一种制备大粒度富马酸喹硫平的方法
阅读：455发布：2023-03-25
专利汇可以提供一种制备大粒度富马酸喹硫平的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种大粒度富 马 酸喹硫平的制备方法。该方法首先将喹硫平粗品加入到甲醇和 乙醇 的混合溶液中，于40～45℃下溶解；然后在低速搅拌下将富马酸甲醇溶液加入其中，加毕后开始降温；降温至0～10℃保温搅拌2～3小时进行抽滤，干燥得到大粒度富马酸喹硫平，其粒度为20μm≤d(0.5)≤50μm，200μm≤d(0.9)≤300μm。该方法制备的大粒度富马酸喹硫平具有粒度均一，便于制剂制粒优点，且工艺操作简单、 稳定性 高，收率可以达到95％，更利于工业模式化生产。，下面是一种制备大粒度富马酸喹硫平的方法专利的具体信息内容。
一种制备大粒度富马酸喹硫平的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种制备大粒度富马酸喹硫平的方法，属于药物化学领域。
背景技术
[0002] 富马酸喹硫平，化学名：双{11-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓}富马酸盐；分子量：883.09；分子式：(C21H25N3O2S)2·C4H4O4；结构式如下所示：
[0003]
[0004] 富马酸喹硫平是一种非经典抗精神病药物，主要治疗精神分裂症，对多种神经递质受体有相互作用。在脑中，富马酸喹硫平对五羟色胺(5HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。富马酸喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力，对肾上腺素能α2受体亲和力低，但对胆碱能毒受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。
[0005] 富马酸喹硫平为白色或类白色粉末，无臭无味，在水、甲醇、无水乙醇中微溶。目前富马酸喹硫平的制剂大都是片剂(包括速释片、缓释片等)。在制备上述片剂时，一般要求原料药富马酸喹硫平的粒度为过80目筛。目前各生产厂家生产的原料药富马酸喹硫平的粒度过大，在制剂生产时通常需要将原料药富马酸喹硫平及其他辅料均粉碎至过80目筛后再制粒。原料药进一步粉碎不仅浪费人力物力，粉碎后的原料药还存在静电大、粉末团聚、流动性差等缺点，同时粉碎后的原料药粒度不均一，不便于制剂制粒。
[0006] 术语说明：d(0.1)表示在累积粒度分布曲线中10％体积的颗粒的直径；d(0.5)表示在累积粒度分布曲线中50％体积的颗粒的直径；d(0.9)表示在累积粒度分布曲线中90％体积的颗粒的直径。
发明内容
[0007] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种制备大粒度富马酸喹硫平的方法。该方法采用甲醇和乙醇作为喹硫平粗品的溶剂进行溶解，然后加入甲醇溶解的富马酸，搅拌速度控制在60rad/min以下进行搅拌，使结晶过程延长，得到大粒度的富马酸喹硫平成品，检测能满足20μm≤d(0.5)≤50μm，200μm≤d(0.9)≤300μm。该方法优势在于稳定性高，粒度均一，且操作可控简便，利于工业模式化生产。
[0008] 本发明的技术方案是：一种大粒度富马酸喹硫平的制备方法，其特征是，[0009] 1)将喹硫平粗品加入到甲醇和乙醇的混合溶液中，于40～45℃下溶解，备用；甲醇和乙醇质量比为10：1.8～2.2；
[0010] 2)将富马酸溶于甲醇中备用；
[0011] 3)搅拌状态下，将步骤2)的富马酸甲醇溶液加入到步骤1)的溶液中，加毕后开始降温；
[0012] 4)降温至0～10℃，保温搅拌2～3h，然后进行抽滤，干燥得到大粒度富马酸喹硫平，其粒度为20μm≤d(0.5)≤50μm，200μm≤d(0.9)≤300μm；
[0013] 所述搅拌的搅拌速度控制在30～60rad/min。
[0014] 优选的，所述步骤1)甲醇和乙醇质量比为10：2。
[0015] 优选的，所述步骤1)喹硫平粗品与甲醇的质量比为1:9～11，优选1:10。
[0016] 优选的，所述步骤2)富马酸与甲醇的质量比为1：9～11。
[0017] 优选的，所述步骤3)喹硫平粗品与富马酸的摩尔比为2:1.00～1.05。
[0018] 本发明的有益效果是：
[0019] (1)本发明的方法首次制备得到的大粒度富马酸喹硫平，具有粒度均一，便于制剂制粒压片的优点，且工艺操作简单、稳定性高，收率可以达到92-95％，更利于工业模式化生产。片剂制粒时，可以直接使用，不需要粉碎，克服了粉碎过程中原料药静电大、粉末团聚、流动性差等缺点。
[0020] (2)本发明方法得到的大粒度富马酸喹硫平的粒径为20μm≤d(0.5)≤50μm，200μm≤d(0.9)≤300μm。可以满足不同厂家对富马酸喹硫平粒度的需求，所得成品的松密度较大，易于压片制剂。附图说明
[0021] 图1为本发明实施例1产品粒度检测图谱；
[0022] 图2为本发明实施例2产品粒度检测图谱；
[0023] 图3为对比例产品粒度检测图谱。
具体实施方式
[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但是应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体说明之用，而不应该理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所用到的材料及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明所使用的许多材料和操作时本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域人员在下文中，如果未特殊说明，所用材料和操作方法是本领域公知的。本发明所用的检测粒径仪器：马尔文激光粒度分析仪，仪器型号：Mastersizer 2000。测试条件：干法检测。
