一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法
阅读：9发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法。该制剂包含：(a)包含胰岛素或其 生物 活性衍生物作为活性成分的内芯层；(b)在所述内芯层上形成的黏附外芯层；和(c)在所述外芯层上形成的背衬包衣层；和(d)在所述背衬包衣层上形成的 定位 释药包衣层。其中，所述背衬包衣层选自乙基 纤维 素、Eudragit RS或蜡质中的一种或几种；所述定位释药包衣层包含以 质量 比0～1:1～4混合的Eudragit L100与Eudragit S100作为定位释药包衣基底材料。该口服胰岛素药物制剂为肠道末端定位释放制剂，有效避免了胰岛素被胃中强酸性环境破坏，提高了胰岛素的口服生物利用度，是胰岛素口服 给药 的新突破。，下面是一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种口服胰岛素药物制剂，其特征在于，包含：
(a)包含胰岛素或其生物活性衍生物作为活性成分的内芯层；
(b)在所述内芯层上形成的黏附外芯层；和
(c)在所述外芯层上形成的背衬包衣层；和
(d)在所述背衬包衣层上形成的定位释药包衣层，
其中，所述背衬包衣层选自乙基纤维素、Eudragit RS或蜡质中的一种或几种；
所述定位释药包衣层包含聚合物，所述聚合物中聚丙烯酸树脂Eudragit L100与Eudragit S100以0～1:1～4的质量比混合作为定位释药包衣基底材料。
2.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述内芯层为由至少包括胰岛素或其生物活性衍生物、油相和表面活性剂组成的O/W型胰岛素微乳；O/W型胰岛素微乳经冷冻干燥后压制成内芯层。
3.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述黏附外芯层包括黏附剂、稀释剂和助流剂，所述黏附剂、稀释剂和助流剂的质量比为5～7:2～4:1。
4.根据权利要求3所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述黏附剂为卡波姆、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙甲基纤维素(HPMC K4M)中的一种或几种；所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶、淀粉1500、滑石粉中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述定位释药包衣层还包含增塑剂、抗粘剂中的至少一种赋形剂。
6.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述定位释药包衣层的重量相对于所述背衬包衣片剂重量的增加8％～25％(w/w)。
7.根据权利要求1所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述定位释药包衣层的厚度为50～160μm。
8.根据权利要求1～7任一所述的口服胰岛素药物制剂，其特征在于，所述口服胰岛素药物制剂的形式选自双层片剂(MUST)、微丸、微丸片、或微丸填充的肠溶胶囊。
9.一种口服胰岛素药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将溶解于盐酸溶液的胰岛素或其生物活性衍生物、与油相和表面活性剂制备成O/W型微乳；
S2.向上述微乳中加入冻干保护剂，冷冻干燥成粉末后，将该粉末压制成内层片；
S3.将黏附剂、稀释剂和助流剂混合均匀，经干法制粒后压制成尺寸与内层片相匹配的黏附外层片；
S4.将内层片与外层片合压，得到双层迷你片或双层片剂；
