技术领域
[0001] 本
发明涉及化合物合成领域，尤其涉及酚磺乙胺和羟苯磺酸钙杂质及其制备方法与应用。
背景技术
[0002] 酚磺乙胺(
止血敏)是一种人工合成的止血药，具有减少毛细血管通透性，能增强毛细血管抵抗
力，使血管收缩，缩短出血时间，能促使血小板循环量增加，增加血小板聚集性与黏附性，促使凝血活性物质从血小板释放，加快血
块收缩，是临床上常用的止血药。酚磺乙胺止血作用迅速，能维持4～6h，适用于
预防和
治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如:脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、
眼底出血、齿龈出血、鼻出血和
皮肤出血等。
[0003] 羟苯磺酸钙是一种新型的血管保护药，化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙-
水合物，可降低
活性氧诱导的毛细血管通透性增加及毛细血管脆性，增强抵抗力，具有抗氧化性能，改善淋巴液的回流，减少水肿；抑制毛细血管活性物质如组胺、5-羟色胺、透明质酸、血小板激活因子等对微血管的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的
生物合成，阻止毛细血管基底膜增厚；降低血液黏稠度，降低凝血因子Ⅰ和球蛋白水平，纠正清蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚性，激活
纤维蛋白酶活性，增加纤维蛋白的溶解能力，从而防止血栓形成并提高红细胞柔韧性。口服后经胃肠道吸收，
血浆半衰期约5h，主要以
原型通过大小便排泄。
[0004] 酚磺乙胺与羟苯磺酸钙分子主体一致，只是2,5-二羟基苯磺酸所形成的盐不同。酚磺乙胺为2,5-二羟基苯磺酸的二乙胺盐；羟苯磺酸钙为2,5-二羟基苯磺酸的钙盐水合物。
[0005] 这两种药物临床疗效确切、安全性好，尽管如此酚磺乙胺和羟苯磺酸钙也有潜在的毒
副作用，从而引起不良反应，不良反应的产生除与药物本身的药理活性有关外，与其中存在的杂质也有极大的关系。在合成反应中，起始物料的杂质和副反应所产生的杂质，不可避免地会带入到成品中，成为酚磺乙胺及羟苯磺酸钙难以清除的杂质，因此，将酚磺乙胺及羟苯磺酸钙成品中所含有的杂质发现、确证结构并制备出来作为杂质对照品，用于酚磺乙胺及羟苯磺酸钙
原料药及制剂的
质量控制，对酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的质量、安全评价有着重要的意义。
[0006] 目前酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的杂质研究工作比较滞后，国内外文献报道及收载的杂质一直较少，目前只报道了两个杂质。一个为起始物料对苯二酚，另一个为磺酸酐的工艺杂质。
[0007]
[0008] 磺酸酐的工艺杂质
[0009] 近年来为加强药物的质量和安全性，国家食品药品监督管理局对药物的杂质质控越来越严格，杂质研究成为人们关注的重点。
发明内容
[0010] 为对酚磺乙胺及羟苯磺酸钙原料药及制剂的质量控制提供对照品，本发明提供4种结构确证的杂质及其制备方法，所制备的杂质纯度达到95％。
[0011] 一种酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质，所述酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质为结构式Ⅰ、结构式Ⅱ、结构式Ⅲ、结构式Ⅳ所述物质任意一种或2种以上的混合物；结构式Ⅰ为：
[0012]
[0013] 杂质A，所述M2代表阳离子，m代表1或2；Y代表结晶水的量，为0或1或2或2.5或3或4或5。
[0014] 结构式Ⅱ为：
[0015]
[0016] 杂质B，所述M1代表阳离子，n代表1或2；Y代表结晶水的量，为0或1或2或2.5或3或4或5。
[0017] 结构式Ⅲ为：
[0018]
[0019] 杂质C，所述R1：C1-C6烷基基团。
[0020] 结构式Ⅳ为：
[0021]
[0022] 杂质D，所述M3代表阳离子，n代表1或2,Y代表结晶水的量，为0或1或2或2.5或3或4或5。
