配备有喷射器的发酵罐
阅读：291发布：2020-05-08
专利汇可以提供配备有喷射器的发酵罐专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且披露了一种 发酵 罐，所述 发酵罐 包括一个或多个用于为发酵提供 氧 气的两相注入器和循环回路，所述循环回路使发酵液循环并为所述两相注入器提供液体。还披露了一种发酵装备，所述发酵装备包括一个或多个本 发明 的发酵罐以及用于所述发酵罐的公共设备。还披露了所述发酵罐在生产发酵产物例如酶中的用途。，下面是配备有喷射器的发酵罐专利的具体信息内容。
1.一种用于发酵微生物以生产所需产物的发酵罐，所述发酵罐包括罐、一个或多个用于供应氧气的位于所述发酵罐下部的两相注入器、至少一个回路和一个或多个入口和一个出口，所述回路从所述发酵罐中抽出流体并使所述流体循环来为所述两相注入器提供液体。
2.根据权利要求1所述的发酵罐，其中所述一个或多个两相注入器中的至少一个被布置成使注入流以与水平面10°-80°的角度注入。
3.根据权利要求2所述的发酵罐，所述发酵罐包括至少两个两相注入器，其中至少一个注入器提供向下的注入流，并且至少一个注入器提供向上的注入流。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的发酵罐，所述发酵罐包括至少0.04个两相注入器/m3发酵罐容积(＝1个注入器/25m3)，优选地至少0.05个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.075个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.1个两相注入器/m3发酵罐容积，优
3 3
选地至少0.15个两相注入器/m发酵罐容积，优选地至少0.20个两相注入器/m发酵罐容积，并且最优选地至少0.25个两相注入器/m3发酵罐容积。
5.根据前述权利要求中任一项所述的发酵罐，其中所述发酵罐能够输送至少400mg O2/小时/kg发酵液(mgO2/kg/hr)，优选地至少500mgO2/kg/hr、优选地至少600mgO2/kg/hr、优选地至少700mgO2/kg/hr，例如至少800mgO2/kg/hr、例如至少900mgO2/kg/hr、例如至少
1000mgO2/kg/hr、例如至少1200mgO2/kg/hr、例如至少1500mgO2/kg/hr、例如至少2000mgO2/kg/hr、例如至少3000mgO2/kg/hr、例如至少4000mgO2/kg/hr、例如至少5000mgO2/kg/hr、例如至少6000mgO2/kg/hr、例如至少7000mgO2/kg/hr、例如至少8000mgO2/kg/hr并且最优选地至少10000mgO2/kg/hr。
6.根据前述权利要求中任一项所述的发酵罐，其中所述循环回路包括一个或多个入口和一个或多个出口，并且连接至泵。
7.根据前述权利要求中任一项所述的发酵罐，所述发酵罐还包括一个或多个用于测量所述发酵罐中例如温度、pH、氧饱和度、电导率等条件的探头。
8.根据前述权利要求中任一项所述的发酵罐，其中所述容积为至少50升、优选地至少
100升、优选地至少500升、优选地至少1000升、优选地至少5000升、优选地至少10000升、优选地至少25000升、优选地至少50000升、优选地至少100000升或至少250000升。
9.根据前述权利要求中任一项所述的发酵罐，其中所述发酵罐是可灭菌的或CIP可清洗的。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的发酵罐用于培养生产一种或多种发酵产物的一种或多种细胞中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述一种或多种细胞选自原核生物，所述原核生物选自：芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属、土芽孢杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、海洋芽孢杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、链霉菌属、弯曲杆菌属、大肠杆菌、黄杆菌属、梭杆菌属、螺杆菌属、泥杆菌属、奈瑟氏菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属和脲原体属。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述一种或多种细胞选自真核生物，所述真核生物选自：假丝酵母属、汉逊酵母属、克鲁维酵母菌属、毕赤酵母属、酵母菌属、裂殖酵母属、耶氏酵母属、枝顶孢霉属、曲霉属、短梗霉属、烟管霉属、拟腊菌属、金孢子菌属、鬼伞属、革盖菌属、隐球菌属、线黑粉菌属、镰孢属、腐质霉属、梨孢菌属、毛霉属、毁丝霉属、新美鞭菌属、脉孢菌属、拟青霉属、青霉属、平革菌属、射脉菌属、梨囊鞭菌属、侧耳属、裂褶菌属、篮状菌属、嗜热子囊菌属、梭孢壳属、弯颈霉属、栓菌属和木霉属细胞。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的用途，其中所述一种或多种发酵产物选自初级代谢物、次级代谢物、蛋白质、维生素、激素和碳水化合物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述一种或多种发酵产物选自蛋白质，例如酶。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述酶选自由以下项组成的酶活性的组：氨肽酶、淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、甘露聚糖酶、糖酶、羧肽酶、过氧化氢酶、纤维素酶、几丁质酶、角质酶、环糊精糖基转移酶、脱氧核糖核酸酶、酯酶、半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、葡糖苷酶、卤过氧化物酶、半纤维素酶、转化酶、异构酶、漆酶、连接酶、脂肪酶、裂解酶、甘露糖苷酶、氧化酶、果胶酶、过氧化物酶、植酸酶、酚氧化酶、多酚氧化酶、蛋白酶、核糖核酸酶、转移酶、转谷氨酰胺酶、或木聚糖酶。
