本发明涉及新颖的环孢菌素、它们的制备方法、它们作为药物的 用途和包含它们的药物组合物。本发明进而公开了在环孢菌素大环的 肌氨酸残基上交换取代基的新颖的通用方法。

环孢菌素A的免疫抑制和抗炎性质是为人所熟知的，另外很多生 物学性质也被描述过。

EP0194972描述了在大环3位肌氨酸上具有取代基的环孢菌素衍 生物、这些取代基的引入方法、以及这些环孢菌素衍生物的免疫抑制、 抗炎和抗寄生虫活性。EP0484281描述了具有减弱的免疫抑制效力和 抗HIV活性的环孢菌素衍生物。

本发明公开了新颖的环孢菌素，它们可用于传染病、慢性炎症和 自体免疫疾病的治疗，可用于预防心肥大、治疗和预防局部缺血和再 灌注损伤、治疗神经变性疾病和诱导组织再生的过程。

本发明的第二种体现是新颖的制备在大环3位肌氨酸上具有取代 基的环孢菌素的方法。EP0194972描述了在肌氨酸上引入某些取代基 的方法。EP 0194972所述方法涉及将环孢菌素用强碱处理，生成聚阴 离子，随后使该聚阴离子与亲电子试剂反应，例如二硫化物、烷基卤 化物或其他适合的烷基化剂。也可以使用卤素或阳性卤素来源，以及 醛。现有技术中没有描述这样一种取代基被另一种取代基交换的实例。 本发明公开了这样一种方法。在这种新颖的方法中，首先向环孢菌素 聚阴离子中引入一种适合的取代基，分离所得产物。取代基随后被活 化，变成离去基团，被所需新的取代基代替。这种新颖的方法允许向 环孢菌素大环的肌氨酸残基中引入广泛多种取代基。

下文所用的环孢菌素命名法和编号系统参照J.Kallen等“环孢 菌素：生物合成、药理学与生物学、和临床应用的最新发展”《生物工 程》第2版，H.-J.Rehm and G.Reed,ed.,1997,p535-591,表 示如下： 位置编号    式Ⅰ中的字母      环孢菌素A中的氨基酸

1            A         N-甲基-丁烯基-苏氨酸(MeBmt)

2            B         α-氨基丁酸(Abu)

3            C         肌氨酸(Sar)

4            D         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

5            E         缬氨酸(Val)

6            F         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

7            G         丙氨酸(Ala)

8            H         (D)-丙氨酸((D)-Ala)

9            I         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

10           K         N-甲基-亮氨酸(MeLeu)

11           L         N-甲基-缬氨酸(MeVal)

因此，本发明的客体是式Ⅰ化合物   式Ⅰ 及其药学上可接受的盐，其中字母A至L代表下列氨基酸的残基： A  式Ⅱ的(L)-α-N-甲氨基-β-羟基酸，   式Ⅱ 其中R1是正丁基或1-丁烯基， B  α-氨基丁酸、α-氨基戊酸(正缬氨酸)、苏氨酸或缬氨酸， C  式Ⅲ的取代的肌氨酸，   式Ⅲ

其中X是S-(O)n-R2，其中的n是零、一或二，R2是氢，未取代或 取代的、直链或支链的、无环、单环或多环的、饱和或不饱和的低级 烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者

X是O-R3，其中的R3是氢，未取代或取代的、直链或支链的、饱 和或不饱和的、无环、单环或多环的低级烷基，或酰基，或者

X是式Ⅳ的锍基，   式Ⅳ

其中的R4和R5独立地选自低级烷基、芳基或杂芳基，Y-是一个阴 离子，或者

X是式Ⅴ基团，   式Ⅴ

其中的R6和R7独立地选自低级烷基或芳基，或者一起形成一个 环，R8是氢或取代或未取代的低级烷基，Y-是一个阴离子，

C  是式Ⅵ的残基，Y-是一个阴离子，   式Ⅵ

D  N-甲基-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-亮氨酸、N-甲基-缬氨酸或 N-甲基-异亮氨酸，

E  缬氨酸，

F  N-甲基-亮氨酸，

G  丙氨酸，

H  甘氨酸、(D)-丙氨酸、(D)-丝氨酸、O-羟乙基-(D)-丝氨酸，

I,K N-甲基-亮氨酸，和

L  N-甲基-缬氨酸。

A中的1-丁烯基部分优选具有反式构型。

低级烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、叔戊基、新戊 基、己基及其异构体。

单环低级烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

多环低级烷基的实例是二环并[2.1.1]己基、降冰片基、二环并 [2.2.2]辛基。

不饱和低级烷基的实例是乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、戊 二烯基、己烯基、己二烯基。

