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一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法

阅读：140发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法，可有效提高单步收率，从而提高紫杉醇恶唑环侧链的总收率，降低制备成本。该方法是对四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺中氢化还原步骤的产物(1)直接抽滤、浓缩，用于后续取代反应，使其在溶剂极性参数≤4.5的有机溶剂中进行反应制备取代产物(2)，从而改善氢化还原反应后处理时因无法萃取完全导致的收率偏低问题。，下面是一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取通式(1)原料，溶于极性参数≤4.5的有机溶剂中，降温，用无机碱水溶液调节体系pH值大于7，在-15-30℃条件下滴加取代反应试剂，至反应完毕；
2)萃取分液，用无机碱水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机相，浓缩，得到通式(2)紫杉醇恶唑环侧链中间体粗品；
通式(1)为
通式(2)为
其中，Ar1为苯基或具有取代基的苯基，R1为甲基或乙基，R2为甲基、乙基、苯基、叔丁氧基、
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述通式(1)原料，为采用四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺中氢化还原步骤所得溶液，经抽滤、减压蒸馏，除去固体催化剂、溶剂和部分乙酸，得到的浓缩物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、甲苯、甲酸甲酯、1、2-二甲氧基乙烷、苯、环己烷的任一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂中加水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述降温，温度为-5-5℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述pH值为8-13，优选为8-11，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的任一种或几种混合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)在-10-25℃条件下滴加取代反应试剂，优选为-5-20℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述取代反应试剂为苯甲酰氯或二碳酸二叔丁酯，取代反应试剂的物质的量与通式(1)物质的量的比为0.8-2.0：1，优选为0.8-1.5：1，进一步优选为1-1.3：1。

说明书全文

一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，特别涉及一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 紫杉醇及其部分被证明有医用价值的衍生物(如：多西紫杉醇)结构复杂，全合成路线长，产率低，成本高，难以实现大规模工业化生产，而其半合成路线则相对容易。

[0003] 进行紫杉醇、多西紫杉醇等的化学半合成，不仅有利于保护稀缺的植物资源，更有助于扩大其临床应用，降低治疗成本、惠及患者，同时也具有巨大的经济效益。

[0004] 紫杉醇及其衍生物的半合成方案主要以10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ和C13侧链为原料。其中C13侧链主要有直链侧链、四元环侧链、五元环(恶唑环)侧链及六元环(恶嗪酮)侧链等。相比于其他类型的C13侧链，恶唑环侧链稳定性更强，而游离出的羧基位阻降低，更利于成环，是工业合成的首选之一。然而，目前恶唑环侧链合成步骤较多，如文献“四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺研究，化工科技，2003，11(2)，齐传民等”，个别步骤产率较低，尤其是化合物5经氢化还原得到化合物6，化合物6经氨基保护得到化合物7的合成步骤，由于存在萃取损失，实际操作时化合物6的收率难以达到文献中所给出的结果(70％)，收率通常≤
51％，化合物7的最高收率不足80％，也即，从化合物5合成至化合物7的收率最高仅为
40.8％，导致侧链总收率往往低于10％，使其合成的成本居高不下。

发明内容

[0005] 本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法，反应条件温和、可控，收率高，可有效提高恶唑环侧链总收率，降低生产成本。

[0006] 本发明的技术方案是：一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：

[0007] 1)取通式(1)原料，溶于极性参数≤4.5的有机溶剂中，降温，用无机碱水溶液调节体系pH值大于7，在-15-30℃条件下滴加取代反应试剂，至反应完毕；

[0008] 2)萃取分液，用无机碱水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机相，浓缩，得到通式(2)紫杉醇恶唑环侧链中间体粗品；

[0009] 通式(1)为

[0010] 通式(2)为

[0011] 其中，Ar1为苯基或具有取代基的苯基，R1为甲基或乙基，R2为甲基、乙基、苯基、叔丁氧基、

[0012] 进一步的，步骤1)所述通式(1)原料，为采用四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺中氢化还原步骤所得溶液，经抽滤、减压蒸馏，除去固体催化剂、溶剂和部分乙酸得到的浓缩物。

[0013] 进一步的，步骤1)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、甲苯、甲酸甲酯、1、2-二甲氧基乙烷、苯、环己烷任一种或几种。