[0023] 优选的，所述杂质A纯度为99％以上，所述杂质B纯度为99％以上，所述杂质C的纯度为96％以上；所述杂质D纯度为99％以上；优选的，所述杂质A阳离子M2是选自Ca2+、Mg2+、Na+ + 2 + 2、K 和[NH4-xR x] ，x是0、1、2、3或4，R 代表一个支链的或无支链的C1-C4烷基基团；优选的，所述M2为[NH2(C2H5)2]+；优选的，所述杂质B阳离子M1是选自Ca2+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xR3x]+，x是0、1、2、3或4，R3代表一个支链的或无支链的C1-C4烷基基团；优选的，所述M1为[NH2(C2H5)2]+；优选的R1为甲基、乙基、异丙基；所述杂质D阳离子M3是选自Ca2+、Mg2+、Na+、K+和
4 + 4 3
[NH4-xR x] ，x是0、1、2、3或4，R代表一个支链的或无支链的C1-C4烷基基团；优选的，所述M为[NH2(C2H5)2]+。优选的，所述结构式Ⅰ酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质的制备方法，其制备方法包含如下制备步骤：
[0024] (1)磺化反应
[0025] 将对苯二酚与磺化剂于反应
温度100-125℃搅拌加热反应6-8h，冷却至室温，分出上层液体，剩余固体加入
乙醇分散，抽滤收集固体得到2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸；
[0026] (2)成盐反应
[0027] 将步骤(1)所得2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸加入
碱溶液成盐，0-5℃冷却析晶2-4h，过滤得到杂质A粗品；
[0028] (3)重结晶
[0029] 将步骤(2)所得杂质A粗品，经过75-85％异丙醇重结晶，得到杂质A纯品。
[0030] 优选的，所述碱溶液为二乙胺溶液或
碳酸钙溶液。
[0031] 优选的，所述反应温度为90-135℃。
[0032] 优选的，所述磺化剂为氯磺酸、发烟
硫酸或硫酸任意一种或2种以上混合物。
[0033] 优选的，所述磺化剂为氯磺酸或发烟硫酸。
[0034] 优选的，所述对苯二酚：磺化剂质量比为1:5～7。
[0035] 所述结构式Ⅱ酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质的制备方法，其制备方法包含如下制备步骤：
[0036] (1)磺化反应：
[0037] 将间苯二酚、C5-C9直链烷
烃加热至微回流，然后滴加磺化剂，滴毕继续加热回流分水反应3-5h，冷却至55-65℃，并除去C5-C9直链烷烃，得到2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸；
[0038] (2)成盐反应
[0039] 2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸固体加水分散，然后再滴加碱液成盐，冷却析晶，过滤得杂质B粗品；
[0040] (3)重结晶
[0041] 将杂质B粗品，经过75-85％异丙醇重结晶，得到杂质B纯品。
[0042] 优选的，所述直链烷烃为正辛烷或正庚烷。
[0043] 优选的，所述间苯二酚：磺化剂摩尔比为1：2～3.5。
[0044] 优选的，所述加热回流分水反应3-5h，反应温度为90-120℃。
[0045] 优选的，所述加热回流分水反应3-5h，反应温度为95-110℃。
[0046] 优选的，所述磺化剂为氯磺酸、发烟硫酸、硫酸任意一种或2种以上。
[0047] 优选的，所述磺化剂为硫酸。
[0048] 所述结构式Ⅲ酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质的制备方法，所述结构式Ⅲ为2，5-二羟基苯磺酸酯，其制备方法包含如下制备步骤：
[0049] (1)磺化及酯化反应
[0050] 将对苯二酚与C5-C9直链烷烃、磺化剂于反应温度60-90℃搅拌加热反应1-2h，冷却至室温，分出上层液体，剩余固体加入酯化剂，回流反应4h，减压去除过量的
溶剂，即得含2，5-二羟基-苯磺酸酯的混合物1；
[0051] (2)纯化
[0052] 将步骤(1)所得混合物1，采用柱层析分离制备得到2，5-二羟基苯磺酸酯纯品。
[0053] 优选的，所述对苯二酚：磺化剂摩尔比为1:1～1.5。
[0054] 优选的，所述反应温度为70-85℃。
[0055] 优选的，所述磺化剂为氯磺酸、发烟硫酸或硫酸的一种或2种以上。
[0056] 优选的，所述酯化剂为原
甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯任意一种或2种以上。
[0057] 优选的，所述C5-C9直链烷烃为正庚烷或正己烷。
[0058] 所述结构式Ⅳ酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质的制备方法，其制备方法包含如下制备步骤：
