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一种格列齐特微孔膜渗透 泵缓释片及其制备方法

阅读：62发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述格列齐特微孔膜渗透泵缓释片为单层渗透泵片，由含药层片芯和半透膜包衣制成，其中处方中格列齐特以固体分散体的形式存在，以提高格列齐特的溶解度和生物利用度，以小分子物质作为渗透压活性物质，并加入低分子量的聚氧乙烯作为助悬剂，提高制剂稳定性和缓释性能。本发明制备得到的格列齐特微孔膜渗透泵缓释片释药速度不受胃肠道可变因素如蠕动、pH，胃排空时间等的影响，具有良好的控释效果；且制备工艺简单，不需打孔，易于工业化生产，有效解决现有格列齐特控释片的缺点，降低成本，因此具有良好的实际应用价值。，下面是一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，所述格列齐特微孔膜渗透泵缓释片是由含药层片芯和半透膜包衣制成的单层渗透片，其中格列齐特以格列齐特固体分散体的形式制备形成含药层片芯。
2.如权利要求1所述的一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，所述含药层片芯中含有助悬剂聚氧乙烯。
3.如权利要求1所述的一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，以重量百分比计，所述格列齐特固体分散体的原料组成为：
格列齐特        15～35％
PEG6000         63～83％
十二烷基磺酸钠  0.1～2％。
4.如权利要求1所述的一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，以重量百分比计，所述含药层片芯的原料组成为：
5.如权利要求4所述的一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，所述促渗剂选自氯化钠或葡萄糖或蔗糖或乳糖或硫酸镁或氯化镁或硫酸钾或硫酸钠或d-甘露醇或尿素或琥珀酸镁或酒石酸中或其混合物。
6.如权利要求4所述的一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素。
7.如权利要求4所述的一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片，其特征在于，所述润滑剂硬脂酸镁或滑石粉。
8.一种制备权利要求1所述的格列齐特微孔膜渗透泵缓释片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
熔融法制备格列齐特固体分散体：
(1)按比例称取各原料，备用；
(2)将称定的PEG6000水浴加热至70±2℃，加入药物格列齐特和十二烷基磺酸钠，充分搅拌后，迅速移至-40℃冰箱，冷却后取出，放在干燥箱中干燥，研细，过筛，得格列齐特固体分散体；
制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯：
(1)按比例称取各原料，备用；
(2)将格列齐特固体分散体、聚氧乙烯、促渗剂、填充剂粉碎，过筛，加入润滑剂，混匀干粉直接压片，得格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯。
9.根据权利要求8所述的格列齐特微孔膜渗透泵缓释片的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：将格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯包衣，包衣后干燥，包衣增重3％-10％。

说明书全文

一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种格列齐特的微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法。

背景技术

[0002] 糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的由多种病因引起的代谢性疾病。据中华医学会糖尿病学分会的调查研究，在4万20岁以上的人群中，糖尿病的患病率为9.7％，预计到2025年可达到3亿人，继心血管和恶性肿瘤之后，糖尿病成为第三大非传染病，并将危害人类健康和社会发展。

[0003]

[0004] 格列齐特(Gliclazide)为第二代磺酰脲类降糖药，具有磺酰脲的母环结构，通过刺激胰β细胞来降血糖，此过程开始于磺酰脲的结构与胰岛β细胞表面的特异性受体结合,阻滞ATP敏感的K+通道，引起去极化，使从而开放电压敏感性的Ca2+通道，导致Ca2+流入，引起胰岛素释放。格列齐特兼具有降血糖及改善凝血功能的双重作用，主要用于单用饮食治疗不能控制的II型糖尿病。

[0005] 格列齐特片(规格：80mg,商品名：Diamicron)最先由法国Les Laboratoires Servier公司研制成功，进入中国后临床表现良好，成为II型糖尿病的一线用药。格列齐特是白色结晶或结晶性粉末，无臭、无味熔点为162-166℃，其在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，属于典型的难溶性药物。目前上市的缓释剂型主要有缓释片剂和缓释胶囊，国内制剂以山嵛酸甘油酯为不溶性骨架的缓释制剂为主，目前无上市的格列齐特渗透泵片。专利CN104490842A公开了一种双层渗透缓释片的制备方法，但制备工艺复杂且溶出度较低；专利CN101254178公开了一种单层渗透泵片，利用聚氧乙烯作为渗透压活性物质调节渗透压，实现格列齐特的控释，但同样存在溶出度低的问题。

