的基团。更具体地，连接基可以选自
单氟环辛炔(MFCO)、双环[6.1.0]壬炔(BCN)、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯
(SATA)、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代丙酸酯(SATP)、马来酰亚胺基和二苯并环辛炔酯
(DBCO酯)。在给出的接头内，有用的环辛炔包括OCT、ALO、MOFO、DIFO、DIBO、BARAC、DIBAC和DIMAC。

[0179] 连接子可包含挠性臂，例如短臂(＜2个碳链)、中型臂(2-5个碳链)或长臂(3-6个碳链)。

[0180] 点击化学也可用于在肽(DBCO、TCO、四嗪、叠氮化物和炔烃接头)上偶联。这些接头家族可以对胺、羧基和巯基具有反应性。另外，这些接头也可以被生物素化、聚乙二醇化、用荧光成像染料修饰、或被磷酰胺化以掺入寡核苷酸序列中。

[0181] 本文中使用的术语“中间体”是指已经与接头反应从而形成中间体或活化形式的治疗剂的治疗剂。中间体可与本文公开的肽化合物反应，从而形成本文公开的可用于治疗
癌症的缀合化合物。

[0182] 术语“氨基酸”是指本领域技术人员已知的普通天然(遗传编码)或合成氨基酸及其普通衍生物。当应用于氨基酸时，“标准”或“蛋白原性”是指以其天然构型遗传编码的20个氨基酸。类似地，当应用于氨基酸时，“非标准的”、“非天然的”或“不常见的”是指非天然、稀有或合成的氨基酸的广泛选择，例如由Hunt，S.在Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids，Barrett，G.C.编著，Chapman and Hall：New York，1985中描述的。非标准氨基酸的一些实例包括非α氨基酸、D-氨基酸。

[0183] 氨基酸的缩写和肽的命名遵循IUPAC-IUB生化命名委员会在J.Biol.Chem.1972，247，977-983中的规则。该文件已更新：Biochem.J.，1984，219，345-373；Eur.J.Biochem.，
1984，138，9-37；1985，152，1；Int.J.Pept.Prot.Res.，1984，24，续页84；J.Biol.Chem.，
1985，260，14-42；Pure Appl.Chem.1984，56，595-624；Amino Acids and Peptides，1985，
16，387-410；以及Biochemical Nomenclature and Related Documents，第二版，Portland Press，1992，pp 39-67。对该规则的扩展公开于JCBN/NC-IUB通讯1985、1986、1989；参见Biochemical Nomenclature and Related Documents，第二版，Portland Press，1992，pp
68-69。

[0184] 术语“拮抗剂”是指降低蛋白质、受体、酶、相互作用等的内源性配体的至少某些作用的化合物。

[0185] 术语“抑制剂”是指降低蛋白质、受体、酶、相互作用等的正常活性的化合物。

[0186] 术语“反向激动剂”是指将组成型活性受体的活性降低到其基础水平以下的化合物。

[0187] 术语“文库”是指可用于例如药物发现目的的化合物的集合。例如，文库化合物可以是本文公开的肽化合物和/或缀合物。

[0188] 如本文所用，术语“混合物”是指包含两种或更多种化合物的组合物。在一个实施方案中，混合物是两种或更多种不同化合物的混合物。在另一个实施方案中，当化合物被称为“混合物”时，这意味着它可以以任何比例包含化合物的两种或更多种“形式”，例如该化合物的盐、溶剂化物、前药或立体异构体。本领域技术人员将理解，混合物中的化合物也可以作为形式的混合物存在。例如，化合物可以作为化合物的盐的水合物或前药的盐的水合物作为存在。本文公开的化合物的所有形式均在本申请的范围内。

[0189] 术语“调节剂”是指对生物学或化学过程或机理产生作用的化合物。例如，调节剂可以增加、促进、上调、激活、抑制、减少、阻断、防止、延迟、脱敏、失活、下调等，这是生物或化学过程或机制。因此，调节剂可以是“激动剂”或“拮抗剂”。受调节剂影响的示例性生物学过程或机制包括但不限于酶结合、受体结合以及激素释放或分泌。受调节剂影响的示例性化学过程或机理包括但不限于催化和水解。

[0190] 术语“肽”是指包含至少两个使用酰胺键共价键合在一起的氨基酸的化合物。

[0191] 如本文所用，术语“前药”是指已知化合物或组合物的活性形式的衍生物，该衍生物当施用于受试者时，逐渐转化成活性形式以产生更好的治疗反应和/或降低的毒性水平。通常，前药将是本文公开的化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化成概念上衍生自其
的化合物。前药包括但不限于酰基酯、碳酸盐、磷酸盐和氨基甲酸酯。这些基团是示例性的而非穷举性的，并且本领域技术人员可以制备其他已知的前药变体。前药可以例如与可用
的羟基、巯基、氨基或羧基形成。例如，可以在碱的存在下，并且任选地在惰性溶剂(例如，吡啶中的酰氯)中，使用活化的酸将本公开的化合物中可利用的OH和/或NH2酰化。已经用作前药的一些常见的酯是苯基酯、脂族(C1-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。在某些情况下，本公开化合物的前药是其中化合物中的羟基和/或氨基被掩蔽为可在体内转化
为羟基和/或氨基的基团的那些前药。选择和制备合适的前药的常规方法在例如“Design
of Prodmgs”，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985中描述。

[0192] “保护基”一词是指可用于防止分子上潜在的反应性官能团(例如胺、羟基或羧基)发生化学反应而在分子中其他位置发生化学变化的任何化合物。许多这样的保护基团是本领域技术人员已知的，并且实例可以在Protective Groups in Organic Synthesis，
T.W.Greene and P.G.Wuts编著，John Wiley&Sons，New York，第4版，2006，1082pp，ISBN
9780471697541中获得。氨基保护基的实例包括但不限于邻苯二甲酰亚胺基、三氯乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基和金刚烷基氧羰基。在一些实施方案中，氨基保护基是氨基甲酸酯氨基保护基，其定义为当与氨基结合时形成氨基甲酸酯的氨基保护基。在其他实施方案中，氨基氨基甲酸酯保护基为烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(Cbz)、9芴基甲氧基羰基
(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和α，α二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)。有关较新的氮保护基的最新讨论，请参见：Tetrahedron 2000，56，2339-2358。羟基保护基的实例包括但不限于乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三苯甲基(Trt)、叔丁基和四氢吡喃基
(THP)。羧基保护基的实例包括但不限于甲酯、叔丁酯、苄基酯、三甲基甲硅烷基乙基酯和2，
2，2-三氯乙基酯。

[0193] 如本文所用，表述“序列同一性”是指两个多肽序列或两个核酸序列之间的序列同一性的百分比。为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，将序列进行比对以达到最佳比较目的(，例如，可以在第一个氨基酸或核酸序列的序列中引入缺口以与第二个氨基酸或核酸序列进行最佳比对)。然后比较相应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸
残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸
占据时，则分子在该位置是相同的。两个序列之间的同一性百分比是该序列共享的相同位
置数目的函数(即，％同一性＝相同重叠位置数目/位置总数×100％)。在一实施例中，两个序列的长度相同。还可以使用数学算法来确定两个序列之间的同一性百分比。用于比较两
个序列的数学算法的优选的非限制性示例是Karlin和Altschul，1990，
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87：2264-2268中的算法，其在Karlin和Altschul，1993，
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：5873-5877中被修改。这种算法被并入Altschul等，1990，J.Mol.Biol.215：403的NBLAST和XBLAST程序中。BLAST核苷酸搜索可以用NBLAST核苷酸程
序参数集进行，例如，得分＝100，字长＝12，以获得与本申请的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可以使用XBLAST程序参数集(例如得分为50，字长＝3以获得与本公开的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以如Altschul等，
1997，Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述利用空位BLAST。或者，PSI-BLAST可用于执行迭代搜索，以检测分子之间的远距离关系(同上)。当使用BLAST、Gapped BLAST和PSI-
Blast程序时，可以使用各个程序的默认参数(例如XBLAST和NBLAST的默认参数)(例如，参
见NCBI网站)。用于比较序列的数学算法的另一个优选的非限制性示例是Myers和Miller，
1988，CABIOS 4：11-17的算法。此类算法已包含在ALIGN程序(2.0版)中，该程序是GCG序列比对软件包的一部分。当使用ALIGN程序比较氨基酸序列时，可以使用PAM 120重量残基表，空位长度罚分12和空位罚分4。可以使用与上述类似的技术在允许或不允许缺口的情况下
确定两个序列之间的同一性百分比。在计算同一性百分比时，通常只计算完全匹配。