16.一种发酵设备，所述发酵设备包括根据权利要求1-9中任一项所述的第一发酵罐(主发酵罐)，其经由所述循环回路连接至根据权利要求1-9中任一项所述的第二和任选的后续的一个或多个发酵罐(一个或多个从发酵罐)，以通过与所述第一发酵罐连接地提供的控制器控制两个或更多个发酵罐。
配备有喷射器的发酵罐
技术领域
背景技术
[0002] 出于许多不同的目的，已经在许多不同的行业中进行了发酵。典型地，发酵罐中提供包含必需营养物的发酵液，并将给定的微生物添加到发酵液中，并在预定条件下进行发酵，由此所述给定的微生物产生所需的产物。
[0003] 对于高需氧发酵，经常使用的发酵罐是搅拌釜式发酵罐(STF)，其基本上由配备有搅拌器的密闭罐组成，所述搅拌器由搅拌器轴和一个或多个叶轮组成。用于发酵的氧气典型地在叶轮下方的点处输送，以确保气泡与发酵液紧密混合，从而确保良好的氧气传输。搅拌还会产生更小的气泡，进一步有助于良好的氧气传输。
[0004] 用于有氧发酵的发酵罐的另一种设计是鼓泡塔，其中典型地使用喷雾器将空气输送到所述发酵罐的下部，然后将氧气传输到发酵液中，同时气泡上升到所述罐的顶部。
[0005] Zlokarnik,(1985)(Tower-Shaped Reactors for aerobic biological waste water treatment[塔形反应器用于好氧生物废水处理],第537-569页，Biotechnology[生物技术],卷2.Fundamentals of Biochemical Engineering.[生化工程基础]Rehm和Reed(编辑),VCH Verlagsgesellschaft mbH,D-6940魏因海姆,德国,1985)披露了废水处理装置，其配备喷射器、两相喷嘴，用于为废水净化操作输送氧气。
[0006] RU 2580646披露了一种用于甲烷同化微生物的发酵装备，其包括柱发酵罐和两个反应器以及以功能性方式连接所述发酵罐和所述反应器的入口管和出口管。
[0007] EP 0 916724披露了一种发酵罐，其包括位于所述发酵罐的传送机(mitter)部分中的两个相反指向的入口。文中描述，重要的是，来自两个入口的流以不同的速度注入，并且所述入口彼此相对，在冲击区内产生高剪切力。
[0008] CN 102731417披露了一种乳液型需氧发酵罐，其包括气液混合罐和位于所述罐内的循环装置。
发明内容
[0009] 本发明提供了一种用于高需氧发酵的发酵罐，其包括罐、一个或多个用于供给氧气的两相注入器、至少一个循环来自发酵罐的液体并为所述两相注入器提供液体的回路、一个或多个入口和一个或多个出口。
[0010] 优选地，所述发酵罐是可灭菌的和CIP可清洗的。
[0011] 本发明进一步提供了一种发酵装备，其包括本发明多个发酵罐中的一个；用于驱动循环回路中的流量的装置，底物、营养物和空气的供应；用于分析连接至发酵罐的探头的读数的装置；用于调节pH和温度的装置；以及用于输送发酵期间所需的另外化合物如消泡剂和其他化合物的装置。
[0013] 图1显示了根据本发明的发酵罐。
[0014] 图2显示了使用两相注入器的气泡分布。
[0015] 图3显示了实例1所述发酵罐中的喷嘴的布置。
[0017] 图5显示了主从发酵罐的设置。
具体实施方式
[0018] 本发明涉及一种发酵罐，其包括配备与空气供应和液体供应连接的一个或多个两相注入器的罐，用于使发酵液循环并向两相注入器提供液体的循环回路，用于营养物、接种剂、pH调节剂、泡沫调节剂等的一个或多个入口，以及用于样品、发酵液、废空气等的一个或多个出口，其中所述发酵罐是可灭菌的或CIP可清洗的以将细菌数量减少至预定的低数量。
[0019] 所述发酵罐的容积不是决定性的，但是本发明可以应用于容积为至少50升、优选地至少100升、优选地至少500升、优选地至少1000升、优选地至少5000升、优选地至少10000升、优选地至少25000升、优选地至少50000升、优选地至少100000升或至少250000升的发酵罐。
[0020] 所述发酵罐可以配备用于冷却的装置，例如冷却套、螺旋的冷却管或外部冷却器。用于冷却发酵罐的装置在本领域是已知的，并且根据本发明，也可以使用此类本领域已知的用于冷却的装置。
[0021] 本发明的发酵罐也称为“喷嘴发酵罐”，并且该术语在本文中用于本发明的发酵罐。
[0022] 根据本发明使用的两相注入器是两相喷嘴，其中液体推进的动能将气体分解成非常细小的气泡。因此，所述两相注入器由进入该注入器的液体流驱动，其中该液体流在混合区域/混合室中与空气/氧气相遇，在该混合区域/混合室中，其在液相中产生细小气泡的分散体，并且该分散体作为液体中的精细分散的气泡流通过孔口或喷嘴离开所述注入器。此类两相注入器在本领域也称为注入器、发射器、排泄器、文丘里注入器、喷嘴等。此类两相注入器的几种设计在本领域是已知的，并且本发明不限于任何特定的设计。在US4098851和US4162970中披露了两相注入器的实例。
[0023] 两相注入器典型地用聚丙烯制造，并用于废物处理装置(Zlokarnik(1985)同上)，但是对于本发明，重要的是，所述注入器由可以以下材料制成，所述材料可以反复灭菌或CIP清洗并且不易受到划痕和裂缝的影响，在所述划痕和裂缝中可能存在细菌并且以这种方式可以在所述发酵罐的热处理或清洁后幸存下来，有损许多工业发酵过程所需的无菌性或低细菌数。所述注入器优选地由非腐蚀性金属制成，例如钢，更优选地为不锈钢。
