美国专利US 6498156、美国专利继续申请USRE 37721以及PCT申请 WO 02/50027描述了1，4-联苯氮杂环丁烷-2-酮以及它们在治疗脂质代谢紊 乱中的应用，上述申请的公开内容在此并入作为参考。

本发明的第一方面是关于如下式所示的化合物：

该化合物包括两类相近的化合物Φ和Ψ：

其中， 表示芳基或杂芳基残基；
Ar表示芳基残基；
R1表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、 CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷 基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰 基、酰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、脒 基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基 化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基；
R2表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、 CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷 基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰 基、酰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、脒 基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸 糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基；
R4表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、羟基低 级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、 脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲 酸糖中的一个、两个、三个或四个残基；
R4f为-OH、-SH或B(OH)2；
R5g表示位于Ar上的独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级 烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷 基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷 基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、 多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五 个残基；
R5h表示位于Ar上的独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级 烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、 二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、羧 基烷基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、 糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个 或五个残基；
U为C2-6亚烷基，其中，一个或多个-CH2-可以被选自-S-、-S(O)-、-SO2-、 -O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF2、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低 级酰基)-、-CH(OSO3H)-、-CH(OPO3H2)-、-CH(OB(OH)2)-或-NOH-中的残基 所取代，条件是：
(1)相邻的-CH2-残基不能被-S-、-S(O)-、-SO2-或-O-所取代；以及
(2)-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-和-NH-残基不能只由单个碳分开；
除了Ua不为-CH2CH2CH(OH)-以外，Ua与U相同。
当联苯基残基的两个环均未被进一步取代时，Φ和Ψ中的R5g不为-CH、 2，5-二甲氧基、2，6-二甲氧基或卤素。
当 表示2，5-噻吩基残基时，Φ和Ψ中的R5g不为2-羟基。
亚类包括通式I-VII的联苯基化合物：



在式I中，R1和R2表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、 OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级 烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨 基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 酰基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒 基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个 或两个残基；R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-酰基；R4表示独立地 选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷 基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基 磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 酰基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、 苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个或四 个残基；R5f表示独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二 氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰 基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、酰基氨基、 脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖和 -NuR6R7R8X-中的一个、两个、三个、四个或五个残基；R6为C1-20烃或者与 R7形成五元至七元环；R7为烷基或者与R6形成五元至七元环；R8为烷基或 者与R6和R7一起形成第二个五元至七元环；以及X为阴离子。
在式II中，R1a、R4a和R5a中的一个为-Q-A-N+R9R10R11X-，并且另外两 个独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、 CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、 二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰 基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R2a表 示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、 CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、 二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰 基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个 或两个残基；R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-酰基；Q选自直接的 键、-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(＝O)、-CONH-、-NHCO-、-O(C＝O)-、 -(C＝O)O-、-NHCONH-、-OCONH-和-NHCOO-；A选自C2-20烃、碳原子数 为2-20的被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的芳基烷基和C4-50氧杂烷 基，并且，当Q为直接键、-C(＝O)或-O(C＝O)时，A还可以为亚甲基；R9为 C1-20烃或者与A或R10形成五元至七元环；R10为烷基，与A形成双键或者 与R9形成五元至七元环；R11为烷基或者与R10或R9一起形成第二个五元至 七元环；X为阴离子。
在式III中，R2b表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、 OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级 烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨 基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 酰基、羧基、烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、 苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基；R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基 和-O-酰基；R1b、R4b和R5b中的一个为R12，并且另外两个独立地选自氢、 卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、 CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、 烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄 氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖；R12为(C0-C30)亚烷基-Gn，其中，所述 亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-S-、-SO-、SO2-、-O-、-NH-、-N(烷 基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N+(烷基)2-、-N+(苯基)2-、-N+(烷基苯基)2-、 -C(＝O)-、-C(＝S)、CH＝CH-、-C＝C-、亚苯基或-N[(C＝O)亚烷基COOH]-所取 代；G选自-SO3H、-PO3H2、-O-PO3H2、-COOH、-C(N＝H)NH2、多羟基化合 物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、-N+R6aR7aR8aX-和单环或双环三烷基铵烷 基残基；R6a为C1-20烃；R7a为烷基；R8a为烷基；n为1、2、3、4或5；X 为阴离子。
在式IV的化合物中，R1c和R2c表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级 烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二 氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰 基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺基、 脒基、羟基脒基、胍基、二烷基胍基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、葡萄 糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个或两个残基；R3选自氢、羟基、氟、-O-低级 烷基和-O-酰基；R4c表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷 基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、酰 基氨基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中 的一个、两个、三个或四个残基；R5f表示独立地选自卤素、羟基、低级烷 基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级 烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷 基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、 烷基亚砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷 酸、氨基甲酸糖和-N+R6R7R8X-中的一个、两个、三个、四个或五个残基。
在式V的化合物中，R1a、R2a和R4a各自表示独立地选自氢、卤素、羟 基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、 亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷 基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰 胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基；R3选自氢、 羟基、氟、-O-低级烷基和-O-酰基；R5c为-Q-A-N+R9R10R11X-；Q选自直接的 键、-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(＝O)、-CONH-、-NHCO-、 -CH2NH(C＝O)-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-NHCONH-、-OCONH-和-NHCOO-； A选自C2-20烃、碳原子数为2-20的被取代的烷基、被取代的芳基、被取代 的芳基烷基和C4-50氧杂烷基，并且，当Q为直接的键、-C(＝O)或-O(C＝O)-时，A还可以为亚甲基。
在式VI中，R2b表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、 OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级 烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨 基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 酰基、羧基、烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、 苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基；R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基 和-O-酰基；R1d、R4d和R5d中的一个为R12a，并且另外两个独立地选自氢、 卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、 CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、 烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄 氧基葡萄糖和R12a；
R12为 或者当R5d为R12a时，R12a也可以为 (C0-C30)亚烷基-Gn，其中，所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-S-、 -SO-、SO2-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N+(烷基)2-、 -N+(苯基)2-、-N+(烷基苯基)2-、-C(＝O)-、-C(＝S)、CH＝CH、-C＝C-、亚苯基 或-N[(C＝O)亚烷基COOH]-所取代；G选自-SO3H、-PO3H2、-O-PO3H2、 -COOH、-C(N＝H)NH2、多羟基化合物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、 -N+R6aR7aR8aX-和单环或双环三烷基铵烷基残基；R13选自直接的键、-C＝C-、 -OCH2、-C(＝O)-和-CHOH-；R14选自-OH和-OC(＝O)烷基；R15选自-CH2OH、 -CH2OC(＝O)烷基和-COO-烷基；j为1、2、3、4或5；k为0、1、2、3、4 或5；n为1、2、3、4或5。
在式VII的化合物中，R1e、R2a和R4e各自独立地选自氢、卤素、羟基、 低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚 甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、酰基、羧基、烷氧羰基、酰基氨基、烷基亚砜、酰胺 基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基；R3选自氢、 羟基、氟、-O-低级烷基和-O-酰基；R5e选自 和 (C0-C30)亚烷基-Gn，其中，所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-S-、 -SO-、SO2-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N+(烷基)2-、 -N+(苯基)2-、-N+(烷基苯基)2-、-C(＝O)-、-C(＝S)、CH＝CH、-C＝C-、亚苯基 或-N[(C＝O)亚烷基COOH]-所取代。
本发明的第二方面是关于一种药物制剂，该制剂含有药物学可接受的载 体和本发明的具有药物学可接受的相反阴离子的化合物，该制剂还任选地含 有以下物质中的一种或多种：(1)胆固醇生物合成抑制剂；(2)胆固醇酯转 移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)抑制剂；(3)胆汁酸螯合剂；(4) 烟酸或其衍生物；(5)过氧化物酶体增生因子活化剂受体α激动剂；(6)酰基 辅酶A：胆固醇酰基转移酶(cholesterol acyltransferase，ACAT)抑制剂；(7)肥 胖控制药；(8)降血糖药；(9)抗氧剂；和(10)抗高血压化合物。
本发明的第三方面是关于预防和/或治疗包括高脂血症、动脉粥样硬化 和动脉硬化症状的脂质代谢紊乱的方法；抑制由肠中吸收胆固醇的方法；降 低LDL胆固醇的血浆或血清浓度的方法；降低胆固醇和胆固醇酯在血浆或 血清中的浓度的方法；降低C-活性蛋白(C-reactive protein，CRP)的血浆或血 清浓度的方法；降低甘油三酸酯的血浆或血清浓度的方法；降低载脂蛋白B 的血浆或血清浓度的方法；提高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL) 胆固醇的血浆或血清浓度的方法；提高胆固醇的粪便排泄(fecal excretion)的 方法；治疗需要胆固醇吸收抑制剂治疗的临床症状的方法；减少心血管疾病 相关事件的发生的方法；降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-固烷醇(stanol) 的血浆或组织浓度的方法；治疗或预防血管炎症的方法；预防、治疗或者改 善阿尔茨海默氏病症状的方法；调控个体的至少一种淀粉样β肽(amyloid β peptide)在血流和/或大脑中的生成或水平的方法；调控ApoE同工型4在血 流和/或大脑中的量的方法；预防和/或治疗肥胖症的方法；预防或减少黄瘤 症的发生的方法。这些方法包括给予在此所述的化合物。
本发明的第四方面是关于用于预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法 和组合物。其包括将治疗有效量的本发明的化合物给予有形成胆固醇相关肿 瘤的危险或者已经表现出胆固醇相关肿瘤的患者。其包括同时给予治疗有效 量的本发明的化合物和至少一种其它抗癌剂。
本发明的第五方面是关于一种制品，该制品包括容器、使用说明和上述 的药物制剂。该使用说明用于给予具有选自以下的用途的所述药物制剂：预 防或治疗脂质代谢紊乱；抑制由肠中吸收胆固醇；降低至少一种非胆固醇甾 醇或5α-固烷醇的血浆或组织浓度；降低LDL胆固醇的血浆或血清浓度；降 低胆固醇或胆固醇酯在血浆或血清中的浓度；提高胆固醇的粪便排泄；减少 心血管疾病相关事件的发生率；降低C-活性蛋白的血浆或血清浓度；治疗或 预防血管炎症；降低甘油三酸酯的血浆或血清浓度；提高高密度脂蛋白胆固 醇的血浆或血清浓度；降低载脂蛋白B的血浆或血清浓度；预防、治疗或者 改善阿尔茨海默氏病症状；调控淀粉样β肽的生成；调控ApoE同工型4在 血流和/或大脑中的量；预防和/或治疗肥胖症；预防或减少黄瘤症的发生率； 以及预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤。

