由寄生虫引起的疾病、特别是由原生动物门引起的疾病(例如疟疾， 病原体：疟原虫)或由吸虫引起的疾病(例如血吸虫病，如尿路血吸虫 病，由血吸虫如埃及血吸虫引起)，在疾病中占相当大的比例，尤其是 在发展中国家。疟疾由按蚊属的蚊子传播，由疟原虫属的原生动物门引 起，每年有大约1亿人染上此病，其中大约有100万人死亡。疟疾分 为热带疟(Malaria tropica)(由恶性疟原虫引起)、间日疟(由间日疟 原虫或卵形疟原虫引起)和三日疟(由三日疟原虫引起)。热带疟是最严 重的形式。
本芴醇(也称为lumefantrine)，即下式的化合物
(本芴醇)，
该化合物与蒿甲醚(artemether)(参见EP 0500823)-天然产物青蒿素 (artemisinin)的倍半萜内酯衍生物，名称为[3R-(3α，5αβ，6β，8αβ， 9α，10α，12β，-12αR)]-十氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基-3，12-环 氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二氧杂联用是全世界公认的治疗 疟疾的方法。
由于出现抗药性等现象，仍急需寻找对疟疾特别有效并且毒性很低 的新化合物。
具有抗疟活性之物质的不同半衰期也意味着应当研发与现存抗疟 物质的药动学行为不同的其它化合物。例如，氯奎(chloroquine)具有 非常长的半衰期，蒿甲醚具有相对较短的半衰期(在血浆中2小时)，而 本芴醇在患者血浆中的半衰期为4-6天。
本芴醇的溶解度也不很好，当其与例如高脂肪含量的食物一起服用 时，吸收度会比不存在所述脂肪食物时高最多16倍，从而使剂量不能 得到很好地控制。
出人意料地是，现已发现了一类新的化合物，该化合物具有多种有 益的特性，可以满足上述的一种或多种要求，有助于例如治疗或预防严 重的疟疾病例或更广义的血吸虫病，用于预防或治疗潜在的多重抗药性 的疟疾，以及新的药物制剂，从而使药物动力学改善，特别是对疟原虫 显示非常好的效力。
发明详述
本发明涉及式I化合物或其盐，

其中R是未取代的或被一个或多个极性取代基取代的烷基或未取代的 或被一个或多个极性取代基取代的链烯基，X是芳基。
若无另外说明，优选在本文中所用的术语具有如下含义：
前缀“低级”是指基团含有最多7个、包括7个，特别是最多4 个并包括4个碳原子，所述基团可以是直链的或带有一个或多个支链。
当化合物、盐等采用复数形式时，其也包括单一的化合物、盐等。
任何不对称碳原子者可以存在(R)-、(S)-或(R，S)构型，优选(R)- 或(S)构型。双键上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存 在。因此，化合物可以以异构体的混合物或纯净异构体的形式存在，优 选以对映体纯的非对映体(diastereomers)的形式存在。特别优选就 式I中的C-OH而言为E或Z构型的式I化合物以对映体混合物(特别 是外消旋体)的形式存在。对映体纯的E和Z构型也是非常重要的。
烷基可以是单个或多个支链或是直链的取代基；优选烷基含有最多 10个碳原子，尤其是最多8个碳原子，特别是C1-C5烷基，例如正戊基、 正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基或甲基或辛基，例如 正辛基。特别优选甲基、正戊基、正丁基和仲丁基。
被极性基团取代的含有最多8个碳原子的烷基，优选正戊基、正丁 基或仲丁基，优选被一个或多个、特别是最多3个极性取代基所取代， 所述取代基选自氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、 羟基-低级烷氧基，如2-羟基乙氧基、羟基-低级烷氧基-低级烷氧基如 2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、羧基、脒基和胍基，特别是氨基、羟基和 胍基。如果存在不稳定的化合物，优选所述取代基不是连接在碳-1原 子(式1中将R与氮连接的碳原子)上。
链烯基优选是最多8个碳原子的链烯基，特别是3-7个、优选3 或4个碳原子的低级链烯基，其中，在式I中与氮结合的碳原子不能形 成双键(双键仅位于2位或更高的位置上，否则化合物将会不稳定)。
被极性基团取代的含有最多8个碳原子的链烯基、特别是C3-C7 低级链烯基，优选被一个或多个、特别是最多3个极性取代基所取代， 所述取代基选自氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、 羧基、脒基和胍基，特别是氨基、羟基和胍基。当取代基是羟基、氨基、 低级烷基氨基和胍基时，这些取代基不能连接在通过双键与分子连接的 碳原子上。如果存在不稳定的化合物，还优选所述取代基不是连接在碳 -1原子(式1中将R与氮连接的原子)上(特别是取代基是羟基、氨基 和胍基时经常是这种情况)。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
芳基优选是C6至C14芳基，特别是芴基、萘基或尤其是苯基，所述 基团是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、 特别是氯；羟基；取代的羟基、特别是低级链烷酰氧基、苯基-低级烷 氧基或低级烷氧基；氨基；单取代或二取代的氨基、特别是被低级链烷 酰基取代的氨基、苯基-低级烷基或低级烷基单取代或二取代的氨基； 低级烷基；取代的低级烷基如苯基-低级烷基、卤素-低级烷基、氰基- 低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基- 低级烷基或苯基-低级烷氧基羰基-低级烷基取代的低级烷基；苯基；萘 基；羧基；酯化的羧基，例如低级烷氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基 或苯氧基羰基、脒基、氰基、硝基和磺基。特别优选的芳基是4-氯苯 基。
盐主要是式I化合物的可药用盐。
所述的盐以例如酸加成盐的形式由带有碱性氮原子的式I化合物 形成，优选与有机或无机酸形成。适宜的无机酸是，例如氢卤酸如盐酸； 硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例 如乙酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸、马来 酸、羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、 乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4- 甲基苯磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基-氨基磺 酸或其它的有机质子酸，例如抗坏血酸。