[0025] 实施例1：
[0026] 向1000ml反应瓶中投入喹硫平粗品21.1g、甲醇211g、乙醇42.2g在40～45℃溶解，加入3.20g富马酸溶于30g甲醇的溶液，搅拌速度保持在60rad/min，加毕缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3h，抽滤，干燥得到富马酸喹硫平22.7g，收率93.3％。
[0027] 所得的富马酸喹硫平为I晶型，与原研厂家英国阿斯利康公司生产的制剂“思瑞康”晶型一致。
[0028] 使用X-射线粉末衍射法进行分析确证：
[0029] 仪器：粉末X射线衍射仪
[0031] 散射狭缝：1°；接收狭缝：0.15°
[0032] 扫描速度：4°/min
[0033] 采集步长：0.02°
[0034] 样品处理：样品研细后置于标准样品架中测定。
[0035] 下表为比对该方法所制备的成品与原研制的晶型I的特征峰对比情况。
[0036] 表1：X-射线粉末衍射的主要特征峰的值
[0037] 序号 产品测定2θ值 原研片2θ值 序号 产品测定2θ值 原研片2θ值1 7.2 7.2 10 21.1 21.1
2 9.1 9.0 11 21.7 21.7
3 11.5 11.5 12 22.1 22.1
4 14.7 14.6 13 23.3 23.2
5 16.1 16.1 14 24.9 24.9
6 16.5 16.5 15 26.9 26.9
7 17.5 17.5 16 28.3 28.3
8 19.8 19.8 17 33.1 33.1
9 20.1 20.1 18 40.3 40.3
2 9.1 9.0 11 21.7 21.7
3 11.5 11.5 12 22.1 22.1
4 14.7 14.6 13 23.3 23.2
5 16.1 16.1 14 24.9 24.9
6 16.5 16.5 15 26.9 26.9
7 17.5 17.5 16 28.3 28.3
8 19.8 19.8 17 33.1 33.1
9 20.1 20.1 18 40.3 40.3
[0038] 综上所述：本品X-射线粉末衍射图谱与原研制剂晶型一致。
[0039] 该晶型相比其余晶型具有较强的稳定性，一般光、热、湿度不会造成晶型的改变。
[0040] 所得富马酸喹硫平经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝6.404μm，d(0.5)＝35.809μm，d(0.9)＝201.758μm，检测图谱如图1所示。
[0041] 实施例2：
[0042] 向1000ml反应瓶中投入喹硫平粗品21.1g、甲醇211g、乙醇42.2g在40～45℃溶解，加入3.20g富马酸溶于30g甲醇的溶液，搅拌速度保持在60rad/min，加毕缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3h，抽滤，干燥得到富马酸喹硫平23.1g，收率95.0％。
[0043] 所得富马酸喹硫平经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝6.082μm，d(0.5)＝32.729μm，d(0.9)＝259.853μm，检测图谱如图2所示。
[0044] 实施例3：
[0045] 向1000ml反应瓶中投入喹硫平粗品21.1g、甲醇211g、乙醇42.2g在40～45℃溶解，加入3.20g富马酸溶于30g甲醇的溶液，搅拌速度保持在60rad/min，加毕缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3h，抽滤，干燥得到富马酸喹硫平22.5g，收率92.5％。
[0046] 所得富马酸喹硫平经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝4.727μm，d(0.5)＝21.805μm，d(0.9)＝221.325μm。
[0047] 对照例：
[0048] 向1000ml反应瓶中投入喹硫平粗品21.1g、甲醇211g、乙醇42.2g在40～45℃溶解，加入3.20g富马酸溶于30g甲醇的溶液，300rad/min搅拌，加毕缓慢降温至0～10℃，保温搅拌2～3h，抽滤，干燥得到富马酸喹硫平22.9g，收率94.1％。
[0049] 所得富马酸喹硫平经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝1.666μm，d(0.5)＝5.803μm，d(0.9)＝15.913μm，检测图谱如图3所示。
[0050] 采用实施例1-3、对比例的富马酸喹硫平代替粉碎过80目筛的富马酸喹硫平生产缓释片，处方及制备方法见文献《富马酸喹硫平缓释片的处方优化与质量分析》(南华大学邢沙沙的硕士论文，2014年5月)，2.4的小结部分筛选的最佳方案，结果表明：本发明实施例1-3的富马酸喹硫平完全可以替代文献的粉碎过80目筛的原料药富马酸喹硫平生产缓释片，且具有不产生静电大、粉末流动性好，易于混匀的缺点。对比例的小粒度富马酸喹硫平虽然溶出度稍好，但是由于与辅料的粒度相差较大，存在在混匀过程中容易产生分层，不易混匀等问题。
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