上式Φ、Ψ和I-VII所表示的化合物是由肠中吸收胆固醇的抑制剂。因 此，它们可用于治疗和预防脂质代谢紊乱如高胆固醇血症和高脂血症。由于 这些化合物在降低血清脂质中的作用，它们可用于治疗和预防动脉硬化。所 述化合物可以有利地与其它降脂药结合使用，所述其它降脂药包括胆固醇生 物合成抑制剂如β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还 原酶抑制剂)。HMG-CoA还原酶抑制剂包括“他汀类(statins)”：洛伐他丁、 辛伐他丁(simvastatin)、帕伐他丁、罗舒伐他汀(rosuvastatin)、米法斯丁、 阿法他丁(atorvatatin)、西立伐他汀(cerivatatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、 氟伐地丁、贝伐他汀(bervastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、卡伐他汀 (carvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、斯立伐他汀(sirrivastatin)、格仑伐地 汀(glenvastatin)和达伐他汀(dalvastatin)。可与本发明的化合物结合使用 的抗脂质过多药的实例的进一步的列表参见US 6498156的5-6栏和WO 04/004778，它们公开的内容在此并入作为参考。如上所述，该制剂可以进一 步含有至少一种胆汁酸螯合剂。所述螯合剂包括考来烯胺(cholestyramine)、 考来替泊、盐酸考来维仑(colesevelam hydrochloride)。该制剂还可以含有烟 酸或其衍生物。所述烟酸衍生物包括戊四烟酯(niceritrol)、尼可呋糖 (nicofuranose)、阿西莫司(acipimox)。该制剂还可以含有过氧化物酶体增生因 子活化剂受体α激动剂。过氧化物酶体增生因子活化剂受体α激动剂可以为 纤维酸(fibric acid)衍生物。所述纤维酸衍生物包括非诺贝特(fenofibrate)、氯 贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、环丙贝特(ciprofibrate)、苯扎贝特 (bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、以及利贝特 (lifibrol)。该制剂还可以含有CETP抑制剂。CETP抑制剂的例子为Nature.406， (6792)：203-7(2000)中确认的化合物JTT-705以及US 20030186952和 WO2000/017164中所述的化合物CP-529414(torcetrapib)。CETP抑制剂的例 子还可以参见Current Opinion in Investigational Drugs.4(3)：291-297(2003)。该 制剂还可以含有ACTA抑制剂。ACTA抑制剂的例子为Current Opinion in Investigational Drugs.3(9)：291-297(2003)中确认的化合物avasimibe，以及Clin Pharmacol Ther.48(2)：189-94(1990)中的化合物CL-277,082。该制剂还可以含 有肥胖控制药。肥胖控制剂的例子包括内脏激素片段肽YY3-36(PYY3-36)(N. ENGL.J.Med.349：941，2003；IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY)或其变体、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，glp-1)、 exendin(glp-1的抑制剂)、西布茶明(sibutramine)、苯丁胺(phentermine)、 苯双甲吗啡(phendimetrazine)、盐酸苄甲苯丙胺(Didrex)、orlistat(Xenical)、 盐酸二乙基丙酸(Tenuate)、氟苯氧丙胺(Prozac)、丁氨苯丙酮、麻黄 (ephedra)、铬、藤黄(garcinia cambogia)、对氨基苯酸乙酯、墨角藻(focus vesiculosus)、壳聚糖、水皂角(nomame herba)、山羊豆(Goat′s Rue，French Lilac)、共轭亚油酸、L-肉毒碱、纤维(斯蓝姆草(psyllium)、车前草(plantago)、 瓜尔豆(guar)纤维)、咖啡因、脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、石 蚕(地胶苦草(teucrium chamaedrys))、B-羟基-β-甲基丁酸酯、ATL-962 (Alizyme PLC)、T71(Tularik，Inc.；Boulder CO)、饥饿激素拮抗剂(a ghrelin antagonist)、阿康普利亚[Acomplia，利莫那班(rimonabant)]、AOD9604、α -硫辛酸(alpha-lipoic acid，alpha-LA)和丙酮酸酯(pyruvate)。该制剂还可以 含有降血糖药。降血糖药的例子包括过氧化物酶体增生因子激活剂受体γ激 动剂(例如，罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、环格列酮 (ciglitazone)；以及甲福明二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、 氨磺丁脲(carbutamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲 (acetohexamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、 优降糖(glyburide)[glibenclamide]、格列吡嗪(glipizide)和格列齐特 (gliclazide))。该制剂还可以含有抗氧剂。抗氧剂的例子包括丙丁酚 (probucol)和AGI-1067。
该制剂还可以含有抗高血压化合物。所述抗高血压化合物的例子包括噻 嗪类衍生物、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张肽转化酶 (angiotension-converting-enzyme，ACE)抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂。 所述噻嗪类衍生物的例子包括氢氯噻嗪、氯噻嗪和泊利噻嗪。所述β肾上腺 素能阻断剂的例子包括阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、普萘 洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、卡维地洛(carvedilol)、纳多洛尔 (nadolol)和比索洛尔(bisoprolol)。所述钙通道阻断剂的例子包括伊拉地 平、维拉帕米、尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、非 洛地平、尼索地平以及地尔硫卓。所述血管紧张肽转化酶抑制剂的例子包括 地拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利、贝那普 利、群多普利、福辛普利、雷米普利和西那普利。所述血管紧张肽II受体拮 抗剂的例子包括坎地沙坦(candesartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦 (olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)和阿普沙坦(aprosartan)。
在一个实施方式中，本发明的制剂含有本发明的化合物和他汀类。在另 一实施方式中，本发明的制剂还含有选自烟酸、螯合剂和贝特类中的药物。 在又一个实施方式中，本发明的制剂含有本发明的化合物、他汀类、烟酸、 螯合剂和贝特类。
本发明还涉及预防或治疗患者与胆固醇相关的肿瘤的方法，所述患者有 形成胆固醇相关的肿瘤的危险或者已经表现出胆固醇相关的肿瘤。所述肿瘤 可以为前列腺、乳腺、子宫内膜和结肠的良性或恶性肿瘤。本发明的化合物 可以与至少一种其它抗癌剂一起给予，所述其它抗癌剂可以为甾类抗雄激素 物质、非甾类抗雄激素物质、雌激素、二乙基己烯雌酚、结合雌激素、选择 性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)、紫杉烷 (taxane)和LHRH(黄体生成素释放激素)类似物。PCT申请WO 2004/010948 给出了显示疗法的功效和组合疗法的基本原理的测试，该申请公开的内容在 此并入作为参考。
本发明的化合物可以降低活体内的胆固醇水平和环氧胆固醇的形成，因 此抑制与胆固醇相关的良性和恶性肿瘤或者与胆固醇相关的细胞生长或细 胞块的产生和进一步发展。例如，在此公开的组合物可用于治疗和/或预防良 性的前列腺肥大，还可以治疗和/或预防与前列腺、结肠、子宫内膜或乳腺组 织有关的肿瘤。
本发明的组合物含有有效剂量或者药物学有效量或治疗有效量的上述 化合物，并且还可含有至少一种其它抗癌剂，用于治疗或预防良性的前列腺 肥大或者其它与胆固醇有关的良性或恶性肿瘤，尤其是与前列腺、结肠、子 宫内膜或乳腺组织有关的肿瘤。可用于本发明的方法和组合物的抗癌剂的例 子包括甾类抗雄激素物质或非甾类抗雄激素物质，如非那雄胺(PROSCA_)、 环丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)、氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯 胺)、必卡鲁胺(bicalutamide)(CASODEX_)和尼鲁米特；雌激素、二乙 基己烯雌酚(DES)、结合雌激素(例如，PREMARIN_)；选择性雌激素受 体调节剂，如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和 艾多昔酚(idoxifene)；紫杉烷，如紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL_)和多西 他赛(docetaxel)(TAXOTERE_)；和LHRH类似物，如醋酸戈舍瑞林 (ZOLADEX_)和盐酸亮丙瑞林(LUPRON_)。
本发明的方法相应于组合物和制剂。其包括将治疗有效量的本发明的氮 杂环丁酮与下列物质中的一种或多种一起给予需要该治疗的患者：(a)甾类 抗雄激素物质或非甾类抗雄激素物质；(b)雌激素；(c)二乙基己烯雌酚 (DES)；(d)结合雌激素；(e)选择性雌激素受体调节剂；(f)紫杉烷；和 (g)LHRH类似物。术语“选择性雌激素受体调节剂”包括雌激素激动剂和 拮抗剂，是指与雌激素受体结合、抑制骨转换(bone turnover)并预防骨流 失的化合物。特别地，雌激素激动剂为能够结合到哺乳动物组织的雌激素受 体位点并模仿该组织中的雌激素功能的化合物。雌激素拮抗剂为能够结合到 哺乳动物组织的雌激素受体位点并阻滞该组织中的雌激素功能的化合物。 SERM的例子包括他莫昔芬(US专利4536516)、4-羟基他莫昔芬(US专 利4623660)、雷洛昔芬(US专利4418068)、艾多昔酚(idoxifene)(US 专利4839155)和屈洛昔芬(droloxifene)。紫杉烷可以参见US专利6395770、 6380405和6239167。如上所述，本发明的氮杂环丁酮还可以与甾类抗雄激 素物质或非甾类抗雄激素物质结合使用。
本发明的特定的化合物可以具有附加的优点：当口服时，它们抑制血清 胆固醇和/或LDL的水平而同时其自身并未明显被吸收到哺乳动物循环系统 中。由于血清水平低至不明显，因此更少观察到副作用如药物互相作用。
根据本发明的亚类包括式Φ和Ψ的化合物，其中，U选自 -CH2CH2CH(OH)-、-SCH2CH2-、-S(O)CH2CH2-、-SCH2C(＝O)-、-SCH2CH(OH)-、 CH(OH)CH2CH2-、和-(CH2)4-，该链的左端为与氮杂环丁酮环的连接点，该 链的右端为与苯环的连接点。式Φ和Ψ的化合物的其它亚类包括ΦA和ΨA。

进一步的亚类包括ΦA和ΨA的化合物，其中，具有R5的环在对位，
例如：

在另一亚类中，R1可以为氢或4-氟；R2可以为4-氟；且R4可以为氢或羟基。 在另一亚类中，R4和R5都为羟基。
本发明的其它亚类包括以下化合物：其中R1、R1a、R2、R2a、R4和R4a 独立地选自氢、卤素、羟基和甲氧基的化合物；R1、R2、R4和R5选自氢、 糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖的化合物；R3选自氢和羟基的化合物；R4或 R4a为氢的化合物；R5或R5a选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、CF3、 烷基磺酰基、和芳基磺酰基的化合物。式II的化合物的例子包括其中R1a、 R4a和R5a中的一个为-Q-A-N+R9R10R11X-的化合物，-Q-A-选自C2-20烃、 -O-(C2-20烃)、-NH-(C2-20烃)、-NHCO-(C2-20烃)和C4-20氧杂烷基。在这些化合 物中，R9、R10和R11为(1)低级烷基或苄基，或(2)或者R9、R10和R11 一起形成二氮杂二环辛烷季铵：

