发明领域

本发明涉及将囊芯封装于胶囊中的方法以及可由此方法获得的固体 剂型，更具体地，它涉及含有药物活性组合物的防伪(tamper-proof)的胶 囊的生产。 发明背景

已生产出所谓的囊芯(caplets)形式的各种口服药物，它可由病人在 服药治疗期间吞咽。然而，囊芯不如具有例如明胶涂层的胶囊那样容易 由病人吞咽。另外，胶囊涂层对囊芯来说是希望有的，因为涂层相对于 囊芯本身提供了一种中性的味道，囊芯有时含有感到例如苦的药剂物 质。因此，病人，特别是儿童，拒绝吞咽这样的囊芯本身。因此，已尝 试通过明胶遮盖的方法将囊芯封装于胶囊中。

Berta的美国专利第4,867,983号叙述了一种两次浸渍明胶涂盖囊 芯的方法。该方法提供了一种涂盖固体药心，例如囊芯的流程，在一端 用第一种胶质涂层，然后在另一端用比第一种更稠的第二种胶质涂层， 以模造中空胶囊咬合的两半。第二种更稠的胶质涂层可由单一的明胶涂 层从一具有比用来提供第一层胶质涂层的浸液粘度更高的浸液中提供。 换句话说，第二种胶质涂层可以通过二次浸渍以提供胶质材料或明胶层 来得到。这种已知的涂层有许多缺点，因为通过此法得到的囊芯的胶质 涂层和颜色分布是不均匀的。而且，不同的涂层相重叠导致涂层颜色的 变化。另外，由此已知方法得到的浸渍边缘不直。而且，根据上面专利 的涂层如果涂盖后的囊芯在干燥的条件和/或高温下贮存，在受力时会削 掉。最后，美国专利第4,867,983号的浸渍涂盖方法耗时且昂贵。

从Boyol等的美国专利第5,081,822号中，已知一种用于以囊芯填 充普通的明胶胶囊的自动囊芯填充机。然而，由此自动囊芯填充机成形 的胶囊有很多缺点，因为它们很容易被伪造。胶囊的封口必须通过另外 的明胶带方法或将胶囊中的囊芯与粘合剂(如在美国专利第4,928,840 号或欧洲专利申请第0435726号中所述)通过胶粘完成。胶囊的这种进 一步的处理可能产生将药物以外的物质封装入胶囊的后果。一方面如果 使用水基的粘合剂来将胶囊的两半粘合在一起，胶囊和囊芯可能会变 形。另一方面如果使用含有机溶剂的粘合剂，会出现胶囊易碎的后果。 最后，如果通过热收缩方法将胶囊的两半彼此接合起来，胶囊的两半之 间会留下看得见的缝隙。

因此，本发明的目的是提供一种防伪形式的将囊芯封装于胶囊中的 方法。还有本发明的另一个目的是提供一种易于生产防伪固体剂型的低 成本方法。还有本发明的另一个目的是提供一种由胶囊遮盖囊芯组成的 固体剂型。还有本发明的另一个目的是提供一种比已知产品具有更高抵 抗破碎能力的药物剂型。本发明更进一步的目的是提供一种防伪的固体 剂型。 发明概述

根据第一方面，本发明提供了一种将囊芯封装于胶囊中的方法，通 过冷收缩将填充有囊芯的胶囊部件连在一起。根据另一方面，本发明提 供了可由此方法获得的固体剂型。根据本发明的固体剂型是防伪的，因 为在胶囊中所含的囊芯不能在不损坏胶囊的前提下从胶囊中移出。