[0014] 进一步的，有机溶剂中加水。

[0015] 进一步的，步骤1)所述降温，温度优选为-5-5℃。

[0016] 进一步的，所述pH值为8-13，优选为8-11，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的任一种或几种混合。

[0017] 进一步的，步骤1)在-10-25℃条件下滴加取代反应试剂，优选为-5-20℃。

[0018] 进一步的，步骤1)所述取代反应试剂为苯甲酰氯或二碳酸二叔丁酯，取代反应试剂的物质的量与通式(1)物质的量的比为0.8-2.0：1，优选为0.8-1.5：1，进一步优选为1-1.3：1。

[0019] 采用上述技术方案具有以下有益效果：

[0020] 1、本发明制备方法应用简单的反应和价格低廉的原料进行反应，后处理简单、方便。可直接利用氢化还原步骤得到的溶液作为反应原料，相对于传统的四步纯化法合成多西紫杉醇侧链的工艺，本发明省去氢化还原步骤的后处理过程(萃取)，缩短制备周期，有效避免了通式(1)产物因萃取不完全造成的物料损失，提高了单步收率，进而提高了恶唑环侧链的总收率，降低生产成本，利于工业化生产应用。

[0021] 2、本发明降温后调节pH值大于7，然后在-15-30℃条件下滴加取代反应试剂进行反应，若pH小于7，则会有大量杂质生成，目标产物通式(2)的产率大大降低，甚或基本无通式(2)产物；滴加温度过高，同样影响反应的进行，降低收率；温度过低，反应时间延长，增加能耗，使制备成本增加。

[0022] 3、本发明在有机溶剂中加水，可有效提高对通式(1)原料的溶解效率，保证原料的利用率。

[0023] 经申请人试验验证，采用本发明制备方法，通式(2)中间体的收率在合成通式(1)的原料的基础上，可达52.2％以上。

[0024] 下面结合具体实施例作进一步的说明。

具体实施方式

[0025] 本发明中，(2S，3S)-3-苯异丝氨酸甲酯醋酸盐浓缩物(以背景技术的制备方法制备，纯度98.94％)，苯甲酰氯(购买自阿拉丁试剂，分析纯)，二碳酸二叔丁酯(购买自百灵威试剂公司，分析纯)。

[0026] 实施例一

[0027] 反应方程式为：

[0028]

[0029] 向含有理论量140.40g(0.55mol)的(2S，3S)-3-苯异丝氨酸甲酯醋酸盐浓缩物的单口瓶中加入560mL四氢呋喃及150mL纯化水，使其溶解，将溶液转移入2L三口瓶中，加入磁力搅拌子，温度计。将三口瓶置于冷凝槽中，降温至-5～0℃，加入20％氢氧化钠溶液，将体系pH值调至8～9。在20℃附近，一边加入48％氢氧化钠溶液46.9g(0.56mol)，使体系pH值保持约9，一边滴加苯甲酰氯79.1g(0.56mol)。在20℃下反应3小时，至反应完毕。分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，以少量20％氢氧化钠溶液快速洗涤有机相，分液；再以250mL饱和食盐水洗涤有机相，分液；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋蒸，得白色固体，用90g甲醇洗涤，真空干燥，得白色固体(2S，3S)-N-苯甲酰-3-苯异丝氨酸甲酯140.63(相对于通式(1)的收率为85.42％)。

[0030] 实施例二

[0031] 反应方程式为：

[0032]

[0033] 向含有理论量108.50g(0.425mol)(2S，3S)-3-苯异丝氨酸甲酯醋酸盐浓缩物的单口瓶中加入435mL二氯甲烷及110mL纯化水，使其溶解，将溶液转移入2L三口瓶中，加入磁力搅拌子，温度计。将三口瓶置于冷凝槽中，降温至0～5℃，加入饱和碳酸钠溶液，将体系pH值调至8～9。在0～5℃下，滴加二碳酸二叔丁酯105.42g(0.489mol)。滴加完毕，升温至25℃，在该温度下反应4小时，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，以少量饱和碳酸钠溶液快速洗涤有机相，分液；再以饱和食盐水洗涤有机相，分液；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋蒸浓缩，用80g甲醇洗涤浓缩产物，得白色固体(2S，3S)-N-叔丁氧基羰基-3-苯异丝氨酸甲酯93.61g(相对于通式(1)的收率为73.59％)。

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