[0024] 在使用中，所述两相注入器连接到空气/氧气供应和液体供应，并且用于分散在液相中的细小气泡流，其逐渐与发酵液的其他物质混合。所述两相注入器的设计可以确定所述分散流的形状，无论其是宽、小、圆形、扁平、扇形还是其他形式。
[0025] 所述空气/氧气供应可以是包含氧气的任何气体混合物，该氧气的量足以确保令人满意的氧气传输到发酵液，典型地大气空气通过将大气空气与纯氧气混合任选地富集氧气。熟练技术人员会认识到，所述空气/氧气供应中的氧气含量越高，就可能进行更高的氧气传输，但是由于额外氧气的成本相当大，因此大气是优选的空气/氧气供应。气源在输送到所述发酵罐之前应进行消毒。空气消毒的方法在本领域是已知的，并且此类方法也可以应用于本发明。
[0026] 除了将氧气输送到发酵液之外，从所述两相注入器喷射的流还产生所述发酵液的运动和混合，并且由于本发明的发酵罐不具有任何搅拌器，因此所述发酵液的运动仅由所述两相注入器驱动。
[0027] 将一个或多个两相注入器放置在所述发酵罐的下部，以便当气泡上升到液体顶部时，来自注入器喷射的气泡中的氧气可以转移到液相中。如果提供了多于一个的两相注入器，则应将其布置成使其喷射流不会相互碰撞。在一些实施例中，用于所述两相注入器的空气/氧气供应由放置在所述发酵罐下部的一个或多个环形管或管道提供，而用于所述两相注入器的液体由放置在所述发酵罐下部的一个或多个环形管或管道提供，例如布置成使得一个或多个两相注入器在所述用于空气供应的一个或多个环形管或管道和所述提供液体供应的一个或多个环形管或管道之间桥接。
[0028] 在一个优选的实施例中，一个或多个两相注入器中的至少一个布置成使其沿向下朝向所述发酵罐的底部的方向输送气/液分散流。这将确保所述发酵罐的下部也充气，并且还向所述发酵罐两相注入器下方的部分提供混合和运动，从而确保所述发酵罐的该部分是有生产力的。
[0029] 应选择从一个或多个两相注入器中的至少一个喷射出的流的角度以确保所述发酵罐中发酵液的良好通气和混合。优选地，所述一个或多个两相注入器中的至少一个应布置成引导流量向上，优选地与水平面成10°到90°范围内的角度，优选地在30°至80°的范围内，优选地在30°至75°的范围内，更优选地在40°至60°的范围内，最优选地在45°左右，例如45°的角度。
[0030] 在一个实施例中，发酵罐包括至少两个两相喷射器，其中一个两相注入器以45°角相对于15-75的水平面以一定角度向下引导流，并平行于发酵罐壁放置，从而在发酵罐的底部形成旋转流型，以确保该部分的良好通气性和生产率。在优选的实施例中，所述发酵罐包括至少一个喷射向上的流的两相注入器和至少一个喷射向下的流的两相注入器。
[0031] 所述发酵罐应配备足够数量的两相注入器，以提供发酵所需的氧气供应。所述发酵罐应配备有足够数量的两相注入器以输送至少400mg O2/小时/kg发酵液(mgO2/kg/hr)，优选地至少500mgO2/kg/hr、优选地至少600mgO2/kg/hr、优选地至少700mgO2/kg/hr，例如至少800mgO2/kg/hr、例如至少900mgO2/kg/hr、例如至少1000mgO2/kg/hr、例如至少1200mgO2/kg/hr、例如至少1500mgO2/kg/hr、例如至少2000mgO2/kg/hr、例如至少3000mgO2/kg/hr、例如至少4000mgO2/kg/hr、例如至少5000mgO2/kg/hr、例如至少6000mgO2/kg/hr、例如至少7000mgO2/kg/hr、例如至少8000mgO2/kg/hr并且最优选地至少10000mgO2/kg/hr。
[0032] 两相注入器的数量和大小应根据应转移到发酵液中的氧气量来确定。此类两相注入器在本领域是已知的，并且本领域技术人员可以使用本领域的技术通过计算得出实现所需的氧气供应所需的空气和液体的量，例如以下披露的：K.Issensen(2016)Development of a glucose oxidase method for mass transfer characterization in a bioreactor[开发用于生物反应器传质表征的葡萄糖氧化酶方法],Master Thesis[硕士论文],丹麦技术大学化学与生化工程系(Department of Chemical and Biochemical Engineering,Technical University of Denmark)(通过引用并入)。
[0033] 在一些实施例中，所述发酵罐包括至少0.04个两相注入器/m3发酵罐容积(＝1个注入器/25m3)，优选地至少0.05个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.075个两相注入3 3
器/m发酵罐容积，优选地至少0.1个两相注入器/m 发酵罐容积，优选地至少0.15个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.20个两相注入器/m3发酵罐容积，并且最优选地至少0.25个两相注入器/m3发酵罐容积。典型地，两相注入器的数量在0.05至0.5个注入器/m3发酵罐容积的范围内，优选地在0.1至0.25个注入器/m3发酵罐容积的范围内。
器/m发酵罐容积，优选地至少0.1个两相注入器/m 发酵罐容积，优选地至少0.15个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.20个两相注入器/m3发酵罐容积，并且最优选地至少0.25个两相注入器/m3发酵罐容积。典型地，两相注入器的数量在0.05至0.5个注入器/m3发酵罐容积的范围内，优选地在0.1至0.25个注入器/m3发酵罐容积的范围内。
[0034] 所述循环回路从所述发酵罐中移出发酵液，并将发酵液至少部分地通过两相注入器返回所述发酵罐。所述循环回路与泵连接，以驱动回路中的流量并为所述两相注入器输送必要的流量。所述循环回路可以配备一个或多个用于控制所述发酵罐中的条件的传感器，例如温度探头和pH探头，并且其可以配备多个入口，例如用于pH调节剂、泡沫控制剂、营养物，或用于所述发酵罐的接种；以及多个出口；例如用于收获或采样。