在负电荷基团如羧基的存在下，还可以与碱形成盐，例如金属或铵 盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨 或适宜的有机胺如叔单胺例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺或杂环碱例如 N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成铵盐。
如果在同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团，则式1化合物还 可以形成内盐。
为了分离或纯化的目的，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐 或高氯酸盐。只有可药用盐或游离化合物(如果出现这种情况，以药物 制剂的形式存在)适于治疗应用，因而是优选的。
鉴于游离形式的新化合物与其盐形式、包括例如在纯化或鉴定新化 合物中用作中间体的盐之间的密切关系，如果合适的话，本文有关游离 化合物的任何内容均应理解为也同样涉及相应的盐。
式I化合物具有有益的药理学特性。具体地讲，它们对原生动物门 例如疟原虫以及吸虫如血吸虫非常有效。
它们抗疟原虫、特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) 的效力可以根据已知的方法、例如根据实施例6所述的方法进行确定。
式I化合物显示出如下数量级的抑制常数：
-EC50(相对于未给活性物质的对照显示出99％最大抑制效力的浓度)： 1至200，优选1至20nmol/l。
-EC99(相对于未给活性物质的对照显示出半数最大抑制效力的浓度)： 10至1000，优选10至110nmol/l。
该恶性疟原虫的体外模型对恶性疟疾(falciparum malaria)的 临床效力具有很高的预测价值。
本发明还涉及式I化合物或其盐与一种或多种其它的药物活性物 质、特别是与一种或多种显示抗原生动物活性的其它化合物的联合形 式，例如与奎宁；喹啉甲醇(例如甲氟喹＝Lariam)；菲甲醇，例如卤 泛群；4-氨基喹啉，例如氯喹或阿莫地喹；8-氨基喹啉，例如帕马喹 或伯氨喹；吖啶，例如奎纳克林；嘧啶，例如二氢蝶酸或二氢叶酸；乙 胺嘧啶衍生物，例如乙胺嘧啶或甲氧苄啶；磺胺，例如磺胺多辛(＝周 效磺胺(Fanasil))；双胍，例如氯胍；二氢三嗪，例如环氯胍；砜， 例如氨苯砜(DDS)；本芴醇或其类似物或蒿素或蒿素衍生物、特别是蒿 甲醚(＝[3R-(3α，5αβ，6β，8αβ，9α，10α，12β，-12αR)]-十 氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基-3，12-环氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2- 苯并二氧杂)的联合形式；或者当存在至少一个成盐基团时，与其盐 的联合形式。
本发明还涉及如下产品，该产品含有(各部分的成套产品(kit of parts))：(a)式I的活性物质或其盐，和(b)作为其它活性成分的一 种或多种其它活性物质(或其盐，条件是存在至少一个成盐基团)，特 别是一种或多种具有抗原生动物活性的化合物，例如奎宁；喹啉甲醇(例 如甲氟喹＝Lariam)；菲甲醇，例如卤泛群；4-氨基喹啉，例如氯喹 或阿莫地喹；8-氨基喹啉，例如帕马喹或伯氨喹；吖啶，例如奎纳克 林；嘧啶，例如二氢蝶酸或二氢叶酸；乙胺嘧啶衍生物，例如乙胺嘧啶 或甲氧苄啶；磺胺，例如磺胺多辛(＝周效磺胺)；双胍，例如氯胍； 二氢三嗪，例如环氯胍；砜，例如氨苯砜(DDS)；本芴醇或其类似物或 者特别是蒿素或蒿素衍生物、例如特别是蒿甲醚(＝[3R-(3α，5αβ，6β， 8αβ，9α，10α，12β，-12αR)]-十氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基 -3，12-环氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二氧杂)；或它们的盐， 条件是存在至少一个成盐基团；在每种情况下，该产品均可不含有或含 有一种或多种可药用载体材料，并且作为联用产品用于同时或在不同的 时间向温血动物、特别是人给药，特别是用于以时间交错的方案给药以 使对所述疾病的治疗效力通过作为(a)和(b)给药的成分比单独成分的 效力相互增强。单独活性物质的制剂或固定的联合形式对应于“药物制 剂”(“phramaceutical formulations”)中所描述的那些。
对于下述优选的式I化合物，可以合理地使用以上一般定义中所述 的取代基的定义来例如用更具体的定义或优选的定义代替更概括的定 义；在各种情况下，优选以上优选的或举例的定义。
优选其中R是未取代的或单取代、二取代或三取代的C1-C8烷基， 所述取代基选自氨基、羟基和胍基并且不是连接在烷基的1位，X是卤 代苯基、特别是4-氯苯基的式I化合物或盐。
更优选其中R是C1-C8烷基，特别是甲基、正丁基、仲丁基、正戊 基或正辛基，X是4-氯苯基的式I化合物或其盐。
特别优选其中R是戊基或丁基、特别是正丁基、仲丁基或正戊基， X是4-氯苯基的式I化合物或其盐。
最优选其中R是正丁基并且X是4-氯苯基的式I化合物或其盐。
本发明尤其涉及实施例中所述的化合物和方法，以及药物组合物及 其制备方法。
本发明尤其涉及式I化合物、特别是基本上纯净的以上所定义的优 选的式I化合物。
制备方法
式I化合物或其盐可以按照本身已知的方法制备，但该方法至少由 于式I化合物的新颖性而是新的，特别是通过如下方法制备：
a)将式II化合物

其中R如式I化合物中所定义，与式III的醛缩合，

其中X如式I化合物中所定义，或者
b)向式IV的环氧乙烷中

其中X如式I化合物中所定义，加入式V的胺
                    R-NH2         (V)
其中R如式I化合物中所定义，
其中，在方法a)的式II离析物(educts)或方法b)的式IV和/或V离 析物中所存在的不希望其参加反应的游离功能基均可根据需要以保护 的形式存在，
以及除去所存在的保护基；
并且，如果需要的话，将按照a)或b)描述的方法制成的式I的游离化 合物进行反应以形成它的盐，或将形成的式I化合物的盐进行反应以形 成游离的式I化合物或另一种式I化合物的盐，或者将以异构体混合物 形式存在的式I化合物分离成其异构体。
优选的方法步骤的详细描述
方法a)反应优选在碱、例如碱性金属氢氧化物如碱金属氢氧化物、优 选氢氧化钠的存在下进行，特别是在0℃至反应混合物回流温度的温度 下、尤其是约20至40℃下、在适宜的溶剂如无水的醇如乙醇中进行。
方法b)反应优选在适宜的溶剂例如醇如乙醇或优选的2-丙醇中进行， 尤其是在升高的温度下，例如25℃至反应混合物回流温度、特别是在 回流的温度下进行。