这些原子团中的取代基的实例是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 异丙氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、酰基、 羧基、脲基。

单烷基氨基的实例是甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正 丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、 3-戊基氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基及其异构体。

二烷基氨基的实例是N,N-二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、N,N-二乙 氨基、N-丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨 基、N-丁基-N-甲氨基及其异构体、N-丁基-N-乙氨基及其异构体、N- 丁基-N-丙氨基及其异构体、N,N-二丁氨基及其异构体。

二烷基氨基的烷基也可以一起形成一个环。实例是氮杂环丁烷、 吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N’-烷基哌嗪、氮杂二环并[2.1.1]己烷、 氮杂降冰片烷、氮杂二环并[2.2.2]辛烷。

酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯 甲酰基、烷氧基羰基。

酰基氨基的实例是N-甲酰氨基、N-乙酰氨基、N-叔丁氧基羰基氨 基、N-苄氧基羰基氨基、N-苯甲酰氨基、N-邻苯二甲酰。

取代的芳基的实例是甲苯基、氯苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、 二甲氨基苯基、1-萘基、2-萘基。

杂芳基的实例是噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、三 嗪、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑。

锍基的实例是二甲基锍、S-甲基-S-苯基锍、S-甲基-S-烯丙基锍、 S-甲基-S-甲酰氨基甲基锍、S-十二烷基-S-甲基锍。

式Ⅴ基团的实例是N-甲基-吡啶鎓-2-基硫代、N-甲基-吡啶鎓-4- 基硫代、N-甲基-三嗪基硫代、N-甲基-苯并噻唑-2-基硫代、吡啶鎓-2- 基硫代甲苯磺酸酯、吡啶鎓-4-基硫代甲苯磺酸酯、吡啶鎓-2-基硫代 甲磺酸酯。

其中C是被S-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物是这样制备的，从其 中C是肌氨酸的环孢菌素形成聚阴离子，使这些聚阴离子与适当的含 硫亲电子试剂反应，例如二硫化物、硫代亚磺酸盐、氧硫基卤化物或 从二硫化物衍生的锍盐。聚阴离子又是这样制备的，在低温下将环孢 菌素在一种适当的溶剂中用过量的一种强碱处理。强碱的实例是氨基 碱金属，例如氨基化锂、氨基化钠、二异丙氨基化锂或六甲基二硅叠 氮化锂(lithium hexamethyl disilazide)。用于这些反应的惰性溶 剂实例是四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚或液氨。

其中C是被S-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物进而是这样制备的， 用硫醇HS-R2交换其中C是被X取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物中的取代 基X，其中的R2是低级烷基、芳基或酰基，X是式Ⅳ或式Ⅴ残基。

其中C是被S-R2——其中R2是氢——取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物 是这样制备的，将其中C是被S-R2——其中R2是酰基——取代的肌 氨酸的式Ⅰ化合物在一种适当的溶剂中用氨、肼、羟胺或它们的有机 衍生物处理，例如甲胺、苄胺、甲基肼或二甲基肼。适合于这些反应 的溶剂是醇、例如甲醇或乙醇，醚、例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷， 或惰性非质子传递溶剂、例如二甲基甲酰胺。所得硫醇可以被分离出 来，不过更适宜直接进行烷基化，方法是向这些反应物中加入一种烷 基化剂，例如烷基卤化物或醇与硫酸或有机磺酸的酯，有机磺酸例如 4-甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。本发明因此使制备其中C是被S-R2 取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物成为可能，其中的R2是取代或未取代的、 支链或直链的、饱和或不饱和的、无环、单环或多环的低级烷基。

其中C是被SO-R2和SO2-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物是这样制 备的，将其中C是被S-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物在一种惰性溶剂 中用一种适当的氧化剂处理。该氧化剂的实例是过氧化氢、氯酸钠、 高碘酸钠、过氧乙酸、间氯过苯甲酸或过硫酸钾。适合于这些反应的 溶剂例如是水与有机溶剂的混合物，有机溶剂例如四氢呋喃、二噁烷 或乙酸，或者是无水的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、 四氢呋喃或二噁烷。