S5.对双层迷你片或双层片剂进行背衬包衣，其后使用聚丙烯酸树脂Eudragit L100与Eudragit S100以0～1:1～4的质量比组成的混合物进行定位释药包衣，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其中，S1中控制微乳的pH为5～6；所述胰岛素或其生物活性衍生物的质量与油相和表面活性剂混合物的质量之比为1：3～7；油相和表面活性剂的质量比为8：7～11；
所述油相为油酸、油酸乙酯、玉米油、中链甘油三酯中的一种或几种；
所述表面活性剂选自吐温80、司盘80、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种；
S2中所述冻干保护剂选自脱脂乳、可溶性淀粉、羟丙甲基纤维素(HPMC E5)、海藻糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、糊精中的一种或几种。
一种口服胰岛素药物制剂及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 近年来糖尿病的发病率呈上升趋势，全球糖尿病病人已达2亿，其中超过 10％的患者在中国。而随着经济的快速增长和饮食结构的变化，中国糖尿病患者 数量将持续上升。
[0003] 胰岛素用于临床治疗糖尿病已有约90年的历史，至今仍为胰岛素依赖型糖 尿病患者的首选药物。胰岛素的临床常用剂型为注射剂，且需要长期频繁给药， 给患者带来痛苦以及不良反应，并可能造成注射部位的脂肪萎缩，最终导致患者 用药顺应性差。因而研究人员一直致力于胰岛素非注射方式给药的研究，如口服、 口腔、鼻腔、肺部、直肠、眼部、透皮等多种给药途径。其中，胰岛素口服给药 吸引了越来越多研究者的注意，这是因为口服给药是一种便捷、患者顺应性高的 给药方式，而且胰岛素自胃肠道吸收进入肝门静脉的过程可模拟真实的胰岛素分 泌和代谢的生理过程，从而实现更好的治疗糖尿病的目的。
[0004] 但是胰岛素在胃肠道中易降解，难以通过上皮细胞的屏障作用以及肝脏中的 首过代谢，因而直接口服给药的生物利用度极低。为了克服胰岛素口服吸收障碍， 目前研究者们已采取的策略包括：(1)使用胰岛素吸收促进剂和(或)酶抑制 剂，以促进药物透过生物膜；(2)对胰岛素分子进行结构修饰，如蛋白受体修 饰、脂肪酸修饰，以提高药物分子的脂溶性及透膜能力；(3)研究胰岛素黏膜 黏附给药系统，从而延长药物在特定部位的滞留时间，增加药物的透膜吸收量； (4)研究胰岛素肠道末端定位释药系统，基于结肠中蛋白消化酶种类少、浓度 低，更有利于胰岛素分子的吸收。
[0005] 胰岛素经聚乙二醇修饰后，能有效延长其半衰期，减少分子之间的聚集，延 长其在体内的停留时间。但pH敏感型聚乙二醇化胰岛素也存在诸多不足，如 Calceti等[P.Calceti,S.Salmaso,G.Walker,A.Bernkop-Schnürch,Development and in vivo evaluation of an oral insulin–PEG delivery system，Eur J Pharm Sci,2004,22: 315]制备聚乙二醇化胰岛素片剂用于改善聚乙二醇化胰岛素的稳定性及口服生 物利用度，该聚乙二醇化胰岛素片剂由膜粘附性的聚丙烯酸-半胱氨酸组成，片 剂表层为L100-55肠溶包衣，该片剂显示pH敏感释放特性，但药物被吸收的能 力较差，不利于生物大分子胰岛素的吸收。美国专利文献US2010021549 A1公 开了一种通过流化床喷雾技术制备的核-壳粒子，其包含胰岛素和pH敏感性聚合 物HPMCP和HPMCAS。胰岛素在酸性介质中从粒子中的释放速度慢，而在中 性介质中释放快。PCT专利文献(公开号为WO2010113177 A2)公开了一种口 服胰岛素pH敏感性微球制剂，其包含胰岛素和Eudragit L100，所制成的微球制 剂在粒度为40μm时显示良好的pH敏感性，然而，这一粒度不适合于胰岛素的 吸收利用。而且，该专利文献公开的制备方法具有一定的局限，因为制备过程中 所用的包含液体石蜡的复乳液不稳定，溶剂的蒸发较慢，导致制备的微球表面粗 糙，胰岛素在外相石蜡油中损失严重，对Eudragit L100和Eudragit L100/RS100 (50:50)共混物的包封率分别仅为52％和