保护基
如果式II化合物或式IV和/或V化合物中的一个或多个其它的功 能基如羧基、羟基、氨基或巯基由于不希望其参加反应而必需以保护的 形式存在，则引入一个或多个合成中常用的保护基。保护基可以在前体 中就已经存在并且应保护有关的功能基以防止其发生不希望的副反应 如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解以及类似反应。这些保护基可以在 前体阶段就已经存在并且用来保护有关的功能基以防止其发生不希望 的副反应如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解等。保护基的特点是，它 们很容易除去，即，不会引起不利的副反应，它们通常通过溶剂解、还 原、光解或通过酶的作用、例如在与生理学条件相似的条件下除去，并 且它们不存在于最终的产物中。本领域技术人员知道，或者很容易确定 哪些保护基适用于本文所述的反应。
用所述保护基对功能基进行保护、保护基本身及其裂解反应记载于 常规的参考著作中，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”， Plenum出版社，London和New York 1973；T.W.Greene，“有 机合成中的保护基”，Wiley，New York 1981；“肽”，第3卷(编 者：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社(Academic Press)， London和New York 1981；“有机化学方法”，Houben Weyl，第 4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D. Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸、肽、蛋白质”，Verlag Chemie， Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982；Jochen Lehmann，“糖 化学：单糖及衍生物”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
不是所需式I最终产物的组成部分的保护基、通常是羧基、氨基和 /或羟基保护基，以本身已知的方式除去，例如通过溶剂解、特别是水 解、醇解或酸解，或通过还原、特别是通过氢解或其它还原方法，以及 光解，这些方法可以分步或同时使用；也可以使用酶催化的方法。保护 基的脱除记载于例如以上在“保护基”部分中所述的参考文献中。
其它方法
立体异构体混合物，例如非对映体混合物，可以通过本身已知的方 式采用适宜的分离方法分离成相应的异构体。例如，可将非对映体混合 物通过分级结晶、色谱法和/或溶剂分布(solvent distribution)拆 分成其单个的非对映体。该分离可以在原料化合物的阶段进行，或在式 I化合物的阶段进行。对映体可以通过例如与对映体纯的手性酸形成非 对映体的盐进行分离，或通过色谱法例如HPLC用带有手性配体的色谱 底物来分离。
带有一个成盐基团的式I化合物的盐可以通过本身已知的方式来 制备。因此，式I化合物的酸加成盐可以通过例如用酸或适宜的阴离子 交换剂处理来制备。
可将盐以常规的方式反应以生成游离的化合物，例如，用适宜的碱 性试剂，例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸钾或氢氧化 钠处理，或者，可以通过在阴离子不同于原始的酸加成盐的酸的存在下 在适宜的溶剂中结晶而转变成其它的盐。
一般反应条件
本文所描述的所有反应步骤均可以在已知的反应条件下、优选在特 别描述的条件下进行，反应可以在、或者通常在有溶剂或稀释剂、优选 对所用反应物呈惰性并且能够溶解所述反应物的溶剂的存在下进行，可 以存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，并且根据反应和/或反应物的 类型，在降低、正常或升高的温度下、例如-100℃至约190℃，优选约 -80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或所 用溶剂的沸点下进行，以及在常压下或密封的容器中，如需要，在加压 下和/或在惰性气氛例如氩气或氮气氛下进行。
如果原料化合物和中间体含有成盐基团，则还可以使用它们的盐。 盐还可以在所述化合物的反应过程中存在，只要该反应不会因此受到影 响即可。
在所有反应阶段，所出现的异构体混合物均可以被分离成其单个的 异构体，例如非对映体或对映体，或分离成异构体的任何混合物，例如 外消旋体或非对映体混合物，参见“其它方法步骤”下的描述。
适于所述反应的溶剂可以选自，例如水；酯，例如低级链烷酸低级 烷基酯，例如乙酸乙酯；环醚，例如四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇 或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺；碱，例 如杂环氮碱，例如吡啶，或这些溶剂的混合物，例如含水溶液，除非在 方法的描述中另有说明。所述溶剂混合物还可用于进行处理，例如用于 色谱或分布。
本发明还涉及如下形式的方法，在这些方法中，由在任何阶段可得 到的化合物作为中间体开始并进行缺少的步骤，或者在任何阶段中断该 方法，或者在反应条件下形成原料，或者以活性衍生物或盐的形式使用 所述原料，或者制备按照本发明方法可得到的化合物并就地处理所述化 合物。在优选的具体实施方案中，优选、特别优选、主要优选和/或优 选上述所有的，由那些产生上述化合物的原料开始。
式I化合物、包括其盐，也可以以水合物的形式得到，或者其结晶 可以包含例如用于使其结晶的溶剂(以溶剂化物的形式存在)。
在优选的具体实施方案中，按照实施例中所定义的过程和方法步骤 制备式I化合物。
式I化合物的药物组合物及其制备和应用
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有式I化合物作为活性物 质，并且可用于特别是治疗和预防本发明背景部分所定义的疾病，例如 原生动物感染或吸虫感染，主要是疟疾，特别是热带疟(Malaria tropica)。对于温血动物、特别是人来说，特别优选的是经肠道给药 的组合物，例如经鼻、颊(buccal)、直肠或者特别是经口服给药的 组合物，以及经非肠道给药的组合物，例如经静脉内、肌内或皮下给药 组合物。该组合物仅含有活性成分，或者优选的是，该组合物含有与一 种或多种可药用载体结合的活性成分。活性成分的剂量取决于所治疗的 疾病和物种、其年龄、体重和个体状态、个体的药代动力学数据和给药 方式。