此外，根据本发明的方法提供了包含几个部件的胶囊产品，在冷收 缩步骤后，它们彼此以在胶囊的各部件之间不存在看得见的缝隙的方式 结合。本发明的固体剂型具有十分光滑的表面，这样它们就容易被病人 吞咽、更具体地，提供了一种将囊芯封装于胶囊中的方法，它包括下面 的步骤：

a．提供空的胶囊部件，

b．用一种或多种囊芯填充至少一个所述的胶囊部件，

c．将所述胶囊各部件组装在一起，并

d．用冷收缩处理结合在一起的胶囊部件。

另外，叙述了包含囊芯和可由此方法获得的胶囊涂层的固体剂型。 本发明优选的具体实施方案的描述

其中封入囊芯的胶囊外壳优选包括两半外壳，囊体部分和囊帽部 分。包括多于两部分的其它胶囊也是可以的。胶囊通常是圆柱形的中空 外壳，具有足以使囊芯恰当地与空胶囊相匹配的直径和长度。胶囊外壳 与囊芯的间隙优选约+0.5mm。根据本发明一具体的优选的具体实施方 案，胶囊外壳与囊芯的间隙的范围从约0到约-0.5mm，这意谓着囊芯 是被压缩于胶囊中的。

本发明一具体的优选方法如下实施。将空胶囊的各部分在生产后保 存于从约40到约90％，尤其从约60到约80％范围的相对湿度的湿润 的条件下，以保持从约14到约19％胶囊外壳重量的含湿量，优选从约 15到约18％，更优选从约16到18％，或者是将空胶囊的各部分在投入 胶囊填充机之前重新调湿至所述的含湿量。

然后，将第一个胶囊外壳部件于填充机中在调整(rectifying)及与约 0到约12％重量范围含湿量的囊芯组装过程中保存在所述含湿量的湿润 条件下。

以与第一个同样的方式处理第二个或另外的胶囊外壳部件。最后， 封装了的剂型在相对湿度范围从约20到约40％和温度范围从约15到约 60℃下干燥，优选从约15到约40℃，更优选从约18到约25℃。

具有从约0到6％重量，或者更优选从约0到约3％重量低含湿量 的囊芯，尤其适合于本发明的方法。囊芯的锥形端使得囊芯更易插入胶 囊的一半中。在干燥并使胶囊各部件收缩到一起后，胶囊可进一步涂膜， 其涂层可以是肠衣。

胶囊的外壳材料可以是亲水聚合物，明胶是优先的选择。其它合适 的胶囊外壳材料包括淀粉、酪蛋白、脱乙酰壳多糖、大豆蛋白、红花蛋 白、藻酸盐、吉兰糖胶、角叉菜胶、黄原胶、邻苯二甲酸化明胶、琥珀 酸化明胶、纤维素邻苯二甲酸酯-乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基 纤维素、聚乙酸乙烯-邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合 物或其混合物。此外，胶囊外壳材料可含有基于亲水聚合物重量从约0 到约40％的药物可接受的增塑剂。可使用的增塑剂可选自聚乙二醇、甘 油、山梨醇、磺基琥珀酸二辛基钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、1, 2-丙二醇、甘油的-、二、或三乙酸酯或其混合物。

另外，胶囊外壳材料可含有基于亲水聚合物重量从约0到约10％的 药物可接受的润滑剂。润滑剂可选自硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、 硬脂酸锡、滑石、月桂硫酸钠、卵磷脂、矿物油、硬脂酸或硅氧烷或其 混合物。

而且，胶囊外壳材料可含有基于亲水聚合物重量从约0到约10％的 药物可接受的着色剂。着色剂可选自偶氮-醌邻羧基苯乙酮-染料(azo- quinophthalone-dye)、三苯甲烷染料、呫吨染料、氧化铁或氢氧化铁、 二氧化钛或天然染料或其混合物。另外合适的着色剂是晚霞黄、大红 (alluva red)、苋菜红、胭脂红、偶氮直接猩红、酒石黄、亮黑、斑螯黄、 专利蓝、坚牢绿、亮蓝、酸性绿、赤藓红、喹啉黄、靛蓝、姜黄或炭黑。