[0194] 本文使用的表述“基本上由…组成”旨在指定存在所述特征、元素、组件、组、整数和/或步骤，以及那些不会实质性影响特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的基本和新颖性质。

[0195] 术语“固相化学”是指进行其中反应的一种组分与聚合物材料(如下定义的固相支持物)共价键合的化学反应。在肽和寡核苷酸化学的传统领域之外，用于在固相上进行化学反应的方法已经广为人知和确立(Solid-Phase Synthesis：A Practical Guide，
F.Albericio编著，CRC Press，2000，848pp，ISBN：978-0824703592；Organic Synthesis on Solid Phase，第2版，Florencio Zaragoza D Wiley-VCH，2002，530pp，ISBN：3-527-
30603-X；Solid-Phase Organic Synthesis：Concepts，Strategies，and Applications，P.H.Toy，Y.Lam编著，Wiley，2012，568pp，ISBN：978-0470599143)。

[0196] 术语“固体载体”、“固相”或“树脂”是指用于进行固相化学的机械和化学稳定的聚合物基体。用“树脂”，“P-”或以下符号表示：

[0197] 适当的聚合物材料的例子包括但不限于聚苯乙烯、聚乙烯、聚乙二醇(PEG，包括但不限于 (Matrix Innovation，魁北克，加拿大；J.Comb.Chem.2006，8，213-220))，接枝或共价键合到聚苯乙烯上的聚乙二醇(也称为PEG-聚苯乙烯，TentaGelTM，Rapp，W.；Zhang，L.；Bayer，E.In Innovations and Perspectives in Solid Phase
Synthesis.Peptides，Polypeptides and Oligonucleotides；Epton，R.编著；SPCC Ltd.：
Birmingham，UK；第205页)、聚丙烯酸酯(CLEARTM)、聚丙烯酰胺、聚氨酯、PEGA[聚乙二醇聚(N，N二甲基丙烯酰胺)共聚物，Tetrahedron Lett.1992，33，3077-3080]、纤维素等。这些材料可任选地包含其他化学试剂以形成交联键以机械稳定结构，例如与二乙烯基苯(DVB，通
常为0.1-5％，优选0.5-2％)交联的聚苯乙烯。该固体载体可以包括作为非限制性实例的氨基甲基聚苯乙烯、羟甲基聚苯乙烯、苯甲基胺聚苯乙烯(BHA)、甲基苯甲基胺(MBHA)聚苯乙烯和其他包含游离化学官能团的聚合物主链，最通常为NH2或-OH，用于进一步衍生化或反
应。该术语还意在包括具有高比例这些官能团的“超树脂”(“负载”)，例如由聚乙烯亚胺和交联分子制备的种类(J.Comb.Chem.2004，6，340-349)。合成结束时，尽管已表明树脂能够回收利用，但通常会将其丢弃(Tetrahedron Lett.1975，16，3055)。

[0198] 通常，用作树脂的材料是不溶的聚合物，但某些聚合物的溶解度取决于溶剂，还可以用于固相化学。例如，聚乙二醇可以以这种方式使用，因为它可溶于许多可以在其中进行化学反应的有机溶剂中，但不溶于其他溶剂，例如乙醚。因此，反应可以在溶液中均匀地进行，然后通过添加二乙醚沉淀聚合物上的产物，并作为固体处理。这被称为“液相”化学。

[0199] 术语“药学上可接受的”是指与诸如动物或人类的受试者的治疗相容。

[0200] 术语“药学上可接受的盐”是指适于或与诸如动物或人的受试者的治疗相容的酸加成盐或碱性加成盐。本文使用的表述“药学上可接受的酸加成盐”是指本公开内容的任何化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机盐。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐
酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的说明性有机酸包括一元、二元和三元羧酸，例如乙醇酸、乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸和水杨酸，以及磺酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且这些盐可以以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。通常，本发明化合物的酸加成盐与其游离碱形式相比在水和
各种亲水性有机溶剂中更易溶解，并且通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择对本领域
技术人员是已知的。其他非药学上可接受的盐，例如草酸盐，可用于例如本发明化合物的分离、实验室用途或随后转化为药学上可接受的酸加成盐。

[0201] 本文所用的表述“药学上可接受的碱性加成盐”是指本公开内容的任何酸化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。可以形成碱性加成盐的本公开的酸性
化合物包括例如，其中CO2H为官能团。形成合适的盐的说明性无机碱包括锂、钠、钾、钙、镁或氢氧化钡。形成合适的盐的说明性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。可以使用其他非药学上
可接受的碱性加成盐，例如，用于分离本公开内容的化合物，用于实验室用途，或随后转化为药学上可接受的酸加成盐。

[0202] 使用标准技术可形成所需的化合物盐。例如，在合适的溶剂中用酸或碱处理中性化合物，并通过过滤、萃取或任何其他合适的方法分离形成的盐。

[0203] 使用标准技术可形成所需的化合物盐。例如，在合适的溶剂中用酸或碱处理中性化合物，并通过过滤、萃取或任何其他合适的方法分离形成的盐。

[0204] 如本文所用，术语“溶剂化物”是指化合物或其药学上可接受的盐，其中合适溶剂的分子被并入晶格中。合适的溶剂在所施用的剂量下是生理上可耐受的。合适的溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子称为“水合物”。溶剂化物的形成将根据化合物和溶剂化物而变化。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂分离溶
剂化物来形成溶剂化物。溶剂化物通常在环境条件下干燥或共沸。

[0205] 如本文所用，术语“受试者”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗和人。

[0206] 术语“合适的”和“适当的”是指特定基团或条件的选择取决于所要进行的特定合成操作和分子的类别，但是该选择将完全在本领域受过培训的人员的技能范围内。本文所述的所有工艺步骤均应在适合提供所示产品的条件下进行。本领域技术人员将理解，所有
反应条件，包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及该反应是否应在无水或惰性气氛下进行，都可以变化以优化所需产品的产量，这在他们的技能范围内。

[0207] 本公开内容的化合物或组合物的“治疗有效量”、“有效量”或“足够量”是指当施用于受试者(包括哺乳动物，例如人)时足以产生有益效果或期望结果(包括临床结果)的量，因此，“治疗有效量”或“有效量”取决于其应用的环境。例如，在治疗癌症的情况下，与不施用化合物或组合物而获得的响应相比，该化合物或组合物的量足以实现这种癌症的治疗。
对应于有效量的本公开的给定化合物或组合物的量将取决于各种因素而变化，例如给定药
物或化合物、药物制剂、给药途径、疾病或病症的类型、受试者或宿主的身份等，然而，尽管如此，仍可以由本领域技术人员常规确定。而且，如本文所用，本公开内容的化合物或组合物的“治疗有效量”或“有效量”是与对照相比的在受试者中抑制、控制或减少癌症的量(例如，如通过临床症状或癌变的量所确定的)。

[0208] 如本文所用，并且在本领域中众所周知，“治疗”或“处理”是用于获得有益或期望结果，包括临床结果的方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于在细胞内炎症的抑制或炎症的降低比未处理的对照细胞高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约
40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。“治疗”还指减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、防止疾病传播、延缓或减缓疾病进展、减轻或缓和疾病状态和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的
还是不可检测的。

[0209] 如本文所用，术语“耐受性”或“耐受的”是指治疗剂可以被使用该治疗剂治疗的受试者忍受或接受的程度。例如，可通过测量不同的参数来评估耐受性，这些参数包括：(i)维持体重或不存在体重减轻；(ii)承受治疗的持续时间；(iii)减轻或不存在副作用。例如，充分确定的是，当在使用这种治疗剂的治疗过程中未观察到体重减轻时，受试者可耐受治疗剂。例如，本公开的缀合物(包含至少一种治疗剂)可以增加给定治疗剂的耐受性，因为该缀合物对受体的选择性比单独使用的治疗剂更高。

[0210] 如本文所用，术语“施用”是指在体外(例如，细胞培养物)或在体内(例如，在受试者中)向细胞施用治疗有效量的化合物或本发明的组合物。

[0211] 为了理解本公开的范围，本文所使用的术语“包括”及其派生词是开放式术语，其指定存在所述特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但不排除其他未声明的功能、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在。前述内容也适用于具有类似含义的词，例如术语“包括”、“具有”及其派生词。最后，本文所用的程度术语，例如“基本上”、“大约”和“约”，是指修饰术语的合理偏离量，使得最终结果不会显著变化。如果不偏离所修饰词的含义，则这些程度术语应解释为包括至少±5％的修饰词的偏离。

