本发明涉及17-酮甾类化合物以及此类化合物的衍生物、代谢产 物和前体及其中任何一个的可药用盐(总称为“本发明的化合物”)任 选联合一种或多种其它给药和/或治疗(如下所述)在治疗疟疾、非洲锥 虫病和美洲锥虫病中的应用。本发明进一步涉及此类化合物(和组合) 在治疗一种或多种寄生物和/或一种或多种由寄生虫引起的疾病、对抗 一种或多种支原体和/或一种或多种由此类支原体引起的疾病和/或对 抗一种或多种下列适应症或感染：(a)多毛粘膜白斑病、(b)口腔念珠菌 病、(c)口部溃疡(口疮/疱疹/细菌性)、(d)真菌性念珠菌、(e)人乳头 状瘤病毒、(f)触染性软疣、(g)鳞状口腔癌、(h)卡波济氏肉瘤口部损害、 (i)牙周炎、(j)坏死性齿龈炎、(k)口面带状疱疹和(1)轮状病毒，以及所 有其它公开在美国专利5292725中的适应症和感染中的应用，该专利 在此全文引入作为参考(特别是该专利公开第1栏第13行至第4栏第 25行)。

在疟疾的情况中，人们由于被蚊虫叮咬而感染，叮咬过程中“子 孢子”被引入人体血液中。子孢子经血液转运，并且最终到达和穿透 肝脏的实质细胞(子孢子可以滞留在血液内长达1小时)。

作为生长和繁殖的第一个循环，红细胞前环持续约1周且发生在 肝脏内。红细胞前环释放出数千个裂殖子，它们随后进入血液。

这些裂殖子寄生于红细胞。在红细胞内生长和繁殖，由于血液中 寄生虫的数目增多，导致节律性热发作和其它症状。在红细胞生长周 期的过程中，寄生虫刚进入红细胞，便呈现为一个具有中央空泡的环 形。大致6小时后，空泡逐渐消失，因为寄生虫尺寸增加直至几乎填 满该红细胞。在生长周期的最后12小时期间，出现核分裂，由此平 均生成约16个裂殖子。生长中的寄生虫被称作滋养子，自核分裂开 始其被称作裂殖体。

疟原虫以血红蛋白为食，利用分子的蛋白质部分且抛弃血红素部 分，血红素蓄积成为疟褐素。通过EM已经发现此类寄生虫通过吞噬 作用进食，吞入红细胞胞质；在食物泡中进行消化，其中色素蓄积直 至它被释放到血浆中，此时宿主细胞破裂且繁殖子脱离。该寄生虫在 血液中开始繁殖后不久，在红细胞中开始出现性别形式或配子母细 胞。配子母细胞可以在哺乳动物宿主中存活数天，但它们无法进一步 发育，除非它们被适当的蚊虫宿主摄取。配子母细胞的单核使其与完 全成熟的无性别体不同。

冈比亚锥虫(T.gambiense)和路得西亚锥虫(T.rhodesiense)可引起 昏睡病，舌蝇把它由一人传染给另一人或由动物传染给人。在哺乳动 物宿主中，该生物体栖息在血液中，但能够穿透其它器官，在此处它 们出现在细胞间隙内。在一滴血液中，锥虫是微小、蠕动的物体。

当一只舌蝇进食时，其锯齿状喙撕裂皮肤，引起少量出血。如果 锥虫存在，它们与此处抽出的血液一起被吸入蚊虫的肠内。在传染性 进食后的前几天，在中肠内可发现锥虫。随后一些锥虫转移到前胃。 为了顺利发育，一些锥虫须向邻近喙尖的方向前进，唾液腺导管的开 孔位于此处。随后它们必须通过该导管进入唾液腺，在此处发育，并 可感染哺乳动物。这些被称作后锥虫体，因为它们出现在发育周期的 末期。繁殖可在蚊虫体内所有部位进行。这种周期所需要的时间为2- 3周或更久。不但锥虫在昆虫宿主中改变了形态，而且它们在生理上 也不同于血液中的形式。

如果带有成熟感染性的舌蝇叮咬了人体，后锥虫体可能与唾液一 同被注入。在感染的早期，可在血液中发现该寄生虫。其特征在于锥 虫数目增多达到一个峰值，随后减少，这些周期循环反复。锥虫刺激 宿主产生抗体，抗体凝集和溶解该生物体。一些锥虫对抗体产生抗性， 由此发育为不同于抗原型的新群体；这些新群体繁殖直至再次形成新 的特异性抗体来摧毁它们。在感染的后期，血液中锥虫变少或不存在， 但它们侵入中枢神经系统引起昏睡病。

锥虫可以在多种哺乳动物物质中建立和发育，并且已经由多种非 洲野生动物中分离得到。在这些宿主中，群丛似乎是良性的并且哺乳 动物仍保持健康。但人体中或人们的家畜中的锥虫是高度致病的。家 畜的锥虫病在非洲的大部分地区中是一个急迫的问题，在这里因为存 在舌蝇和野生动物而无法饲养牲畜。

恰加斯氏病(美洲锥虫病)是由枯氏锥虫(T.Cruzi.)引起的。它是通 过锥蝽属嗜血昆虫传染的。

在感染人后，寄生虫不久就离开血液并且停留在组织中，最常见 的是在心脏、横纹肌或平滑肌中。在这里它们失去其鞭毛且卷拢。此 后，它们繁殖并且可以形成数百个细胞的簇，以代替肌肉纤维。此后， 群体开始分散；细胞伸长，各自发育出鞭毛，新的锥虫进入循环。锥 虫在循环中滞留若干天，随后重新消失进入组织以便进行另一次的繁 殖循环。在慢性感染中，组织相占据主导，因为血液形式几乎无法检 测到。

如果昆虫食用了含锥虫的血液，这些锥虫首先在中肠内建立。在 中肠内，锥虫快速繁殖，在数天内一些锥虫进入后肠并且在粪便中开 始出现感染形式。在非洲锥虫中，感染形式先前是位于媒介动物中并 且通过接种引入人体中，与之相反，枯氏锥虫的感染形式是位于媒介 动物肠线后端，并通过污染来传染。锥猎蝽昆虫摄入相对于其体重而 言大量的血液，在昆虫进食的同时通过液体分泌将摄入的血液浓缩。 由此，传染性锥虫沉积在宿主皮肤上。锥虫无法透过未破损的皮肤， 但可以通过刺破的伤口进入皮肤。由于昆虫是夜间活动且叮咬面部， 因此通常将锥虫玷污到眼睛、口腔或鼻内，锥虫由这些地方穿过粘膜。

枯氏锥虫可在数种昆虫内发育，所有这些昆虫都可充当宿主。如 果令十只昆虫叮咬被感染的人体，这十只昆虫都有可能被感染。实验 室饲养或“干净”的昆虫常用于诊断中。

业已在多种野生动物中和在中美洲、南美洲和美国南部的一些州 的猎蝽昆虫中发现了枯氏锥虫。美国人体感染很少，但在部分的中美 洲和南美洲，人体感染的发生率可以高达20％。已确定约3千5百万 人有感染危险。感染可以由人传染给人或由动物传染给人。市区中饲 养的狗和猫是储存宿主。对非洲锥虫有效的药物对于被枯氏锥虫感染 的人体不起作用；目前尚没有发现对抗这种寄生虫的治疗性药物。

多种甾类化合物及其用途业已被公开。参见例如美国专利 4956355、5859000、4268441、4666898、5837269、5827841、5811418、 5824313、5686438、5635496、5587369、5583126、5562910、5532230、 5518725、5736537、5843932、5837700、5824671、5807849、5798347、 5780460、5776923、5728688、5610150、5593981、5372996、5110810、 5807848、5707983、5641766、5585371、5506223、5424463、5296481、 5292730、5776921、5641768、5559107、5478566、5461042、5407684、 5387583、5277907、5206008、5077284、5162198、5660835、5527789、 5756482、5709878、5804576、5744462、5714481、5700793、5696106、 5656621、5175154、5157031、5028631、5001119、4898694、5824668、 5710143、5795880、5527788、5591736、5861390和PCT公开WO 98/05338、WO 95/21617、WO 98/50040、WO 98/50041和WO 97/48367， 所有这些文献在此引入作为参考。

多种黄酮类化合物、其获得方法及用途已经被公开。参见例如， J.A.Manthey&B.S.Buslig编辑的“生物系统中的黄酮类化合物”《实 验医学和生物学进展》(Advances in experimental medicine and biology)，第439卷，Plenum出版社，纽约，1998，第15章(191-225 页)，第16章(第227-235页)和第17章(237-247页)，其在此引入作为 参考。

发明概述

按照本发明的一个方面，现在令人惊奇地发现，锥虫寄生虫如疟 原虫可以用下式1的化合物(或其可药用盐)治疗： 其中

Q1是-C(R1)2-或-C(O)-；

Q2是-C(R1)2-、-C(R1)(Y)-、-C(Y)-或-CH2-CH2-；

Q3是-H或-C(R1)3-；

Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羟基亚乙烯基(-CH(CH＝CHOH)-)或甲基 亚甲基(-CH(CH3)-)；

Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；

X和Y独立地是-OH、-H、低级烷基(如C1-6烷基)、-O-C(O)-R5、 -C(O)-OR5、卤素(即-F、-Cl、-Br或-I)或＝O；

各个R1独立地是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷氧基或C1-6 烷基；

R2是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、 酯(如-O-C(O)-R4或-C(O)-O-R4)、硫酯(如-O-C(S)-R4或-C(S)-O-R4)、硫 缩醛(如-S-C(O)-R4或-C(O)-S-R4)、硫酸酯(如-O-S(O)(O)-O-R4)、磺酸 酯(如-O-S(O)-O-R4)或氨基甲酸酯(如-O-C(O)-NH-R4或-NH-C(O)-O-R4) ，或R2与键合在同一碳原子上的R1合为＝O；

R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，结构(A)所示的 葡糖苷酸基： 或R3是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其 中上述任何C1-18或C2-18部分在一个或多个氢原子处任选被一个或多 个被独立选择的下述基团取代：-ORPR(包括-OH)、-NHRPR(包括-NH2) 或-SRPR(包括-SH)；或R3是C1-18脂肪酸、C2-10炔基、(J)n-苯基-C1-5烷 基、(J)n-苯基-C2-5链烯基；

R4是-H、保护基、任选取代的C1-18烷基、任选取代的C1-18链烯 基、任选取代的C1-18炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-6烷 基、任选取代的芳基-C2-6链烯基、任选取代的芳基-C2-6炔基、任选取 代的杂环-C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基-杂环、任选取代的C2-6炔 基-杂环或任选取代的杂环，其中任何上述部分在1、2、3、4、5或更 多个碳或氢原子位任选被一个或多个独立选自如下的基团或原子取 代：-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-NH-C(O)-、-ORPR(包括-OH)、-NHRPR(包 括-NH2)、-SRPR(包括-SH)、＝O、＝S、＝N-OH、-CN、-NO2、-F、-Cl、 -Br或-I；

各个R5独立地是直链或支链C1-14烷基；

各个R6独立地是直链或支链C1-14烷基；

各个R7独立地是直链或支链C1-14烷基或结构(A)所示的葡糖苷酸 基；

各个RPR独立地是-H或独立选择的保护基；

n是0、1、2或3；

各个J独立地是-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷 氧基、羧基、硝基、硫酸、磺酰基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；

M是氢、钠、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、 -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖 苷酸基；

式1中的虚线表示一个任意双键，条件是在4-5和5-6位均不为 双键，并且当双键存在时，0或1个R1键合在1-、2-、4-、5-、6-或17 位的碳原子上使这些碳原子为四价；和

它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、 水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物。式1的化合物在此总称 为“本发明的化合物”。

此外，如上所述，本发明涉及通过施用一种或多种本发明的化合 物对昏睡病和对恰加斯氏病的治疗。另外，本发明涉及本发明的化合 物在一种或多种寄生虫和/或一种或多种由该寄生虫引起的疾病的治疗 中、对抗一种或多种支原体属和/或一种或多种由此类支原体属引起的 疾病和/或对抗一种或多种下列适应症或感染：(a)多毛粘膜白斑病、(b) 口腔念珠菌病、(c)口部溃疡(口疮/疱疹/细菌性)、(d)真菌性念珠菌、 (e)人乳头状瘤病毒、(f)触染性软疣、(g)鳞状口腔癌、(h)卡波济氏肉 瘤口部损害、(i)牙周炎、(j)坏死性齿龈炎、(k)口面带状疱疹和(1)轮状 病毒以及所有其它公开在美国专利5292725中的适应症和感染中的应 用，该专利在此引入作为参考。

所以，本发明提供一种治疗这些寄生虫感染的方法，该方法包括 给予患病宿主治疗有效量的具有结构式1(定义如上)的化合物(或其可 药用盐)，及其在此定义的衍生物、代谢产物和前体。

本发明进一步涉及一种通过施用一种抑制葡糖-6-磷酸脱氢酶的化 合物治疗上述病症的方法。

本发明的另一实施方案包括治疗或预防锥虫或疟原虫感染的方 法，其中包括同时或顺序给个体施用本发明的化合物以及式2A或2B 的化合物： 其中虚线处存在双键或单键，并且当双键存在时，(i)在2-或3-位存在 任选取代的苯环且不存在与碳键合的R8，和(ii)在相邻2-或3-位不存 在一个R8；

X1是-O-或-C(R8)2-；

X2是-C(O)-或-C(R11)2-；

各个R8独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖 苷酸、C1-25脂肪酸、式2A或2B化合物残基(在其中脱除一个氢原子 形成式2A或2B化合物自由基)、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有 结构(B)或(C)的基团，

R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷 (apioglucoside)、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷， 或任何这些部分的立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物， 它们在一个或多个氢原子上任选独立地被-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代，或R10是-H、-OH或卤素；

各个R11独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖 苷酸或C1-25脂肪酸，或两个R11合为＝O；和

它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、 水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物。 发明详述

在此所用的术语具有如下定义的含义，除非另外指出或暗示。

“患者”或“个体”是指人或动物。通常动物为脊椎动物，如灵长 类动物、啮齿动物、家畜或野生动物。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹 猴、蜘蛛猴和猕猴如恒河猴。啮齿动物包括小鼠、大鼠、土拨鼠、白 鼬、兔子和仓鼠。家畜和野生动物包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、 猫科(例如家养猫)、犬科(如狗)、鸟类(如小鸡、鸸鹋、鸵鸟) 和鱼类(如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。患者或个体包括任何上述的亚群， 例如全部上述患者或个体，但除了一个或多个种群或物种，如人、灵 长类或啮齿动物。

除非作出相反说明，在此所用的“烷基”是指C1-C18烃，其含有形 式为正、仲、叔、环状或混合结构的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。实例为-CH3、-CH2CH3、 -CH2CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、 -CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、 -CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-C(CH3)2CH2CH2CH3、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3、环丙 基、环丁基、环丙基甲基、环戊基、环丁基甲基、1-环丙基-1-乙基、 2-环丙基-1-乙基、环己基、环戊基甲基、1-环丁基-1-乙基、2-环丁基- 1-乙基、1-环丙基-1-丙基、2-环丙基-1-丙基、3-环丙基-1-丙基、2-环 丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。

除非作相反说明，在此所用的“链烯基”是指含有形式为正、仲、 叔、环状或混合结构的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17或18个碳原子并且在相邻碳原子之间具有1、2、3 或多个双键的C2-18烃。实例为-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、 -C(＝CH2)(CH3)、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、 -CH＝C(CH3)2、-CH2C(＝CH2)(CH3)、-C(＝CH2)CH2CH3、-C(CH3)＝CHCH3、 -CH(CH3)CH＝CH2、-C＝CHCH2CH2CH3、-CHCH＝CHCH2CH3、 -CHCH2CH＝CHCH3、-CHCH2CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)CH2CH2CH3、 -C(CH3)＝CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH＝CHCH3、-CH(CH3)CH2CH＝CH2、 -CH2CH＝C(CH3)2、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1- 环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。

除非作相反说明，在此所用的“炔基”是指含有形式为正、仲、叔、 环状或混合结构的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17或18个碳原子并且在相邻碳原子之间具有1、2、3或多 个叁键的C2-18烃。实例为-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCH2CH3、 -CH2CCCH3、-CH2CH2CCH、-CH(CH3)CCH、-CCCH2CH2CH3、 -CH2CCCH2CH3、-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH。

“卤素”或“卤代”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)，并且如果 涉及一个以上的卤素(例如两个或多个可变基团可以是卤素)，各卤素 独立地进行选择。

“甾核”是指具有式1结构的4个稠合环。

“PEG”是指含有约20-约2000000连接单体的乙二醇聚合物，通 常含约50-1000连接单体，更常见约100-300。聚乙二醇包括含有不同 数目连接单体的PEG类化合物，如PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、 PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、 PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3350、PEG4000、 PEG4600、PEG5000、PEG6000、PEG8000、PEG11000、PEG12000、 PEG2000000及其任何混合物。

“赋形剂”或“载体”是指可接受的成分或组分，也就是与本申请公 开的组合物或制剂的其他组分相容并且不对制剂所施用的患者或动物 产生过度损害。在此，赋形剂和载体包括液体，其包括苯甲酸苄酯、 棉子油、N，N-二甲基乙酰胺、C2-12醇(如乙醇)、甘油、花生油、PEG、 维生素E、罂粟种子油、丙二醇、红花油、芝麻油、豆油和植物油。 在此所用的赋形剂可以不包括溶剂，如氯仿、二氧六环或DMSO。赋 形剂包括一种或多种在药物制剂领域中惯用的成分，如填充剂、粘合 剂、崩解剂和润滑剂。

除非另外说明，短语“式1化合物”、“本发明的化合物”、“式2A 或2B的化合物”、“增高血浆浓度的化合物”等是指组合物或方法，例 如在此公开的治疗锥虫感染的方法，其中存在一种或多种式1或者式 2A或2B的化合物，通常1、2、3或4种，更常为1种。

在此所用的“醇”包括赋形剂在内是指含有在一个或多个氢原子上 被一个或多个羟基(通常为1、2或3个羟基)所取代的C1-12烷基部 分的醇。醇包括，例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲 丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、 正壬醇、正癸醇和苄醇。醇中的碳原子可以是直链、支链或环状。醇 包括上述醇的任何子集，如C2-4醇(具有2、3或4个碳原子的醇)。

