超声对比成像

本发明涉及超声对比成像的方法和设备并更具体地涉及身体内 部的压力和/或温度的测量。

具体地说，本发明提供血液中温度、压力、气体浓度等的非浸入 式实时测量。这是非常困难的，比如要达到身体的内部器官，同时， 在治疗期间实时测量比如内部器官的温度却可以给医生提供允许改 进治疗的有价值的信息。

这就要能够局部测量器官的充盈以及局部测量环境的压力、温度 或者气体浓度

由于器官充盈的测量需要X射线技术，环境压力和气体含量的测 量分别需要压力导管和血液样本，所以这里发明的技术基本上比这些 能够达到相同目标的技术要优越些。

根据本发明提供一种超声对比成像方法，其包括在第一预定数量 周期的产生第一相对高能量的声场，以及接着一段预定时间延迟后， 为第二预定数量的周期产生第二相对低能量的声场，所述的第一预定 声场在使用时产生能量增强散射，所述第二预定声场的能量低于能量 增强散射的阀值并产生关于可能产生的自由气泡的信息的散射。

能量增强散射定义为提供一个一定幅度的声信号，它至少足够引 起关心的区域的声特性的变化，比如使气泡从微泡释放出来。

优选声场具有从100KHz到10MHz的频率。

本发明还提供用于超声对比成像的设备，其包括用于在第一预定 数量的时间段中产生第一相对高能量声场的装置，用于产生预定延迟 时间的定时装置，以及用于在接着所述预定延迟时间之后在第二预定 时间段中产生第二相对低能量的声场的装置。

优选该设备包括在接着产生第二相对低能量声场之后的一段时 间里用于接收信号的接收器装置。

优选用于产生第二相对低能量声场的装置包括又一个时间延迟 装置，用于在下一个预定延迟后重复产生所述的低能量声场。优选该 设备包括信号接收器装置，用于在所述的下一个预测量延迟期间检查 接收到的信号。

在一个优选实施例中，该设备包括时序装置，用于为一系列相对 低能量声场重复提供插在每个相对低能量声场之间的预测量时间延 迟；该设备还包括接收器装置，用于在每个预测量时间延迟期间接收 和检查已接收到的信号。

优选该设备包括用于从接收到的信号确定是否还存在一些产生 的小气泡的装置以及用于确定无小气泡存在时终止所述的相对低能 量声场信号序列的装置。

该设备还优选包括用于选择调整声场的空化频率以调整产生的 自由小气泡消失期的装置。

现在参阅附图通过举例来描述本发明的实施例，附图中：

图1表示在本发明中使用的有两个不同峰值的第一换能器的频率 特征波形；

图2表示第二换能器的频率特征，它具有第一频率峰值和一个宽 带区，以产生一个具有持续一定时间和幅度的低频超声场以及一个用 于接收原始散射的宽带区；

图3表示根据本发明的一个合成声场波形；

图4A，B和C表示散射信息曲线，描述图3中的波形的延迟期不 断增加时的效果；

图4D表示随延迟时间Δt不断减小的响应；

图5表示比如Δt设置为80μ秒时测量环境压力的方法；

图6表示用于产生和分析图3中的波形的设备的框图；

图7包括一流程图，表示图6中的产生和分析图3中的波形的设 备的事件次序；以及

图8表示不同环境压力时散射能量随时间的变化曲线。

本发明提供通过非浸入式技术测量或是压力、温度，或是气体浓 度的设备和方法。

通过非浸入式技术测量比如动物内部器官的即时的压力或温度 是极其困难的。

本发明提供的正是这种设备和方法。

其一般原理在下面通过特例作出解释。给动物注射进或用其他方 法输入一些悬浮微泡，这些微泡悬浮在适当的液体中，比如等渗无菌 盐水如Isoton。

合适的微泡包括WO96/15814(US5,518,709)，WO94/08627和 WO96/15814(USSN 08/676,344，1996年7月19日归档)中描述的， 由Andaris Limited发明的称为“Quantison”的微泡，所有这些都 在此参考引用。这些微泡通过雾化干燥血清白蛋白溶液制作，形成直 径通常为1-10μm的中空微泡；比如根据在Coulter Counter Multisizer II中的测量，90％的直径在1.0到9.0μm或者1.0到6.0 μm之间。然而，任何包含气体的微泡、微球体或微粒都可以在本发 明的方法中得到应用，只要这些它们在以无生理损害的剂量的超声波 的照射下释放出气体。