[0059] (1)磺化反应
[0060] 将邻苯二酚、C5-C10直链烷烃加热至微回流，然后滴加磺化剂，滴毕继续加热回流分水反应3-5h，冷却至55-65℃，并除去C5-C10直链烷烃，得到2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸；
[0061] (2)成盐反应
[0062] 2，3-二羟基苯-1-磺酸固体加水分散，然后再滴加碱液成盐，冷却析晶，过滤得杂质D的粗品；
[0063] (3)重结晶
[0064] 将杂质D粗品，经过75-85％异丙醇重结晶，得到杂质D纯品。
[0065] 优选的，所述碱液为二乙胺或碳酸钙溶液。
[0066] 优选的，所述直链烷烃为正辛烷或正庚烷。
[0067] 优选的，所述间苯二酚：磺化剂摩尔比为1：2～3.5。
[0068] 优选的，所述加热回流分水反应3-5h，反应温度为55-100℃。
[0069] 优选的，所述加热回流分水反应3-5h，反应温度为60-80℃。
[0070] 优选的，所述磺化剂为氯磺酸、发烟硫酸、硫酸任意一种或2种以上。
[0071] 优选的，所述磺化剂为硫酸。
[0072] 如上任一所述杂质的应用，所述酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的杂质用作对照品，用于酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的质量控制。
[0073] 优选的，所述酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质用于酚磺乙胺及羟苯磺酸钙质量控制，应用于酚磺乙胺及羟苯磺酸钙原料及相关制剂的质量控制。
[0074] 有益效果：
[0075] 本发明公开了4种酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的工艺杂质，为酚磺乙胺、羟苯磺酸钙原料及制剂的质量控制提供了对照品。
[0076] 本发明所合成的杂质A，在酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的合成工艺中主要是由于起始物料对苯二酚本身发生的副反应所产生；杂质B主要是由于起始物料对苯二酚中所含的杂质间苯二酚和磺化剂所生成；杂质C主要是由于2,5-二羟基苯磺酸与醇类重结晶溶剂或后处理溶剂所发生的副反应(酚磺乙胺及羟苯磺酸钙常用重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇)；杂质D主要是由于起始物料对苯二酚中所含的杂质邻苯二酚和磺化剂所生成；其中杂质C为磺酸酯类基因毒性杂质，具有重大安全隐患，需要严格控制。
[0077] 本发明所述杂质A为2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)或2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸钙-水合物时，制备方法所制备得到的纯度为99％以上。
[0078] 本发明所述杂质B为2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)或2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸钙-水合物时，制备方法所制备得到的2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)或2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸钙-水合物纯度为99％以上。
[0079] 本发明所述杂质C为2，5-二羟基苯磺酸甲酯时，制备方法所制备得到的2，5-二羟基苯磺酸甲酯纯度为97％；为2，5-二羟基苯磺酸乙酯时，制备方法所制备得到的2，5-二羟基苯磺酸乙酯纯度为98％；为2，5-二羟基苯磺酸异丙酯时，制备方法所制备得到的2，5-二羟基苯磺酸异丙酯纯度为96％。
[0080] 本发明所述杂质D为2，3-二羟基苯-1-磺酸二乙胺或2，3-二羟基苯-1-磺酸钙-水合物时，制备方法所制备得到的2，3-二羟基苯-1-磺酸二乙胺或2，3-二羟基苯-1-磺酸钙-水合物纯度为99％以上。
附图说明
[0081] 图1：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)
核磁共振氢谱。
[0082] 图2：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)核磁共振氢谱。