[0212] 如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非内容另有明确规定。因此，例如，包含“化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。还应注意，除非内容清楚地另外指出，否则术语“或”通常以包括“和/或”的意义使用。

[0213] 在包含“附加”或“第二”组分的组合物中，本文所用的第二组分在化学上不同于其他组分或第一组分。“第三”组分不同于其他、第一和第二组分，并且进一步列举的或“附加”组分类似地不同。

[0214] 特定领域中描述的定义和实施例旨在适用于本文所述的其他实施例，如本领域技术人员将理解的适用。

[0215] 本文端点所列举的数值范围包括该范围内的所有数字和分数(例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应理解，假定所有数量和分数均由术语“约”修饰。

[0216] 先前已经开发了一种平台，该平台允许将治疗剂运输到癌细胞中，以针对原发性和继发性肿瘤的新疗法。这种方法利用了衍生自细菌蛋白或癌细胞中表达的受体配体的肽
化合物(例如分拣蛋白/粘结蛋白聚糖)。在本公开中，描述了治疗剂与这些肽化合物之一的缀合物，用于治疗炎症。例如，植物化学物质，例如姜黄素，可以与肽化合物结合。

[0217] 本文公开了肽化合物以及包含至少一种与肽化合物连接的治疗剂的缀合化合物，用于治疗炎症。

[0218] 因此，第一方面是一种用于治疗炎症的肽化合物，其与选自以下式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)和式(XIII)的化合物中的化合物具有至少80％的序列同一性：

[0219] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (I) (SEQ ID NO：1)

[0220] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (II) (SEQ ID NO：2)

[0221] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (III) (SEQ ID NO：3)

[0222] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (IV) (SEQ ID NO：4)

[0223] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (V) (SEQ ID NO：5)

[0224] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (VI) (SEQ ID NO：6)

[0225] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK (VII) (SEQ ID NO：7)

[0226] GVQAKAGVINMFKSESY (VIII) (SEQ ID NO：8)

[0227] GVRAKAGVRNMFKSESY (IX) (SEQ ID NO：9)

[0228] GVRAKAGVRN(NIe)FKSESY (X) (SEQ ID NO：10)

[0229] YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (XI) (SEQ ID NO：11)

[0230] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (XII) (SEQ ID NO：12)

[0231] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (XIII) (SEQ ID NO：13)

[0232] 其中，

[0233] X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18和X19独立地选自任何氨基酸；

[0234] X16、X17、X20和X21独立地选自Q、P、Y、I和L；

[0235] n为0、1、2、3、4或5；

[0236] 当X9的出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；

[0237] 当X19的出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；

[0238] 并且其中至少一个保护基和/或至少一个标记剂与所述肽化合物在N末端和/或C末端任选地连接。

[0239] 例如，该肽化合物是包含以下的肽化合物：

[0240] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (I) (SEQ ID NO：1)

[0241] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (II) (SEQ ID NO：2)

[0242] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (III) (SEQ ID NO：3)

[0243] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (IV) (SEQ ID NO：4)

[0244] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (V) (SEQ ID NO：5)

[0245] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (VI) (SEQ ID NO：6)

[0246] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK (VII) (SEQ ID NO：7)

[0247] GVQAKAGVINMFKSESY (VIII) (SEQ ID NO：8)

[0248] GVRAKAGVRNMFKSESY (IX) (SEQ ID NO：9)

[0249] GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY (X) (SEQ ID NO：10)

[0250] YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (XI) (SEQ ID NO：11)

[0251] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (XII) (SEQ ID NO：12)或

[0252] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (XIII) (SEQ ID NO：13)。

[0253] 例如，肽化合物是一种基本上由以下组成的肽化合物：

[0254] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (I) (SEQ ID NO：1)

[0255] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (II) (SEQ ID NO：2)

[0256] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (III) (SEQ ID NO：3)

[0257] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (IV) (SEQ ID NO：4)

[0258] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (V) (SEQ ID NO：5)

[0259] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (VI) (SEQ ID NO：6)

[0260] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK (VII) (SEQ ID NO：7)

[0261] GVQAKAGVINMFKSESY (VIII) (SEQ ID NO：8)

[0262] GVRAKAGVRNMFKSESY (IX) (SEQ ID NO：9)

[0263] GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY (X) (SEQ ID NO：10)

[0264] YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (XI) (SEQ ID NO：11)

[0265] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (XII) (SEQ ID NO：12)或

[0266] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (XIII) (SEQ ID NO：13)。

[0267] 例如，肽化合物是由以下组成的肽化合物：

[0268] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (I) (SEQ ID NO：1)

[0269] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (II) (SEQ ID NO：2)

[0270] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (III) (SEQ ID NO：3)

[0271] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (IV) (SEQ ID NO：4)

[0272] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (V) (SEQ ID NO：5)

[0273] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (VI) (SEQ ID NO：6)

[0274] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK (VII) (SEQ ID NO：7)

[0275] GVQAKAGVINMFKSESY (VIII) (SEQ ID NO：8)

[0276] GVRAKAGVRNMFKSESY (IX) (SEQ ID NO：9)

[0277] GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY (X) (SEQ ID NO：10)

[0278] YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (XI) (SEQ ID NO：11)

[0279] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (XII) (SEQ ID NO：12)或

[0280] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (XIII) (SEQ ID NO：13)。

[0281] 另一个方面，提供了一种用于治疗炎症的肽化合物，其包含选自以下式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)和式(XIII)的化合物中的化合物：

[0282] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (I) (SEQ ID NO：1)

[0283] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (II) (SEQ ID NO：2)

[0284] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (III) (SEQ ID NO：3)

[0285] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (IV) (SEQ ID NO：4)

[0286] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (V) (SEQ ID NO：5)

[0287] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (VI) (SEQ ID NO：6)

[0288] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK (VII) (SEQ ID NO：7)

[0289] GVQAKAGVINMFKSESY (VIII) (SEQ ID NO：8)

[0290] GVRAKAGVRNMFKSESY (IX) (SEQ ID NO：9)

[0291] GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY (X) (SEQ ID NO：10)

[0292] YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (XI) (SEQ ID NO：11)

[0293] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (XII) (SEQ ID NO：12)

[0294] YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (XIII) (SEQ ID NO：13)

[0295] 其中，

[0296] X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18和X19独立地选自任何氨基酸；

[0297] X16、X17、X20和X21独立地选自Q、P、Y、I和L；

[0298] n为0、1、2、3、4或5；

[0299] 当X9的出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；

[0300] 当X19的出现超过一次时，每个所述X9独立地选自任何氨基酸；

[0301] 并且其中至少一个保护基和/或至少一个标记剂与所述肽化合物在N末端和/或C末端任选地连接。

[0302] 例如，该肽化合物与选自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)和式(XIII)的肽化合物中的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。

[0303] 例如，肽化合物与式(I)或SEQ ID NO：1表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。

[0304] 例如，肽化合物与式(II)或SEQ ID NO：2表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0305] 例如，肽化合物与式(III)或SEQ ID NO：3表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0306] 例如，肽化合物与式(IV)或SEQ ID NO：4表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0307] 例如，肽化合物与式(V)或SEQ ID NO：5表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。

[0308] 例如，肽化合物与式(VI)或SEQ ID NO：6表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0309] 例如，肽化合物与式(VII)或SEQ ID NO：7表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0310] 例如，肽化合物与式(VIII)或SEQ ID N0：8表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0311] 例如，肽化合物与式(IX)或SEQ ID NO：9表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0312] 例如，肽化合物与式(X)或SEQ ID NO：10表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0313] 例如，肽化合物与式(XI)或SEQ ID NO：11表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0314] 例如，肽化合物与式(XII)或SEQ ID NO：12表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0315] 例如，肽化合物与式(XIII)或SEQ ID NO：13表示的肽化合物具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％的序列同一性。

[0316] 在一个实施方案中，n为0。在一实施例中，n为1。在一实施例中，n为2。在一实施例中，n为3。在一实施例中，n为4。在一实施例中，n为5。

[0317] 在一个实施方案中，肽化合物由式(I)或式(II)表示。

[0318] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(I)或SEQ ID NO：1表示。

[0319] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(II)或SEQ ID NO：2表示。

[0320] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)或式(X)表示。

[0321] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(V)表示。

[0322] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(VI)表示。

[0323] 在一个实施方案中，肽化合物由式(VII)表示。

[0324] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(VIII)表示。

[0325] 在一个实施方案中，肽化合物由式(IX)表示。

[0326] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(X)表示。

[0327] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(III)或式(IV)表示。

[0328] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(III)表示。

[0329] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(IV)表示。

[0330] 在一个实施方案中，肽化合物由式(XI)、式(XII)或式(XIII)表示。

[0331] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(XI)表示。

[0332] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(XII)表示。

[0333] 在一个实施方案中，该肽化合物由式(XIII)表示。

[0334] 在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：3的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：4的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：5的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：6的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：7的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：8的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：9的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：10的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：11的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：12的氨基酸序列表示。在一个实施方案中，该肽由SEQ ID NO：13的氨基酸序列表示。

