本发明涉及含依必沙丹的药物组合物，优选片剂形式。本发明还 涉及由所述组合物制备的片剂。

依必沙丹(irbesartan)，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2′-(四唑-5-基) 联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是高效的长时间作用的血管紧张素II 受体拮抗剂，特别用于心血管疾病如高血压和心衰的治疗。依必沙丹 具有下式结构： 并由Bernhart等人描述于美国专利No.5,270,317中，引入本文作参 考。优选的药物组合物只含有依必沙丹或结合有利尿剂如双氢克尿塞 作为活性成分。

依必沙丹可以以含有主要量的活性成分(如75-300mg)的剂量给 药。该药的某些物理性质对于发展适于制备片剂的制剂是一种挑战， 所述片剂具有主要量的活性成分且片体应足够小以易于吞服。

例如，依必沙丹是一种绒毛状物质，具有相对低的松厚度和堆密 度。这些性质使其难于将大量药物制剂成具有重量一致、有硬度和其 它理想的片剂性质的小片剂。另外，依必沙丹有某些不希望的流动特 征，例如它是粘性的，能粘着于例如压片机冲头面和模具的表面，引 起压片困难，尤其是在高速压片时。依必沙丹的低水溶性也存在一种 挑战，因为要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润 湿、崩解和最终快速而完全的药物释放。利尿剂如双氢克尿塞的加入 进一步增加制片的困难，因其也是粘性物质，具有很差的流动物和低 的水溶性。

因此，在本领域需要单独含有依必水丹或结合有利尿剂的药物组 合物，该组合物对于片制剂有良好的性质，且含有少量赋形剂以便可 制备具有高活性剂含量的易于吞服的小片剂。

本发明提供了单独含依必沙丹或结合有利尿剂的药物组合物，该 组合物：(1)具有少量加入的赋形剂，因此允许制备能促进病人接受和 依从的易吞服的小片剂；(2)具有优良的片剂制剂性质；和(3)提供具有 优良的润湿、崩解且最终快速而完全地释放药物的性质的片剂。

特别地，本发明提供特别适合于制备片剂的药物组合物，它含有 约20-70％(重量)的依必沙丹或其可药用的盐，及可药用赋形剂，其中 由所述组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在所述片剂中含 有的约80％或更多，优选85％或更多的依必沙丹或其盐在30分钟内 溶解。本发明组合物还任选地包含约2-33％的利尿剂，其中依必沙丹 和利尿剂的总量不超过约85％。

含有依必沙丹的优选组合物基于总重量％，含有：(a)约20-70％， 优选约50％的依必沙丹；(b)约1-70％的稀释剂；(c)约2-20％的粘合剂； (d)约1-10％崩解剂；(e)约0.1-5％抗粘着剂；和(f)约0.2-5％润滑剂；及 任选的(g)约0.2-6％表面活性剂和/或(h)多至约2％，优选约0.1-1％的 着色剂。

含有依必丹和利尿剂的优选组合物基于总重量100％，含有：(a) 约20-70％，优选50％的依必沙丹；(b)约2-33％利尿剂，其中(a)和(b) 的总量不超过约85％；(c)约1-70％稀释剂；(d)约2-20％粘合剂；(e) 约1-10％崩解剂；(f)约0.1-5％抗粘着剂；和(g)约0.2-5％润滑剂；以及 任选的(h)多至约2％，优选约0.1-1％的着色剂。

本发明组合物可含有多达约70％(w/w)依必沙丹，或多达约 85％(w/w)依必沙丹和利尿剂，且可用于大规模的片剂重复生产中。例 如，本发明组合物能在高速压片装置(尤其是高速压片机)上压制成片 剂，该片剂在重量和含量上是均匀一致的，且具有理想的物理性质， 包括优美的外观、低的易碎性和快的崩解时间。由本发明组合物制备 的片剂能够通过溶解以快速和可重复方式释放活性成分。