本发明还涉及在人或动物体的预防或者特别是治疗方法中所用的 药物组合物，其制备方法(特别是用于治疗疟疾的组合物的形式)以及 预防或治疗上述(特别是前一段所述)疾病、主要是疟疾、特别是热带 疟的方法。本发明还涉及式I化合物在制备药物制剂中的方法和应用， 所述药物制剂含有式I化合物作为活性成分。
优选的药物组合物适用于对患有原生动物或吸虫感染疾病、特别是 疟疾、例如热带疟的温血动物、特别是人给药，该药物组合物含有预防 或治疗该疾病有效量的式I化合物或其可药用盐(如果存在成盐基团的 话)以及至少一种可药用载体。
该药物组合物含有约1％至约95％活性成分，在优选的具体实施方 案中，单次剂量给药形式含有约10％至约90％活性成分，并且在优选的 具体实施方案中，非单次剂量给药形式含有约5％至约20％活性成分。 单位剂型是例如包衣或未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其他 剂型是例如油膏、乳膏、糊剂、泡沫(foams)、酊剂、唇膏、滴剂、 喷雾剂、分散液等。其实例是含有约0.05g至约1.0g活性成分的胶 囊。
按照本身已知的方法，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或 冻干方法，制备本发明药物组合物。
优选使用活性成分的溶液，还有悬浮液或分散液，特别是等渗水溶 液、分散液或悬浮液，当它们为含有活性成分本身和载体的冻干组合物 时，可以在使用前进行配制。该药物组合物可以是灭菌的和/或可以含 有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、加溶剂、调节 渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身已知的方法制备，例如通过常 规溶解和冻干方法制备。所述溶液或悬浮液可以含有增粘剂，通常为羧 甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或者 还含有加溶剂，例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯； ICI Americas，Inc的商标，USA]。
在油中的悬浮液含有作为油成分的通常用于注射的植物油、合成或 半合成油。特别适用于该目的的是含有作为酸成分的长链脂肪酸的液体 脂肪酸酯，所述长链脂肪酸具有8-22、特别是12-22个碳原子，例 如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花 生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西 烯酸或亚油酸，根据需要加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或 3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇成分具有最多6个碳原 子，并且是一元醇或多元醇，例如一元醇、二元醇或三元醇，如甲醇、 乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，尤其是乙二醇和甘油。因此，以 下是合适的脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙 酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、由杏仁油醇解制备并且由甘油酯和聚乙二 醇酯组成的不饱和聚乙二醇化的甘油酯；由TCM醇解制被并且由甘油酯 和聚乙二醇酯组成的饱和聚乙二醇化的甘油酯和/或长链C8至C12饱和 脂肪酸甘油三酯，特别是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻 油、芝麻油、大豆油以及尤其特别是是花生油。
通常在无菌条件下制备可注射制剂，如填充到例如安瓿或小瓶中， 并密封容器。
例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，根据需要研磨 所得混合物，并加工该混合物或颗粒，根据需要制成片剂或片芯，根据 需要包埋于其他赋形剂中，可以得到口服药物组合物。
合适的载体特别是填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨 醇，纤维素制剂特别是微晶纤维素，和/或磷酸钙类例如磷酸钙或磷酸 氢钙，还有结合剂例如淀粉(如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或土豆淀 粉)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯 吡咯烷酮，和/或根据需要，还有崩解剂例如上述淀粉、以及羧甲基淀 粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐如藻酸钠。其他的赋形剂特别是 流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬 脂酸钙、和/或聚乙二醇或其衍生物。
如果需要肠溶，可以使用下列物质将片芯包合适的衣，例如糖溶液， 其中可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧 化钛，或者在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，为了 制备肠衣，使用合适的纤维素制剂溶液，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素或 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。可以向片或片包衣中加入颜料或色素， 例如用于区分或表示不同剂量的活性成分。
口服药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂 例如甘油或山梨醇组成的软的、密封胶囊。硬胶囊可以含有例如与填充 剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁以及根据需要稳 定剂混合的颗粒形式的活性成分。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或 悬浮在合适的液体赋形剂中，所述赋形剂是例如脂肪油、石蜡油或液体 聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中还可以加入稳定剂和例 如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯型表面活性剂。
