産業上の利用分野 本発明は、体液のpHを下げて免疫の病気を緩和と治療する薬剤組成物に関する。 それは食用酸と/または酸性塩を活性成分として体液のpHを下げて免疫の病気を緩和と治療する;食用酸と/または酸性塩を含む果ものまたはその製品が個人の免疫力を改善する薬品、食品、飲み物、または保健用品の用途;アレルギーリスクをふせぐ食品とその製造方法;虫に刺されの薬剤;感冒薬;抗炎剤;バス剤;皮ふと接触するもの例えグロウブ、着物の処理剤とその処理された物;皮ふからの吸収剤;心血管血栓の治療剤である。
免疫反応による過敏作傷害が四つのタイプがある。 I型は即時型過敏作で1gE抗体による過敏作である。 それに関する疾患はアナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、パーキンソン病、枯草熱、食物アレルギーなどがある。 II型は細胞毒型であって1gMと1gG抗体による過敏作で、それに関する疾患は溶血病、自己性溶血性貧血、急性リューマチ、腎臓炎、薬アレルギー、と肝炎がある。 III型は免疫複合体による過敏作で、それに関する疾患は狼瘡、腎臓炎、アルサス反応、類風湿関節炎、血管炎と血清病がある。 VI型(遅延型)はT細胞による過敏作で、それに関する疾患は局部アレルギー、I型の組織アレルギー、紅斑、糖尿病、と多発性硬皮症がある。 免疫欠乏病(HIV)には先天性免疫欠乏病と後天性免疫欠乏病にわける。 前者は人間免疫欠乏ビルスによる疾患、上呼吸道の感染、疱疹病毒、慢性肺炎、インフルエンザー、と皮膚炎症がそれにぞくする。 HIVに感染された患者の大部分は、一度安静な病状を経て、その際HIVの再製が絶え間なく引きつづき、CD4T細胞が時間につれて減少し、最後には僅かなCD4T細胞しか残らず。 薬がただ短時間内にHIVの再製を抑制してCD4T細胞の数も少し上るが、つい後天性免疫欠乏総合症になって死ぬ。 よいワクチンの開発に努力しているがまだ完成していない。 癌も難症の一つである。 薬をもって、癌細胞を殺してよい細胞だけを残す事が不可能である。 研究によるとT細胞が腫瘍免疫と関わるものであるから、癌の治療を改善するには先ず異変蛋白質がなぜ患者体内にて毒性T細胞を誘導せず機構を解明しなければならない。 この研究が免疫学者の最大挑戦である。 なぜならば異変蛋白質が腫瘍の特異抗原のみならず、癌になる原因でもある。 ワクチンを基礎とした腫瘍抗原はT細胞による癌免疫治療の理想的方向なのでよい目標である。 腫瘍共有の主な抗原から抗原特異性ワクチンが作られ、これはT細胞の仲介する免疫治療剤である。 だがワクチンの腫瘍の共同抗原を検定するには時間がかかるし、まだ成功していない。 後天性免疫系統が自体抗原に作用して組織に傷害を引き起こす疾患が自己免疫疾患と称する。 自体抗原或は自体反応性T細胞が仲介物質として免疫反応に参加し、組織に傷害を生ずるのは、直接自体抗原を含む細胞を攻撃し、免役複合物を生成する或は局部の発炎の結果である。 T細胞が直接発炎と組織の破壊に参加するのみならず、それ自身も自体抗原の継続反応に必要な要素である。 自己免疫疾患を抑制するには、いかにT細胞の認識する自体抗原を検定するか、又いかにT細胞の活性化をコントロールするための知見を知らなければならない。 免役ディスオーダーの疾患を治療する薬剤には三つの組がある。 第一組みにはコルチコステロイド類の抗炎剤で、プレド二ソーンとヒスタミンがある。 第二組みには細胞傷害剤で、イムランとシクロホオスフアマイドがある。 第三組みにはT細胞内信号伝導を抑制するカビ或は細菌の誘導物なので、シクロスポリンAとラパマイシンがある。 これらの抗炎剤が良く免疫系統を抑制するとともに傷害も生ずる。 コルチコステロイド類の作用は抗炎だが、数多くの厳重な副作用を生じ、例えば体内水分の溜まり、体重の増加、糖尿、オステオポローシス、皮膚薄きなどである。 それはコルチコステロイド類の使用による自体ホルモン機能を衰え、したがって自体の免役機能も衰える結果になる。 細胞傷害剤の免疫の抑制効果は細胞を殺すからであるが、それも免役機能の衰え、貧血、腸道上皮細胞の傷害、脱毛、胎児障害或は死亡など副作用を生じる。 カビ或は細菌の誘導物剤は腎臓とその他器官を傷害するばっかりでなく、その治療費用も高い。 この薬剤は複合天然物薬剤なので製造し難い上、長時間の投与が必要であるから治療費用はばかにならない。 ヒスタミンは過敏作反応の際常に傷害を来す分泌物の一つである。 それは強力な且つ多くの生理反応の伝達物質である。 ヒスチヂンから酵素による脱二酸化炭素を経てヒスタミンになるから、バオアミンからといって良い。 無活性な形で、マスト細胞、メタクロマチ顆粒、好酸球、好塩基球らの中にいて人体のいたる器官の組織と体液に分布してある。 マスト細胞、メタクロマチ顆粒、好酸球、好塩基球が刺激されたら直ぐ大量なヒスタミンと他の物質を分泌する。 遊離したヒスタミンがあらゆる器官と組織に多くの生理と病理反応を来して、血管の透過性をまし、血液が近所の組織に流れ込む。 この反応の結果として血管の血液が尽き、良く知られたヒタミン中毒或るヒスタミン・ショックという病気を引き起こす。 過敏症の枯草熱、関節炎、パーキンソン病らの治療するには普通抗ヒスタミン剤が良く使われる。 それは鼻水、くしゃみを緩和し、結膜炎と呼吸困難もある程度を和らげ、また痒みと食物アレルギーによる瘍腫(疹)にも和らげる。 化学的立場から見ると抗ヒスタミン薬剤がいろいろ有るが、一つの抗ヒスタミン剤を持って各種のアレルギー病症をいやすことができませんし、又他人に効く薬が別の人にも効くとは限らず。 副作用としては目眩、昏睡、注意力の集中が出来ないことを挙げられる。 であるから抗ヒスタミン剤を投与した人は酒飲みや車運転に注意力集中を要求する仕事をしてはいけない。 故に抗ヒスタミン剤の効果が疑はしい。 又、伝統の抗ヒスタミン剤はマスト細胞、メタクロマチ顆粒、好酸球、好塩基球等から体液に遊離するヒスタミンを中和できずし、血管の透過性を完全に下げることも出来ずし、炎症の抑制が出来ずし、細胞の免疫を増強することが出来ずし、これらが伝統の抗ヒスタミン剤の決点である。 抗ヒスタミン剤がヒスタミンの受容器TH1を抑制すればマスト細胞、好酸球から遊離したヒスタミンに依る蕁麻疹を癒すことが出来る。 伝統の抗ヒスタミン剤はアミンの化合物からなる。 周知のようにアミンは高塩基性、人体に毒性があり、胃腸に傷害を来たし、水に溶けにくいなど問題があって、もともと薬にふさわしくない。 化学科学者が有機酸や無機酸をもってアミンと反応してアミン塩を作り、アミンの傷害性を減らし、またその溶解性をも高めた。 塩酸が良く使われた無機さんであるが、有機酸ならマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴさん、タンリン酸、琥珀酸などがある。 例えば抗ヒスタミン剤のディフィンヒトラミン系とクルロフィン二ラミン系を例として説明しよう。 それらの製造は塩酸をディフィンヒトラミンと反応すればディフィンヒトラミンの塩酸塩化合物ができ、塩酸をクルロフィン二ラミンと反応すればクルロフィン二ラミンの塩酸塩化合物ができる。 同様に、その他の例はマレイン酸、クエン酸、タンリン酸、サルチル酸、りんご酸らの有機酸をアミンと中和反応すれば、それぞれの生成物質はクルロフィン二ラミン・マレイン酸塩、ディフィンヒトラミン・クエン酸塩、ディフィンヒトラミン・タンリン酸塩、ディフィンヒトラミン・サルチル酸塩、クルロフィン二ラミン・りんご酸塩となる。 これら伝統抗ヒスタミン剤の含まれた酸成分、たとえ塩酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、りんご酸、タンリン酸、サルチル酸らはただ単純なモディファイアであってアミンの傷害性を減らし、またその溶解性をも高めるに過ぎない。 これは伝統抗ヒスタミン剤の由来である。 日常の生活には食中毒と虫に刺され中毒が有る。 前者は病原菌を含む或は腐敗した食品を食べて病原菌毒素による中毒であって、後者は昆虫の刺されによる中毒である。 これらの中毒にも激烈な免疫反応をきたすだから免疫病の一つといえる。 食中毒の治療には抗毒素と抗毒血清を用いる。 抗毒素と抗毒血清類毒素(ジフテリア、テタナス菌毒素)或るいは血清(例えば蛇、有毒の黒くも)の製造は動物に反複なワクチン接種をして得たものだから大量な抗体をふくむ。 