| 序号 | 专利名 | 申请号 | 申请日 | 公开（公告）号 | 公开（公告）日 | 发明人 |
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| 41 | Cooperative buying system for purchasing consumer products using a computer network | US09799711 | 2001-03-07 | US20010039519A1 | 2001-11-08 | David John Richards |
| A system, method and apparatus that provides buying information and recommendations to help consumers purchase products from retail merchants when prices are at their lowest relative point rather than when the consumer runs out and needs to purchase at a higher price. The system provides electronic access to a plurality of product information from a plurality of retail merchants in a plurality of markets. For each regularly purchased product the system displays the lowest price available from a plurality of retail merchants. It also displays a price index that indicates how the current lowest price compares with the high and low price recorded for the product over a defined period of time, a re-order index that forecasts when the consumer is expected to run out of the product and a unit price index that indicates how the current unit price compares with the unit prices of a group of similar products. Using the price, re-order and unit price index information the system recommends products that the consumer should consider purchasing. For products purchased from retail merchants with physical stores the system will create a shopping list for each store listing the products in order of location in the physical store for quick purchase. Finally, the system provides a cooperative price check and update function where some consumers, who are also members, check and update prices and store location information on a defined number of products during their regular shopping trip and share this information with the larger consumer population. | ||||||
| 42 | 適應性視訊白斑學習及使用者頻寬遞送控制系統 | TW103133086 | 2014-09-24 | TW201519644A | 2015-05-16 | 飛利浦 克里斯; PHILLIPS, CHRIS; 戴須爾 查爾斯 漢摩特; DASHER, CHARLES HAMMETT; 賀伯 麥可; HUBER, MICHAEL; 寇席 喬漢 |
| 本發明揭示一種系統及方法，其利用一學習系統以維持一組地理位置，該組地理位置指示其中網路資料涵蓋度較差的一區域。當判定一用戶端裝置移動朝向此一區域時，強制或指示該用戶端切換至視訊片段之一較低遞送位元速率以強制該用戶端之適應性位元速率(ABR)播放緩衝器用足夠的低品質視訊片段填充其自身，以使該用戶端能夠跨過該區域而無視訊播放中斷。因此，可搶先強制用戶端行動裝置選取在一資訊清單檔案中指定的用於經遞送之視訊片段的最低位元速率作為用於在接近該較差涵蓋度區域時下載視訊片段之位元速率。因此，該用戶端裝置可在移動經過具有弱資料涵蓋度之網路區域時維持一最小位準的服務品質(QoS)。 | ||||||
| 43 | Portable electronic food shopper | US058780 | 1993-05-10 | US5483472A | 1996-01-09 | Anthony J. Overman |
| A portable electronic shopping list device with the familiarity of a pocket calculator comprises a display, keyboard with control keys, microprocessor and memory for storage of a library of standard lists and custom lists, input and output port for communication with external devices, and support software. A product is added to a user list by searching and selecting within a standard list or adding a new item not on the list. In a search, entry of each alphanumeric character causes a pointer to advance in the list to the first list item having that character in the same character position in the item name. Alternatively, a user can scroll through a list to a desired item. Item quantity may be entered with the item on the user list as well as item price. Total price sums through the list for reference at any time. Price comparison is also enabled by entering a product price per unit and a second price per different unit with the device determining the lowest price of the two. Required entries are prompted on the display. | ||||||
| 44 | 新穎脫氮嘌呤及其用途 NOVEL DEAZAPURINES AND USES THEREOF | TW092114905 | 2003-06-02 | TWI322807B | 2010-04-01 | 珍 唐恩; 海瑟A 大維絲; 法比安 古梭斯基; 菱沼家春; 宜民 江; 金子俊彥; 菊池廣一; 小林誠一; 安德烈 雷卡波; 山易 李; 村本謙三; 大井法人; 馬可 佩桑; 波力斯 賽樂斯基; 副島本弘; 琳達 楚布蕾; 儀 姚; 橫濱弘光; 顏(珍妮特)趙; 王均 曾; 布魯司 德 哥斯塔; 馬克 史賓威 |