26％。中国专利文献201580074826.5 公开了一种包含片芯和聚乙烯醇包衣的用于口服胰岛素给药的药物组合物。
26％。中国专利文献201580074826.5 公开了一种包含片芯和聚乙烯醇包衣的用于口服胰岛素给药的药物组合物。
[0006] 综上所述，胰岛素口服制剂的研究日趋进步，口服生物利用度不断提高。目 前，己有一些口服胰岛素先后进入或正在进入临床各阶段试验，但仍未有真正的 口服胰岛素产品上市。主要难点在于：胰岛素口服制剂的制备、储存和使用过程 中，难以保持制剂的稳定性以及胰岛素的生理活性；液体制剂中难以克服胰岛素 自身聚集反应的发生；胃肠道中，蛋白酶对胰岛素的降解作用难以控制。随着研 究的不断深入，越来越多的药剂学工作者开始联合多项策略，以提高胰岛素的口 服生物利用度。
发明内容
[0007] 本发明的首要目的是改善现有胰岛素口服制剂生物利用度低的难题，提供一 种口服胰岛素药物制剂，该制剂可黏附于结肠部位，并实现结肠定位释药，提高 胰岛素口服生物利用度。
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种口服胰岛素药物制剂的制备方法。
[0009] 本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0010] 一种口服胰岛素药物制剂，包含：
[0011] (a)包含胰岛素或其生物活性衍生物作为活性成分的内芯层；
[0012] (b)在所述内芯层上形成的黏附外芯层；和
[0013] (c)在所述外芯层上形成的背衬包衣层；和
[0014] (d)在所述背衬包衣层上形成的定位释药包衣层，
[0016] 所述定位释药包衣层包含聚合物，所述聚合物中聚丙烯酸树脂Eudragit L100 与Eudragit S100以质量比0～1:1～4，优选为0:1、1:4、1:2，更优选为0:1， 即以Eudragit S 100作为定位释药包衣基底材料。本发明发现，包衣膜越厚，片 剂的崩解时限就越长，随着包衣液中Eudragit L100含量的增加，包衣膜对pH6.8 的释放介质更为敏感。这是因为Eudragit L100离子化后pH值为6.0，而Eudragit S100离子化后的pH值为7.0，包衣膜中Eudragit L100含量越高，其离子化的产 物pH值就越低，使得定位释药包衣膜在较低的pH条件下即发生溶解。故优选 Eudragit L100与Eudragit S100质量比为0:1的材料为定位释药包衣液。
[0017] 胰岛素在胃(胃蛋白酶)、肠腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、 羧肽酶等)和胃肠道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶 等)中容易发生酶促降解。而胃肠道的pH从胃中的强酸性pH 1.0～3.0到十二 指肠中的pH 5.5到回肠中的pH 7.5而变化；然后进入结肠时，pH下降到pH 5.0， 随后在直肠中再次上升至pH 7.0。本发明根据胰岛素口服给药的特性，提供了一 种可以稳定包封胰岛素，实现其口服给药的制剂。所得口服胰岛素药物制剂先后 在pH 2.0的盐酸溶液及pH 6.8的PBS溶液中各放置2h，均几乎无胰岛素释放， 继而在pH 7.4的PBS中放置2h，累积释药量达到80％以上，即该口服胰岛素药 物制剂为肠道末端定位释放制剂，从而有效保护了胰岛素的活性，提高了胰岛素 的口服生物利用度，是胰岛素口服给药的新突破。所得口服胰岛素药物制剂生物 相容性好，性能优异，稳定性和可控释药性良好。