[0335] 在一个实施方案中，至少一个保护基团在N和/或C末端连接至所述肽。

[0336] 在一个实施方案中，琥珀酰基连接至肽化合物。例如，该肽化合物具有琥珀酰基-IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY的序列，其对应于SEQ ID NO：6并且在N末端具有连接于其上的琥珀酰基。

[0337] 在一个实施方案中，乙酰基连接至肽化合物。例如，该肽化合物具有乙酰基-GVRAKAGVRNMFKSESY的序列(SEQ ID NO：14)。例如，该肽化合物具有乙酰基-GVRAKAGVRN
(Nle)FKSESY的序列(SEQ ID NO：15)。例如，该肽化合物具有乙酰基-
YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL的序列(SEQ ID NO：16)。例如，该肽化合物具有乙酰基-
YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL的序列(SEQ ID NO：17)。例如，该肽化合物具有乙酰基-
YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL的序列(SEQ ID NO：18)。

[0338] 在一个实施方案中，至少一种标记剂在N和/或C末端连接至所述肽。

[0339] 本领域技术人员将理解可以使用常用的标记剂。例如，标记剂是维生素。例如，标记剂是生物素。例如，标记剂用作荧光探针和/或成像剂。

[0340] 在一个实施方案中，肽化合物被生物素化。例如，该肽化合物具有IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(生物素)的序列，其对应于SEQ ID NO：7且在C末端连接有生物
素分子。

[0341] 例如，肽化合物由式(XXXVI)表示：

[0342] 琥珀酰基-IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY (XXXVI)

[0343] 其包含具有SEQ ID NO：6的肽化合物，其中琥珀酰基连接在N末端。

[0344] 在一个实施方案中，X16独立地选自Q，P，Y，I和L。

[0345] 例如，X16是Q。

[0346] 例如，X16是P。

[0347] 例如，X16是Y。

[0348] 例如，X16是I。

[0349] 在一个实施方案中，X17独立地选自Q，P，Y，I和L。

[0350] 例如，X17是Q。

[0351] 例如，X17是P。

[0352] 例如，X17是Y。

[0353] 例如，X17是I。

[0354] 在一个实施方案中，X20独立地选自Q，P，Y，I和L。

[0355] 例如，X20是Q。

[0356] 例如，X20是P。

[0357] 例如，X20是Y。

[0358] 例如，X20是I。

[0359] 在一个实施方案中，X21独立地选自Q，P，Y，I和L。

[0360] 例如，X21是Q。

[0361] 例如，X21是P。

[0362] 例如，X21是Y。

[0363] 例如，X21是I。

[0364] 在一个实施方案中，该肽化合物选自：

[0365] X1X2X3X4X5GVX6AKAGVX7NX8FKSESY (SEQ ID NO：1)；

[0366] (X9)nGVX10AKAGVX11NX12FKSESY (SEQ ID NO：2)；

[0367] YKX13LRRX14APRWDX15PLRDPALRX16X17L (SEQ ID NO：3)；

[0368] YKX18LRR(X19)nPLRDPALRX20X21L (SEQ ID NO：4)；

[0369] IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM (SEQ ID NO：5)；

[0370] 琥珀酰基-IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY(其包括SEQ ID NO：6，其中

[0371] 琥珀酰基在N末端与其连接)；

[0372] IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(生物素)(其包括SEQ ID NO：7，其中

[0373] 生物素分子在C末端与其连接)；

[0374] GVQAKAGVINMFKSESY(SEQ ID NO：8)；

[0375] 乙酰基-GVRAKAGVRNMFKSESY (SEQ ID NO：14)；

[0376] 乙酰基-GVRAKAGVRN(NIe)FKSESY (SEQ ID NO：15)；

[0377] 乙酰基-YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL (SEQ ID NO：16)；

[0378] 乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL (SEQ ID NO：17)；和

[0379] 乙酰基-YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL (SEQ ID NO：18)。

[0380] 在一个实施方案中，可以通过在C和/或N末端添加一个或多个氨基酸残基修饰肽化合物，以获得或增加在肽末端的优先结合位点。例如，氨基酸可以是半胱氨酸。例如，氨基酸可以是赖氨酸。

[0381] 本文所述的肽化合物可与小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、诊断剂、成像或放射性核素、大分子(如单克隆抗体)、治疗剂(如植物化学药)或与包括载有治疗剂、显像剂、基因、siRNA的纳米颗粒、脂质体、纳米管、石墨烯颗粒的药物递送系统联结、连接、混合或缀合。所得的缀合化合物可以用作例如治疗炎症的单一或联合疗法。

[0382] 因此，本文公开的另一方面是用于治疗炎症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中，[0383] n是1、2、3或4；

[0384] A是如本文所定义的肽化合物，其中所述肽任选地被保护基保护；和

[0385] B是至少一种治疗剂，其中B连接至A。

[0386] 本文公开的另一方面是用于治疗癌症的具有式A-(B)n的缀合化合物，其中，

[0387] n为1、2、3或4；

[0388] A是本文所定义的肽化合物；和

[0389] B是至少一种治疗剂，其中，任选地通过接头，B在所述肽化合物的赖氨酸残基的游离胺处与A连接，或者，任选地通过接头，B在所述肽化合物的N末端位置处与A连接。

[0390] 在一个实施方案中，B通过接头与A连接，该接头任选地为可裂解的接头。

[0391] 例如，至少一种治疗剂是抗炎剂。

[0392] 例如，抗炎剂是植物化学药、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗白三烯药、生物剂或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)。

[0393] 例如，抗炎剂是选自姜黄素、ω-3、白柳皮、绿茶、儿茶素、碧萝芷、齿叶乳香树树脂、白藜芦醇、绒毛钩藤、辣椒素、花青素/花色素苷、黄酮类化合物、橄榄油化合物、绿原酸和萝卜硫烷的植物化学药。

[0394] 例如，抗炎剂是非甾体抗炎药，其选自阿司匹林(Anacin、Ascriptin、Bayer、Bufferin、Ecotrin、Excedrin)、胆碱和水杨酸镁(CMT、Tricosal、Trilisate)、胆碱水杨酸盐(Arthropan)、塞来昔布(Celebrex)、双氯芬酸钾(Cataflam)、双氯芬酸钠(Voltaren、
Voltaren XR)、双氯芬酸钠和米索前列醇(Arthrotec)、双氟尼沙尔(Dolobid)、依托多拉克(Lodine、Lodine XL、苯氧布洛芬钙(Nalfon)、氟比洛芬(Ansaid)、布洛芬(Advil、Motrin、Motrin IB、Nuprin)、吲哚美辛(Indocin、Indocin SR)、酮洛芬(Actron、Orudis、Orudis KT、Oruvail)、水杨酸镁(Arthritass、Bayer Select、Doan′s Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、甲氯芬那酸钠(Meclomen)、甲芬那酸(Ponstel)、美洛昔康(Mobic)、萘丁美酮(Relafen)、萘普生(Naprosyn、Naprelan*)、萘普生钠(Aleve、Anaprox)、奥沙普嗪
(Daypro)、吡罗昔康(Feldene)、罗非考昔(Vioxx)、双水杨酸(Amigesic、Anaflex 750、
Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、水杨酸钠(各种仿制药)、舒林酸(Clinoril)和托美汀钠(Tolectin)。

[0395] 例如，抗炎剂是甾体抗炎药，其选自氢化可的松类药物，例如氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙(短至中效糖皮质激素)；Acetonide类药物，例如安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德和曲安奈德；倍他米松类药物，例如倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、卤米松、以及莫米松；酯类药物，例如：卤代酯类(较稳定)，诸如二丙酸阿氯米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氢化可的松、醋酸氟泼尼定、和糠酸莫米松，以及不稳定的前药酯类，诸如环索奈德、醋酸可的松、醋酸丙酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯、和特戊酸硫氢可的松。

[0396] 抗白三烯药是作为白三烯相关的酶抑制剂(花生四烯酸5-脂氧合酶)或白三烯受体拮抗剂(半胱氨酰白三烯受体)起作用的抗炎剂，因此与这些炎性介质的功能相反。例如，抗炎剂是选自白三烯受体拮抗剂类(例如孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特)以及5-脂氧合酶
抑制剂类(例如齐留通和贯叶连翘)的抗白三烯药。