[0006] 一般要将难溶性药物制备成渗透泵，需要对含药层的处方进行针对性设计。如通过改变难溶性药物的结构、理化性质及加入适宜的酸碱物质，改善药物溶解性；通过加入助悬剂等，增加药物混悬效果，利于控释；通过增加渗透物质的量，可获得不同的释药速率。本发明为了提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，将格列齐特制备成固体分散体的形式，后进行后续的缓释渗透泵片的制备，并在制剂中加入助悬剂聚氧乙烯，避免含药层水化后难溶药物沉淀析出，同时减小推动阻力，利于药物以微粒的形式释出，提高药物释放的稳定性。

发明内容

[0007] 针对上述现有技术的不足，本发明提供一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片及其制备方法，使缓释片释药速度不受胃肠道可变因素如蠕动、pH，胃排空时间等的影响，具有良好的控释效果；且单层渗透泵片相对于双层渗透泵制备工艺简单，易于工业化生产。

[0008] 本发明所述格列齐特微孔膜渗透泵缓释片是由含药层片芯和半透膜包衣制成的单层渗透片，其中格列齐特以格列齐特固体分散体的形式制备形成含药层片芯。

[0009] 其中，以重量百分比计，所述格列齐特固体分散体的原料组成为：

[0010] 格列齐特 15～35％

[0011] PEG6000 63～83％

[0012] 十二烷基磺酸钠 0.1～2％

[0013] 以重量百分比计，所述含药层片芯的原料组成为：

[0014]

[0015] 本发明中，所述聚氧乙烯PEO作为助悬剂，提高格列齐特的溶解度，增加渗透泵片在肠道中形成溶液或混悬液的稳定性，使其释放更加平稳。不同分子量的PEO对释药有影响，低分子量的PEO能溶于水，并增加水的粘度，可作为悬浮剂，随着分子量的增加，溶液粘度增加，悬浮药物的能力增强。但分子量过高会造成渗透泵内静压力太高，易造成包衣破裂。根据经验一般选用PEO的分子量为1×105～9×105g·mol-1，所用商业PEO的型号可为wsr-N10(Mw 1×105)，wsr-N80(Mw 2×105)，wsr-N750(Mw 3×105)，wsr-N205(Mw 6×105)，5 5
wsr-N1105(Mw 9×10)(美国DOW化学公司)，其中分子量为3×10的PEO，既可以快速溶胀溶解，又能产生粘度较高的悬浮液，作为PEO的优选分子量。

[0016] 所述促渗剂选自氯化钠或葡萄糖或蔗糖或乳糖或硫酸镁或氯化镁或硫酸钾或硫酸钠或d-甘露醇或尿素或琥珀酸镁或酒石酸中或其混合物，用于调节渗透压。

[0017] 所述填充剂为微晶纤维素。

[0018] 所述润滑剂硬脂酸镁或滑石粉。

[0019] 其具体制备方法为：

[0020] 熔融法制备格列齐特固体分散体：

[0021] (1)按比例称取各原料，备用；

[0022] (2)将称定的PEG6000水浴加热至70±2℃，加入药物格列齐特和十二烷基磺酸钠，充分搅拌后，迅速移至-40℃冰箱，冷却1h后取出，放在干燥箱中24h，研细，过5号筛，得格列齐特固体分散体；

[0023] 本发明中，格列齐特的熔点为164℃左右，直接熔融会造成高温下降解，本发明制备过程中使用熔融法，加热融化PEG6000后加入十二烷基磺酸钠(SDS-2Na)，利用PEG6000作为格列齐特的良溶剂，使熔融温度降低至70℃，进一步减少制备过程中药物的降解。

[0024] 制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯：

[0025] (1)按比例称取各原料，备用；

[0026] (2)将格列齐特固体分散体、聚氧乙烯、促渗剂、填充剂粉碎，过筛80目筛，加入润滑剂，混匀干粉直接压片，得列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯。

[0027] 将列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯采用包衣液包衣，包衣后40℃干燥12h，包衣增重3％-10％。

[0028] 本发明中所述包衣液处方包括：成膜材料、致孔剂、增塑剂和溶剂；所述成膜材料为醋酸纤维素；所述致孔剂为PEG400或PEG4000或蔗糖或聚乙烯吡咯烷酮或丙二醇；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述溶剂为丙酮和水的混合物，丙酮与水的体积比为97:3，为本领域常规技术。