であるから人体に使用する時には、先ずアレルギー検査をし、特殊なアレルギー病歴のないことを確かめた上だけに使うのは欠点である。 以上はいろいろな免疫病気の治療現状と薬剤の欠点があって、本発明者が研究してついこの発明を完成した。 発明の内容 本発明者が研究して分った事は、免疫生理のメカ二ズムから見ると個人の免疫能力を維持するには、先ずマクロファージ、T細胞、B細胞らが正常に動作する低いpH環境を確保し、つまり体液の酸性条件であり、体液のpHを低くするには非常に重要である。 その理由は次に述べる: 1、免疫系統の補体は血しょう蛋白質系統であって、病原体と結合して印をし、マクロファージがその印を認識して病原体を殺し、又T細胞をも活性化する。 補体はいろいろな種類の蛋白質系統を大量に補充して、相互の作用によって病原体を殺し、同時に発炎反応を引き起こして感染の対抗に助ける。 補体蛋白が蛋白酵素なので蛋白酵素の分裂作用によって自身を活性化する。 この蛋白酵素は活性化する前にプロエンチームとして細胞に蓄え、ただ酸性の環境で活性化する。 (Frank,S.T.,and Nealis,A.S.,Immunol.Today 12 、322〜326,1991;Todd,J.A.,and Steinman,L.,Curr.Opin.Immunol. 5 ,83〜89,1993)。 であるから補体が機能を発揮するには酸性条件は必要条件である。 2、細胞小泡内の病原体に対して免疫作用を行うメカ二ズームには、先ず病原体をMHC II と結合してCD4T細胞に提示し、提示された細胞へ影響はCD4T細胞を活性化し、エンドサイト小泡内の病原体と寄生虫を殺すことであって、その時細胞小泡内のpHは低い条件である。 (Chapman,H.M.,Curr.Opi.Immunol.10,93〜102,1998;Pietes,J.,Adv.Immunol.Curr.Opin.Immunol75,l59〜208,2000)。 ゆえにCD4T細胞を活性化して細胞小泡内の細菌と寄生虫を殺すには細胞小泡内のpHが酸性であることは必要の条件である。 3、細胞外の病原体と毒素に対して免疫作用を行うメカ二ズームには、先ず病原体をMHC II と結合してCD4T細胞に呈示し、呈示された細胞へ影響はB細胞を活性化し、1gを分泌して細胞外の病原体と毒素を排除する。 その時細胞小泡のpHが酸性であることは必要条件である。 (Morrison,L.A.etal.,J.Exp.Med.163,903,1968;Paulnock,D.M.Curr.Opin.Immunol4,344〜349,l992)。 ゆえに細胞外の病原体と毒素を排除するには細胞内小泡のpHが酸性であることは必要条件である。 4、病原分枝ミコバクテリアの微生物が細胞内に寄生する病原体であって、主にマクロファージ内のファゴリゾソームの中に存在し、抗体や細胞毒性T細胞との反応を避ける事ができる。 なぜならこの微生物がファゴリゾソームとエンドサイトとの融合を防ぐ、或はエンドサイト小泡の酸性化作用を抑制する。 リソゾーム・プロテアーゼは免疫機能を発揮するには、この酸性化作用に依る活性化が必要なのである。 微生物の除去には、TH1細胞がマクロファージを低いpH条件のもとで活性化しなければならない。 細胞質内の病原体の処理については、まずMHC lを病毒の外膜と結合して細胞傷害CD8T細胞に呈示する。 プロテアーゼ反応を利用してアスパラギンをアスパラギン酸におきかえる。 それから膜上或は分泌型プロティン上のアスパラチル基とつながる炭化水素化合物を細胞内から取り除く。 アスパラギナーゼのハィドロリシスは酸性条件で行う。 細胞がガンの発生に転化するさい時、常にMHC l分子の大量減少にかかわる。 例えばアデノウイルスー12に感染された細胞は、そのガン遺伝子の変化と抗原処理伝送因子(TAPー1&12)の不足によってMHC lにも高度の減少にかかわる。 アデノウイルス癌から見ても約60%の転移性腫瘍患者にはMHC lが少ない。 (York,I.A.,etal.,Immunol.Rev.,172,49−66,1999)。 5、細胞の突然変異した時、常にMHC l分子の大量減少或は表現しないからガン細胞の転移能力を増強し、よってガン細胞がT細胞に攻撃されるチャンスが少ない。 であるからガン防止の基本条件として補体の生産量を高めるでしょう。 つまり低いpHの問題である。 (Niedermann,G.,et al.,Immunol.Rev. 172 ,29〜48,1999;Charles A.J.,Immunobiology 5ed,161〜179,Garland and Publishing,NY,2001)。 6、有機体が呼吸するとき約2%の酸素がスーパオキシド・ア二オンに変える。 スーパオキシド・ア二オンの活性は非常に活発なので、たんぱく、糖、脂肪酸、核酸らと反応して細胞の正常なストラクチュアを破壊し、またその正常な機能を掻き乱す。 ガン、高血圧など心血管疾患、アルッハィマー病、痴呆、老人免疫不全、白内障、パーキンソン病、糖尿病、関節炎、炎症、老化らの自己免疫疾病の傷害を引き起こす。 この種類の病気は皆自由基による傷害と関係する。 (Harman,D.,Age 7,111〜131,1984)。 自由基傷害を防止する方法としてアンチオキシダントがよく使われる。 つまりスーパオキシド・ジスムターゼ(SOD)、グルタチオン・ペルオキシターゼ(GPX)とトリぺプチド・グルタチオン(GSH)らのアンチオキシターゼである。 この酵素は次に述べるように破壊力を助力する。 化学反応から見ると自由基、特に酸素自由基の生成はアルカリ性環境だけにあり、酸性の場合にはありえない。 何故ならば、酸性のとき酸素自由基が陽子つまり水素イオンによって消さられる。 であるから本発明薬剤は自由基を除く良い抗自由基剤である。 7、人間の生理と密接な関係を持つ活性ペプチドは、SOD、アヘン類ペプチド(OP)、免疫活性ペプチド、抗高血圧ペプチド(AP)、すなわちアンギオテンシン転換化酵素抑制因子(ACEI)、アンチトロンボチック・ペプチド(ATP)、鉱性物質結合ペプチド、カゼイン・フォスフォペプチド(CPP)、などがある。 それらの活性も低いpHで初めて表す。 例えばSODが自由基を掴む反応は酸性の条件で進み、酸性の条件でなければ反応の方程式が右へ進まず、終に酸素自由基の除去する事ができない。 反応の方程式は次のとおりである: 本発明薬剤がいろいろな病気の治療と予防に広範の良い効果を示す。 その理油は本発明薬剤が自由基を体から除くことができ、故に自由基が全ての病気のもとであれば、自由基を除去すれば病気にかからず。 血管緊張素転化酵素抑制剤(ACEI)即ちACE抑制ぺプチドは抗高血圧ぺプチドであり、そのストラクチュアが活性になる必要条件は、C−端にあるアルギ二ンとリシンのC−端にあるアミノキに陽電荷があること、それが実際的に抑制作用の機能を表すものである。 CPPがカルシウムに親和性を持つことは、リン酸・セリーン酸基の高度な分極と酸性領域にリン酸カルシウム(コロイド)が安定になるからである。 これもアミノさん残基が理化的性質の影響、とくにイオンとの結合力は、皆酸性によって決まる。 であるから本発明薬剤は高血圧の予防と抑制の機能を高める効果をもつ。 体内組織にはアラキドン酸(AA)がリポキシゲナーゼ(LO)の作用を受けて12−コサテトラエン酸(12−HETE)と無色トリエン酸(LT)など如くオキシの誘導体を生ずる。 それらはアレルギーと炎症を引き起こす。 AAを経てシクロキシゲナーゼ(CO)の作用を受けてプロスタサクイリン(PGX・PGI2),トロンボキサン(TxA2)、PGA2、PGE2、などの物質を生ずる。 12−HETEは人体の顆粒細胞を活性化する作用を持つ(Siegel,M.I.etal,Proc.Natl.Acad.Sci., 77 ,308−312,1980)。 5−HETEは遅延型アレルギー反応物質(SRS)の前駆物質であって、リポキシゲナーゼを抑制できれば、炎症とアレルギーも抑制できる筈である。 動物性や植物性のリポキシゲナーゼは皆生化学的な活性を持つ。 植物のリポキシゲナーゼを抑制できる抑制剤なら、血液の血小板或は白血球から誘導するリポキシゲナーゼをも抑制できることが証明された(Baumann,J.,etal.,Prostaglandins: 20 ,627〜639,1980)。 