[0018] 在其中一些实施例中，所述内芯层为由至少包括胰岛素或其生物活性衍生 物、油相和表面活性剂组成的O/W型胰岛素微乳，可有效减少胰岛素被酶破坏 的特征，且达到在胃、十二指肠等部位几乎不释药，而在空回肠部位快速释放出 胰岛素，在肠道末端处吸收速率提高，既避免了胰岛素被胃中酸性环境破坏活性， 又实现了肠道末端定位释药的目的。
[0019] 在其中一些实施例中，O/W型胰岛素微乳经冷冻干燥后压制成内芯层。将 微乳冷冻干燥成固态可以充分保证胰岛素的活性。
[0020] 在其中一些实施例中，所述黏附外芯层包括黏附剂、稀释剂和助流剂，所述 黏附剂、稀释剂和助流剂的质量比为5～7:2～4:1，优选为6:4:1，在此比例下， 能够提高片剂的粘附力，延长黏附时间，并保证所制得的片剂表面光滑。
[0021] 在其中一些实施例中，所述黏附剂为卡波姆、羧甲基纤维素钠(SCMC)、 羟丙甲基纤维素(HPMC K4M)中的一种或几种，优选为卡波姆974P与羧甲基 纤维素钠的混合物；卡波姆974P与羧甲基纤维素钠的质量比为1～4:1，优选为 1:1。由于羧甲基纤维素钠具有较强的溶胀能力，它的加入可改善片剂的吸水速 率和溶胀率，提高粘附力，但会缩短黏附时间。所以当卡波姆974P与羧甲基纤 维素钠比例为1:1时能够实现对片剂最有利的粘附力和黏附时间。
[0022] 在其中一些实施例中，所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种， 优选为山梨醇，这是因为在相同用量下，山梨醇与其他稀释剂相比，可显著提高 片剂的溶胀速率和粘附力，而不会缩短黏附时间。
[0024] 在其中一些实施例中，所述背衬包衣层的重量相对于所述内芯层和黏附外芯 层重量之和增加3％～18％(w/w)，优选为10％(w/w)。在此比例下，背衬包 衣层可显著降低片剂的吸水速率，提高了片剂在肠粘膜上的滞留时间，而粘附力 基本保持不变。若背衬包衣增重过低，片剂的溶胀速率过快，黏附时间明显缩短； 若背衬包衣增重过高，则片剂的吸水速率显著下降，甚至会被完全阻止，溶胀速 率也随之下降，这将不利于片剂中药物的释放。
[0026] 在其中另一些实施例中，所述定位释药包衣层由作为定位释药包衣基底材料 的聚丙烯酸树脂Eudragit L100与Eudragit S100的混合物、增塑剂、抗粘剂组成， 其中所述增塑剂优选为柠檬酸三乙酯，抗粘剂优选为微粉硅胶。柠檬酸三乙酯作 为新型低毒类增塑剂，增塑性能强，所需剂量小，更有利于片剂的成型；微粉硅 胶为水不溶性辅料，比表面积大，吸附能力强，其作为抗粘剂可明显改善物料的 粘性，且不影响药物的溶出度。
[0027] 在其中一些实施例中，所述定位释药包衣层的重量相对于所述背衬包衣片剂 重量增加8％～25％(w/w)，优选为10％。
[0028] 在其中一些实施例中，所述定位释药包衣层的厚度为50～160μm，如50、 60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160μm等。实验发现，不 同包衣增重的黏附双层包衣迷你片在pH 6.8的PBS中2h内几乎无胰岛素释放， 这是因为定位释药包衣材料Eudragit S100以及背衬包衣材料乙基纤维素(EC) 在低pH环境下均不敏感，不会被酸性环境破坏，从而可保持片剂的完整性。而 包衣膜越厚，片剂的崩解时限就越长，为了保证片剂在偏酸性环境中崩解缓慢， 而在pH 7.4的环境中能适时崩解，将定位释药包衣层的厚度控制在50～
160μm 范围内较为合适。
160μm 范围内较为合适。
[0029] 在其中一些实施例中，所述胰岛素微乳的油相为油酸、油酸乙酯、玉米油中 的一种或几种，优选为油酸乙酯，其可实现最大区域面积的微乳。
[0030] 在其中一些实施例中，所述表面活性剂选自吐温80、司盘80、大豆磷脂、 聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、二乙二醇单乙基醚中的一种或几 种，优选为聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯的混合物，可以实现更 好的表面活性效率，并得到最大区域的微乳。