[0035] 应该选择所述循环回路中的流量，以便足以驱动所述发酵罐中配备的两相注入器。在一些实施例中，根据所述两相注入器的设计，所述循环回路中的流量在5-20m3/h/两相注入器数量的范围内，例如在8-20m3/h/两相注入器数量的范围内，优选地10-15m3/h/两相注入器数量，例如约12.5m3/h/两相注入器数量。
[0036] 所述发酵罐和循环回路的入口和出口应以确保维持所述发酵罐的无菌性的方式设计。这在本领域都是已知的，并且根据本发明，也可以使用此类本领域已知的解决方案。
[0037] 在一个优选的实施例中，所述循环回路配备一个或多个用于确定发酵液中条件的传感器，例如温度和pH探头；用于pH调节剂和加工助剂(例如消泡剂)的入口；用于营养物的入口以及用于所述发酵罐接种的入口。在该实施例中，可以将公共设备与所述发酵罐分开，例如从现场的现有装置配备或在所述发酵罐旁建立，例如在单独的房间、建筑物或设施中。这减少了建立新的发酵罐的投资，并进一步提供了以下可能性：用于多种发酵罐的公共设备，例如用于所述循环回路的泵，用于产生用于发酵的无菌空气/氧气的装置，底物、营养物、pH调节剂、泡沫调节剂等可以布置在一起，并且在一定程度上在两个或更多个发酵罐之间共享。
[0038] 所述发酵罐还应当配备用于接种发酵罐的装置。在一个实施例中，用于接种的装置是种子发酵罐，即设计用于为发酵罐(在其中所需发酵过程的生产发生，通常称为主发酵罐)制备种子材料的较小发酵罐。所述种子发酵罐的容积典型地在所述主发酵罐的5％-25％范围内。
[0039] 通常可以串联提供两个或更多个种子发酵罐，其中每个发酵罐的容积为下一个发酵罐的5％-25％，直到最后一个种子发酵罐的容积为主发酵罐的5％-25％。此类布置也称为种子驯化。
[0040] 所述种子发酵罐可紧靠主发酵罐放置并且接种可直接通过所述主发酵罐的入口进行，或所述种子发酵罐可与所述主发酵罐分开放置并且接种通过进入所述循环回路的入口进行。
[0041] 在其他实施例中，所述发酵罐可以不配备种子发酵罐。在此类配置中，可以直接向所述发酵罐接种来自微生物学实验室的种子材料。
[0042] 在其他实施例中，在包括两个或更多个根据本发明的发酵罐的发酵装备中，一个发酵罐可以用作两个或更多个类似发酵罐的种子发酵罐。
[0044] 发酵装备应该是可灭菌的，或者至少以某种方式准备以能够进行CIP清洗，即使用将细菌数量减少到足够低的数量的方法进行清洗，以防止发酵罐中所需细胞以外的其他细胞不受控制和/或意外生长。典型地，发酵罐在高压和高温下使用蒸汽进行灭菌，例如在120-140℃的温度、2-5巴的压力下用蒸汽处理装置，持续20-60分钟。
[0045] 根据本发明使用的灭菌程序应使用所需的参数来选择，所述参数将细菌数量减少至少108倍、优选地至少109倍、优选地至少1010倍、优选地至少1012倍、优选地至少1014倍、优选地至少1015倍，最优选地至少1017倍。
[0046] 一种用于对所述发酵罐进行灭菌的优选方法是通过加热灭菌，典型地在高压灭菌条件下处理所述发酵罐，例如在120℃下通过蒸汽注入处理20分钟。对于含有底物的沉积物，可能需要更长的灭菌时间，例如长达120分钟。
[0047] CIP(就地清洗)是一种无需拆卸即可清洗管道、容器、过程设备和相关配件的内表面的方法。该术语通常用于清洁生物技术制造、药品制造以及食品和饮料制造中使用的生物反应器、发酵罐、混合容器和其他设备中。
[0048] CIP清洗程序典型地使用热、化学作用和湍流的组合。
[0049] 根据本发明使用的CIP清洁程序应使用所需的参数来选择，该参数将细菌数量减少至少106倍，优选地至少107倍，最优选地至少108倍。
[0050] 根据预期用途，本发明的喷嘴发酵罐可以任何尺寸产生。为了发酵用于生产所需产物(例如酶)的微生物，下表1列出了优选尺寸：表1：
[0051]
[0052] 与传统的搅拌发酵罐相比，根据本发明的发酵罐具有几个优点。首先，根据本发明的发酵罐的构建成本显著更低，部分原因是不需要搅拌器和驱动搅拌器的发动机，还因为发酵罐可以用更轻的材料制成，这是由于发酵罐不再需要承受所述搅拌器发动机或承受由发动机和搅拌器装置在发酵罐顶部布置和操作产生的不可避免的震动和作用力。此外，本发明的发酵罐不需要构建，因为必需的公用设备可以布置在发酵罐旁边的容器中，并且进一步地，通过将大多数设备从罐顶移动到容器，能够在两个或多个发酵罐之间共享设备，这也有助于降低单个发酵罐的成本。此外，根据本发明的发酵罐设计允许形成非常大的发酵罐，因为设置简单，也因为不需要放大大型搅拌器。
[0053] 另一个优点，根据本发明的发酵罐在操作上比相应的搅拌釜反应器更便宜，这是因为能耗显著降低。这在很大程度上是因为根据本发明在循环回路中驱动循环的泵所需的能量显著低于驱动相应搅拌釜式发酵罐中的搅拌器所需的能量。
[0054] 最后，由于没有运行搅拌器的发动机，因此不需要冷却装置来去除发动机产生的热量，从而降低了构建和操作成本。
[0055] 因此，与搅拌釜反应器相比，根据本发明的发酵罐的构建成本显著更低，并且还需要更少的操作能量，因此从经济角度来看，尽管使用根据本发明的发酵罐的产量通常稍微更低，但其是搅拌釜反应器的有吸引力的替代品。
[0056] 在一个优选的实施例中，可以通过所述循环回路连接两个或多个发酵罐，从而使发酵液在也称为主从设备的两个或多个发酵罐中混合并循环。在该实施例中，所有的仪器、控制和共享设备，例如pH控制、泡沫调节等，都在第一发酵罐(主发酵罐)上完成，第二和其他发酵罐(从发酵罐)基本上是与第一发酵罐(主发酵罐)并联运行并通过其控制的被动单元。带有一个主发酵罐和一个从发酵罐的从主概念如图5所示。
[0057] 出人意料地发现，可以在主从设置中进行发酵，并且基本上可以像在单独的主发酵罐中进行发酵一样进行控制。
