1.一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物，其特征在于，所述脂肪酸是选自己二酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、月桂酸、亚油酸、马来酸、苹果酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、酒石酸、乙酰枸橼酸、十二烷基硫酸、硬脂富马酸与琥珀酸中的一种；所述二羟基庚酸衍生物是选自如下所示化合物中的一种：
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]庚酸，
(3RS,5SR)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，
(3R,5R)-7-[2,3-双(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，
(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-
1-基]-3,5-二羟基庚酸，
(3R,5R)-7-[[(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酰基]氨基]-3,5-二羟基庚酸,，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,
6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸，
(3RS,5RS,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸,，
1,1-二甲基乙基(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,
5-二羟基庚-6-烯酸酯,，
(3R,5S,6E)-7-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸,，(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸,，
(3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸,，
(3S,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-
5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸,，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]乙烯基]磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3R)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基戊酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a六氢萘-1-基]庚酸,，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3S)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-二羟基-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-
3,5-二羟基庚酸,，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S)-6-羟基-2-甲基-1,2-二氢萘-1-基]庚酸，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,
7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,
7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸乙酯，
(βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-
1H-吡咯-1-庚酸，
(3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸，
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述脂肪酸或其衍生物是选自己二酸、枸橼酸单水合物、富马酸、乳酸、月桂酸、亚油酸、马来酸、苹果酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、酒石酸、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、单硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、乳酸钙、硬脂酸钙、油酸乙酯、乙二醇硬脂酸酯(Ethylene Glycol Stearates)、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸镁、枸橼酸钾、山梨酸钾、枸橼酸钠二水合物、乳酸钠、十二烷基硫酸钠、丙酸钠、硬脂富马酸钠、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与硬脂酸锌中的一种。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物的质量比在10:1～100000:1之间。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述质量比在10:1～63000之间。
5.含有根据权利要求1或2的组合物的固体制剂。
6.根据权利要求5的固体制剂，其特征在于，固体制剂通过口服给药。
7.根据权利要求5的固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
8.根据权利要求5～7中任意一项的固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂的活性成分是羟甲戊二酰辅酶A抑制剂。
9.根据权利要求8的固体制剂，其特征在于，所述的羟甲戊二酰辅酶A抑制剂是选自阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域，具体涉及一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物。
背景技术
[0002] 以
硬脂酸(镁)为代表的
饱和脂肪酸及其盐或酯是药物制剂中常用的一类辅料。Spigoni V等人发表于Atherosclerosis杂志2017年第265卷的一篇文献指出，脂肪酸会诱导多种细胞发生脂肪毒性，并通过体外试验证实，硬脂酸能在生理浓度
水平下在循环血管生成细胞内诱发脂肪毒性，且升高细胞内的促
炎症因子水平，从而破坏内皮细胞的修复
进程。本
发明人在此
基础上进行的扩展研究发现，药物制剂中常用的饱和脂肪酸(盐或酯)均具有不同程度的上述作用，从而降低了含有饱和脂肪酸(盐或酯)的药物制剂的安全性。对于不饱和脂肪酸而言，Smith AN等人的研究(J Cell Physiol.2012Sep；227(9):3225-33)显示，高浓度下油酸与亚油酸能降低间质干细胞的细胞活
力。本发明人在此基础上进行的研究发现，部分不饱和脂肪酸类辅料对前述的循环血管生成细胞均具有一定程度的细胞毒性。
发明内容
[0003] 本发明的目的在于提供一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物，该组合物能显著降低脂肪酸或其衍生物在循环血管生成细胞内诱导的脂肪毒性。
[0004] 为了实现上述目的，本发明提供了一种由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物构成的组合物，其特征在于，所述脂肪酸是选自
己二酸、枸橼酸、富
马酸、乳酸、月桂酸、亚油酸、马来酸、苹果酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、
酒石酸、乙酰枸橼酸、十二烷基
硫酸、硬脂富马酸与
琥珀酸中的一种；所述二羟基庚酸衍生物是选自如下所示化合物1～24中的一种：
[0005] (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]
氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢
萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物6)，