[0031] 在其中一些实施例中，聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯的质量 比为1～3:1，优选为2:1。
[0032] 在其中一些实施例中，所述胰岛素或其生物活性衍生物的质量与油相和表面 活性剂混合物的质量之比为1：3～7，优选为1：5。在其中一些实施例中，所述 油相和表面活性剂的质量比为8：7～11，优选为8：9。在上述比例下，可以保 证形成稳定的O/W型微乳，有利于胰岛素活性的稳定与保持。
[0033] 在其中一些实施例中，所述口服胰岛素药物制剂的形式选自双层片剂(优选 为双层迷你片)、微丸、微丸片、或微丸填充的肠溶胶囊，但不限于此。
[0034] 本发明还涉及了一种口服胰岛素药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0035] S1.将溶解于盐酸溶液的胰岛素或其生物活性衍生物、与油相和表面活性剂 制备成O/W型微乳；
[0036] S2.向上述微乳中加入冻干保护剂，冷冻干燥成粉末后，将该粉末压制成内 层片；
[0037] S3.将黏附剂、稀释剂和助流剂混合均匀，经干法制粒后压制成尺寸与内层 片相匹配的黏附外层片；
[0038] S4.将内层片与外层片合压，得到双层迷你片或双层片剂；
[0039] S5.对双层迷你片或双层片剂进行背衬包衣，其后使用聚丙烯酸树脂 Eudragit L100与Eudragit S100以0～1:1～4的质量比组成的混合物进行定位释 药包衣，即得。
[0040] 在其中一些实施例中，S1中控制微乳的pH为5～6。
[0041] 在其中一些实施例中，将胰岛素溶于0.01～0.5mol/L HCl溶液中，并逐渐加 入至油相和表面活性剂的脂质混合物中，直至混合体系的含水量为90％，再滴加 NaOH溶液调节pH至5～6，持续搅拌2～4h，并加水使体系含水量为95％，得 到O/W型胰岛素微乳。
[0042] 在其中一些实施例中，所述冻干保护剂选自脱脂乳、可溶性淀粉、羟丙甲基 纤维素(HPMC E5)、海藻糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、糊精中的一种或几种， 优选为甘露醇和糊精的混合物，因为甘露醇具有较高的玻璃化转化温度，可保证 微乳冻干后形成色泽均匀、结构完整、复溶能力强的冻干粉末，加入的糊精能最 大限度地降低总冻干保护剂的用量。
[0043] 在本发明的药物制剂中，可以使用胰岛素在任何药学上可接受的衍生物而没 有限制(只要它通常用于本领域)，并且胰岛素在药学上可接受的衍生物的优选 例子包括但不限于人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人动物的胰岛素或胰岛素类 似物。
[0044] 此外，在本发明的药物制剂中，对胰岛素类似物的种类没有特殊限定，可以 为药学或医学领域中常用的胰岛素类似物，只要医学或药学上可接受即可。
[0045] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0046] 1.本发明提供的口服胰岛素药物制剂在pH 2.0及pH 6.8的溶液中各放置2 h，几乎无药物释放，而在pH7.4的溶液中放置2h后，胰岛素累积释药80％以 上，说明该制剂在胃、十二指肠等部位几乎不释药，而在空回肠部位释药较快， 在结肠处吸收速率提高，既避免了胰岛素被胃中酸性环境破坏活性，又实现了肠 道末端定位释药的目的。
[0047] 2.本发明结合了微乳和片剂包衣的双重技术，利用微乳提高药物的渗透速 率，将微乳冷冻干燥成固态以保证胰岛素的活性，通过对双层迷你片进行背衬包 衣以及定位释药包衣，实现了双层包衣迷你片在酸性环境下几乎不释药，而在中 性偏碱性环境下迅速释药的目的。