AAからLOの作用を受けてプロスタサクイリン(PGX・PGI2)と前列凝素(TxA2)を生成する過程には、LOの作用は前列腺の代謝との深い関係がある。 この関係はアンチオキシダントの保護作用である。 脂質の過酸化反応には僅か量の水酸化物質が酵素の活性部にあたる鉄(3)血紅素とお互いに反応を起こし、酸素の自由基を生ずる。 この自由基はAAから一つの水素原子をもぎ取って、反応するのを促進する。 だから予め自由基を除けば、AAからTxA2への生成するカスケード反応を防ぐことができる。 非ステロイド類抗炎剤であるアスピリンの作用の如く、シクロキシゲナーゼの活性を抑制してから血小板の凝集力を抑制す(Chau, KZ, Oxygen free radical and clinic, 37〜40, Hou Ki publisher Taipei, Taiwan, 2003)。 血管が傷つけられた時複雑な相互作用によって、凝集のカスケードを展開し、血小板を活性化して血栓と栓の生成を導く。 AAからきたTxA2が血液へ入る事は、止血小栓子を速く生成する時に大切な塊り生成作用である。 本発明薬剤はシクロキシゲナーゼの活性を抑制でき、前列腺素の生成する過程も抑制される、故に栓子と血栓の生成に依る脳卒中の脳出血と心筋梗塞などの心血管病気を除かれる。 何故ならば血小板から出す前列腺凝素は血小板に凝集のメッセージを強め、それは血固まりを生成するのがはじめでる。 であるから前列腺素或はシクロキシゲナーゼの活性を抑制することが出来れば、すべでの前列腺素の生物合成を抑制でき、つい血栓の生成をなくすことができる。 人体が正常の時には先天免疫力を持つが、体力が弱めた時には免疫力を失う。 この免疫を取り戻すには,もっとも重要且根本的な方法は免疫生理のメカ二ズムに従うことである。 正常に動作する環境を確保することである。 即ち体液に低いpHを保つことが必要な条件である。 前に述べた通り、体液が酸性に乏しいなら免疫の生理機能を行うことができないからである。 本発明者の研究で分った事は天然の食べられる酸或は酸性塩が体液のpHを下げることが出来るし、補体の生産量を高めるし、マクロファージ、CD4T細胞、B細胞などの作用力を高めるし、或いは免疫力を回復する効果があることを発見した。 この発明の完成は、長い間解決できなかった数数の免疫病気を解決した。 食中毒または昆虫の毒液、例えば蜘蛛らの昆虫に刺されてから起きった中毒の治療は、皆体内の免疫を保護する問題である。 免疫の問題ですから本発明薬剤もこの病気を治療と保護することができる。 酸性をまして滅菌し、毒性の中和と免疫力を高める。 毒素の大部分は蛋白質であって、本発明薬剤をもって毒素を変性し、又は中和することができる。 唾液も体液の一つであって普通のpHは6.8あたりを示す。 試験をするため一人の男性が歯を磨いた後、700mgのクエ酸を投与してそれから時間の経つにつれ、唾液のpHを測った結果を表一に示す通りである。 pHが下げて60分後に最低値を達し、120分後に原の値に戻した。 〔表1〕 唾液が酸に受けた影響
酸性物質が体内に入ると、人体の生理的な機能によって尿とだ液のpHが変化するが、血液は体内のバッファー作用によって直ぐ中性あたりに戻る。 骨からカルシウム・イオンを遊離して中和を行い、余った水素イオンが酸性と関わる反応に関係するが、カルシウム・イオンは免疫信号の伝達をし、且カルシンオリンの活性化をます。 本発明薬剤は代謝後体に吸収されて何も残らない。 アレルギー反応の結果は体各々の器官が危篤な炎症を引き起こす。 本発明薬剤が体液のpHを下げ、免疫病気を治療又は緩和する効果を持つ薬なので、炎症を抑制効果が良いだから抗炎剤にふさわしい。 そこで本発明は有効量な可食用酸と/またはその酸性塩を活性成分とし、と薬学的に許容される添加剤からなる、体液のpHを下げ免疫病気を緩和と治療する薬剤組成物を提供する。 本発明は可食用酸と/またはその酸性塩を活性成分とし、体液のpHを下げて免疫病気を緩和と治療する薬剤組成物の用途を提供する。 又本発明は可食用酸と/またはその酸性塩、或は可食用酸と/またはその酸性塩を含む酸性果実或はその製品を、個人の免疫力を改善する食品、飲み物、または保健品に用途を提供する。 又本発明は可食用酸と/またはその酸性塩で食品を処理して、食品のアレルギーリスクを下げる食品の製造法を提供する。 本発明は有効量な可食用酸と/またはその酸性塩を活性成分とし、と薬学的に許容される添加剤からなる、体液のpHを下げ食中毒と虫刺され中毒の病気を癒す薬剤組成物を提供する。 本発明は有効量な可食用酸と/またはその酸性塩を活性成分とし、体液のpHを下げて抗炎薬剤組成物を提供する。 本発明は有効量な可食用酸と/またはその酸性塩を活性成分とし、体液のpHを下げて感冒薬剤組成物、バース薬剤組成物、頭フケの治療薬剤組成物、皮膚と接触する着物を処理する薬剤組成物とその処理された物、皮膚から吸収する薬剤組成物、心血管血栓の防止の薬剤組成物、自由基を除去する薬剤組成物,鎮痛薬剤組成物。 本発明その他に関することは、以上にのべた範囲に記してないが、次ぎの説明、実例、及び特許請求の範囲に示す各項を基づき普通の技術者が容易に分る。 本発明薬剤の成分は可食用酸またはその酸性塩なので人体に対しいては完全無毒である。 又本発明はもっとも基本的な体内自由基の除去と免疫生理のメカニズムによった作用であって、抗ヒスタミン剤のように只ある一種類の受容器を防ぐだけではない。 これは本発明薬剤が普通の化学薬剤で治療する方式との最大な違いであリ、またも本発明の特徴である。 本発明薬剤の成分の可食用酸またはその酸性塩は、マクロファージ、好酸性細胞、好塩基性細胞などから遊離するヒスタミンを結合し、また受容器を封ずることも出来る。 なお本発明薬剤が体液と細胞の酸性を高め、補体の生産を高め、マクロファージ、CD4T細胞、B細胞などの免疫を高め、免疫機能を回復し、抗炎と鎮痛をし、血管の透過性を下げることである。 抗ヒシタミン剤の如く伝統薬剤の治療メカ二ズムは体内のヒスタミンと争ってヒスタミン受容器とを反応して、ヒスタミンをヒスタミン受容器と反応させないようにする。 もし抗ヒシタミン剤が先にヒスタミン受容器と反応しないなら無用になるし、ましてマクロファージ、好酸性細胞、好塩基性細胞などからヒスタミンを遊離することを抑制できない。 故に重体なアレルギー患者の治療には抗ヒシタミン剤を使用せず、先ずエピネフリンを使うからである。 伝統の抗ヒシタミン剤でアレルギー抗原の反応を防ぐには、一日ちゅ抗ヒシタミン剤を投与しなければならない。 そうなら患者が24時間抗ヒシタミン剤の副作用を受けなければならない。 本発明薬剤にはアミンを含まず、であるから伝統抗ヒシタミン剤の様な副作用はない。 もう一つ本発明薬剤の成分は人体の代謝の成分であるから、代謝後エネルギーにかえて細胞の免疫作用の活力になる。 本発明薬剤が良いアンチオキシデントで自由基を有効的に除き、人体の免疫力を高めると病気を防ぐことである。 これらの特徴は伝統薬剤にはない。 ぺ二シリンの様なアナファキシーを発生し易い理由は、ぺ二シリンのβ−ラクタンリングが人体の蛋白質のアミノ酸と共有結合をすることである。 この様に修飾したぺ二シリンの自身ペプタイドはある媒体に依るTH2の反応を引き起こす。 したがってぺ二シリンと結合したB細胞を活性化して、ぺ二シリン半抗原と反応するIgE抗体を造る。 ぺ二シリンがB細胞の抗原と成り或は修飾的なオートペプタイドがT細胞の抗原になる。 この様にマスト細胞表面にあるIgEがお互いに結合し、アレルギー反応を引き起こしてアナファキシーとなる。 もし本発明薬剤をぺ二シリンと一緒に投与すればアナファキシーを防ぐことができる。 同じ原理でワクチン接種の時にも本発明薬剤と配合すれば、ワクチン接種に依る死亡事件も少なくなる。 防止方法としては、本発明薬剤を配合して一緒に投与し、先に投与し、後で投与するなどがある。 本発明薬剤の特徴は天然な可食用酸及び酸性塩の成分であって大量に投与できるし、またその他の食品や薬品と配合し、ないし食品の加工際その表面に処理することができる。 本発明に使用出来る食用酸及び酸性塩は無機酸と有機酸がある。 