“酯”是指具有-C(O)-O-结构的部分。通常，在此所用的酯包括含 有约1-50个碳原子(如约2-12个碳原子)和0-约10个独立选择的杂原 子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-C(O)-O-结 构结合在式1甾核的R2位，例如有机部分-C(O)-O-甾类或有机部分 -O-C(O)-甾类。该有机部分通常含有一个或多个上述有机基团，如C1-20 烷基部分、C2-20链烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9杂环或 这些部分的取代衍生物，例如具有1、2、3、4或多个取代基，其中 各取代基独立地进行选择。这些有机基团中对于氢或碳原子的典型取 代基包括1、2、3、4或多个(通常1、2或3个)-O-、-S-、-NRPR-(包 括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括 -C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括 -SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、 -S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、 -OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者卤素部分或原子，其中各RPR是-H、独立选 择的保护基，或两个RPR合为保护基，A8是C1-8烷基、C2-8链烯基、 C2-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9杂环。 取代基独立地进行选择。该有机部分包括R4变化所限定的化合物。该 有机部分显然排除了不稳定部分，如-O-O-，除非当此类不稳定部分 是一种过渡物质，其具有足够化学稳定性可以用来制备适合本申请所 述一种或多种用途的化合物。上述取代基是可以用来置换一个或多个 碳原子的典型取代基，如-O-或-C(O)-，或取代一个或多个氢原子的典 型取代基，如卤素、-NH2或-OH。

“硫酯”是指具有-C(S)-O-结构的部分。通常，在此所用硫酯包括 含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、 N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-C(S)-O-结构结合在式1 甾核R2位，例如有机部分-C(S)-O-甾类或有机部分-O-C(S)-甾类。该 有机部分通常含有一个或多个上述有机基团，如C1-20烷基部分、C2-20 链烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9杂环或这些部分的取代 衍生物，如含有1、2、3、4或多个取代基，其中各取代基独立地进 行选择。这些有机基团中对于氢或碳原子的典型取代基包括1、2、3、 4或多个(通常1、2或3个)-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、 ＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包 括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、 -NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、 -OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者卤素部分或原子，其中各RPR是-H、独立选择的保护基，或两个 RPR合为保护基，且A8是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷基 -芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9杂环。取代基独立地进 行选择。该有机部分包括R4变化所限定的化合物。该有机部分显然排 除了不稳定部分，如-O-O-，除非当此类不稳定部分是一种过渡物质， 其具有足够化学稳定性可以用来制备适合本申请所述一种或多种用途 的化合物。上述取代基是可以用来置换一个或多个碳原子的典型取代 基，如-O-或-C(O)-，或取代一个或多个氢原子的典型取代基，如卤素、 -NH2或-OH。

“硫缩醛”是指具有-C(O)-S-结构的部分。通常，在此所用硫缩醛 包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、 S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-C(O)-S-结构结合在 式1甾核的R2位，例如有机部分-C(O)-S-甾类或有机部分-S-C(O)-甾 类。所述有机部分如硫酯定义所述。

“氨基甲酸酯”是指如定义酯所述的含有1、2、3、4或多个 -O-C(O)NRPR-结构的有机部分，其中RRP为-H、保护基或如酯定义的有机 部分。通常，在此所用的氨基甲酸酯基包括含有约1-50个碳原子(如2-12 个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中 该有机部分通过-O-C(O)-NRPR-结构结合在式1甾核R2位，例如有机 部分-NRPR-C(O)-O-甾类或有机部分-O-C(O)-NRPR-甾类。所述有机部 分如硫酯定义所述。

“硫酸酯”是指具有-O-S(O)(O)-O-结构的部分。通常，在此所用硫 酸酯包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如 O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-O-S(O)(O)-O-结 构结合在式1甾核R2位，例如有机部分-O-S(O)(O)-O-甾类。所述有 机部分如硫酯定义所述。

“亚硫酸酯”是指具有-O-S(O)-O-结构的部分。通常，在此所用亚 硫酸酯包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原 子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-O-S(O)-O-结构结合在式1甾核R2位，例如有机部分-O-S(O)-O-甾类。所述有机 部分如硫酯定义所述。

本文公开的组合物任选包含其中具有电离部分或极性部分的式1 和2化合物的盐。在此所用的“盐”包括含有相反电荷的部分的复合物。 可电离部分包括位于R2位的-O-S(O)(O)-OH或-NH2，并且极性部分包 括-OH。盐包括可药用盐，其中包括例如不带电荷的部分或一价阴离 子部分或一价阳离子部分。盐包括通过结合适当的阴离子如无机酸而 衍生的化合物。适用的盐包括那些具有足以形成稳定盐的酸度的化合 物，优选低毒性的酸。譬如，可以从某些无机酸如HF、HCI、HBr、 HI、H2SO4、H3PO4向碱性中心的酸加成来形成本发明的盐，碱性中心 通常是胺，它存在于式1、2A或2B化合物中。或者，可以以相同方 式采用某些有机酸类化合物，例如，有机磺酸类、有机羧酸类。有机 磺酸类的实例包括C6-16芳基磺酸、C6-16杂芳基磺酸和C1-16烷基磺酸， 如苯基、α-萘基、β-萘基、(S)-樟脑、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基磺酸类化合物。有机 羧酸的实例包括C1-16烷基、C6-16芳基羧酸、C4-16杂芳基羧酸，如乙酸、 羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、 琥珀酸、苹果酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基 乙酸、肉桂酸、水杨酸和2-苯氧基苯甲酸。盐也可以包括本发明化合 物与一种或多种氨基酸形成的盐。多种氨基酸适用于本发明，尤其是 天然发现的作为蛋白质组成的氨基酸，而氨基酸通常带有具有碱性或 酸性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或带有具有中性基 团的侧链，如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。 盐一般为生物学相容的或可药用或无毒性，特别是对于哺乳动物细胞 而言。生物学上有毒的盐一般作为合成中间体用于制备其他本发明化 合物。

新橙皮糖苷、芸香糖苷和葡糖苷基分别具有如下结构： 其中一个或多个氢原子任选独立地被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧 基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代。

杂环“杂环”包括，例如但不限于Paquette，Leo A.所述的杂环； “现代杂环化学原理”(“Principle of Modem Heterocyclic Chemistry”) (W.A.Benjamin，纽约，1968)，特别是1、3、4、6、7和9章；“杂环 化合物化学，一组专题论文”(“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”)(John Wiley&Sons，纽约，1950 至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和美国化学会志(J.Am.Chem. Soc.)1960，82：5566；和美国专利5763483，所有这些在此引入作为参 考。

杂环的实例包括例如不限于吡啶基、噻唑基、四氢苯硫基、被硫 氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷 酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹 啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、 2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基，色 烯基、呫吨基、吩噁硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、 异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲 哚基、IH-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、 喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶 基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪、 异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烯基、咪唑啉基、吡唑烷 基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁啶基、吗 啉基、噁唑啉基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑 啉基和靛红酸基(isatinoyl)。

例如但不限于，键合碳的杂环是键合在吡啶的2、3、4、5或6 位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、 5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、 3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑、异 噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或 4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、 7或8位。更典型地，键合碳的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡 啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪 基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、 5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

例如但不限于，键合氮的杂环是键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、 吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪 唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二 氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位， 和咔唑或β-咔啉的9位。典型地，键合氮的杂环包括1-氮杂环丙基、 1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

＂杂芳基＂是指芳族环或两个或多个含有一个或多个芳族环的稠合 环，其中芳环或稠合环含有1、2、3或多个杂原子，通常为(-O-)、氮(-NX-) 或硫(-S-)，其中X为-H、保护基或C1-6烷基，一般为-H。实例如杂环 定义所述。

保护基.式1、2A或2B化合物的多种基团可以含有，例如取代 烷基、取代链烯基、酯或取代杂环，他们可以含一个或多个反应性部 分如羟基或巯基。用于制备式1或者式2A或2B化合物的中间体可以 被保护，这在所属领域中是显而易见的。非环状或环状保护基及其相 应断裂反应公开在《有机化学中的保护基》(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，纽 约，1991，ISBN 0-471-62301-6)(此后称作＂Greene＂)。在本文中，这些 保护基是可以从本发明的分子上脱除而不会不可逆地改变分子其余部 分的共价键结构或氧化/还原态。例如，键合为-OX或NHX基团的保 护基-X可以分别被脱除生成-OH或-NH2，同时不影响分子中的其它共 价键。有时，如果必要，可同时脱除一个以上的保护基，或可顺序脱 除他们。在含有多个保护基的本发明化合物中，所述保护基可以相同 或不同的。

虽然应理解被保护中间体属于本发明的保护范围，但保护基可通 过已知方法脱除。保护基的脱除可能是费力或简单的，这取决于所涉 及转化作用的成本和性质。通常，人们在合成式1化合物的过程中用 保护基保护环外胺类或羧基。在绝大多数治疗应用中，氨基应脱保护。 保护基一般用来保护敏感基团以在反应如烷基化或酰基化中不发生共 价修饰。一般地，可通过例如水解、消除或氨解脱除保护基。所以， 简单的官能化考虑将能够为在本发明化合物指定位点上的可逆或不可 逆保护基的选择提供指导。适用的保护基及其选择标准公开在T.W. Greene和P.G.M.Wuts编辑的《有机合成中的保护基》(“Protective Groups in Organic Synthesis”)第2版，Wiley Press，第10-142、143-174、 175-223、224-276、277-308、309-405和406-454页，该文献在此引 入作为参考。

以常规方式来判断一个基团是否是保护基，例如，如Kocienski， Philip J.；《保护基》(“Protecting Groups”)(Georg Thieme Verlag Stuttgart， 纽约，1994)(此后称作＂Kocienski＂)，1.1节，第2页，和Greene第1章， 第1-9页；和美国专利5763483中所述，这些文献在此引入作为参考。 特别是，基于摩尔比计，如果通过脱保护反应脱除90％的保护基，并 且，不超过50％、优选25％、更优选10％的本发明脱保护产物分子共 价键结构或氧化/还原态发生了变化(除了脱除保护基引起的以外)， 则该基团为保护基。当分子中存在相同类型的多个保护基时，可在脱 去全部此类保护基时测定摩尔比例。当分子中存在不同类型的多个保 护基时，可独立地或彼此一起处理各类的保护基(并且测定摩尔比例)， 这取决于适合一种保护基的脱保护反应条件是否也适合存在的其它类 型的保护基。在本发明的一个实施方案中，基于用常规技术测定的摩 尔比计算，如果通过惯用脱保护反应脱除90％的保护基，并且除了保 护基脱除引起的以外有不超过50％、优选25％、更优选10％的本发明 脱保护产物分子共价键结构或氧化/还原态发生不可逆的变化，则该基 团为保护基。不可逆变化需要化学反应(除了那些由水解、酸/碱中和 或常规分离、拆分或纯化引起的)复原本发明脱保护分子的共价键结构 或氧化/还原态。

保护基也与其它普通概念和其应用的具体策略一起详细公开在 Kocienski，Philip J.；＂保护基＂(Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约， 1994)中，它在此全文引入作为参考。特别是，第1章，保护基：综 述，第1-20页；第2章，羟基保护基，第21-94页；第3章，二醇保 护基，第95-117页；第4章，羧基保护基，第118-154页；第5章，羰 基保护基，第155-184页；第6章，氨基保护基，第185-243页；第 7章，后记，第244-252页；和索引，第253-260页，其内容专门在此 引入。更特别是，2.3节 甲硅烷基醚；2.4 烷基醚类化合物；2.5 烷氧 基烷基醚类化合物(缩醛类化合物)；2.6 综述(羟基和巯基保护基)；3.2 缩醛类化合物；3.3 亚甲硅基衍生物；3.4 1，1，3，3-四异丙基二亚甲硅醚 衍生物，3.5 评述(二醇保护基)；4.2 酯；4.3 2，6，7-三氧杂二环[2.2.2] 辛烷[OBO]和其它原酸酯；4.4 噁唑啉类化合物；4.5 评述(羧基保护 基)；5.2 O，O-缩醛类化合物；5.3 S，S-缩醛类化合物；5.4 O，S-缩醛类 化合物；5.5 评述(羰基保护基)；6.2 N-酰基衍生物；6.3 N-磺酰基类 衍生物；6.4 N-次磺酰基衍生物；6.5 N-烷基衍生物；6.6 N-甲硅烷基 衍生物；6.7 亚胺类衍生物和6.8 评述(氨基保护基)，其内容专门在 此引入，其中探讨了必要官能团的保护/脱保护。此外，前封面和对开 页中出现的表格“主要保护基索引”、在xiv页的“缩写”和xv页的 “试剂和溶剂”分别在此全文引入。

典型的羟基保护基公开在Greene的14-118页并且包括：醚(甲基 醚)；取代甲基醚(甲氧基甲基、甲基硫甲基、叔丁基硫甲基、(苯基二 甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4- 甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、 甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2- 氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴 四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4- 甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二环氧基、1-[(2-氯-4- 甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢 噻吩基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2- 基)；取代的乙醚类(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲 氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2- 三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯 丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基)；取代的苄 基醚类(对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄 基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4- 吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-环氧基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二 苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧 基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲 基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二苯二甲酰 亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲 酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′、4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1- 双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基 -10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧 化物)；甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲 硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己 基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄 基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基 甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯类化合物(甲酸酯、苯甲 酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙 酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯 氧基乙酸酯、对聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙 酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯 (Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯 甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲基苯甲酯)；碳酸酯(甲基、9-芴基 甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰 基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基 苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝 基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)； 进行辅助裂解的基团(2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲 基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代 甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基 甲基)苯甲酸酯)；各种酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯- (1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙 酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、琥珀酸一酯、(E)-2-甲基-2-丁烯 酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对聚苯甲酸酯、α-萘甲酸 酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷二酰胺化物、N-苯基氨基甲 酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和磺酸酯(硫 酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。

更典型的羟基保护基包括取代的甲基醚类化合物、取代的苄基醚 类化合物、甲硅烷基醚类化合物和包括磺酸酯在内的酯，尤其典型的 是三烷基甲硅烷基醚、甲苯磺酸酯和乙酸酯。

典型的1，2-和1，3-二醇保护基公开在Greene的第118-142页中并 且包括环状缩醛和酮缩醇(亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基 亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(亚异 丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、 2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基)；环状原酸 酯(甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、 1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二 甲基胺基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基胺基)亚苄基衍生物、2-氧杂 亚环戊基)；和甲硅烷基衍生物(二-叔丁基亚甲硅烷基、1，3-(1，1，3，3-四 异丙基二亚硅氧烷基)衍生物、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生 物、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯、苯基硼酸酯)。

更典型地，1，2-和1，3-二醇保护基包括环氧化物和丙酮化合物。

典型的氨基保护基公开在Greene的第315-385页，其中包括氨 基甲酸酯(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴) 芴基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10--二氧-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲 基、4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲 硅烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤 代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基 -1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡 啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、 乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉 基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、 对溴苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基 甲基、二苯基甲基)；进行辅助裂解的基团(2-甲基硫代乙基、2-甲基磺 酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(1，3-二硫酰)甲基、4-甲基硫苯 基、2，4-二甲基硫苯基、2-鏻基乙基、2-三苯基鏻基异丙基、1，1-二甲 基-2-氰乙基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁 唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能够光裂解的基团(间硝基苯 基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、苯基 (邻硝基苯基)甲基)；脲类衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲 苯磺酰基氨基羰基、N′-苯基氨基硫代羰基)；各种氨基甲酸酯(叔戊基、 S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环 丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、 邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙 基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙 基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、对(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基、1- 甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二 甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙 基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三(叔 丁基)苯基、4-(三甲基铵)苄基、2，4，6-三甲基苄基)；酰胺类化合物(N- 甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N- 苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、 N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基)； 进行辅助裂解的酰胺类化合物(N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧 基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对 羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧 基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、 N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生 物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、4，5-二苯基 -3-噁唑啉-2-酮)；环状亚胺衍生物(N-邻苯二甲酰亚胺基、N-二硫杂琥 珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四 甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂 环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代 的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺类化合物(N-甲基、N- 烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N- (1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯烷-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲 氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯 基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁 基甲基、N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物)；亚胺衍生物(N-1，1-二甲基硫代 亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡 啶基)三甲基苯基]亚甲基、N′，N′-二甲基氨基亚甲基、N，N′-亚异丙基、 N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基) 苯基亚甲基、N-亚环己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯 基))；N-金属衍生物(N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五 羰基铬或钨)]卡宾、N-铜或N-锌螯合物)；N-N衍生物(N-硝基、N-亚 硝基、N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯膦酰基、N-二甲基硫代膦酰基、 N-二苯基硫代膦酰基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基 磷酰基)；N-Si衍生物；N-S衍生物；N-亚磺酰基衍生物(N-苯亚磺酰 基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯亚磺酰 基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、N-3-硝 基吡啶亚磺酰基)；N-磺酰基衍生物(N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、 N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6- 二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6，-四甲基-4- 甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N- 2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基、N- 甲磺酰基、N-β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4′，8′- 二甲氧基萘基甲基)苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N- 苯甲酰甲基磺酰基)。

更典型地，氨基保护基包括氨基甲酸酯和酰胺，甚至更典型的是 N-乙酰基。

立体异构体.根据说明书显而易见的是，式1和式2A或2B的化 合物包括已被富集或拆分的在任一或全部手性原子上异构的旋光异构 体。外消旋和非对映异构体混合物、以及单一的旋光异构体可以被分 离或合成，从而基本上不含有其对映异构或非对映异构配对物，这些 均属于本发明的范围内。在本发明的化合物中可发现手性中心，例如 R1、R2或R4。

一种或数种下列方法可用来制备对映体富集的或纯净的异构体。 这些方法大致是以其优选次序列出，即在一种常规方法应依次采用由 手性前体进行立体有择性合成，随后色谱拆分，随后自发结晶。

立体有择合成举例说明。当可购得适宜的手性起始原料并且选择 的反应步骤不会导致在手性位点发生非所需的消旋化时，采用此类常 规方法。立体有择合成的一个优点在于，它不会产生非所需的必须由 终产物中除去的对映异构体，由终产物除去非所需对映体会降低总的 合成收率。通常，所属领域技术人员将理解，应采用何种起始原料和 反应条件通过立体有择合成来获得所需的对映体富集的或纯净的异构 体。