除非另有指明，本文所述的依必沙丹也包括其可药用的盐。

本发明更详细描述如下。本发明组合物中所采用的成分应是可药 用的，具体的描述见National Formulary(NF)或美国药典(USP)。

本文所用的关于依必沙丹的“溶解效率”指的是基于片剂中所含 的依必沙丹的总重量，在下述条件下30分钟内溶解的依必沙丹的重 量百分数：用总重量为150-600mg的片剂和USP装置2，将该片剂 放入37℃1000ml 0.1N盐酸中，搅拌桨速度50rpm，然后测定在30 分钟时溶解的依必沙丹量(尤其用UV于244nm处测定，当还含有双 氢克尿塞时用HPLC，于272nm波长处测定)。如果必要，可以在不 同时间点监控溶解进程。

本文所用的关于利尿剂(优选双氢克尿塞)的“溶解效率”指的是 基于片剂中所含利尿剂总量，在上述的依必沙丹溶解条件下30分钟 内溶解的利尿剂的重量百分数。对于利尿剂的溶解效率最好满足USP 对利尿剂的溶解说明(例如双氢克尿塞在30分钟内大于60％溶解)。含 双氢克尿塞的溶解效率最好是在30分钟时90％或更多的双氢克尿塞 被溶解。

本发明组合物中用的利尿剂可以是任何适宜的利尿剂，或两种或 更多种利尿剂的组合，例如双氢克尿塞、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、 氯噻酮、环噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、甲苯喹唑磺胺、多噻嗪、 喹乙唑酮和三氯噻嗪。优选的利尿剂是双氢克尿塞。

本发明组合物中所用的“稀释剂”可以是一种或多种能提供获得 期望的片剂体积的化合物。理想的是采用稀释剂重量范围的下限量的 稀释剂。优选的稀释剂是无机磷酸盐如磷酸氢钙，糖类如含水乳糖或 无水乳糖，和纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素。

本发明组合物中用的“粘合剂”可以是能够使依必沙丹和/或利 尿剂颗粒化成更大、更稠和/或更自由流动的颗粒的一种或多种化合 物。优选的粘合剂是藻酸(最优选用2-5％重量)或藻酸钠(最优选用2- 3％重量)；纤维素或纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)(最优选用2-6％重量)、乙基纤维素(最优选用2-3％重量)、羟乙 基纤维素(最优选用2-5％重量)、羟丙基纤维素(最优选用2-6％重量)、 羟丙基甲基纤维素(最优选用2-5％重量)或甲基纤维素(最优选用2-6％ 重量)；明胶(最优选用2-10％重量)；聚乙烯吡咯烷酮(即1-乙烯基-2- 吡咯烷酮单聚物)(如聚乙烯吡咯烷酮K-30)(最优选用2-20％重量)；或 淀粉(最优选用5-20％重量)或预胶化淀粉(最优选用2-20％，如5-20％ 重量)。

本发明组合物中所用的“崩解剂”可以是能促进由组合物制备的 片剂在与水介质接触时崩解的一种或多种化合物。优选的崩解剂是藻 酸(最优选用2-5％重量)或藻酸钠(最优选用2.5-10％重量)；纤维素或纤 维素衍生物如羧甲基纤维素钠(最优选用2-6％重量)、微晶纤维素(最优 选用5-15％重量)、粉状纤维素(最优选用5-15％重量)、交联羧甲基纤 维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)(最优选用2-5％重量)；交联聚 乙烯吡咯烷酮(N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聚单聚物，即交联的1-乙烯 基-2-吡咯烷酮)(最优选用2-5％重量)；预胶化淀粉(最优选用5-10％重 量)、淀粉甘醇酸钠(最优选用2-8％重量)或淀粉(最优选用3-15％重 量)。

本发明组合物中用的“抗粘着剂”可以是能够降低制剂的粘度， 如防止其粘着于金属表面的一种或多种化合物。优选的抗粘着剂是含 硅化合物，如二氧化硅(最优选用0.25-5％，如0.5-2％或2.5-3.0％重 量)、三硅酸镁(0.5-2％重量)、或滑石(最优选1-5％重量)。

