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酚在制备治疗脓毒症药物中的应用

阅读:243发布:2020-05-12

专利汇可以提供酚在制备治疗脓毒症药物中的应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了山 萘 酚在制备 治疗 脓毒症药物中的应用。本发明提供山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用,为治疗脓毒症药物的研发提供新的思路,山萘酚容易从三叉苦中分离、纯化得到,可带动药材资源充分开发和利用,进而带来有益效果。,下面是酚在制备治疗脓毒症药物中的应用专利的具体信息内容。

1.山酚在制备治疗脓毒症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用,其特征在于:山萘酚别名:3,4,5,7-四羟基黄,分子式C15H10O6,分子量为286.24,结构式为:
3.一种治疗脓毒症药物,其特征在于:所述药物原料中包含山萘酚。
4.一种治疗脓毒症药物,其特征在于:所述药物主要由山萘酚制备而成。
5.根据权利要求3或4所述一种治疗脓毒症药物的制备方法,其特征在于:取山萘酚与药物中可接受的辅料进行组合,按照常规方法进行加工,制成相应的药物。
6.根据权利要求5所述一种治疗脓毒症药物的制备方法,其特征在于:所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂或注射剂。

说明书全文

酚在制备治疗脓毒症药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及山萘酚的新用途,具体为山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用。