例えばりん酸、りん酸二水素ナトリウム、りん酸水素二ナトリウうム、りん酸二水素カリウうム、りん酸水素二カリウム、フマル酸、コハク酸, αーオキシ酸、りんご酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、αーオキシオクタン酸、グルコンラクドン酸、グリコール酸、酢酸、プロパン酸、アスコルビン酸、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸水素二カリウム、コハク酸水素ナトリウム, コハク酸水素カリウム, 酒石酸水素ナトリウム、酒石酸水素カリウム、フマル酸水素ナトリウム、フマル酸水素カリウム、マレイン水素ナトリウム酸、マレイン酸水素カリウム、とその混合物の如くで、免疫病気を治療と癒すに良い効果がある。 本発明薬剤はアメリカ食品と薬品管理局で普通級と扱われ、毒性の問題がない。 注射剤を病巣(腫瘍の如く)に注入する際小量を使うが、その他は個人の耐酸性と体質の違いに従うだけで余り投与量を限定しない。 普通な薬品に比べてかなり大きな範囲があり、通常の薬用量は0.1〜300 mg/kg/dayですが、特別な場合その薬用量を高くする。 薬剤の調製には、すでに知らされた製薬方法に従い、ないし他の薬剤と調合する。 本発明薬剤の胃腸外投与は筋肉、皮下、靜脈、動脈、関節内、腸内、腫瘤内注射、鼻腔(吸入とゾル)など体外用である。 非飲薬の体外薬剤の調製には、すでに知らされた製薬方法に従い、その形は液体、ぺスト、ゾル、スプレー、チンキ、皮膚貼る剤等がある。 液体の溶剤は水、アルコール、とそのたのアルコール。 針剤の製造は無菌室にて滅菌水を持って調整し,等張力溶液にするには砂糖と塩をよく使う。 溶剤には水の外、エチレングリコールとポリオール類例えばグリセリン、プロパンチオール、液体ポリエチレングリコールとその混合物も使える。 真空乾燥法で粉末にするには理想である。 本発明薬剤が飲薬である時、活性成分でないもの例えば稀釈剤、キャリヤ、甘味料、香料、ハーブ、食品、その他の栄養品、その混合物、と製薬に許容される物質などを含む事ができる。 飲薬の形はカプセル、錠、プレート、かりゅう、散剤、丸剤、口錠剤、シロップ、薬液、サスペンション、食品に混ぜるなどがある。 本発明の食用酸及び酸性塩活性成分をクッキー、ケーキ、キャンデイ、チュンガム、缶つめ、乳製品、ピーナツ製品、ドリンク、プウンデイン、玉子製品、料理と混ぜる、その他食品の加工に被覆または混ぜることができる。 その時可食用酸と/またはその酸性塩の含有量が成るべく0.06〜10%、好ましくは0.1〜7%、よいのが0.2〜4%、もっとよいのが0.3〜2%であること(後ほど表五の実施例で証明しる)。 本説明書の%は重量%である。 本発明の食用酸及び酸性塩活性成分をもドリンク、例えばジュース、酒(果実酒、ウイスキー、ブランデイ、清酒、ビール、薬酒)ソフト・ドリンク、炭酸ドリンク、運動ドリンク、機能ドリンク、コーヒー、コーラ、サイサ、乳製品例え発酵乳製品、薬液などに製造することができる。 その時可食用酸と/またはその酸性塩の含有量が成るべく0.06〜10%、好ましくは0.1〜7%、よいのは0.2〜4%、もっとよいのは0.3〜2%であること(後ほど表五の実施例で証明しる)。 本発明の食用酸及び酸性塩活性成分を持って、食品の活性蛋白質を変性するように処理する。 その量は活性蛋白質を変性化する化学当量以上であること。 本発明の食用酸及び酸性塩活性成分を持って、皮膚と接触する物質例えば手袋、着物の表面を処理し、表面にあるアレルギー原或は蛋白質を変性するように皮膚に対するアレルギーリスクを下げる事ができる。 同じようにシップーやサロンパスなど皮膚から吸収する薬剤にはゴムをベースとするが、皮膚にアレルギーを引き起こす。 普通は、サルチル酸や抗ヒスタミン剤を添加してアレルギーを防ぐ。 しかし、サルチル酸は腎臓に害をし、抗ヒスタミン剤も前に述べた欠点がある。 食用酸及び酸性塩が抗炎、抗アレルギーの特性があるほか、皮膚も活性して薬剤の吸収にも役立つ。 本発明の食用酸及び酸性塩が抗炎、抗アレルギーの作用があるのでふけや痒など頭皮の病気の予防剤例えば洗髪剤、へアト二ックにも効果がある。 アルカリ性洗髪剤で洗うと頭皮にアルカリ性になって細菌が繁殖し易い環境となる。 毛嚢の所に発炎したらふけと痒のもとになる。 本発明の食用酸及び酸性塩が良い抑制効果を示す。 本発明の食用酸及び酸性塩は抗炎、抗アレルギーの作用があるので、同様の心血管血栓の予防と治療剤もなる。 本発明の飲み薬剤、食品、或はドリンクには、活性成分の外に結合剤、例えばでんぷん、グリセリン、ポリエチレンピロリドン、アクリル酸・イソボルネオール・コウポリマ、アクリル酸ー2ーエチルカプロイル、CaーCMC、CMC、ゼラチン、グルキヤン、アラビヤゴム、トランドンゴム;濃厚剤、例えばプロピレングリコル、アルギ酸ナトリウム;軟化材、例えばDBP; 分散剤例えば炭酸カルシウム、ポリエチレン、スデアアルコール、流動パラフィン;乳化剤例えばSpanー60; 防腐剤例えばパラーオキシ安息香酸エチル;潤滑剤例えばスデアリン酸マグネシウム、タルク粉;酵素例えばパパイン、プロメリン、フィシン;甘美料例えばさとう、グルコース、くろさとう、あめ、シロップ、蜂蜜、果糖、マルトーゼ、ラクトーゼ、オリゴーマ、香料例えばペパミント、はっか油、緑油、イチゴ油、イソ吉草酸エチル、ブチル酸イソアミル、ココアエキス;色素例えばカラメル、葉緑素;ハーブ例えば、ガンビール、大蒜、葱、白党参、玉竹、桂皮、川牛漆、川キュウ、韮、生姜、当帰、甘草、黄シー、杏仁、朝鮮ニンジン、熟地、何烏首、貝母、白ジュク、法半夏、陳皮、アスパアラ、ソシ、生地黄、紫蘇、知母、白介子、桑白皮、百合花、コーヒー、お茶らの粉或るいは其の混合物;その他栄養品例えばミネラル、ビタミン、乳製品、ピーナツ製品;及び其の任意の混合物など含むことができる。 本発明の食用酸及び酸性塩の活性成分を0.3%以上を含む酸性果物、例えばミカン、レモン、うめ、グレプフルーツ、ぶどう、りんご、スターフルーツ、イチゴ、パイナップルなどを直接薬剤となるし、果物から加工した製品が食用酸及び酸性塩の活性成分を成るべく0.06%以上、もっとのぞましのは0.3%以上を含む物も同様に使える。 本発明薬剤を食品の形に作った時、その食品を食べた量によって薬剤の投与量に大きい影響を与える。 同じ投与量としたら本発明薬剤を含む量が低い食品なら、より多い食品を食べなければならない。 薬用量が300mgとして説明しよう、患者一回の飲む量が500ml或は500gとしたら、300mgは500gの0.06%に相当する。 同じ様に250ml或は250gとしたら、300mgは250gの0.12%に相当する。 患者が薬を飲むには約100ml或は100gのお湯を飲むから、300mgは100gの0. 3%に相当する。 これに基づき、本発明薬剤の食用酸及び酸性塩の活性成分の量は成るべく0.06%〜l00%、可は0.1%〜l00%、良いのは0.2%〜l00%、最も良いのは0.3%〜l00%である(表5の実施例に検証する)。 本発明薬剤は個人の免疫力を改善する食品、料理、ドリンク、或は保健品の形にした場合、可食用酸及び酸性塩の活性成分の量は成るべく0.06%〜l0%、可は0.1%〜7%、良いのは0.2%〜4%、最も良いのは0.3%〜2%(食品、ドリンク、保健品の総量で計算する)である。 本発明の可食用酸と/またはその酸性塩を食品に加工することができる。 所謂アレルギー食品とは、例えばミルク、粉ミルクなどの食品に活性な蛋白質含み、その活性な蛋白質が食べた人にアレルギーを引き起こす食品と言う。 活性な蛋白質を活性でない蛋白質にすればアレルギーが起こらない。 食品を本発明の可食用酸と/またはその酸性塩で処理して、その活性な蛋白質を変性したら食品のアレルギーを防ぐことができる。 その可食用酸及び酸性塩の活性成分の濃度は成るべく0.06%〜l0%、可は0.1%〜7%、良いのは0.2%〜4%、最も良いのは0. 3%〜2%である。 海産物を加工するとき、本発明薬剤を適当な量添加すれば、海産物にアレルギーし易い人にとって大変有り難いことである。 アレルギーし易い人は海産物を食べられないことである。 海産物には高い不飽和脂肪酸を含むので、空気中の酸素に酸化されやすい。 本発明約薬剤は抗酸化剤なので、それを添加することにより魚の品質が保存される。 これも本発明のもうひとつ特徴である。 本発明約薬剤の治療効果は酸基の数多い方が大きい。 クエン酸を例として見ればその効果の順序は次ぎ通りである クエン酸 > 二水素クエン酸塩 > 一水素クエン酸塩 本発明に述べた個体は、脊髄動物で特に哺乳動物、もつとも人間である。 以下の実施例は本発明の精神を表すが、本発明の説明だけで発明の範囲を限定するではない。 