或者(3)R9、R10和R11一起形成如下式所示的奎宁季铵(quinuclidinium quat)：

本发明的一些化合物为季盐，即阳离子类。因此，它们将以盐的形式存 在。式I的其它化合物可以含有碱或酸残基，使它们可以盐的形式存在。在 权利要求中，提及的酸包括其盐。因此，例如，要求保护 4’-{(2S，3R)-3-[(3S)3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸的权利要求也涵盖了4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸钠。术 语“药物学可接受的盐”是指具有来自药物学可接受的无毒酸和碱的相反离 子的盐。当所述化合物含有季铵(quat)或碱性残基时，适用于本发明的化 合物的药物学可接受的碱加成盐包括无机酸、有机酸，以及在为季铵的情况 下的水(其一般提供氢氧根阴离子)。实例包括氢氧化物、乙酸盐、苯磺酸 盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、 柠檬酸盐、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸 盐、乙醇酸盐、溴化物、氯化物、羟乙磺酸酯(isethionate)、乳酸盐、马来 酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐(mucate)、硝酸盐、双 羟萘酸盐(pamoate)、泛酸酯、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、三 氟醋酸盐、对甲苯磺酸盐、醋氨苯甲酸盐(acetamidobenzoate)、己二酸盐、 藻酸盐(alginate)、对氨基水杨酸盐(aminosalicylate)、脱水亚甲基柠檬酸 盐(anhydromethylenecitrate)、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、乙二胺四乙酸钙 盐、樟脑酸盐(camphorate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐、己酸 盐、辛酸盐、肉桂酸盐、环磺酸盐(cyclamate)、二氯醋酸盐、乙二胺四乙 酸盐(EDTA)、乙二磺酸盐(edisylate)、双羟萘酸盐(embonate)、estolate、 乙磺酸盐(esylate)、氟化物、甲酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、 葡萄糖醛酸、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、 马尿酸盐(hippurate)、羟基萘甲酸盐、碘化物、乳糖酸盐(lactobionate)、 丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、napadisylate、萘磺酸酯(napsylate)、烟 酸盐(nicotinate)、油酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、氧杂戊二酸盐 (oxoglutarate)、棕榈酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、果胶酯酸盐聚合物、 苯基乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、氧脯氨酸盐(pidolate)、丙酸盐、硫氰酸 盐(rhodanide)、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丹宁酸盐、theoclate、甲 苯磺酸盐(tosylate)等。当化合物含有酸残基时，用于本发明化合物的合适 的药物学可接受的碱加成盐包括铵，由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌得到的 金属盐，或者由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、 胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因(procaine) 得到的有机盐。其它的碱加成盐包括由以下物质得到的碱加成盐：槟榔碱、 精氨酸、钡、苯明(benethamine)、N，N′-双苄基乙撑二胺(benzathine)、甜 菜碱、铋、克立咪唑、铜、二甲基乙醇胺、二乙胺、二乙基氨基乙醇、epolamine、 乙二胺、铁、亚铁、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、 咪唑、异丙胺、锰、亚锰(manganous)、甲基葡萄糖胺、吗啉、吗啉乙醇 (morpholineethanol)、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、 嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三乙醇胺和氨基丁三醇 (tromethamine)。
在式III、VI和VII的特定亚类化合物中，R1b为R12；R2b和R4b选自氢、 卤素、羟基和甲氧基；R12为(C6-C20)亚烷基-G，其中，所述亚烷基中的一个 或多个-CH2-残基可以被-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-或-CH＝CH-所取代； G选自-SO3H、多羟基化合物和糖。在另一实施方式中，R5为R12；R1、R2 和R4选自氢、卤素、羟基和甲氧基；R12为(C6-C20)亚烷基-G，其中，所述亚 烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-或 -CH＝CH-所取代；G选自-SO3H、多羟基化合物和糖。
定义
在整个说明书中，术语和取代基保留它们的定义。
烷基包括直链烃、支链烃、环烃结构以及它们的组合。除非特别限定， 该术语是指碳原子数为20或低于20的烷基。低级烷基是指碳原子数为1、2、 3、4、5和6的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、仲丁基、叔丁基等，优选为甲基。烷基和亚烷基优选为C20或以下(例 如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、 C16、C17、C18、C19、C20)。环烷基是烷基的子集，包括碳原子数为3、4、5、 6、7和8的环烃基。环烷烃的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降莰烷基 (norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)等。
C1-C20烃(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、 C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)包括烷基、环烷基、烯基、 炔基、芳基以及它们的组合。例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基 (camphoryl)和萘乙基。术语“亚苯基”是指下式所示的邻、间、对位残基：

烷氧(alkoxy)和烷氧基(alkoxyl)是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、 7或8的通过氧连接到母体结构上的直链、支链、环状构型的基团以及它们 的组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧 基等。低级烷氧基是指含有1-4个碳原子的基团。优选为甲氧基。
氧代烷基(oxaalkyl)是指其中一个或多个碳(以及相连的氢)被氧取 代的烷基残基。例子包括甲氧丙氧基、3，6，9-三氧癸基等。氧代烷基可以为 本领域通常的含义(参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版)， 196，而没 127(a) 的限制]，即，它是指其中氧通过单键与相邻原子结合(形成醚键)的化合 物。类似地，硫代烷基(thiaalkyl)和氮杂烷基(azaalkyl)分别指其中一个 或多个碳被硫或氮取代的烷基残基。例子包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。
多羟基化合物是指具有多个-OH基团的化合物或残基。多羟基化合物可 以理解成多个C-H键被C-OH键所取代的烷基。常见的多羟基化合物的例子 包括甘油、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。线性多羟基残基 的实验式通常为-CyH2y+1Oy，环状多羟基残基的实验式通常为-CyH2y-1Oy，其 中，y优选为3、4、5和6。环状多羟基化合物还包括被还原的糖，例如葡 萄糖醇。
酰基(acyl)是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7或8的通过羰基官 能团连接到母体结构上的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和及芳族基团 以及它们的组合。酰基残基的一个或多个碳可以被氮、氧或硫所取代，只要 与母体结构的连接点保持在羰基即可。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、 异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄酰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指含有1-4 个碳的基团。
芳基和杂芳基分别指芳环或杂芳环作为取代基。杂芳基含有选自氧、氮 或硫的一种、两种或三种杂原子。二者都指单环五元或六元芳环或杂芳环、 双环九元或十元芳环或杂芳环以及三环十三元或十四元芳环或杂芳环。六 元、七元、八元、九元、十元、十一元、十二元、十三元和十四元碳芳环的 例子包括苯、萘、茚满、1，2，3，4-四氢化萘和芴，五元、六元、七元、八元、 九元和十元杂芳环的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮 (benzopyranone)、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、 吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基是指连接至芳环的烷基残基。例子包括苄基、苯乙基等。
被取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指其中每个残基的至多三个 氢原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称作烷 氧羰基)、酰胺(也称作烷基氨羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苯甲基、 杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基(heteroaryloxy)所取代的烷基、芳基、 环烷基、或杂环基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“糖”使用其通常的含义，如Hawley’s Condensed Chemical Dictionary， 12th Edition，Richard J.Lewis，Sr.；Van Nostrand Reinhold Co.New York中所定 义的。它涵盖任何由一个或两个蔗糖基组成的碳水化合物。单糖(通常称作 简单糖)由碳原子数为2-7的链组成。一个碳带有可以结合成缩醛或缩酮形 式的醛式氧或酮式氧。剩余的碳一般具有氢原子和羟基(或者羟基保护基， 如乙酸酯)。可以看作是本申请中的“糖”的单糖包括阿拉伯糖、核糖、木糖、 核酮糖、木酮糖、脱氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔 格糖(tagatose)、岩藻糖、6-去氧葡萄糖(quinovose)、鼠李糖、甘露庚酮糖 和景天庚酮糖。二糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维二糖。除非特别限定， 术语“糖”既指D-糖又指L-糖。所述糖还可以被保护起来。糖可以通过氧连 接(见US专利5756470)或通过碳连接(见PCT申请WO 2002/066464)， 这两者所公开的内容在此并入作为参考。
由被还原的碳连接的糖或C-糖基化合物也包含在本发明中。可以归为多 羟基化合物或糖的被还原的糖(如葡萄糖醇)还公知为糖醇(alditol)。糖醇 为具有以下通式的多羟基化合物：HOCH2[CH(OH)]nCH2OH(形式上可以通 过还原醛醣的羰基得到)。
术语“葡萄糖苷酸”使用其通常的含义，是指葡萄糖醛酸的葡萄糖苷。
术语“氨基甲酸糖”是指其中的一个或多个羟基被衍生为氨基甲酸酯、尤 其是苯基氨基甲酸酯以及被取代的苯基氨基甲酸酯的单糖、二糖或寡糖(参 见Detmers等人，Biochim Biophys.Acta 1486，243-252(2000)，该文献在此并 入作为参考)。氨基甲酸糖优选为：

在单环或双环三烷基铵烷基(trialkylammoniumal)残基的定义范围内的 季铵的例子包括：

术语“前体药物”是指在活体内活性更高的化合物。前体药物一般通过哺 乳动物的肝脏或血液中的酶促作用转化成药物。本发明的许多化合物可以通 过化学修饰而不被吸收到系统循环中，并在这种情况下通过化学作用(如胃 中的酸催化裂解)或胃肠道中的酶与微生物群落的中间性而在体内激活。
在表征变量时曾讲到R9可以与A或R10形成五元至七元环；R10可以与 A形成双键或者与R9形成五元至七元环；R11可以形成第二个五元至七元环。 这些环可以具有各种不饱和度(从完全饱和到芳族)，可以含有杂原子，并 可以被低级烷基或烷氧基所取代。
在表征变量时曾讲到R基如R5表示独立地选自变量定义列表中的一个、 两个、三个、四个或五个残基。下述结构描述了上述语言的含义。在该实例 中，R5表示三个残基：-CH3、-OH和-OCH3。