[0083] 图3：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸盐合成路线图。
[0084] 图4：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸盐合成路线图。
[0085] 图5：2，5-二羟基苯磺酸酯合成路线图。
[0086] 图6：2，5-二羟基苯磺酸乙酯核磁共振氢谱。
[0087] 图7：2，5-二羟基苯磺酸甲酯核磁共振氢谱。
[0088] 图8：2，5-二羟基苯磺酸异丙酯核磁共振氢谱。
[0089] 图9：2，3-二羟基苯-1-磺酸二乙胺核磁共振氢谱。
[0090] 图10：2，3-二羟基苯-1-磺酸盐合成路线图
[0091] 图11：2，3-二羟基苯-1-磺酸钙-水合物的核磁图谱；
[0092] 图12：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸钙-水合物的核磁图谱；
[0093] 图13：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸钙-水合物的核磁图谱。具体
实施例[0094] 实施例1一种2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)的制备方法
[0095] 向100ml三口瓶中加入15g对苯二酚、50ml正辛烷和82.8g浓硫酸，搅拌升温至下层反应液110℃，回流分水反应7h，停止加热冷却至室温，分离上层清夜，剩余物加入20ml的乙醇搅拌分散，冷却至10℃左右，抽滤得类白色固体，
滤饼用10ml乙醇浆洗两次。所得固体溶于10ml水中，室温下缓慢加入15g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用10ml乙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质A1：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)粗品。
[0096] 粗品再用80％异丙醇重结晶得杂质A1纯品33.9g，本实施例所述工艺，总收率为59.8％，纯度99％。
[0097] 备注：杂质A1：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)的分子式为C14H28N2O8S2，分子量为416.13，总收率＝所得杂质A1纯品质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*杂质A1分子量]。
[0098] 实施例2一种2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)的制备方法
[0099] 向100ml三口瓶中加入15g对苯二酚和92g发烟硫酸，该发烟硫酸中三氧化硫质量浓度为50％，搅拌升温至115℃反应7h，停止加热冷却至室温，分离上层清夜，剩余物加入25ml的乙醇搅拌分散，冷却至10℃左右，抽滤得类白色固体，滤饼用10ml乙醇浆洗两次。所得固体溶于10ml水中，室温下缓慢加入15g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶
2h，然后过滤，滤饼用10ml乙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质A1粗品：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)粗品。杂质A1粗品再用80％异丙醇重结晶得杂质A1纯品38.8g，总收率
68.4％，纯度98.5％。
[0100] 备注：杂质A1：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)的分子式为C14H28N2O8S2，分子量为416.13，总收率＝所得杂质A纯品质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*杂质A分子量]。
[0101] 实施例3一种2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)的制备方法