其他口服剂型是例如以常规方法制备的糖浆，该糖浆含有例如悬浮 液形式的活性成分，其浓度为约5％至20％、优选约10％，或者是当以5 或10毫升的量给药时提供合适的单次剂量的类似浓度。同样适合的是 例如粉末或者例如在奶中振摇制备的液体浓缩物。还可以将该浓缩物以 单次剂量的用量包装。
合适的直肠给药药物组合物是例如含有活性成分和栓剂基质的组 合物的栓剂。合适的栓剂基质是例如天然的或合成的甘油三酯、石蜡烃、 聚乙二醇或高级烷醇。
适合于经非肠道给药的水溶液尤其是那些水溶形式的活性成分例 如水溶性盐的形式，或者是含有增粘物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇和 /或葡聚糖以及如果需要含有稳定剂的注射水悬浮液。根据需要，该活 性成分还可以与赋形剂一起为冻干物的形式，并且可以在经非肠道给药 前通过加入合适的溶剂配制成溶液。
例如用于经非肠道给药的溶液还可以以输注液的形式使用。
优选的防腐剂是例如抗氧化剂如抗坏血酸或杀微生物剂如山梨酸 或苯甲酸。
本发明还涉及治疗或预防性治疗上述疾病、特别是疟疾、尤其特别 是热带疟的方法。可以将式I化合物本身或其药物组合物以预防性或治 疗性、优选以对所述疾病有效的量对需要此治疗的温血动物、例如人给 药，该化合物特别适于以药物组合物形式给药。对于体重约70公斤的 患者，本发明化合物的每日给药剂量是约0.01g至约5g、优选约0.05 g至约2g，优选分成3-5个、特别是4个单独的剂量。
本发明尤其是还涉及式I化合物或其可药用盐、特别是优选的式I 化合物或其可药用盐本身或与至少一种可药用载体的药物制剂在治疗 或预防性治疗一种或多种上述疾病、特别是疟疾、尤其特别是热带疟中 的应用。
在任何情况下使用的优选的剂量、组合物和药物制剂(药品)的制 备均如上所述。
式I化合物或其盐(＝组分(a))可以配制或用于所述的药物组合物、 药物组合物的制备方法、单独应用或与一种或多种其他活性成分(组分 (b))、特别是发明背景中提及的那些联合应用的方法和/或用途中，组 分(a)和(b)或者以固定组合物、或以含有(多部分药盒)(a)式I的活 性成分或其盐和(b)如上定义的一种或多种其他活性成分的分离的产品 的组合物配制，与分别施用各组分所产生的效果相比，特别是按照交错 的时间方案以(a)和(b)施用各组分给药所产生的治疗效果互相加强。
原料
新的原料和/或中间体及其制备方法也是本发明的目的。在优选的 具体实施方案中，使用该原料，并且所选择的反应条件使得能够得到优 选的化合物。
本发明的目的尤其是式II的原料，其中R具有式I化合物中给出 的含义。在优选的式II化合物中，R如上述优选的式I化合物所定义。 其中R是丁基、特别是正丁基的式II化合物是特别优选的。
按照与方法b)所述条件类似的方式，通过式VI的环氧乙烷代替其 中所述的式IV环氧乙烷与其中所定义的式V的胺反应，可以制备式II 的原料

如上文所述，当用式VI化合物代替式II化合物时，按照与方法
a)所述条件类似的方式，通过上文所述的式VI的环氧乙烷与式III的 醛反应，可以制备式IV化合物。
式VI化合物是已知的或者可按照本身已知的方法制备(参见例如， CN 1044535 A(1990年5月30日公开)或Atkinson等，《药物化 学杂志》(J.Med.Chem.) 11，1223(1968)和Atkinson等，《药 物化学杂志》 17，1009(1974))。
式V的胺和式III的醛是已知的、可以按本身已知的方法制备、或 者可以购买到。
实施例
下列实施例用于说明本发明、而非限制其范围。
原料4(见表1)：
A)2-甲氨基-1-(2，7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇(4a)
将5.0g 2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷( 1)、25g甲胺(33％的乙 醇溶液)和20ml乙醇的混合物回流2天。将反应混合物冷却至室温并 过滤。滤饼用乙醇洗涤并真空干燥，得到 4a和二-[2-(2，7-二氯-9H- 芴-4-yl)-2-羟基]乙基甲胺的混合物：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.4 和2.55(两个单峰，N-CH3，对 4a和二-[2-(2，7-二氯-9H-芴 -4-yl)-2-羟基]乙基甲胺均如此)；2.6-3.0(m，CH2-N)；3.8和3.9 (两个单峰，芴基的C-9-H)；5.4和5.5(两个双峰，CH-O)；7.1-7.7 (m，芳环质子)。
按照类似的方法制备下列原料(见表1)
B)2-正丁氨基-1-(2，7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇( 4b)
(用正丁胺代替甲胺作为原料(educt))1H-NMR(200Mhz，CDCl3)：0.9 (t，3H，CH3-CCC-N)；1.2-1.6(m，4H，CH2-CH2-C-N)；2.6-2.8(m， 3H，CH-N-CH2)；3.1(dd，12Hz，3Hz，1H，CH-N)；3.9(s，2H， C-9-H)；5.4(dd，1H，4Hz，8Hz，CH-O)；7.3-7.8(m，5H)。
C)2-正己氨基-1-(2，7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇( 4d)：
(用正己胺代替甲胺作为原料)1H-NMR(300Mhz，CDCl3)：0.8(t，3H， N-C-C-C-C-C-CH3)；1.1-1.3(m，6H，N-C-C-CH2CH2CH2-C)；(1.4， m，2H，N-C-CH2-)；2.5-2.7(m，3H，CH-N-CH2)；2.95(dd，1H， CH-N)；3.75(s，2H，C-9-H)；5.35(dd，1H，O-CH-)；7.25(d 具有长范围的偶合，8Hz，1H，C-6-H)；7.32，7.43(具有长范围偶 合的两个单峰，1H，1H，C-1-H，C-3-H)；7.56(具有长范围偶合的 单峰，1H，C-8-H)；7.58(d，8Hz，C-5-H)。
D)2-正辛氨基-1-(2，7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇( 4e)：
(用辛胺代替甲胺作为原料)1H-NMR(300Mhz，CDCl3)：0.8ppm(t， 3H，CH3)；1.1-1.3(m，10H，NCC(CH2)5-C)；1.4(m，2H，N-C-CH2-)； 2.5-2.7(m，3H，CH-N-CH2)；3.0(dd，1H，CH-N)；3.8(s，2H， C-9-H)；5.35(dd，1H，O-CH-)；7.25(具有长范围偶合的双峰， 8Hz，1H，C-6-H)；7.58(具有长范围偶合的单峰，1H，C-8-H)；7.60 (d，8Hz，C-5-H)。
E)2-[2-(2-羟基)乙氧基]乙氨基-1-(2，7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇 ( 4f)：
(用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)代替甲胺作为原料) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.0ppm(宽峰，1H，OH)；2.7-3.0(m， 4H，CH2NCH2)；3.6(m，4H，C-CH2OCH2-C)；3.75(m，2H，CH2-OH)； 3.85(s，2H，C-9-H)；5.5(dd，1H，O-CH)；7.3(dm，1H，C-6-H)； 7.4和7.5(两个单峰，各为1H，C-1，3-H)；7.65(分裂的单峰，1H， C-8-H)；7.7(d，1H，C-5-H)。
表1：原料

实施例(终产物)(见表2)
实施例1：2-甲氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-基]乙 醇( 5a)
按照与实施例2类似的方法，用 4a代替 4b进行制备。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：2.3ppm(宽单峰，3H，N-CH3)；1.3-2.0(宽单峰， 2H，NH，OH)；2.45-2.6(m，1H，CH-N)；2.7-2.85(m，1H，CH-N)， 5.2(br.d，1H，CH-O)；7.0-7，6(m，10H)。
实施例2：″N-去丁基本芴醇″＝2-正丁氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚 苄基)-9H-芴-4-基]乙醇( 5b)
将6.47g  4b在123ml无水乙醇中的悬浮液用4.28g 4-氯苯 甲醛和0.78g氢氧化钠处理。在30℃搅拌该悬浮液30小时。将混合 物过滤，滤饼用乙醇洗涤，并真空干燥，得到N-去丁基本芴醇，为异 构体(E，Z)的混合物。1H-NMR(200Mhz，C6D6)：0.8ppm(m，3H， CH3)；1.2(m，4H，N-C-CH2CH2-C)；2.2-2.4(m，2H，O-C-C-N-CH2)； 2.4-2.6(m)和2.75(dd)je 1H(O-C-CH2-N)；5.4(dd，9Hz，2.7Hz， 1H，CH-O)；7.0-8.1(m，10H)。
实施例3：2-正辛基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4- 基]乙醇( 5e)
按照与实施例2类似的方法，由 4e替代 4b开始进行制备；经硅 胶纯化(洗脱剂：甲苯/乙醇19∶1，v/v)后，得到标题化合物，为油 状物，放置后结晶：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.8ppm(t，3H，CH3)； 1.2(s br.，10H，N-CC-(CH2)5-C)；1.4(m，2H，N-C-CH2-)；1.6-2.3 (br.，2H，NH，OH)；2.5-2.7(m，3H，CH-N-CH2)；2.95(dd，1H， CH-N)；5.3(m，1H，O-CH)；7.2-7.7(m，10H，芳环和烯属CH)。
实施例4：2-[2-(2-羟基)乙氧基]乙氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄 基)-9H-芴-4-基]乙醇( 5f)
按照与实施例2类似的方法，由 4f替代 4b开始进行制备；(经 硅胶柱色谱纯化后，洗脱剂：甲苯/乙醇9∶1，v/v)得到标题化合物：
1H-NMR(300Mhz，CDCl3)：1.5-2.2ppm(br.，3H，OH，NH)；2.5-3.0 (m，4H，CH2-N-CH2)；3.5(m，4H，CH2-O-CH2)；3.7(m，2H，CH3-OH)； 5.4(d，br.，1H，Ar-CH-O)；7.3-7.8(m，10H，芳环和烯属CH).
实施例5：2-正戊基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4- 基]乙醇( 5c)
将0.76g 2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-环氧乙烷、0.77 g正戊胺和7g 2-丙醇的混合物回流26小时。使该混合物冷却并在室 温再搅拌两天。滤出产物，用2-丙醇洗涤并真空干燥：1H-NMR(300MHz， CDCl3)：0.8ppm(t，3H，CH3)；1.2(m，4H，O-C-C-CH2CH2-C)； 1.4(m，2H，O-C-CH2-CCC)；1.6-2.4(br.，2H，NH，OH)；2.5-2.7 (m，3H，CH-N-CH2)；3.0(dd，1H，CH-N)；5.3(dd，1H，O-CH)； 7.2-7.7(m，10H，芳香和烯属CH).
如下制备原料：
5a)2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-环氧乙烷  2：
将20g 2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷、17.7g 4-氯苯甲醛、500 ml乙醇和27.5g氢氧化钠的混合物在25℃搅拌18小时(最初在冷却 下进行)。滤出所得黄色固体物质，用水洗涤，得到标题化合物。1H-NMR (300MHz，CDCl3)：2.8和3.4(td，t，各为1H，环氧乙烷-CH2O-)； 4.4(br.s，1H，Ar-CH(-C)-O)；7.3-7.8(m，10H，芳环和烯属 CH，包括在7.5ppm的C6H4-Cl的br.s)。
表2：实施例

实施例6：本芴醇(2-(二-正丁基氨基)-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄 基)-9H-芴-4-基]乙醇和2-烷基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄 基)-9H-芴-4-基]乙醇体外抗恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) 功效的比较：