所述变量在引入时进行定义，并在整个说明书中保持该定义。因此，例 如，R3总是选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-酰基，但是根据标准专利 实践，在从属权利要求中，R3可以被限定为这些值的子集。使用上角标来区 分那些连接相似并具有重叠马库什基团(Markush group)的残基。例如，与位 于氮杂环丁酮1位上(即氮上)的苯环相连的取代基总是记做R1，但是根据 定义的马库什基团的成员，该取代基可以为R1、R1a、R1b或R1c。为了简单 起见，当为多重从属时，从属权利要求可以引用R1等。这样是为了限定它 所引用的每个权利要求中的相应变量R1、R1a、R1b、R1c等的合适的值。因此， 权利要求“如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，R1选自氢、卤 素、羟基和甲氧基”是为了进一步限定权利要求6中的相应的R1a取代基、权 利要求7中的相应的R1b取代基和权利要求8中的相应的R1c取代基。
可以认识到，本发明的化合物可以以放射性标记形式存在，即本发明的 化合物可以含有一个或多个原子质量或质量数与自然存在的不同的原子。 氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、35S、18F和36Cl。含 有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物也在本发 明的范围之内。氚即3H和碳-14即14C放射性同位素由于易于制备和探测， 因此特别优选。本发明的式I-VIII的放射性标记化合物及其前体药物可以使 用本领域技术人员公知的方法进行制备。方便地，所述放射性标记化合物可 以通过实施例和路线图中公开的方法用易于获得的放射性标记试剂代替非 放射性标记试剂来进行制备。
术语“治疗或预防的方法”的意思是改善、预防或缓解与脂质代谢紊乱相 关的症状和/或作用。在此所用的术语“预防”是指预先给予药物以预防或缓和 急性事件，或者在慢性病症的情况下减小该病症的可能性或严重性。医疗领 域(本发明的方法权利要求涉及的领域)的普通技术人员可以认识到术语“预 防”并非绝对的概念。在医疗领域，术语“预防”应该理解为预防性地给予药 物以充分减小病症的可能性或严重性，这正是本发明的申请人在权利要求中 的意思。在此所用的“治疗”患者包括预防(prophylaxis)。在本申请中，提及 了许多文献。这些文献以其公开的全部内容在此并入作为参考，就像在此处 写出一样。
术语“哺乳动物”使用其在词典中的意思。例如，术语“哺乳动物”包括小 鼠、仓鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、以及马、猴、狗(例如，犬属)、 猫、兔、豚鼠、以及包括人在内的灵长类动物。
如已公开的美国专利申请US 20030119757所述，所述化合物可用于治 疗或预防血管炎症；如US专利6080778和已公开的美国专利申请US 20030013699所述，所述化合物可用于预防、治疗或者改善阿尔茨海默氏病 的症状、调控淀粉样β肽以及ApoE同工型4的生成或水平；如已公开的美 国专利申请US 20030119809所述，所述化合物可用于预防或减少黄瘤症的 发生。上述专利公开的内容在此并入作为参考。
在此所述的化合物具有两个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构 体、非对映异构体和其它立体异构形式。根据绝对立体化学，每个手性中心 可以定义为(R)-或(S)-。本发明包括所有可能的异构体以及它们的外消旋形式 和旋光纯的形式。旋光活性(R)-和(S)-异构体或者(D)-和(L)-异构体可以使用 手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当在此所述的化合物 具有烯双键或其它几何非对称中心时，除非特定限定，所述化合物包括E和 Z几何异构体。类似的，所有互变异构体也包括在内。
在此所用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映异构纯的化合物的 图示取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)：使用实或虚的楔形表示手性 元素的绝对构型；波浪线和单细线表示它所代表的键不存在任何立体化学问 题；实或虚的黑体线为几何描述符，表明所示的相对构型但是表示外消旋性 质；楔形轮廓和点化线或虚线表示绝对构型不确定的对映异构纯的化合物。 因此，式XI包括一对纯的对映异构体：

是指纯的R，S：

纯的S，R：

其中，

是指R，S和S，R的外消旋混合物，即在β内酰胺环上具有反式相对构型。
术语“对映过量(enatiomeric excess，ee)”已为本领域技术人员所公知， 并定义为用于将ab拆分为a+b：

术语“对映过量”涉及较早的术语“旋光纯度”，二者测定同一现象。ee的 值为从0到100的值，0为外消旋，100为纯的单一的对映异构体。之前可 能称作98％旋光纯度的化合物现在更精确地表示为96％ee。换句话说，90 ％ee表示被测材料中存在95％的一种对映异构体和5％的另一种对映异构 体。
选择在此出现的碳碳双键的构型只是为了方便起见而并不是为了指定 特定的构型，因此，在此随意地描述为E的碳碳双键可以为Z、E或者二者 以任意比例的混合物。
在整个申请中出现涉及“保护(protecting)”、“去除保护(deprotecting)” 和“受保护的(protected)”官能团的术语。该术语已经被本领域技术人员很 好地理解了，在涉及用一系列试剂进行相继处理的方法的情况下使用。在上 述情况下，保护基团是指用于将在处理过程中若不保护则将发生不希望的反 应的官能团掩蔽起来的基团。保护基团预防在该步骤的反应，但是可以随后 被除去以暴露出原始的官能团。在所述官能团可能介入的反应完成之后进行 所述除去或“去除保护”。因此，当如在本发明的方法中指定了试剂的次序 时，本领域的普通技术人员很容易想到适合用作“保护基团”的基团。用于 此目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中有描述，如T.W.Greene所 著的Protective Group in Organic Synthesis[John Wiley & Sons，New York， 1991]，其在此并入作为参考。应特别注意“Protection for the Hydroxyl Group， Including 1，2-and 1，3-Diols”这几章(第10-86页)。
缩略词Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟 甲磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家使用的缩略词的全面的列表 参见Journal of Organic Chemistry的每一册的第一期。该列表一般为标题为 “Standard List of Abbrevations”的表格，在此并入作为参考。
尽管式Φ、Ψ和I-VIII的化合物可以以未加工的化学物质服用，但是优 选为将其制备为药物组合物的形式。按照另一方面，本发明提供了药物组合 物，该药物组合物含有式Φ、Ψ或I-VIII的化合物或者它们的药物学可接受 盐或溶剂化物，以及它们的一种或多种药物载体，以及任选的一种或多种其 它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”的意思是必须与制剂中的其它成 分相容并且对其接受者无害。
所述制剂包括适于口服给药、非肠道(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉 内和关节内)给药、直肠给药和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)给药 的制剂。可以根据接受者的病症和紊乱状态选择最合适的给药途径。制剂可 以方便地以单位剂量形式存在，并可以用药学领域公知的任何方法进行制 备。所有的方法都包括将式Φ、Ψ或I-VIII的化合物或者它们的药物学可接 受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种附属成分的载体结合的 步骤。一般地，所述制剂通过以下步骤制备：将活性成分与液态载体或高度 分散的固体载体或二者均匀密切地结合，然后如果需要的话将产物成形为所 需制剂。
本发明的适于口服给药的制剂可以为各自含有预定量活性成分的离散 单元如胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶 液或混悬剂；或者水包油型液态乳剂或油包水型液态乳剂。活性成分也可以 为大药丸、舐剂或糊剂。
片剂可以任选地与一种或几种附属成分通过压制或成型而制得。压制片 剂通过在合适的机器中压制任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑 剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分而制得。 成型片剂通过在合适的机器中将由惰性液态稀释剂润湿的粉末化合物的混 合物成型而制得。片剂可以被任选地包衣或刻痕(score)，并可配制所述片 剂以使得其中的活性成分持续释放、延迟释放或者受控制地释放。
药物组合物可以包括“药物学可接受的惰性载体”，该表达包括一种或 多种惰性赋形剂，所述惰性赋形剂包括淀粉、多羟基化合物、造粒剂、微晶 纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，公开的组合物的 片剂可以用标准的水或非水技术包衣，“药物学可接受的载体”还包括控释 手段。
本发明的组合物还可以任选地含有其它治疗成分、抗结块剂、防腐剂、 甜味剂、着色剂、风味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然这些任选的成分 必须与本发明的化合物相容，以保证所述制剂的稳定性。
用作药物学可接受的载体、药物学可接受的惰性载体以及前述的额外成 分的赋形剂的例子包括但不限于：
粘合剂：玉米淀粉、马铃薯淀粉、其它淀粉、明胶、天然或合成树胶如 阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸(alginic acid)、其它海藻酸盐、粉末状黄蓍 胶(powdered tragacanth)、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、纤 维素醋酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基 纤维素、预胶化淀粉(例如由Colorcon，Ltd.出售的STARCH 1500_和 STARCH 1500LM_)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素(例如，由FMC Corporation，Marcus Hook，PA，USA出售的AVICELTM，如 AVICEL-PH-101TM、-103TM和-105TM)、或者它们的混合物；
填充剂：滑石、碳酸钙(例如颗粒或者粉末)、磷酸氢钙、磷酸钙、硫 酸钙(例如颗粒或者粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂 (dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、或者它 们的混合物；
崩解剂：琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维 素钠(croscarmellose sodium)、交联聚维酮(Crospovidone)、波拉克林钾 (Polacrilin Potassium)、淀粉乙醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶 化淀粉、粘土、其它藻胶(algins)、其他纤维素、树胶、或者它们的混合物；
润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、 甘露醇、聚乙二醇、其它二元醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植 物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、 硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、硅酸盐(syloid)硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.，Baltimore，MD USA)、合成硅石的凝结的气溶胶 (Degussa Co.，Plano，TX USA)、火成二氧化硅(CAB-O-SIL，Cabot Co.，Boston， MA USA)、或者它们的混合物；
抗结块剂：硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石、或者它 们的混合物；
抗微生物剂：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁 酯、氯化十六烷基吡啶鎓、甲酚、氯丁醇、去氢醋酸、对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟 基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、去氢醋酸钠、丙酸钠、山梨酸、thimersol、百里 香(thymo)、或者它们的混合物；以及
包衣剂：羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、明胶、 药用釉料(pharmaceutical glaze)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醋酸酯邻苯二 甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、虫胶、蔗糖、二氧化钛、棕榈蜡、微晶 纤维素、或者它们的混合物。
成年人的口服剂量一般为0.005毫克-10克/天。本发明以离散的单元提 供的片剂或其它剂型通常可以方便地含有一定量的本发明的化合物，所述化 合物在该剂量或其倍数下有效，例如，所述单元含有5毫克-500毫克，一般 为约10毫克-200毫克。给予患者的化合物的精确的量由主治医生来决定。 然而，使用的剂量将由以下因素决定，包括患者的年龄和性别、要治疗的紊 乱的确切情况及其严重程度。
联合疗法可以通过给予两种或多种单独配制的药物或者通过给予在同 一制剂中的两种或多种药物而实现。联合疗法还包括其它联合方法。例如， 两种药物一起配制，然后与含有第三种药物的单独制剂一起服用。尽管联合 疗法中的所述两种或多种药物可以同时服用，但并非必须。例如，第一种药 物(或者药物的结合)可在第二种药物(或者药物的结合)之前几分钟、几 天或几周服用。因此，所述两种或多种药物可以在彼此的几分钟内，在彼此 的1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内，在彼此的1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、12、14天内，或者在彼此的2、3、4、5、6、7、8、9或10 周内服用。在某些情况下，间隔可能更长。在许多情况下，联合疗法中应用 的两种或多种药物适于同时存在于患者体内，但这并非必须。联合疗法还可 以包括两次或多次服用在联合疗法中所用的一种或多种药物。例如，如果联 合疗法使用药物X和药物Y，那么可以一次或多次以任意组合依次服用，例 如，按照以下顺序：X-Y-X，X-X-Y，Y-X-Y，Y-Y-X，X-X-Y-Y等。
使用大鼠胆固醇吸收模型(Rat Cholesterol Absorption Model)分析活体 内的低血脂药物。该模型基于由Burnett等(2002)，Bioorg，Med.Chem.Lett. 2002 Feb 11；12(3)：315-8和J.Lipid Res.1999 Oct；40(10)：1747-57所述的模 型。体重为150-250克的雌性Sprague-Dawley大鼠分成3组并禁食过夜。动 物(4-6只/组)口服300微升橄榄油或其它合适载体中的测试化合物。30分 钟后，每只大鼠口服在300微升橄榄油中的3-5微居里3H-胆固醇。三小时 后，收集200微升血清，用闪烁液体涡旋，并在闪烁计数器中测定放射性。 抑制百分率定义为100×(1-C测试/C对照)，其中，C测试和C对照分别是指使用测 试化合物和只有载体的对照的血清中的3H水平。测定固定剂量的抑制百分 率数值。ED50是指对于给定的测试化合物血清中的3H水平为最高水平的一 半时的剂量。
使用小鼠胆固醇吸收模型(Mouse Cholesterol Absorption Model)分析活 体内的低血脂药物。体重为20-30克的雌性CD-1小鼠分成3-8组并禁食过 夜。动物(3-8只/组)口服200微升在橄榄油或其它合适载体中的测试化合 物。30分钟后，每只小鼠口服3-5微居里在200微升橄榄油中的3H-胆固醇。 三小时后，收集100微升血清，与闪烁液体涡旋，并在闪烁计数器中测定放 射性。抑制百分率和ED50的定义如以上的大鼠胆固醇吸收模型。
使用高血脂仓鼠分析活体内的低血脂药物。仓鼠分成六组并用胆固醇受 控制的饮食(Purina Chow#5001，含有0.5％胆固醇)喂饲7天。监控饮食 消耗以测定饮食胆固醇在测试化合物面前的暴露。从喂饲开始，给动物每天 服用一次测试化合物。经口管饲剂量为0.2毫升的玉米油(对照组)或者0.2 毫升测试化合物与玉米油的溶液(或悬浮液)。对垂死的或者体质状况差的 所有动物实施安乐死。七天后，通过肌肉内(IM)注射克他命使动物麻醉， 并将动物断首牺牲。将血液收集到含有EDTA的真空管(vacutainer tube)中 以分析血浆脂质，切除肝脏以分析组织脂质。根据Schnitzer-Polokoff，R.等 Comp.Biochem.Physiol.，99A，4，665-670(1991)公开的方法分析脂质，数据记 做与对照相比的脂质减少率。
使用仓鼠急性胆固醇吸收模型(Hamster Acute Cholesterol Absorption Model)分析活体内的低血脂药物。体重为120克的雄性叙利亚仓鼠分成3-6 组并禁食过夜。动物(3-6只/组)口服200微升在橄榄油或其它合适载体中 的测试化合物。30分钟后，每只小鼠口服在3-5微居里200微升橄榄油中的 3H-胆固醇。三小时后，收集100-200微升血清，与闪烁液体涡旋，并在闪烁 计数器中测定放射性。抑制百分率和ED50的定义如以上的大鼠胆固醇吸收 模型。
使用Hilgers等人的Caco-2细胞单层模型[Pharm.Res.7，902(1990)]测定 在此所述的化合物的生物吸收。
药物动力学：为了研究化合物的药物动力学，使用大鼠进行生物利用度 研究。将化合物制备成适当的制剂：含5％乙醇的橄榄油用于口服；含2％ DMSO：20％环糊精的水用于静脉给予。化合物通过尾静脉注射而静脉内给 予独立组的CD大鼠(200-250克)，或者通过管饲法而经口给予独立组的 CD大鼠(200-250克)。在不同的时间点收集血清，使用LC/MS/MS检测法 分析化合物的存在。使用含30％乙腈的水将样品稀释15倍，然后使用样品 萃取进样器(sample extraction cartridge)(Waters Oasis HLB Direct Connect) 注射到流速为3.2毫升/分的含5％甲醇的水中，洗涤30秒，然后装载到反相 HPLC柱(Thermo Electron Betasil C18 Pioneer 50×2.1毫米，粒径5微米)。 样品从反相HPLC柱梯度洗脱(流动相A：含5mM醋酸铵的dH2O，流动相 B：含20％甲醇的乙腈；4分钟内从40％B梯度到95％B并维持3分钟，然 后回到初始条件使柱子平衡1分钟，流速均为0.3毫升/分)。使用MRM模 式下操作的Micromass Quattro Micro(Waters Corp.；Milford，MA)三段四 极杆串联质谱仪进行检测。以化合物的标准浓度曲线为基础计算浓度。使用 MassLynx软件(WatersCorp.；Milford，MA)计算各血清样品中的测试化 合物的绝对浓度。由Microsoft Excel、Summit Software PK Solutions 2.0或 GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)中得到的数 据生成浓度与时间的关系图，以生成药物动力学曲线。对于口服和静脉内服 用的动物，使用梯形法通过软件由浓度对时间的数据计算曲线下的面积 (AUCn，n为试验的时间，分钟或小时)。使用下面的方程式计算在试验时 间内的生物利用度(F)：
F＝(AUC口服×Dose静脉内)/(AUC静脉内×Dose口服)
使用上述的大鼠胆固醇吸收模型测试本发明的有代表性的化合物。本发 明的化合物表现出如表1和表2所示的抑制作用。
表1