| 本發明係提供具有式(I)之化合物： 其中R1、R2、R3及n均如一般性地及在本文之種類與亞組中所描述者，且另外提供其醫藥組合物，及其用於治療炎性或自身免疫與增生病症上之用途，及一般性地作為細胞黏連分子表現與炎性細胞活素訊息轉導之抑制劑。 The present invention provides compounds having formula (I): wherein R1, R2, R3 and n are as described generally and in classes and subclasses herein, and additionally provides pharmaceutical compositions thereof, and methods for the use thereof in the treatment of inflammatory or autoimmune and proliferative disorders and as inhibitors of cell adhesion molecule expression and inflammatory cytokine signal transduction generally. 【創作特點】 正如上文所討論者，仍然需要發展可用於治療炎性或自身免疫及增生疾病之新穎治療劑。本發明係提供新穎通式(I)化合物 及其醫藥組合物，如一般性地且在本文之種類與亞組中所描述者，以及製造與使用此種化合物之方法。 本發明某些較佳具體實施例之描述 在認知對於研究與界定新穎治療劑種類以治療風濕性關節炎及其他病症(在某些具體實施例中，為炎性或自身免疫及增生病症)之需求下，本發明係提供如在本文中更詳細地描述之新穎脫氮嘌呤及其類似物，其可一般性地用於治療炎性或自身免疫及增生病症。在某些具體實施例中，本發明化合物可用於治療疾病與病症，包括但不限於風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 1)本發明化合物之一般描述 本發明化合物包括如進一步定義於下文之通式(I)化合物(及其互變異構物)： 及其藥學上可接受之衍生物；其中n為整數0-4；R1為氫、-NH2、-NHMe、-NHAc、-OH、F、-OMe、-CN或-NH(C=O)OEt；R2為氫、-NRARB、-ORA、脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，其中RA與RB各獨立為氫或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團；R3之各存在處係獨立為氫、鹵素、氰基，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或基團-G-RC，其中G係不存在，或為-CH2-、-NRD-、-O-或(C=O)，且其中RC為氫、-NRFRG、-ORF、-SRF，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，其中RD、RF及RG各獨立為氫、-NRxRy，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中RD與RC或RF與RG，一起採用為3-,4-,5-,6-,7-或8-員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份基團；其中Rx與Ry之各存在處係獨立為氫，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中Rx與Ry一起採用為4-,5-或6-員經取代或未經取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和，且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 在某些具體實施例中，本發明係定義某些特別令人感興趣之化合物種類。例如，一種特別令人感興趣之化合物類別包括被R3之兩個存在處取代之化合物，其中化合物具有以下結構： 其中R3a與R3b各獨立為氫、鹵素、氰基，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或基團-G-RC，其中G為不存在、-CH2-、-NRD-、-O-或(C=O)，且其中RC為氫、-NRFRG、-ORF、-SRF，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，其中RD、RF及RG各獨立為氫、-NRxRy，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中RD與RC或RF與RG，一起採用為3-,4-,5-,6-,7-或8-員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份基團；其中Rx與Ry之各存在處係獨立為氫，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中Rx與Ry一起採用為4-,5-或6-員經取代或未經取代、飽和或不飽和之環脂族或環雜脂族部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和；且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有以下結構之化合物： 其中R3a與R3b各獨立為氫、鹵素、氰基，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或基團-G-RC，其中G為不存在、-CH2-、-NRD-、-O-或(C=O)，且其中RC為氫、-NRFRG、-ORF、-SRF，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，其中RD、RF及RG各獨立為氫、-NRxRy，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中RD與RC或RF與RG，一起採用為3-,4-,5-,6-,7-或8-員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份基團；其中Rx與Ry之各存在處係獨立為氫，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中Rx與Ry一起採用為4-,5-或6-員經取代或未經取代、飽和或不飽和、環脂族或環雜脂族部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和；且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3a為-CH2NRFRG，且R3b為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3b為-CH2NRFRG，且R3a為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3c為-CH2NRFRG，且R3d為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3a為-(CH=CH)qCH2(CH2)rNRFRG，且R3b為氫，而該化合物具有以下結構： 其中q與r各獨立為0或1；且R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3a為氫，且R3b為-(CH=CH)qCH2(CH2)rNRFRG，而該化合物具有以下結構： 其中q與r各獨立為0或1；且R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3a為-(C=O)NRFRG，且R3b為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3b為-(C=O)NRFRG，且R3a為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1、R2、RF及RG均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3a為-CH2S(=O)mNRFRG，且R3b為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1與R2均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義；m為0、1或2；及RF為脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和；且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式(I)結構之化合物，其中R3a為-CH2ORF，且R3b為氫，而該化合物具有以下結構： 其中R1與R2均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中之定義；且RF為氫、保護基，或脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和；且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 各前述種類之許多重要亞組值得個別指出；此等亞組包括前述種類之亞組，其中：i)R1為NH2；ii)R1為氫；iii)R1為NHMe；iv)R1為NHAc；v)R2為NH2、OH、C1-C6烷基或C1-C6烯基，該烷基與烯基係視情況被鹵素或羥基取代；vi)R2為C1-C2烷基；vii)R2為甲基；viii)R2為氫；ix)RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為6-員經取代或未經取代之雜環族部份基團；x)RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為6-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團；xi)RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，視情況取代被一或多個存在處之鹵素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳基取代；及xii)RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團，視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代；xiii)RF為烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代；及/或xiv)RF為氫、保護基，或烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代。 