其中C是被O-R3取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物可以是这样制备的， 交换其中C是被S-R2取代的肌氨酸的式Ⅰ化合物中的取代基S-R2。 该交换反应是用对硫具有亲合力的金属盐进行的，例如乙酸汞、乙酸 银、乙酸铜等，不过也可以用布忍司特酸或路易斯酸进行。布忍司特 酸的酸性来自它们充当质子供体的能力。这样的酸例如是硫酸、甲苯 磺酸或樟脑磺酸、氢氯酸，以及乙酸、甲酸和其他有机羧酸。路易斯 酸是对自由电子对具有亲合力、并且与具有自由电子对的基团形成配 位化合物的化合物。路易斯酸的实例是三氟化硼、四氯化钛、氯化铝 或氯化锌。这些布忍司特酸或路易斯酸或金属盐将环孢菌素大环肌氨 酸位置上的S-R2或O-R3取代基转化为离去基团，形成一个式Ⅵ的中 间阳离子，它能够进一步与反应混合物中存在的亲核试剂反应，形成 所需产物。

本发明因此也使利用上述反应条件将一种给定的O-R3取代基交换 为另一种O-R3’取代基成为可能。

其中氨基酸残基C是式Ⅶ阳离子的式Ⅰ化合物是一种普遍用于 这些交换反应的中间体。这种类型的阳离子对本领域技术人员来说是 熟知的，类似于曼尼希反应中普遍被接受的中间体。不过在环孢菌素 的情况下，这样一种中间体从未被描述过，是新的。曼尼希反应用于 向广泛多种亲核试剂中引入氨基烷基残基，亲核试剂例如烯醇、酚、 烯胺、杂环，如吲哚、吡咯或呋喃。其他与该阳离子反应的亲核试剂 是烯丙基与乙烯基硅烷与锡烷以及乙炔。因此，其中氨基酸残基C是 式Ⅶ阳离子的环孢菌素是本发明尤其优选的实施方式。

本发明化合物作用于叫做亲环蛋白的酶，抑制它们的催化活性。 亲环蛋白广泛存在于不同的生物体内，包括人、酵母菌、细菌、原生 动物、后生动物、昆虫、植物或病毒。在具有传染性的生物体的情况 下，本发明化合物对亲环蛋白催化活性的抑制作用通常导致对生物体 的抑制作用。进而在人类中，亲环蛋白的催化活性在多种不同疾病环 境中发挥作用。对这种催化活性的抑制作用通常带来治疗效果。因此， 本发明化合物可用于感染的治疗，包括HIV以及真菌病原体、原生动 物与后生动物寄生虫的感染。进而，本发明化合物可用于治疗慢性炎 症和自体免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣和眼色素 层炎。另外，本发明化合物还可用于治疗神经变性疾病，例如阿耳茨 海默氏病、帕金森氏病和神经病。

本发明化合物的另一种用途是保护组织免受局部缺血和再灌注的 损害，例如脊髓或头部损伤后的麻痹损害或心肌梗塞后的心损害。

进而，本发明化合物诱导再生过程，例如因损伤或其他病变而损 害或丧失的毛发、肝、龈或神经组织的再生过程，其他病变例如青光 眼中的视神经损害。

本发明化合物可以与药学上可接受的添加剂和/或赋形剂一起以 胶囊、片剂或口服液的形式经口服途径给药，或者以急性注射液或输 液的形式经肠胃外途径给药。它们也可以以溶液、滴眼剂、或凝胶和 软膏的形式局部用药。对局部和肠胃外用药来说，与环孢菌素A不同 而特别有利的是，很多本发明化合物具有碱性取代基，能够与生理学 上可接受的酸形成盐。

每日给药剂量取决于药剂的结构、所治疗的疾病和制剂的类型， 为从约1mg至约200mg每kg体重。

实施例

1、3-(吡啶基-4-硫代)-环孢菌素：

将液氨(200ml)在氩气中烧瓶内缩合。分4次加入新切割的钠 (1.78g,75mmol)，然后加入一粒硝酸铁晶体。混合物剧烈搅拌15分 钟，此时持续为暗灰色。历经15分钟加入环孢菌素A(5g,4mmol)的 叔丁基甲基醚(90ml)溶液，混合物在-40℃下搅拌1.5小时。然后加入 2,2’-二吡啶基二硫化物(7.2g,33mmol)的70ml叔丁基甲基醚溶液， 继续在-35℃至-40℃下搅拌2小时。加入固体氯化铵(5.56g, 104mmol)，继续在-35℃下搅拌10分钟。加热至室温后，混合物另搅 拌2小时，过滤，残余物用叔丁基甲基醚洗涤3次，合并滤液和洗液， 用2N氢氧化钠、盐水萃取，经硫酸钠干燥。所得残余物通过硅胶色谱 蒸发，用二乙醚/甲醇=96/4洗脱，得到标题化合物，为两种异构体。