110毫克/千克时的抑制率％
23毫克/千克时的抑制率％
35毫克/千克时的抑制率％


表2


4星号表示与氮杂环丁烷的连接点

50.1毫克/千克时的抑制率％
60.3毫克/千克时的抑制率％

一般地，本发明的化合物可以使用易于得到的起始材料、试剂和常规的 合成步骤通过如下所示的总的反应路线或其变型所描述的方法制备。在这些 反应中，可以使用它们自身已知但未在此描述的变体。
当起始材料为适当的被取代的氮杂环丁酮时，可以通过WO 02/50027、 WO 97/16424、WO 95/26334、WO 95/08532和WO 93/02048中所述的方法 获得。这些申请公开的内容在此并入作为参考。
下面展示用于获得本发明的化合物的方法。尽管没有给出表1和表2中 的每个实施例的详细合成，但是下面的步骤描述了所述方法。其它的化合物 用与所例举的化合物的合成相类似的方式制备。
实施例
实施例1 制备中间产品4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3- 羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲磺酸酯

(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)氮杂 环丁烷-2-酮(150.4毫克，0.367毫摩)和4-甲基氨基吡啶(9.4毫克，0.077 毫摩)溶解于二氯甲烷(10.0毫升)。使用注射器加入三乙胺(100微升、72.6 毫克，0.717毫摩)，然后加入固体N-苯基三氟甲磺酰亚胺 (N-phenyltrifluoromethanesulfonimide)(143.6毫克，0.402毫摩)。在室温下 搅拌反应3.5小时，然后倒入水中(40毫升)并用1∶1的乙酸乙酯和己烷 (75毫升)萃取。用水(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤有机层，然后在 硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(12克硅胶，10％至90％乙酸乙 酯-己烷)纯化，得到为透明薄膜(最终变为白色固体)的4-{(2S，3R)-1-(4- 氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲 磺酸酯(190.8毫克，收率96％)；熔点121.6℃；Rf 0.38(2∶3乙酸乙酯- 己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31-7.26(m，4H)， 7.19(dd，J＝9.0，4.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，4.71(t， J＝6.0Hz，1H)，4.67(d，J＝2.3Hz，12H)，3.10-3.04(m，1H)，2.08-1.86(m，4H)ppm； MS[M-OH]524.5
实施例2 制备(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’- 羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮

4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}苯基三氟甲磺酸酯(162.5毫克，0.30毫摩)和四(三苯膦)钯(0)(17.3 毫克，0.015毫摩)溶解于甲苯(2.5毫升)。加入2.0M碳酸钾水溶液(0.3 毫升)和含4-羟苯基硼酸(57.9毫克，0.42毫摩)的乙醇溶液(1.0毫升)。 在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应5小时，然后用水(2.5毫升)稀 释，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，用盐水(10毫升)洗涤，在硫酸钠上 干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷) 纯化，得到为透明薄膜的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(4’-羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮(112毫克，收率77％)；熔点110 ℃；Rf 0.5(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.5(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.4(d，J＝9.0Hz，2H)，7.3(m，6H)，6.9(m，6H)，4.7(m，1H)，4.6(s，1H)， 3.15(m，1H)，2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M+H]486.5
使用相同的方法获得：
实施例3 (3R，4S)-4-联苯基-4-基-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟 丙基]氮杂环丁烷-2-酮

为透明薄膜的(3R，4S)-4-联苯基-4-基-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(11.8毫克，收率54％)；使用色谱法(4克 硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)和反相HPLC(21毫米柱，50％至100 ％乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化；Rf 0.47(3∶2乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61-7.58(m，2H)， 7.45-7.39(m，4H)，7.35-7.28(m，5H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz， 2H)，4.63(t，J＝5.7Hz，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.05-1.84(m，5H)ppm；MS[M-OH] 452.5
实施例4 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基 联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮

为近纯白色(off white)固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮(110毫克，收率76％， 反应时间4小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯 化；熔点107℃；Rf 0.5(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(d， J＝8.9Hz，2H)，7.3(d，J＝8.9Hz，2H)，7.2(m，6H)，6.9(m，6H)，4.7(m，1H)，4.6(s， 1H)，3.15(m，1H)，2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M+H]486.5
实施例5 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-甲氧 基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(4’-甲氧基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮(86毫克，收率67％，反应时 间16小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化； 熔点103℃；Rf 0.75(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(m， 4H)，7.3(m，6H)，6.9(m，6H)，4.75(m，1H)，4.65(s，1H)，3.85(s，3H)，3.2(m，1H)， 2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M-OH]482.5
实施例6 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(6-羟基 联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(6- 羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(36毫克，收率40％，反应时间16小时)； 用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化；熔点113℃；Rf 0.70(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.5-6.9(m，16H)， 4.75(m，1H)，4.65(s，1H)，3.2(m，1H)，2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M+H]486.5
实施例7 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(2’-羟基 联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(2’-羟基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(74毫克，收率51％，反应时间 2小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化；熔点 101℃；Rf 0.50(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.4(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(m，6H)，6.9(m，6H)，6.3(s，1H)，4.65(m，2H)， 3.1(m，1H)，2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M+H]486.5
实施例8 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-(甲 磺酰基)联苯基-4基]氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-[4’-(甲磺酰基)联苯基-4基]氮杂环丁烷-2-酮(80毫克，收率79％，反 应时间4小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化； 熔点111℃；Rf 0.40(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.1(d， J＝9.3Hz，2H)，7.8(d，J＝9.3Hz，2H)，7.6(d，J＝8.1Hz，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.3(m，5H)，6.9(m，3H)，6.3(s，1H)，4.7(m，1H)，4.6(s，1H)，3.1(s，4H)， 2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M-OH]530.6
实施例9 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- (3’，4’，5’-三甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- (3’，4’，5’-三甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(93毫克，收率90％，反应时 间2小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化；熔 点103℃；Rf 0.4(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.5(d，J＝9.0Hz，2H)，7.3(m，4H)，7.0(m，4H)，6.8(s，2H)，4.7(m，1H)， 4.6(s，1H)，3.9(s，9H)，3.1(s，1H)，2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M-OH]542.6
实施例10 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲 磺酰基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-[3’-(甲磺酰基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮(92毫克，收率90％，反 应时间2小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化； 熔点104℃；Rf 0.45(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2-6.8(m，15H)，4.7(m，1H)，4.65(s，1H)，3.2(m，1H)，3.1(s，3H)， 2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M-OH]530.6
实施例11 (3R，4S)-4-(2’，3’-二甲氧联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