実施例1〜34: 48/80化合物によるヒスタミン遊離に対する本願化合物の抑制効果較による説明する。 48/80化合物はアルカリ性のポリアミン(Sigma,ST.MO,USA)を抗原として、マクロファジーらの細胞を刺激した後、本発明薬剤とその他の薬剤を抑制剤とし、ヒスタミンの遊離に対する抑制効果を比較する。 (1)、鼠腹腔侵出細胞液の調製。 ウシ血清アルブミン0.1%を含んだロック液(Locke's solution:NaCl 9.1%,KC l0.2%,CaCl 20.15,glucose 1.0%,他は蒸溜水)10mlを放血致死せしめた鼠の腹腔に注射し、軽くマッサージした後開腹し腹腔液を採取した。 さらに同液5mlで腹腔内を洗浄した後該液を採取し先の腹腔液と混合した。 該腹腔液を500rpmで5分間遠心分離し、沈澱物に冷ロック液5mlを加え洗浄した後、再度冷ロック液3ml加え鼠腹腔侵出細胞液とした。 (2)、48/80化合物によるヒスタミン遊離に対する薬物の抑制効果上記で得た鼠腹腔侵出細胞液0.3mlにロック液0.5ml及下記の表に示す濃度に調製した薬剤(各々薬剤を先ず、1% NaHCO3を生理食塩水に溶解した後、 ロック液で1OOmg/mlにうすめる)をl.0mlを加え37℃で5分間インキュべーションした。 次いで48/80化合物のロック溶液(1mg/1OO ml)を0.2mlずつくえ37℃で10分間インキュべーションした。 冷却することにより反応を停止させた後、2500rpmで10分間遠心分離し、1.7mlの上澄部と0.3mlの沈澱部に分離した。 上澄部に水0.1mlと100%トリクロル酢酸0.2mlを加え、沈澱部にロック液1.5mlと100%トリクロル酢酸0.2mlを加え、室温で30間放置した後、3000rpmで15分間遠心分離した。 上澄部及び沈澱部の各上澄を%0.35mlずつ取り、各各に水1.65ml、1N水酸化ナトリム0.4mlを順次加え、 さらに0.5%OPT(ォルトフタルアルデヒド)メタノール溶液0.1mlを加え、 4分間室温で反応させた。 次いで2Mクエン酸0.2mlを加え反応を停止させた後、それぞれの蛍光を蛍光光度計により測定した。 尚、コントロールとして、薬液の代わりにロック液を、ブランクには薬液及び48/80化合物の代わりにロック液を加える以外、上記と同様に操作させた。 48/80化合物によるヒスタミン遊離に対する薬液の阻害率は下記式により算出する。 ヒスタミン遊離率(%)={Hs/(Hs+Hr)} x 1OO% = A Hs=上澄部の遊離ヒスタミン量 Hr=沈査部の残存ヒスタミン量 抑制率(%)=1OOー{(薬剤のA値ーブランクのA値)/(コントロールのA値ーブランクのA値)} x 1OO% 計算の結果は表2に示す通りである。 〔表2〕薬剤のヒスタミン抑制効果
〔表3〕薬剤のヒスタミン抑制効果
表2のグリシリジン酸トリナトリム、塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸フェニトロサアミンなどは市販される抗ヒスタミン薬剤である。 結果から分るようにヒスタミン遊離に対する抑制率が低い。 本発明の薬剤は完全な抑制効果を示す。 特に注意すべくことは、クエン酸とクエン酸フェニトロサアミンとの効果の比較である。 前者は本発明の物だが後者は伝統的な抗ヒスタミン剤であう。 抗ヒスタミンの効果は、同時に外来刺激に依る免疫機能から遊離する成分、例えば12−HETE、LT、PGX、PGI2、TxA2、PGA2、PGE2 らの如くを抑制することが出来る、故に血栓の病気に罹らない。 〔実施例35から45〕 :抗遅延型アレルギー免疫反応の試験体重20〜23gの鼠を用い,腹毛を剃った処にオキサゾロンのエタノール溶液(0.5w/v%)0.1mlを塗って感作させた。 感作して5日後オキサゾロンのアセトン溶液(0.5w/v%)に試験薬を溶かし、その溶液10μlずつを右側耳介皮膚の両面に、マイクロピペット(10μl)を用いて塗布した。 24時間後にエーテル麻酔死させ、薬剤塗布部位の耳介の一部分と左側(非塗布部) 耳介の対応部分をそれぞれ円型(直計5.5mm)にパンチ切除し、それぞれの重量を測定し、左側耳介片側重量を基準として、右側耳介の腫脹率を算出した。 腫脹抑制率(%)={(薬剤塗布した右耳介の重量)ー(薬剤塗布せず左耳介の重量)}/(薬剤塗布せず左耳介の重量) 尚、コントロール群にはオキサゾロンのアセトン溶液(0.5w/v%)を塗布した。 結果は、コントロール群に対する試験薬投与率として示した。 〔表4〕 腫脹抑制効果
表3 から分る様に、伝統薬剤の抗炎効果が良くないが、本発明薬剤は良い結果を得た。 抗炎効果があれば同様に抗痛もできる。 〔実施例46〕
海産物アレルギーの抑制試験えびにアレルギー体質を持つ45才の男が、幼い時からえび類に敬遠して来た。 蝦を食べる前に本発明薬剤のカプセル(500mg、にんにく30wt%、クエン酸70wt%を含む)2を投げ与したが無事でした。 2週後強力な伝統抗アレルギー剤(グリシリジン酸トリナトリウム108mg、オロチン酸60mg、マレイン酸クロフェニラミン5mgを含む,大豊製薬)2を投げ与した後、かに料理を食べた。 間もなく重体な過敏作を起こし、つい病院へ運ばれた。 〔実施例47〜52〕 感冒に対する薬剤濃度の試験本発明薬剤が錠剤やカプセルなどの飲み薬の薬用量では、普通の錠数を増えれば一回の薬用量を増える事ができる。 しかし、薬剤が食物と混ぜてあったら,その一回の薬用量が食べた食物総量に制限される。 であるから食物の有効薬剤含有濃度に一定の要求がある。 飲み物が100mlとして説明しよう。 6組のそれぞれ同じくない有効薬剤含有濃度を有りし、組ごとの基本組成は同じく、水100ml、アルギン酸プロピレン0.1g、果糖10g、蒜粉300mg、姜粉100mg、当帰粉10mg、蜂蜜3g、杏仁粉10mgを含む。 それから6種類量のりんご酸(10mg、60mg、100mg、200mg、300mg、600mg)を各組みに加える。 この6組の薬剤を6組(5人一組)の感冒患者ずつに、二時間ずつ一回を投与させた。 時間の経つにつれて、感冒の治る状態を観察し、その治る時間を記録した。 結果は表4の通りである。 〔表5〕 感冒に対する薬剤量の効果
よって、本発明薬剤組成物の含有量はなるべく006%〜100%、可は0.1%〜100%、良は0.2%〜100%、優は0.3%〜100%である。 本発明薬剤組成物一回の薬用量の濃度範囲は、濃度が大きいほど投与薬用量が小さくなる。 毒性のある薬の薬用量はよく(mg/day/kg)で標示するが、本発明薬剤組成物は可食性なので一回に食べられる食物量、その食物に含む薬剤の濃度で表すのが適当であろう。 〔実施例53〜63〕
薬剤を含む食品の上限濃度の味覚試験本発明薬剤が食品、アレルギー性食品のアレルギーリスクを下げる食品或は健康食品であるとき、その薬剤の含む量は高いほどよいであるが、酸性が食品の風味を影響する。 であるから、食品に対する薬剤の含量には制限がある。 250gのウゥロン茶葉を80℃のお湯で8300mlのお茶を作った。 それに420gの砂糖を加えた後、11組のコップにそれぞれ100mlのお茶を注ぎ、各組のコップに表5に示すりんご酸の量を加えた。 6人に飲みさせ、各組の風味を最優、優、良、可、不可に分けて評価した結果を人数で表したのが表5に示す通りである。 〔表6〕 食品に対する薬剤量が味覚の影響
この結果から分るように、薬剤を含む食品の上限濃度は、可は10%以下、良は7%以下、優は4%以下、最優は2%以下である。 前記した薬剤含有濃度の感冒試験に決めた下限濃度と組合わせると、食品に含む薬剤量の濃度は、成るべく0.06〜100%、好ましくは1.0〜100%、よいのは0.1〜100%、もつともよいのは0.3〜100%であること。 〔実施例64〕