该研究在Mae Sot(泰国西北部邻近Myanmar的一个省)进行。 从临床上具有疟疾表现并入住VBC Unit Malaria Clinic(Mae Sot) 进行诊断和治疗的患者体内分离恶性疟原虫用于研究。用刺破手指取得 的血样进行效能试验(按照用于研究抑制裂殖体成熟(schizont matruation)的WHO标准微量试验法(Standard Microtest Method) 进行实验，参见Wernsdorfer，W.H.，和Payne，D.(1988)，药 物敏感性试验。In：Wernsdorfer，W.H.，和McGregor，I.A.(编 者)，疟疾：疟疾学的原理与实践；Churchill Livingstone， Edinburgh)。该试验用在血液基质混合物(BMM)中的浓度为3-3000 nmol/l本芴醇和2-烷基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴 -4-基]乙醇平行进行，除了预定剂量的微滴板之外，该试验使用由WHO 西太平洋地区办公室(WHO Regional Office for the Western Pacific，Manila)提供的WHO标准试验试剂盒(Standard Test Kit) 的材料，微滴板实验材料是由奥地利维也纳特种预防与热带药物研究所 (Institute of Specific Prophylaxis and Tropical Medicine， 维也纳大学，奥地利)实验室制备的。
在孵育之前测定血内疟原虫(parasitaemia)的方法采用WHO标 准方法(Standard Method)(WHO(1991)，基本的疟疾显微镜检查 (Basic malaria microscopy)。Part I；WHO，Geneva)。如 Wernsdorfer和Payne(1988)所述(参见上文)，测定裂殖体效价。
按照对数-浓度/应答机率单位分析法(Litchfield & Wilcoxon (1949)，《实验药物学杂志》(J.Exp.Pharmacol.) 89，99-113) 对数据进行统计分析。该方法是以最小二乘法为基础的，并且是剂效研 究分析中最普遍接受的方法。使用适用于该方法的计算机软件对数据进 行处理(Wernsdorfer & Wernsdorfer，Mitteilungen der sterreichischen Gesellschaft für Tropenmedizin und Parasitologie  17，221-228)。
结果：
实施例6.1：本芴醇与N-去丁基本芴醇(5b，2-(正丁基氨 基)-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-基]乙醇)功效的比较：
在大于300nmol/l的本芴醇浓度下，所研究的58位恶性疟原虫 隔离者中没有一位显示裂殖体成熟，并且在300nmol/l的本芴醇浓度 下绝大多数隔离者(97％)被完全抑制。在300nmol/l的N-去丁基本芴 醇浓度下，没有一位隔离者显示裂殖体成熟，并且甚至在100nmol/l 的N-去丁基本芴醇浓度下大多数隔离者被完全抑制。
本芴醇的响应参数示于表3中，N-去丁基本芴醇的响应参数示于表 4中。不同一性的χ2显示所观察到的数据与回归直线的一致性是可接受 的。由置信水平(95％)较窄可以看出这一点是明显的。
隔离者对本芴醇或N-去丁基本芴醇的敏感性有很大的不同，例如 本芴醇的EC50值(相对于未给活性物质的对照产生50％抑制作用的剂量) 为24.44nmol/l，而N-去丁基本芴醇的EC50值为4.36nmol/l。同 样地，作为临床功效最重要指标的EC99值(相对于未给活性物质的对照 产生99％抑制作用)，在非免疫人群中，本芴醇的值(371.59nmol/l) 比N-去丁基本芴醇(45.72nmol/l)的值高大约8倍。
根据Litchfield & Wilcoxon的方法进行的统计比较表明回归直 线在实验误差限度内平行蔓延，因为斜率比(slope ratio)(SR＝ 1.1718)小于斜率比因数(factor of the solpe ratio)(fSR＝ 1.3063)。由于″功率比(power ratio)″(PR＝5.6083)也大于功率 比因数(factor of the power ratio)(fPR＝1.4849)，因此本芴醇 与N-去丁基本芴醇之间的功效具有非常显著的统计学差异。
对58对EC50值进行相关性试验。相关系数为0.7308，该结果是非 常显著的(p＜0.000003)。对58对EC90值进行相关性试验，结果亦 如此(相关系数为0.6768，p＜0.00001)。
表3：本芴醇对恶性疟原虫的体外浓度依赖性抑制作用：   活性物质的浓度(nmol/l)   裂殖体成熟的抑制％   3.0   7.14   10.0   20.44   30.0   47.16   100.0   90.72   300.0   99.79   1000.0   100.00   3000.0   100.00
n＝58；a＝2.2678；b＝0.8548；r＝0.9739；χ2＝5.6500
S＝3.2009；A＝1.2922；K＝6；N’＝116；R＝333.3333333
fs＝1.2193；fEC50＝1.3488；fEC99＝1.7399
EC50：平均值＝24.4427(95％置信水平：下限18.1217；上限32. 9685)
EC99：平均值＝371.5908(95％置信水平：下限213.5703；上限 646.5307)
y＝0.0997+1.8487；R2＝0.534
表4：N-去丁基本芴醇(5b)对恶性疟原虫的体外浓度依赖性抑制作用：     活性物质的浓度(nmol/l)   裂殖体成熟的抑制％     3.0   36.53     10.0   77.40     30.0   98.60     100.0   99.85     300.0   100.00     1000.0   100.00     3000.0   100.00
n＝58；a＝3.5431；b＝0.9897；r＝0.9941；χ2＝0.6368
S＝2.7315；A＝1.2727；K＝5；N’＝116；R＝100
fs＝1.1962；fEC50＝1.2949；fEC99＝1.6388
EC50：平均值＝4.3583(95％置信水平：下限3.3658；上限5.6436)
EC99：平均值＝45.7213(95％置信水平：下限27.8989；上限74.9291) y＝0.0806x+5.3769；R2＝0.4581
实施例6.2和6.3：
在实施例6.2和6.3中，对34位恶性疟原虫隔离者进行试验。在 大于3000nmol/l的本芴醇浓度下，所研究的34位恶性疟原虫隔离者 中没有一位显示裂殖体成熟，并且在300nmol/l的本芴醇浓度下绝大 多数隔离者(96％)被完全抑制。
隔离的患者11、39和47对甲氟喹显示很高的耐药性，导致数据 不可接受的高度不同一性(在11.1的最大允许值，χ2＝16.153)。在 对甲氟喹的敏感性与对本芴醇的敏感性之间具有正相关性。这些隔离者 对本芴醇和试验化合物的响应也是较弱的，对试验化合物的该影响程度 小于对本芴醇的影响。对所有隔离者的对特定对活性物质响应的EC50 和EC90值的相关性进行计算。在该试验中，实施例6.2和6.3化合物 显示比本芴醇更有效。