标题化合物异构体A的肌氨酸残基上的质子的1H-NMR化学位移 [δ(H3)]为6.36ppm，异构体B的为7.13ppm。相应的13C-NMR值[δ(C3)] 为58.81和58.45ppm。

类似于实施例1，使用下列二硫化物制备下列产物： 实施例          二硫化物                         产物 2         2,2’-二吡啶基二硫化物         3-(吡啶基-4硫代)-环孢菌素A 3         2,2’二吡啶基二硫化物          3-(吡啶基-2-硫代)-4-(γ-羟甲基亮氨酸)-环孢菌素 4         2,2’-二吡啶基二硫化物         3-(吡啶基-2-硫代)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素 5         2,2’-二吡啶基二硫化物         3-(吡啶基-2-硫代)-2-正缬氨酸-环孢菌素 6         2,2’二吡啶基二硫化物          3-(吡啶基-2硫代)-2-缬氨酸-环孢菌素 7         2,2’-二吡啶基二硫化物         3-(吡啶基-2-硫代)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素 8         二苯基二硫化物                 3-(苯基硫代)-环孢菌素A 9         2,2’-二甲氨基乙基二硫化物     3-(2-二甲氨基乙基硫代)-环孢菌素 10        2,2’-巯基苯并噻唑基二硫化物   3-(巯基苯并噻唑-2-基硫代)环孢菌素

这些实施例产物具有下列生理化学数据： 实施例        产物                           δ(H3)  δ(C3)    计算    高分辨

                                         (CDCl3)(CDCl3)    质量      MS 2   3-(吡啶基-4硫代)环孢菌素A

异构体A                                   6.36  60.19    1311.84  1311.8850

异构体B                                   7.13  58.46 3   3(吡啶基-2-硫代)-4-(γ-羟甲基亮氨酸)-环     7.12  58.58    1327.84  1327.7922     孢菌素 4    3-(吡啶基2-硫代)4-甲基缬氨酸-环孢菌素     7.12  58.45 1297.83 1297.7507 5    3-(吡啶基-2-硫代)-2-正缬氨酸-环孢菌素     7.12  58.77 1325.86 1325.8316 6    3(吡啶基-2-硫代)2-缬氨酸-环孢菌素

 异构体A                                   7.08  58.81 1325.86 1325.8517

 异构体B                                   7.33  58.45 7    3(吡啶基-2-硫代)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

 异构体A                                   7.11  58.12

 异构体B                                   7.60  57.63 1327.84 1327.8436 8    3(苯基硫代)-环孢菌素A                     6.18  63.62 1310.85 1310.8732 9    3-(2-二甲氨基乙基硫代)-环孢菌素           5.77  59.32 1305.89 1305.8762 10   3(巯基苯并噻唑-2-基硫代)-环孢菌素

 异构体A                                   7.0   63.00 1367.86 1366.8120

 异构体B                                   7.56  60.90

11、3’-乙酰氧基-3-苯基硫代-环孢菌素

向搅拌着的700mg实施例8产物与300mg 4-二甲氨基吡啶的3ml 吡啶溶液中加入0.5ml乙酸酐。溶液在环境温度下搅拌36小时，然后 用20ml冷水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取液，连 续用1N硫酸、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发至干所得残余物通 过硅胶色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到标题产物的黄色泡沫。

12、3’,3-二乙酰氧基-环孢菌素

将实施例11产物(100mg)溶于2ml乙酸，加入乙酸汞(100mg)，混 合物在50℃下加热3小时。蒸发至干后，将残余物溶于乙酸乙酯，用 碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物的硅胶 色谱法得到45mg标题化合物。该化合物在氘代氯仿中的特征NMR信号 为6.80ppm(肌氨酸H)和74.53ppm(肌氨酸C)。