如果无法根据经验设计或利用常规实验决定出适当的立体有择合 成，所属领域技术人员将改换其它方法。一种常用的方法是在手性色 谱树脂上色谱拆分对映体。这些树脂填充在色谱柱中，一般称作Pirkle 柱，并且可商业购得。色谱柱含有手性固定相。将消旋体置于溶液中 并且装填在色谱柱上，此后通过HPLC分离。例如参见，色谱协会会 议论文集-有关手性分离的国际专题研讨会(Proceedings Chromatographic Society-International Symposium on Chiral Separations)，1987.9.3-4，在此引入作为参考。可用于最佳分离技术以 进行筛选的色谱柱实例包括Diacel Chriacel OD、Regis Pirkle Covalent D-苯基甘氨酸、Regis Pirkle Type 1A、Astec Cyclobond II，、Astec Cyclobond III、Serva Chiral D-DL＝Daltosil 100、Bakerbond DNBLeu、 Sumipax OA-1000、Merck纤维素三醋酸酯色谱柱、Astec Cyclobond I-Beta或Regis Pirkle Covalent D-萘基丙氨酸。不是所有这些色谱柱对 各种外消旋化合物都有效。然而，所属领域技术人员应懂得，需要一 定数量的常规筛选来鉴定出最有效的固定相。当使用这些色谱柱时， 希望采用本发明化合物的实施方式，在其中电荷未被中和，例如其中 酸性官能团如羧基未被酯化或酰胺化。

另一种方法需要用手性辅剂将混合物中的对映体转化为非对映异 构体，随后利用普通柱色谱分离偶联物。这是非常适用的方法，特别 是当实施方式中含有游离羟基时，它可以与手性辅剂形成盐或共价键 合。手性纯的氨基酸、有机酸或有机磺酸类化合物全部能够用作手性 辅剂，它们是所属技术领域熟知的。与此类辅剂可以形成盐，或它们 可以被共价(但可逆地)键合于官能团上。

酶促拆分是另一种有潜在价值的方法。在这些方法中，一种方法 制备了外消旋混合物中对映体的共价衍生物，通常是低级烷基酯，随 后使该衍生物发生酶促裂解，通常是水解。为成功运用此方法，必须 选择能够进行立体有择裂解的酶，因此常常需要常规筛选若干种酶。 如果裂解酯，则可选择一组酯酶、磷酸酯酶、脂肪酶并且测定它们对 衍生物的活性。典型的酯酶得自肝脏、胰腺和其它动物器官，并包括 猪肝脏酯酶。

如果对映体混合物作为聚集成团的形式(即对映体纯的结晶混合 物)分离自溶液或溶化物，则可以机械分离这些结晶，由此生成对映 体富集的制品。然而，这种方法对于大规模的生产不适用，并且对于 真正的外消旋化合物价值有限。

不对称合成是获得对映体富集的另一种技术。例如，手性保护基 与被保护基团反应并且令反应混合物达到平衡。如果反应是对映体有 择的，则产物将富集该对映体。

可发现其它对于分离对映体混合物的指导，例如但不限于在：“对 映体、消旋体和拆分”(“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”)， Jean Jacques，Andre Collet，和Samuel H.Wilen(Krieger Publishing Company，Malabar，FL，1991，ISBN 0-89464618-4)：第2部分，对映体 混合物的拆分，217-435页；特别是，第4节，直接结晶拆分法，217-251 页，第5节，非对映异构体的形成和分离，251-369页，第6节，结晶引 发的不对称转化，369-378页，第7节，拆分的试验方面和技巧，378-435 页；更特别是，5.1.4节，醇的拆分、醇向成盐衍生物的转化，263-266 页，5.2.3节，醇、硫醇和酚的共价衍生物，332-335页，5.1.1节，酸的拆 分，257-259页，5.1.2节，碱的拆分，259-260页，5.1.3节，氨基酸的拆分， 261-263页，5.2.1节，酸的共价衍生物，329页，5.2.2节，胺类化合物的 共价衍生物，330-331页，5.2.4节，醛、酮和亚砜的共价衍生物，335-339 页，和5.2.7节，共价非对映体的色谱行为，348-354页，上述内容在此 引入作为参考。

实施方式包括在进行方法中的一步或处理时暂时出现的组合物。 例如，当式1的化合物与赋形剂如水、环糊精、PEG、醇、丙二醇、 苄醇或苯甲酸苄酯接触时，在将一组分加入另一组分之前的组合物是 非均匀混合物。当组分相互接触时，提高了混合物的均匀性，组分彼 此的比例达到所需值，由此，一些本申请公开的组合物任选含有小于 约3％(w/w)的水，例如小于0.5％(w/w)的水，其可以含有约0.0001- 99％(w/w)的式1化合物，如16α-溴代表雄酮和一种或多种赋形剂。当 制备本发明的组合物或制剂时，这些过渡组合物是必然产生的中间 体，并且它们属于本发明的实施方式，达到可取得专利的程度。

式1的化合物.式1的化合物或“本发明的化合物”可有效治疗 携带锥虫寄生虫的个体或预防个体被一种或多种锥虫感染。

对于优选的式1化合物，键合在甾环上的R2部分通常为β-构型， 键合在Q2上的两个R1为双键合的氧部分(＝O)。典型地，键合在Q2上 的一个R1为β构型的氢，另一个键合在Q2上的R1是α构型的氢或卤素， 通常为溴，并且双键存在于5-6位。此类优选化合物包括脱氢表雄酮 (“DHEA”)和16α-溴脱氢表雄酮(“Br-DHEA”)。

其它优选的式1化合物包括式1的17-酮甾类化合物，其中双键 存在于5-6位，X为＝O，Q2为-CH2-或-CHBr-，R2为-H、-S(O)(O)-OH、 -S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6(其中 R6独立地为C1-14直链或支链烷基)、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)R7)-CH2-OC(O)-R7(其中R7独立地为葡糖苷酸基或C1-14直链或支链烷基)或 R2是葡糖苷酸基。其它优选化合物包括具有结构20-43的化合物： 其中对于各个结构式20-43

Q3和Q6分别为-C(R1)3，其中各个R1独立地进行选择；

X和Y独立地是-OH、-H、低级烷基(例如C1-6烷基)、-C(O)-O-R5、 -O-C(O)-R5、卤素，或者，X和Y独立地与相同位置上的R1合为酮(＝O)；

各个R1独立地进行选择并且具有如上定义；和

R2和R5具有如上定义。

在一些实施方式中，式1的化合物具有结构20-43并且2、3、4、 5或6个R1基团独立地是-OH、卤素或烷氧基，并且其余R1均为氢； R2是-OH、酯、硫酯或氨基甲酸酯，R2与3位的R1合为＝O；Y为-H、 -OH、卤素或-O-C(O)-R5，或Y与16位的R1合为＝O；X为-OH或-O-C(O)-R5，或X与17位的R1合为＝O；Q3和Q6独立地是-CH3或-CH2OH。 此类实施方式包括在结构20-43化合物，其中两个-OH存在于3位、16 位或17位。

优选的本发明实施方式包括具有式44的化合物： 其中Y是氢或溴，R44是-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、 -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)- R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基。在其它优选实施方 式中，式44中的Y和R44均为氢。尤其优选的化合物是脱氢表雄酮(式 44中的Y和R44同时为氢并且5-6位存在双键)。在其它实施方式中， 化合物为表雄酮(式44中的Y和R44同时为氢并且5-6位不存在双键)。 16位被F、Cl、Br或I取代的16-卤代表雄酮可以用作抗病毒剂，例 如16α-溴代表雄酮。其它优选化合物是(i)16α-溴代脱氢表雄酮，(ii)脱 氢表雄酮-3-硫酸盐(式44中Y是-H和R44是-S(O)(O)-OM并且5-6位 存在双键)和(iii)5β-雄烷-3β-醇-17-酮。有关实施方式包括与式44有 关的化合物，其包括在其中1、2、3、4、5或6个键合在甾核上的氢 原子独立地被选自-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基 团所取代的式44化合物。

在其它实施方式中，式1的17-酮甾类化合物是脱氢表雄酮，其 中式44中的R44是-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R5、 -P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷 酸基，Y是氢并且5-6位存在双键。其它式44化合物包括脱氢表雄酮 的偶联物，其中Y是氢，双键存在于5-6位并且R44是己基硫酸盐、 十二烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、十八烷酰基硫酸盐、O-二(十六 烷基)甘油硫酸盐、十六烷磺酸盐、二(十八烷酰基)甘油磷酸盐或 O-十六烷基甘油磷酸盐。

在本发明的另一优选方面，式1的甾类是式45的化合物， 其中R50为-H、-OH或＝O；R51是为-Br、-Cl、-F或-I；R52是-OH或＝O； R49是-H、-OH、或-OR53；且R53是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、 C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18基团在一个或多个氢 原子位被一个或多个独立选自如下的基团取代；-O-、-S-、-OH、-NH2、 -SH或＝O，或R53是硫缩醛、硫酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯或硫酯。 在一个优选方面，R49是-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56， 其中R54是-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；R55是-H、-NH2、 -OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；且R56是C1-18烷基、C2-18链烯基、 C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18的基团在一 个或多个氢原子位被一个或多个独立选自-OH、-NH2或-SH的基团取 代，和它们的前体、代谢产物和类似物。有关实施方式包括了涉及式 44化合物的化合物，包括在其中1、2、3、4、5或6个键合在甾核上 的氢原子独立地被-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基 团取代的式45化合物。

在其它优选实施方式中，式1的化合物具有式1B或1C： 其中各个R1独立地是-H、-OH、卤素、-CHCH2、-CHCHCH3、-CCH或-CCCH3，或者，其它键合在相同碳原子上的部分不存在并且R1是 ＝O；R2是-H、-OH、卤素、C1-8烷氧基、-S-C(O)-(CH2)m-R4、 -C(O)-S-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4、 -O-C(O)-NH-(CH2)m-R4、-NH-C(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(S)-(CH2)m-R4、 -C(S)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-(CH2)m-R4或-C(O)-O-(CH2)m-R4；R4为-H、 -CH3、-C2H5、-C3H7、-C2H4OH、-C3H6OH、-CH2-CH2-O-CH3、 -CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2OH、C3-6链烯基、C3-6炔基、 苄基或苯基，其中苯基或苄基任选被1、2或3个独立选择的卤素、C1-4 烷氧基、-OH、-SH、-O-或-NH-部分所取代；Q3和Q6独立地是-H、 -CH3或-CH2OH；Q2是-C(R1)2-或-CH2-CH2-。在这些实施方式中，Q3和 Q6常常同时为β构型，它们一般是-CH3，Q2常常是其中Br、I或OH部分为α构型的-CH2-、-C(O)-、-CH(Br)-、-CH(I)-或-CH(OH)-，或Q2 为＝O，且7位的R1为-H、-OH或＝O。相关的实施方式包括了与式44 化合物有关的化合物，包括其中1、2、3、4、5或6个键合在甾核上 的氢原子被独立选择的-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子 或基团所取代的式1A或1B化合物。

式1的化合物可以以结晶或多形型存在。

代谢产物  属于本发明范围内的还有本发明化合物的体内代谢产 物，因为这些产物比先有技术更新并且更非显而易见。此类产物可以 由被给药的式1化合物在酶促或化学处理下通过如氧化、还原、水解、 酰胺化、酯化等获得。所以，本发明包括通过一定方法制备的新的和 非显而易见的化合物，该方法包括将本发明的化合物与个体如人、啮 齿动物或灵长类动物接触足够生成其代谢产物的时间。此类产物一般 是通过以下过程来鉴定：制备放射标记(例如C14或H3)的本发明化合 物将放射标记的本发明化合物以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)对 动物如大鼠、小鼠、豚鼠、灵长类动物非肠道或口服给药，维持足够 代谢发生(通常约30秒至约30小时)的时间，由尿、血液或其它生物 样本中分离出其转化产物。这些产物易于分离，这是因为它们已被标 记(其他可以通过采用能够结合代谢产物中抗原决定簇的抗体来分 离)。以常规方式测定代谢产物的结构，例如通过HPLC、MS或NMR 分析法测定。一般，代谢产物的分析是以与所属领域技术人员熟知的 常规药物代谢研究中相同的方式进行。只要不曾在活体内发现这些转 化产物，它们就可用于诊断分析本发明化合物的治疗剂量，即使它们 本身不具有治疗活性。

下列描述举例说明了式1化合物的实施方式。

第1组 例举的实施方式包括在表B中命名的式1化合物，其命 名基于表A中定义的化合物结构命名。表B中命名的各化合物被表示 为式4的化合物： 其中Q3和Q6均为-CH3，Q4是-CH2-，R2、R1A、Y和X具有表A中 定义的结构。按照表A和B中命名的化合物称作“第1组”化合物。