[0006] (3RS,5RS,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物7)，
[0007] 1,1-二甲基乙基(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物8)，
[0008] (3R,5S,6E)-7-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物9)，
[0009] (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基](甲基)
氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物10)，
[0010] (3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物11)，
[0011] (3S,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物12)，
[0012] (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]乙烯基]磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物13)，
[0013] (3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物14)，
[0014] (3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3R)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物15)，
[0015] (3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基戊酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a六氢萘-1-基]庚酸(化合物16)，
[0016] (3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3S)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物17)，
[0017] (3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-二羟基-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物18)，
[0018] (3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S)-6-羟基-2-甲基-1,2-二氢萘-1-基]庚酸(化合物19)，
[0019] (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物20)，
[0020] (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸乙酯(化合物21),
[0021] (βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸(化合物22)，
[0022] (3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物23)，
[0023] (3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物24)。
[0024] 优选的，所述脂肪酸或其衍生物是选自己二酸、枸橼酸单水合物、富马酸、乳酸、月桂酸、亚油酸、马来酸、苹果酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、酒石酸、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、单硬脂酸酯、
抗坏血酸棕榈酸酯、乳酸
钙、硬脂酸钙、油酸乙酯、乙二醇硬脂酸酯(Ethylene Glycol Stearates)、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸镁、枸橼酸
钾、山梨酸钾、枸橼酸钠二水合物、乳酸钠、十二烷基硫酸钠、丙酸钠、硬脂富马酸钠、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与硬脂酸锌中的一种
[0025] 本发明所述的脂肪酸或其衍生物符合Raymond C Rowe等人编写的Handbook of Pharmaceutical Excipients(Six Edition)中相关专论的
质量标准。
[0026] 优选的，本发明所述组合物中脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸衍生物的质量比在10:1～100000:1之间。
[0027] 进一步优选的质量比在10:1～63000之间。
[0028] 本发明另一方面提供了含有如前所述组合物的
固体制剂。
[0029] 优选的，本发明所述的固体制剂通过口服
给药。
[0030] 优选的，本发明所述的固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
[0031] 优选的，本发明所述的固体制剂的活性成分是羟甲戊二酰辅酶A
抑制剂。
[0032] 进一步优选的，本发明所述的羟甲戊二酰辅酶A抑制剂是选自
阿托伐他汀、氟伐他汀、
瑞舒伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
[0033] 体外试验结果显示，本发明所述的组合物能显著降低脂肪酸及其衍生物在循环血管生成细胞内诱导的脂肪毒性。
附图说明
[0034] 图1.己二酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0035] 图2.枸橼酸单水合物-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0036] 图3.富马酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0037] 图4.乳酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0038] 图5.月桂酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0039] 图6.亚油酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0040] 图7.马来酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0041] 图8.苹果酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0042] 图9.肉豆蔻酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0043] 图10.油酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0044] 图11.棕榈酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0045] 图12.丙酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0046] 图13.山梨酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0047] 图14.硬脂酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0048] 图15.酒石酸-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0049] 图16.乙酰枸橼酸三丁酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0050] 图17.乙酰枸橼酸三乙酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0051] 图18.单硬脂酸酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0052] 图19.抗坏血酸棕榈酸酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0053] 图20.乳酸钙-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0054] 图21.