正如讀者將明瞭的，特別令人感興趣之化合物包括，其中特別是，共有一或多種前述亞組之特質者。一些此等亞組係藉由下列化合物種類說明： I)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；G為CH2或-(C=O)，且RG或RF之一為氫或低碳烷基；而另一個為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為3至8-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為3至8-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，視情況被一或多個存在處之鹵素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳基取代。 於又其他具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團，視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 II)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；G為CH2或-(C=O)，且X為O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4或CR4R5；其中R4與R5之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素、氰基，脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 III)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；G為CH2或-(C=O)，且RG或RF之一為氫或低碳烷基；而另一個為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為3至8-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為3至8-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，視情況被一或多個存在處之鹵素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳基取代。 於又再其他具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團，視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 IV)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；G為CH2或-(C=O)，且X為O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4或CR4R5；其中R4與R5之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素、氰基，脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 V)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；G為CH2或-(C=O)，且RG或RF之一為氫或低碳烷基；而另一個為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為3至8-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處，視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中RF與RG一起採用為3至8-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基，視情況被一或多個存在處之鹵素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳基取代。 於又再其他具體實施例中，RF或RG之一為氫或低碳烷基；而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團，視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 VI)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；G為CH2或-(C=O)，且X為O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4或CR4R5；其中R4與R5之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素、氰基，脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 VII)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)： 其中RF、R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義；p為整數0-3；s為整數0-4；A、B、D、E及K之各存在處係獨立為不存在、O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4或CR4R5，其中R4與R5之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、-ORx、-SRx、-NRxRy，脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團；且其中A與B，B與D，D與E，E與K，及任兩個相鄰K基團，當價鍵允許時，可藉由單或雙鍵連接；其中Rx與Ry之各存在處係獨立為氫、保護基，或脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、脂族芳基、雜脂族芳基、脂族雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團，而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和，且其中各前述芳基、雜芳基脂族芳基、雜脂族芳基、脂族雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 於某些列舉具體實施例中，表示經取代或未經取代之苯基、吡啶基或呋喃基部份基團。於某些其他具體實施例中，表示經取代或未經取代、飽和或不飽和之3-,4-,5-,6-,7-,或8-員環烷基或環雜烷基部份基團。 於某些列舉具體實施例中，表示經取代或未經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 於某些列舉具體實施例中，表示經取代或未經取代之雙環狀脂族部份基團。 於某些列舉具體實施例中，RF為氫或低碳烷基。於某些具體實施例中，RF為氫或甲基。 亦應明瞭的是，對上述各亞族群I-VII而言，多種其他亞組是特別令人感興趣的，包括但不限於上述i)-xiv)之種類，以及上文及在本文實例中所述之化合物種類、亞組及物種。 一些前述化合物可包含一或多個不對稱中心，因此可以各種異構形式存在，例如立體異構物及/或非對映異構物。因此，本發明化合物及其醫藥組合物可呈個別對掌異構物、非對映異構物或幾何異構物形式，或可呈立體異構物之混合物形式。在某些具體實施例中，本發明化合物係為對掌純化合物。在某些其他具體實施例中，係提供立體異構物或非對映異構物之混合物。 此外，前述化合物之任何與所有互變異構物係被本發明所涵蓋。本發明並不限於本文中所描繪之互變異構結構。作為僅只是一項實例，一般性地被描述且描繪為以下之化合物： 亦可被描述且描繪為： 再者，某些化合物，如本文中所述，可具有一或多個雙鍵，其可以無論是Z或E異構物存在，除非另有指出。本發明另外涵蓋此等化合物，成為實質上不含其他異構物之個別異構物，及或者，成為各種異構物之混合物，例如立體異構物之外消旋混合物。除了上文所提及之化合物本身以外，本發明亦涵蓋此等化合物之藥學上可接受之衍生物，及包含一或多種本發明化合物及一或多種藥學上可接受賦形劑或添加劑之組合物。 本發明化合物可藉由式(I)化合物於不同條件下之結晶化作用製成，且可以通式(I)化合物之多晶型物之一或組合存在，其係構成本發明之一部份。例如，不同多晶型物可以下述方式確認及/或製備，使用不同溶劑或溶劑之不同混合物，供再結晶作用；藉由在不同溫度下進行結晶化作用；或利用各種冷卻模式，在結晶化作用期間涵蓋之範圍從極快速至極緩慢冷卻。多晶型物亦可經由加熱或熔解化合物，接著慢慢或快速冷卻而獲得。多晶型物之存在，可藉由固體探測物NMR光譜學、IR光譜學、示差掃描卡計法、粉末X-射線繞射圖及/或其他技術測定。因此，本發明係涵蓋本發明化合物、其衍生物、其互變異構形式、其立體異構物、其多晶型物、其藥學上可接受之鹽、其藥學上可接受之溶劑合物及含有彼等之藥學上可接受之組合物。 2)化合物與定義 正如上文所討論者，本發明係提供具有一範圍生物學性質之新穎化合物。本發明化合物具有與炎性或自身免疫病症及/或增生病症之治療有關聯之生物學活性。