[0102] 向100ml三口瓶中加入15g对苯二酚和70.8g氯磺酸，搅拌升温至120℃反应6h，停止加热冷却至室温，分离上层清夜，剩余物加入25ml的乙醇搅拌分散，冷却至10℃左右，抽滤得类白色固体，滤饼用10ml乙醇浆洗两次。所得固体溶于10ml水中，室温下缓慢加入15g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用10ml乙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质A1粗品。粗品再用80％异丙醇重结晶得杂质A1纯品37.1g，总收率65.4％，纯度98％。1HNMR(DMSO)δ：1.130-1.167(t，12H，CH3×4)，2.892-2.946(t，8H，CH 2×
4)，6.832(s，2H，Ar-H)，8.157(brs，4H，磺酸的质子与
氨成盐后铵离子上的氢
信号)，9.753(s，2H，OH×2)。核磁图谱见图1。
[0103] 备注：杂质A1：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸双(二乙胺)的分子式为C14H28N2O8S2，分子量为416.13，总收率＝所得杂质A1纯品质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*杂质A1分子量]。
[0104] 实施例4一种2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)的制备方法
[0105] 向100ml三口瓶中加入11g间苯二酚、50ml正辛烷，搅拌升温至回流，滴加24.5g浓硫酸；加毕，95℃保温回流反应3h，停止加热冷却至55℃，并除去正辛烷，得2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸固体，冷却至室温，加入10ml的水搅拌溶解固体，冷却至10℃，缓慢加入15g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用15ml异丙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质B1粗品。粗品于40℃减压干燥2h后，再用80％异丙醇重结晶两次得杂质B1纯品28.9g，总收率69.5％，纯度98％。
[0106] 备注：杂质B：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)的分子式为C14H28N2O8S2，分子量为416.13，总收率＝所得杂质B1纯品质量/[(间苯二酚质量/间苯二酚分子量)*杂质B1分子量]。
[0107] 实施例5一种2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)的制备方法
[0108] 向100ml三口瓶中加入11g间苯二酚、50ml正庚烷，搅拌升温至回流，滴加29.4g浓硫酸。加毕，100℃保温回流反应4h，停止加热冷却至60℃，并除去正庚烷，得2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸固体加入10ml的水搅拌溶清并分液，水相冷却至10℃，缓慢加入15g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用15ml异丙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质B1粗品。粗品于40℃减压干燥2h后再用80％异丙醇重结晶两次得杂质B1纯品
26.5g，总收率63.7％，纯度98％。1HNMR(DMSO)δ：0.988-1.308(t，12H，CH3×4)，2.894-2.949(t，8H，CH 2×4)，6.102(s，1H，Ar-H)，7.604(s，1H，Ar-H)，8.163(brs，4H，磺酸的质子与氨成盐后铵离子上的氢信号)，10.601(s，2H，OH×2)。核磁图谱见图2。
[0109] 备注：杂质B：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)的分子式为C14H28N2O8S2，分子量为416.13，总收率＝所得杂质B1纯品质量/[(间苯二酚质量/间苯二酚分子量)*杂质B1分子量]。
[0110] 实施例6一种2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)的制备方法
[0111] 向100ml三口瓶中加入11g间苯二酚、50ml正己烷，搅拌升温至回流，滴加29.4g浓硫酸。加毕，70℃保温回流反应5h，停止加热冷却至65℃，并除去正己烷，得2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸固体，加入10ml的水分散溶解固体，水相冷却至10℃，缓慢加入15g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用15ml异丙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质B1粗品。粗品于45℃减压干燥2h后再用85％异丙醇重结晶两次得杂质B1纯品