而且，胶囊外壳材料可含有基于亲水聚合物重量从约0到约95％的 药物可接受的增量剂。增量剂可选自向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、 花生蛋白、菜籽蛋白、乳糖、阿拉伯树胶、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、 乙酰纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、紫胶、皂 土、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸化明胶、琥珀酸化明胶、琼 脂、羟烷基淀粉或其混合物。

根据本发明的固体药物剂型还可包括一选自醋酞纤维素、聚乙酸乙 烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟烷基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或其混合物。

本发明的固体剂型的胶囊各部件可具有相同或不同的长度和/或相 同或不同的颜色。在胶囊部件的接触区域，固体剂型可打箍或为易于分 开的。在胶囊中含有的囊芯可在胶囊分开的位置有一预成型间隔或开 槽。为了进一步改善胶囊中所含的囊芯，可用片剂加工中可接受的涂层 涂盖囊芯。然而，在某些情况下优选未涂层的囊芯。可通过用一粘合剂 处理内壳和/或囊芯的表面而使得胶囊各部件的内壳与囊芯之间更好地接 触。使用粘合剂的适当技术是刚好在组装之前将上述粘合剂喷洒于囊壳 与囊芯上。适宜的粘合剂是例如粘合胶(tackidex)或明胶水溶液。

本发明的进一步的方面是提供其中胶囊外壳两半不完全遮盖囊芯的 封装了的剂型，这意味着囊芯比外壳两半合并的长度还长。这赋予胶囊 另外的有利特征。例如，如果胶囊两半的每一半具有不同的颜色而囊芯 具有第三种颜色，则可得到三色胶囊，或者，如果外壳的两半具有相同 的颜色而囊芯具有不同的颜色，则可得到有色纹的胶囊。第二个选择性 特征可通过使用肠包衣胶囊外壳的两半来获得。在这样的情况下，将得 到缓释的胶囊，在胃中首先从外壳的两半之间的小的释放带中释放药物 然后从胶囊开口处释放药物。

本发明的进一步的方面是对各种普通的硬明胶胶囊类型在普通的封 装机械上使用所述的湿度控制和再调湿。创造性的方法给出了更好的填 充效果，尤其是对在热而干燥区域封装各种填充物如粉末、药丸、液体、 微胶囊、片剂等等的填充机。在此情况下优选的方法如下进行：在预封 状态下组装空胶囊体与优选的胶囊并且在生产后保持在40到90％湿 度，优选60到80％相对湿度的湿润条件下，以保持约14到约19％， 优选约15到约18％，最优选约16％到约18％基于胶囊外壳重量的含 湿量，或者在胶囊填充机中打开并分类之前重新增湿至所述湿度。然后 将胶囊体在调整和用期望的产品填充期间于填充机中以所述含湿量保持 在湿润的条件下。以同样的方式，胶囊帽在调整并最后用填充了的胶囊 体组装期间保持一定的含湿量。最后，胶囊在20到40％相对湿度以及 约15到约60℃温度，优选约15到约40℃，最优选在约18到约25℃ 干燥。