表B中命名的化合物是由规定R2、R1A、Y和X的数字按照下 列化合物命名惯例指定，R2、R1A、Y和X采用表A中指定编号的化 学结构。如式4所示，R2位于3β位并且氢填满其余价键或R2与3位 碳成双键，R1A是7β位的R1基团，或R1A是与7位碳成双键的R1基 团，Y位于16α位并且氢填满其余价键或Y与16位碳成双键，并且 X位于17β位并且氢填满其余价键或X与17位碳成双键。当R2、R1A、 Y或X是二价部分时，例如是＝O时，相应位置的氢不存在。所以， 命名为1.2.1.1的第1组化合物特指带有键合在3-或7-位碳(分别为可 变基团R2和R1A)上的β羟基、键合在碳16的α-溴(可变基团Y)和碳17 上的双键氧(＝O)(可变基团X)的式4结构，即具有如下结构： 表A R2                                                    R1A 1-OH                                                  1-H 2＝O                                                  2-OH 3-O-P(O)(O)-OH                                        3＝O 4-O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-CH3)-CH2-O-C(O)CH3   4-CH3 5-O-S(O)(O)-OH                                        5-OCH3 6-O-S(O)(O)-O-Na+                                    6-OC2H5 7-O-s(O)(O)-OC2H5                                   7-OCH2CH2CH3 8-O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-CH3)-CH2-O-C(O)CH3    8-OCH(CH3)CH3 9-O-S(O)(O)-OCH2CH2CH2CH3                         9-OCH2CH2CH2CH3 10-O-S(O)(O)-OC(CH3)3                                10-OC(CH3)3 Y                                                X 1-Br                                             1＝O 2-Cl                                             2-OH 3-I                                              3-H 4-F                                              4-F 5-H                                              5-Cl 6-OH                                             6-Br 7＝O                                             7-I 8-O-C(O)-CH3                                    8-O-C(O)-CH3 9-O-C(O)-CH2CH3                                9-O-C(O)-CH2CH3 10-O-C(O)-CH2CH2CH3                           10-O-C(O)-CH2CH2CH3 表B 1.1.1.1，1.1.1.2，1.1.1.3，1.1.1.4，1.1.1.5，1.1.1.6，1.1.1.7，1.1.1.8，1.1.1.9，1.1.1.10，1.1.2.1，1.1.2.2， 1.1.2.3，1.1.2.4，1.1.2.5，1.1.2.6，1.1.2.7，1.1.2.8，1.1.2.9，1.1.2.10，1.1.3.1，1.1.3.2，1.1.3.3，1.1.3.4， 1.1.3.5，1.1.3.6，1.1.3.7，1.1.3.8，1.1.3.9，1.1.3.10，1.1.4.1，1.1.4.2，1.1.4.3，1.1.4.4，1.1.4.5，1.1.4.6， 1.1.4.7，1.1.4.8，1.1.4.9，1.1.4.10，1.1.5.1，1.1.5.2，1.1.5.3，1.1.5.4，1.1.5.5，1.1.5.6，1.1.5.7，1.1.5.8， 1.1.5.9，1.1.5.10，1.1.6.1，1.1.6.2，1.1.6.3，1.1.6.4，1.1.6.5，1.1.6.6，1.1.6.7，1.1.6.8，1.1.6.9，1.1.6.10， 1.1.7.1，1.1.7.2，1.1.7.3，1.1.7.4，1.1.7.5，1.1.7.6，1.1.7.7，1.1.7.8，1.1.7.9，1.1.7.10，1.1.8.1，1.1.8.2， 1.1.8.3，1.1.8.4，1.1.8.5，1.1.8.6，1.1.8.7，1.1.8.8，1.1.8.9，1.1.8.10，1.1.9.1，1.1.9.2，1.1.9.3，1.1.9.4， 1.1.9.5，1.1.9.6，1.1.9.7，1.1.9.8，1.1.9.9，1.1.9.10，1.1.10.1，1.1.10.2，1.1.10.3，1.1.10.4，1.1.10.5， 1.1.10.6，1.1.10.7，1.1.10.8，1.1.10.9，1.1.10.10，1.2.1.1，1.2.1.2，1.2.1.3，1.2.1.4，1.2.1.5，1.2.1.6， 1.2.1.7，1.2.1.8，1.2.1.9，1.2.1.10，1.2.2.1，1.2.2.2，1.2.2.3，1.2.2.4，1.2.2.5，1.2.2.6，1.2.2.7，1.2.2.8， 1.2.2.9，1.2.2.10，1.2.3.1，1.2.3.2，1.2.3.3，1.2.3.4，1.2.3.5，1.2.3.6，1.2.3.7，1.2.3.8，1.2.3.9，1.2.3.10， 1.2.4.1，1.2.4.2，1.2.4.3，1.2.4.4，1.2.4.5，1.2.4.6，1.2.4.7，1.2.4.8，1.2.4.9，1.2.4.10，1.2.5.1，1.2.5.2， 1.2.5.3，1.2.5.4，1.2.5.5，1.2.5.6，1.2.5.7，1.2.5.8，1.2.5.9，1.2.5.10，1.2.6.1，1.2.6.2，1.2.6.3，1.2.6.4， 1.2.6.5，1.2.6.6，1.2.6.7，1.2.6.8，1.2.6.9，1.2.6.10，1.2.7.1，1.2.7.2，1.2.7.3，1.2.7.4，1.2.7.5，1.2.7.6， 1.2.7.7，1.2.7.8，1.2.7.9，1.2.7.10，1.2.8.1，1.2.8.2，1.2.8.3，1.2.8.4，1.2.8.5，1.2.8.6，1.2.8.7，1.2.8.8， 1.2.8.9，1.2.8.10，1.2.9.1，1.2.9.2，1.2.9.3，1.2.9.4，1.2.9.5，1.2.9.6，1.2.9.7，1.2.9.8，1.2.9.9，1.2.9.10， 1.2.10.1，1.2.10.2，1.2.10.3，1.2.10.4，1.2.10.5，1.2.10.6，1.2.10.7，1.2.10.8，1.2.10.9，1.2.10.10， 1.3.1.1，1.3.1.2，1.3.1.3，1.3.1.4，1.3.1.5，1.3.1.6，1.3.1.7，1.3.1.8，1.3.1.9，1.3.1.10，1.3.2.1，1.3.2.2， 1.3.2.3，1.3.2.4，1.3.2.5，1.3.2.6，1.3.2.7，1.3.2.8，1.3.2.9，1.3.2.10，1.3.3.1，1.3.3.2，1.3.3.3，1.3.3.4， 1.3.3.5，1.3.3.6，1.3.3.7，1.3.3.8，1.3.3.9，1.3.3.10，1.3.4.1，1.3.4.2，1.3.4.3，1.3.4.4，1.3.4.5，1.3.4.6， 1.3.4.7，1.3.4.8，1.3.4.9，1.3.4.10，1.3.5.1，1.3.5.2，1.3.5.3，1.3.5.4，1.3.5.5，1.3.5.6，1.3.5.7，1.3.5.8， 1.3.5.9，1.3.5.10，1.3.6.1，1.3.6.2，1.3.6.3，1.3.6.4，1.3.6.5，1.3.6.6，1.3.6.7，1.3.6.8，1.3.6.9，1.3.6.10， 1.3.7.1，1.3.7.2，1.3.7.3，1.3.7.4，1.3.7.5，1.3.7.6，1.3.7.7，1.3.7.8，1.3.7.9，1.3.7.10，1.3.8.1，1.3.8.2， 1.3.8.3，1.3.8.4，1.3.8.5，1.3.8.6，1.3.8.7，1.3.8.8，1.3.8.9，1.3.8.10，1.3.9.1，1.3.9.2，1.3.9.3，1.3.9.4， 1.3.9.5，1.3.9.6，1.3.9.7，1.3.9.8，1.3.9.9，1.3.9.10，1.3.10.1，1.3.10.2，1.3.10.3，1.3.10.4，1.3.10.5， 1.3.10.6，1.3.10.7，1.3.10.8，1.3.10.9，1.3.10.10，1.4.1.1，1.4.1.2，1.4.1.3，1.4.1.4，1.4.1.5，1.4.1.6， 1.4.1.7，1.4.1.8，1.4.1.9，1.4.1.10，1.4.2.1，1.4.2.2，1.4.2.3，1.4.2.4，1.4.2.5，1.4.2.6，1.4.2.7，1.4.2.8， 1.4.2.9，1.4.2.10，1.4.3.1，1.4.3.2，1.4.3.3，1.4.3.4，1.4.3.5，1.4.3.6，1.4.3.7，1.4.3.8，1.4.3.9，1.4.3.10， 1.4.4.1，1.4.4.2，1.4.4.3，1.4.4.4，1.4.4.5，1.4.4.6，1.4.4.7，1.4.4.8，1.4.4.9，1.4.4.10，1.4.5.1，1.4.5.2， 1.4.5.3，1.4.5.4，1.4.5.5，1.4.5.6，1.4.5.7，1.4.5.8，1.4.5.9，1.4.5.10，1.4.6.1，1.4.6.2，1.4.6.3，1.4.6.4， 1.4.6.5，1.4.6.6，1.4.6.7，1.4.6.8，1.4.6.9，1.4.6.10，1.4.7.1，1.4.7.2，1.4.7.3，1.4.7.4，1.4.7.5，1.4.7.6， 1.4.7.7，1.4.7.8，1.4.7.9，1.4.7.10，1.4.8.1，1.4.8.2，1.4.8.3，1.4.8.4，1.4.8.5，1.4.8.6，1.4.8.7，1.4.8.8， 1.4.8.9，1.4.8.10，1.4.9.1，1.4.9.2，1.4.9.3，1.4.9.4，1.4.9.5，1.4.9.6，1.4.9.7，1.4.9.8，1.4.9.9，1.4.9.10， 1.4.10.1，1.4.10.2，1.4.10.3，1.4.10.4，1.4.10.5，1.4.10.6，1.4.10.7，1.4.10.8，1.4.10.9，1.4.10.10， 1.5.1.1，1.5.1.2，1.5.1.3，1.5.1.4，1.5.1.5，1.5.1.6，1.5.1.7，1.5.1.8，1.5.1.9，1.5.1.10，1.5.2.1，1.5.2.2， 1.5.2.3，1.5.2.4，1.5.2.5，1.5.2.6，1.5.2.7，1.5.2.8，1.5.2.9，1.5.2.10，1.5.3.1，1.5.3.2，1.5.3.3，1.5.3.4， 1.5.3.5，1.5.3.6，1.5.3.7，1.5.3.8，1.5.3.9，1.5.3.10，1.5.4.1，1.5.4.2，1.5.4.3，1.5.4.4，1.5.4.5，1.5.4.6， 1.5.4.7，1.5.4.8，1.5.4.9，1.5.4.10，1.5.5.1，1.5.5.2，1.5.5.3，1.5.5.4，1.5.5.5，1.5.5.6，1.5.5.7，1.5.5.8， 1.5.5.9，1.5.5.10，1.5.6.1，1.5.6.2，1.5.6.3，1.5.6.4，1.5.6.5，1.5.6.6，1.5.6.7，1.5.6.8，1.5.6.9，1.5.6.10， 1.5.7.1，1.5.7.2，1.5.7.3，1.5.7.4，1.5.7.5，1.5.7.6，1.5.7.7，1.5.7.8，1.5.7.9，1.5.7.10，1.5.8.1，1.5.8.2， 1.5.8.3，1.5.8.4，1.5.8.5，1.5.8.6，1.5.8.7，1.5.8.8，1.5.8.9，1.5.8.10，1.5.9.1，1.5.9.2，1.5.9.3，1.5.9.4， 1.5.9.5，1.5.9.6，1.5.9.7，1.5.9.8，1.5.9.9，1.5.9.10，1.5.10.1，1.5.10.2，1.5.10.3，1.5.10.4，1.5.10.5， 1.5.10.6，1.5.10.7，1.5.10.8，1.5.10.9，1.5.10.10，1.6.1.1，1.6.1.2，1.6.1.3，1.6.1.4，1.6.1.5，1.6.1.6， 1.6.1.7，1.6.1.8，1.6.1.9，1.6.1.10，1.6.2.1，1.6.2.2，1.6.2.3，1.6.2.4，1.6.2.5，1.6.2.6，1.6.2.7，1.6.2.8， 1.6.2.9，1.6.2.10，1.6.3.1，1.6.3.2，1.6.3.3，1.6.3.4，1.6.3.5，1.6.3.6，1.6.3.7，1.6.3.8，1.6.3.9，1.6.3.10， 1.6.4.1，1.6.4.2，1.6.4.3，1.6.4.4，1.6.4.5，1.6.4.6，1.6.4.7，1.6.4.8，1.6.4.9，1.6.4.10，1.6.5.1，1.6.5.2， 1.6.5.3，1.6.5.4，1.6.5.5，1.6.5.6，1.6.5.7，1.6.5.8，1.6.5.9，1.6.5.10，1.6.6.1，1.6.6.2，1.6.6.3，1.6.6.4， 1.6.6.5，1.6.6.6，1.6.6.7，1.6.6.8，1.6.6.9，1.6.6.10，1.6.7.1，1.6.7.2，1.6.7.3，1.6.7.4，1.6.7.5，1.6.7.6， 1.6.7.7，1.6.7.8，1.6.7.9，1.6.7.10，1.6.8.1，1.6.8.2，1.6.8.3，1.6.8.4，1.6.8.5，1.6.8.6，1.6.8.7，1.6.8.8， 1.6.8.9，1.6.8.10，1.6.9.1，1.6.9.2，1.6.9.3，1.6.9.4，1.6.9.5，1.6.9.6，1.6.9.7，1.6.9.8，1.6.9.9，1.6.9.10， 1.6.10.1，1.6.10.2，1.6.10.3，1.6.10.4，1.6.10.5，1.6.10.6，1.6.10.7，1.6.10.8，1.6.10.9，1.6.10.10， 1.7.1.1，1.7.1.2，1.7.1.3，1.7.1.4，1.7.1.5，1.7.1.6，1.7.1.7，1.7.1.8，1.7.1.9，1.7.1.10，1.7.2.1，1.7.2.2， 1.7.2.3，1.7.2.4，1.7.2.5，1.7.2.6，1.7.2.7，1.7.2.8，1.7.2.9，1.7.2.10，1.7.3.1，1.7.3.2，1.7.3.3，1.7.3.4， 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10.5.10.9，10.5.10.10，10.6.1.1，10.6.1.2，10.6.1.3，10.6.1.4，10.6.1.5，10.6.1.6，10.6.1.7，10.6.1.8， 10.6.1.9，10.6.1.10，10.6.2.1，10.6.2.2，10.6.2.3，10.6.2.4，10.6.2.5，10.6.2.6，10.6.2.7，10.6.2.8， 10.6.2.9，10.6.2.10，10.6.3.1，10.6.3.2，10.6.3.3，10.6.3.4，10.6.3.5，10.6.3.6，10.6.3.7，10.6.3.8， 10.6.3.9，10.6.3.10，10.6.4.1，10.6.4.2，10.6.4.3，10.6.4.4，10.6.4.5，10.6.4.6，10.6.4.7，10.6.4.8， 10.6.4.9，10.6.4.10，10.6.5.1，10.6.5.2，10.6.5.3，10.6.5.4，10.6.5.5，10.6.5.6，10.6.5.7，10.6.5.8， 10.6.5.9，10.6.5.10，10.6.6.1，10.6.6.2，10.6.6.3，10.6.6.4，10.6.6.5，10.6.6.6，10.6.6.7，10.6.6.8， 10.6.6.9，10.6.6.10，10.6.7.1，10.6.7.2，10.6.7.3，10.6.7.4，10.6.7.5，10.6.7.6，10.6.7.7，10.6.7.8， 10.6.7.9，10.6.7.10，10.6.8.1，10.6.8.2，10.6.8.3，10.6.8.4，10.6.8.5，10.6.8.6，10.6.8.7，10.6.8.8， 10.6.8.9，10.6.8.10，10.6.9.1，10.6.9.2，10.6.9.3，10.6.9.4，10.6.9.5，10.6.9.6，10.6.9.7，10.6.9.8， 10.6.9.9，10.6.9.10，10.6.10.1，10.6.10.2，10.6.10.3，10.6.10.4，10.6.10.5，10.6.10.6，10.6.10.7， 10.6.10.8，10.6.10.9，10.6.10.10，10.7.1.1，10.7.1.2，10.7.1.3，10.7.1.4，10.7.1.5，10.7.1.6，10.7.1.7， 10.7.1.8，10.7.1.9，10.7.1.10，10.7.2.1，10.7.2.2，10.7.2.3，10.7.2.4，10.7.2.5，10.7.2.6，10.7.2.7， 10.7.2.8，10.7.2.9，10.7.2.10，10.7.3.1，10.7.3.2，10.7.3.3，10.7.3.4，10.7.3.5，10.7.3.6，10.7.3.7， 10.7.3.8，10.7.3.9，10.7.3.10，10.7.4.1，10.7.4.2，10.7.4.3，10.7.4.4，10.7.4.5，10.7.4.6，10.7.4.7， 10.7.4.8，10.7.4.9，10.7.4.10，10.7.5.1，10.7.5.2，10.7.5.3，10.7.5.4，10.7.5.5，10.7.5.6，10.7.5.7， 10.7.5.8，10.7.5.9，10.7.5.10，10.7.6.1，10.7.6.2，10.7.6.3，10.7.6.4，10.7.6.5，10.7.6.6，10.7.6.7， 10.7.6.8，10.7.6.9，10.7.6.10，10.7.7.1，10.7.7.2，10.7.7.3，10.7.7.4，10.7.7.5，10.7.7.6，10.7.7.7， 10.7.7.8，10.7.7.9，10.7.7.10，10.7.8.1，10.7.8.2，10.7.8.3，10.7.8.4，10.7.8.5，10.7.8.6，10.7.8.7， 10.7.8.8，10.7.8.9，10.7.8.10，10.7.9.1，10.7.9.2，10.7.9.3，10.7.9.4，10.7.9.5，10.7.9.6，10.7.9.7， 10.7.9.8，10.7.9.9，10.7.9.10，10.7.10.1，10.7.10.2，10.7.10.3，10.7.10.4，10.7.10.5，10.7.10.6， 10.7.10.7，10.7.10.8，10.7.10.9，10.7.10.10，10.8.1.1，10.8.1.2，10.8.1.3，10.8.1.4，10.8.1.5，10.8.1.6， 10.8.1.7，10.8.1.8，10.8.1.9，10.8.1.10，10.8.2.1，10.8.2.2，10.8.2.3，10.8.2.4，10.8.2.5，10.8.2.6， 10.8.2.7，10.8.2.8，10.8.2.9，10.8.2.10，10.8.3.1，10.8.3.2，10.8.3.3，10.8.3.4，10.8.3.5，10.8.3.6， 10.8.3.7，10.8.3.8，10.8.3.9，10.8.3.10，10.8.4.1，10.8.4.2，10.8.4.3，10.8.4.4，10.8.4.5，10.8.4.6， 10.8.4.7，10.8.4.8，10.8.4.9，10.8.4.10，10.8.5.1，10.8.5.2，10.8.5.3，10.8.5.4，10.8.5.5，10.8.5.6， 10.8.5.7，10.8.5.8，10.8.5.9，10.8.5.10，10.8.6.1，10.8.6.2，10.8.6.3，10.8.6.4，10.8.6.5，10.8.6.6， 10.8.6.7，10.8.6.8，10.8.6.9，10.8.6.10，10.8.7.1，10.8.7.2，10.8.7.3，10.8.7.4，10.8.7.5，10.8.7.6， 10.8.7.7，10.8.7.8，10.8.7.9，10.8.7.10，10.8.8.1，10.8.8.2，10.8.8.3，10.8.8.4，10.8.8.5，10.8.8.6， 10.8.8.7，10.8.8.8，10.8.8.9，10.8.8.10，10.8.9.1，10.8.9.2，10.8.9.3，10.8.9.4，10.8.9.5，10.8.9.6， 10.8.9.7，10.8.9.8，10.8.9.9，10.8.9.10，10.8.10.1，10.8.10.2，10.8.10.3，10.8.10.4，10.8.10.5， 10.8.10.6，10.8.10.7，10.8.10.8，10.8.10.9，10.8.10.10，10.9.1.1，10.9.1.2，10.9.1.3，10.9.1.4， 10.9.1.5，10.9.1.6，10.9.1.7，10.9.1.8，10.9.1.9，10.9.1.10，10.9.2.1，10.9.2.2，10.9.2.3，10.9.2.4， 10.9.2.5，10.9.2.6，10.9.2.7，10.9.2.8，10.9.2.9，10.9.2.10，10.9.3.1，10.9.3.2，10.9.3.3，10.9.3.4， 10.9.3.5，10.9.3.6，10.9.3.7，10.9.3.8，10.9.3.9，10.9.3.10，10.9.4.1，10.9.4.2，10.9.4.3，10.9.4.4， 10.9.4.5，10.9.4.6，10.9.4.7，10.9.4.8，10.9.4.9，10.9.4.10，10.9.5.1，10.9.5.2，10.9.5.3，10.9.5.4， 10.9.5.5，10.9.5.6，10.9.5.7，10.9.5.8，10.9.5.9，10.9.5.10，10.9.6.1，10.9.6.2，10.9.6.3，10.9.6.4， 10.9.6.5，10.9.6.6，10.9.6.7，10.9.6.8，10.9.6.9，10.9.6.10，10.9.7.1，10.9.7.2，10.9.7.3，10.9.7.4， 10.9.7.5，10.9.7.6，10.9.7.7，10.9.7.8，10.9.7.9，10.9.7.10，10.9.8.1，10.9.8.2，10.9.8.3，10.9.8.4， 10.9.8.5，10.9.8.6，10.9.8.7，10.9.8.8，10.9.8.9，10.9.8.10，10.9.9.1，10.9.9.2，10.9.9.3，10.9.9.4， 10.9.9.5，10.9.9.6，10.9.9.7，10.9.9.8，10.9.9.9，10.9.9.10，10.9.10.1，10.9.10.2，10.9.10.3，10.9.10.4， 10.9.10.5，10.9.10.6，10.9.10.7，10.9.10.8，10.9.10.9，10.9.10.10，10.10.1.1，10.10.1.2，10.10.1.3， 10.10.1.4，10.10.1.5，10.10.1.6，10.10.1.7，10.10.1.8，10.10.1.9，10.10.1.10，10.10.2.1，10.10.2.2， 10.10.2.3，10.10.2.4，10.10.2.5，10.10.2.6，10.10.2.7，10.10.2.8，10.10.2.9，10.10.2.10，10.10.3.1， 10.10.3.2，10.10.3.3，10.10.3.4，10.10.3.5，10.10.3.6，10.10.3.7，10.10.3.8，10.10.3.9，10.10.3.10， 10.10.4.1，10.10.4.2，10.10.4.3，10.10.4.4，10.10.4.5，10.10.4.6，10.10.4.7，10.10.4.8，10.10.4.9， 10.10.4.10，10.10.5.1，10.10.5.2，10.10.5.3，10.10.5.4，10.10.5.5，10.10.5.6，10.10.5.7，10.10.5.8， 10.10.5.9，10.10.5.10，10.10.6.1，10.10.6.2，10.10.6.3，10.10.6.4，10.10.6.5，10.10.6.6，10.10.6.7， 10.10.6.8，10.10.6.9，10.10.6.10，10.10.7.1，10.10.7.2，10.10.7.3，10.10.7.4，10.10.7.5，10.10.7.6， 10.10.7.7，10.10.7.8，10.10.7.9，10.10.7.10，10.10.8.1，10.10.8.2，10.10.8.3，10.10.8.4，10.10.8.5， 10.10.8.6，10.10.8.7，10.10.8.8，10.10.8.9，10.10.8.10，10.10.9.1，10.10.9.2，10.10.9.3，10.10.9.4， 10.10.9.5，10.10.9.6，10.10.9.7，10.10.9.8，10.10.9.9，10.10.9.10，10.10.10.1，10.10.10.2， 10.10.10.3，10.10.10.4，10.10.10.5，10.10.10.6，10.10.10.7，10.10.10.8，10.10.10.9， 10.10.10.10

其它例举的式1化合物包括如下所述的组。

第2组 第2组化合物如表B中所命名，即由表A中定义的R2、 R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式5所示的甾核上，其 甾核如同式4的甾核，除了5-6位双键不存在且5位的氢为α构型以 外。

所以，命名为1.2.1.1的第2组化合物具有结构：

                第2组，化合物1.2.1.1

第3组 第2组化合物如表B中所命名，即由表A中定义的R2、 R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式6所示的甾核上，其 甾核如同式4的甾核，除了5-6位双键不存在且5位的氢为β构型以外

所以，命名为1.2.1.1的第3组化合物具有结构

第3组，化合物1.2.1.1.