[0397] 例如，抗炎剂是生物剂，其选自利妥昔单抗、阿巴西普、托西珠单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、阿那白滞素。

[0398] ImSAID类是一类新的抗炎药，其与甾体激素类或非甾体激素类抗炎剂无关。一种ImSAID特别是SGP-T衍生物，它是一种三氨基酸序列，显示为具有全身作用的有效抗炎分
子。这种三氨基酸肽是苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构形式(feG)，已成为
ImSAID剂的基础。例如，抗炎剂是作为SGP-T衍生物的ImSAID。

[0399] 在一个实施方案中，植物化学药是姜黄素。

[0400] 在一个实施方案中，缀合物选自：

[0401] 乙酰基-GVRAK(姜黄素)AGVRN(Nle)FK(姜黄素)SESY-式(XIV)，

[0402] 其包含具有SEQ ID NO：15的肽化合物，其中每个赖氨酸残基具有与其连接的姜黄素分子；以及

[0403] 乙酰基-YK(姜黄素)SLRRK(姜黄素)APRWDAPLRDPALRQLL-式(XV)

[0404] 其包含具有SEQ ID NO：16的肽化合物，其中每个赖氨酸残基具有与其连接的姜黄素分子。

[0405] 例如，缀合化合物由式(XIV)表示。

[0406] 例如，缀合化合物由式(XV)表示。

[0407] 在一个实施方案中，至少一种治疗剂B在所述肽化合物的所述赖氨酸残基的所述游离胺处通过接头与所述肽化合物A相连。

[0408] 在一个实施方案中，至少一种治疗剂B在所述肽化合物的所述N末端位置通过接头与肽化合物A相连。

[0409] 在一个实施方案中，该接头选自琥珀酸和二甲基戊二酸接头。

[0410] 例如，接头是可裂解的接头。

[0411] 例如，接头是不可裂解的接头。

[0412] 例如，缀合化合物可包含将至少一种治疗剂连接至肽化合物的可裂解的接头。例如，至少一种治疗剂可以通过酯酶对酯键的作用而从肽化合物中释放出来。

[0413] 例如，治疗剂可通过形成诸如肽键之类的键在赖氨酸或氨基末端的肽上可利用的游离胺处与肽化合物缀合。

[0414] 在一个实施方案中，缀合化合物包括与肽化合物连接的1个治疗剂分子。

[0415] 在一个实施方案中，缀合化合物包括与肽化合物连接的2个治疗剂分子。

[0416] 在一个实施方案中，缀合化合物包括与肽化合物连接的3个治疗剂分子。

[0417] 在一个实施方案中，缀合化合物包括与肽化合物连接的4个治疗剂分子。

[0418] 例如，炎症是TNF-α诱导的炎症。

[0419] 例如，治疗炎症包括抑制细胞中的TNF-α诱导的COX-2表达。

[0420] 例如，治疗炎症包括在表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约
60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。

[0421] 例如，治疗炎症包括在表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍。

[0422] 例如，治疗炎症包括抑制表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化。

[0423] 例如，治疗炎症包括在表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％。

[0424] 例如，治疗炎症包括在表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、至少2.4倍。

[0425] 例如，炎症可以由炎性疾病引起。

[0426] 例如，所述炎性疾病可以选自类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，银屑病，癌症，疼痛，骨关节炎，炎性肠病，克罗恩病，结肠炎，皮炎，憩室炎，纤维肌痛，肝炎，系统性狼疮红斑，寻常痤疮，慢性前列腺炎，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，中枢神经系统疾病，例如自身免疫性脑脊髓炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和颅脑外伤，心血管疾病，例如动脉粥样硬化，炎性肺病，例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和哮喘，肾炎性疾病，例如缺血性肾损伤、肾移植排斥和肾小球肾炎，再灌注损伤，结节病和骨盆炎症。

[0427] 例如，表达分拣蛋白的细胞是免疫细胞，任选地是巨噬细胞、CD4+、CD8+、B220+、骨髓衍生细胞嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和细胞毒性T淋巴细胞、天然杀伤(NK)细胞、1型辅助性T(Th1)细胞。

[0428] 例如，表达分拣蛋白的细胞是癌细胞，任选地是卵巢癌细胞，子宫内膜癌细胞，乳腺癌细胞，前列腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，胰腺癌细胞，皮肤癌细胞，脑(神经胶质瘤)癌细胞，尿路上皮癌细胞，类癌癌细胞，肾癌细胞，睾丸癌细胞，垂体癌细胞和血液癌细胞如骨髓癌细胞，弥漫性大B细胞淋巴瘤癌细胞，骨髓瘤癌细胞或慢性B细胞白血病癌细胞。

[0429] 本文公开的缀合化合物也可用于将治疗剂转运到细胞中，因为它们不是外排泵(例如P-糖蛋白膜转运泵，其从多抗性药物细胞中泵出其他治疗剂)的底物。

[0430] 在另一方面，提供了一种制备本文公开的缀合物的方法，该方法包括：

[0431] 使接头与所述治疗剂反应以获得中间体；

[0432] 任选地纯化所述中间体；

[0433] 使所述中间体与所述肽化合物反应以获得所述缀合化合物；以及

[0434] 任选地纯化所述缀合物；

[0435] 其中所述治疗剂与所述肽化合物在赖氨酸残基或N末端的游离胺处连接；

[0436] 并且其中所述肽化合物包含1、2、3或4个与其连接的治疗剂分子。

[0437] 例如，该肽化合物包含与其连接的1个治疗剂分子。例如，肽化合物包含与其连接的2个治疗剂分子。例如，肽化合物包含与其连接的3个治疗剂分子。例如，肽化合物包含与其连接的4个治疗剂分子。

[0438] 例如，接头是琥珀酸。

[0439] 例如，接头是二甲基戊二酸接头。

[0440] 在一个实施方案中，在与所述中间体反应之前，所述肽化合物在所述N-末端被保护。

[0441] 例如，在与接头结合之前，可以将诸如FMOC之类的保护基作为保护基添加到治疗剂上的游离胺上。合成后，缀合化合物可以从保护基上脱保护。例如，可以使用哌啶将包含保护剂FMOC的缀合化合物脱保护。本领域技术人员将容易理解，可以使用其他已知化学试
剂对缀合物进行脱保护。

[0442] 例如，治疗剂和/或肽化合物的N末端可以被其乙酰化封端，从而在N末端提供不可逆的保护基。

[0443] 在一个实施方案中，中间体在与所述肽化合物反应之前被活化。

[0444] 例如，中间体在与所述化合物与偶联剂反应之前被活化，该偶联剂任选地选自O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、(2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，
3-四甲基脲六氟磷酸酯)(HBTU)和(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU)。

[0445] 例如，包含连接至接头的治疗剂的中间体在与肽化合物缀合之前可以用TBTU(肽偶联剂)活化。

[0446] 在一个实施方案中，在缀合物合成之后对其进行纯化。

[0447] 本文公开的化合物也可用于融合蛋白。例如，融合蛋白可以通过将本文公开的化合物(例如肽化合物)与一种或多种蛋白或其部分(例如功能域)融合来工程化。融合蛋白可
以例如通过重组DNA技术进行工程改造，并使用蛋白表达系统例如细菌或哺乳动物蛋白表
达系统表达。在一些实施方案中，在蛋白质之间添加肽接头。在其他实施方案中，融合蛋白不包含连接蛋白的接头。

[0448] 常用的蛋白质表达系统包括衍生自细菌、酵母、杆状病毒/昆虫、植物和哺乳动物细胞以及最近的丝状真菌如嗜热甲烷八叠球菌的类型。

[0449] 本文公开的一个方面是包含至少一种本文公开的化合物的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒，用于治疗炎症。

[0450] 另一个方面是用至少一种本文公开的化合物包覆的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒，用于治疗炎症。

[0451] 另一个方面是负载有至少一种治疗剂、基因或siRNA的脂质体、石墨烯、纳米管或纳米颗粒；并且脂质体或纳米颗粒用至少一种本文定义的化合物包被，用于治疗炎症。例
如，至少一种化合物可以连接至脂质体或纳米颗粒的表面。