みかん皮シロップドリンク成分はみかん皮チンキ50ml(エタノール62%)、クエン酸50g、タルク粉15g、砂糖850g、蒸留水、総量1000mlである。 製造法は先ずみかん皮チンキ、クエン酸、タルク粉などに水400mlを加え、研磨機で均一にし、濾過した後に砂糖を加えて溶解した。 最後に蒸留水を加え、総量を1000mlし、濾過と包装をした後製品とする。 〔実施例65〕 針剤成分はクエン酸36g、クエン酸二水素カリウム34g、滅菌した水適量、総量は1000mlとする。 製造法は先ず無菌室でクエン酸とクエン酸二水素カリウムを滅菌した水溶かし、総量を1000mlとし、溶液を素焼陶のろ過器でろ過させた後、10mlのアンプルに充填してチッソ雰いきのもとで溶封させた。 それから高圧蒸気の滅菌工程をえて製品とする。 〔実施例66〕 軟膏剤成分は酒石酸1g、酒石酸水素カリウム0.5g、形質流動パラフィン10g、ワセリン適量、総量は100gとする。 製造法は通常の方法で研磨混合と調整包装をえて酒石酸1.5%の軟膏剤とした。 〔実施例67〕 カプセル剤 成分はクエン酸350g、にんにく200g、しょうが50g、当帰10g、アーモント10g、果糖300g。 各成分を研磨混合した後、硬質なカプセルに充填して1000個のカプセルをえた。 〔実施例68〕 顆粒と錠剤成分はマレイ酸30g、トウモロコシスターチ20g、乳糖20g、CaーCMC 5g、ポリエチレン・ピロリトン5g、タルク10gである。 製造法は先ずマレイ酸、トウモロコシ・スターチ、乳糖を研磨して細い粉にし、それからポリエチレン・ピロリトンの5%水溶液を結合剤とし、常法に依って1〜2m/mの顆粒にした。 またタルクを潤滑剤とし、上記の顆粒を製錠機で錠状にして、マレイ酸300mgを含む100個の錠剤とする。 〔実施例69〕 散剤成分はフマル酸50g、微結晶セルロース400g、トウモロコシ・スターチ550g、総量を1000gとする。 製造法は先ず、フマル酸を水に溶けた後、微結晶セルロースに吸収させ、乾燥した後トウモロコシ・スターチと混合し、常法に依ってフマル酸の20倍散剤にする。 〔実施例70〕 丸剤成分はコハク酸50g、リン酸二水素カリウム1g、甘草50g、朝鮮人参5mg、生姜1g、スターチ5g、蜂蜜50gである。 製造法は先ず、コハク酸を研磨して細い粉にし、それから他の成分と混合でンした後,製丸機でコハク酸320mgを含む100個の丸剤とした。 〔実施例71〕 口錠剤成分はαーオキシオクタン酸100g、ゼラチン80g、グリセリン200g、アカシアゴム20g、香水160gである。 製造法は先ず原料のαーオキシオクタン酸を研磨して細い粉にした。 ゼラチンとアカシアゴムに適当な水加えて軟化した後グリセリンを加え、それから加熱して透明になったら、熱いうちにαーオキシオクタン酸粉末を加え、攪拌均一に成った後、型に注ぎ,冷却して製品とする。 〔実施例72〕 懸濁液剤成分はコハク酸100g、SPANー60 20g、パラーオキシ安息香酸エチル100mg、落花生油適量、総量を1000mlとする。 製造法は先ず、コハク酸とSPANー60を研磨機で細い粉にした後、パラーオキシ安息香酸と落花生油を加え、攪拌機で3分間激しい攪拌したら缶に詰めて製品とする。 〔実施例73〕 αーオキシエタン酸液剤(非チンキ溶液) 成分はαーオキシエタン酸6g、ステアリルアルコール47g、エチレングリコール47g、総量を100gとする。 製造法は先ずステアリルアルコールとαーオキシエタン酸を蒸気浴に溶かし、それからエチレングリコールを加えて、完全混合するまで攪拌し、蒸気浴から卸したら6%αーオキシエタン酸を含む非チンキ溶液とする。 〔実施例74〕 クリーム甲成分はステリン酸15g、へキサデカンアルコール5g、ポリエチレングリコール400 5g、流動パラフィン4g、クエン酸5gである。 乙成分はグリセリン10g、純水を加えて100gとする。 製造法は甲と乙成分をおのおのに調製した後、常法に依って二組の成分を混合均一にし、クエン酸5%を含む100gのクリームとなる。 〔実施例75〕 スプレー成分はクエン酸0.25重量部、エタノール33重量部、残りは推進剤12/114(20:80)、総量を100重量部とする。 製造法は先ず、クエン酸をエタノールに溶け、冷却いて定量的にスプレー容器に充填し、それからー30℃に冷却した推進剤を定量的に充填した後、すぐバルブを閉めて製品とする。 〔実施例76〕 食品に混ぜる(缶詰め) 製造法は先ずいわし10kgを洗浄し、頭尾と内臓を取り除いた後、適当な大きさに裁き、ついて1.2kgの塩と800gのクエン酸をとけてあった20リットルの熱いお湯で煮熟した後、4号缶に350gの魚肉を詰め、それから75gのトマトーケチヤプを加え、封缶後通常の熱処理で滅菌して製品とする。 〔実施例77〕 食品に混ぜる(クッキー) 成分はメリケン粉10kg、砂糖3.5kg、ショートニングオイル0.8kg、水飴1kg、塩0.03kg、発酵剤0.2kg、アルファーオキシエタン酸0.6kgである。 製造法は通常なクッキー製造方法に従い、即ちメリケン粉、砂糖、塩、アルファーオキシエタン酸を別々に研磨粉砕し、網に振り分けた後混合し、一部の発酵剤とメリケン粉も振り分けた後に加えて混合し,最後に水飴とショートニングオイル加えてよく混合する。 混合物を整形し、少量サダオイルを塗ったプレトで、前半180℃〜200℃、中間220〜250℃、後半150℃〜205℃の範囲でやいて製品とする。 〔実施例78〕 食品に混ぜる(ケーキ) 成分はメリケン粉1kg、砂糖1kg、玉子1kg、グルコウノラクトン150g、水300gである。 製造法は先ず、玉子の白身を泡立ち器で泡を立ったら、玉子の黄色、砂糖、グルコウノラクトン、水などを加え、攪拌均一にしたらメリケン粉を振り分けて加え、軽く混合して型に注いだ後、焼いたら製品とする。 〔実施例79〕 食品に混ぜる(キャンディ) 成分は白砂糖430g、でんぷんシロップ350g、転化シロップ170g、ゼラチン50g、クエン酸二水素ナトリウム20g、クエン酸二水素カリウム20g、バニラ精2mlである。 製造法は先ず、ゼラチンを小粒にきり、二重なべに約3倍の水を加え、二重なべで加熱軟化した。 ソフトキャンディ製造方法で、白砂糖、でんぷんシロップ、転化シロップを溶解して煮込めた後、クエン酸二水素カリウム、クエン酸二水素ナトリウム、香料を加えて混合均一にし、ついに溶かしたゼラチン液を加え、注意深い攪拌して泡を除き、粉型成形、切、包装らの工程をえて製品とする。 〔実施例80〕 食品に混ぜる(チュインガム,片剤) 成分はポリ酢酸エチレンの50%液500g、軟化材(DBD)150g、炭酸カルシウム200g、メリケンコ50gらを混合してガム剤とする。 製造法は先ず、ガム剤を210gを、リンゴ酸50g、砂糖650g、水飴100g、薄荷3mlなどと練った後、圧出、ローラーでならし、きり、包装など工程をえて製品とする。 〔実施例81〕 食品に混ぜる(ミネラールを含む乳酸飲料) 成分はスキムミルク1kg、砂糖1.5kg、乳酸15kg、乳酸カルシウム5g、プロピレンアルギン酸グリコル4gであう。 製法は先ず、スキムミルクを50℃まで加熱し、砂糖を加えて溶解後、乳酸カルシウムとプロピレンアルギン酸グリコルを加え、80℃で2時間を保ち、滅菌後ろ過し、15℃まで冷却をした。 乳酸に水を加え75mlになってから、そのろ液を攪拌しながら加えた後、瓶に詰めて製品とする。 〔実施例82〕 食品に混ぜる(ピーナツ製品) 成分はピーナツ1kg、塩20g、フマル酸25g、レシチン50g、パイナップル酵素20mg、アルコール2mlである。 製法は先ず、ピーナツを160℃に1時間炒め、十分に乾燥したら粉砕機で粉砕し、皮と胚を振り分け除く後塩、レシチン、パイナップル酵素(先ずアルコールに溶けた)フマル酸加えてペスト成るようにして製品とする。 〔実施例83〕 食品に混ぜる(プーディン) 成分はミルク750ml、玉子6個、砂糖150g、酒石酸21g、イソー吉草酸エチル2滴、カラメル原料(砂糖100gと水6g)を10人前分の原料とする。 製法は先ず、砂糖と水とをフライパンでカラメルに調製した後、それを容器底に少量のバーターを塗った10個のプーディン容器に分けた。 底湿った鍋にミルクと香料を加えて加熱し、沸騰しよう時に攪拌しながら、別に泡立ち機で玉子と砂糖の混合物を泡立ちにした混合液を加えて攪拌し、液体を容器に注いで、160℃の蒸し機で30分間処理したら製品とする。 〔実施例84〕 オレンチジュース原料は甘み10度、酸1.0%のオレンチジュース5kg、無水果糖0.85kg、オレンチ・エッセンス1ml、クエン酸150gである。 製造方法は、原料を混合溶解し、水を加えて総量を10リットルのオレンチジュースとする。 それを包装すれば製品とする。 〔実施例85〕 ソフトジュース・ドリンク(オレンチジュースを含む) 原料は甘み50度、酸味6%のオレンチジュース5kg、砂糖1.2g、りんご酸200g、オレンチ・エッセンス5ml、水適量、総量を10リットルとする。 製法は原料を混合溶解し、水を加えて総量を10リットルした後、瓶に詰めて通常法によって二酸化炭素気体を加えて製品とする。 〔実施例86〜95〕 果物を原料とする製剤原料は本発明可食用有機酸成分が0.3%以上を含む果物、例えばミカン、モン、ウメ、グレプフルーツ、ブロウ、りんご、スターフルーツ、イチゴ、パイナップルなどを、通常の製缶法で選び、洗浄、枝除き、頭尾切、皮むきと核を除き、芽を除き、輪きり、缶詰め、秤量、糖液加え、殺菌、冷却、検査、 包装など工程缶詰めにする。 前に述べた実施例は皆純粋な有機酸を使った。 今は直接酸を含む果物を有機酸の物質として、前記した実強施例に加え、酸度の低いものは研磨或るいはジュースにした状態で、濃縮操作をえて酸度を引き上げ、酸量を計算した上実施例に加える。 例えば実施例84、10リットルのオレンチジュースを作るには、酸度1.0%のオレンチジュース5kg、と150gのクエン酸が必要である。 クエン酸で計算すれば200gのクエン酸に相当する。 表にある酸度の違う果物を200gのクエン酸に入れ替わると表6の通りである。 〔表7〕 果物を原料とした時薬剤量の換算