硬脂酸钙-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0055] 图22.油酸乙酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0056] 图23.乙二醇硬脂酸酯(Ethylene Glycol Stearates)-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0057] 图24.单油酸甘油酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0058] 图25.单硬脂酸甘油酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0059] 图26.硬脂酸棕榈酸甘油酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0060] 图27.肉豆蔻酸异丙酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0061] 图28.棕榈酸异丙酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0062] 图29.硬脂酸镁-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0063] 图30.枸橼酸钾-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0064] 图31.山梨酸钾-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0065] 图32.枸橼酸钠二水合物-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0066] 图33.乳酸钠-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0067] 图34.十二烷基硫酸钠-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0068] 图35.丙酸钠-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0069] 图36.硬脂富马酸钠-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0070] 图37.枸橼酸三丁酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0071] 图38.枸橼酸三乙酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0072] 图39.维生素E聚乙二醇琥珀酸酯-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响；
[0073] 图40.硬脂酸锌-二羟基庚酸衍生物对循环血管生成细胞活力的影响。
具体实施方式
[0074] 下面结合本发明
实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0075] 本发明所述的质量比均为脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸的质量比。
[0076] 本发明以“-”连接脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸表示两者的组合物。
[0077] 实施例1组合物的制备
[0078] 取本发明所述的脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸以对应的质量比充分混合，既得。
[0079] 试验例1组合物对循环血管生成细胞细胞活力的影响
[0080] 采用Spigoni V等人所披露的方法(Atherosclerosis.2017Oct；265:162-171)测定了本发明所述的组合物对循环血管生成细胞细胞活力的影响，其中，各受试组合物中脂肪酸或其衍生物的浓度均固定为50％(w/v)，并将暴露时间固定为16小时，且设4个复孔；每种组合物设置一个相同浓度的对应的脂肪酸或其衍生物的空白对照。计算每种受试物与赋形组对照相比细胞活力的相对下降率(RCV)，并采用RCV对质量比的对数(log(c))作图，结果如图1～图40所示(左图为全质量比范围结果，右图为高质量比的结果)。
[0081] 必要时试验过程中可采用超声法形成均匀分散的受试物。
[0082] 对100000:1、79000:1与63000:1各质量比下各组合物与对应脂肪酸或其衍生物空白对照的RCV的差异进行t检验，结果发现，100000:1质量比下，与空白对照相比RCV无统计学显著性差异的组合物包括：乳酸-化合物20、月桂酸-化合物22、亚油酸-化合物2、马来酸-化合物2、肉豆蔻酸-化合物20、油酸-化合物11、棕榈酸-化合物19、山梨酸-化合物13、硬脂酸-化合物1、硬脂酸-化合物12、酒石酸-化合物6、酒石酸-化合物9、抗坏血酸棕榈酸酯-化合物23、油酸乙酯-化合物24、乙二醇硬脂酸酯(Ethylene Glycol Stearates)-化合物3、乙二醇硬脂酸酯(Ethylene Glycol Stearates)-化合物14、单油酸甘油酯-化合物21、单硬脂酸甘油酯-化合物24、硬脂酸棕榈酸甘油酯-化合物2、硬脂酸棕榈酸甘油酯-化合物15、肉豆蔻酸异丙酯-化合物1、肉豆蔻酸异丙酯-化合物16、肉豆蔻酸异丙酯-化合物19、肉豆蔻酸异丙酯-化合物22、棕榈酸异丙酯-化合物1、棕榈酸异丙酯-化合物19、硬脂酸镁-化合物20、枸橼酸钾-化合物17、山梨酸钾-化合物22、枸橼酸钠二水合物-化合物24、乳酸钠-化合物11、十二烷基硫酸钠-化合物11、枸橼酸三丁酯-化合物12、枸橼酸三乙酯-化合物9、枸橼酸三乙酯-化合物22、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯-化合物24、硬脂酸锌-化合物5。
[0083] 79000:1质量比下，与空白对照相比无统计学显著性差异的组合物包括：己二酸-化合物13、枸橼酸单水合物-化合物22、富马酸-化合物14、月桂酸-化合物10、月桂酸-化合物22、马来酸-化合物2、肉豆蔻酸-化合物1、肉豆蔻酸-化合物20、油酸-化合物11、棕榈酸-化合物19、丙酸-化合物20、山梨酸-化合物9、山梨酸-化合物15、酒石酸-化合物9、酒石酸-化合物20、乙酰枸橼酸三乙酯-化合物20、乳酸钙-化合物17、油酸乙酯-化合物24、单油酸甘油酯-化合物21、硬脂酸棕榈酸甘油酯-化合物20、肉豆蔻酸异丙酯-化合物18、棕榈酸异丙酯-化合物1、棕榈酸异丙酯-化合物19、硬脂酸镁-化合物20、山梨酸钾-化合物14、山梨酸钾-化合物22、枸橼酸钠二水合物-化合物24、乳酸钠-化合物11、十二烷基硫酸钠-化合物11、枸橼酸三丁酯-化合物24、枸橼酸三乙酯-化合物6、硬脂酸锌-化合物5。
[0084] 63000:1质量比下，与空白对照相比无统计学显著性差异的组合物包括：己二酸-化合物12、乳酸钠-化合物12。
[0085] 实施例2：含有由脂肪酸或其生物与二羟基庚酸构成的组合物的片剂的制备[0086]
处方(依1000片计)
[0087]
[0088]
[0089] 制备方法
[0090] 取过100目筛处方量的活性成分、组合物、乳糖、微晶
纤维素、交联聚维
酮、
淀粉充分混合；取处方量的羟丙甲
纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉
硅胶混合混匀，压片，即得。
[0091] 实施例3：含有由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸构成的组合物的胶囊剂的制备[0092] 处方(依1000粒计)
[0093]
[0094]
[0095] 制备方法
[0096] 取过100目筛处方量的活性成分、组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉充分混合；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶混合混匀，分装胶囊，即得。
[0097] 实施例4：含有由脂肪酸或其衍生物与二羟基庚酸构成的组合物的颗粒剂的制备[0098] 处方(依1000粒计)
[0099]
[0100]
[0101]
[0102] 制备方法
[0103] 取过100目筛处方量的活性成分、组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉充分混合；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶混合混匀，分装，即得。