为白色固体的(3R，4S)-4-(2’，3’-二甲氧联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(132.0毫克，收率90％， 反应时间2小时)；用色谱法(12克硅胶，10％至100％乙酸乙酯-己烷)纯 化；熔点101℃；Rf 0.70(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(d，J＝8.5Hz，2H)，7.4(d，J＝8.5Hz，2H)，7.3(m，5H)，7.0(m，6H)，4.7(m，1H)， 4.6(s，1H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)，3.3(s，1H)，2.1-1.9(m，4H)ppm；MS[M-OH] 512.6
实施例12 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-甲 氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

为透明泡沫的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- (3’-甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(36.1毫克，收率77％)；用色谱法(12 克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.52(40％乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(m，7H)，7.15(dt，J＝13.5， 1.5Hz，1H)，7.09(t，J＝2.4Hz，1H)，7.00(t，J＝10.4Hz，2H)，6.92(m，3H)，4.73(t， J＝6.2Hz，1H)，4.67(d，J＝2.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.95(m，4H)；MS[M-OH] 482.5
实施例13 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-甲醛

为透明泡沫的4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-甲醛(32.7毫克，收率67％)；用色谱 法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.72(50％乙酸乙酯-己 烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.85(m， 2H)，7.62(m，3H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)， 6.95(t，J＝8.8Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.70(d，J＝2.4Hz，1H)，3.14(m，1H)，1.95(m， 4H)ppm；MS[M-OH]480.5
实施例14 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-腈

为透明泡沫的4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-腈(32.5毫克，收率57％)；用色谱法 (12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.69(50％乙酸乙酯-己烷)； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.79(m，1H)，7.64(m，1H)，7.55(m， 3H)，7.44(d，J＝6.6Hz，2H)，7.28(m，4H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，6.95(t，J＝8.9Hz， 2H)，4.75(t，J＝6.2Hz，2H)，4.68(d，J＝2.1Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.01(m，4H)ppm； MS[M-OH]477.5
实施例15 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-N，N-二甲基联苯基-4-磺酰胺

为淡黄色泡沫的4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-N，N-二甲基联苯基-4-磺酰胺(39.6毫克， 收率73％)；用色谱法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.50(50％乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝5.4Hz，2H)， 7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(D，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，4H)， 7.02(t，J＝8.4，9.0Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，4.74(t，J＝5.5Hz，1H)，4.69(d， J＝1.8Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.75(s，6H)，2.01(m，4H)ppm；MS[M-OH]559.7
实施例16 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- (3’-(羟甲基)联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

为透明泡沫的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- (3’-(羟甲基)联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(37.3毫克，收率80％)；用色谱 法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.43(50％乙酸乙酯-己 烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(m，3H)，7.49(m，2H)，7.37(m，3H)， 7.27(m，4H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.67(d， J＝2.4Hz，1H)，3.14(m，1H)，1.99(m，4H)ppm；MS[M-OH]482.5
实施例17 (3R，4S)-4-[(4’-(二甲氨基)联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

为白色泡沫的(3R，4S)-4-[(4’-(二甲氨基)联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(35.4毫克，收率79％)； 用色谱法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.78(50％乙酸 乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(m，4H)，7.31(m，8H)，7.02(t， J＝8.7Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，4.73(m，1H)，4.64(d，J＝2.1Hz，1H)，3.14(m， 1H)，3.10(s，6H)，1.97(m，4H)ppm；MS[M+H]513.6
实施例 18(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4-(羟 甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮

为透明薄膜的(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-[4-(羟甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(37.2毫克，收率75％，杂质7％)； 用色谱法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.43(50％乙酸 乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(m，4H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)， 4.73(m，3H)，4.66(d，J＝2.4Hz，1H)，3.12(m，1H)，1.97(m，4H)ppm；MS[M-OH] 482.5
实施例19 制备(3R，4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯-4基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯-4 基)氮杂环丁烷-2-酮(19.2毫克，0.04毫摩)溶解于氯仿(0.4毫升)，并在 室温下加入三溴化四丁基铵(18.8毫克，0.04毫摩)。十分钟后，加入饱和 硫代硫酸钠水溶液(2毫升)，以淬灭反应。将混合物倒入分液漏斗中，用二 氯甲烷(4×10毫升)萃取，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩。用色谱法(12 克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)然后用反相HPLC(21毫米柱，50％至 100％乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化(3R，4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯-4 基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮，得到为透 明泡沫的(3R，4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(8.0毫克，收率34％)；Rf 0.51(50％乙酸乙 酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(m，4H)， 7.29(m，4H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝3.3，1H)， 6.73(dd，J＝3.0，3.0Hz，1H)，4.74(t，J＝6.2Hz，2H)，4.67(d，J＝2.1Hz，1H)，3.14(m， 1H)，1.99(m，4H)ppm；MS[M-OH]547.4
实施例20 制备4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基β-L-吡喃葡萄糖羰酸 (glucopyranosiduronic acid)

步骤1：制备(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三 氟甲基)磺酰基]氧基}-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯
4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}苯基三氟甲基磺酸酯(0.16毫克，0.35毫摩)溶解于二氯甲烷(2 毫升)。往其中加入乙酸酐(0.04毫升，0.45毫摩)、三乙胺(0.08毫升，0.60 毫摩)和4-二甲氨基吡啶(18.3毫克，0.15毫摩)。在室温下反应18小时， 然后用水(5毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取(10毫升)。用二氯甲烷(3× 10毫升)再次萃取水层，将有机馏分合并，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩。 用色谱法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化所述残留物，得到 为透明薄膜的(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟 甲基)磺酰基]氧基}-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯(0.20克，0.35毫摩， 收率100％)。
步骤2：制备(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(3’-羟基联苯基 -4-基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯
步骤1的产物(0.2克，0.35毫摩)和四(三苯膦)钯(0)(20.3毫克，0.018 毫摩)溶解于甲苯(10毫升)。加入2.0M的碳酸钾水溶液(0.35毫升)和 含4-羟苯基硼酸(67.8毫克，0.49毫摩)的乙醇溶液(2.5毫升)。在回流温 度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应4小时，然后用水(2.5毫升)稀释，用乙 酸乙酯(3×10毫升)萃取，用盐水(10毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，过 滤，浓缩，并用色谱法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化，得 到为透明薄膜的(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(3’-羟基联苯基 -4-基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯(157毫克，收率85％)。
步骤3：制备(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代 -4-{3’-[2，3，4-三-氧-乙酰基-6-过氧羟基-β-L-葡萄糖基-己二醛(hexodialdo) -1，5-吡喃糖基)氧基]联苯基-4-基}氮杂环丁烷-3-基)丙基乙酸酯
步骤2的产物(69.4毫克，0.132毫摩)和2，3，4-三-氧-乙酰基-1-O-(2，2，2- 三氟乙亚氨基)-D-吡喃葡萄糖甲酯(49.0毫克，0.110毫摩)与甲苯(3×15 毫升)共沸，真空干燥18小时。将干燥的浆料悬浮在二氯甲烷(1.1毫升) 中，反应冷却至-25℃。加入刚蒸馏(通过氯化钙)的三氟化硼二乙基醚合 物(boron trifluoride diethyl etherate)，反应在-25℃下维持2小时，然后在约 3.5小时内升高至10℃。用饱和氯化铵水溶液(2毫升)稀释混合物，用乙 酸乙酯(3×10毫升)萃取，用盐水(10毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，过 滤，浓缩，用色谱法(12克硅胶，5％至95％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到 为白色泡沫的(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧-4-{3’-[2，3，4-三- 氧-乙酰基-6-过氧羟基-β-L-葡萄糖基-己二醛-1，5-吡喃糖基)氧基]联苯基-4- 基}氮杂环丁烷-3-基)丙基乙酸酯(57.2毫克，以回收的原料为基础收率为87 ％)。
步骤4：制备4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基β-L-吡喃葡萄糖羰酸
步骤3的产物(57.2毫克，0.068毫摩)溶解于1∶1甲醇-三乙胺(2.8 毫升)。往该溶液中加入水(4.25毫升)。用TLC(含5％醋酸和15％甲醇的 二氯甲烷)监测反应进程，19小时后结束反应。真空蒸发掉甲醇和三乙胺， 用1N盐酸(1.4毫升)酸化残留物，用乙酸乙酯(20毫升)萃取，用盐水 (5毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(10克硅胶， 含5％醋酸和15％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到为近纯白色泡沫的 4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷 -2-基}联苯基-3-基β-L-吡喃葡萄糖羰酸(32.6毫克，收率73％)；Rf 0.37(含 5％乙酸和15％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63(d， J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(m，7H)，7.06(m，5H)，5.03(m，1H)， 4.63(t，J＝5.1，5.1Hz，2H)，3.94(m，3H)，3.13(m，1H)，1.91(m，4H)ppm；MS[M-H] 660.6
实施例21 制备4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-羧酸

4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}苯基三氟甲基磺酸酯(51.1毫克，0.094毫摩)和3-羧基苯基硼酸(21.9 毫克，0.132毫摩)溶解于1∶1的甲苯和乙醇(2毫升)。加入2.0M碳酸钾 水溶液(0.14毫升)，并对溶液进行脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(5.1毫克， 0.005毫摩)，在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应2小时。冷却的反应 产物倒入二氯甲烷中(15毫升)，加入水(3毫升)，用5％硫酸氢钠水溶液 将pH调至3。分层后用二氯甲烷(2×5毫升)萃取水层。合并的有机提取 物在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(12克硅胶，含5％甲醇的二 氯甲烷)纯化，得到为无色泡沫的4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-羧酸(41.9毫克，收率86 ％)；Rf 0.15(含5％甲醇的二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ？8.31(m， 1H)，8.09(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.79-7.39(m，6H)，7.23-7.32(m，4H)， 6.90-7.02(m，4H)，4.75(t，J＝5.7Hz，1H)，4.69(d，J＝2.1Hz)，3.12(m，1H)， 2.10-1.90(m，4H)ppm；MS[M-H]512.5
使用相同的方法获得：
实施例22 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-羧酸