表から分るように実施例90、91、92、94は10kgより多い果物を要し、故に使う前に濃縮させて体積を減らすことが必要である。 本発明薬剤はたべられる有酸なので、酸を含む果物の利用は当たり前のことである。 その他の成分は、薬剤が許容するビヒクルに当たる。 〔実施例96〕 果物(レモン) 原料は酸度6%のレモン1kg、砂糖粉0.5kg、蜂蜜0.3kg、甘草膏1g、塩0.2g である。 製造方法はレモンを選び、皮削り、洗浄、切、瓶詰め半量、砂糖粉、蜂蜜、 甘草膏、塩を激しい攪拌うちに順序に加えた後、等量のものを瓶に加えて封瓶、 熱殺菌、冷却をえて製品とする、或いは熱処理せず。 〔実施例97〕 果物(酸スターフルーツ) 原料は酸度5%のスターフルーツ1kg、砂糖粉0.5kg、蜂蜜0.3kg、甘草膏1g、塩0.2gである。 製造方法はスターフルーツを選び、洗浄、頭尾切、3/4インチに切、瓶詰め半量、砂糖粉、蜂蜜、甘草膏、塩を激しい攪拌うちに順序に加えた後、等量のものを瓶に加えて封瓶、熱殺菌、冷却をえて製品とする、或いは熱処理せず。 〔実施例98〕 インスタント・コーヒーとテトラパック・コーヒー原料はコーヒー豆10kg、りんご酸1.5kg、砂糖9.6kg、クリンマー2kg、水適量である。 製造方法はコーヒー豆を炒め、粉砕、加圧熱水こし、10リットルの30%エキスをえた。 そこに、りんご酸を加えた後常法でチッ素雰囲気のもとで凍結乾燥させると酸33%を含む4.5kgのコーヒー・エキスを得た。 このエキスに砂糖とクリンマとを混ぜた後、17gの量に小分けしてアルミ二ュウム・フォイルに詰め、携帯式のコーヒーとなる。 前に得た10リットルの30%エキスに、りんご酸1.5kg、砂糖9.6kg、クリンマ7.2kg、と水を加えて総量240リットルと成り、再び沸かし、冷却後、 200mlに小分けて包装すると、1200パックの製品をえた。 〔実施例99〕 りんごサイダー原料は砂糖1.4kg、りんご酸40g、イソ吉草酸ブチル4g、ビタミンB 1 20mg、 水適量、総量は10リットルである。 製造方法は先ず砂糖を56%の溶液に作る。 酸、香料、ビタミンなどを水に溶けた後砂糖液と混ぜた後、ろ過、冷却、高圧の二酸化炭素気体と接触、瓶詰めの工程をえて10リットルの製品とする。 その際瓶の圧力は15℃で50lb である。 〔実施例100〕 サルサ原料はサルサエキス100ml、アルコール24ml、砂糖500g、果糖390g、五酸化二リン5.5g、カラメル10g、香草精1ml、クエン酸100g、水適量、総量を10リットルとする。 製造方法は先ず香料アルコールに溶けた後サルサ・エキスと混ぜ、それから他の成分とを純水に溶けて10リットルとする。 次いで,サイダーの製造方法と同じ工程をえて製品とする。 〔実施例101〕 コーラ原料はコーラ種のエキス100ml、アルコール24ml、砂糖500g、果糖390g、 五酸化二リン5.5g、カラメル10g、香草精1ml、カフェイン1.4g、クエン酸100g、水適量、総量を10リットルとする。 製造方法はサルサと同じ。 〔実施例102〕 醗酵乳飲み物原料はスキムミルク10リットル、スキム粉ミルク2kg、水飴5kg、砂糖3kg、 CMC100g、クエン酸50g、リン酸10g、乳酸菌因子180ml、香草精1mlであうる。 製造方法は先ずスキムミルクとスキム粉ミルク混ぜた後、水飴と砂糖を溶け、 80℃で30分加熱し、40℃まで冷却しとき乳酸菌因子を加え、38℃で2時間の醗酵を行い、ジェリ化したらクエンとリン酸を加え、次いで、激しい攪拌をして更に60℃まで加熱して均一化し、CMC液を加え、分散乳化後、水飴と砂糖を加えて攪拌と同時に加熱して溶け、80℃で20分加熱滅菌する。 熱いうちにろ過し、冷却少料量アルコールにとけた香料を加え、瓶詰めして製品とする。 もし最後の滅菌をしないと、活性乳酸菌を含む飲み物である。 〔実施例103〕 ビール原料は台湾公売局のビール10リットル(その比重は1.0075、浸出物質3.4%、 pH4.2、酸度1.3)、クエン酸45g、クエン酸二水素カリウム25g、二酸化炭素気体である。 製造方法はビールにクエン酸とクエン酸二水素カリウムに溶けて混ぜた後、 二酸化炭素気体を補充したら瓶詰めして製品とする。 〔実施例104〕 果実酒原料はレモン1.5kg、にんにく300g、生姜50g、果糖200g、米酒2リットル、 蜂蜜300gである。 製造方法は先ずレモンの皮を剥き除いたら片に切って瓶に詰める。 にんにくはマイクロウエブで1分間加熱し、冷却後瓶に詰める。 生姜も片に切って瓶に詰める、最後に果糖、米酒、蜂蜜加え、瓶を閉めて一月置いたら製品となる。 〔実施例105〕 その他の酒、例えばウィスキー、米酒、ブランディ、清酒、コウリョウ酒、ぶどう酒など。 酒を醸造するとき皆有機酸が副産物として出で来る。 例えば米酒(0.4%~0.6%)、清酒(0.15%)、コウリョウ酒(0.055~0.07%)、ぶどう酒(0.5%〜3%)である。 故に本発明の酒配合剤は既成のさけであり、酸度を2~3%を目安として、足りない分を酸で補おう。 〔実施例106〕 五加皮薬酒原料は薬材20g(五加皮0.5g、桂皮1.9g、当帰1.5g、玉竹5g、白党参0.4g、 川キョオ0.7g、甘草0.7g、何烏首1.5g、川牛漆0.5g、熟地7.5gを含む)、 アルコール3.07リットル、カラメル1.5g、飴400g、白糖400g、醤油色素20g、 クエン酸380g、吉草酸アミル1g、総量が2.3リットルである。 製造方法は先ず薬材の玉竹と熟地を除いてその他のものを粉砕し混合して袋に詰めてアルコールに二週間浸漬する。 玉竹と熟地を粉砕した後水を加え二重鍋で8時間煮込む。 沸いた水で飴を溶け、そこに浸薬のアルコールと煮込みの水溶液とを混ぜ、アルコールの含有量を25%に調整し、色素と香料を加え、充分攪拌して一週間放置し、沈でん、貯蔵、瓶詰めなど工程えて製品とする。 〔実施例107〜111〕 チンキ剤、抗炎、鎮痛、抗痒原料はクエン酸10g、グリセリン5g、アルコール(70v/v)90ml。 製造方法は原料を混ぜて製品とする。 各症状の治療の患者は五人を一組、一日三回の薬剤を塗って,結果は表7に示す通りである。 本発明薬剤は良い効果を持ち上、色がないので着物に汚す事がない。 皮膚破れた傷には短時間の刺激感がある。 明らかに、本発明薬剤は抗炎剤、鎮痛剤、抗痒剤に適用する。 〔表8〕 チンキ剤の治療試験