本发明组合物中用的“润滑剂”可以是一种或多种化合物，所述 化合物能够防止制片问题，例如与由组合物制备的片剂从制成的装置 上释放有关的问题，如防止其粘着于制片装置的上、下冲头面。优选 的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙(最优选用0.5-2％ 重量)、单硬脂酸甘油酯(最优选用0.5-2％重量)、棕榈酸硬脂酸甘油酯 (最优选用0.5-2％重量)、硬脂酸镁(最优选用0.2-2％重量)、月桂基硫 酸钠(最优选用1-2％重量)、硬脂酰富马酸钠(最优选用0.5-2％重量)、 硬脂酸锌(最优选用0.5-1.5％重量)、或硬脂酸(最优选用1-3％重量)； 氢化植物油(最优选用1-5％重量)；聚亚烷基二醇如聚乙二醇(最优选用 1-5％重量)；苯甲酸钠(最优选用2-5％重量)；或滑石(最优选用1-5％重 量)。

本发明组合物中用的“表面活性剂”可以是能够改善片剂润湿和 /或促进溶解的一种或多种化合物。优选的表面活性剂是月桂基硫酸钠 (最优选用0.2-6％重量)；及聚(氧乙烯)、聚(氧丙烯)嵌段共聚物，如 poloxamer，尤其是poloxamer 118(最优选用1-6％重量)。

本发明组合物中所的“着色剂”(或色素)可以是能给予由组合物 制备的片剂期望的颜色的一种或多种化合物。例如，加入着色剂，以 便易于区别不同效力的片剂。优选的着色剂是普通接通的氧化铁。

由上述可见，单一种化合物可具有两种或多种功能。在给定的组 合物中一个化合物的重量百分数的计算最好依据它的主要功能计 算。本发明组合物优选主要由上述组分组成，最优选由上述组分组 成。

优选组合物

本发明的优选组合物含有标明浓度范围(重量％)的下列组分：依 必沙丹，20-60(例如25-60)，优选30-60，最优选30-50，尤其是约 50％；利尿剂，2-20，最优选2-17，尤其是4-9％；稀释剂，1-70， 最优选1-60，尤其是1-40％；粘合剂，5-20，最优选5-15％；崩解 剂，4-8，最优选约5％；抗粘着剂，0.25-5.0％(例如0.25-1.5，最优 选0.7-0.8％例如当利尿剂存在时，或2.5-3.0，例如当利尿剂不存在 时)；润滑剂，0.5-1.5，最优选约1％；和表面活性剂，1-3，最优选 约3％。

下述片剂描述本发明的优选组合物，所述组合物产生高质量和超 效率的片剂。片剂A说明含依必沙丹的优选组合物，片剂B说明含依 必沙丹和利尿剂的优选组合物。

                          片剂A

                          依必沙丹

优选成分                   组分          浓度范围(％w/w) 依必沙丹                       活性药             20-50 无水乳糖                       稀释剂              1-70 微晶纤维素                     稀释剂              5-20 (如AvicelPH102+) 预胶化淀粉                     粘合剂             10-20 (如Starch1500+) 交联的羧甲基纤维素钠           崩解剂              4-8 (如Ac-Di-SolF68+) ploxamer*，尤其是poloxamer  表面活性剂            1-6 118(如PluronicF68+) 二氧化硅                      抗粘着剂          0.25-5.0 (如Syloid244+)                       (0.25-1.5或尤其2.5-3.0) 硬脂酸镁                       润滑剂            0.5-1.5 总量                                               100

*任选的，但是优选的组分

+如说明书全文所期望的那样必要时可使用这些举例化合物，例 如，如说明书中提及预胶化淀粉的任何地方所期望的那样，均 可使用Starch1500。

在上述片剂A的组合物中，硬脂酸镁和二氧化硅的结合提供了 优良的润滑作用，同时避免了片剂的溶解效率的下降；崩解剂交联的 羧甲基纤维素钠的粒内∶粒外放置率是优良的(如1∶1)，Poloxamer表 面活性剂改善了依必沙丹的水制粒作用(它是亲水的)，使片剂压缩后 易于放出，且能加速依必沙丹活性剂的溶解。