在某些具體實施例中，本發明化合物可用於治療風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。在某些其他具體實施例中，本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 本發明化合物包括明確地於上文提出及於本文中描述者，且係一部份藉由本文別處揭示之不同種類、亞種屬及物種說明。 此外，本發明係提供本發明化合物之藥學上可接受之衍生物，及使用此等化合物，其醫藥組合物，或其中任一個且併用一或多種其他治療劑，以治療病患之方法。於本文中使用之"藥學上可接受之衍生物"之措辭，係表示此種化合物之任何藥學上可接受之鹽、酯或此種酯之鹽，或任何其他加成物或衍生物，其在投予病患時，能夠提供(直接或間接)如本文其他方面所述之化合物，或其新陳代謝產物或殘基。因此，藥學上可接受之衍生物係包括特別是前體藥物。前體藥物係為化合物之衍生物，通常具有顯著地降低之藥理學活性，其含有另一個部份基團，其容易在活體內移除，產生作為藥理學活性物種之母分子。前體藥物之一種實例為酯，其係在活體內分裂而產生吾人感興趣之化合物。多種化合物之前體藥物，及將母體化合物衍化以產生前體藥物之物質與方法係為已知，且可適合本發明。某些舉例之醫藥組合物及藥學上可接受之衍生物，將更詳細地討論於下文。 本發明之某些化合物及特定官能基之定義，亦更詳細地描述於下文。對本發明之目的而言，化學元素係根據CAS版之元素週期表，化學與物理手冊,第75版,封面內而確認，且特定官能基係如其中所述作一般性地定義。此外，有機化學之一般原理，以及特定官能性部份基團與反應性，係描述於"有機化學",Thomas Sorrell,大學科學圖書公司(Sausalito)：1999中，其全部內容均併於本文供參考。再者，一般熟諳此藝者應明瞭的是，如本文中所述之合成方法，係利用多種保護基。已於本文中使用之所謂"保護基"一詞，係指特定官能性部份基團，例如O、S或N，其係暫時被阻斷，以致反應可選擇性地在多官能性化合物中之另一個反應性位置進行。在較佳具體實施例中，保護基係選擇性地以良好產率反應，以獲得經保護之受質，其對於所計劃之反應係為安定的；保護基必須藉由易於取得，較佳為無毒性，而不會攻擊其他官能基之試劑，以良好產率被選擇性地移除；保護基係形成可容易地分離之衍生物(更佳為不會產生新立體原中心)；且保護基具有最少之額外官能基度，以避免其他反應位置。如本文詳述，氧、硫、氮及碳保護基均可利用。例如，在某些具體實施例中，如本文詳述，係利用某些舉例之氧保護基。此等氧保護基包括但不限於甲基醚類、經取代之甲基醚類(例如MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)、PMBM或MPM(對-甲氧基苄氧基甲基醚)，僅指稱其中一小部份)、經取代之乙基醚類、經取代之苄基醚類、矽烷基醚類(例如TMS(三甲基矽烷基醚)、TES(三乙基矽烷基醚)、TIPS(三異丙基矽烷基醚)、TBDMS(第三-丁基二甲基矽烷基醚)、三苄基矽烷基醚、TBDPS(第三-丁基二苯基矽烷基醚)，僅指稱其中一小部份)、酯類(例如甲酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟醋酸酯、二氯醋酸酯，僅指稱其中一小部份)、碳酸酯類、環狀縮醛類及縮酮類。在某些其他列舉之具體實施例中，係利用氮保護基。此等氮保護基包括但不限於胺基甲酸酯類(包括甲基、乙基及經取代之乙基胺基甲酸酯類(例如Troc)，僅指稱其中一小部份)、醯胺類、環狀亞胺衍生物、N-烷基與N- 芳基胺類、亞胺衍生物及烯胺衍生物，僅指稱其中一小部份。某些其他舉例之保護基係詳述於本文中，但是，應明瞭的是，本發明並非意欲受限於此等保護基；而是，多種其他等效保護基可容易地使用上述標準確認，且使用於本發明中。此外，多種保護基係被描述於"有機合成之保護基",第三版,Greene T.W.與Wuts,P.G.編著,John Wiley & Sons,New York：1999中，其全部內容均據此併於本文供參考。 應明瞭的是，如本文中所述之化合物，可被任何數目之取代基或官能性部份基團取代。一般而言，"經取代"一詞，無論是否在其之前置放"視情況"一詞，且被包含在本發明化學式中之取代基，係指在一特定結構中之氫基係被所指定之取代基置換。當在任何特定結構中之一個以上位置，可被一個以上之選自所指定基團之取代基取代時，該取代基在每一位置處可無論是相同或不同。於本文中使用之"經取代"一詞，係意欲包括有機化合物之所有允許取代基。在廣義方面，允許之取代基係包括有機化合物之非環狀與環狀、分枝狀與未分枝、碳環族與雜環族、芳族與非芳族取代基。對本發明之目的而言，雜原子，譬如氮，可具有氫取代基及/或本文中所述有機化合物之任何可允許而滿足雜原子價鍵之取代基。再者，本發明並不意欲以任何方式受限於有機化合物之可允許取代基。藉由本發明所設想得到之取代基與變數之組合，較佳係為會造成安定化合物形成者，而可用於治療例如炎性與增生病症，包括但不限於風濕性關節炎、牛皮癬、氣喘及癌症。於本文中使用之"安定 "一詞，較佳係指化合物具有足以允許製造之安定性，且其係保持化合物之完整性，歷經一段足夠時間以被檢出，且較佳係歷經一段足夠時間以用於本文所詳述之目的。 於本文中使用之"脂族"一詞，包括飽和與不飽和、直鏈(意即未分枝)、分枝狀、環狀或多環狀脂族烴類，其係視情況被一或多個官能基取代。正如將被一般熟諳此藝者所明瞭的，"脂族"於本文中係意欲包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及環炔基部份基團。因此，於本文中使用之"烷基"一詞包括直鏈、分枝狀及環狀烷基。類似慣用法係適用於其他總稱術語，譬如"烯基"、"炔基"等。再者，於本文中使用之術語"烷基"、"烯基"、"炔基"等，係涵蓋經取代與未經取代之基團。在某些具體實施例中，於本文中使用之"低碳烷基"係用以表示具有1-6個碳原子之烷基(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分枝或未分枝)。 在某些具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有1-10個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有1-8個脂族碳原子。於又再其他具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有1-6個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有1-4個碳原子。因此，說明性脂族基團係包括但不限於例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、烯丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基、第二-戊基、異戊基、第三-戊基、正-己基、第二-己基部份基團等，其再一次可帶有一或多個取代基。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括但不限於乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。 於本文中使用之"烷氧基"(或"烷基氧基")或"硫基烷基"術語，係指如前文定義之烷基，經過氧原子或經過硫原子，連接至母分子部份基團。在某些具體實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。於又再其他具體實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、新戊氧基及正-己氧基。硫基烷基之實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基等。 "烷胺基"一詞係指具有結構-NHR'之基團，其中R'為如本文中定義之烷基。"胺基烷基"一詞係指具有結構NH2R'-之基團，其中R'為如本文中定義之烷基。在某些具體實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。於又再其他具體實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷胺基之實例包括但不限於甲胺基、乙胺基、異丙胺基等。 上述本發明化合物之脂族(及其他)部份基團之取代基之一些實例，包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基，可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說明。 一般而言，於本文中使用之"芳基"與"雜芳基"術語，係指安定單-或多環族、雜環族、多環族及多雜環族不飽和部份基團，較佳係具有3-14個碳原子，其每一個可為經取代或未經取代。亦應明瞭的是，芳基與雜芳基部份基團，如本文中定義，可經由脂族、脂環族、雜脂族、雜脂環族、烷基或雜烷基部份基團連接，因此亦包括-(脂族)芳基、-(雜脂族)芳基、-(脂族)雜芳基、-(雜脂族)雜芳基、-(烷基)芳基、-( 雜烷基)芳基、-(雜烷基)芳基及-(雜烷基)雜芳基部份基團。因此，於本文中使用之措辭"芳基或雜芳基"與"芳基、雜芳基、-(脂族)芳基、-(雜脂族)芳基、-(脂族)雜芳基、-(雜脂族)雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)芳基及-(雜烷基)雜芳基"係可交換。取代基包括但不限於任何先前所提及之取代基，意即關於脂族部份基團，或關於如本文中所揭示之其他部份基團所列舉，而會造成安定化合物形成之取代基。