这些微泡充满空气或其他的合适气体，为本发明起见将假设它们 充满空气。动物如人，根据要研究的部位优选把微泡注射进血管中， 比如静脉或动脉。要研究的器官包括心脏、肾脏和肝脏。

本发明的一般原理是将这些微泡置于高能量的声场中。该声场使 微泡中的空气排出来，即释放出小的自由空气泡。

这些小的自由空气泡根据压力和温度以不同的速率吸收到液体 中。如果血管中的压力是已知的或恒定的，那么温度就能测量出来。

如果微泡中充满其他的气体，它将产生不同的信号，而不同的时 间常数会导致更多环境(血液)参数信息。

因此，例如如果内部器官暴露在因治疗而升高的温度下，了解这 个温度就非常重要，这可以用该技术在假设压力恒定时测量得到。

同样对别的血管，可以假设温度是恒定的，因此压力可以测量得 到。

这些小的自由气泡反射或散射一个容易检测的非常灵敏的信 号。因此它们消失在周围液体中的速率就容易可测，并且因为全部(如 90％)溶解所花费的时间依赖于压力和温度，该速率可以准确测量。

参考附图，该设备包括一个换能器。为对比成像可能需要三种不 同类型的换能器，它们可以是如下述的换能器：

一个使用基频和谐频尤其是三次谐频的换能器(a1)。

一个具有两个频率峰值的换能器(a2)，比如一个峰值在1MHz，另 一个在2MHz。这些峰值本身是相对窄带(20-30％)，两个峰值之间的 灵敏度相对较低(优选比1MHz峰值灵敏度低-10dB以下)。在1MHz和 2MHz的灵敏度或多或少是相同的。也可以有其他的两个频率的峰值组 合，如1.5MHz和3MHz，2.5MHz和5MHz等。可以比如通过匹配1/4 λ层，特别是通过选择合适的阻抗提供这种换能器。

图1给出了这样设计的一个例子，其频率响应表示有两个清楚的 在如1MHz和2MHz的峰值。

一个具有单一的频率峰值即比如在1MHz的峰值和一个中心频率 在比如2MHz的宽带区的换能器(a3)。第一峰值是相对窄带(20-30％) 并用于为发射电路产生具有高振幅的低频超声波场。第二宽带区用于 接收散射信号。与换能器类型a2主要的不同之处是这个换能器a3还 适合仅通过2MHz附近的灵敏区域进行组织成像。也可以有其他的两 个频率的峰值组合，如1.5MHz和3MHz，2.5MHz和5MHz等。可以比 如通过使用两个匹配层，第一个(离换能器近的)具有高阻抗比如 20MRayls(±10MRayls)，第二个具有3MRayls(±2MRayls)来开发这 种换能器。

图2给出了这样设计的一个例子，其频率响应表示在1MHz具有 一个清晰的峰值和一个在2MHz附近的宽带区。

测量过程

对相控阵，其峰值声压由于不断增加扫描角度而降低。通常这可 以通过增加接收信号的增益进行补偿。对于使用能量增强散射的超声 对比成像来说，补偿必须通过增加是扫描角度的函数的反射信号实 现。这样峰值声压振幅将与扫描角度无关，形成均匀的扫描。

环境参数(象压力、温度、气体浓度)的测量这样实现，通过：

产生如图3所示的具有确定频率(100KHz-10MHz)的声场，它具有 大于产生能量增强散射阀值的声峰值振幅和数目在1到20个之间的 周期，之后是一段时间延迟(Δt)，然后是声振幅低于产生能量增强 散射阀值的声场。第二合成声场产生散射，它带有产生(可能)的自由 气泡的信息，象气泡的尺寸。该散射信息依赖于延迟时间(Δt)，并 且由于延迟的不断增加将减少到零，这表示自由气泡已消失。这些信 息包括环境的温度、压力、气体浓度，以及通过扩散常数得到的自由 气泡中的气体含量。图4表示这样的一个示例。

在一优选示例中，开始使用1MHz的换能器发射，然后使用2MHz 的宽带换能器进行发射和接收。发射由两个正弦波列组成，一个是 1MHz，一个是2MHz。在一优选示例中，第一波列(A)的振幅为300V 或更高(等于大约0.6Mpascal或更大)，第二波列(B)的振幅是，比如 第一波列的1/3，对300V即是100V。第二波列的振幅应当是这样一 个不会引起任何明显的气泡释放的振幅。振幅V1和两个波列的频率 范围可以控制。两个波列之间的延迟是Δt。使用的液体浓度是1.51 的Isoton中含有60μl直径为1.0-6.0μm雾化干燥的白蛋白微泡。