13、3-乙酰氧基-环孢菌素

向搅拌着的500mg实施例8产物的3ml乙酸溶液中加入乙酸银 (100mg)，混合物在50℃下加热20小时。蒸发至干后，将残余物溶于 乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干。 残余物的硅胶色谱法得到45mg标题化合物。该化合物在氘代氯仿中的 特征NMR信号为6.82ppm(肌氨酸H)和74.40ppm(肌氨酸C)。

14、3-甲氧基环孢菌素

将实施例1产物(131mg)溶于2ml甲醇，加入樟脑磺酸(25mg)，混 合物在50℃下加热5小时。加入氨水(0.5ml)并蒸发至干后，将残余 物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发 至干。残余物的硅胶色谱法得到45mg标题化合物。该化合物在氘代氯 仿中的特征NMR信号为5.84ppm(肌氨酸H)和83.30ppm(肌氨酸C)。

该化合物也可在相同条件下，使用实施例12产物作为原料代替实 施例1产物进行制备。

类似于实施例14，使用下列醇制备下列产物： 实施例    醇           产物                 δ(H3) δ(C3)

                                       (CDCl3) (CDCl3) 15      乙醇     3-乙氧基环孢菌素            5.93   81.58 16     异丙醇    3-异丙氧基环孢菌素          6.02   79.50

17、[D-Sar-(叔丁氧基)3]-环孢菌素

按照实施例14操作，但是用实施例10产物代替实施例1产物， 用叔丁醇代替甲醇，得到标题化合物。该化合物在氘代氯仿中的特征 NMR信号为6.09ppm(肌氨酸H)和76.00ppm(肌氨酸C)。计算质量 为1274.74，用高分辨MS测定的质量为1273.898884。

18、[D-Sar-(烯丙氧基)3]-环孢菌素

按照实施例17操作，并用烯丙醇代替叔丁醇，得到标题化合物。 该化合物在氘代氯仿中的特征NMR信号为5.96ppm(肌氨酸H)和 80.80ppm(肌氨酸C)。计算质量为1258.69，用高分辨MS测定的质量 为1257.867583。

19、[D-Sar-(羟基)3]-环孢菌素

将实施例1产物(130mg)溶于2ml四氢呋喃，加入1N硫酸(1ml)， 混合物在50℃下加热5小时。加入氨水(0.5ml)后，加入乙酸乙酯， 混合物剧烈摇动，分离有机层后，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫 酸钠干燥，蒸发至干。残余物的硅胶色谱法得到55mg标题化合物。该 化合物在氘代氯仿中的特征NMR信号为6.96ppm(肌氨酸H)。计算质 量为1218.63，用高分辨MS测定的质量为1217.836248。

20、[D-Sar-(乙酰硫代)3]-环孢菌素

将实施例1产物(500mg)溶于2ml四氢呋喃和2ml硫代乙酸。加入 樟脑磺酸(200mg)，混合物在50℃下加热5小时。加入氨水(1ml)后， 加入乙酸乙酯，混合物剧烈摇动，分离有机层后，用碳酸氢钠溶液洗 涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物的硅胶色谱法得到255mg 标题化合物。该化合物在氘代氯仿中的特征NMR信号为6.50ppm(肌 氨酸H)和57.60ppm(肌氨酸C)。计算质量为1276.73，用高分辨MS 测定的质量为1276.824005。

21、[D-Sar-(甲硫基)3]-环孢菌素

在氩气氛下，将实施例19产物(120mg)溶于1ml乙醇。加入N,N- 二甲基肼(60mg)，混合物在室温下搅拌5小时。加入甲基碘(0.5ml) 后，继续搅拌过夜。混合物浓缩至干，使残余物在乙酸乙酯与1N硫酸 之间分布。有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥， 蒸发至干。残余物的硅胶色谱法得到75mg标题化合物。该化合物具有 下列旋光度：[α]20D=-215°,c=1,CHCl3。该化合物的[α]20D=-215°,c=1, CHCl3已有报道。

22、[D-Sar-(2-(N-Boc-3-氨基丙氧基))3]-环孢菌素

将实施例10产物(140mg)溶于5ml无水四氢呋喃，加入175mg N-Boc-3-氨基丙醇和樟脑磺酸(30mg)，混合物在50℃下加热12小时。 混合物蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。分层， 有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物的反复硅胶色谱法得到75mg 标题化合物和23mg[D-Sar-(2-(3-氨基丙氧基))3]-环孢菌素。标题化 合物在氘代氯仿中的特征NMR信号为5.97ppm(肌氨酸H)， [D-Sar-(2-(3-氨基丙氧基))3]-环孢菌素的为5.91ppm。