在本發明之某些具體實施例中，"芳基"係指單-或雙環狀碳環族環系統，具有一或兩個芳族環，包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、氫茚基、茚基等。在本發明之某些具體實施例中，於本文中使用之"雜芳基"一詞，係指具有五至十個環原子之環狀芳族基團，其中一個環原子係選自S、O及N；零、一或兩個環原子係為其他雜原子，獨立選自S、O及N；而其餘環原子係為碳，此基團係經由任何環原子接合至分子之其餘部份，例如吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。 應明瞭的是，芳基與雜芳基(包括雙環狀芳基)可為未經取代或經取代，其中取代包括獨立以任一個或多個下列部份基團置換一、二或三個於其上之氫原子，該部份基團包括但不限於：脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I ；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基，可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說明。 於本文中使用之"環烷基"一詞，係特別指具有三至七個，較佳為三至十個碳原子之基團。適當環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，其當在脂族、雜脂族或雜環族部份基團之情況中時，可視情況被取代基取代，取代基包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說明。 於本文中使用之"雜脂族"一詞，係指脂族部份基團，其含有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子，例如替代碳原子。雜脂族部份基團可為分枝狀、未分枝、環狀或非環狀，且包括飽和與不飽和雜環，譬如嗎福啉基、四氫吡咯基等。在某些具體實施例中，雜脂族部份基團係以一或多個部份基團，獨立置換位於其上之一或多個氫原子而被取代，該部份基團包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx之各存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文所述之任何芳基或雜芳基取代基可經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說明。 於本文中使用之"鹵基"與"鹵素"術語，係指選自氟、氯、溴及碘之原子。 "鹵烷基"一詞係表示如上文定義之烷基，其具有一、二或三個鹵原子連接至其上，且其實例為譬如氯基甲基、溴基乙基、三氟甲基等基團。 於本文中使用之"雜環烷基"或"雜環"術語，係指非芳族5-、6-或7-員環或多環基團，包括但不限於雙或三環基團，包括經稠合之六員環，具有一與三個間之雜原子，獨立選自氧、硫及氮，其中(i)各5-員環具有0至1個雙鍵，而各6-員環具有0至2個雙鍵，(ii)氮與硫雜原子可視情況被氧化，(iii)氮雜原子可視情況被四級化，及(iv)任何上述雜環可經稠合至芳基或雜芳基環。代表性雜環包括但不限於四氫吡咯基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫唑基、異四氫唑基、嗎福啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基及四氫呋喃基。在某些具體實施例中，係使用"經取代之雜環烷基或雜環"，而當於本文中使用時，係指如上文定義之雜環烷基或雜環基團，藉由獨立置換一、二或三個於其上之氫原子而被取代，取代基係為(但不限於)脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；- CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他實例係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說明。 3)研究用途、配方及投藥 根據本發明，本發明化合物可以此項技藝中已知之任何可採用之檢測法進行檢測，以確認具有預定生物學活性之化合物。例如，此檢測可為細胞或非細胞、活體內或活體外、高-或低-通過量格式等。於某些列舉之具體實施例中，本發明化合物係在檢測中測試，以確認此等化合物具有抗增生/抗癌活性、炎性細胞活素發出訊息途徑抑制活性、黏連分子表現抑制活性及/或消炎作用。 因此，於一方面，特別令人感興趣之本發明化合物包括：．顯示一般性地作為在以炎性細胞活素刺激時於內皮細胞表面上之黏連分子表現之抑制劑之活性；．顯示作為炎性細胞活素發出訊息途徑之抑制劑之活性；．對於被保持在活體外之適當細胞系，或在使用科學上可接受模式之動物研究中，顯示消炎作用；．對於被保持在活體外之適當細胞系，或在使用科學上可接受模式之動物研究中，顯示抗增生及/或抗癌作用；及．顯示有利治療形態(例如安全性、功效及安定性)。 正如上文所討論者，如本文中所述之某些化合物顯示一般性地作為內皮細胞上之細胞黏連分子(E-選擇素與ICAM)，及藉由炎性細胞活素發出訊息所引致之轉錄活化作用之抑制劑之活性。更明確言之，本發明化合物証實免疫調節活性，且因此本發明進一步提供一種治療炎性或自身免疫病症或增生病症之方法。此方法係涉及對需要治療之病患(包括但不限於人類或動物)，投予治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之衍生物。於某些具體實施例中，本發明化合物可用於治療風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 於某些具體實施例中，此方法係涉及對需要治療之病患(包括但不限於人類或動物)，投予治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之衍生物。於某些具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(或其藥學上可接受之衍生物)，載劑或稀釋劑，及視情況包含另一種治療劑。 醫藥組合物 正如上文所討論者，本發明係提供具有可用於治療炎性與增生病症之生物學性質之新穎化合物，該病症包括但不限於風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 因此，於本發明之另一方面，係提供醫藥組合物，其包含任一種本文中所述之化合物(或其前體藥物、藥學上可接受之鹽或其他藥學上可接受之衍生物)，且視情況包含藥學上可接受之載劑。在某些具體實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。例如，與本發明化合物共同投藥或加入醫藥組合物中之其他治療劑，可為消炎劑(例如一種用於治療風濕性關節炎或牛皮癬之藥劑)或細胞毒劑或經許可用於治療癌症之抗癌劑，如更詳細地於本文中討論者，或其可為正在食品藥物管理局中接受認可，而其最終將獲得認可，以治療免疫病症或癌症之多種藥劑之任一種。亦應明瞭的是，某些本發明化合物可以自由態形式存在，以供治療，或在適當情況下，以其藥學上可接受之衍生物。根據本發明，藥學上可接受之衍生物包括但不限於藥學上可接受之鹽、酯、此種酯之鹽，或本發明化合物之前體藥物或其他加成物或衍生物，其在投予有需要之病患時，能夠直接或間接提供如本文其他方面所述之化合物，或其新陳代謝產物或殘基。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，係指在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險比之鹽。胺類、羧酸類及其他類型化合物之藥學上可接受之鹽，係為此項技藝中所習知。例如S.M.Berge等人係詳細地描述藥學上可接受之鹽於醫藥科學期刊,66：1-19(1977)中，併於本文供參考。此等鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態鹼或自由態酸官能基與適當試劑反應，如一般性地於下文描述者。例如，自由態鹼官能基可與適當酸反應。再者，於本發明化合物帶有酸性部份基團之情況中，其適當藥學上可接受之鹽可包括金屬鹽，譬如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；及鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。藥學上可接受無毒酸加成鹽之實例，係為胺基與無機酸形成之鹽，該無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或與有機酸類譬如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸所形成之鹽，或利用此項技藝中使用之其他方法，譬如離子交換。其他藥學上可接受之鹽，包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括在適當時，無毒性銨、四級銨及胺陽離子，使用抗衡離子所形成者，譬如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。 此外，於本文中使用之"藥學上可接受之酯"一詞係指會在活體內水解之酯類，且包括易在人類體中分解而留下母體化合物或其鹽者。適當酯基包括例如衍生自藥學上可接受之脂族羧酸類者，特別是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基部份基團可有利地具有不大於6個碳原子。特定酯類之實例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。 