[0058] 在一个实施例中，所述主从设置包含一个主发酵罐和一个从发酵罐，在其他实施例中，所述主从设置包括一个主发酵罐和两个或更多个从发酵罐，例如2、3、4、5或甚至更多的从发酵罐。
[0059] 所述从发酵罐的尺寸可以与所述主发酵罐的尺寸相同或不同，但是，优选的是，所述从发酵罐的尺寸与所述主发酵罐的尺寸相似，即小于所述主发酵罐尺寸的两倍。
[0060] 与直立独立发酵罐相比，所述主从发酵罐设置具有多个优点：首先，仅需要在一个发酵罐上进行发酵罐控制，这可以减少对仪器的需求和/或操作员时间，其次，其为发酵装备提供了灵活性。例如，对于包括多个根据本发明的发酵罐的发酵装备，可以将两个或更多个发酵罐组合在主-从设置中，以便以特定发酵所需的容积进行发酵。这样，生产容易扩大规模，并且不需要根据发酵罐的大小和每个发酵罐的独立仪器而使用不同大小、不同发酵方案的发酵罐。
[0061] 在一个特别优选的实施例中，所述发酵罐被制成可移动的单元，包括发酵罐、一个或多个两相注入器、用于灭菌和任选地用于冷却的装置以及用于连接到循环回路的配件、底物和其他供应、排气装置和任选的探头，并且用于所述发酵罐的公共设备放置在可移动的单元中，例如容器，典型地是具有标准容器尺寸的容器，例如在航运和运输业中使用的容器。
[0062] 在这方面，用于所述发酵罐的公共设备是操作发酵罐的必要设备，包括但不限于用于循环回路的一个或多个泵、为喷射器喷嘴产生和输送无菌空气的装置、在发酵期间输送营养物、接种/种子材料、pH调节化学物质、消泡剂和其他化学物质的入口；以及用于采样和/或收获发酵液的出口。可在所述循环回路中或直接在发酵罐中配置用于测量发酵罐中条件(例如温度、氧饱和度、pH、电导率等)的探头。
[0063] 所述公共设备还可包括分析所述探头读数的装置和用于控制所述发酵罐供应的装置，典型地是运行控制软件的计算机。本发明还披露了根据本发明的发酵罐用于培养一种或多种微生物以生产一种或多种所需发酵产物的用途。
[0064] 所述发酵可以是分批式发酵，其中从开始就提供所有底物和成分；补料分批式发酵，其中发酵开始于所述发酵罐中的第一批底物，并在发酵过程开始后的较晚时间点开始添加营养物(补料)，直至达到最终体积；或连续发酵，其中营养物不断地供给至所述发酵罐，并且发酵液不断地从发酵罐中移出。此类发酵方法是本领域众所周知的，并且本发明不受任何这些方法的使用的限制。
[0065] 所需产物可以是由微生物产生的在发酵液中积累的任何产物，或者甚至可以是微生物本身。发酵产物可以是初级代谢物、次级代谢物、蛋白质、维生素、激素和碳水化合物。发酵产物优选地选自蛋白质(如酶)。
[0067] 在另一个实施例中，酶是具有选自由以下项组成的酶活性的组的活性的酶：氨肽酶、淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、甘露聚糖酶、糖酶、羧肽酶、过氧化氢酶、纤维素酶、几丁质酶、角质酶、环糊精糖基转移酶、脱氧核糖核酸酶、酯酶、半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、葡糖苷酶、卤过氧化物酶、半纤维素酶、转化酶、异构酶、漆酶、连接酶、脂肪酶、裂解酶、甘露糖苷酶、氧化酶、果胶酶、过氧化物酶、植酸酶、酚氧化酶、多酚氧化酶、蛋白酶、核糖核酸酶、转移酶、转谷氨酰胺酶、或木聚糖酶。
[0068] 目的化合物的回收
[0069] 本发明的另一方面涉及发酵液的下游处理。在发酵过程结束之后，可以使用针对目的化合物研发的标准技术将目的化合物从发酵液中回收。
[0070] 有待应用的相关下游处理技术取决于目的化合物的性质。
[0071] 用于将目的化合物从发酵液中回收的过程将典型地(但不局限于)涉及以下步骤中的一些或全部：
[0072] 1)发酵液的预处理(例如絮凝)
[0073] 2)将细胞和其他固体物料从发酵液中除去(初级分离)
[0074] 3)过滤
[0075] 4)浓缩
[0076] 5)稳定化并且标准化。
[0078] 优选实施例
[0079] 本发明进一步由以下优选实施例描述：
[0080] 实施例1.一种用于发酵微生物以生产所需产物的发酵罐，所述发酵罐包括罐、一个或多个用于供应氧气的位于所述发酵罐下部的两相注入器、至少一个回路(所述回路从所述发酵罐中抽出流体并使所述流体循环来为所述两相注入器提供液体)和一个或多个入口和一个出口。
[0081] 实施例2.根据实施例1所述的发酵罐，其中所述一个或多个两相注入器中的至少一个被布置成使注入流以与水平面10°-80°的角度注入。
[0082] 实施例3.根据实施例2所述的发酵罐，所述发酵罐包括至少两个两相注入器，其中至少一个注入器提供向下的注入流，并且至少一个注入器提供向上的注入流。
[0083] 实施例4.根据实施例1至3所述的发酵罐，所述发酵罐包括至少0.04个两相注入器/m3发酵罐容积(＝1个注入器/25m3)，优选地至少0.05个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.075个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.1个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.15个两相注入器/m3发酵罐容积，优选地至少0.20个两相注入器/m3发酵罐容积，并且最优选地至少0.25个两相注入器/m3发酵罐容积。
[0084] 实施例5.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，其中所述发酵罐能够输送至少400mg O2/小时/kg发酵液(mgO2/kg/hr)，优选地至少500mgO2/kg/hr、优选地至少600mgO2/kg/hr、优选地至少700mgO2/kg/hr，例如至少800mgO2/kg/hr、例如至少900mgO2/kg/hr、例如至少1000mgO2/kg/hr、例如至少1200mgO2/kg/hr、例如至少1500mgO2/kg/hr、例如至少