[0049] 图1为压制黏附外芯层的上下冲(A)及合压双层片上下冲(B)的实物图。
[0050] 图2为口服胰岛素定位释药包衣双层片制备过程中各阶段的实物图。
[0051] 图3为定位释药包衣层的厚度与片剂崩解时限的相关关系结果(n＝3)。
[0052] 图4为胰岛素内芯层、背衬包衣双层片、定位释药包衣双层片在pH 7.4的 PBS中的体外释药曲线(n＝3)。
[0053] 图5为不同包衣增重的定位释药包衣双层片在释放介质中的释药曲线，前2 h置于0.01mol/L HCl溶液中，中间2h置于pH＝6.8的PBS中，后2h置于pH＝7.4 的PBS中(n＝3)。
[0054] 图6为口服胰岛素定位释药包衣双层片在离体猪结肠中的黏附实物图。
[0055] 图7为口服胰岛素定位释药包衣双层片的制备工艺流程图。
具体实施方式
[0057] 除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0058] 实施例1一种口服胰岛素定位释药包衣双层片的制备
[0059] 本实施例的口服胰岛素定位释药包衣双层片的制备方法，包括如下步骤：
[0060] (1)胰岛素微乳冻干粉的制备
[0061] 取1.0g胰岛素溶解于80.0mL 0.01mol/L的HCl中，并将药物溶液逐渐加 入以油酸乙酯作为油相、以质量比为2:1的聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇-15羟基 硬脂酸酯的混合物为表面活性剂的脂质混合物中(共5.0g)，其中，油相与表 面活性剂的质量比为8:9，搅拌均匀成O/W型微乳；缓慢滴加0.1mol/L的NaOH 溶液调节微乳的pH至5.5，再持续搅拌2h；分别加入冻干保护剂—甘露醇和糊 精(2％,m/v)，振荡使其完全溶解，加水稀释该微乳至100mL；采用液氮将微 乳速冻，通过冻干机将微乳冷冻干燥24h，得到淡黄色微乳粉末。
[0062] (2)胰岛素内芯层的制备
[0063] 将0.25g胰岛素微乳冻干粉置于13mm的平冲上，轻压，得到厚度约为1.5 mm微乳冻干粉薄饼，用内径为0.7mm的圆柱形模具切割，即得直径为0.7mm、 厚度为1.5mm的内芯层，每片重约0.62mg，用于后续研究。
[0064] (3)胰岛素双层片的制备
[0065] 以质量比为2:1的卡波姆974P与羧甲基纤维素钠的混合物为黏附剂，山梨 醇为稀释剂，淀粉1500为助流剂，黏附剂、稀释剂、助流剂三者的质量比为6:4:1， 混合均匀后，通过干法制粒技术得到30～40目的颗粒，采用图1中A图所示的 压片机上下冲模具压制得到厚度约为0.75mm的黏附外芯层，该外芯层的其中一 面含直径0.7mm的凹陷孔洞，与胰岛素内芯层的尺寸相匹配。
[0066] 采用图1中B图所示的压片机上下冲模具将胰岛素内芯层和黏附外芯层合 压，即制得胰岛素双层片。
[0067] (4)胰岛素双层片的背衬包衣及定位释药包衣
[0068] 对胰岛素双层片除含药面外的其他部位进行背衬包衣，其背衬包衣液为95％ 乙醇溶液配置的浓度为3％(m/v)的乙基纤维素溶液，背衬包衣增重按如下公 式计算：
[0069]
[0070] 其中Wt为t时间点的包衣平均片重，W0为双层片的平均片重。背衬包衣增 重，也即背衬包衣层的重量相对于内芯层和黏附外芯层重量之和增重的质量百分 比(w/w)。通过背衬包衣，降低水分在片剂中的渗透率，延长黏附时间。
[0071] 将背衬包衣后的双层片烘干后，对其进行定位释药包衣，所用包衣材料为 Eudragit L100与Eudragit S100质量比为0:1的、由95％乙醇溶液配制的质量浓 度为10％的溶液，并采用柠檬酸三乙酯为增塑剂，微粉硅胶为抗粘剂，得到一系 列定位释药包衣层厚度分别为50、90、110、140、160μm的不同定位释药包衣 厚度的片剂。
[0072] 所得口服胰岛素定位释药包衣双层片在制备过程中各阶段的实物图见图2。
[0073] 实施例2口服胰岛素定位释药包衣双层片的制备