再者，於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"一詞，係指本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲之用途有效，以及在可能之情況下，為本發明化合物之兩性離子形式。"前體藥物"一詞係指會在活體內迅速地轉變，而產生上式母體化合物之化合物，例如經由在血液中水解。充分討論係提供於T.Higuchi與V.Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統,A.C.S.討論會系列之第14A卷，及在Edward B.Roche編著,於藥物設計上之生物可逆載體,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987，此兩者均併於本文供參考。 如上文所述，本發明之醫藥組合物另外包含藥學上可接受之載劑，其在使用於本文中時，係包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散液或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、稠化或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等，其適合所要之特定劑量形式。Remington氏醫藥科學,第十六版,E.W.Martin(Mack出版公司(Easton,PA),1980)揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑，及其製備之已知技術。除非達到任何習用載劑媒質與本發明化合物不相容之程度，譬如產生任何不期望之生物學效應或者以有害方式與醫藥組合物之任何其他成份交互作用，否則其使用係意欲涵蓋在本發明之範圍內。可充作藥學上可接受載劑之物質，其一些實例包括但不限於糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；白明膠；滑石；賦形劑，譬如可可豆脂與栓劑蠟類；油類，譬如花生油、棉籽油；紅花油、芝麻油；橄欖油；玉米油與大豆油；二醇類，譬如丙二醇；酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇與磷酸鹽緩衝劑溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑與抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據配方設計師之判斷。 本發明化合物之用途非配方 正如更詳細於本文中所述者，一般而言，本發明係提供可用於治療炎性或自身免疫病症及治療增生病症之化合物。不希望被任何特定理論所束縛，更一般性而言，本發明化合物已被証實會抑制黏連分子，譬如E-選擇素與ICAM-1，在經由以炎性細胞活素刺激所引致之內皮細胞表面上表現。此種細胞表面分子對於炎性細胞浸潤及炎性與免疫回應內之細胞-細胞交互作用，係扮演一個關鍵角色。此等化合物亦會降低轉錄因子NF-κ B之活化作用，並抑制炎性細胞活素發出訊息途徑中之轉錄活化作用，其係調節涉及數種炎性疾病病理學之許多基因，譬如IL-1 α與TNF α。更一般性而言，NF-κ B在發炎之發病原理上作為關鍵角色之確認，係指出以NF-κ B為標的之治療劑可對炎性與免疫病症有效(一般性地參閱防禦與疾病中之NF-κ B,J.Clin.Investig.2001,107,7)。 正如在本文之範例中所詳述者，在測定化合物抑制細胞活素所引致之黏連分子藉由內皮細胞表現之能力之檢測中，某些本發明化合物(通常其中R3之一個存在處為氫，而R3之另一個存在處為如一般性地於本文中描述之一種部份基團) 顯示IC50值(E-選擇素與ICAM-1)低於1 μM。在其他具體實施例中，舉例之化合物顯示IC50值低於10 μM。 正如上文所討論者，本發明化合物顯示免疫調節活性，並顯示對於腫瘤細胞生長抑制之活性。因此，本發明化合物特別可用於治療疾病與病症，包括但不限於風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 正如上文所討論者，本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。例如，意欲涵蓋的是，本發明化合物將可作為塗層，用於被植入之醫療裝置，譬如管件、旁路、導管、人工植入物、針銷，電植入物，譬如起搏器，及尤其是用於動脈或靜脈血管支架，包括氣球可膨脹支架。在某些具體實施例中，本發明化合物可結合至可植入醫療裝置，或者，可被動地吸附至可植入裝置之表面。在某些其他具體實施例中，本發明化合物可經調配，以被包含在手術或醫療裝置或植入物內，或適合藉其釋出，例如血管支架、縫合線、留駐在內之導管、彌補物等。 在某些列舉之具體實施例中，本發明化合物可作為血管支架之塗層使用。血管支架典型上為一種開放管狀結構，具有孔洞之一種圖樣(或多種圖樣)，自支架之外部表面延伸至腔管。使用雷射機器，製造生物可相容金屬材料之血管支架，在其表面上具有經切割之圖樣，是很平常的事。血管支架可經電拋光，以使表面不整齊性降至最低，因為此等不整齊性可能會觸發不利生物回應。但是，血管支架仍然可刺激外物反應，造成血栓形成或再狹窄。為避免此等併發症，多種支架塗層與組合物已在先前技藝文獻中被提出，以降低此等併發症或其他併發症之發生率，及獨自恢復組織功能，或經由傳輸治療化合物至腔管。例如，具有抗增生與消炎活性之藥物，已被評估作為支架塗層，且已証實有希望預防再狹窄(參閱，例如Presbitero P.等人,"藥物溶離支架使其確實有差異？",Minerva Cardioangiol,2002,50(5)：431-442；Ruygrok P.N.等人,"於心與血管醫藥上之雷帕黴素",Intern.Med.J.,2003,33(3)：103-109；及Marx S.O.等人,"工作台至臨床：雷帕黴素之發展及其應用至血管支架再狹窄",Circulation,2001,104(8)：852-855，各此等參考資料係以其全文併於本文供參考。因此，在不希望被任何特定理論束縛下，申請人提出具有消炎及/或抗增生作用之本發明化合物，可作為支架塗層及/或在支架藥物傳輸裝置中使用，尤其是預防再狹窄或降低再狹窄速率。與支架塗層及/或局部支架藥物傳輸有關聯之預防再狹窄之多種組合物與方法，係為此項技藝中已知(參閱，例如美國專利案號：6,517,889；6,273,913；6,258,121；6,251,136；6,248,127；6,231,600；6,203,551；6,153,252；6,071,305；5,891,507；5,837,313，及已公告之美國專利申請案：US2001/0027340，其每一件均以其全文併於本文供參考)。例如，可將支架塗覆聚合體-藥物共軛物，其方式是將支架浸漬在聚合體-藥物溶液中，或以此種溶液噴塗支架。在某些具體實施例中，供可植入裝置用之適當材料，包括生物可相容且無毒性材料，並可選自金屬，譬如鎳-鈦合金、鋼，或生物可相容聚合體、水凝膠、聚胺基甲酸酯、聚乙烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物等。在某些具體實施例中，係將本發明化合物塗覆於支架上，以在氣脹血管造形術之後，供插入動脈或靜脈中。 因此，在某些廣義方面，可將本發明描述為抑制血管損傷後之動脈再狹窄或動脈堵塞之方法，其包括對有需要之病患投予包含經共軛至適當聚合體或聚合材料之本發明化合物之組合物。在此方法之實施中，患者可為例如冠狀分流、血管手術、器官移植或冠狀或任何其他動脈血管造形術病患，且此組合物可以直接方式、以靜脈內方式投予，或在目擊血管損傷時，甚至是被塗覆於欲被植入之支架上。 於另一方面，本發明係涵蓋植入物與手術或醫療裝置，包括血管支架與移植物，其已塗覆或以其他方式建造，以包含及/或釋出本文中所揭示之任何本發明化合物。在某些具體實施例中，此等化合物具有消炎及/或抗增生活性。在某些其他具體實施例中，化合物會抑制平滑肌細胞增生。本發明植入物與手術或醫療裝置之代表性實例，包括心與血管裝置(例如可植入靜脈導管、靜脈氣門、隧道式靜脈導管，慢性灌注管線或氣門，包括肝動脈灌注導管，起搏器金屬線，可植入去纖維顫動器)；神經病/神經外科裝置(例如心室腹膜旁路、心室動脈旁路、神經刺激裝置、硬膜貼片及植入物，以預防椎板切除術後之硬膜上纖維變性，用於連續蜘蛛膜下灌注之裝置)；胃腸裝置(例如慢性留駐在內之導管、進食管、門體靜脈旁路、水腹用之旁路、藥物傳輸用之腹膜植入物、腹膜滲析導管、疝脫用之可植入網片，懸浮液或固體植入物以預防手術黏連，包括網片)；生殖器與泌尿器裝置(例如子宮植入物，包括子宮內裝置(IUD)，及為預防子宮內膜增生之裝置，輸卵管植入物，包括可逆不育裝置、輸卵管支架、人造括約肌，及失禁用之尿道周圍植入物，輸尿管支架、慢性留駐在內之導管、膀胱強化作用物，或輸精管兩段造口吻合術用之包覆物或夾板)；眼科學植入物(例如多植入物，及新血管青光眼用之其他植入物，翼狀贅肉用之藥物溶離隱形眼鏡，失敗之淚囊鼻腔造口術用之夾板、角膜新血管狀態用之藥物溶離隱形眼鏡、糖尿病患者之視網膜病用之植入物、高危險角膜移植物用之藥物溶離隱形眼鏡)；耳鼻喉科裝置(例如小骨植入物，膠耳或慢性耳炎用之歐斯泰交氏管夾板或支架，作為transtempanic排乾之一種替代方式)；塑膠製手術植入物(例如，預防纖維狀攣縮，以回應在胸肌下或腺下處理方式中或乳房切除術後之含凝膠或鹽水用之乳房植入物，或頦植入物)，及整形植入物(例如膠合之整形彌補物)。 