2000mgO2/kg/hr、例如至少3000mgO2/kg/hr、例如至少4000mgO2/kg/hr、例如至少5000mgO2/kg/hr、例如至少6000mgO2/kg/hr、例如至少7000mgO2/kg/hr、例如至少8000mgO2/kg/hr并且最优选地至少10000mgO2/kg/hr。
2000mgO2/kg/hr、例如至少3000mgO2/kg/hr、例如至少4000mgO2/kg/hr、例如至少5000mgO2/kg/hr、例如至少6000mgO2/kg/hr、例如至少7000mgO2/kg/hr、例如至少8000mgO2/kg/hr并且最优选地至少10000mgO2/kg/hr。
[0085] 实施例6.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，其中所述循环回路包括一个或多个入口和一个或多个出口，并且连接至泵。
[0086] 实施例7.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，其中所述发酵罐连接至种子发酵罐。
[0087] 实施例8.根据实施例7所述的发酵罐，其中所述种子发酵罐的容积在所述发酵罐容积的5％-25％范围内。
[0088] 实施例9.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，所述发酵罐还包括用于冷却的装置。
[0089] 实施例10.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，所述发酵罐还包括一个或多个用于测量所述发酵罐中例如温度、pH、氧饱和度、电导率等条件的探头。
[0090] 实施例11.根据实施例10所述的发酵罐，其中用于测量所述发酵罐中的条件的一个或多个探头配置在所述循环回路中。
[0091] 实施例12.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，其中所述容积为至少50升、优选地至少100升、优选地至少500升、优选地至少1000升、优选地至少5000升、优选地至少10000升、优选地至少25000升、优选地至少50000升、优选地至少100000升或至少250000升。
[0092] 实施例13.根据前述实施例中任一项所述的发酵罐，其中所述发酵罐是可灭菌的或CIP可清洗的。
[0093] 实施例14.一种发酵装备，所述发酵装备包括根据实施例1-12中任一项所述的多个发酵罐中的一个；用于驱动循环回路中的流量的装置，底物、营养物和空气的供应；用于分析连接至发酵罐的探头的读数的装置；用于调节pH和温度的装置；以及用于输送发酵期间所需的另外化合物如消泡剂和其他化合物的装置。
[0094] 实施例15.根据实施例14所述的发酵装备，其中用于驱动循环回路中的流量的装置，底物、营养物和空气的供应，用于分析连接至发酵罐的探头的读数的装置，用于调节pH和温度的装置，以及用于输送发酵期间所需的其他化合物如消泡剂和其他化合物的装置与所述发酵罐分开。
[0095] 实施例16.根据实施例14所述的发酵装备，其中用于驱动循环回路中的流量的装置，底物、营养物和空气的供应，用于分析连接至发酵罐的探头的读数的装置，用于调节pH和温度的装置，以及用于输送发酵期间所需的另外化合物如消泡剂和其他化合物的装置提供在与所述一个或多个发酵罐相邻放置的容器中。
[0096] 实施例17.根据实施例1-13中任一项所述的发酵罐或根据实施例14-16中任一项所述的发酵装备用于培养生产一种或多种发酵产物的一种或多种细胞的用途。
[0097] 实施例18.根据实施例17所述的用途，其中将根据实施例1-13中任一项所述的第一发酵罐(主发酵罐)通过所述循环回路连接至根据实施例1-13中任一项所述的第二和任选的后续的一个或多个发酵罐(一个或多个从发酵罐)。
[0098] 实施例19.根据实施例17或18所述的用途，其中所述用途包括：提供用于在所述发酵罐中培养所述一种或多种细胞的底物；用所述一种或多种细胞接种所述发酵罐，并培养所述一种或多种细胞生长直至实现所需量的所述一种或多种发酵产物。
[0099] 实施例20.根据实施例19所述的用途，所述用途还包括从预定点开始补料另外的营养物/底物。
[0100] 实施例21.根据实施例17-20中任一项所述的用途，其中所述一种或多种细胞选自原核生物，所述原核生物选自：芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属、土芽孢杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、海洋芽孢杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、链霉菌属、弯曲杆菌属、大肠杆菌、黄杆菌属、梭杆菌属、螺杆菌属、泥杆菌属、奈瑟氏菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属和脲原体属。
[0101] 实施例22.根据实施例21所述的用途，其中所述一种或多种细胞选自芽孢杆菌属细胞，包括但不限于嗜碱芽孢杆菌、高地芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、植物解淀粉芽孢杆菌亚种、短芽孢杆菌、环状芽孢杆菌、克劳氏芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、坚强芽孢杆菌、灿烂芽孢杆菌、迟缓芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、甲基营养型芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、沙福芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌细胞，链球菌属细胞，包括但不限于类马链球菌、酿脓链球菌、乳房链球菌以及马链球菌兽疫亚种细胞以及链霉菌属细胞，包括但不限于：不产色链霉菌、除虫链霉菌、天蓝链霉菌、灰色链霉菌以及浅青紫链霉菌细胞。