[0452] 本领域技术人员可以设想脂质体、纳米管、石墨烯或纳米颗粒的不同实施方案。例如，脂质体或纳米颗粒可包含涂覆在脂质体或纳米颗粒的表面上的本文公开的至少一种肽化合物和脂质体或纳米颗粒内的治疗剂，例如抗癌剂。例如，脂质体或纳米颗粒可以包含涂覆在脂质体或纳米颗粒的表面上的本文公开的至少一种缀合化合物和脂质体或纳米颗粒
内的治疗剂，例如抗癌剂。另外，在一些实施方案中，本文描述的化合物可以与一种或多种其他化合物联合、连接或接合，以形成多聚体，例如二聚体、三聚体或四聚体，以及支链肽。
这样的化合物可以例如通过共价键、原子或接头连接在一起。例如，多聚体包含一种以上的肽化合物和/或一种以上的缀合物。制备化合物的多聚体(例如二聚体、三聚体)形式的方法在美国专利号9,161,988中有所描述，该专利在此全文引入作为参考。

[0453] 本公开的其他方面通常包括治疗炎症的方法，该方法包括将治疗有效量的本文公开的至少一种化合物施用于有此需要的受试者，和/或使表达分拣蛋白的细胞与本文公开
的至少一种化合物接触。其他方面包括本文所述的化合物用于治疗炎症以及在制备用于治
疗炎症的药物中的用途。

[0454] 一方面，提供了一种治疗炎症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本文所定义的化合物。

[0455] 在另一方面，提供了一种治疗TNF-α诱导的炎症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本文所定义的化合物。

[0456] 在另一方面，提供了一种治疗表达分拣蛋白的细胞中的炎症的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触。

[0457] 在另一方面，提供了一种在表达分拣蛋白的细胞中抑制TNF-α诱导的COX-2表达的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种如本文所定义的化合物接触。

[0458] 在另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的COX-2表达的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文定义的化合物接触，其中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。

[0459] 在另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的COX-2表达的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文定义的化合物接触，其中TNF-α诱导的COX-2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、
至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、或至少2.4倍。

[0460] 另一方面，提供了一种在表达分拣蛋白的细胞中抑制TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种本文所定义的化合物接触。

[0461] 另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，包括使所述细胞与至少一种本文定义的化合物接触，其中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。

[0462] 另一方面，提供了一种降低表达分拣蛋白的细胞中的TNF-α诱导的IκB磷酸化的方法，其包括使所述细胞与至少一种本文定义的化合物接触，其中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、或至少2.4倍。

[0463] 在另一方面，提供了一种增加治疗剂的稳定性和/或生物利用度的方法，该方法包括：

[0464] 获得本文公开的缀合化合物，其中所述缀合化合物包括所述治疗剂，以及

[0465] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合物。

[0466] 在另一方面，提供了一种增加治疗剂的稳定性和/或生物利用度的方法，该方法包括：

[0467] 使所述治疗剂与如本文定义的肽化合物缀合以获得缀合化合物，以及

[0468] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述缀合化合物。

[0469] 与未缀合的治疗剂相比，本文公开的缀合化合物还可以提供更大的耐受性。例如，在2016年11月24日提交的标题为PEPTIDE COMPOUNDS AND PEPTIDE CONJUGATES FOR THE TREATMENT OF CANCER THROUGHRECEPTOR-MEDIATED CHEMOTHERAPY的公开号为WO 2017/
088058的国申请中(通过整体引用并入本文)中，已表明：与相同剂量的未缀合治疗剂相比，Katana-药物缀合物由于特异的受体靶向作用而具有更好的耐受性。特别地，体内研究表明用缀合化合物处理对受试小鼠的体重几乎没有影响，从而证明了该缀合化合物的耐受性。

[0470] 例如，本文提供一种增加治疗剂耐受性的方法，该方法包括：

[0471] 将治疗剂与本文公开的肽化合物缀合以获得缀合化合物，以及

[0472] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的缀合化合物。

[0473] 例如，本文提供了增加治疗剂的耐受性的方法，其包括：

[0474] 获得本文公开的缀合化合物，其中所述缀合化合物包含治疗剂，以及

[0475] 向有此需要的受试者施用治疗有效量的缀合物。

[0476] 例如，提供了本文公开的缀合化合物用于增加治疗剂的耐受性的用途。

[0477] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗炎症中的用途。

[0478] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗TNF-α诱导的炎症中的用途。

[0479] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗炎性疾病中的用途。

[0480] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗TNF-α诱导的炎性疾病中的用途。

[0481] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在治疗涉及分拣蛋白表达的炎性疾病中的用途。

[0482] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在表达分拣蛋白的细胞中抑制TNF-α诱导的COX-2表达的用途。

[0483] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物的用途，其在表达分拣蛋白的细胞中使TNF-α诱导的COX-2表达的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约
30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。

[0484] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物的用途，其用于将表达分拣蛋白的细胞中使TNF-α诱导的COX-2表达的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的
细胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、或至少2.4倍。

[0485] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物在表达分拣蛋白的细胞中抑制TNF-α诱导的IκB磷酸化的用途。

[0486] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比未处理的表达分拣蛋白的细胞高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。

[0487] 另一方面，提供了至少一种本文定义的化合物的用途，其用于使表达分拣蛋白的细胞中TNF-α诱导的IκB磷酸化的降低比用所述至少一种治疗剂处理的表达分拣蛋白的细
胞高至少1.2倍、至少1.4倍、至少1.6倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.2倍、或至少2.4倍。

[0488] 另一方面，提供了本文定义的缀合物用于增加所述至少一种治疗剂的稳定性和/或生物利用度的用途。

[0489] 另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。

[0490] 另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎症的药物中的用途。

[0491] 另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎性疾病的药物中的用途。

[0492] 另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗涉及分拣蛋白表达的炎性疾病的药物中的用途。

[0493] 另一方面，提供了本文定义的一种化合物在制备用于治疗TNF-α诱导的炎症的药物中的用途。

[0494] 例如，所述炎症是由炎性疾病引起的。

[0495] 例如，炎性疾病选自类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，银屑病，癌症，疼痛，骨关节炎，炎性肠病，克罗恩病，结肠炎，皮炎，憩室炎，纤维肌痛，肝炎，系统性狼疮红斑，寻常痤疮，慢性前列腺炎，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎，中枢神经系统疾病，例如自身免疫性脑脊髓炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和颅脑外伤，心血管疾病，例如动脉粥样硬化，炎性肺病，例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和哮喘，肾炎性疾病，例如缺血性肾损伤、肾移植排斥和肾小球肾炎，再灌注损伤，结节病和骨盆炎症。

[0496] 例如，包含在缀合化合物中和/或用于制造治疗炎症的药物的至少一种治疗化合物是抗炎剂。

[0497] 例如，抗炎剂是植物化学药、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗白三烯药、生物剂或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)。

[0498] 例如，抗炎剂是选自姜黄素、ω-3、白柳皮、绿茶、儿茶素、碧萝芷、齿叶乳香树树脂、白藜芦醇、绒毛钩藤、辣椒素、花青素/花色素苷、黄酮类化合物、橄榄油化合物、绿原酸和萝卜硫烷的植物化学药。

[0499] 例如，抗炎剂是非甾体抗炎药，其选自阿司匹林(Anacin、Ascriptin、Bayer、Bufferin、Ecotrin、Excedrin)、胆碱和水杨酸镁(CMT、Tricosal、Trilisate)、胆碱水杨酸盐(Arthropan)、塞来昔布(Celebrex)、双氯芬酸钾(Cataflam)、双氯芬酸钠(Voltaren、
VoltarenXR)、双氯芬酸钠和米索前列醇(Arthrotec)、双氟尼沙尔(Dolobid)、依托多拉克(Lodine、Lodine XL、苯氧布洛芬钙(Nalfon)、氟比洛芬(Ansaid)、布洛芬(Advil、Motrin、Motrin IB、Nuprin)、吲哚美辛(Indocin、Indocin SR)、酮洛芬(Actron、Orudis、Orudis KT、Oruvail)、水杨酸镁(Arthritass、Bayer Select、Doan′s Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、甲氯芬那酸钠(Meclomen)、甲芬那酸(Ponstel)、美洛昔康(Mobic)、萘丁美酮(Relafen)、萘普生(Naprosyn、Naprelan*)、萘普生钠(Aleve、Anaprox)、奥沙普嗪
(Daypro)、吡罗昔康(Feldene)、罗非考昔(Vioxx)、双水杨酸(Amigesic、Anaflex 750、
Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、水杨酸钠(各种仿制药)、舒林酸(Clinoril)和托美汀钠(Tolectin)。