植入物及其他手術或醫療裝置可以多種方式塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明組合物，包括例如：(a)藉由直接使本發明化合物或組合物固著至植入物或裝置(例如，藉由無論是於植入物或裝置上噴塗聚合體/藥物薄膜，或藉由將植入物或裝置浸漬於聚合體/藥物溶液中，或藉由其他共價或非共價方式)；(b)經由以譬如水凝膠之物質塗覆植入物或裝置，其將依次吸收本發明化合物或組合物；(c)經由將本發明化合物或組合物塗覆之絲線(或聚合體本身製成之絲線)交織至植入物或裝置中；(d)經由將植入物或裝置插入包含或已塗覆本發明化合物或組合物之套筒或網片中；(e)建構本身具有本發明化合物或組合物之植入物或裝置；或(f)經由以其他方式配合調整植入物或裝置，以釋出本發明化合物。在某些具體實施例中，組合物在儲存期間及在插入時，應牢固地黏著至植入物或裝置。本發明化合物或組合物較佳亦應在儲存期間，在插入之前或在插入身體內部後被溫熱至體溫時(若這是需要的)不會降解。此外，較佳應平滑且均勻地塗覆植入物或裝置，具有均勻分佈之本發明化合物，同時不會改變支架外形。在本發明之較佳具體實施例中，本發明植入物或裝置，一旦其已被佈署時，應提供均勻、可預測、長期釋出本發明化合物或組合物至圍繞該植入物或裝置之組織中。對血管支架而言，除了上述性質以外，組合物不應使得支架具有凝血酶原性(會造成血凝塊形成)，或在血液流動上造成顯著擾流(超過支架本身若未經塗覆時所預期會造成者)。 在支架之情況中，可發展極多種支架，以包含及/或釋出本文中所提供之本發明化合物或組合物，其包括食管支架、胃腸支架、血管支架、膽管支架、結腸支架、胰支架、輸尿管與尿道支架、淚管支架、歐斯泰交氏管支架、輸卵管支架及氣管/枝氣管支架(參閱，例如美國專利：6,515,016，其全部內容係併於本文供參考)。支架可容易地得自商業來源，或根據習知技術建造。支架之代表性實例，包括在以下專利中所述者，美國專利4,768,523，其標題為"水凝膠黏著劑"；美國專利4,776,337，其標題為"可膨脹管腔內移植物，及植入可膨脹管腔內移植物之方法與裝置"；美國專利5,041,126，其標題為"血管內支架與傳輸系統"；美國專利5,052,998，其標題為"留駐在內之支架及使用方法"；美國專利5,064,435，其標題為"具有安定軸長度之自動膨脹彌補物"；美國專利5,089,606，其標題為"供醫學應用之水不溶性多醣水凝膠發泡體"；美國專利5,147,370，其標題為"中空本體導管用之Nitinol支架"；美國專利5,176,626，其標題為"留駐在內之支架"；美國專利5,213,580，其標題為"生物可降解之聚合體管腔內密封方法"；及美國專利5,328,471，其標題為"在中空管狀器官及其他組織腔管中治療病灶疾病之方法與裝置"。 正如上文所討論者，已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明組合物之支架，可用以排除血管阻塞，及預防再狹窄或降低再狹窄速率。在本發明之其他方面中，係提供已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明組合物之支架，以使身體通道之腔管膨脹。明確言之，可將具有大致上管狀結構，且表面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物或組合物之支架，插入通道中，以致使通道膨脹。在某些具體實施例中，已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明組合物之支架，可用以排除膽管、胃腸、食管、氣管/枝氣管、尿道或血管阻塞。 因此，如前文所述，在本發明之另一方面，係提供用於治療炎性或自身免疫及增生病症之方法，其包括對有需要之病患投予如本文中所述之治療上有效量之式(I)化合物。在某些具體實施例中，本發明化合物可用於治療風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 應明瞭的是，根據本發明之方法，化合物與組合物可使用有效治療炎性或自身免疫及增生病症之任何量及任何投藥途徑投藥。因此，於本文中使用之"有效量"措辭，係指殺死或抑制腫瘤細胞生長之足量藥劑，或係指降低炎性或自身免疫回應或病症作用之足夠量。所需要之確實量係隨著病患而改變，依病患之物種、年齡及一般狀況，疾病之嚴重性，特定抗癌劑，其投藥模式等而定。本發明化合物較佳係被調配成劑量單位形式，以易於投藥與劑量之均勻性。於本文中使用之"劑量單位形式"之措辭，係指適於待治療病患之治療劑之物理上不連續單位。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每日用量，係由負責醫師在安全可靠醫學判斷之範圍內決定。對任何特定病患或生物體之特定治療上有效劑量程度，係依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間；與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技藝上習知之類似因素(參閱，例如Goodman與Gilman,"治療學之藥理學基礎",第十版,A.Gilman,J.Hardman及L.Limbird編著,McGraw-Hill出版社,155-173,2001，其全文係併於本文供參考)。 在某些其他具體實施例中，係提供方法，以使用已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物與組合物之本發明植入物及其他手術或醫療裝置。在某些具體實施例中，係提供方法，以預防再狹窄，包括將支架插入經阻塞之血管中，此支架具有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物或組合物，以致使阻塞被排除，且本發明化合物或組合物係以有效量傳輸，以預防再狹窄。在其他具體實施例中，係提供方法，以預防再狹窄，包括將支架插入經阻塞之血管中，支架具有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物或組合物，以致使阻塞被排除，且本發明化合物或組合物係以有效量傳輸，以抑制平滑肌細胞增生。 在本發明之其他方面中，係提供方法，以使身體通道之腔管膨脹，包括將支架插入通道中，支架具有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物或組合物，以致使通道膨脹。在某些具體實施例中，身體通道之腔管係被膨脹，以排除膽管、胃腸、食管、氣管/枝氣管、尿道及/或血管阻塞。 使用支架以排除膽管、胃腸、食管、氣管/枝氣管、尿道及/或血管阻塞之方法，係為此項技藝中已知的。熟練執業醫師將知道如何配合調整此等方法以實施本發明。例如，可參閱美國專利申請案編號：20030004209段落[0146]-[0155]中之指引，該段落係據此併於本文供參考。 再者，在與適當藥學上可接受之載劑調配成所要之劑量後，本發明之醫藥組合物可以口服、直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜腔內、局部(譬如藉由粉末、軟膏、乳膏或滴液)、面頰方式，以口腔或鼻噴霧劑或其類似物，投予人類及其他動物，依被治療之感染之嚴重性而定。在某些具體實施例中，本發明化合物可在每天約0.001毫克/公斤至約50毫克/公斤，約0.01毫克/公斤至約25毫克/公斤，或約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤病患體重之劑量程度下投藥，一天一或多次，以獲得所要之治療效果。亦應明瞭的是，可對病患投予低於0.001毫克/公斤或大於50毫克/公斤(例如50-100毫克/公斤)之劑量。在某些具體實施例中，化合物係以口服或非經腸方式投予。 供口服投藥之液體劑量形式，包括但不限於藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑量形式可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。 可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成甘油單酯或二酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，係使用於可注射劑之製備。 可注射配方可被滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾，或藉由摻入滅菌劑，呈無菌固體組合物形式，其可在使用之前被溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射媒質中。 為延長藥物之作用，經常需要減緩來自皮下或肌內注射之藥物吸收。這可利用液體懸浮液或具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質達成。於是，藥物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸收，係經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係藉由形成藥物在生物可降解之聚合體譬如聚內交酯-聚乙交酯中之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例，及所採用之特定聚合體之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解之聚合體之實例，包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使藥物陷入可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。 供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成，該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此會熔解於直腸或陰道孔穴中，並釋出活性化合物。 