第4组 第4组化合物如表B中所命名，即由表A中定义的R2、 R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式7所示的甾核上，其 甾核如同式4的甾核，除了Q3是-CH2OH以外：

所以，命名为1.2.1.1的第4组化合物具有结构

第4组，化合物1.2.1.1.

第5组 第5组化合物如表B中所命名，即由R2、R1A、Y和X 取代基所命名，但它们键合在如式8所示的甾核上，其甾核如同式4 的甾核，除了5-6双键不存在、5位氢以α构型存在且Q3是-CH2OH以 外：

所以，命名为1.2.1.1的第5组化合物具有结构

第6组 第6组化合物如组1-5所命名，除了式4-8的Q6是用 -CH2OH代替了甲基。在6组中，6组化合物存在5个亚组。第一亚组 即亚组6-1具有相同于第1组化合物中所定义的带有取代基的甾核， 而第二亚组即亚组6-2具有如同2组化合物定义的带有取代基的甾核。 亚组6-3至亚组6-5分别具有如同第3组至第5组定义的带有取代基 的甾核。所以，例如命名为1.2.1.1的亚组6.1化合物具有结构：

并且命名为1.2.1.1的亚组6-2化合物具有结构：

第7组 第7组化合物如同第1-5组进行命名，除了式4-8中的 Y部分是以β构型代替了α构型以外。第7组含有5个亚组，其中的化 合物命名基本上如同第6组的化合物所述，除了Y基团为β构型以外。

第8组 第8组化合物如同第1-5组进行命名，除了式4-8中的 X部分是以α构型代替了β构型以外。第8组含有5个亚组，其中的化 合物命名基本上如同第6组的化合物所述，除了X基团为α构型以外。

第9组 第9组化合物如同第1-5组进行命名，除了式4-8中的 R2部分是以α构型代替了β构型以外。第9组含有5个亚组，其中的化 合物命名基本上如同第6组的化合物所述，除了R2基团为α构型以外。

第10组 第10组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH3

2-S-C(O)-CH2-C6H5

3-O-S(O)-O-CH3

4-O-S(O)-O-CH2-C6H5

5-O-s(O)(O)-O-CH3

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H5

7-O-C(O)-NH-CH3

8-O-C(O)-NH-C6H5

9-O-C(S)-CH3

10-O-C(S)-CH2-C6H5

第10组含有25个亚组的化合物。首先，亚组10-1具有如第1 组定义的带有取代基的相同甾核，除了用上述R2的部分或基团代替了 表A中的那些以外。命名为1.2.1.1的亚组10-1的化合物具有结构：

命名为1.2.1.1的亚组10-2的化合物具有结构：

命名为1.2.1.1的亚组10-6-1的化合物具有结构：

命名为1.2.1.1的亚组10-6-2的化合物具有结构：

第11组 第11组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH3

2-S-C(O)-CH2-C6H4OCH3

3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH3

4-O-S(O)-O-CH2-C6H4OCH3

5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH3

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4OCH3

7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH3

8-O-C(O)-NH-C6H4OCH3

9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH3

10-O-C(S)-CH2-C6H4OCH3

第12组 第12组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2C(O)OH

2-S-C(O)-CH2-C6H4F

3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2C(O)OH

4-O-s(O)-O-CH2-C6H4F

5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2C(O)OH

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4F

7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2C(O)OH

8-O-C(O)-NH-C6H4F

9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2C(O)OH

10-O-C(S)-CH2-C6H4F

第13组 第13组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2OH

2-S-C(O)-CH2-C6H4CH3

3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH

4-O-S(O)-O-CH2-C6H4CH3

5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4CH3

7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH

8-O-C(O)-NH-C6H4CH3

9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2OH

10-O-C(S)-CH2-C6H4CH3

第14组 第14组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR

2-S-C(O)-CH2-C6H4ORPR

3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR

4-O-S(O)-O-CH2-C6H4ORPR

5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4ORPR

7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR

8-O-C(O)-NH-C6H4ORPR

9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR

10-O-C(S)-CH2-C6H4ORPR

第15组 第15组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR

2-S-C(O)-CH2-C6H3(ORPR)2

3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR

4-O-S(O)-O-CH2-C6H3(ORPR)2

5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H3(ORPR)2

7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR

8-O-C(O)-NH-C6H3(ORPR)2

9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR

10-O-C(S)-CH2-C6H3(ORPR)2

第16组 第16组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-(CH2)0-6-CH3

2-S-C(O)-CH2-C6H5

3-O-S(O)-O-(CH2)0-6-CH3

4-O-S(O)-O-CH2-C6H5

5-O-S(O)(O)-O-(CH2)0-6-CH3

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H5

7-O-C(O)-NH-(CH2)0-6-CH3

8-O-C(O)-NH-(CH2)0-6-C6H5

9-O-C(S)-(CH2)0-6-CH3

10-O-C(s)-CH2-C6H5

第17组 第17组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-S-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

2-S-C(O)-CH2-C6H4OCH3

3-O-S(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

4-O-S(O)-O-CH2-C6H4OCH3

5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4OCH3

7-O-C(O)-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

8-O-C(O)-NH-C6H4OCH3

9-O-C(S)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

10-O-C(S)-CH2-C6H4OCH3

第18组 第18组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-O-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

2-O-C(O)-CH2-C6H4OCH3

3-O-C(O)-(CH2)0-6-CH3

4-O-C(O)-CH2-C6H4NO2

5-O-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

6-O-C(O)-CH2-C6H5

7-O-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH3

8-O-C(O)-C6H5

9-O-C(O)-CH2CH2-S-CH2CH3

10-O-C(O)-CH2-C6H4F

第19组 第19组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

2-O-CH2-C6H4OCH3

3-O-(CH2)0-6-CH3

4-O-CH2-C6H4NO2

5-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

6-O-CH2-C6H5

7-O-CH2CH2-O-CH2CH3

8-O-C6H5

9-O-CH2CH2-s-CH2CH3

10-O-CH2-C6H4F

第20组 第20组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-C(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

2-C(O)-O-CH2-C6H4OCH3

3-C(O)-O-(CH2)0-6-CH3

4-C(O)-O-CH2-C6H4NO2

5-C(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H

6-C(O)-O-CH2-C6H5

7-C(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH3

8-C(O)-O-C6H5

9-C(O)-O-CH2CH2-S-CH2CH3

10-C(O)-O-CH2-C6H4F

第21组 第21组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2 部分1-10被下列部分代替以外。

1-C(O)-O-G12(G12在下文中定义)

2-O-C(O)-G12

3-C(O)-S-G12

4-S-C(O)-G12

5-C(S)-O-G12

6-O-C(S)-G12

7-O-C(O)-NH-G12

8-NH-C(O)-O-G12

9-C(O)-O-CH2-G12

10-O-C(O)-CH2-G12

所以，命名为1.2.1.1的21-1组化合物具有结构

而命名为1.2.1.1的21-2组化合物具有结构

命名为1.2.1.1的21-3组化合物具有结构

命名为1.2.1.1的21-4组化合物具有结构

命名为1.2.1.1的21-6-1组化合物具有结构

命名为1.2.1.1的21-6-2组化合物具有结构

所以，命名为1.2.1.1的21-6-3组化合物具有结构

第21组中的G12是含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12个碳原子和0、1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的O、S、 N、P或Si原子的有机部分，但如果Si或P存在，则只能存在一个Si或P，其中该有机部分任选选自C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、 芳基、C2-9杂环或这些基团含有1、2、3、4或多个取代基的取代衍生 物，其中各个取代基独立地进行选择并且选自：-O-、-S-、-NRPR-(包 括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括 -C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括 -SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、 -S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、 -OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者卤素部分或原子，其中各RPR是-H、独立选 择的保护基，或两个RPR合为保护基，A8是C1-8烷基、C2-8链烯基、 C2-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C1-4烷基-C2-9杂环。 G12部分包括-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C6H13、-CH2-C6H5、 -C2H4-C6H5、-C3H6-C6H5、-C6H5、-CH2-杂环、-CH2-CH2-杂环和杂环， 以及它们被1、2、3或多个独立选择的-O-、-S-、-F、-Cl、-Br、-I、 -NH-、＝O、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC4H9、-NO2、-NH2、-COOH或 -NH-C(O)-的部分所取代。

其它实施方式包括将任一式4化合物或在上述任一组中命名的式 4化合物类用于任何本发明所述治疗或其它用途中。这包括将任一命 名的式4或该类化合物应用于这些用途，其中(i)R2是α构型，(ii)Q4 是-CH(卤素)-，(iii)X是α构型且17位存在的-H为β构型，(iv)Y为β构 型且16位的-H为α构型，或(v)R1A为α构型且7位-H为β构型。

实施方式包括式1化合物(例如式4化合物)，其中R4是被任选取 代的C1-8烷基、任选取代的C2-8链烯基、任选取代的C2-8炔基、任选 取代的芳基、任选取代的杂环、任选取代C1-8烷基-芳基、任选取代C1-8 烷基-杂环或任选取代的-CH2-C1-8有机部分(其中有机部分如对酯的定 义所述)，其中任何上述基团独立地被1、2、3、4、5、6或多个-O-、 -S-、-NH-、-NH-C(O)-(即-NH-C(O)-或-C(O)-NH-)、＝O、＝NOH、-NO2、 -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH或-NH2取代。此R4部分不包括-CH2-C1-6任选取代的烷基、-CH2-C2-6任选取代的链烯基、-CH2-C1-6任选取代的 芳基和-CH2-C2-9任选取代的杂环。

增高血浆浓度的化合物  本发明的一个方面包括施用有效量的血 浆浓度增高化合物(例如式2A或2B的化合物)和式1的化合物用于 预防或治疗个体中的一种或多种疟原虫感染。除了式2A或2B的化合 物，血浆浓度增高化合物包括甲基补骨酯甲素A、香蜂草苷(异樱花亭 -7-芸香糖苷或neoponcirin)，、黄马诺苷(异阔叶合欢素-7-葡糖苷)，、黄 烷酮吖嗪、黄烷酮二乙酰基腙、黄烷酮腙、水飞蓟素(它具有以下结 构)

水飞蓟亭(其具有以下结构)

异水飞蓟素(其具有以下结构)

硅雄素(silandrin)(其具有以下结构)

和具有结构(E)的化合物

总之，这些化合物和式2A和2B的化合物被称作“增高血浆浓 度的化合物”。

式2A和2B的化合物包括多种天然和合成的黄酮类化合物，包 括某些黄酮、黄烷及其异构类似物。发现在含有式1化合物的组合物 中式2A或2B化合物的存在可提高含有式1化合物的制剂的系统性生 物利用度。式2A或2B化合物如柚皮苷或柚皮素可以提高式1化合物 的血浆浓度。式2A或2B化合物不一定要存在于含有式1化合物的制 剂中。式2A和2B也可以在式1化合物给药之前或之后约1-4小时时 给药，优选在式1化合物给药之前约1-4小时时给药。在这些实施方 式中，可施用含有式1化合物和式2A或2B化合物的口服或非肠道制 剂。

增高血浆浓度的化合物包括式50-65的化合物： 其中

6位的R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或具有 结构(B)的基团；

8位的R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或式50- 65化合物的残基(在其中一个氢原子被脱除以形成式50-65化合物自 由基)；

R8A独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧 基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或具有结构(C) 的基团；

其余的R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2；且

R10是(i)-OH或-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮 苷、芹菜糖苷(apioglucoside)、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖 苷、阿糖苷、或这些部分中任一个的立体异构体、水合物、类似物、 衍生物或代谢产物，它们中任一个在一个或多个氢原子上独立地被- OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪 酸取代；或(ii)R10是甲基补骨酯甲素A、香蜂草苷、黄马诺苷、黄烷 酮吖嗪、黄烷酮二乙酰基腙、黄烷酮腙、水飞蓟素，水飞蓟亭、异水 飞蓟素、硅雄素(silandrin)、结构(E)的部分或这些部分中任何一个的 立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物。

其它治疗实施方式 按照本发明的另一优选方面，提供一种治疗 一种或多种上述病症如疟原虫感染的方法，包括施用联合疗法，其中 含有一种或多种本发明的化合物与一种或多种巨噬细胞刺激因子(和任 选进一步联合给予一种或多种增高血浆浓度的化合物)同时或顺序给 药。巨噬细胞刺激因子对于所属领域技术人员是熟知的，譬如包括 GM-CSF(参见如Callard等人，《细胞因子实用手册》(The Cytokine Facts Book)，Academic Press，1994，139页，其在此引入作为参考)和白介素- 4(由Immunex作为“Leukine”出售和由Schering Plough作为“Prokine” 出售)。

虽然不希望受到任何理论的束缚，但可确信抑制葡糖-6-磷酸脱氢 酶的化合物对于疟疾而言令人惊奇地有效。所以，本发明也涉及在上 述任何病症的治疗中特别是疟疾的治疗中施用葡糖-6-磷酸脱氢酶的抑 制剂，其可以任选与本发明的任何其它化合物或任何本发明所述适用 于联合疗法的化合物一起用于联合治疗。所属领域的技术人员熟知葡 糖-6-磷酸脱氢酶的抑制剂，并且可以很容易地鉴定出其它具有这种抑 制作用的物质。

在本发明的另一优选方面中，为了增强对寄生虫感染的红细胞的 破坏作用，本发明的化合物可以与一种或多种氧化剂(任选进一步与增 高血浆浓度的化合物和/或巨噬细胞刺激因子)联合给药，或患者可以 接受供氧以提供血浆中的氧化甾类化合物。

在此公开的任何联合疗法的成分可以同时(在联合制剂中)、基本 上同时(例如，各组分的给药间隔数分钟或数小时)给药，或可以顺序给 药，例如相隔若干天，或相隔一周。譬如，本发明的化合物可以和增 高血浆浓度的化合物(和/或巨噬细胞刺激因子)一起给药，或基本上同 时给药，如各个化合物相隔数分钟或数小时给药，或可以顺序给药， 如相隔若干天，或相隔一周给药(任选同时或顺序施给氧化剂或供氧)。 所有这些联合疗法的各种给药方式均属于本发明的范围内。

本发明还涉及含有任何本发明所述组合的药物制剂。

本发明也涉及本发明公开的化合物组合在制备药物中的应用，该 药物可用于治疗选自如下的疾病：疟疾、非洲锥虫病、美洲锥虫病以 及一种或多种寄生虫和/或一种或多种由所述寄生虫引起的疾病，用于 对抗一种或多种支原体属和/或一种或多种由所述支原体属引起的疾病 和/或对抗一种或多种下列适应症或感染：(a)多毛粘膜白斑病、(b)口 腔念珠菌病、(c)口部溃疡-口疮/疱疹/细菌性、(d)真菌性念珠菌、(e)人 乳头状瘤病毒、(f)触染性软疣、(g)鳞状口腔癌、(h)卡波济氏肉瘤口部 损害、(i)牙周炎、(i)坏死性齿龈炎、(k)口面带状疱疹和(1)轮状病毒以 及抵抗所有在美国专利号5929725中公开的适应症和感染中的应用。

本发明也涉及本发明的化合物在制备上述治疗药物中的应用。

本发明还涉及施用本发明的化合物以给患者提供抵抗肝脏寄生虫 如锥虫的预防性处理。

工业制品 本发明也提供工业制品，其中包括诸如包装材料、至 少一个单位剂量的本发明化合物(任选与一个或多个单位剂量的可在联 合疗法给药的化合物)和指导化合物可用于本发明方法的标签或包装说 明书。

在一个实施方式中，工业制品包括包装材料、至少一个单位剂量 的17-酮甾类化合物(式1化合物)和指导可在本发明所述方法中使用17- 酮甾类化合物(式1化合物)的标签或包装说明书。包装材料可以由一 种或多种葡糖已知原料制成，例如由泡沫、薄纸板、纤维板、聚苯乙 烯和聚丙烯制成，并且其大小适合装含带有包装材料的所述化合物。 并且标签或包装说明书可以是固定在包装材料上的标识或标签、印刷 在包装材料上的标签或插在包装材料中的标签。标签指示了可在本发 明所述疗法中使用17-酮甾类化合物，譬如与增高血浆浓度的化合物 和/或巨噬细胞刺激因子联合使用。该标签也可以指示出所述化合物已 经得到官方机构(譬如美国食品和药品管理局)批准按照本发明所述方 法用于医学或兽医学应用。该标签也可以标明适合给药的途径、给药 方案等。如果需要，制品可以含有其它成分，如至少一个单位剂量的 增高血浆浓度的化合物或巨噬细胞刺激因子。