                             片剂B

                     与利尿剂组合的依必沙丹     优选成分        组分    浓度范围(％w/w)     依必沙丹       活性药        20-50     双氢克尿塞    利尿剂，活性药         2-20*     无水乳糖       稀释剂         1-70     微晶纤维素 (如，AvicelPH 102)       稀释剂        10-20  交联的羧甲基纤维素   (如，Ac-Di-Sol)       崩解剂         4-6     预胶化淀粉  (如，Starch1500)       粘合剂        10-20      二氧化硅  (如，Syloid244)      抗粘着剂       0.5-1.0      硬脂酸镁       润滑剂       0.5-1.5        总量         100

*双氢克尿塞的浓度可根据其在组合片剂中所追求的效力而改 变，其优选范围是每片6.25mg-25mg。

片剂A和B的组合物优选还可含有0.08-0.12％(重量)的氧化铁(红 色)和0.08-0.12％(重量)的氧化铁(黄色)作为着色剂。

制造方法

片剂可由本发明组合物通过任何适宜的形成片剂的方法制备。优 选通过湿制粒法由本发明组合物制备片剂。这种方法的一个实例包括 下述步骤：

(a)由下述方法制备颗粒内组合物：

(i)混合依必沙丹、利尿剂(对于组合片剂而言)、一部分稀释剂 (优选为稀释剂总重量的约5-80％)、一部分崩解剂(优选为崩 解剂总重量的约50-80％)、粘合剂和任选的一部分抗粘着剂 (优选为抗粘着剂总重量的约50-80％)，形成粉末混合物，并 任选地均化该混合物(例如研磨该混合物以打碎聚集物)；

(ii)再混合该混合物；

(iii)用制粒液体，优选水和/或表面活性剂水溶液，将该混合物 制成颗粒(例如用高剪力混合机/制粒机)；

(iv)干燥该颗粒(例如在烘箱中，优选在流化床干燥器中)；和

(v)使干燥的颗粒均匀化(如通地研磨或过筛)；

(b)按下述方法制备由步骤(a)(v)的均匀化的颗粒与一种颗粒外组 合物的混合物：

(i)混合余下的稀释剂、余下的崩解剂、抗粘着剂或余下的抗 粘着剂、和任选的着色剂，其中在此步骤前，上述的一种 或多种物质可以预混合、均匀化(例如研磨打碎聚集物)，并 与步骤(a)(v)的均化的粒再混合，形成一种颗粒混合物；和

(ii)将润滑剂与颗粒混合物混合；及

(c)压缩(b)(ii)的混合物形成片剂(例如用一压片机)。

本发明组合物的固体原料在使用前最好过筛。水(优选USP纯化 水或USP注射用水)与步骤(a)(iii)用的固体的重量比优选为约0.25∶1～ 0.6∶1。任选地通过本领域已知方法完成片剂或包衣片剂。

由本发明组合物制备的片剂优选每片含有：约25-300mg依必沙 丹，最优选75-300mg依必沙丹；对于组合片剂，还含有约1-25mg利 尿剂，最优选约6.25-25mg双氢克尿塞。制备的片剂总重量优选为约 50-600mg。除片剂外，本发明组合物还可用于制备珠剂、供分散的颗 粒剂或胶囊剂，后者可用例如粉末、上述的珠或颗粒填充。本领域公 知的方法可用于制备这些剂型。

本发明的组合物和片剂可以用于治疗或预防例如美国专利 No.5,270,317中所述的疾病，该专利作为对比文献并入本文。所述疾 病包括：心血管疾病，如高血压、心衰、静脉机能不全、青光眼、糖 尿性视网膜病、肾机能不全和中枢神经系统的各种病症。本发明组合 物或片剂优选以有效剂量口服给予哺乳动物(尤其是人类)以治疗或预 防上述疾病。就人类接受者而言，给药的优选剂量为约75-300mg依 必沙丹(单独或与利尿剂结合用)，每天1-2次。

提供下述实施例意在解释本发明的优选实施例；而不是限制本权 利要求书的范围。

实施例1：含依必沙丹的片剂的制备

由本发明组合物制备了三种效力的含依必沙丹的片剂，示于下表 1中：(1)每片总重150mg含依必沙丹75mg；(2)每片总重300mg含依 必沙丹150mg；和(3)每片总重600mg含依必沙丹300mg。