按照实施例22所述操作，使用下列醇得到下列产物： 实施例      醇                      产物 23    N Boc-2-氨基乙醇            [D-Sar(2-(N-Boc-3-氨基乙氧基))3]-环孢菌素 24                                [D-Sar-(2-(3-氨基乙氧基))3]-环孢菌素 25    N-Boc-5-氨基戊醇            [D-Sar(2-(N-Boc-3-氨基戊氧基))3]-环孢菌素 26                                [D-Sar-(2-(3-氨基戊氧基))3]-环孢菌素 27    N,N-二甲氨基乙醇            [D-Sar-(2-(N,N-二甲氨基乙氧基))3]-环孢菌素 28    N,N-二乙氨基乙醇            [D-Sar-(2(N,N-二乙氨基乙氧基))3]-环孢菌素 29    N甲基-N-(1,1-二甲基乙基)    [D-Sar-(2-(N-甲基-N-(1,1-二甲基乙基)-2-氨基乙氧       氨基乙醇                    基))3]-环孢菌素 30    N-邻苯二甲酰-氨基乙醇       [D-Sar-(2-(N-邻苯二甲酰-2-氨基乙氧基))3]-环孢菌素 31    N-Boc-2-氨基-3-苯基丙醇     [D-Sar-(2-(N-Boc-2-氨基-3-苯基丙氧基))3]-环孢菌素 32    N-Boc-2-羟甲基-吡咯烷       [D-Sar-(2-(N-Boc-吡咯烷-2-基)-甲氧基)3]-环孢菌素 33                                [D-Sar-(2-(吡咯-2-基)-甲氧基)3]-环孢菌素 34    N-甲基-4-羟基哌啶           [D-Sar-(2-(N-甲基-哌啶-4-基)氧基)3]-环孢菌素 35    N-甲基-3-羟基氮杂环丁烷     [D-Sar-(2-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-氧基)3]-环孢菌                                   素

这些化合物的特征NMR信号如下：

实施例               产物                              δ(H3)  δ(C3)

                                                       (CDCl3) (CDCl3)

23    [D Sar-(2-(N-Boc-3-氨基乙氧基))3]-环孢菌素      5.96   82.01

24    [D-Sar-(2(3-氨基乙氧基))3]-环孢菌素             5.92   81.53

25    [D-Sar-(2-(N-Boc-3氨基戊氧基))3]-环孢菌素       5.95   81.76

26    [D-Sar-(2-(3-氨基戊氧基))3]-环孢菌素            5.94   81.73

27    [D-Sar-(2-(N,N-二甲氨基乙氧基))3]-环孢菌素      5.89   80.63

28    [D-Sar-(2(N,N-二乙氨基乙氧基))3]-环孢菌素       5.88   80.54

29    [D-Sar-(2-(N-甲基-N-(1,1-二甲基乙基)-2氨基乙     5.84   80.13           氧基))3]-环孢菌素

30    [D-Sar-(2-(N-邻苯二甲酰-2-氨基乙氧基))3]-环孢   5.99   82.12           菌素

31    [D-Sar(2-(N-Boc-2-氨基-3-苯基丙氧基))3]-环孢    5.96   81.89       菌素 32    [D-sar-(2-(N-Boc-吡咯烷-2-基)-甲氧基)3]-环孢菌   5.87 79.46       素 33    [D-sar-(2-(吡咯烷-2-基)-甲氧基)3]-环孢菌素       5.85 79.32 34    [D-sar-(2-(N-甲基-哌啶-4-基)-氧基)3]-环孢菌素     5.85 79.32 35    [D-Sar-(2-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-氧基)3]-环    6.03 78.50

  孢菌素

利用实施例1的条件，可以得到下列化合物：

3-(2-羟乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-环孢菌素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-环孢菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-环孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-环孢菌素

3-(4-哌啶基)硫代-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-环孢菌素

3-(2-羟乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环 孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(4-哌啶基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-羟乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-羟乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-羟丙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-N-叔丁基哌嗪基乙基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-3-吡咯烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-乙基-4-哌啶基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶基)硫代-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2  -正丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-环孢菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶氧基)-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-2-缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌 素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢 菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-并丙基-4-哌啶氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-4-(γ-羟基-甲基亮氨酸)-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-2-正缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-4-甲基缬氨酸-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-4-甲基异亮氨酸-环孢菌素