[0029] 与现有技术相比，本发明将格列齐特制备成固体分散体的形式，增加药物溶解度，避免了难溶性药物在制剂中生物利用度低的问题，并提高了渗透泵片释放的稳定性；单层微孔膜渗透泵片，相比于机械打孔，在包衣膜内加入致孔剂，改善膜的通透性，可以制成微孔型渗透泵，药物溶液可以通过海绵状膜上的微孔释放出来，因此简化了渗透泵的制备工艺，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性不需打孔和压制多层片，制备工艺简单，利用工业大生产。附图说明

[0030] 图1为实施例1制备的格列齐特固体分散体及其物理混合物释放速率随时间变化图；

[0031] 图2为实施例1、2、3、4制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片和市售参比制剂的释放速率随时间变化图；

具体实施方式

[0032] 实施例1

[0033] 一种格列齐特微孔膜渗透泵缓释片的制备方法，包括以下步骤：

[0034] 1.制备格列齐特固体分散体：

[0035] 采用熔融法制备：将称定的PEG6000水浴加热至70±2℃，加入药物格列齐特和十二烷基磺酸钠充分搅拌后，迅速移至-40℃冰箱，冷却1h后取出，放在干燥箱中24h，研细，过5号筛，保存备用。

[0036] 其中，所述格列齐特固体分散体分别由以下部分组成：

[0037] 格列齐特固体分散体1：

[0038] 格列齐特为200mg

[0039] PEG6000为600mg

[0040] 十二烷基磺酸钠为10mg

[0041] 格列齐特固体分散体2：

[0042] 格列齐特为130mg

[0043] PEG6000为670mg

[0044] 十二烷基磺酸钠为10mg

[0045] 格列齐特固体分散体3：

[0046] 格列齐特为280mg

[0047] PEG6000为520mg

[0048] 十二烷基磺酸钠为10mg

[0049] 制备用于对比的格列齐特和PEG6000的物理混合物：按处方量以等量递增的原则在乳钵中混匀，保存备用。

[0050] 按照中国药典有关桨法规定，转速100r·min-1，水浴温度(37±0.5℃)，溶出介质(pH 6.8的磷酸盐缓冲液)250mL。以16ug/mL的对照品溶液，利用紫外-可见分光光度计检测，检测波长226nm，在0，5，10，20，30，45，60min取样5ml，同时补加溶出介质，计算释放度。见附图1。由释放曲线可见格列齐特固体分散体相对于其物理混合物(固体分散体1与固体分散体-PEG6000物理混合物对比)，释放迅速且完全，达到增加难溶药物溶解度的目的；增加PEG6000的比例会增加格列齐特的溶出(固体分散体1与固体分散体2对比)，但是74.1％的PEG6000(固体分散体1)与84.0％(固体分散体3)的PEG6000对改善格列齐特溶出的作用相似。

[0051] 2.制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯：

[0052] 格列齐特固体分散体：240mg

[0053] PEO(wsr-N750)：100mg

[0054] 氯化钠：100mg

[0055] MCC：60mg

[0056] 硬脂酸镁：1g

[0057] 将固体分散体及药用辅料粉碎，过筛80目筛，加入润滑剂，混匀，用7mm的凹面冲进行压片，片子硬度控制在7-8(kg)。

[0058] 3.制备微孔膜渗透泵包衣液：

[0059] 成膜材料：醋酸纤维素 30g

[0060] 致孔剂：PEG4000 0.8g

[0061] 增塑剂：柠檬酸三乙酯 0.2g

[0062] 丙酮-水：97:3 1000ml

[0063] 将处方量醋酸纤维素、PEG4000、柠檬酸三乙酯溶于丙酮-水溶液中，制备形成包衣液。

[0064] 4.包衣

[0065] 用包衣液对格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯包衣后40℃干燥12h，包衣增重5％。

[0066] 按照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015版篮法测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质，分别在1、2、3、4、6、8、12、16、24h取样，用紫外-可见分光光度法测定226nm处吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。
同时对比市售格列齐特缓释片(参比制剂)。见附图2，由图可见，与市售格列齐特缓释片相比，本实施例缓释片的释放呈现零级释放，维持时间长且平稳，并且有更高释放度。