25.5g，总收率61.3％，纯度98％。
[0112] 备注：杂质B1：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸双(二乙胺)的分子式为C14H28N2O8S2，分子量为416.13，总收率＝所得杂质B1纯品质量/[(间苯二酚质量/间苯二酚分子量)*杂质B1分子量]。
[0113] 实施例7一种2，5-二羟基苯磺酸乙酯的制备方法
[0114] 向100ml三口瓶中加入11g对苯二酚、30ml正庚烷和13g浓硫酸，搅拌升温至75℃反应1h，停止加热冷却至室温，分离上层清夜，剩余物加入30ml的原甲酸三乙酯搅拌溶解，加热至70℃反应4h，减压去除原甲酸三乙酯和乙醇，得2，5-二羟基苯磺酸酯粗品，粗品再用柱层析分离得杂质2，5-二羟基苯磺酸乙酯17g，再将2，5-二羟基苯磺酸乙酯17g用二氯甲烷重结晶得2，5-二羟基苯磺酸乙酯纯品13.1g，总收率60.1％，纯度96％。1HNMR(DMSO)δ：1.227～1.263(t，3H，CH3)，4.102～4.155(dd，2H，CH3)，6.923～6.985(m，1H，Ar-H)，6.992～7.015(m，1H，Ar-H)，7.146～7.153(d，1H，Ar-H)，9.417(s，1H，OH),10.163(s，1H，OH，磺酸相邻的羟基)。核磁图谱见图6。备注：本发明中2，5-二羟基苯磺酸乙酯的分子式为C8H10O5S，分子量为218.02，总收率＝所得杂质2，5-二羟基苯磺酸乙酯的质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*2，5-二羟基苯磺酸乙酯分子量]。
[0115] 实施例8一种2，5-二羟基苯磺酸甲酯的制备方法
[0116] 向100ml三口瓶中加入11g对苯二酚、30ml正庚烷和11g浓硫酸，搅拌升温至80℃反应2h，停止加热冷却至室温，分离上层清夜，剩余物加入30ml的原甲酸三甲酯搅拌溶解，加热至70℃反应4h，减压去除原甲酸三甲酯和甲醇，剩余物用柱层析分离制备2次得2，5-二羟基苯磺酸甲酯纯品11.2g，总收率54.9％，纯度97％。1HNMR(DMSO)δ：3.388-3.980(s，3H，CH3)，6.889～6.990(m，2H，Ar-H)，7.091～7.098(d，1H，Ar-H)，9.413(s，1H，OH),10.188(s，1H，OH，磺酸相邻的羟基)。核磁图谱见图7。
[0117] 备注：本发明中2，5-二羟基苯磺酸甲酯的分子式为C7H8O5S，分子量为204.20，总收率所得杂质2，5-二羟基苯磺酸甲酯的质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*2，5-二羟基苯磺酸甲酯分子量]。
[0118] 实施例9一种2，5-二羟基苯磺酸异丙酯的制备方法
[0119] 向100ml三口瓶中加入11g对苯二酚、30ml正己烷和13g浓硫酸，搅拌升温至65℃反应1-2h，停止加热冷却至室温，分离上层清夜，剩余物加入30ml的原甲酸三异丙酯搅拌溶解，加热至65℃反应4h，减压去除原甲酸三异丙酯和异丙醇，剩余物用柱层析分离制备得2，5-二羟基苯磺酸异丙酯纯品12.1g，总收率52.2％，纯度96％。1HNMR(DMSO)δ：1.206～1.282(d，6H，2*CH3)，4.659～4.721(m，1H，CH3)，6.625～6.654(m，1H，Ar-H)，6.909～6.998(m，1H，Ar-H)，7.146～7.153(d，1H，Ar-H)。核磁图谱见图8。备注：本发明中2，5-二羟基苯磺酸异丙酯的分子式为C9H12O5S，分子量为232.04，总收率＝所得杂质2，5-二羟基苯磺酸异丙酯的质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*2，5-二羟基苯磺酸异丙酯分子量]。
[0120] 实施例10一种2，3-二羟基苯-1-磺酸二乙胺的制备方法
[0121] 向100ml三口瓶中加入22g邻苯二酚、100ml正己烷，搅拌升温至回流，滴加58g浓硫酸。加毕保温回流反应1h，停止加热冷却至室温，并除去正己烷，得2，3-二羟基苯-1-磺酸固体，加入15ml的水分散溶解固体，水相冷却至10℃，缓慢加入31g二乙胺成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用15ml异丙醇浆洗两次，得到类白色固体杂质D1粗品。粗品于45℃减压干燥2h后再用85％异丙醇重结晶两次得杂质D1纯品48g，总收率