根据本发明的固体剂型可包含，例如药物或农业化学活性组合物。 此外在固体剂型中包含的可以是例如食品或染料组合物。在本发明的固 体剂型含有药物组合物的情况下，其活性物质可以是选自例如倍他米 松、硫辛酸、索他洛尔、沙丁胺醇、去甲苯福林、水飞蓟素、双氢麦角 胺、丁咯地尔、依托贝特、吲哚美辛、奥沙西泮、乙酰洋地黄毒甙、吡 罗昔康、氟哌啶醇、单硝酸异山梨酯、阿米替林、双氯芬酸、硝苯地平、 维拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西环素、溴己新、甲泼尼龙、可乐定、 非诺贝特、别嘌醇、哌仑西平、左甲状腺素、他莫昔芬、甲地高辛、邻 -(β-羟乙基)-芦丁、丙匹西林、阿昔洛伟单硝酸酯、对乙酰氨基酚、萘 呋胺、己酮可可碱、普罗帕酮、醋丁洛尔、1-甲状腺素、曲马朵、溴隐亭、 洛哌丁胺、酮菲南(ketofinen)、非诺特罗、氢醌磺酸钙、普萘洛尔、米诺 环素、尼麦角林、氨溴索、美托洛尔、β-谷甾醇、依那普利氢化马来酸 酯(enalaprilhydrogenmaleate)、苯扎贝特、二硝酸异山梨醇、加洛帕米、 占替诺烟酸盐、洋地黄毒甙、氟硝西洋、苄环烷、降泛醇(depanthenol)、 吲哚咯尔、劳拉西泮、地尔硫、吡拉西坦、青霉素Ⅴ、呋噻米、溴西 泮、氟桂利嗪、红霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、 安乃近、多塞平、氯酸钾(dipotassiumchlorazepat)、四氢西泮、雌莫 司丁磷酸盐、特布他林、卡托普利、马普替林、哌唑嗪、阿替洛尔、格 列本脲、头孢克洛、依替福林、西咪替丁、氨茶碱、氢吗啡酮、布洛芬、 扎米酮、氯巴占、奥沙西罗、甲羟孕酮、氟卡尼、Mg-吡哆醛-5-磷酸谷 氨酸、羟甲香豆素、益多脂、长春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌 噻吨、吗多明、格列波脲、二甲茚定、美哌隆、索喹咯尔、双氢可待因、 氯美噻唑、氯马斯汀、格列哌特、血管舒缓素、奥昔非君、巴氯芬、羧 甲基半胱氨酸、硫氧还蛋白、倍他司汀、l-色氨酸、桃金娘油、菠萝蛋白 酶、普尼拉明、柳氮磺胺的吡啶、阿司咪唑、舒必利、苯拉兹(benzerazid)、 二苯西平、乙酰水杨酸、咪康唑、尼司他汀(nystatin)、酮康唑、匹可硫 酸钠、考来烯胺(colestyramate)、吉非贝齐、利福平、氟可龙、美西津、 阿莫西林、特非那定、多硫酸粘多糖、三唑仑、米安色林、噻洛芬苏 (tiaprofensaure)、阿美铵甲硫酸盐、甲氟喹、普罗布考、奎尼丁、卡马 西平、Mg-1-天冬氨酸、喷布洛尔、吡咯他尼、阿米替林、卡普特隆 (caproteron)、丙戊酸钠(sodium valproinate)、美贝维林、比沙可啶、5 -氨基-水杨酸、双肼屈嗪、镁加铝、苯丙香豆素、金刚烷胺、萘普生、 卡替洛尔、法莫替丁、甲基多巴、金诺芬、雌三醇、纳多洛尔、左美丙 嗪、阿霉素、美多芬诺赞(medofenoxat)、硫唑嘌呤、氟他胺、诺氟沙星、 芬地林、普拉马林重酒石酸盐、七叶皂甙、阿罗霉素(acromycin)、阿尼 帕米、苯佐卡因、β-胡萝卜素、氯霉素、氯地西泼司定 (chlorodiazepoxid)、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、 地塞米松、双香豆素、地高辛、屈他维林、短杆菌肽、灰黄霉素、海索 比妥、氢氯噻嗪、氢化可的松、氢氟噻嗪、酮洛芬、罗尼替尔(lonetil)、 美达西泮、美夫西特、美雄酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、 雌二醇、罂粟碱、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、泼尼松、利 血平、罗内酯、链霉素、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺 胺甲氧二嗪农、磺胺噻唑、磺胺异噁唑、睾酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、 甲氧苄啶、短杆菌素或其混合物。

上面说明书的目的是阐述本发明的某些构成以及应用，并不意味着 任何局限。对那些本领域熟练人员很明显在方法和发明的产品中可做各 种修饰和改变而不偏离发明的精神或范围。