                          表1          成分      组分    浓度(％w/w) 颗粒内 依必沙丹     活性药       50 含水乳糖，NF     稀释剂      10.25 预胶化淀粉，NF     粘合剂      15.0 交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂       2.5 poloxamer 188，NF   表面活性剂       3.0 颗粒外 微晶纤维素，NF     稀释剂      15.0 交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂       2.5 二氧化硅，NF    抗粘着剂       0.75 硬脂酸镁，USP     润滑剂       1.0 总量     100.00      100.00

用上述配方，通过下述的湿颗粒方法制备了片剂。在该方法中， 所用水的总重量多达固体总重量的50％。

在一混合器中混合依必沙丹、乳糖、预胶化淀粉和部分(1/2)交联 羧甲基纤维素钠。制备的粉末混合物通过均化装置(如球磨机或振荡器) 均化并于混合器中混合。将poloxamer 188溶于水(纯化水或注射用 水，USP)(固体重量的25％)中，并用于该混合粉末的湿制粒(必要时， 进一步加入水，其量多至固体总重量的25％)。得到的颗粒干燥至干燥 失重(LOD)2％或小于2％为止(盘或流化床干燥)。干燥的颗粒过筛或研 磨得到适宜的粒径颗粒(1-3mm)。

将该均化过的颗粒与二氧化硅、微晶纤维素和剩下的交联羧甲基 纤维素钠于混合机中混合，得到的混合物再与硬脂酸镁混合。用压片 装置压缩该混合物得到片剂，每种效力的片剂具有下表2中所示的组 成。

                             表2           成分     75mg     效力     (mg)     150mg     效力     (mg)     300mg     效力     (mg) 依必沙丹     75.00     150.00     300.00 含水乳糖，NF     15.38      30.75      61.50 微晶纤维素，NF     22.50      45.00      90.00 预胶化淀粉，NF     22.50      45.00      90.00 交联羧甲基纤维素钠，NF      7.50      15.00      30.00 poloxamer 188，NF(或 Pluronic F68，NF)      4.50       9.00      18.00 二氧化硅，NF      1.12       2.25       4.50 硬脂酸镁，USP      1.50       3.00       6.00 片重    150.00     300.00     600.00

实施例2：含依必沙丹片剂的制备(任选制剂)

按类似于实施例1的方法制备了具有下表3组成的片剂。

                            表3                   成分          量      mg/片(％w/w) 颗粒内 依必沙丹       300.0(50) 含水乳糖，NF(稀释剂)     121.5(20.25) 聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP(粘合剂)        30.0(5) 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)        24.0(4) Pluronic F68，NF(poloxamer，表面活性剂)        18.0(3) 颗粒外 微晶纤维素，NF(稀释剂)        90.0(15) 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)         6.0(1) 二氧化硅，NF(抗粘着剂)        4.5(0.75) 硬脂酸镁(润滑剂)          6(1) 总重量       600.00(100)

实施例3：结合片剂的制备

依必沙丹和双氢克尿塞

由表4所示的本发明组合物以两种效力制备了含依必沙丹和双 氢克尿塞结合物的片剂：(1)75mg依必沙丹/12.5mg双氢克尿塞，每 片总重150mg；(2)150mg依必沙丹/12.5mg双氢克尿塞。每片总重 300mg。

                              表4               成分   含量(％w/w)  75mg/12.5mg片     含量(％w/w)    150mg/12.5mg片 颗粒内 依必沙丹      50.00       50.00 双氢克尿塞，USP       8.33        4.17 含水乳糖NF(稀释剂)       4.72        8.88 预胶化淀粉，NF(粘合剂)      15.00       15.00 交联羧甲基纤维素钠，NF(崩解剂)       4.00        4.00 颗粒外 微晶纤维素，NF(稀释剂)      15.00       15.00 交联羧甲基纤维素钠，NF(崩解剂)       1.00        1.00 二氧化硅，NF(抗粘着剂)       0.75        0.75 氧化铁，NF，红色(着色剂)       0.10        0.10 氧化铁，NF，黄色(着色剂)       0.10        0.10 硬脂酸镁，NF(润滑剂)       1.00        1.00 总量     100.00      100.00