91.3％，纯度99％，核磁图谱如图9所示。
[0122] 备注：杂质D1：2，3-二羟基苯-1磺酸二乙胺的分子式为C10H17O5SN，分子量为263.31，总收率＝所得杂质D1纯品质量/[(邻苯二酚质量/邻苯二酚分子量)*杂质D1分子量]。
[0123] 实施例11一种2，3-二羟基苯-1-磺酸钙-水合物的制备方法
[0124] 向100ml三口瓶中加入16.5g邻苯二酚、80ml正庚烷，搅拌升温至回流，滴加20g浓硫酸。加毕保温回流反应1h，停止加热冷却至室温，并除去正庚烷，得2，3-二羟基苯-1-磺酸固体，加入20ml的水及45ml乙醇分散溶解固体，水相冷却至10℃，缓慢加入22g碳酸钙成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用15ml异丙醇浆洗两次，滤液浓缩至有少量固体析出后，再将其于0-10℃静置析晶过夜，过滤得白色固体杂质D2粗品。粗品于45℃减压干燥2h后再用15ml水重结晶一次得杂质D2纯品8g，总收率22％，纯度99％。1HNMR(DMSO)δ：3.418(s，8H，H2O×4)，6.632～6.659(d，2H，Ar-H)，6.895～6.929(q，2H，Ar-H)，7.059～7.066(d，2H，Ar-H),9.045～9.054(d，4H，OH×2)核磁图谱如图11所示。
[0125] 备注：杂质D2：2，3-二羟基苯-1磺酸钙-水合物的分子式为C12H10O10S2Ca,.4H2O分子量为490.4，总收率＝所得杂质D2纯品质量/[1/2*(邻苯二酚质量/邻苯二酚分子量)*杂质D2分子量]。
[0126] 实施例12一种2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸钙-水合物的制备方法
[0127] 向100ml三口瓶中加入16.5g间苯二酚、80ml正己烷，搅拌升温至回流，滴加29g浓硫酸。加毕，70℃保温回流反应5h，停止加热冷却至65℃，并除去正己烷，得2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸固体，加入20ml的水及40ml乙醇分散溶解固体，水相冷却至10℃，缓慢加入碳酸钙成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用15ml异丙醇浆洗两次。滤液浓缩至有少量固体析出后，再将其于0-10℃静置析晶过夜，过滤得到类白色固体杂质B2粗品。粗品于45℃减压干燥2h后再用85％异丙醇重结晶两次得杂质B2纯品12.5g，总收率
1
23.6％，纯度98％。HNMR(DMSO)δ：3.409(s，5H，H2O×2.5)，6.096(s，1H，Ar-H)，7.608(s，1H，Ar-H),10.594(s，2H，OH×2)。核磁图谱如图12所示
[0128] 备注：杂质B2：2，4-二羟基-1，5-苯二磺酸钙-水合物的分子式为C6H4O8S2Ca，2.5H2O分子量为353.2，总收率＝所得杂质B2纯品质量/[(间苯二酚质量/间苯二酚分子量)*杂质B2分子量]。
[0129] 实施例13一种2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸钙-水合物的制备方法
[0130] 向100ml三口瓶中加入16.5g对苯二酚和20ml发烟硫酸，搅拌升温至120℃反应6h，停止加热冷却至室温，剩余物加入40ml的水搅拌分散，冷却至10℃左右，室温下缓慢加入碳酸钙成盐，加毕再降温至0～5℃保温搅拌析晶2h，然后过滤，滤饼用10ml乙醇浆洗两次。滤液浓缩至有少量固体析出后，再将其于0-10℃静置析晶过夜，再过滤得到类白色固体杂质A2粗品。粗品再用80％异丙醇重结晶得杂质A2纯品16g，总收率30.2％，纯度99％。1HNMR(DMSO)δ：3.390(s，5H，H2O×2.5)，6.817(s，2H，Ar-H)，9.761(s，2H，OH×2)。核磁图谱见图13。
[0131] 备注：杂质A2：2，5-二羟基-1，4-苯二磺酸钙-水合物的分子式为C6H4O8S2Ca，2.5H2O，分子量为353.2，总收率＝所得杂质A2纯品质量/[(对苯二酚质量/对苯二酚分子量)*杂质A2分子量]。
[0132] 显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些改动和变型属于本发明
权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明意图包含这些改动和变型。