给药的方法和制剂  特定患者的剂量应根据所致因素如患者总的 健康状况、给药方法、途径和剂量以及副作用的严重程度(如果存在) 而变化。临床医师利用该领域已知的参数可以决定适用的剂量。通常， 以略小于最佳剂量的剂量开始给药，此后通过小的增量增加剂量直至 获得所需或最佳的效果。本发明的化合物的剂量适当地根据患有病症 个体情况、个体的年龄和性别等来考虑。至于治疗时程，由有经验的 临床医师选择适合的治疗时程来监测患者，以便判断何时抑制作用提 供治疗功效，并且判断是否需要增加剂量、减少剂量、中断治疗、继 续治疗或改变治疗。

任何特定化合物的治疗有效剂量随化合物和患者的不同而改变。 作为一般性建议，约0.1至约500mg/kg的剂量范围具有治疗功效。典 型地，可采用约0.5mg/kg至约500mg/kg范围内的剂量。式1化合物 的日剂量通常为约10至约750mg，更常为约20至约400mg，该剂量 可以作为单次剂量或两个或多个亚剂量给药。上述剂量或亚剂量可以 通过一种或多种给药途径施用到一个或多个位点。治疗的持续时间通 常是每天给药1次并持续足以使患者无症状或症状明显减轻的时间。 根据患者个体中感染的严重程度，治疗时间可持续若干天、若干周或 更长的时间。

对于治疗的频率和持续时间，已熟知这属于普通医师的技术范 围，他们应观察患者的病症并且作出有关中断、终止和继续治疗的决 定。

本发明所用的剂量根据患有病症的个体情况、个体的年龄和性别 等来适当地考虑。此外，已熟知这属于所属领域普通技术人员的技术 范围，他们基于上述和其它因素决定适当的剂量。

按照本发明的方法，本发明的化合物可以经口服、肌肉内(IM)、 静脉内(IV)或皮下(SC)给药，尤其优选静脉内给药。虽然可采用其他 给药途径，但业已发现静脉内给药可提供令人惊奇地有效性。对于口 服给药，应用增高血浆浓度的化合物可能是非常重要的。另外，所述 化合物或盐也可以作为脂质体混悬液经静脉内或肌肉内给药。给药也 可以采取环糊精制剂(经口服、SC、IV或IM给药)。因此本发明的化 合物及其可药用或生理可接受盐可通过任何适合待治病症的途径给 药，包括经口腔、直肠、鼻、局部(包括经眼、颊或舌下)、阴道、肠 道外(包括皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、真皮内、鞘内、硬膜内和 硬膜外)给药和通过气溶胶经肺给药。通常，本发明的化合物经肠道外 给药、口服或局部给药。如果实施方式经口服的生物利用度不足够， 则可通过其他上述途径给药。

实施方式包括含有脂质体或液体复合物的制剂，脂质体或液体复 合物中含有式1化合物。这些制剂是通过已知方法制备，例如美国专 利4427649、5043165、5714163、5744158、5783211、5795589、5795987、 5798348、5811118、5820848、5834016和5882678，它们在此引入作 为参考。脂质体可以任选含有附加治疗剂或其他试剂，例如式2A或 2B的化合物。可通过标准途径如口服、气溶胶或肠道外途径(如SC， IV，IM)将脂质体运送到个体体内。

在最常见的情况中，适用于本发明的药物组合物在任何可药用载 体中含有式1化合物或其可药用盐。如果需要溶液，则选择水作为水 溶性化合物或盐的载体。在其他实施方式中，有机载体如甘油、乙醇、 丙二醇、聚乙二醇、DMSO、DMSO2、植物油、矿物油、苯甲酸苄酯 或其混合物也适用。通常，在任何情况中，应以适当方式将溶液灭菌， 优选经0.22微米滤膜过滤。适用于本发明实践的组合物可以以瓶、安 瓿等形式提供。

在一些实施方式中，存在于组合物中或适用于本发明公开方法的 的式1化合物完全溶解在非水赋形剂中。然而，在某些实施方式中， 例如在过渡组合物或某些制剂中，式1化合物部分溶解而其余部分以 固体存在，其可以是混悬液或胶体。在有关实施方式中，式1化合物 不完全溶解并且作为混悬液或凝胶存在。

除了式1化合物或其盐以外，药物组合物还可以含有其他添加 剂，例如pH调节添加剂，特别是如酸、碱或缓冲剂的试剂，缓冲剂 包括乳酸钠、乙酸钠和葡萄糖酸钠。另外，所述组合物可以含有微生 物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲 酸苄酯。如果采用多次用瓶，药物组合物应另外含有微生物防腐剂。 显然，可利用该领域的已知技术将所述制剂冷冻干燥。

对于用式1化合物或其可药用盐治疗疟疾这一本发明方法的实 践，业已发现某些化合物似乎具有优于其他化合物的突出功效。

所述制剂包括那些适用于上述给药途径的制剂。制剂可以方便地 以单位剂型提供并且使用制药领域熟知的方法来制备。技术、赋形剂 和制剂通常可参见Remington氏药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1985，第17版；Nema等人， 《PDA药物科学技术杂志》(PDA J.Pharm.Sci.Tech.)1997 51：166- 171，两者在此引入作为参考。制备本发明制剂的方法包括将式1化 合物与一种或多种赋形剂或载体结合的步骤。通常，通过均匀和紧密 地将式1化合物与液体赋形剂或细碎的固体赋形剂或这两者结合，随 后如果适宜将产物成形，可制得所述制剂。

适于口服的本发明制剂可以作为离散单元存在，如胶囊、扁形胶 囊剂或片剂，它们各自含有预定量的式1或者式2A或2B化合物；作 为粉剂或颗粒剂；作为含水液体或非水液体中的溶液或混悬液；或水 包油液体乳剂或油包水液体乳剂。式1或式2A或2B化合物也可以作 为药丸、干药糖剂或糊剂存在。

片剂可以通过压缩或模制任选与一种或多种赋形剂一起成形。通 过在适当设备中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的式1或者式2A或 2B化合物可以制备压缩片剂，其中任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性 稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂。模制片剂可以通过在适当设备 中模制以惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物来制得。片剂可以任选被 包衣或刻线，并且可以进行配制以提供缓释或控释的式1或式2A或 2B化合物。

本发明乳剂的油相可以由已知组分通过已知方式构成。虽然该相 可以仅含有乳化剂，但期望它含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者与 脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起 含在其中，亲脂性乳化剂充当稳定剂。也优选含有油和脂肪。同时， 含有或不含有稳定剂的乳化剂配制出乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起配 制为乳化软膏基质，该基质形成霜剂的油性分散相。适用于含有式1 或者式2A或2B化合物的制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温 60、Span80、鲸蜡基硬脂基醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯 和十二烷基硫酸钠。

适合颊部给药的制剂包括在矫味基质中含有式1或者式2A或2B 化合物的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基 质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中含有式1或者式2A或2B 化合物的锭剂。

直肠给药的制剂可以作为具有适当基质的栓剂存在，所述基质含 有例如可可脂或水杨酸盐。

适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.01-200微米(包括在0.01- 500微米范围内增量为0.1微米的粒度，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、 1、2、5、30微米，35微米等)的粒度，其可经鼻道吸入给药或经口腔 吸入给药，以达到不同支气管或肺泡囊。适合气溶胶或干燥粉末给药 的制剂可以按照常规方法制备并且可以与其他治疗剂(如在此用于治疗 或预防锥虫感染的化合物)一起给药。利用计量的剂量吸入器很容易进 行吸入疗法。

适合阴道给药的制剂可以作为阴道药栓、棉塞、霜剂、凝胶、泡 沫或喷雾剂存在，这些制剂除了含有式1化合物以外还含有该领域已 知的适当载体或赋形剂。

适合肠道外给药的制剂应灭菌，并且包括含水或非水注射液，其 中可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与接受者的血液等渗的溶 质；含水和非水灭菌混悬液，其中可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可 以存在于单位剂量或多次剂量的容器中，例如密封的安瓿和带有弹性 塞子的瓶，并且可以保藏在冻干(冷冻干燥)条件下，这仅需要在临使 用之前即时加入灭菌液体载体，如注射用水。即席注射液和混悬液可 以由上述灭菌粉末、颗粒和片剂来配制。单位剂量的制剂通常含有如 上所述日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的式1或者式2A或2B 化合物。

在某些实施方式中，式1化合物是在间歇基础上给药。在这些实 施方式中，式1化合物以例如含有约5-500mg式1化合物(通常约50- 400mg)的剂量施用给个体至少一天，此后在至少一天(至少24小时)中 不给药，任选在此后给予日剂量如约50-500mg。间歇式给药法可以包 括基于1周的日程表进行给药(每周给药1、2、3或4次)，例如在周 一、三和五给药或在周二、四或六给药，持续约1、2、3、4、6、8 或更多周，此后约2、3、4、5、30、45、60、90或更多天的时期内 不给药，任选在此后再次在周一、三和五给药1、2、3、4、6、8或 更多周。以周计的给药法可以包括给个体每周施用1、2、3、4或5 次式1化合物并持续1、2、3、4或更多周。在相关实施方式中，给 药可以是给个体每天给药并持续2、3、4、5、6、7或更多天，此后 在约1、2、3、4、5、7、14、30、45、60、90或更多天的时间内不 给药，进而进行另一时期的每日给药。这些实施方式可以进一步包括 用式2A或2B化合物进行的治疗或本发明所述的另一治疗。

对于不曾指出的范围，所属领域普通技术人员将可以理解，在此 描述和举例的多种具体实施方式中的任意一种方式可以进一步地改进 以包括本发明在其他实施例中公开的特征。

治疗应用  对于治疗应用，在此公开的组合物通常含有一种或多 种式1化合物，并且在此公开的方法采用这些组合物，其中含有一种、 两种或多种此类化合物，通常为一种化合物。虽然本发明的化合物可 以作为纯化合物给药，但优选它们以药物制剂形式提供。本发明的制 剂含有至少一种式1的化合物和一种或多种可接受载体或赋形剂，并 任选含有其他治疗剂，如式2A或2B化合物、氯喹、氯喹类似物、巨 噬细胞刺激因子和/或氧化剂。一种或多种载体或赋形剂须是“可接受” 的，也就是与制剂的其他组分相容并且对患者无害。

在其他实施方式中，式1化合物的给药方案将包括应用相对高的 诱导剂量，如约150-750mg/天，或约基于间歇式给药日程表(如本发 明所述日程表)采用150-750mg/天，此后采用较低的维持剂量，如约 50-250mg/天，或基于间歇式给药日程表采用约50-250mg/天。这些实 施方式可以进一步包括用式2A或2B化合物进行的治疗或本发明所述 另一种疗法。

肠道外制剂可以含有环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精(如β-羟丙 基环糊精)或γ-环糊精，它们一般是作为含水制剂使用，其中任选含有 一种或多种缓冲剂、提供溶液等渗性的盐(NaCl等)、抑菌剂或所属领 域熟知的其它赋形剂以及式1化合物，式1化合物的浓度为例如约5- 25mg/ml，通常约10-20mg/ml。含有式1化合物和一种或多种赋形剂 的肠道外制剂可以稀释到如灭菌盐水中并注入个体。肠道外制剂通常 是经如静脉内、局部或口服给药至个体如人。对于非水制剂，可采用 一种或多种溶剂，如丙二醇、PEG(如PEG300或PEG400)、乙醇和 苯甲酸苄酯。典型的含水和非水制剂将含有约5至约400mg/ml的式1 化合物，通常约10-约200mg/ml。这样的肠道外制剂可以经口服或者 肌肉内、静脉内或皮下注射来输送。

在含有式1化合物(任选和一种或多种赋形剂)的组合物的制备 中，可以在式1化合物与一种或多种赋形剂接触之前或之后任选研磨 该化合物或将化合物制粒，以便获得所需粒度。譬如，可以研磨式1 化合物如16α-溴代表雄酮，获得约0.5-25μM或约1-10μM的平均粒 度(或直径)(例如约2.5或10μM平均粒度或直径)，随后将研磨的式1 化合物与液体或固体赋形剂接触。研磨的式1化合物有效地使式1化 合物易于溶解或悬浮在一种或多种液体赋形剂(如PEG(如PEG 300)、 丙二醇或苯甲酸苄酯)，或当研磨的化合物与一种或多种固体赋形剂(如 填充剂、粘合剂或润滑剂)接触时促进药物的均匀分布。

本发明公开的组合物和制剂可有效治疗或缓解一种或多种与所述 疾病或感染有关的症状。这些组合物和制剂也适用于治疗或缓解一种 或多种与逆转录病毒感染(如人体中的HIV1或HIV2感染)有关的症 状。本发明所述的术语如“缓解一种或多种与……有关的症状”是指， 所述化合物或制剂可以有效减少传染物的复制或减少个体中存在的传 染物的数量，或缓解与所述疾病或感染有关或由其引起的症状(例如退 热、缩短疼痛时间、减轻疼痛水平、或明显降低或消除腹泻或疲劳)。

除了上述特别提及的组分以外，本发明的制剂包括该领域常用于 此类制剂中的其他试剂，例如适合口服给药的那些可以包括矫味剂或 着色剂。

本发明进一步提供兽医用组合物，其中含有至少一种式1或者式 2A或2B化合物以及兽用载体。另外，式1化合物可以存在于动物的 饲料或水中。兽医用赋形剂可以包括通常不适用于人类的化合物，例 如少量氯仿。

兽用载体是符合对猫、狗、马、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子或其他 动物给药目的的材料，并且可以是固体、液体或气体物质，它们在兽 用领域中呈惰性或可接受，并且与式1或者式2A或2B化合物相容。 这些兽用组合物可以经口服、肠道外给药或通过任何其他所需途径给 药，如通过本发明所述途径给药。

式1化合物的实施方式可包括或不包括式1化合物的任何子集， 条件是保留至少一种化合物。譬如，通常有效且常常包括的式1化合 物的一个子集例如是含有16α-溴代表雄酮的含水或非水制剂。任选排 除在任何本发明实施方式或权利要求中的式1化合物或其应用之外的 子集化合物或化合物应用包括：诸如在一个或多个现有技术参考文献 或出版物中业已公开的一种或多种化合物(或其应用)，其公开程度致 使化合物或用途式权利要求或实施方式在新颖性、显而易见性和/或创 造性上失去专利性。

在其他实施方式中，式1化合物可以与寡核苷酸或寡核苷酸类似 物连接以便使该寡核苷酸或其类似物转运到细胞内。通常，式1化合 物经寡核苷酸5’、3’或2’位的末端羟基与甾核相连。寡核苷酸和寡核 苷酸类似物已知和公开在例如美国专利4725677、4973679、4997927、 4415732、4458066、5047524、4959463、5212295、5386023、，5489677、 5594121、5614622、5624621；和PCT公开WO 92/07864、WO 96/29337、 WO 97/14706、WO 97/14709、WO 97/3 1009、WO 98/04585和WO 98/04575，所有这些文献在此引入作为参考。

合成方法通常，本发明所用的化合物可以以所属领域技术人员 已知并且易于理解的方式合成。因此，无需对合成多数此类化合物所 用的方法作详细解释。

在R2(3位)上含有硫缩醛部分、硫酸酯、亚硫酸酯、氨基甲酸酯 或硫酯部分的式1化合物基本上按照现有技术的已知方法制备。显然 将采用适当保护的中间体。参见，例如美国专利5198432；欧洲专利 公开EP 576915和EP 576914；C.Christiana等人《化学会志和化学通 讯杂志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1991第22卷，C.Christiana等 人，《化学会志和化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1991 19： 1403-1405；H.N.Abramson等人，《药物科学杂志》1977 66：602-603； E.J.Corey等人，《美国化学会会志》(J.Am.Chem.Soc.)1996 118： 8765-8766；A.G.M.Barrett等人，《有机化学杂志》1989 54：227；D.H. R.Barton等人，《英国化学会杂志-柏尔金学会论文集1》(J.Chem.Soc. Perkin Trans.1)1976 19：2112-2116；D.H.R.Barton等人，《英国化 学会杂志-柏尔金学会论文集1》1975 16：1574-1585和W.T.Smith 等人，堪萨斯州科学院汇刊(Trans.Kentucky Acad.Sci.)1984 45：76- 77，它们在此全部引入作为参考。

例举实施方式本发明的方面包括下文例举的实施方式，其进一 步举例说明本发明及其优选方面或相关主题。

1.一种治疗需此治疗的患者中的疟疾或锥虫病的方法，包括给该 患者施用有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。

2.一种如实施方式1所述的方法，进一步包括给该患者施用至少 一种增高血浆浓度的化合物。

3.一种如实施方式2所述的方法，其中把至少一种本发明的化合 物和至少一种增高血浆浓度的化合物同时给药。

4.一种如实施方式2所述的方法，其中至少一种本发明的化合物 和至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。

5.一种如实施方式2所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化合 物为柚皮苷和/或柚皮素。

6.一种如实施方式1-5任一方式所述的方法，进一步包括给该患 者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。

7.一种实施方式1-6任一方式所述的方法，进一步包括给该患者 施用一种或多种氧化剂和/或供氧。

8.一种如实施方式1-7任一方式所述的方法，其中该患者为哺乳 动物。

9.一种如实施方式8所述的方法，其中该患者为人。

10.一种实施方式1-9任一方式所述的方法，其中给药是通过注射 进行。

11.一种如实施方式1-9任一方式所述的方法，其中给药是通过输 液进行。

12.一种如实施方式1-9任一方式所述的方法，其中给药是通过静 脉内注射进行。

13.一种如实施方式1所述的方法，其中至少一种化合物选自式1 的化合物，其中R17不是羟基。

14.一种如实施方式1所述的方法，其中至少一种化合物选自式1 的化合物，其中Q2不是CH2。

15.一种如实施方式1所述的方法，其中所述双键不存在。

16.一种如实施方式1所述的方法，其中至少一种化合物选自式1 的化合物，其中Q2为卤素。

17.一种如实施方式1所述的方法，其中至少一种化合物不是 DHEA。

18.一种治疗需此治疗的患者中昏睡病的方法，包括给该患者施 用有效量的本发明化合物。

19.一种如实施方式19所述的方法，其中进一步包括给该患者施 用至少一种增高血浆浓度的化合物。

20.一种如实施方式19所述的方法，其中至少一种本发明的化合 物和至少一种增高血浆浓度的化合物被同时给药。

21.一种如实施方式19所述的方法，其中至少一种本发明的化合 物和至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。