背景技术

[0002] 临床上,革兰氏阴性(G-)细菌严重感染通常会导致全身炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)的发生,并最终发展为脓毒症(Sepsis)。脓毒症病死率高,严重威胁人类生命。大量广谱、高效抗生素的应用为临床治疗细菌感染性疾病提供了有武器,但抗生素的广泛运用导致了耐药菌株的大量增加。并且,在杀灭细菌同时引起LPS的释放反而加重炎症反应。因此,寻找有效治疗脓毒症的药物、并研究其作用机制具有重要意义。
[0003] 研究报道,山萘酚具有较强的抗炎、抗化的作用,但未见其单独使用治疗脓毒症的报道。
[0004] 山萘酚,结构式如下:
[0005]
[0006] 别名:3,4,5,7-四羟基黄,分子式C15H10O6,分子量为286.24,黄色粉末化合物,可溶于乙醇、甲醇、二甲基亚砜等。
[0007] 该化合物可从芸香科蜜茱萸属植物三叉苦(Melicopepteleifolia(Champ.ex Benth.)T.Hartley)中提取分离得到。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于,提供山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用,为治疗脓毒症药物的研发提供新的思路,山萘酚易得,可带动药材资源的充分开发和利用。
[0009] 本发明的技术方案:山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用。
[0010] 前述山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用中,山萘酚别名:3,4,5,7-四羟基黄酮,分子式C15H10O6,分子量为286.24,结构式为:
[0011]
[0012] 一种治疗脓毒症药物中,所述药物原料中包含山萘酚。
[0013] 一种治疗脓毒症药物中,所述药物主要由山萘酚制备而成。
[0014] 前述一种治疗脓毒症药物的制备方法中,取山萘酚与药物中可接受的辅料进行组合,按照常规方法进行加工,制成相应的药物。
[0015] 前述一种治疗脓毒症药物的制备方法中,所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂或注射剂。
[0016] 与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
[0017] 1、本发明实验证明,体外山萘酚明显抑制内毒素(LPS)刺激的RAW264.7细胞上清中TNF-α、IL-6释放,体内山萘酚明显增加盲肠结扎穿孔(CLP)或LPS致脓毒症小鼠的生存率,显著降低LPS致脓毒症小鼠血清中TNF-α和IL-6表达平。该化合物具有明显的治疗脓毒症活性,可以用于制备治疗脓毒症或者辅助治疗脓毒症的药物。
[0018] 2、山萘酚可按常规方法从三叉苦中提取,得到的山萘酚与药物中可接受的辅料进行组合,按照常规方法进行加工,制成相应的药物,所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂和注射剂等。例如:山萘酚可进一步与环糊精、乳糖、聚乙二醇、淀粉、山梨醇、甘露醇等载体混合或包埋,制成含有效治疗量(含量>90%)的山萘酚药物组合物,组合物中加入润滑剂、湿润剂、悬浮剂、矫味剂、防腐剂等,可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂等多种剂型组合物;也可以采用山萘酚按照常规方法进行加工,制成注射剂,可用于制备治疗脓毒症或者辅助治疗脓毒症的药物。
[0019] 实验证明:
[0020] 1、山萘酚对LPS刺激RAW264.7释放TNF-α和IL-6动态抑制作用实验:
[0021] 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定了该化合物对LPS刺激的RAW264.7细胞释放致炎细胞因子TNF-α和IL-6的抑制作用。
[0022] 山萘酚给药浓度是:50、100、200μg/ml。
[0023] 小鼠白血病RAW264.7细胞,购自美国特种物品贮藏中心(ATCC)。
[0024] 收集对数生长期细胞,调整细胞悬液浓度至1×106/ml,接种于90mm细胞培养皿中,每个皿中加入10ml细胞悬液,5%CO2,37℃孵育。待培养皿中细胞汇合度达到90%左右时,同时加入LPS和不同浓度山萘酚,使皿内LPS终浓度达到200ng/ml,山萘酚终浓度分别达到50、100、200μg/ml。同时设立溶媒对照皿,每个皿中10ml细胞悬液,设3个平行对照皿,37℃孵育。分别孵育4、8、12、24h,在各时间点各取细胞上清0.5ml。
[0025] 使用小鼠TNF-α、IL-6检测试剂盒,参照试剂盒说明书操作,采用酶标检测仪于490nm处测定各孔吸光值(OD),从而得到细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平。结果如下所示:
[0026] 表1.山萘酚对LPS刺激小鼠白血病细胞RAW264.7释放TNF-α(pg/ml)的影响(n=3)
[0027]
[0028] 表2.山萘酚对LPS刺激小鼠白血病细胞RAW264.7释放IL-6(pg/ml)的影响( n=3)
[0029]
[0030] 与溶媒比较,*为P<0.05,**为P<0.01;与LPS比较,#为P<0.05,##为P<0.01。
[0031] 实验结果表明,如图1、图2所示,与溶媒组比较,LPS刺激RAW264.7细胞4、8、12、24h时,细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平均明显升高。
[0032] 与LPS组比较,50-200μg/ml山萘酚作用RAW264.7细胞4h时,细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平均明显降低。
[0033] 与LPS组比较,50-200μg/ml山萘酚作用RAW264.7细胞8h时,细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平均明显降低。
[0034] 与LPS组比较,100-200μg/ml山萘酚作用RAW264.7细胞12h时,细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平均明显下调。
[0035] 与LPS组比较,100-200μg/ml山萘酚作用RAW264.7细胞24h时,细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平均明显下调。
[0036] 总之,山萘酚(50-200μg/ml)明显抑制LPS刺激RAW264.7细胞4-24h内细胞上清中致炎细胞因子TNF-α、IL-6表达水平。
[0037] 2、山萘酚对CLP致脓毒症小鼠治疗作用实验
[0038] 药物山萘酚给药剂量是:50、100、200mg/kg。