[0500] 例如，抗炎剂是甾体抗炎药，其选自氢化可的松类药物，例如氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙(短至中效糖皮质激素)；Acetonide类药物，例如安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德和曲安奈德；倍他米松类药物，例如倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、卤米松、以及莫米松；酯类药物，例如：卤代酯类(较稳定)，诸如二丙酸阿氯米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、丁酸氢化可的松、醋酸氟泼尼定、和糠酸莫米松，以及不稳定的前药酯类，诸如环索奈德、醋酸可的松、醋酸丙酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯、和特戊酸硫氢可的松。

[0501] 例如，抗炎剂是选自白三烯受体拮抗剂类(例如孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特)以及5-脂氧合酶抑制剂类(例如齐留通和贯叶连翘)的抗白三烯药。

[0502] 例如，抗炎剂是生物剂，其选自利妥昔单抗、阿巴西普、托西珠单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、阿那白滞素。

[0503] 例如，抗炎剂是作为SGP-T衍生物的ImSAID。

[0504] 现在将参考以下实施例描述本公开的其他实施方案。应当理解，这些示例是出于说明本公开的实施例的目的，并且不限制本公开的范围。

[0505] 实施例

[0506] 介绍

[0507] 姜黄素(二聚果糖基甲烷)是一种天然存在的多酚，是一种源自姜黄(Curcuma longa L.)的植物化学试剂。临床试验已证明补充姜黄素在一些人类疾病中的功效和安全
性(Sahebkar等，2016)，例如骨关节炎、代谢综合征、实体瘤、慢性阻塞性肺疾病、焦虑和抑郁、类风湿关节炎、银屑病、瘙痒性皮肤病和高甘油三酯血症。

[0508] 姜黄素药理功效的潜在机制似乎是通过调节多种信号分子而发生的(图2)。鉴于姜黄素的抗炎潜力，该植物化学药物已与Katana肽结合，以更好地将姜黄素靶向表达分拣
蛋白的癌细胞或免疫细胞。然后研究了这些姜黄素缀合物的抗炎潜力。结果表明姜黄素与
Katana肽的缀合增加了其对TNF-α诱导的炎症途径的作用。其他抗炎药(非甾体和甾体抗炎药)可能会通过与Katana肽结合而获得益处。

[0509] 结果

[0510] 以下介绍了2种姜黄素-Katana肽缀合物(KBC-106和KBC-201)的化学结构。在这些实施例中，使用可裂解的接头将姜黄素缀合至2种Katana家族肽的每一者的肽。WO2017/
088058中没有描述KBC-201。LC/MS分析显示，KBC-201的分子量为3947.56，KBC-106的分子量为2909.24。

[0511] A.KBC-201

[0512]

[0513] B.KBC-106

[0514]

[0515] 通过Western印迹在各种癌细胞中检测到分拣蛋白表达(图3)。测试的癌细胞系是：人卵巢癌细胞：ES-2、SKOV3、A-2780；人乳腺癌细胞：MDA-MB231、MDA-MB435s、MCF-7、ZR-
75-1；人脑癌细胞：U87、U-251、Daoy；和其他人类癌细胞：Hep-G2、MG-63、Calu-3、NCI-H460、A-549、Hela、MES-SA、PC-3、SK-Mel-28、A-375、HT-29。结果显示，在许多癌细胞(包括卵巢癌、乳腺癌、脑癌、黑素瘤和结直肠癌)中，分拣蛋白表达水平很高。

[0516] 在人HT-29结肠癌细胞中测量姜黄素缀合物或游离姜黄素的吸收随时间的变化(图4)。图4A显示姜黄素的缀合影响其本征荧光(intrinsic fluorescence)。实际上，姜黄素缀合物(KBC-201)与游离姜黄素相比，荧光强度低约2-3倍。尽管本征荧光较低，但KBC-
201的吸收仍较高，且随时间持续存在，而针对游离姜黄素测量到瞬时和低细胞内蓄积(图
4B)。此外，当使用siRNA降低人HT-29结肠癌细胞中分拣蛋白的表达时，KBC-201的吸收会受到强烈抑制，而游离姜黄素的吸收则不会受到影响(图5A)。然后在存在分拣蛋白配体的情
况下测量KBC-201和游离姜黄素的吸收(图5B)。结果表明，添加游离肽和两种分拣蛋白配体(神经降压素和颗粒蛋白前体)会抑制姜黄素缀合物(KBC-201)的吸收。相反，游离姜黄素的吸收不受任何影响，表明分拣蛋白参与KBC-201内化(internalization)。综上所述，使用分拣蛋白配体的药理抑制数据和分拣蛋白表达的沉默证实了姜黄素缀合物是通过分拣蛋白
依赖性机制内化的。

[0517] 如图1所示，TNF-α诱导不同的炎症途径。尤其是在人HT-29癌细胞中添加TNF-α会触发COX-2的表达(图6A)。令人感兴趣的是，与游离姜黄素相比，姜黄素缀合物(KBC-201)对TNF-α诱导的COX-2表达产生了更强的抑制作用(图6B)。在另一项实验中，评估了两种姜黄素缀合物(KBC-106，KBC-201)和游离姜黄素对TNF-α诱导的COX-2表达的影响(图7)。结果表明两种姜黄素缀合物均比游离姜黄素更有效。KBC-201显示出对TNF-α诱导的COX-2表达的最大抑制作用。

[0518] 通过TNF-α诱导的炎症的途径之一导致一种炎症中的关键蛋白IκB的磷酸化(图1)。如预期的那样，向人HT-29结肠癌细胞中添加TNF-α触发了IκB(pIkB)的磷酸化(图8)。与COX-2表达相似，添加KBC-201相比于游离姜黄素对TNF-α诱导的IκB磷酸化的抑制作用更
强。

[0519] 图9和10是姜黄素缀合物(KBC-201)对其他两个癌细胞模型中TNF-α诱导的信号通路的影响的其他示例。在MDA-MB231乳腺癌细胞模型(图9)和SKOV3卵巢癌细胞模型(图10)
中，KBC-201相比于游离姜黄素更有效地拮抗TNF-α诱导的关键促炎蛋白的磷酸化。

[0520] 除了在TNF-α诱导的促炎途径上具有抑制潜力外，还在室温下将两种姜黄素缀合物(KBC-106和-201)的稳定性与游离姜黄素的稳定性进行了比较(图11)。与两种姜黄素缀
合物相比，游离姜黄素的吸光度随时间的推移下降得更快，这表明姜黄素缀合物更稳定。这表明姜黄素与Katana肽的缀合可以增加该植物化学化合物的稳定性。由于已经报道姜黄素
具有较差的稳定性或生物利用度，因此与游离姜黄素相比，两种缀合物都更稳定的事实可
进一步提高其体内效力。

[0521] 进行了进一步的测试，以研究本发明的肽化合物与分拣蛋白的相互作用。使用实时表面等离振子共振(Biacore)进行了此类测试(参见图12)。将R&D系统(#3154-ST)的人重
组分拣蛋白嵌合蛋白固定在CM5 传感器芯片上，采用胺偶联的标准制造商的规程。固定重组分拣蛋白嵌合蛋白后，本公开的两种肽化合物(图13中的KBP-106和图14中的KBP-201)和分
拣蛋白配体(图15中的受体相关蛋白(RAP))和图16中的神经降压素)以固定的浓度注入到
固定的分拣蛋白上。获得的Katana肽(参见图13和14)和分拣蛋白配体(参见图15和16)的传
感图清楚地表明了与固定的分拣蛋白的直接相互作用。总体而言，结果表明两种Katana肽
化合物均以低的nM范围的亲和力与分拣蛋白相互作用。下表显示了亲和常数KD，该亲和常
数KD是使用Bia Evaluation软件从图13-16中获得的传感图计算得出的。

[0522]家族化合物亲和力(KD)
Katana肽家族1 KBP-106 46
Katana肽家族2 KBP-201 3.3
分拣蛋白配体 RAP 4.2
分拣蛋白配体神经降压素 117

[0523] 基于这些结果，第二Katana肽家族(KB-P201)的Katana肽的亲和力比第一肽家族(KBP-106)中的一个更好。令人感兴趣的是，KBP-106和KBP-201对分拣蛋白的亲和力都好于神经降压素(一种公知的分拣蛋白配体的肽)。

[0524] 总之，这些新结果表明，第二家族的肽(KBP家族2的肽化合物)具有更好的分拣蛋白亲和力。此外，还证明了本公开的肽化合物可干扰与炎症相关的TNF-α细胞信号事件。