虽然上述的能量值能为所述的微泡带来合适的效果，如果使用的 微泡的壁的强度较低，使用较小的能量值也可能达到能量增强散射的 目的。

由波列B产生的作为延迟Δt函数的散射时间轨迹如图4所示。 图中给出了用2MHz换能器接收到的延迟为Δt的接收信号，图4A中 的延迟为1ms，图4B中为10ms，图4C中为20ms。在t等于零时， 用1MHz的强声信号空化(insolify)媒质。正如所看到的，20ms后 信号就已经消失了(图4C)。

信号的轨迹也可以如图4D所示，图中表示信号振幅(y轴)随时间 降低(x轴)。

发明者还发现气泡消失速率和空化频率之间的关系。检测这些消 失或未消失的释放的自由气泡可以用于成像。

实验数据表示下面的消失速率对应于0.5，1，2.5MHz的空化频 率。  空化频率0.5MHz  空化频率1MHz  空化频率2.5MHz  约20ms  约10ms  约2ms

举例说明测量环境压力的方法如图5所示。

延迟时间设置为80μs。使用的浓度为1.51 Isoton中含有100 μl“Quantison”微泡。振幅A设置为300V(0.51MPascal)，B为 100V(0.17MPascal)。空化频率为1MHz。使用的接收器是10MHz的宽 带换能器。测试是在160mmHg的过压施加前(上图)，施加中(中图) 和施加后(下图)进行。

在过压施加期间，测量到高次谐频的降低，还伴随一次谐频的移 动，当过压去除后它们都保留下来。这就提供一种在假设其它的参数 如温度是已知或常数时测量环境压力的方法。

在测试的液体中，以恰当的浓度注射进微泡包裹的空气泡 (Quantison Andaris Ltd.，Nottingham，UK)。发射低频、高声振 幅的波列(0.5MHz，11.8Mpa，10μs)以激发微泡产生自由空气泡。释 放出来的自由空气泡的消失速率通过使用一高频、低声振幅、宽带波 列(10MHz，25Kpa，-20dB水平100％的带宽，1.6KHz的波列重复频率) 来测量。可重复的结果表明作为环境压力(50，100，150和200mmHg) 函数的气泡保持率之间有着显著的差别。

图8表示描述四个不同环境压力时作为时间函数的释放出的空气 泡的散射能量曲线。x轴以毫秒为单位表示时间，y轴以分贝为单位 表示能量。

第一条实线表示在一定环境周边压力下释放出的空气泡的散射 能量。第二条虚线表示有50mmHg压力，第三条点画线表示有100mmHg 的压力，第四条点线表示有200mmHg的压力。

基本参考能量级设置在-55dB。

可以看到0(环境周边压力)，50，100，和200mmHg的曲线与参 考级相交在33，29，26，和18毫秒，因此如果压力在它们之间，用 这些曲线通过外推就能够测量到这个压力。

在Isoton和去气的Isoton中的气泡消失速率发现差别很大。用 1MHz的波列发射高的声能量，用10MHz的换能器发射和接收(以低的 声能量)，所得结果如下： 饱和  Isoton   10-12ms 去气的Isoton   2-3ms

参考图6，用于产生图3中的波形的设备包括连接到开关902的 波形发生器900和通过开关902与接收和发射信号连接的换能器 904。

从开关902来的信号由接收器906接收，其输出发送到信号分析 器908。分析器908连接到频率、时间和振幅控制电路910，控制电 路接着又连接到波形发生器900以提供控制信号。

提供图6中的波形的设备操作如图7所示。从开始1000起，对 关心的区域1002进行测试。波形发生器900产生高声振幅的传声线 (1004和该波列之后是一段优选在1-10μs的时间延迟1006)。

然后由发生器900产生低振幅的传声线，分析在接收器906接收 的从关心的区域(ROI)来信号以决定优化频率1010。检查这些信号确 定是否存在小气泡1012。如果有小气泡存在，那么发生器产生一个又 一个的传声线1008。所述又一个传声线在确定优化频率1014之后产 生，而所述传声线在第二时间延迟1016之后产生。该过程是重复的。 如果没有产生的气泡存在，那么就分析输出的信号以确定气泡持续的 时间以及它们的原始尺寸。

也可以在检测到下限例如-55dB(参见图8)的情况下中断该过 程，并根据插入的中断时间确定介质的压力、温度或其它特征量。