[0074] 本实施例与实施例1的制备方法相同，区别在于：背衬包衣双层片的定位释 药包衣材料为Eudragit L100与Eudragit S100质量比为1:4的、由95％乙醇溶液 配制的质量浓度为10％的溶液，同样制备一系列定位释药包衣层厚度分别为50、90、110、140、160μm的不同定位释药包衣厚度的片剂。
[0075] 实施例3口服胰岛素定位释药包衣双层片的制备
[0076] 本实施例与实施例1的制备方法相同，区别在于：背衬包衣双层片的定位释 药包衣材料为Eudragit L100与Eudragit S100质量比为1:2的、由95％乙醇溶液 配制的质量浓度为10％的溶液，同样制备一系列定位释药包衣层厚度分别为50、 90、110、140、160μm的不同定位释药包衣厚度的片剂。
[0077] 实施例4不同定位释药包衣液制备的定位释药包衣双层片的崩解时限与包衣 厚度之间关系的考察
[0078] 1、方法
[0079] 分别在pH6.8和pH7.4的磷酸缓冲液(PBS)中考察实施例1、2、3所制得 的不同包衣厚度片剂的崩解时限，包衣厚度按照如下公式计算：
[0080]
[0081] 其中c为包衣厚度，a0和a分别为包衣前后片剂的厚度(采用游标卡尺量取)， b0和b分别为包衣前后片剂的直径。
[0082] 2、结果
[0083] 对不同定位释药包衣液材料以及包衣厚度的片剂在两种PBS中的崩解时限 结果见图3。
[0084] 从结果可以看出，包衣膜越厚，片剂的崩解时限就越长，随着包衣液中 Eudragit L100含量的增加，包衣膜对pH 6.8的释放介质更为敏感。这是因为 Eudragit L100离子化后pH值为6.0，而Eudragit S100离子化后的pH值为7.0， 包衣膜中Eudragit L100含量越高，其离子化的产物pH值就越低，使得定位释药 包衣膜在较低的pH条件下即发生溶解。
[0085] 同时，实施例1、2、3的定位释药包衣双层片都可在pH 7.4的PBS中崩解， 其中实施例1对pH 6.8的PBS敏感性最低，而在pH 7.4的PBS中表现出良好的 崩解性能，故优选Eudragit L100与Eudragit S100质量比为0:1的材料为定位释 药包衣液。
[0086] 实施例5胰岛素内芯层、背衬包衣双层片、定位释药包衣双层片的体外释药[0087] 1、方法
[0088] 分别取实施例1的步骤(2)制得的胰岛素内芯层，步骤(4)中的背衬包衣 双层片及定位释药包衣双层片各9片，平行三份，分别置于20mL pH 7.4的PBS 中，并将样品池置于100rpm、37±0.5℃摇床中进行实验，分别于0、5、10、15、 20、30、45、60、90、120min取200μL样品，并同时补充等量等温新鲜介质。 样品过滤后通过反相高效液相色谱法测定样品中胰岛素的浓度，测定片剂在pH 7.4的PBS中的体外释放速率。
[0089] 2、结果
[0090] 结果见图4，与胰岛素内芯层相比，背衬包衣双层片以及定位释药包衣双层 片在前15min内累积释放的胰岛素约为内芯层的20％，这可能是因为内芯层与 黏附外芯层合压成双层片后，双层片与溶出介质的接触面积从4.05mm2减少到 了0.79mm2，导致内芯层的水化速度明显降低，从而释药速率变慢。当片剂在 释放介质中震荡15min以上，内芯层逐步吸水溶解，从而使药物释放速率加快。
[0091] 从研究结果可见，2h内三种片剂在pH7.4的释放介质中均能累积释药90％ 以上。
[0092] 实施例6 Eudragit S100定位释药包衣迷你片的体外释药
[0093] 1、方法
[0094] (1)按实施例1的步骤(4)中的方法，以Eudragit S100为定位释药包衣 材料，柠檬酸三乙酯为增塑剂，微粉硅胶为抗粘剂，对背衬包衣双层片进行包衣， 制得定位释药包衣增重分别为10％、15％和20％的三种定位释药包衣双层片，定 位释药包衣增重计算方法同公式1。