[0525] TNF-α诱导的炎症途径之一导致磷酸化IκB(参见图1)，它是炎症中的关键蛋白。观察到向人HT-29结肠癌细胞中添加TNF-α会触发IκB(pIkB)的磷酸化(图17A和17B)。与COX-2表达相似，添加KBC-201相比于单独的姜黄素对TNF-α诱导的IκB磷酸化的抑制作用更强。令人感兴趣的是，在比姜黄素的浓度更低的情况下，单独添加肽(KBP-201)还以最大作用的40％降低了诱导的IκB磷酸化。

[0526] 关于图17A和17B中进行的抑制试验(在人HT-29结肠癌细胞中通过姜黄素缀合物(KBC-201)抑制TNF-α诱导的IκB磷酸化)，用姜黄素(Cur)、姜黄素肽缀合物(KBC)或单独的Katana肽(KBP)在无血清培养基中预处理细胞24小时，然后加入100ng/mL的TNF-α保持5分
钟。在图17A中，显示了通过TNF-α的IκB磷酸化的免疫检测，在图17B中，使用ImageJ软件通过扫描光密度法分析了条带强度，并且显示了定量。对于每个样品，针对GAPDH(负载对照)校正了IκB磷酸化水平，并标准化为在TNF-α对照(值＝100％)中观察到的水平。

[0527] 在MDA-MB231乳腺癌细胞模型中，姜黄素缀合物(KBC-201)比游离姜黄素更有效地拮抗TNF-α诱导的关键促炎蛋白的磷酸化。结果示于图18A和18B，其表明单独的肽(KBP-
201)可以将TNF-α诱导的NFκB磷酸化降低约30％。

[0528] 关于图18A和18B进行的抑制试验(在人MDA-MB231乳腺癌细胞中，姜黄素缀合物(KBC-201)抑制TNF-α诱导的NFκB磷酸化)，用姜黄素(Cur)、姜黄素肽缀合物KBP-201(KBC)或单独的Katana肽KBP-201(KBP)在无血清培养基中预处理细胞24小时，然后加入100ng/mL
的TNF-α保持5分钟。在图18A中，显示了TNF-α对NFκB磷酸化的免疫检测。在图18B中，通过使用ImageJ软件的扫描光密度法分析了条带强度，并显示了定量。对于每个样品，将磷酸化的NFκB/非磷酸化的NFκB的比率标准化为在TNF-α对照(值＝100％)中观察到的比率。

[0529] 以本公开中的这种方式呈现本公开的段落[0046]至[00330]的实施方案，以便证明在适用时可以进行实施例的每种组合。因此，已经在说明书中以等同于对依赖于前述权
利要求中的任一个的所有实施例做出从属权利要求的方式呈现了这些实施方案(覆盖了先
前呈现的实施方案)，从而证明了它们可以以所有可能的方式组合在一起。例如，本公开内容由此涵盖了在段落[0046]至[00330]的实施方式与段落[007]至[0045]中呈现的各个方
面之间的所有可能的组合(当适用时)。

[0530] 参考资料

[0531] 1.Akil H.，Perraud A.，Melin C.，Jauberteau MO.，Mathonnet M.(2011)Fine-tuning roles of endogenous brain-derived neurotrophic factor，TrkB and sortilin in colorectal cancer cell survival.PloS One 6：e25097.

[0532] 2.A1-Shawi R，Hafner A，Chun S，Raza S，Crutcher K，Thrasivoulou C，Simons P，Cowen T.(2007)ProNGF，sortilin，and age-related neurodegeneration.Ann N Y Acad Sci.1119：208-15

[0533] 3.Bradley JR.(2008)TNF-mediated inflammatory disease.JPathol2008；214：149-160

[0534] 4.Carlo AS，Nykjaer A，Willnow TE.(2014)Sorting receptor sortilin-a culprit in cardiovascular and neurological diseases.J Mol Med(Berl).92(9)：
905-11.

[0535] 5.Dal Farra C.，Sarret P.，Navarro V.，Botto JM.，Mazella J.，Vincent JP.(2001)Involvement of the neurotensin receptor subtype NTR3 in the growth effect of neurotensin on cancer cell lines.Int J Cancer 92：503-9

[0536] 6.Fisher R，Pusztai L，Swanton C.(2013)Cancer heterogeneity：implications for targeted therapeutics.British Journal of Cancer.108；479-485.

[0537] 7.Giorgi RR.，Chile T.，Bello AR.，Reyes R.，Fortes MA.，Machado MC.，Cescato VA.，Musolino NR.，Bronstein MD.，Giannella-Neto D等，(2008)Expression of neurotensin and its receptors in pituitary adenomas.J Neuroendocrinol 20：
1052-7

[0538] 8.Hemmati S，Zarnani AH，Mahmoudi AR，Sadeghi MR，Soltanghoraee H，Akhondi MM，Tarahomi M，Jeddi-Tehrani M，Rabbani H.(2009)Ectopic Expression of Sortilin 1(NTR-3)in Patients with Ovarian Carcinoma.Avicenna J Med Biotechnol.1(2)：
125-31.

[0539] 9.Lewin GR，Nykjaer A.(2014)Pro-neurotrophins，sortilin，and nociception.Eur J Neurosci.39(3)：363-74.

[0540] 10.Mazella J，Vincent JP.(2006)Internalization and recycling properties of neurotensin receptors.Peptides.27(10)：2488-92.

[0541] 11.Medzhitov R.(2008)Review Article：Origin and physiological roles of inflammation.Nature 454，428-435.

[0542] 12.Mortensen M.B.，Kjolby M.，Gunnersen S.，Larsen J.V.，Palmfeldt J.，Falk E.，Nykjaer A.，and BentzonJ.F.(2014)JCI 124：5317-5322.

[0543] 13.Sahebkar A，Cicero AF，Simental-Mend LE，Aggarwal BB，Gupta SC.(2016)Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-_levels：A systematic review and meta-analysis ofrandomized controlled trials.Pharmacol Res.107：
234-242.

[0544] 14.Schmidt V，Willnow TE.(2016)Protein sorting gone wrong--VPS10P domain receptors in cardiovascular and metabolic
diseases.Atherosclerosis.245：194-9.

[0545] 15.Truzzi F.，Marconi A.，Lotti R.，Dallaglio K.，French LE.，Hempstead BL.，Pincelli C.(2008)Neurotrophins and their receptors stimulate melanoma cell proliferation and migration.J Invest Dermatol 128：2031-40.

[0546] 16.Vaegter CB.，Jansen P.，Fjorback AW.，Glerup S.，Skeldal S.，Kjolby M.，Richner M.，Erdmann B.，Nyengaard JR.，Tessarollo L等，(2011)Sortilin associates with Trk receptors to enhance anterograde transport and neurotrophin signaling.Nat Neurosci 14：54-61

[0547] 17.Vincent JP，Mazella J，Kitabgi P.(1999)Neurotensin and neurotensin receptors.Trends Pharmacol Sci.20(7)：302-309.

[0548] 18.Wilson CM，Naves T，Saada S，Pinet S，Vincent F，Lallou éF，Jauberteau MO.(2014)The implications of sortilin/vps10p domain receptors in neurological and human diseases.CNS Neurol Disord Drug Targets.13(8)：1354-1365.

[0549] 19.Wilson CM，Naves T，A1 Akhrass H，Vincent F，Melloni B，Bonnaud F，Lallou éF，Jauberteau MO.(2016)A new role under sortilin′s belt in
cancer.Commun Integr Biol.9(1)：el130192.

[0550] 20.Yabe-Wada T.，Matsuba S.，Takeda K.，Sato T.，Suyama M.，Ohkawa Y.，Takai T.，Shi H.，Philpott C.C.，Nakamura A.(2016)TLR signals
posttranscriptionally regulate the cytokine trafficking mediator sortilin。

标题	发布/更新时间	阅读量
多孔核壳结构负极材料及其制备方法和电池	2023-01-04	1
一种焊丝药粉、药芯焊丝及制备与应用	2021-03-10	1
微流控芯片、微流控系统及红外微流控分析方法	2022-01-27	1
一种基于钼矿尾砂为原料的钾型农田钝化剂及其制法和应用	2020-06-15	2
一种金属表面沉积羟基磷灰石的方法及金属植入物	2021-05-20	1
一种线粒体靶向次氯酸比率型双光子荧光探针及其制备方法和用途	2022-11-23	0
一种基于有机硅改性醇酸树脂的卷材涂料及其制备方法	2023-08-31	1
一种花果茶饮料	2020-10-15	1
一种同时检测四水合辅羧酶两种杂质含量的方法	2020-06-16	1
一种用于粉煤灰酸法提取氧化铝的亚铁氧化方法和系统	2021-03-28	0

用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途

用于治疗炎性疾病的肽化合物、缀合化合物及其用途

技术领域

背景技术

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：