表5：本芴醇对恶性疟原虫的体外浓度依赖性抑制作用(34位隔离者试 验，实施例6.2和6.3)：     活性物质的浓度(nmol/l)   裂殖体成熟的抑制％     3.0   7.16     10.0   18.40     30.0   42.75     100.0   90.74     300.0   96.25     1000.0   99.92     3000.0   100.00
n＝34；a＝2.3498；b＝0.7956；r＝0.9814；χ2＝3.6652
S＝3.4906；A＝1.2825；K＝7；N’＝68；R＝1000
fs＝1.2952；fEC50＝1.5218；fEC99＝2.0934
EC50：平均值＝27.9715(95％置信水平：下限13.3802；上限42.5678)
EC99：平均值＝520.7651(95％置信水平：下限248.7678；上限 1090.1581)
实施例6.2：本芴醇与2-甲氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H- 芴-4-基]乙醇(5a)的功效对比：
对本芴醇的响应参数定义在表5中(如上)，并且对化合物5a的 响应参数定义在表6中。不同一性的χ2显示所观察到的数据与回归直 线的一致性是可接受的。
在1000nmol/l的5a浓度下，没有一位隔离者显示裂殖体成熟， 并且甚至在100nmol/l的浓度下绝大多数隔离者(96％)被完全抑制。
隔离者对本芴醇或化合物5a的敏感性有很大的不同。例如，作为 临床功效最重要指标的EC99值(相对于未给活性物质的对照产生99％抑 制作用)，在非免疫人群中，化合物5a的值(87.03nmol/l)大约仅为 本芴醇(422.49nmol/l)的1/5，即用约1/5剂量的物质5a对恶性疟 原虫就可得到同样的功效。
根据Litchfield & Wilcoxon的方法进行的统计比较表明回归直 线在实验误差限度内平行蔓延，因为斜率比(SR＝1.2483)小于斜率比 因数(fSR＝1.6193)。由于″功率比″(PR＝2.8898)也大于功率比因 数(fPR＝1.9077)，因此本芴醇与化合物5a之间的功效具有非常显著 的统计学差异。
对34对EC50值进行相关性试验。相关系数为0.6430，该结果是非 常显著的。同样对34对EC90值进行相关性试验，相关系数为0.7697。
表6：2-甲氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-基]乙醇 (5a)对恶性疟原虫的体外浓度依赖性抑制作用：   活性物质的浓度(nmol/l)   裂殖体成熟的抑制％   3.0   13.12   10.0   51.92   30.0   83.14   100.0   95.81   300.0   97.06   1000.0   100.00   3000.0   100.00
n＝34；a＝3.3024；b＝0.7216；r＝0.9754；χ2＝3.8764
S＝3.9675；A＝1.4328；K＝6；N’＝102；R＝333.333
fs＝1.3455；fEC50＝1.4593；fEC99＝2.2105
EC50：平均值＝10.5116(95％置信水平：下限7.2030；上限15.3400)
EC99：平均值＝264.0564(95％置信水平：下限119.4579；上限 583.6850)
化合物5a显示出明显的抗疟活性，并且是本芴醇有效性的约4倍。 此外，恶性疟原虫对化合物5a的敏感性比本芴醇更大(具有递增更快 的函数(S))。
实施例6.3：本芴醇与2-正戊基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄 基)-9H-芴-4-基]乙醇(5c)的功效比较：
对本芴醇的响应参数定义在表5中(如上)，并且对化合物5c的 响应参数定义在表7中。不同一性的χ2显示所观察到的数据与回归直 线的一致性是可接受的。
在3000nmol/l的5c浓度下，没有一位隔离者显示裂殖体成熟， 并且甚至在100nmol/l的浓度下绝大多数隔离者(95％)被完全抑制。
隔离者对本芴醇或化合物5c的敏感性有很大的不同。例如，作为 临床功效最重要指标的EC99值(相对于未给活性物质的对照产生99％抑 制作用)，在非免疫人群中，化合物5c的值(105.04nmol/l)比本芴 醇(422.49nmol/l)低约4倍，即用比本芴醇低约75％的剂量的物质5c 对恶性疟原虫就可得到同样的功效。
根据Litchfield & Wilcoxon的方法进行的统计比较表明回归直 线在实验误差限度内平行蔓延，因为斜率比(SR＝1.3277)小于斜率比 因数(fSR＝1.5017)。由于″功率比″(PR＝2.0724)也大于功率比因 数(fPR＝1.7033)，因此本芴醇与化合物5c之间的功效具有非常显著 的统计学差异。
对34对EC50值进行相关性试验。相关系数为0.6044，该结果是非 常显著的。同样对34对EC90值进行相关性试验，相关系数为0.8796。
表7：2-戊氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-基]乙醇 (5c)对恶性疟原虫的体外浓度依赖性抑制作用：     活性物质的浓度(nmol/l)   裂殖体成熟的抑制％     3.0   6.83     10.0   36.40     30.0   81.18     100.0   94.78     300.0   96.96     1000.0   99.61     3000.0   100.00
n＝34；a＝3.0184；b＝0.7436；r＝0.9696；χ2＝4.7652
S＝3.8093；A＝1.3296；K＝6；N’＝68；R＝1000
fs＝1.3446；fEC50＝1.5672；fEC99＝2.2892
EC50：平均值＝14.3678(95％置信水平：下限9.1681；上限22.5167)
EC99：平均值＝328.1566(95％置信水平：下限143.3474；上限 751.2290)
化合物5c本身显示出抗疟活性，并且是本芴醇有效性的约5倍。
还显示，如果将本芴醇中的二丁基氨基替换为一烷氨基，则使本芴 醇衍生物的活性明显提高。
实施例7：片剂
使活性物质去丁基本芴醇过60目筛，混合，然后压制成含有下列 组分的片剂：
去丁基本芴醇                        120mg
微晶纤维素                          100mg
玉米淀粉                            160mg
羧甲基淀粉钠                        12mg
高度分散的二氧化硅                  3mg
硬脂酸镁                            5mg
总量                                400mg