用下述的湿制粒方法制备了具有上述组成的片剂。称量出依必沙 丹和双氢克尿塞药物、无水乳糖、预胶化淀粉及部分交联羧甲基纤维 素钠(总量的4/5)，并混合。然后研磨该粉末混合物以打碎药物的聚集 物。研磨过的粉末混合物再次混合，然后在混合机/制粒机中用水(用 量为固体总重量的约55％)颗粒化。湿颗粒于干燥装置(托盘或流化床 干燥器)中干燥至LOD为2％或更小，接着研磨干燥颗粒。

通过将氧化铁与微晶纤维素(总量的1/3)混合得到色素混合物，研 磨该混合物后再混合。将余下的微晶纤维素、余下的羧甲基纤维素 钠、色素混合物和二氧化硅称重、过筛、并于混合机中与干燥的研磨 过的颗粒混合。最后一步是称重硬脂酸镁、过筛、并与上述颗粒混合 物混合。用适宜的压片机将最终的混合物压成片剂。

制备的片剂

对于依必沙丹/双氢克尿塞(75mg/12.5mg)片剂，片重为150mg， 片硬度为10-14SCU(强Cobb单位)。对于150mg/12.5mg效力的片剂， 片重为300mg，片硬度为14-18SCU。对于两种效力的片剂，脆度小 于0.5％，崩解时间在7分钟以下。片重差异系数为2％以下。另外， 这些片剂的溶解满足说明书要求，在30分钟内85％或更多的依必沙 丹溶解，而且也很容易满足USP对双氢克尿塞的溶解要求，即30分 钟内溶解60％。

发现本发明配方的片剂具有良好的稳定性。在某些条件下，双氢 克尿塞能水解形成副产物，一种游离的胺降解物和甲醛[D.S.Desai et al.，International Journal of Pharmaceutics，107(2)，141-47(1994)]。选择 赋形剂可使双氢克尿塞具有稳定性。发现预胶化淀粉在本发明组合物 中作为粘合剂能赋与比聚乙烯吡咯酮(它导致大量的游离胺降解物形 成)更大的稳定性。还发现Poloxamer增加双氢克尿塞的降解，因此， 尽管在没有双氢克尿塞的组合物中它被用作优选成分，但对于本发明 的依必沙丹/双氢克尿塞组合物而言，Poloxamer并不是优选成分。上 述的含依必沙丹和双氢克尿塞的本发明优选组合物还具有进一步的 优点，因为其中所用的赋形剂减小或消除了双氢克尿塞的降解。

实施例4：结合片剂的制备

依必沙丹和双氢克尿塞(任选制剂)

按类似于实施例3的方法制备了具有表5的4(A)、4(B)、4(C) 或4(D)组成的片剂。

                                       表5           成分     4(A)     mg/片    (％w/w)     4(B)     mg/片    (％w/w)       4(C)      mg/片     (％w/w)      4(D)      mg/片     (％w/w) 颗粒内 依必沙丹 (活性药)     75.0     (50)     75.0     (50)     150.0      (50)     150.0      (50) 双氢克尿塞 (利尿剂，活性药)     12.5    (8.33)     12.5    (8.33)     12.5    (4.17)     12.5    (4.17) 含水乳糖，NF (稀释剂)     2.575    (1.72)    17.575    (11.72)     17.65     (5.88)     47.65    (15.88) 预胶化淀粉，NF (粘合剂)     22.5     (15)      ---      45.0      (15)      --- 聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP (粘合剂)      ---      7.5      (5)       ---      15.0       (5) 交联羧甲基纤维素钠 (崩解剂)      6.0      (4)      6.0      (4)      12.0      (4)      12.0       (4) Pluronic F68，NF (poloxamer，表面活性剂)      4.5      (3)      4.5      (3)       9.0      (3)       9.0       (3) 颗粒外 微晶纤维素，NF (稀释剂)      22.5      (15)      22.5      (15)      45.0      (15)      45.0      (15) 交联羧甲基纤维素钠，NF (崩解剂)      1.5      (1)      1.5      (1)      3.0      (1)       3.0       (1) 氧化铁，NF红色 (着色剂)      0.15     (0.1)     0.15     (0.1)      0.3     (0.1)       0.3      (0.1) 氧化铁，NF黄色 (着色剂)      0.15     (0.1)     0.15     (0.1)       0.3     (0.1)       0.3      (0.1) 二氧化硅 (抗粘着剂)      1.125     (0.75)     1.125     (0.75)      2.25     (0.75)      2.25      (0.75) 硬脂酸镁 (润滑剂)      1.5      (1)      1.5      (1)       3.0      (1)       3.0       (1) 总重     150.0     (100)     150.0     (100)      300.0      (1000      300.0      (100)