22.一种如实施方式19所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化 合物为柚皮苷和/或柚皮素。

23.一种如实施方式18-22任一方式所述的方法，进一步包括给该 患者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。

24.一种实施方式18-23任一方式所述的方法，进一步包括给该患 者施用一种或多种氧化剂和/或供氧。

25.一种如实施方式18-24任一方式所述的方法，其中该患者为哺 乳动物。

26.一种如实施方式25所述的方法，其中该患者为人。

27.一种实施方式18-26任一方式所述的方法，其中给药是通过注 射进行。

28.一种如实施方式18-26任一方式所述的方法，其中给药是通过 输液进行。

29.一种如实施方式18-26任一方式所述的方法，其中给药是通过 静脉内注射进行。

30.一种治疗需此治疗的患者中恰加斯氏病的方法，包括给予该 患者有效量的本发明化合物。

31.一种如实施方式30所述的方法，其中进一步包括给该患者施 用至少一种增高血浆浓度的化合物。

32.一种如实施方式31所述的方法，其中至少一种本发明的化合 物和至少一种增高血浆浓度的化合物被同时给药。

33.一种如实施方式31所述的方法，其中至少一种本发明的化合 物和至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。

34.一种如实施方式31所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化 合物为柚皮苷和/或柚皮素。

35.一种如实施方式30-34任一方式所述的方法，进一步包括给该 患者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。

36.一种实施方式30-35任一方式所述的方法，进一步包括给该患 者施用一种或多种氧化剂和/或供氧。

37.一种如实施方式30-36任一方式所述的方法，其中该患者为哺 乳动物。

38.一种如实施方式37所述的方法，其中该患者为人。

39.一种实施方式30-38任一方式所述的方法，其中给药是通过注 射进行。

40.如实施方式30-38任一方式所述的方法，其中给药是通过输液 进行。

41.如实施方式30-38任一方式所述的方法，其中给药是通过静脉 内注射进行。

42.一种在需此治疗的患者中治疗一种或多种寄生虫和/或一种或 多种由所述寄生虫引起的疾病、对抗一种或多种支原体属和/或一种或 多种由所述支原体属引起的疾病、和/或抵抗一种或多种下列适应症或 感染的方法(a)多毛粘膜白斑病、(b)口腔念珠菌病、(c)口部溃疡(口疮 /疱疹/细菌性)、(d)真菌性念珠菌、(e)人乳头状瘤病毒、(f)触染性软 疣、(g)鳞状口腔癌、(h)卡波济氏肉瘤口部损害、(i)牙周炎、(j)坏死性 齿龈炎、(k)口面带状疱疹和(l)轮状病毒，该方法包括给该患者施用有 效量的本发明化合物。

43.一种如实施方式42所述的方法，其中进一步包括给该患者施 用至少一种增高血浆浓度的化合物。

44.一种如实施方式43所述的方法，其中所述的至少一种本发明 的化合物和所述的至少一种增高血浆浓度的化合物被同时给药。

45.一种如实施方式43所述的方法，其中所述至少一种本发明的 化合物和所述至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。

46.一种如实施方式43所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化 合物为柚皮苷和/或柚皮素。

47.一种如实施方式42-46任一方式所述的方法，进一步包括给该 患者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。

48.一种实施方式42-47任一方式所述的方法，进一步包括给该患 者施用一种或多种氧化剂和/或供氧。

49.一种如实施方式42-48任一方式所述的方法，其中该患者为哺 乳动物。

50.一种如实施方式49所述的方法，其中该患者为人。

51.一种实施方式42-50任一方式所述的方法，其中给药是通过注 射进行。

52.如实施方式42-50任一方式所述的方法，其中给药是通过输液 进行。

53.如实施方式42-50任一方式所述的方法，其中给药是通过静脉 内注射进行。

54.一种组合物，含有至少一种本发明的化合物，和至少一种增 高血浆浓度的化合物。

55.一种如实施方式54所述的组合物，进一步含有至少一种巨噬 细胞刺激因子。

56.一种如实施方式54或55所述的组合物，进一步含有氧化剂。

57.一种组合物，含有至少一种本发明的化合物，和至少一种巨 噬细胞刺激因子。

58.一种如实施方式57所述的组合物，其中进一步含有至少一种 氧化剂。

59.一种组合物，含有至少一种本发明的化合物和至少一种氧化 剂。

60.一种试剂盒，含有单位剂量的至少一种本发明化合物和单位 剂量的增高血浆浓度的化合物。

61.如实施方式60所述的试剂盒，进一步含有单位剂量的至少一 种巨噬细胞刺激因子。

62.一种如实施方式60或61所述的试剂盒，进一步含有单位剂 量的氧化剂。

63.一种试剂盒，含有单位剂量的至少一种本发明的化合物，和 单位剂量的至少一种巨噬细胞刺激因子。

64.一种如实施方式63的试剂盒，进一步含有单位剂量的至少一 种氧化剂。

65.一种试剂盒，含有单位剂量的至少一种本发明化合物，和单 位剂量的至少一种氧化剂。

66.实施方式1-65任一所述的方法、组合物或试剂盒，其中本发 明的化合物是式1化合物或者代谢产物。

67.实施方式66的方法，其中式1化合物是化合物组1-21中命名 的化合物，或在本发明中公开或命名的任何式1(例如式4)化合物或该 类化合物，或这些化合物的代谢产物。

68.一种组合物，含有16α-溴代表雄酮和2、3、4和5种选自聚 乙二醇、脱水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和聚乙二醇的赋形剂，其中该 组合物含有少于约3％v/v、或少于约1％v/v、或少于约0.5％v/v、或 少于约0.1％v/v的水。

69.实施方式68的组合物，其中该组合物含有(i)浓度约为45- 55mg/mL的16α-溴代表雄酮，(ii)20-30％v/v的聚乙二醇300、聚乙二 醇400或聚乙二醇300和400的混合物，(iii)10-15％v/v脱水乙醇、 2.5-7.5％v/v苯甲酸苄酯和(iv)55-60％v/v丙二醇。

70.实施方式69的组合物，其中该组合物含有浓度约为50mg/ml 的16α-溴代表雄酮，约25％v/v聚乙二醇300，约12.5％v/v脱水乙 醇，约5％v/v苯甲酸苄酯，约57.5％v/v丙二醇和少于约0.5％v/v的 水。

71.实施方式68的组合物，其中该组合物含有浓度约为50- 105mg/ml的16α-溴代表雄酮，约27-33％w/w苯甲酸苄酯，约27-33％ w/w聚乙二醇300，约25-30％w/w丙二醇和约1-3％w/w苄醇。

72.实施方式71的组合物，其中该组合物含有浓度约为 100mg/ml(约10％w/w)的16α-溴代表雄酮，约30.4％w/w苯甲酸苄酯， 约30.7％w/w聚乙二醇300，约28％w/w丙二醇和约1.9％w/w苄醇。

73.式1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗个体 中由一种或多种锥虫或疟原虫属寄生虫或支原体属细菌引起的感染， 所述寄生虫或细菌包括一种或多种枯氏锥虫、布氏锥虫、冈比亚锥虫、 路得西亚锥虫、布氏路得西亚锥虫、恶性疟原虫、间日疟原虫、三日 疟原虫、卵形疟原虫或伯氏虐原虫、发酵支原体、生殖道支原体或肺 炎支原体。

74.实施方式73的应用，其中式1化合物是在化合物组1-21命名 的化合物或其代谢产物。

75.一种方法，包括给患有或易患锥虫、疟原虫或支原体感染的 个体施用有效量的实施方式68-71任一所述的组合物，其中该组合物 任选含有16α-溴代表雄酮和可药用赋形剂。

76.一种缓解或减轻个体中与锥虫、疟原虫或支原体感染有关的 一种或多种症状，或减少被锥虫、疟原虫或支原体感染的个体中的锥 虫、疟原虫或支原体复制的方法，包括给该个体施用有效量的式1化 合物。

77.实施方式76的方法，其中式1化合物是一种或一类属于本发 明公开的化合物，例如在化合物组1-21中命名的或最始提交的权利要 求书中所述的一种或一类化合物，或式1化合物存在于含有一种或多 种药用赋形剂的组合物如任何本发明公开或说明的制剂中。

78.一种组合物，含有式1化合物和至少一种赋形剂和局部麻醉 剂，其中该式1化合物是本发明公开的一种或一类化合物，例如在化 合物组1-21中命名的或最初提交的权利要求书中所述化合物，其中局 部麻醉剂任选选自普鲁卡因、苯佐卡因和利多卡因。

79.一种由所述方法制备的产品，该方法令式1化合物如化合物 组1-21中命名的任何化合物和第一赋形剂与第二赋形剂接触，其中该 产品任选进一步含有局部麻醉剂，其中该局部麻醉剂任选选自普鲁卡 因、苯佐卡因和利多卡因。

80.一种由所述方法制备的产品，该方法令式1化合物如化合物 组1-21中命名的任何化合物和第一非水液体赋形剂与第二非水液体赋 形剂接触，其中该产品含有小于约3％w/w的水、或小于约0.5％w/w 的水、或小于约0.1％w/w的水，且其中第一或第二非水液体赋形剂 任选不包括二甲基亚砜、氯仿、二氧六环、植物油和橄榄油中的一种 或多种，且其中该产品任选进一步含有局部麻醉剂，其中所述局部麻 醉剂任选选自普鲁卡因、苯佐卡因和利多卡因。

81.一种方法，包括向患有上述感染或疾病(如疟疾、非洲锥虫 病或恰加斯氏病)的个体施用有效量的实施方式78的组合物或实施 方式79或80的产品，由此消除、减轻、治疗、改善或缓解所述感染 或疾病，或它们的症状。

82.实施方式81的方法，其中式1化合物是16α-卤代表雄酮或16α- 卤代脱氢表雄酮。

实施例

下列实施例进一步举例说明本发明而不构成对本发明的限定。

实施例1.16α-溴代表雄酮制剂1.制备两个批次的非水制剂，其 中16α-溴代表雄酮(“BrEA”)在25％聚乙二醇300、12.5％无水乙醇、5％ 苯甲酸苄酯和57.5％丙二醇中的浓度为50mg/ml，此后这称作“制剂 1”。BrEA得自Procyte，Inc.。其余的赋形剂如下所示：

赋形剂      规格       供应商              终产物浓度

                        批号

丙二醇      USP    Arco Chemical           57.5％(v∶v)

                   HOC-61220-01104 聚乙二醇300     NF     Union Carbide           25％(v∶v)

                       695752   无水醇        USP    McCormick Distilling    12.5％(v∶v)   (乙醇)                    97K10   苯甲酸苄酯    USP       Spectrum             5％(v∶v)

                   Parmaceuticals

                        MG025

该制剂是通过以下步骤制备：将BrEA悬浮在聚乙二醇300中， 随后加入丙二醇、苯甲酸苄酯和无水乙醇以形成溶液，用另外的丙二 醇稀释至预定终体积。方法如下所述。

将计算量的聚丙二醇300加入配料容器中。随后，在混合的同时， 向该容器内加入计算量的BrEA，并且至少混合5分钟形成不结块的 乳状液体。向容器内加入丙二醇，至少混合5分钟形成均匀的混悬液。 向容器内加入计算量的苯甲酸苄酯，混合约5分钟生成半透明混悬液。 向该容器中加入无水醇，混合约5分钟生成澄清无色溶液。随后加入 丙二醇以获得最终所需的制剂，混合约5分钟。将该药物溶液转移到 体积分装式装置中，设定在传送1.2mL/瓶。在氮气压下，在分配之前 连续经两个0.2μm聚偏二氟乙烯滤膜过滤该溶液。用具有聚四氟乙烯 膜包衣的丁基橡胶塞盖在瓶上并且卷边密封。

产品瓶中所用的材料如下所述。   材料      来源          产品编码                说明   瓶       Wheaton       2702-B51BA    Tubing Vial，2mL/13mm，玻璃，1型琥珀色   塞子     Omniflex     V9239 FM257/2  13mm，聚四氟乙烯包覆，丁基橡胶塞   密封      West            4107       卷封，13mm，烟灰色桥接

实施例2.BrEA制剂2.一种制剂含有100mg/mL的BrEA(10％ w/w)，其存在于30.4％w/w苯甲酸苄酯(USP)、30.7％w/w聚乙二醇 300(NF)、约28％w/w丙二醇(USP)和1.9％w/w苄醇(NF)中，这种 此后称作“制剂2”的制剂制备如下。将预定量的BrEA(1.0kg)悬浮 在存在于配料容器内的PEG300(约3.0L)中，随后至少在室温混合5分 钟形成均匀乳状液体。此后加入必要量的丙二醇(约1.5L)并且连续混 合至少5分钟，形成均匀的混悬液。加入苯甲酸苄酯(约3.0L)，将容 器内容物混合约5分钟，生成一种半透明混悬液。加入苄醇(约200ml)， 持续混合约5分钟生成澄清无色溶液。随后加入丙二醇以获得最终所 需的配制体积(约1.5L)，连续混合约5分钟。将该药物溶液转移到 体积分配式装置中，设定在传送1.2mL/瓶(2ml，玻璃，1型琥珀色瓶)。 在氮气压下，在分配之前连续经过两个0.2μm聚偏二氟乙烯滤膜过滤 该溶液。用具有聚四氟乙烯膜包衣的丁基橡胶塞盖在瓶上并且基本上 按照实施例1所述卷边密封。将瓶子保藏在避光低温(约2-8℃)下。

实施例3.体外实验体外抗疟实验采用微量滴定平板。按照WHO 标准方法(WHO，1990)将药物的浓度制备为pMol/孔。将试验化合物 溶解在存在于无菌RPM11640中的15％DMSO内。在实验中采用氯喹 敏感(WS/97)和抗性(MN/97)分离物。

A.裂殖体抑制实验：将不同浓度的试验化合物预施加在微量滴定 平板上。将存在于RPMI-1640中的50μL被寄生的红细胞混悬液(0.2ml 红细胞+0.3ml血清+4-5ml RPMI-1640)分配在微量滴定孔中，孔中含 有不同浓度的药物。各个浓度平行读数三次。

B.3H-次黄嘌呤混合试验：按照Desiardins等人在1979年所述的 方法进行该试验。在37℃下培养30小时后，具有另外的一式三份孔 的与裂殖体抑制试验相同的微量滴定平板被加入了3H-次黄嘌呤过 夜。用微孔滤膜器在微孔玻璃纤维滤膜上将细胞混悬液洗涤2次。通 过Beckman LS6000 β-闪烁计数器对该滤膜盘计数。通过绘制DPM相 对于药物浓度的曲线测定出药物的活性。

化合物抗氯喹敏感性T996/86恶性疟原虫的体外活性 浓度(μM)     DHEA   (％抑制率)   溴代表雄酮   (％抑制率) 因烯酸(etienic   acid)甲酯   (％抑制率) 因烷酸甲酯 (％抑制率)     30     65.6     98     60     61.5     15     44     60.1     45.7     47.4     7.5     38.3     50     40.9     45.3     3.25     37.2     43.7     46     41.4     1.875     23.2     40.9     41     43.4     0.938     37.2     31.8     43.3     47.1     IC50     19.0μM     7.5μM     19.5μM     17.5μM     浓度(nM)     氯喹     ％抑制率     氯喹     200     95.9     100     94.6     50     97.3     25     94.5     12.5     86.8     6.25     27.2     IC50     9.0nM

16-氯-表雄酮和DHEA-Br抗氯喹敏感性T996.86和氯喹抗性KI 恶性疟原虫的体外活性如下所示。

                    T996.86             KI 16-氯表雄酮    IC50   -9.25pgmL-1   ～9.25μgmL-1  DHEA-Br       IC50   -25.0pgmL-1   ～25.0μgmL-1

实施例4.对于伯氏虐原虫的4天体内实验方案，广泛采用的是4 天抑制实验，因为它可以在1周的时间内进行。该实验包括在周一也 就是实验的第一天(D0)接种被寄生的红细胞，随后注射试验化合物， 在D+1、D+2、D+3天反复给药。在D+4天(周五)，取血涂片， 并且通过计算寄生虫血症或通过在预定标度(即1-5)上评定寄生虫数量 来评估抗疟活性。Peters(1970)公开了采用这种4天实验的基本方法。 方案

1.各试验组为5只雌性TO小鼠。

2.通过心脏穿刺由携带30+％寄生虫血症的供体小鼠将寄生虫(伯 氏虐原虫HP15 ANKA)收集在肝素化注射器中。

3.用稀释剂(50％HIFCS+50％无菌PBS)将血样稀释至终浓度1％ 寄生虫血症或每0.2mL感染悬浮液中有1×107被感染的红细胞。

4.经静脉内接种各小鼠，其比腹膜内给予寄生虫产生更均匀的感 染率。

5.制备在(16.7％DMSO+83.3％Celacol)中剂量为100mg/kg的试 验化合物。

6.寄生虫接种2小时后经腹膜内给予试验化合物。

7.自D0天开始每天给予一次试验化合物，并且在D+1、D+2和 D+3天连续给药。

8.在D+4天由尾部血管取血涂片，用100％甲醇固定且用10％吉 姆萨(Giemsa)染色。

9.在0-5的标度上评定寄生虫血症，其中5将等于空白对照。 试验方案：

采用5只雌性小鼠/组(TO株)并且通过静脉内注射来给予0.2mL/ 小鼠的接种物，该接种物由1％寄生虫血症或1×107寄生虫/mL组成。 在第1天接种后2小时开始给药并且连续3天给药。在第5天由全部 20只小鼠取血涂片并且评估寄生虫血症。结果如下所示。

化合物          处理           寄生虫血症评分(0-5)   溴-表雄酮    100mg/kg×4天i.p.*       1   因烯酸       100mg/kg×4天i.p.         2   DHEA         100mg/kg×4天i.p.         1   氯喹         3mg/kg×4天i.p.           1   对照            N/A                    5 i.p＝腹膜内注射

实施例5.期中体内疟疾研究

基本方案：

1.用含有1×107红细胞/ml的溶液通过I.V.注射感染小鼠至1％寄 生物血症。

2.两小时后优选通过I.V.注射给药。

3.连续4天每天给予一次溴-表雄酮(Epi-Br)(0.2mL I.V.或S.C.)。

4.研究后剪断尾部得到血样。

试验结果：

第0天

T＝0用伯氏虐原虫感染小鼠。由小鼠心脏血液收集寄生虫，并 且每只小鼠用0.2ml具有14％寄生虫血症的血液经I.V.感染小鼠。

T＝2小时  首次给药：100mg/kg I.V.或S.C.