〔実施例112〕 アレルギーリスクを下げる乳製品原料はミルク10リットル、クエン酸15g、Ca−CMC3gである。 製造方法は、ミルクを攪拌しながらCa−CMCを加え、均一にしたらクエン酸を加えて溶け、又攪拌均一してアレルギーリスクを下げる牛乳製品とする。 アレルギーリスクを下げる牛乳をスプレー乾燥機で粉ミルクに製造すれば、 アレルギーリスクを下げる粉ミルクができる。 〔実施例113〕 蝦の加工原料は小えび10kg、塩360g、クエン酸360g、水20リットルである。 製造方法は先ず籠に蝦を入れ、水槽で水洗いした後水をこす。 塩とクエン酸をとけてあったすでに沸かした200リットルの水溶液に、干した蝦を入れ20分間煮熟し、熟したえびを取り出して薄い草座にしいて日干し、干した物を包装して製品とする。 本発明薬剤で処理した蝦の新鮮さを長期に保存することができるうえ、アレルギーになり易い人に食べさせても免疫上の問題がなく。 〔実施例114〕 干し魚の加工原料は小いわし10kg、塩1.2kg、クエン酸1kg、水20リットルである。 製造方法は先ず塩とクエン酸をなべにある20リットル水に溶けて煮液とる。 いわしを水槽中で水洗い、取り出して10層を重ねる蒸し籠に詰めて、沸騰した水槽液に入れ、原料を入れた後、釜の水が再び沸かした時は煮熟時間である。 新鮮な煮液を加え、釜液に浮かぶものを洗い落とした後、蒸し籠を取り出してそのまま日干しにする。 毎日一回籠を反転して干し、夏には約3日で完成する。 いわしを包装して製品とする。 〔実施例115〕 塩干いわし原料はいわし10kg、塩1kg、りんご酸400gである。 製造方法は先ず新鮮ないわしを水で洗いした後、塩とりんご酸を溶けてある6リットルの浸液に入れ、8時間後取り出し、日干しにしたら製品とする。 〔実施例116〕 かに缶詰め原料は帝王かにの肉2kg、塩50g、りんご酸100gである、 製造方法は先ず塩とりんご酸を1.5リットル水に溶け、この溶液を沸かした時かに肉を入れ、肉色が白くなったら取り出し、缶に詰め、封缶、加圧滅菌、 冷却、検査などの工程をえて製品とする。 〔実施例117〕 玉子料理(コハク酸入り芙蓉料理) 原料はかに缶詰め1/2缶、米酒10ml、玉子6個、コハク酸6g、塩3g、味の素1g、落花生油15g、グリンピース5gで4人前分である。 製造方法は先ずかに肉に酒、玉子、コハク酸、塩、味の素等と調和し、鍋に落花生油を入れ、煙が出し始めとき、かに肉調和物をグリンピースと半熟に炒め、裏返してちょっと炒めたら製品となる。 〔実施例118〕 魚缶に二種類の活性成分を含む(クエン酸と乳酸菌ニシン)原料は実施例76の製造工程には、トマトーケチヤプを加える前に、その75gのトマトーケチヤプを先ず10mgの乳酸菌ニシン(NISIN)と混ぜた後封缶と通常の工程を得て製品とする。 〔実施例119〕 皮膚からの吸収剤基材の組成はアクリ酸エステルオリゴマー(C4〜C8)47%、と(アクリ酸2ーエチル・へキシ96%、nーエチレンー2ープロリトン4%)53%とを混ぜ、それから5%の2ー〔4ー(2ーオキシー2ーメチルー1ーオキシプロピル)べゾエル〕ー2ーアクリエステルの硬化剤と混ぜさせる。 皮膚吸収なはり付け剤の組成は、ぺーパミント0.9g、ハッカ油1.2g、樟脳0.8g、クエン酸1.2g、と上記の基材と調和して100gとする。 処理した紙に2組の薬剤を均一に塗り、300w/inchの紫外線に1分間照射して製品とする。 本発明製品を5人の試験者に長時間使用したところ、アレルギーや痒みもせず。 薬剤の吸収効果が伝統のものより良いことが分った。 〔実施例120〕 抗アレルギー手袋の製造原料はラテックス(pH10.5、アモ二アを含む、固体成分50%、Taiping, Perak, Malaysis産)200%、ホウ酸で処理した乳汁蛋白(固体成分10%)75%、酸化亜鉛分散液(固体成分50%)10.0%、エピクロヒトリンでクロスリンキングしたトウモロコシでんぷんスラリー (固体成分50%)133%、イオウ1%、分子量500000〜1000000のカルボキシポリメセリンポリマー。 0.05%、そのほかは水で固体成分が10%成るように稀釈する。 凝集液は硝酸カルシウム45%の純水水溶液である。 製造方法は普通の手袋製造方法に従い、まず手型を凝集液、乾燥、ラテックス液、乾燥、ラテックス液、口折、乾燥、クロスリンキング、洗浄、乾燥、5% のクエン酸水溶液、乾燥、粉かけ(粒度5〜40ミクロンの酸化マグネシウム)、 型はずれ、包装の工程をえて製品とする。 上記の工程には、もし本発明の薬剤液に浸漬しないと、本発明の薬剤を粒度5〜40ミクロンにした後、4%を含有率のように粉剤と混合して粉かけする。 この製品を医療用ラテックス手袋にアレルギーし易い5人に使用させたところ、皆アレルギーの症状がなかった。 〔実施例121〕 頭皮ふけ防止剤原料のはっか油1.2%、グリセリン6%、クロロフィル0.2%、りんご酸2%、アルコール60%、純水30.6%などを混合してヘアト二ックトとなる。 ふけのある患者5人を試験者として、洗髪した後、毎日二回頭皮に塗る。 ふけと痒みの症状がなくなった。 〔実施例122〕 ぶどう糖注射液(他の活性成分を含む) 無菌室で高圧蒸気滅菌した純水10リットルに、500gのグルコースとクエン酸10gを溶け、無菌ろ過処理した後、GMPの規定により500ml瓶に詰めて製品とする。 〔実施例123〕 抗自由基試験本試験には、自由基量の測定は米国のバィオバイタル(BioVitale Inc. Irvine, La., USA)の個人用自由基試験キット(Individual free radical testing kit)を使用する。 方法は受験人の尿をキットのピぺットで一定量をとリ、試験剤を入れてあるアンプルの蓋を開け、ピぺットにある尿をくわえ、瓶を振って5分間経ったら、瓶内液体の色をキットの標準表に照らし、その合ったものを読み取る。 標準表には、最適量(0)、低い量(+1)、中間量(+2)と高い量(+3)の四つのランクに分ける、 試験する前に、40〜50歳の5人の尿を測定した、その中自由基量が中間量のは二人、と高い量のものは三人でした。 この五人に各々実施例51の薬剤一日三回を投与した。 2日後各々の尿の自由基を分析した結果は表8に示した通りでした。 本発明製品は良い抗自由基の効果をもつ。 〔表9〕 尿液自由基の含量
〔実施例124〜128〕 酵素活性の抑制試験前に行った実施例1〜45と実施例107〜111 から分るように本発明薬剤は、ヒスタミン、炎症、鎮痛、抗痒み等の症状を抑制する事ができる。 薬理学的からも分る前列腺素の遊離をも抑制し、故に栓子と血栓の生成に依る脳卒中の脳出血と心筋梗塞などの心血管病気を除かれる。 何故ならば血小板の出す前列腺凝素は血小板に凝集のメッセージを強め、それは血固まりを生成するのははじめてである。 実施例123の自由基量の試験結果から分り、前列腺素の遊離に必要なシクロキシゲナーゼノの活性には過酸素自由基が存在しない。 フライドウィチ(Fridowich)に依るとパーオキシート自由基の生成する途中には、キサンチン酸酵素をもって体外で試験することができる(Fridowich, I., 1970, J. Biol. Chem., 215 , 4053〜4057)。 よって、本発明はこの方法で薬剤の効かを証明する。 キサンチン酸酵素の抑制試験は、カルカール(HM Kalchal)の方法で行う (J.Bio. Chem.,167, 429〜443, 1947)。 その基本の原理はキサンチン酸酵素がキサンチンに作用したら、キサンチンが尿酸変わる。 分光光度計法によっての尿酸量を測ったら薬剤のキサンチン酸酵素に対する抑制効果を計算する事ができる。 操作の順次は、過酸素自由基の生成する時には、分光光度計の1cmセルに最終濃度が0.01u/mlに成るようにキサンチン酸酵素を入れ、そこに0.05M (pH7.4)のリン酸バッファ剤またはインヒビターを加える。 反応時間の初めはキサンチンの最終濃度が5x10 ー5 Mになった時からである。 コントロール組には沸騰して処理したキサンチン酸酵素を用いて、キサンチンと薬剤と混ぜ、 サンプル誤差をさげる。 測定条件は波長295nmで2分間内に、30秒毎にそのデータをとる。 薬剤の抑制活性の表示法として、各々抑制剤の各種の薬用量が酵素の活性の抑制率(%)で表す。 キサンチン酸酵素の活性計算単位は0.001/M/minの変化量である。 対数記録用紙に各々添加した抑制剤の濃度(M)を抑制率(%)の函数とする。 最後に線性の回帰法で酵素の抑制率が50%に達した時の薬剤の濃度(IC 50 )を求める。 測定した薬剤は、コハク酸、クエン酸、りんご酸、酒石酸、フマル酸、葉酸等で、葉酸は比較の目安である。 結果は表に示す通り、本発明薬剤が良い抑制効果でした。 〔表10〕 抑制酵素の活性
〔実施例130〕
抗痛の試験本発明薬剤(りんご酸300mg、酒石酸300mg、クエン酸300mg、カフェイン50mg、カテキン10mg)を生理痛と頭痛があった5人に投与した。 10分〜30分間で痛を緩和した。
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