供口服投藥之固體劑量形式，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑量形式中，活性化合物係與至少一種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑量形式亦可包含緩衝劑。 亦可採用類似型式之固體組合物，作為柔軟與堅硬充填明膠膠囊中之填料，使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑，以及高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種只會在或優先地在某一部份腸道中釋出活性成份之組合物，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。亦可採用同樣類型之固體組合物，作為柔軟與堅硬充填明膠膠囊中之填料，使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑，以及高分子量聚乙二醇等。 活性化合物亦可呈微包覆形式，使用一或多種如上述之賦形劑。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，釋出控制塗層及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑量形式中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，譬如蔗糖、乳糖及澱粉。於正常實施中，此種劑量形式亦可包含惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製藥片用潤滑劑，及其他製藥片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑量形式亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種只會在或優先地在某一部份腸道中釋出活性成份之組合物，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。 供本發明化合物局部或經皮投藥之劑量形式，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥或貼藥。活性成份係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，及當可能需要時之任何必須之防腐劑或緩衝劑混合。眼藥配方、滴耳液及眼藥水，亦意欲被涵蓋在本發明之範圍內。此外，本發明意欲涵蓋使用經皮貼藥，其具有對身體提供化合物之經控制傳輸之附加利益。此種劑量形式係經由使化合物溶解或分配於適當媒質中而製成。吸收增強劑亦可使用以增加化合物越過皮膚之通量。速率可藉由無論是提供速率控制薄膜或經由使化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。 亦應明瞭的是，本發明之化合物與醫藥組合物可經調配，並採用於組合療法中，意即，可將此等化合物與醫藥組合物，和一或多種其他所要之治療劑或醫療程序，一起調配，或與其同時、在其之前或在其之後投藥。採用於合併服法中之特定組合療法(治療劑或程序)，將考量所要治療劑及/或程序與欲被達成之所要治療效果之相容性。亦應明瞭的是，所採用之療法係可對相同病症達成所要之作用(例如，本發明化合物可與另一種免疫調節劑、抗癌劑或可用於治療牛皮癬之藥劑同時投藥)，或其可達成不同作用(例如控制任何不利作用)。 例如，可與本發明化合物合併使用之其他療法或抗癌劑，包括手術、射線治療(在僅有之少數實例中，γ-放射、中子束射線療法、電子束射線療法、質子療法、近距療法及系統放射性同位素，僅指稱其中一小部份)、內分泌療法、生物學回應改變劑(干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死因子(TNF)，僅指稱其中一小部份)、高熱與低溫療法、使任何不利作用減弱之藥劑(例如止吐藥)，及其他被認可之化學治療藥物，包括但不限於烷基化藥物(氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥、依發斯醯胺(ifosfamide))、抗代謝物(胺甲喋呤)、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、西塔拉比(cytarabile)、真西塔賓(gemcitabine))、紡錘體毒物(長春花鹼、長春新鹼、威諾賓(vinorelbine)、培克里他索(paclitaxel))、鬼臼脂素(衣托糖苷(etoposide)、伊利諾提肯(irinotecan)、拓波提肯(topotecan))、抗生素(多克索紅菌素、博來霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲類(亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲)、無機離子(順氯胺鉑、碳氯胺鉑)、酵素(天冬醯胺酶)及激素(他摩西吩(tamoxifen)、留普內酯(leuprolide)、弗如醯胺(flutamide)及甲地孕酮)，僅指稱其中一小部份。關於更新癌症治療劑之更全面性討論，可參閱http：//www.nci.nih.gov/，FDA許可腫瘤學藥物之清單在http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm處，及Merck手冊,第十七版,1999，其全部內容均據此併於本文供參考。 在某些具體實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含一或多種其他具治療活性成份(例如化學治療及/或姑息藥)。對本發明之目的而言，"姑息藥"一詞，係指專注於疾病徵候及/或治療服用法副作用之緩解之治療，而非治癒。例如，姑息藥治療係涵蓋除痛劑、去除惡心藥療法及抗疾病藥物。此外，化學療法、射線治療及手術，均可以姑息方式使用(意即，減少病徵，而未進行治療；例如，縮小腫瘤，及降低壓力、出血、疼痛及癌症之其他病徵)。 治療套件 在其他具體實施例中，本發明係關於一種可合宜且有效地進行根據本發明方法之套件。一般而言，醫藥包裝或套件係包含一或多個充填一或多種本發明醫藥組合物成份之容器。此種套件特別適合傳輸固體口服形式，譬如片劑或膠囊。此種套件較佳係包含多個單位劑量，且亦可包含一個卡片，具有指向其所意欲用途順序之服用量。若需要，可提供記憶輔助物，例如呈數字、字母或其他記號之形式，或具有日曆插入物，指定其中可投予劑量之治療時間表之天數。或者，可包含安慰劑之劑量或鈣飲食補充物，無論是呈與醫藥組合物之劑量類似或不同之形式，以提供其中每天所服用劑量之套件。視情況伴隨著此種容器者，可為通知書，呈由政府機構所開立管制醫藥產物之製造、使用或銷售之形式，該通知書係反映出該機構許可製造、使用或銷售，以供人類投藥。 等效事物 下述代表性實例係意欲幫助說明本發明，並非意欲，亦不應將其解釋為限制本發明之範圍。事實上，本發明之各種修正及其許多進一步具體實施例，除了本文中所示與所述者以外，對熟諳此藝者而言，將從此文件之全部內容而明瞭，包括下述實例及於本文中引用之科學與專利文獻之參考資料。應進一步明瞭的是，所引用參考資料之內容係併於本文供參考，以幫助說明此項技藝之目前狀態。 下述實例含有重要之其他資訊、範例及指引，在其各種具體實施例與其等效事物上，其可適合本發明之實施。 範例 本發明化合物及其製備可藉由實例而更為明瞭，其係說明一些藉以製備或使用此等化合物之方法。但是，應明瞭的是，此等實例並非限制本發明。目前已知或進一步發展之本發明變型，咸認係落在如本文中所述及如後文所請求之本發明範圍內。 根據本發明，可使用任何可採用之技術，以製造或製備本發明化合物或包含彼等之組合物。例如，可使用多種溶液相合成方法，譬如下文所詳細討論者。替代地或外加地，本發明化合物可使用此項技藝中已知之多種結合技術、平行合成及/或固相合成方法之任一種製成。 應明瞭的是，如下文所述，多種本發明化合物可根據本文所述之方法合成。用於製備此等化合物之起始物質與試劑，係為無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司(Milwaukee,WI)、Bachem公司(Torrance,CA)、Sigma公司(St.Louis,Mo)，或係藉由一般熟諳此藝者所習知之方法，按照參考資料中所述之程序製成，譬如Fieser與Fieser 1991,"有機合成之試劑",第1-17卷,John Wiley & Sons,New York,NY,1991；Rodd 1989"碳化合物之化學",第1-5卷及補充版,Elsevier科學出版社,1989；"有機反應",第1-40卷,John Wiley & Sons,New York,NY,1991；2001年3月,"高等有機化學",第5版,John Wiley & Sons,New York,NY；及Larock 1990,"綜合有機轉變：官能基製備之指引",第2版,VCH出版社。此等合成體系僅只是可用以合成本發明化合物之一些方法之說明例而已，並可對此等合成體系施行各種修正，且將對關切本揭示內容之一般熟諳此藝者提供建議。 本發明之起始物質、中間物及化合物可使用習用技術單離與純化，包括過濾、蒸餾、結晶化作用、層析等。其可使用習用方法作特徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。 | ||||||
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