实施例5：含依必沙丹片剂的制备

由下表6中描述的本发明组合物制备了含依必沙丹的三种效力 的片剂：(1)75mg依必沙丹，每片总重150mg；(2)150mg依必沙丹， 每片总重300mg；(3)300mg依必沙丹，每片总重600mg。

                          表6           成分      组分     浓度(％w/w) 颗粒内 依必沙丹     活性药         50 含水乳糖，NF     稀释剂       10.25 预胶化淀粉，NF     粘合剂        15.0 交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂         2.5 poloxamer 188，NF   表面活性剂         3.0 二氧化硅，NF    抗粘着剂         2.0 颗粒外 微晶纤维素，NF     稀释剂        13.0 交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂         2.5 二氧化硅，NF    抗粘着剂        0.75 硬脂酸镁，USP     润滑剂         1.0 总量     100.00       100.00

用上述配方，通过下述的湿颗粒方法制备了片剂。在该方法中， 所用水的总重量多达固体总重量的50％。

在一混合器中混合依必沙丹、乳糖、预胶化淀粉和部分(1/2)交联 羧甲基纤维素钠和部分(约73％)二氧化硅。制备的粉末混合物通过均 化装置(如球磨机或振荡器)均化并于混和器中混合。将poloxamer 188 溶于水(纯化水或注射用水，USP)(固体总重量的25％)中，并用于该 混合粉末的湿制粒(必要时，进一步加入水，其量多至固体总重量的 25％)。得到的颗粒干燥至干燥失重(LOD)2％或小于2％为止(盘或流化 床干燥)。干燥的颗粒过筛或研磨得到适宜的粒径颗粒(1-3mm)。

将该均化过的颗粒与剩下的二氧化硅、微晶纤维素和剩下的交联 羧甲基纤维素钠于混合机中混合，得到的混合物再与硬脂酸镁混合。 用压片装置压缩该混合物，制得每种效力具有下表7所示组成的处理 剂。

                               表7             成分      75mg      效力      (mg)     150mg      效力      (mg)     300mg     效力     (mg)           依必沙丹     75.00     150.00     300.00         含水乳糖，NF     15.38      30.75      61.50        微晶纤维素，NF     19.50      39.00      78.00        预胶化淀粉，NF     22.50      45.00      90.00     交联羧甲基纤维素钠，NF      7.50      15.00      30.00     poloxamer 188，NF(或       Pluronic F68，NF)      4.50       9.00      18.00         二氧化硅，NF      4.12       8.25      16.50        硬脂酸镁，USP      1.50       3.00       6.00            片重     150.00      300.00      600.00

通过将颗粒外组合物与含抗粘着剂(优选二氧化硅)颗粒混合，按 本文所述制得的含依必沙丹或其可药用盐的片剂，可更迅速或完全地 溶解，因而显示出改良的溶解效率。

实施例6：含依必沙丹片剂的制备(任选制剂)

通过类似于实施例5的方法制备了具有下表8所示组成的片剂。

                           表8                   成分           量      mg/片(％w/w) 颗粒内 依必沙丹       300.0(50) 含水乳糖，NF(稀释剂)     121.5(20.25) 聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP(粘合剂)        30.0(5) 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)        24.0(4) Pluronic F68，NF(poloxamer，表面活性剂)        18.0(3) 二氧化硅，NF(抗粘着剂)        12.0(2) 颗粒外 微晶纤维素，NF(稀释剂)       78.0(13) 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)        6.0(1) 二氧化硅，NF(抗粘着剂)       4.5(0.75) 硬脂酸镁(润滑剂)         6(1) 总重量      600.00(100)