[0039] ICR小鼠(雌雄各半),6-7周龄,20.0±2.0g。适应性饲养于无特定病原体(SPF)级屏障系统,置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。
[0040] 实验方法动物按体重随机分组,每组10只。实验设假手术组、CLP组、CLP+山萘酚低剂量组(50mg/kg)、CLP+山萘酚中剂量组(100mg/kg)、CLP+山萘酚高剂量组(200mg/kg)。
[0041] 给予2.5%七氟烷吸入麻醉小鼠,动物无反应后,将小鼠仰卧位于操作板上,碘伏消毒腹部皮肤。腹部正中切一长约1.0cm左右纵形切口,逐层切开皮肤、皮下组织,找到腹白线,于此处用眼科剪剪开腹直肌及腹膜,轻柔牵出盲肠,在距离盲肠末端约整段盲肠长度1/3至1/2处用3-0号丝线结扎盲肠和肠系膜血管,之后用20G号针头对结扎部分盲肠进行贯通穿刺结扎的盲肠2次。轻轻挤压使少量肠内容物从穿刺孔溢出确保通畅;然后,将处理好的盲肠放回腹腔,腹部皮肤缝合后,将小鼠置于加热垫维持肛温在37±0.5℃。假手术组动物找开腹腔后,不做任何处理,再关上腹腔,缝合皮肤。小鼠苏醒后,自由饮水,正常饮食。假手术组动物按体重灌胃蒸馏水,山萘酚各处理组动物按体重灌胃不同剂量药物一次灌胃体积:0.2ml/20g。
[0042] 每8小时观察记录一次小鼠的状态和存活情况,并计算小鼠168h的生存率及存活时间。结果如下所示:
[0043] 表3.山萘酚对CLP诱导脓毒症小鼠168h生存率及存活时间的影响( n=10)[0044]
[0045] 与假手术比较,**为P<0.01;与CLP比较,#为P<0.05,##为P<0.01。
[0046] 结果表明,CLP手术8h后,发现小鼠竖毛、活动和进食逐渐减少、蜷缩发抖等症状。如图3所示,小鼠的死亡时间主要集中在CLP手术后48h,48h内动物死亡6只,占总数60%。
72h内CLP对照组动物全部死亡,表明CLP致脓毒症小鼠模型复制成功。
[0047] 山萘酚低、中、高剂量组(50-200mg/kg)各有5、7、8只动物存活,存活率分别为50%、70%、80%,与CLP对照组比较,上述三个给药组小鼠的存活时间均明显延长。由上表可见,山萘酚(50-200mg/kg)对CLP致脓毒症小鼠具有明显保护作用。
[0048] 3、山萘酚对LPS致脓毒症小鼠生存率的影响实验
[0049] 药物山萘酚给药剂量是:50、100、200mg/kg。
[0050] ICR小鼠(雌雄各半),6-7周龄,20.0±2.0g。饲养于SPF级屏障系统,置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。
[0051] 实验方法动物按体重随机分组,每组10只。实验设空白对照组、LPS对照组、LPS+山萘酚低剂量组(50mg/kg)、LPS+山萘酚中剂量组(100mg/kg)、LPS+山萘酚高剂量组(200mg/kg)。
[0052] 尾静脉注射LPS(40mg/kg),空白对照组注射按体重灌胃生理盐水。LPS注射后山萘酚各给药组按动物体重立即灌胃给予不同剂量药物一次。空白对照组和LPS注射组按体重灌胃生理盐水,灌胃体积:0.2ml/20g。
[0053] 每8小时观察记录一次小鼠的状态和存活情况,并计算小鼠168h的生存率及存活时间。
[0054] 结果
[0055] 表4.山萘酚对LPS诱导的脓毒症小鼠168h生存率及存活时间的影响( n=10)[0056]
[0057] 与空白比较,**为P<0.01;与LPS比较,#为P<0.05,##为P<0.01。
[0058] 结果表明,LPS尾静脉注射8h后,发现小鼠出现竖毛、活动和进食逐渐减少、腹泻等症状。如图4所示,小鼠的死亡时间主要集中在尾静脉注射细菌后24-48h,72h内LPS注射组动物全部死亡,表明LPS致脓毒症小鼠模型复制成功。山萘酚低、中、高剂量分别有1、4、8只动物存活,生存率分别为10%、40%、80%。与LPS注射对照组比较,山萘酚中、高剂量组动物存活时间均明显延长。由上表可见,山萘酚(100-200mg/kg)对LPS诱导的脓毒症小鼠具有明显保护作用。
[0059] 4、山萘酚对LPS致脓毒症小鼠血清TNF-α、IL-6表达水平的影响实验[0060] 药物山萘酚给药剂量是:50、100、200mg/kg。
[0061] ICR小鼠(雌雄各半),6-7周龄,20.0±2.0g。饲养于SPF级屏障系统,置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。
[0062] 实验方法动物按体重随机分组,每组10只。实验设空白对照组、LPS对照组、LPS+山萘酚低剂量组(50mg/kg)、LPS+山萘酚中剂量组(100mg/kg)、LPS+山萘酚高剂量组(200mg/kg)。
[0063] 尾静脉注射LPS(40mg/kg),空白对照组注射按体重灌胃生理盐水。LPS注射后山萘酚各给药组按动物体重立即灌胃给予不同剂量药物一次。空白对照组和LPS注射组按体重灌胃生理盐水,灌胃体积:0.2ml/20g。LPS注射8h后,眼球摘除法取静脉血,4℃、3000转离心10min,收集血清。
[0064] 使用小鼠TNF-α、IL-6检测试剂盒,参照试剂盒说明书操作,采用酶标检测仪于490nm处测定各孔吸光值(OD),从而得出细胞上清中TNF-α、IL-6表达水平。
[0065] 结果
[0066] 表5.山萘酚对LPS诱导的脓毒症小鼠血清TNF-α、IL-6表达水平的影响( n=10)
[0067]
[0068] 与空白比较,**为P<0.01;与LPS比较,#为P<0.05,##为P<0.01。
[0069] 结果表明,如图5、图6所示,与空白组比较,LPS尾静脉注射8h后,脓毒症小鼠血清中TNF-α、IL-6表达水平均明显升高。
[0070] LPS尾静脉注射8h后,与LPS注射对照组相比,山萘酚低、中、高剂量呈剂量依赖性抑制LPS诱导的脓毒症小鼠血清TNF-α、IL-6表达水平。
[0071] 综上所述,山萘酚明显抑制LPS刺激RAW264.7细胞上清中释放的TNF-α、IL-6水平,显著增加CLP或LPS致脓毒症小鼠的生存率和存活时间,并且明显降低LPS致脓毒症小鼠血清中TNF-α、IL-6表达水平,从而对脓毒症小鼠产生保护作用。
[0072] 所以本发明提供山萘酚在制备治疗脓毒症药物中的应用,为治疗脓毒症药物的研发提供新的思路。山萘酚容易从三叉苦中分离、纯化得到,可带动药材资源充分开发和利用,从而产生有益的效果。附图说明
[0073] 图1是本发明实验证明1中山萘酚对LPS刺激小鼠白血病细胞RAW264.7释放TNF-α动态抑制效应图;
[0074] 图2是本发明实验证明1中山萘酚对LPS刺激小鼠白血病细胞RAW264.7释放IL-6动态抑制效应图;
[0075] 图3是本发明实验证明2中山萘酚对CLP致脓毒症小鼠生存率的影响效应图;
[0076] 图4是本发明实验证明3中山萘酚对LPS致脓毒症小鼠生存率的影响效应图;
[0077] 图5是本发明实验证明4中山萘酚对LPS致脓毒症小鼠血清TNF-α表达水平的影响效应图;
[0078] 图6是本发明实验证明4中山萘酚对LPS致脓毒症小鼠血清IL-6表达水平的影响效应图。