3-(2-氯乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-溴乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-羟基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-羟基丙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-氯丁氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-溴丁氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-二甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-乙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基-N-甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-二乙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-环丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基乙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-甲基环丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-乙基异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-二异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丙基异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-异丁氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基乙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-正丁基异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基乙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-仲丁基异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基甲氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基乙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-叔丁基异丙氨基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-氮杂环丁烷基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-吡咯烷基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-哌啶子基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-吗啉代乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-哌嗪基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-N-甲基哌嗪基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(2-N-异丙基哌嗪基乙氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-氮杂环丁烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-氮杂环丁烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-氮杂环丁烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(3-吡咯烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-3-吡咯烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-3-吡咯烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-3-吡咯烷氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(4-哌啶氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-甲基-4-哌啶氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-异丙基-4-哌啶氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

3-(N-叔丁基-4-哌啶氧基)-8-(D)-丝氨酸-环孢菌素

36、亲环蛋白结合试验

为了测量供试化合物对亲环蛋白的亲合力和抑制作用，使用下述 试验：H.Fliri《抗生素和抗病毒化合物》1993,Verlag Chemie,K. Krohn,H.A.Kirst,and H.Maag,eds.,p 229-240。表中所示供 试化合物的活性以相对IC50表示，即IC50(环孢菌素A)/IC50(供 试化合物)： 实施例产物    相对IC50(ng/ml)

1             0.2

2             0.2

3             0.2

4             0.2

5             0.2

6             0.2

7             0.2

8             0.4

9              1

12            1.5

13            1.5

14             2

15             2

亲环蛋白的抑制试验

使用下述试验：G.Fischer等《(生物医学与生物化学学报》Vol.43, 1101-1111(1984)。具体来说，在10.0±0.3℃下，将5μl1μM重组人 亲环蛋白18溶液溶于1250μl HEPES缓冲液；加入α-胰凝乳蛋白酶， 至最终浓度为30μM。将供试化合物溶于DMSO，得到10μM溶液，加入 到酶溶液中，至最终浓度为0.1、0.5、1.0、5.0、10.0、50.0、100.0、 500.0和1000nM。预恒温5分钟后，加入Succ-Ala-Phe-Pro-Phe-4- 硝基N-酰苯胺，至最终浓度为50μM。在390-450nm下用分光光度法测 量酶解物的水解作用。得到下列IC50值：  实施例产物          名称                 IC50(nM)

             环孢菌素A               12.43±0.40

14           3-甲氧基-环孢菌素       11.57±1.59

15           3-乙氧基-环孢菌素       11.13±1.03

16           3-异丙氧基-环孢菌素     20.39±1.26

17           3-叔丁氧基-环孢菌素     18.94±1.03

18           3-烯丙氧基-环孢菌素     10.15±2.21

HIV复制的抑制作用

使用下述方法测定供试化合物对HIV-诱发的MT4 T细胞系细胞病 变的抑制作用：R.Pauwels《病毒学方法》1988,Vol.20,pp 309-321。 供试化合物的活性显示在下表中： 实施例产物    IC50(ng/ml)

1           450

2           1000

3           1000

4           1000

5           1000

6           1000

7           1000

8           500

9           30

12          150

13          150

14          100

15          80

抗鼠弓形体的活性 

利用微量滴定板，在有和没有供试化合物的存在下，将鼠弓形体 tachyzoites RH株与成纤维细胞(MRC5,Bio-Merieux)共同培养72小 时。鼠弓形体用ELISA定量。供试化合物的活性如下： 实施例产物    抗鼠弓形体的活性(IC50,μg/ml)

9                  0.1

13                  1

14                 0.6

15                 0.6

抗炎活性

使用下述佐剂关节炎试验测定供试化合物的抗炎活性：Pearson 《类风湿性关节炎》1959,Vol.2.,440。将供试化合物在橄榄油与 吐温80中的溶液口服给药。它们的活性ED50表示，单位为mg/kg， 即有效减少50％关节肿胀的剂量，如下所示。   实施例产物    ED50(mg/kg)

1            25

2            25

3            25

4            25

5            25

6            25

7            25

8            25

9            15

12           15

13           15

14           10

15           15