[0102] 实施例23.根据实施例17-20中任一项所述的用途，其中所述一种或多种细胞选自真核生物，所述真核生物选自：假丝酵母属、汉逊酵母属、克鲁维酵母菌属、毕赤酵母属、酵母菌属、裂殖酵母属、耶氏酵母属、枝顶孢霉属、曲霉属、短梗霉属、烟管霉属、拟腊菌属、金孢子菌属、鬼伞属、革盖菌属、隐球菌属、线黑粉菌属、镰孢属、腐质霉属、梨孢菌属、毛霉属、毁丝霉属、新美鞭菌属、脉孢菌属、拟青霉属、青霉属、平革菌属、射脉菌属、梨囊鞭菌属、侧耳属、裂褶菌属、篮状菌属、嗜热子囊菌属、梭孢壳属、弯颈霉属、栓菌属和木霉属细胞。
[0103] 实施例24.根据实施例23所述的用途，其中所述一种或多种细胞选自乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、卡尔酵母(Saccharomyces carlsbergensis)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、糖化酵母(Saccharomyces diastaticus)、道格拉氏酵母(Saccharomyces douglasii)、克鲁弗酵母(Saccharomyces kluyveri)、诺地酵母(Saccharomyces norbensis)、卵形酵母(Saccharomyces oviformis)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、泡盛曲霉、臭曲霉、烟曲霉、日本曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、黑刺烟管菌(Bjerkandera adusta)、干拟蜡菌(Ceriporiopsis aneirina)、卡内基拟蜡菌(Ceriporiopsis caregiea)、浅黄拟蜡孔菌(Ceriporiopsis gilvescens)、潘诺希塔拟蜡菌(Ceriporiopsis pannocinta)、环带拟蜡菌(Ceriporiopsis rivulosa)、微红拟蜡菌(Ceriporiopsis subrufa)、虫拟蜡菌(Ceriporiopsis subvermispora)、狭边金孢子菌(Chrysosporium inops)、嗜角质金孢子菌、卢克诺文思金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、粪状金孢子菌(Chrysosporium merdarium)、租金孢子菌、女王杜香金孢子菌(Chrysosporium queenslandicum)、热带金孢子菌、褐薄金孢子菌(Chrysosporium zonatum)、灰盖鬼伞(Coprinus cinereus)、毛革盖菌(Coriolus hirsutus)、杆孢状镰孢、谷类镰孢、库威镰孢、大刀镰孢、禾谷镰孢、禾赤镰孢、异孢镰孢、合欢木镰孢、尖孢镰孢、多枝镰孢、粉红镰孢、接骨木镰孢、肤色镰孢、拟分枝孢镰孢、硫色镰孢、圆镰孢、拟丝孢镰孢、镶片镰孢、特异腐质霉、柔毛腐质霉、米黑毛霉、嗜热毁丝霉、粗糙链孢菌、产紫青霉、黄孢平革菌(Phanerochaete chrysosporium)、射脉菌(Phlebia radiata)、刺芹侧耳(Pleurotus eryngii)、土生梭孢壳霉、长域毛栓菌(Trametes villosa)、变色栓菌(Trametes versicolor)、哈茨木霉、康宁木霉、长枝木霉、里氏木霉、和绿色木霉细胞。
[0104] 实施例25.根据实施例17-24中任一项所述的用途，其中所述一种或多种发酵产物选自初级代谢物、次级代谢物、蛋白质、维生素、激素和碳水化合物。
[0105] 实施例26.根据实施例25所述的用途，其中所述一种或多种发酵产物选自蛋白质，例如酶。
[0106] 实施例27.根据实施例26所述的用途，其中所述酶选自由氧化还原酶(EC 1)、转移酶(EC 2)、水解酶(EC 3)、裂解酶(EC 4)、异构酶(EC 5)和连接酶(EC 6)组成的酶类的组。
[0107] 实施例28.根据实施例27所述的用途，其中所述酶选自由以下项组成的酶活性的组：氨肽酶、淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、甘露聚糖酶、糖酶、羧肽酶、过氧化氢酶、纤维素酶、几丁质酶、角质酶、环糊精糖基转移酶、脱氧核糖核酸酶、酯酶、半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、葡糖苷酶、卤过氧化物酶、半纤维素酶、转化酶、异构酶、漆酶、连接酶、脂肪酶、裂解酶、甘露糖苷酶、氧化酶、果胶酶、过氧化物酶、植酸酶、酚氧化酶、多酚氧化酶、蛋白酶、核糖核酸酶、转移酶、转谷氨酰胺酶、或木聚糖酶。
[0108] 实施例29.一种发酵设备，所述发酵设备包括根据实施例1-13中任一项所述的第一发酵罐(主发酵罐)，其经由所述循环回路连接至根据实施例1-13中任一项所述的第二和任选的后续的一个或多个发酵罐(一个或多个从发酵罐)，以通过与所述第一发酵罐连接地提供的控制器控制两个或更多个发酵罐。
[0109] 在以下实例中进一步阐明本发明，该实例不以任何方式限制所要求保护的本发明的范围。
[0110] 酶活性的测定
[0111] 木聚糖酶测定：使用0.2％AZCL-阿拉伯木聚糖作为底物，在0.01％Triton X-100和200mM磷酸钠pH 6中，在37℃下测定木聚糖酶活性。一个单位的木聚糖酶活性定义为在37℃、pH 6下在200mM磷酸钠pH6缓冲液中从作为底物的0.2％AZCL-阿拉伯木聚糖每分钟产生1.0μmole天青精。