具体实施方式

[0079] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明,但并不作为对本发明限制的依据。
[0080] 实施例1。取山萘酚(从市场上购买),加适量的常规辅料,混匀,制成颗粒,干燥,压片,制成片剂。每片含山萘酚75mg。
[0081] 用法用量:该制剂日服2次,每次2~4片,用于治疗脓毒症。
[0082] 实施例2。取山萘酚(从市场上购买),加入适量的常规辅料,混匀,烘干,灭菌,装入硬胶囊,包装,制成胶囊剂。每片含山萘酚75mg。
[0083] 用法用量:该制剂日服2次,每次2~4粒,用于治疗脓毒症。
[0084] 实施例3:取山萘酚(从市场上购买),加入适量常用辅料,制成颗粒,干燥,整粒,制成颗粒剂。颗粒剂5g/袋,颗粒剂中山萘酚的含量为15mg/g。
[0085] 用法用量:该制剂日服2次,每次2~4袋,用于治疗脓毒症。
[0086] 实施例4:取山萘酚(从市场上购买),加适量的增溶剂研磨,加入少量水稀释,混匀,加入矫味剂和防腐剂,混匀,加水至规定量,过滤,混匀,分装,灭菌,制成口服液。口服液中山萘酚的含量为7.5mg/ml。
[0087] 用法用量:该制剂日服2次,每次20~40ml,用于治疗脓毒症。
[0088] 实施例5:取山萘酚(从市场上购买),加入适量常用辅料,成丸,干燥,制成丸剂。每丸含山萘酚75mg。
[0089] 用法用量:该制剂日服2次,每次2~4丸,用于治疗脓毒症。
[0090] 实施例6:取山萘酚(从市场上购买),制成相关盐类,然后按照相关方法制成注射剂。注射剂中山萘酚的含量为25mg/ml。
[0091] 用法用量:该制剂日注射2次,每次5~10ml,用于治疗脓毒症。
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