[0095] (2)分别取定位释药包衣增重不同的定位释药包衣双层片各9片，每份3 片，平行三组，在转速为100rpm、温度为37±0.5℃的摇床中进行实验，将片剂 先置于20mL浓度为0.01mol/L HCl溶液中2h，取200μL样品；倾去HCl溶液， 将溶出介质改为20mL pH 6.8的PBS溶液，继续溶出2h，取200μL样品；滴 加0.1mol/L的NaOH溶液将溶出介质的pH值调为7.4，继续溶出，在其后的0.25、 0.5、0.75、1、1.25、1.5和2h的时间节点各取样200μL，并同时补充等体积恒 温新鲜介质。样品过滤后通过反相高效液相色谱法测定各样品中胰岛素的浓度， 研究不同定位释药包衣增重片在不同pH值溶液中的体外释放速率。
[0096] 2、结果
[0097] 释药曲线见图5，在模拟胃液(0.01mol/L HCl)中，不同包衣增重的定位释 药包衣双层片均几乎无胰岛素释放，这是因为定位释药包衣材料Eudragit S100 以及背衬包衣材料EC在低pH环境下均不敏感，不会被酸性环境破坏，从而可 保持片剂的完整性。由此推断，口服给药后，定位释药包衣双层片在胃中几乎不 会释药，从而可避免胰岛素被胃中的强酸破坏和/或酶降解。
[0098] pH6.8的PBS用以模拟小肠上段的环境，在实验的2h内，10％包衣增重的 片剂有大约10％的药物释放，而包衣增重为15％以及20％的片剂在此环境中几 乎无胰岛素释放(低于5％)。
[0099] 当释放介质更换成pH 7.4的PBS时，即模拟空回肠部位的环境时，2h内超 过90％的胰岛素会从定位释药包衣双层片中释放，这是由于在此pH条件下， Eudragit S100的羧基易离子化，从而导致定位释药包衣膜溶解，将胰岛素释放出 来。
[0100] 实施例7口服胰岛素定位释药包衣双层片的单侧黏附能力评价
[0101] 1、方法
[0102] 采用实施例1中制备的定位释药包衣增重为15％的定位释药包衣双层片为 实验对象，以刚刚屠宰的猪结肠(回肠)作为离体肠道黏附部位。将猪肠道用4℃ 生理盐水冲洗干净内容物，取8cm长的肠段，翻转后用滤纸吸干表面的水后再 复原。肠的一端用线扎紧，放入6mL pH 7.4PBS以及10片定位释药包衣双层片， 再将另一端扎紧形成一个5cm长的封闭肠段。定位释药包衣双层片在放入猪肠 道前已于0.01mol/L HCl溶液以及pH 6.8PBS中先后各孵育了2h。将离体封闭 肠道放入培养皿中，在50rpm转速、温度为37℃摇床中振摇1h，再纵向打开 肠道，观察并记录定位释药包衣双层片的黏附情况。
[0103] 2、结果
[0104] 结果见图6。从实验结果可见，在实验1h内Eudragit S100的包衣膜已经溶 解，黏附层吸水后产生粘性，使片剂黏附于肠道壁上，有利于定位释药包衣双层 片在空回肠处黏附于肠道壁上释放胰岛素，实现结肠定位释药。
[0105] 实验结果表明，本发明提供的口服胰岛素药物制剂在pH 2.0及pH 6.8的溶 液中各放置2h，几乎无药物释放，而在pH 7.4的溶液中放置2h后，胰岛素累 积释放量达80％以上，说明该口服胰岛素药物制剂可在胃、十二指肠等部位几乎 不释药，而在空回肠部位释药较快，在结肠处吸收速率提高，既避免了胰岛素被 胃中酸性环境破坏活性，又实现了肠道末端定位释药的目的。
[0106] 本发明上述口服胰岛素药物制剂的形式除可以选自双层片剂外，还可以为双 层迷你片剂、微丸、微丸片、或微丸填充的肠溶胶囊。
[0107] 上述实施例中，可以使用胰岛素在药学上可接受的任何衍生物而没有限制 (只要它通常用于本领域)，并且胰岛素在药学上可接受的衍生物的优选例子包 括但不限于人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人动物的胰岛素、胰岛素类似物等。 此外，在本发明的药物制剂中，对胰岛素类似物的种类没有特殊限定，可以为药 学或医学领域中常用的胰岛素类似物，只要医学或药学上可接受即可。
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