T＝4天    日剂量：100mg/kg I.V.或S.C.

T＝7天    未处理的空白对照组死亡2/5

          S.C.组中死亡3/5

T＝8天    未处理的空白对照组死亡1/3

接受I.V.给药的组在第30天时无死亡，但空白对照组的全部动 物到第10天为止均已死亡。通过S.C.给药处理的动物到第11天时已 全部死亡。

实施例6.小鼠的体外研究和体内研究.在体外方案中，用培养 基将寄生虫(恶性疟原虫、氯喹敏感株WT和氯喹抗性株Dd2)水平调 至1％且将血细胞比容调至7％。利用96孔平板，向各孔中加入50μL 寄生虫和100μL与培养基混合的药物，操作平行三次。将平板置于含 有生理性气体混合物的隔室内并且在37℃下培养。在24、48和72小 时时更换介质/药物混合物。在第5天(96小时)时制备各孔的载玻片， 用吉姆萨染色，对各载玻片的500个红细胞计数。取平行三份的平均 值并且将数据报告为百分抑制率。

在体内方案中，对重80-85克的Lewis大鼠进行寄生虫(伯氏虐原 虫)的标准化IP注射。2小时后静脉内给大鼠注射一种下表所示的处 理，令动物返回笼中，供给标准试验食物并且允许它们随意获得水。 称量动物的重量并且在首次处理后24、48和72小时重复处理，令动 物返回笼中，允许它们随意获得食物和水。再次称量动物的重量，此 后用26规格的针在接种后第5、11和28天取血。测定血细胞比容， 制备各大鼠的血涂片。用吉姆萨将血涂片染色，测定寄生虫血症的水 平(定义为带有寄生虫的红细胞的百分比)。令动物再次返回其笼中， 每天观察两次进行性疾病的迹象，该迹象被定义为倦怠，或观察药物 副反应，其被限定为在共28天中丧失原体重的20％。如果观察到进 行性疾病或药物反应，对该动物实施安乐死。

PPB2制剂包括一种在45％β-环糊精和0.9％盐水中含有15mg/ml 16α-溴代表雄酮的灭菌溶液。     组1     组2     组3     组4 对照0.9％盐     水     氯喹对照     40mg/kg    PPB2低剂量   (LD)30mg/kg  PPB2高剂量 (HD)60mg/kg

在第0、1、2和3天进行静脉内注射，结果如下所示。结果表明， 用含有16α-溴代表雄酮的制剂进行的体内处理可降低寄生虫血症，达 到的水平与氯喹(“Clq”)对照的情况类似。

                    第4天PPB2在体内#1回

               PPB2在体内#1回(第11天)

实施例7.人体临床研究.分别按照世界卫生组织标准(WHO 1973) 将对药物处理的反应进行分级。利用寄生虫和发热的清除时间来确定 对治疗反应的评定。寄生虫的清除表示为三种指标；寄生虫数量减少 处理前(基线)值的50％所需的时间(PC50)；减少基线值的90％所需的时 间(PC90)；和减少到低于显微检测限所需的时间(寄生虫清除时间 PCT)(White&Krishna 1989；White等人1992)。热清除时间被定义为 从给药开始至口腔或直肠温度下降至或低于37.2℃并且维持至少48 小时所需的时间。

在处理之前和在处理后4、6、8、12、18、20、24、30和36小 时或在处理后每隔6小时采集两名患者的静脉血(5ml)直至外周寄生虫 血症完全清除。在无菌条件下收集血液并且转移到10ml含有2ml酸 性柠檬酸葡糖酯(ACD)的注射器中以用于体外培养。在温育之前，由 红细胞分离出血浆并且洗涤红细胞两次。利用改进的标准体外培养技 术(Trager&Jensen 1976；Oduola等人1992)培养寄生虫。在收集的10 分钟内将样本分配到灭菌离心管中并且旋转沉降。保藏上清浆液，同 时用培养基(洗涤介质，RPMI 1640培养基，含有25mM HEPES缓冲 液和25mmol/L NaOH)洗涤压紧的细胞两次。通过真空抽吸除去血沉 黄层。用完全洗涤介质[CMP(补加有10％人血浆的洗涤介质)]将各血 样作1∶10倍稀释。将1ml的各血样转移到24孔微量培养平板的2 个孔中。将培养物在37℃下在5％CO2、5％O2和90％N2预混气体的气 氛中培养。每天更换培养基，在建立培养后24和48小时时制备薄层 血涂片用于显微镜检查。如果被寄生红细胞的比例超过2％，则培养 样本用未被寄生的经洗涤的A型Rh阳性红细胞稀释。

显微镜检查：在体内研究中，分别用无水甲醇(100％)和加热来固 定薄层和厚层血涂片，将它们用10％吉姆萨染色20分钟。通过计算 在透明连续区域中2000个红细胞的数量来定量测出薄层血涂片中的 寄生虫血症并且发现被被寄生的比例。在厚层血涂片中，计算出对抗 白细胞的寄生虫的数量，由此可定量出寄生虫血症。如果在检查厚层 血涂片的200个显微区后没有发现寄生虫，则该涂片为阴性。在体外 和离体研究中，利用Li等人改进的Jiang的方法(Jiang等人，1982； Silamut&White 1993；Li等人，1994)，对处理前薄层和厚层血涂片的 环形期分级。在各时间点获得的血液温育后24和48小时时，计算出 透明连续区域中约5000个红细胞数并且据呈微环、小环、大环、有 色滋养体和裂殖体的成熟情况进行分级。功能存活力被评定为体外培 养24-48小时后下述无性环形的百分比，该无性环形能够成熟成为有 色滋养体和裂殖体(Watkins等人，1993)。

参数的计算：患者患有急性症状性严重非脑型单纯恶性疟原虫疟 疾，他们具有口腔液体的不能耐受性，体温高于39℃，每微升血液中 的寄生虫超过5000并且是无性寄生虫血症，他们对于抗疟药具有阴 性尿检。给他们每4小时静脉内给药25ml的溴代表雄酮(16α-溴代表 雄酮)，该药物以25mg/mL的浓度悬浮在45％β-环糊精的盐水溶液中。 该给药方案持续4天。在开始的72小时，每6小时进行一次寄生虫 血症的定量和临床检查，随后每天评估参数直至第7天(168小时)和此 后在第14天评估参数。

将血涂片吉姆萨染色，通过计算出2000个对抗白细胞的寄生虫 数可以定量出厚层涂片中的寄生虫血症，通过发现被感染红细胞的比 例可以定量薄层涂片中寄生虫血症。按照WHO标准将药物处理的反 应分级。寄生虫的清除表示为三种指标：寄生虫数减少处理前(基线) 值的50％所需的时间(PC50)；减少基线值90％所需的时间(PC90)；和减 少到低于显微检测限所需的时间(寄生虫清除时间)PCT。

热清除时间定义为自给药始至口腔/直肠温度下降到低于37.2℃ 并且维持48小时以上所需的时间。

I.V.溴代表雄酮疟疾患者试验

                    患者A     患者B

热清除时间(H)       12小时    18小时   寄生虫清除时间(H)   清除达到50％的时间    18小时    24小时   清除达到90％的时间    24小时    48小时   清除达到100％的时间   48小时    64小时

结果：两名患者中寄生虫清除反应，即在第14天的清除率为 100％。

实施例8.体外细胞研究.利用全细胞测试溴代表雄酮(EPI，16α- 溴代表雄酮)对于正常人RBC中戊糖磷酸酯支路(PPS)活性的影响。由 于葡糖-6-磷酸脱氢酶(“G6PD”)是PPS的限制酶，与细胞溶解产物 中的G6PD活性测量比较，PPS通量的测量被认为能够更好地反映出 G6PD在全细胞中的活性。细胞溶解产物中测出的G6PD活性通常比 全静息未刺激的RBC内的PPS通量高约1100倍(细胞溶解产物中的 G6PD活性：165；PPS通量0.142微摩尔/小时/ml RBC)。全RBC中 的PPS通量和G6PD活性取决于多种因素(NADPH、NAD和ATP的 浓度，和细胞内pH)，如果在溶解产物中进行测量，这些因素保持恒 定，但在全RBC中它们有可能改变。G6PD在细胞中的活性水平明显 高于正常基本需求，而且对总G6PD舌性的抑制作用可能对全细胞中 的PPS通量没有或很少产生结果。例如，具有地中海G6PD突变型的 PBC与基础PPS无减损的正常个体相比具有约1-3％的残余活性，但 当通过加入亚甲蓝来刺激经过PPS的通量时，表现出通量减损。利用 不同量的EPI进行一系列实验，并测定未刺激的基础RBC中的PPS 通量和亚甲蓝(MB)刺激的RBC中的PPS通量。

下列数据表示基础未刺激的和MB刺激的正常RBC中的PPS通 量(微摩尔/小时/ml RBC)。将不同浓度的EPI(0.3、3.5和7微摩尔，终 浓度)补充到已洗涤的RBC悬浮在RPMI(pH 7.4)中的混悬液，血细胞 比容为10％，由此立即测定PPS通量，无需进一步培养并且也不需要 进一步洗涤。采用EPI在7μM下观察对MB刺激的PPS通量的微量 抑制作用。

                         PPS通量   对照，未刺激的PBC            230   DMSO对照，未刺激的RBC        270   DMSO对照，MB刺激的RBC        5090   0.3μM EPI，未刺激的         250   0.3μM EPI，MB刺激的         5000   3.5μM EPI，未刺激的         270   3.5μM EPI，MB刺激的         4950   7μM EPI，未刺激的           295   7μM EPI，MB刺激的           4660

下列数据显示3个实验的平均值，其中基础的、未刺激的和MB 刺激的PPS通量(微摩尔/小时/mlRBC)是在正常RBC中测量的。在这 些实验中，不同浓度的EPI(～0.8、8和80微摩尔，终浓度)被补充到 已洗涤的RBC混悬液中，所述已洗涤的RBC悬浮在RPMI(pH7.4)中 且血细胞比容为10％。在37℃下在EPI存在和不存在的条件下培养90 分钟后，测量PPS通量。结果表明了MB刺激的PPS通量的剂量依赖 性抑制作用。在8微摩尔时抑制率为10％(p＝0.006相对于对照+DMSO) 并且在80微摩尔时抑制率为25％(p＝0.002相对于对照+DMSO)。

                            PPS通量   对照，未刺激的PBC               430   对照，MB刺激的RBC               5410   DMSO对照，未刺激的RBC           480   DMSO对照，MB刺激的RBC           4890   0.8μM EPI，未刺激的            410   0.8μM EPI，MB刺激的            4930   8μM EPI，未刺激的              450   8μM EPI，MB刺激的              4430   80μM EPI，未刺激的             450   80μM EPI，MB刺激的             3660

实施例9.寄生虫生长的抑制.表示EPI(16α-溴-表雄酮)对寄生 虫(恶性疟原虫)生长的影响。EPI在1μM的浓度下有活性。

处理后的寄生虫血症

   时间    0小时    24小时    48小时    72小时 对照+DMSO      5％      5.40％    3.10％    5.20％ Epi 1μM       5％      5.70％    5，50％   1，60％ Epi 10μM      5％      5，60％   0.90％    0 Epi 100μM     5％      0         0         0 Epi 500μM     5％      0         0         0 对照+DMSO      2％      8.80％    11％      8％ Epi 50nM       2％      9.90％    9.20％    8.30％ Epi 1μM       2％      5.80％    6.10％    2.10％ Epi 2.5μM     2％      7.30％    5.80％    3.20％ Epi 5μM       2％      5.40％    6％       1.80％ Epi 10μM      2％      4.20％    3％       0 Epi 50μM      2％      0         0         0

通过标准方法测定寄生虫血症(显微镜检测至少500个细胞，用 Diff-QuikTM(Baxter)染色)。在标准条件下在RPMI-1640中培养寄生虫， RPMI-1640中补充有Hepes(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)/葡萄糖 (10mM)、谷酰胺(0.3g/l)和10％人血浆。血细胞比容为1％。

实施例10.对吞噬作用的刺激.利用人粘附单核细胞测试 EPI(16α-溴-表雄酮)影响被疟原虫属寄生虫所感染的RBC的吞噬作用 的能力。寄生虫血症水平为约8-10％，且人单核细胞按照如下方法得 自血液的血沉棕黄层。由新采集的血小板贫乏的血沉棕黄层中分离出 外周血单核细胞，该血小板贫乏的血沉棕黄层取自两种性别的健康成 年捐献者的血样。分离的细胞用补充了10mM葡糖的微热PBS(PBS- G)洗涤一次，将细胞以5×106细胞/ml重新悬浮在冰冷的RPMI 1640 培养基中，该培养基中补充有23mM NaHCO3和pH7.4的25mM Hepes (RMBH)。在4℃下在20分钟内以4∶1的比例向细胞中加入Dynabeads M450 Pan B和Pan T(Dynal)。按照制造商的说明除去B-淋巴细胞和T- 淋巴细胞。残余单核细胞用RMBH洗涤2次，重新悬浮于AIM V细 胞培养基(Gibco)，终浓度为1×106个细胞/ml。收集单核细胞层，用 PBS-G在37℃下洗涤，重新悬浮在AIM V培养基中，终浓度为1×106 个细胞/ml。通过CD14的表达评估出纯化细胞中90％以上为单核细胞。

经调理的被寄生的RBC(PE)的吞噬作用测定如下。通过混合10 PE/单核细胞引发用新鲜血清调理的PE的吞噬作用。将混悬液短时间 离心(在室温下150×g离心5秒)以增强PE和单核细胞的接触。为了 避免离心后和整个培养过程中单核细胞的粘附，将细胞以5×106个细 胞/5ml AIM V培养基保存在混悬液中，该混悬液被置于直径6cm的 聚四氟乙烯为底的盘(Heraeus)中，该盘置于37℃的加湿恒温箱(95％空 气，5％CO2)中。平均情况下，至少90％的单核细胞吞噬PE，这利用显 微镜试验来检测。对照细胞保存在相同条件下但无吞噬作用。按照已 公开的生物发光法(E.Schwarzer等人，Br.J.Haematol.1994 88：740-745) 进行吞噬作用的定量测定。

红细胞处理和寄生虫培养如下所述。用新鲜血液(Rh+)分离出红 细胞(RBC)。用裂殖体/滋养体寄生虫阶段(Palo Alto株，无支原体)感 染已洗涤的RBC。通过珀可(Percoll)-甘露糖醇法分离阶段特异性寄 生虫。简单而言，将在珀可-甘露糖醇梯度(寄生虫血症＞95％SPE)上分 离的被正常裂殖体阶段寄生的E(SPE)与悬浮在生长培养基(RPMI 1640 培养基，其中含有25mmol/L Hepes、20mmol/L葡糖、2mmol/L谷氨 酰胺、24mmol/L NaHCO3、32mg/L庆大霉素和10％AB或A人血清， pH为7.30)中的E混合，以便在选定的血细胞比容值下启动同步培养。 将接种寄生虫血症调至20％的正常SPE，以便分离被环形寄生的 RBC(RPE)，并且调至5％以便分离被滋养体阶段寄生的E(TPE)。在接 种后14-18小时，寄生虫处于首个循环的环形阶段；在接种后34-33 小时，寄生虫处于首个循环的滋养体阶段；并且在接种后40-44小时， 寄生虫处于首个循环的裂殖体阶段。RPE、TPE和SPE是在珀可-甘露 糖醇梯度上分离的。寄生虫血症通常为8-10％RPE，并＞95％TPE。未 被寄生和被寄生的RBC经电子计数。为了确定总寄生虫血症和RPE、 TPE和SPE的相对分布，在指定时间由培养物制备载玻片，用Diff- QuikTM寄生虫染料染色并且利用显微镜检测400-1000个细胞。

利用不同浓度的EPI(如0.5μM、1μM、10μM、25μM和50μM)检 测EPI在被寄生的RBC中的作用。如所述方法检测滋养体寄生的 RBC、裂殖体寄生的RBC和环形寄生的RBC。

实施例11.人体临床试验.临床试验方案包括约15-20名的患 者。在阶段I或I/II试验中，患者被一种或多种疟原虫寄生虫适度感 染并且他们适度地出现症状(RBC的寄生虫血症小于8-10％)。处理之 前，患者任选被HIV、HCV、TB和似隐孢菌感染。携带一种或多种 合并感染的患者接受针对协同感染的标准治疗。患者住院接受1周的 治疗。在患者服药当周的3、4或5天中，经肠道外(如肌肉内或静脉 内注射)给予两个或多个剂量组，例如25、50或100mg/天的16α-溴代 表雄酮(BrEA)或其酯。给药是在连续的数天内进行或采取间歇式日程 表进行，例如给药2、3或4次并且每隔1天给药1次。含有BrEA的 制剂是在此所述的制剂，例如实施例1或2的制剂。在第5-7天，如 果观察到寄生虫血症的减少小于约50％，患者应接受针对疟疾病的标 准治疗(甲氟喹)。在治疗当周内和此后1、2、3或更多个星期中，定 时取血用来评估寄生虫血症、药代动力学、血液细胞因子(例如IL-2、 IL-4、IL-10、IGF1、γIFN、GM-CSF)和细胞内细胞因子(例如IL-2、IL-4、 IL-10、IGF1、γIFN、GM-CSF)。在首次给药后约2-12周时，再次任 选用与首次给药方案相同或相似的方案治疗患者。

对于未经指出的范围，所属领域普通技术人员应理解，可以对本 申请所述和所示的各种具体实施方式任何一种加以进一步改变以包含 其它具体实施方式中的特征。

上述详细说明仅仅是使本发明能够更好地被理解，不应由之理解 为存在任何不必要的限定，因为对于所属领域技术人员而言在不脱离 所附权利要求的本质和范围下显然可以进行某些改进。

发明背景