[0112] 葡糖淀粉酶活性(AGU)：将该葡糖淀粉酶单位(AGU)定义为酶的量，该酶的量每分钟在0.1M乙酸盐缓冲液中，在37℃孵育温度、4.3的pH、100mM的麦芽糖起始浓度、以及6分钟的反应时间下，水解1微摩尔麦芽糖，从而产生α-D-葡萄糖。该定义适用于0.5-4.0AGU/mL的酶工作范围。
[0113] 在孵育后，该反应可以使用NaOH来停止，并且使用以下两步显色反应方法测量葡萄糖的量：在由己糖激酶催化的反应中，葡萄糖被ATP磷酸化。形成的葡萄糖-6-磷酸被葡萄糖-6-磷酸脱氢酶氧化成6-磷酸葡萄糖酸。在这个相同的反应中，等摩尔量的NAD+被还原成NADH，导致在340nm处的吸光度增加。反应条件如下表2所示：
[0114] 表2
[0115]
[0116] 实例1-喷嘴发酵罐的构建
[0117] 使用以下参数构建图1中披露的根据本发明的发酵罐
[0118] 表3
[0119]参数 发酵罐
发酵罐容积(m3) 36
喷嘴/容积 0.22
高度(m) 11.9
直径(m) 2.0
气压(barg) 1.8
通气-VVM(容积/发酵罐容积/分钟) 0.1-1.0
液体循环(容积/发酵罐容积/小时) 0.5-2.8
发酵罐容积(m3) 36
喷嘴/容积 0.22
高度(m) 11.9
直径(m) 2.0
气压(barg) 1.8
通气-VVM(容积/发酵罐容积/分钟) 0.1-1.0
液体循环(容积/发酵罐容积/小时) 0.5-2.8
[0120] 所述喷嘴(两相注入器)由钢制成，其尺寸在Zlokarnik第23.4.2节中披露。所述发酵罐的喷嘴布置如图3所示。
[0121] 实例2-通过使用喷嘴发酵罐进行的真菌酶发酵以及与传统搅拌釜反应器的比较。
[0122] 实例1中所述的喷嘴发酵罐用于使用里氏木霉菌株生产纤维素降解酶。
[0123] 所使用的这种发酵过程受到氧气转移的限制，并且所述喷嘴发酵罐和传统搅拌釜反应器使用了相似的发酵条件。
[0124] 与STR发酵罐相比，在图4中披露了对于多批次的作为发酵时间(h)函数的相对酶滴度发展。
[0125] 从曲线上可以看出，与所述搅拌釜反应器相比，所述喷嘴发酵罐具有类似的性能直到发酵的最后阶段，此时曲线趋于平稳。
[0126] 由于泵送功率仅约为STR发酵罐所用搅拌功率的10％，因此氧气转移的成本显著更低。
[0127] 实例3-发酵里氏木霉以生产木聚糖酶
[0128] 使用里氏木霉菌株的木聚糖酶发酵在该实例中使用，使用标准工业木聚糖酶培养3
基。将菌株在实例1中所述的本发明的发酵罐中发酵(9批)、在30m搅拌的高功率STR中发酵(6批)和在80m3中功率STR中发酵(4批)。所述高功率STR在更高的搅拌速率下运行，提供了更高的氧气传输速率，但也向发酵罐添加了更多的热量，必须使用更多的冷却将其去除。所述高功率STR的搅拌能耗比所述中功率STR高65％。以规则间隔测量木聚糖酶活性，以跟踪发酵过程。
基。将菌株在实例1中所述的本发明的发酵罐中发酵(9批)、在30m搅拌的高功率STR中发酵(6批)和在80m3中功率STR中发酵(4批)。所述高功率STR在更高的搅拌速率下运行，提供了更高的氧气传输速率，但也向发酵罐添加了更多的热量，必须使用更多的冷却将其去除。所述高功率STR的搅拌能耗比所述中功率STR高65％。以规则间隔测量木聚糖酶活性，以跟踪发酵过程。
[0129] 结果总结在图6中，其中上面的图形显示达到最高滴度的所述高功率STR的性能。中间的图形显示所述中功率STR的性能，其滴度达到所述高功率STR滴度的88％。最下面的图形显示本发明的发酵罐的性能，其滴度达到所述高功率STR滴度的73％。
[0130] 计算规模达到80m3容积的发酵的运行成本，包括原料、气流、混合、冷却等成本；以及成本/生产的木聚糖酶单位；：结果显示在表4中，其中高功率STR的数字设置为100％。
[0131] 表4
[0132]
[0133] 因此，该实例表明，与所述STR发酵罐相比，本发明的发酵罐可以以更低的运行成本生产木聚糖酶。
[0134] 实例4-发酵黑曲霉以生产葡糖淀粉酶
[0135] 使用黑曲霉菌株的葡糖淀粉酶发酵在该实例中使用，使用标准工业葡糖淀粉酶培养基。所述菌株在实例1中所述的本发明的发酵罐中和在80m3 STR中进行发酵。进行发酵150小时，然后测定葡糖淀粉酶活性。本发明的发酵罐的发酵继续进行额外的40小时，以观察如果延长发酵时间，所述发酵罐是否可以产生与所述STR相同的产量。
[0136] 计算规模达到80m3容积的发酵的运行成本，包括原料、气流、混合、冷却等成本；产量和成本/生产的葡糖淀粉酶单位；：结果显示在表5中，其中所述STR的数字设置为100％。
[0137] 表5
[0138]
[0139] 该实例表明，本发明的发酵罐可以以与所述STR相同的运行成本生产葡糖淀粉酶，如果延长发酵时间，则可以以更低的成本生产葡糖淀粉酶。
[0140] 实例5-发酵地衣芽孢杆菌以生产枯草杆菌蛋白酶309
[0141] 使用基本上如WO 02/00907中披露的方法，用编码枯草杆菌蛋白酶309的基因转化的重组地衣芽孢杆菌菌株(在EP 396 608中描述)。
[0142] 该菌株在工业底物中发酵以生产枯草杆菌蛋白酶。将菌株在实例1中所述的本发明的发酵罐中发酵、在30m3搅拌的高功率STR中发酵和在160m3低功率STR中发酵。以规则间隔测量蛋白酶活性，以跟踪发酵过程。
[0143] 与STR相比，本发明的发酵罐的发酵时间额外延长了50％。
[0144] 计算规模达到80m3容积的发酵的运行成本，包括原料、气流、混合、冷却等成本；产量和成本/生产的枯草杆菌蛋白酶单位；：结果显示在表6中，其中高功率STR的数字设置为100％。
[0145] 表6
[0146]
[0147] 该实例表明，本发明的发酵罐可以以比所述STR更低的运行成本生产枯草杆菌蛋白酶，如果延长发酵时间，则可以以更低的成本生产枯草杆菌蛋白酶。
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