[0067] 实施例2

[0068] 本实施例对比片芯中PEO型号，由实施例1中wsr-N750改换为wsr-N80，通过体外溶出曲线对比两种不同型号PEO对制剂的影响。

[0069] 1.制备格列齐特固体分散体：同实施例1，格列齐特固体分散体1制备方法。

[0070] 2.制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯：

[0071] 格列齐特固体分散体:240mg

[0072] PEO(wsr-N80):100mg

[0073] 氯化钠:100mg

[0074] MCC:60mg

[0075] 硬脂酸镁：1g

[0076] 将固体分散体及药用辅料粉碎，过筛80目筛，加入润滑剂，混匀，用7mm的凹面冲进行压片，片子硬度控制在7-8(kg)。

[0077] 3.制备微孔膜渗透泵包衣液：

[0078] 成膜材料：醋酸纤维素 30g

[0079] 致孔剂：PEG4000 0.8g

[0080] 增塑剂：柠檬酸三乙酯 0.2g

[0081] 丙酮-水：97:3 1000ml

[0082] 将处方量醋酸纤维素、PEG400、柠檬酸三乙酯溶于丙酮-水溶液中，制备形成包衣液。

[0083] 4.包衣

[0084] 用包衣液对格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯包衣后40℃干燥12h，包衣增重5％。

[0085] 按照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015版篮法测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质，分别在1、2、3、4、6、8、12、16、24h取样，用紫外-可见分光光度法测定226nm处吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。
同时对比参比制剂。见附图2。结果显示，相对于wsr-N750，wsr-N80的溶出更快速，但是缓释时间缩短，原因在于低分子量的PEO的水化速率更快，且形成溶液粘度不够，无法维持长时间持续释药。

[0086] 实施例3

[0087] 本实施例对比包衣膜致孔剂的型号对格列齐特释放的影响，将PEG4000换成PEG400。

[0088] 1.制备格列齐特固体分散体：同实施例1制备方法。

[0089] 2.制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯：

[0090] 格列齐特固体分散体:240mg

[0091] PEO(wsr-N750):100mg

[0092] 氯化钠:100mg

[0093] MCC:60mg

[0094] 硬脂酸镁：1g

[0095] 将固体分散体及药用辅料粉碎，过筛80目筛，加入润滑剂，混匀，用7mm的凹面冲进行压片，片子硬度控制在7-8(kg)。

[0096] 制备微孔膜渗透泵包衣液：

[0097] 成膜材料：醋酸纤维素 30g

[0098] 致孔剂：PEG400 0.8g

[0099] 增塑剂：柠檬酸三乙酯 0.2g

[0100] 丙酮-水：97:3 1000ml

[0101] 将处方量醋酸纤维素、PEG400、柠檬酸三乙酯溶于丙酮-水溶液中，制备形成包衣液。

[0102] 4.包衣

[0103] 用包衣液对格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯包衣后40℃干燥12h，包衣增重5％。

[0104] 按照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015版篮法测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质，分别在1、2、3、4、6、8、12、16、24h取样，用紫外-可见分光光度法测定226nm处吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。
同时对比参比制剂。见附图2。结果显示，PEG400相较PEG4000的致孔能力差，导致释放速率放缓且释放度减小。

[0105] 实施例4

[0106] 本实施例考察不同厚度包衣液对格列齐特释放的影响，将包衣增重由5％改至10％。

[0107] 1.制备格列齐特固体分散体：同实施例1制备方法。

[0108] 2.制备格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯：

[0109] 格列齐特固体分散体:240mg

[0110] PEO(wsr-N750):100mg

[0111] 氯化钠:100mg

[0112] MCC:60mg

[0113] 硬脂酸镁：1g

[0114] 将固体分散体及药用辅料粉碎，过筛80目筛，加入润滑剂，混匀，用7mm的凹面冲进行压片，片子硬度控制在7-8(kg)。

[0115] 3.制备微孔膜渗透泵包衣液：

[0116] 成膜材料：醋酸纤维素 30g

[0117] 致孔剂：PEG4000 0.8g

[0118] 增塑剂：柠檬酸三乙酯 0.2g

[0119] 丙酮-水：97:3 1000ml

[0120] 将处方量醋酸纤维素、PEG400、柠檬酸三乙酯溶于丙酮-水溶液中，制备形成包衣液。

[0121] 4.包衣

[0122] 用包衣液对格列齐特微孔膜渗透泵缓释片片芯包衣后40℃干燥12h，包衣增重10％。

[0123] 按照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015版篮法测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质，分别在1、2、3、4、6、8、12、16、24h取样，用紫外-可见分光光度法测定226nm处吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。
同时对比参比制剂，见附图2。结果显示，增加包衣厚度降低了格列齐特的释放速度。

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