为白色泡沫的4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-羧酸(21.0毫克，收率67％)；用色谱 法(12克硅胶，含5％甲醇的二氯甲烷)纯化；Rf 0.14(含5％甲醇的二氯 甲烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ？8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(t，J＝8.1Hz， 2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.24(m，4H)，7.04-6.92(m，4H)，4.77(t，J＝5.7Hz， 1H)，4.70(d，J＝2.1Hz，1H)，3.15(m，1H)，1.92-2.09(m，4H)ppm；MS[M-H]512.5
实施例23 制备(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(3’-硝基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}苯基三氟甲基磺酸酯(50.0毫克，0.092毫摩)和3-硝基苯硼酸(21.6 毫克，0.129毫摩)溶解于1∶1的甲苯和乙醇(2毫升)。加入2.0M碳酸钾 水溶液(0.092毫升)，并对溶液进行脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(5.7毫克， 0.005毫摩)，在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应2小时。冷却的反应 产物倒入二氯甲烷中(15毫升)。分层后用二氯甲烷(2×5毫升)萃取水层。 合并的有机提取物在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(12克硅胶， 5％至50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为透明薄膜的(3R，4S)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-硝基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮 (45.0毫克，收率95％)；Rf 0.33(50％乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ？8.42(m，1H)，8.21(ddd，J＝8.1，2.4，1.2Hz，1H)，7.89(ddd，J＝7.9， 1.5，1.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.22(m，4H)， 7.04-6.92(m，4H)，4.76(t，J＝6.0Hz，1H)，4.71(d，J＝2.1Hz)，3.14(m，1H)， 1.91-2.11(m，4H)ppm；MS[M-OH]497.5
使用相同的方法获得：
实施例26 N-(4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)乙酰胺

为白色泡沫的N-(4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)乙酰胺(18.8毫克，收率44％)； 用色谱法(12克硅胶，50％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.07(50％乙酸乙酯- 己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(b，1H)，7.72-7.19(m，12H)，6.99(t， J＝8.7Hz，2H)，6.93(t，J＝9.0Hz，2H)，4.72(t，J＝5.7Hz，1H)，4.65(d，J＝2.1Hz， 1H)，3.13(m，1H)，2.17(s，3H)，2.04-1.88(m，4H)ppm；MS[M-OH]509.6
实施例28 (3R，4S)-4-(4’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

为棕色薄膜的(3R，4S)-4-(4’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(42.0毫克，收率95％)；用色谱法(12 克硅胶，50％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.32(50％乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.23(m，8H)，7.00(t，J ＝8.7Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(t，J＝5.7 Hz，1H)，4.63(d，J＝2.4Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.11-1.91(m，4H)ppm；MS[M+H] 485.5
实施例29 (3R，4S)-1-(2’，3’-二氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(3’，4’-二氟苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

为透明薄膜的(3R，4S)-1-(2’，3’-二氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(3’，4’-二氟苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(36.9毫克，收率86％)；用色 谱法(12克硅胶，5％至50％乙酸乙酯-己烷)纯化；Rf 0.51(50％乙酸乙酯- 己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H)，7.41(d， J＝6.9Hz，2H)，7.32-7.22(m，4H)，7.19-7.12(m，3H)，7.01(t，J＝8.7Hz， 2H)，6.95(t，J＝9.0Hz，2H)，4.74(t，J＝6.0Hz，1H)，4.68(d，J＝2.7Hz，1H)， 3.14(m，1H)，2.07-1.90(m，4H)ppm；MS[M-OH]488.5
实施例31 1-[4-(4-{(2S，3R)-2-(3’-羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯 丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丁基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物

使用以下方法制备季盐。在Suzuki条件下，(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}苯基)硼酸和4-溴苯乙烯与四(三苯膦)钯(0)和2.0M碳酸钾水溶液在 甲苯-乙醇溶剂中偶联。得到的产物与氯磺酰异氰酸酯在乙醚溶剂中反应， 然后进行碱性水处理(alkali aqueous work-up)，生成β-内酰胺。使用反式-1， 2-环己烷二胺和CuI，通过与4-碘苯基羰基烯丙基(由可商购获得的酸通过硼 烷还原和烯丙基氯甲酸酯保护而生成)在溶剂癸烷-二氧杂环己烷中反应，酰 胺质子与芳基交换。使用合适的碱如二异丙酰胺锂去除β-内酰胺3位上的 保护，然后用叔丁基{[(1S)-4-碘-1-苯基丁基]氧基}二甲基硅烷(由可商购获得 的酸通过叔丁基二甲基氯硅烷保护和与碘化钠进行芬克斯泰因反应 (Finkelstein reaction)而生成)进行淬灭，得到3-取代的中间产物。使用甲酸 铵和四(三苯膦)钯(0)在四氢呋喃中去除烯丙氧基碳酸酯保护基，得到的醇用 四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中转化成溴化物。使用含48％氢氟酸的乙腈 将甲硅烷保护基从苯甲醇和苯酚中去除掉。得到的化合物与叔胺如喹核碱 (quinuclidine)反应，用HPLC纯化并通过氯化物离子交换柱，得到 1-[4-(4-{(2S，3R)-2-(3’-羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-1-基}苯基)丁基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物。
实施例32 下面的路线图I描述了通式32所示的胆固醇吸收抑制剂的一 般制备方法。亚胺2通过将4-氰苯胺与合适的醛在异丙醇中回流而制得。用 四氯化钛将亚胺2与苯基噁唑烷酮化合物3进行缩合，然后用N，O-二三甲 基乙酰胺和起催化作用的叔-正丁基氟化铵进行环化，得到氮杂环丁酮4。在 乙醇和氢氧化铵中在氢气气氛下用过量雷尼镍(Raney Nickel)将4的氰基 还原成胺5。用合适的酸性氯化物[Br(CH2)nCOCl]进行酰化，然后与氢氟酸 在乙腈中反应去除甲硅烷基保护基，接着与牛磺酸反应得到最终产物32。应 当注意的是，在该路线图中，牛磺酸只是为了举例说明，许多官能团可以取 代它的位置。
路线图I

实施例33
下面的路线图II描述了通式33所示的胆固醇吸收抑制剂的一般制备方 法。醛7通过将4-溴苯甲醛与3-氰苯基硼酸进行Suzuki偶联而制得。亚胺8 通过将4-氰苯胺与醛7在异丙醇中回流而制得。用四氯化钛将亚胺8与苯基 噁唑烷酮化合物3进行缩合，然后用N，O-二三甲基乙酰胺和起催化作用的 叔-正丁基氟化铵进行环化，得到氮杂环丁酮9。在乙醇和氢氧化铵中在氢气 气氛下用过量雷尼镍(Raney Nickel)将9的氰基还原成胺10。用合适的酸 性氯化物[Br(CH2)nCOCl]进行酰化，然后与氢氟酸在乙腈中反应去除甲硅烷 保护基，接着与牛磺酸反应得到最终产物11。应当注意的是，在该路线图中， 牛磺酸只是为了举例说明，许多官能团可以取代它的位置。
路线图II

实施例34
下面的路线图III描述了通式34所示的胆固醇吸收抑制剂的一般制备方 法。亚胺通过将4-氰苯胺与4-溴苯乙醛进行缩合而制得，接着用四氯化钛与 苯基噁唑烷酮化合物3进行缩合，然后用N，O-二三甲基乙酰胺和起催化作 用的叔-正丁基氟化铵进行环化，得到氮杂环丁酮12。用含氢氟酸的乙腈去 除甲硅烷保护基，然后使用起催化作用的钯偶联到戊酰二硼[bis(pina colato) diboron]上，得到化合物13。与中间产物20进行Suzuki偶联，得到化合物 14。在乙醇和氢氧化铵中在氢气气氛下用过量雷尼镍(Raney Nickel)将氰 基还原，并用三乙胺-甲醇-水去除醋酸酯基，得到15。用合适的酸性氯化物 [Br(CH2)nCOCl]进行酰化，接着与牛磺酸反应得到最终产物16。应当注意的 是，在该路线图中，牛磺酸只是为了举例说明，许多官能团可以取代它的位 置。
路线图III

中间产物20的合成：3-烷氧基苯基锂与吡喃葡萄糖内酯17 (glucopyranolactone)反应，然后用三乙基硅烷和三氟化硼二乙基醚合物将 半酮缩醇还原性裂解，得到苄基保护的糖苷18。使用钯催化剂和三正丁基氢 化锡去除烯丙基，然后使用钯碳在氢气气氛下还原，得到苯基糖苷19。与 N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应得到CF3SO2，使用含醋酸酐的吡啶进行过酰 化(peracetylation)，得到中间产物20。

实施例35 (4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮

5-(4-氟苯基)-5氧戊酸(10.08g，47.9mmol)与三乙胺(6.8mL，4.94g， 48.8mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)。反应冷却至-5℃(冰/盐水浴)，快速逐滴 加入三乙基乙酰氯(6.0mL 5.87g，48.7mmol)，将混合物加热至室温冰搅拌 1.5小时。反应再次冷却至-5℃(冰/盐水浴)30分钟，通过Celte_过滤，用冷 的1∶1己烷-四氢呋喃(60mL)和己烷(120mL)洗涤。将滤液浓缩并溶解于N， N-二甲基甲酰胺(16mL)，往该混合物中加入固体(S)-苯基-2-恶唑烷酮(8.47g， 47.8mmol)和4-4-二甲氨基吡啶(8.57g，70.2mmol)。在室温下搅拌反应20 小时，倒入1.0N盐酸中(400mL)并用乙酸乙酯萃取(2×300mL)，用水 (400mL)、饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，在硫酸钠 上干燥，过滤并浓缩。剩余物质通过在16小时内从热的异丙醇(75mL)缓慢 冷却至室温的结晶过程而得到纯化。将晶体过滤并用冷的异丙醇(50mL)洗 涤，得到为白色晶状固体的(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧戊酰基]-1，3-噁唑 烷-2-酮(13.87g，收率78％)；熔点114.；Rf 0.29(1∶2乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.98(m，2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.14(t，J＝ 8.7Hz，2H)，4.72-4.64(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.32(dd，J＝13.3，3.4Hz， 1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.78(dd，J＝13.3，9.6Hz，1H)，2.15(quint.J＝7.2Hz，2H) ppm
实施例36 (4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮

(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(13.87g 37.54mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)。往单独的烧瓶中加入硼烷-硫化甲基复 合物(3.6mL，大约38mmol)、含1.0M_-1-甲基-3，3-二苯基四氢-3H-吡咯[1， 2-c][1，3，2]oxazaborole的甲苯(1.9mL，1.9mmol)和二氯甲烷(20mL)。将该 混合物冷却至-5℃(冰/盐水浴)，通过套管在5分钟内逐滴加入酮溶液。在5 ℃下搅拌反应5.5小时，然后分别缓慢加入甲醇(9mL)、5％过氧化氢溶液 (30mL)和1M硫磺酸水溶液(20mL)。倒入水中(500mL)并用乙酸乙酯萃取 (500mL)，用水(500mL)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤有 机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5- 羟戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，不用纯化而在后续反应中使用；Rf 0.14(1∶2乙 酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.24(m，5H)，7.19(d，J＝7.3 Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，4.72-4.61(m，2H)，4.21-4.13(m，2H)，3.27(dd， J＝13.2，3.0Hz，1H)，2.99-2.94(m，2H)，2.74(dd，J＝13.2，9.6Hz，1H)，2.27(br s，1H)，1.88-1.66(m，4H)ppm；MS[M-OH]+354.0
实施例37 (4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4- 氟苯基)戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮

(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(37.54 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，然后加入咪唑(2.97g，43.6mmol) 和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.12g，40.6mmol)。在室温下搅拌反应19 小时，倒入1.0N盐酸中(500mL)并用乙酸乙酯萃取(500mL)，用水(2× 500mL)、和盐水(300mL)洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。剩余 物质通过加热至沸点并在18小时缓慢冷却至室温从甲醇(55mL)中结晶而得 到纯化。将晶体过滤并用冷的异丙醇(45mL)洗涤，得到为白色晶状固体的 (4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊酰 基]-1，3-噁唑烷-2-酮(16.04g，收率88％)；熔点87.6℃；Rf 0.66(1∶2乙酸乙酯- 己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.18(m，7H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)， 4.69-4.61(m，2H)，4.18-4.13(m，2H)，3.27(dd，J＝13.5，3.2Hz，1H)，2.96-2.89 (m，2H)，2.73(dd，J＝13.5，9.7Hz，1H)，1.82-1.63(m，4H)，0.88(s，9H)，0.04(s， 3H)，-0.15(s，3H)ppm；MS[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+354.0
实施例38.N-{(1E)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]亚甲基}苯胺

4-溴水杨醛(4.02g，20.0mmol)[由3-溴苯酚根据Casiraghi，et.al.Journal Organic and Bio-Organic Chemistry(1978)，318-21的方法制得]溶解于无水二 甲基甲酰胺(13mL)。加入固体碳酸钾(3.9g，28.0mmol)，得到黄色悬浮液。 通过注射器加入溴丙烯(allyl bromide)(2.6mL，3.63g，30.0mmol)。在室温 下搅拌反应17小时，然后用水稀释并用1∶1乙酸乙酯-己烷萃取三次。合并 的有机层用水(5×)和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到为 黄色固体的2-(烯丙氧基)-4-溴代苯甲醛(4.83g，收率100％)，不用纯化而在 后续反应中使用；Rf 0.38(1∶9乙酸乙酯-己烷)；MS[M+H]+241.0
2-(烯丙氧基)-4-溴代苯甲醛(5.05g，20.9mmol)溶解于异丙醇(18mL)并 升温。刚蒸馏的苯胺(1.99g，21.3mmol)与异丙醇(4mL)一起加入，反应加热 至50℃。在30分钟内形成黄色沉淀，加入异丙醇(5mL)以助于搅拌。在50 ℃下搅拌反应16小时，此时质子NMR显示没有醛存在。搅拌使反应冷却。 混合物用己烷(20mL)稀释，固体过滤并用母液洗涤，然后用己烷洗涤并晾 干，得到为浅黄色粉末的N-{(1E)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]亚甲基}苯胺 (5.69g，收率86％)；′H NMR(300MHz，δ8.87(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.43-7.36(m，2H)，7.27-7.17(m，4H)，7.099(d，J＝1.8Hz，1H)，6.06(ddt，J＝ 17.2，10.5，5.3Hz，1H)，5.43(AB q，J＝17.3，3.0Hz，1H)，5.33(AB q，J＝10.5， 2.8Hz，1H)，4.62(ddd，5.2，1.5，1.5Hz，2H)ppm
实施例39 (3R，4S)-4-(4-溴代-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲 硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

2-(烯丙氧基)-4-溴代苯甲醛(2.79g，8.83mmol)和(4S)-4-苄基 -3-[(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊酰基]-1，3-噁唑烷 -2-酮(3.3g，6.8mmol)一起加入具有温度计和氮气入口的100ml的三颈圆底 烧瓶中。加入无水二氯甲烷(60mL)，得到浅黄色溶液，将该溶液冷却至-30 ℃。通过注射器加入二异丙基乙胺(2.3mL，1.71g，13.2mmol)。在内部温度 为-28℃至-26℃的条件下，在6分钟内逐滴加入四氯化钛(0.86mL，1.48g， 7.82mmol)，得到红褐色溶液。在-30至-25℃的温度下，在氮气气氛下搅拌 反应3小时，然后冷却至-35℃，并在6分钟内用冰醋酸(6mL)进行淬灭。 将反应物倒入冷的(0℃)7％酒石酸溶液(125mL)。加入乙酸乙酯(200mL)， 搅拌使混合物升温至室温。加入5％亚硫酸钠溶液(60mL)，将各层分开。用 乙酸乙酯萃取(2×200mL)水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、和 盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(120克硅胶，1％至 90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(4S)-3-[(2R，5S)-2-[(S)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代 苯基](苯胺基)甲基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊酰 基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4.54g，收率83％)；Rf 0.38(1∶4乙酸乙酯-己烷)；MS [M+H]801.0
(4S)-3-[(2R，5S)-2-[(S)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基](苯胺基)甲基]-5-{[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(1.2g，1.5 mmol)溶解于无水甲基叔丁基醚(10mL)，在室温下，在氮气气氛下搅拌。加 入N，O-二三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.1mL，4.5mmol)，随后加入催化量(大约 5mg)四丁基氟化铵三水合物。在室温下搅拌反应19小时，用冰醋酸(160微 升)在室温下淬灭，在乙酸乙酯和水之间分开并分离。水层用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过 滤，浓缩，并用色谱法(120克硅胶，1％至85％乙酸乙酯-己烷)纯化，得 到(3R，4S)-4-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]-3[(3S)-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(816mg，收率87％)；Rf 0.56 (1∶4乙酸乙酯-己烷)
(3R，4S)-4-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]-3[(3S)-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.34g，2.15mmol)溶解于 脱氧四氢呋喃(20mL)。将吗啡(1.8mL，1.8g，20.6mmol)与另外的脱氧四氢呋 喃(5mL)一起加如。反应物用氮气净化并加入四(三苯膦)钯(0)(220mg，19 mmol)。反应物再次用氮气净化。在室温下维持1.5小时之后，反应物用乙 酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(40克硅胶，6％至80％乙酸乙酯-己烷) 纯化，得到(3R，4S)-4-(4-溴-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.04g，收率83％)；Rf 0.38(1∶4乙酸乙酯-己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.28-7.18(m，6H)， 7.09-6.92(m，6H)，5.91(s，1H)，4.93(d，J＝2.3Hz，1H)，4.65(t，J＝5.4Hz，1H)， 3.06(ddd，J＝4.8，2.3，2.3Hz，1H)，1.98-1.77(m，4H)，0.86(s，9H)，0.006(s，3H)， 0.16(s，3H)ppm；MS[M-H]+581.7
实施例40 (3R，4S)-4-(4-溴代-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯 基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮 杂环丁烷-2-酮

(3R，4S)-4-(4-溴代-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.04g，1.79mmol)溶解于无 水二氯甲烷(5mL)，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在室温下，在氮气 气氛下搅拌。加入2，6-二甲基吡啶(1.0mL，920mg，8.6mmol)，然后逐滴加入 叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.2mL，1.38g，5.22mmol)。在室温 下，在氮气气氛下搅拌反应2.25小时。加入2，6-二甲基吡啶(0.25mL，230mg， 2.15mmol)，然后逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.4mL， 460mg，1.74mmol)。，在室温下总共反应4.5小时后，反应用乙酸乙酯和水 稀释，将各层分离。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用0.5N盐酸、饱 和碳酸氢钠溶液、水(4次)、和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩， 并用色谱法(40克硅胶，1％至85％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(3R，4S)-4-(4- 溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.23g，收率99％)； Rf 0.57(1∶4乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.33-7.14(m，6H)， 7.09-6.91(m，6H)，4.99(d，J＝2.3Hz，1H)，4.62(t，J＝5.6Hz，1H)，3.06(ddd，J＝ 4.9，2.5，2.3Hz，1H)，1.97-1.69(m，4H)，1.03(s，9H)，0.84(s，9H)，0.33(s，3H)， 0.29(s，3H)，-0.01(s，3H)，-0.20(s，3H)ppm
实施例41 5-溴代-2-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯

(3R，4S)-4-(4-溴代-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(293mg，0.50mmol)溶解于无 水二氯甲烷(3mL)。加入4-二甲氨基吡啶(183mg，1.5mmol)，接着加入醋酸 酐(280微升，302mg，3.0mmol)。一小时后，反应通过硅胶塞(a plug of silica gel)过滤，并用二氯甲烷洗脱。将溶剂浓缩，与甲苯共沸，用色谱法(40 克硅胶，1％至85％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到5-溴-2-{(2S，3R)-3-(3S)-3-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷 -2-基}苯基乙酸酯(245mg，收率78％)；Rf 0.47(1∶4乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.387.16(m，9H)，7.14-6.94(m，3H)，4.69(t，J＝5.4 Hz，1H)，4.64(d，2.3Hz，1H)，3.06(ddd，J＝4.7，2.3，2.2Hz，1H)，2.30(s，3H)， 1.97-1.78(m，4H)，0.89(s，9H)，0.032(s，14(s，3H)ppm； MS[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+493.8
实施例42 (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3- 羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

用Suzuki偶联法，通过使用脱氧甲苯(3毫升)和脱氧乙醇(1毫升) 将5-溴-2-{(2S，3R)-3-(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(100mg，0.16mmol)与3-羟苯 基硼酸(29mg，0.21mmol)结合。加入2.0M碳酸钾水溶液(0.31mL，0.31 mmol)，用氮气净化容器，加入四(三苯膦)钯(0)(9mg，0.008mmol)，容器用 氮气净化。反应加热至70℃并维持1.5小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯 萃取(2x)。合并的有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩， 并用色谱法(40克硅胶，20％至90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到 4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4- 氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基醋酸酯(70mg，收率 69％)；Rf 0.34(1∶2乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.34-7.17 (m，10H)，7.06-6.90(m，5H)，6.79(ddd，J＝8.1，2.5，0.8Hz，1H)，6.03(br s，1H)， 4.67 2.3Hz，1H)，4.64(t，5.6Hz，3.26(ddd，4.8，2.5，2.4Hz，2.27(s，3H)， 1.94-1.73(m，4H)，0.84(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.19(s，3H)ppm； MS[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+508.0
4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基醋酸酯(70mg，0.11 mmol)溶解于甲醇(2.45mL)。逐滴加入水(0.7mL)，然后加入三乙胺(2.2mL)， 在室温下搅拌反应1小时。加入甲苯(3mL)和甲醇(5mL)，将反应浓缩，得 到69毫克(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮粗产品，该粗产品 不用纯化而使用。
(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(73mg，0.122mmol) 溶解于乙腈(5mL)并转移至聚丙烯圆锥小瓶中。逐滴加入48％氢氟酸(1 mL)，在室温下搅拌反应1小时。用1N氢氧化钠(24mL)淬灭反应，并转移 至含有pH为7.4的磷酸盐缓冲液(24mL)的烧瓶中。用饱和碳酸氢钠溶液将 溶液的pH调至7.5-8.0并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用饱和碳酸氢 钠溶液(2×)、水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(12 克硅胶，40％至100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联 苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(53mg，收 率69％))；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.30-7.13(m，7H)，7.08-6.85(m，8H)， 6.78(ddd，J＝8.1，2.3，0.9Hz，1H)，5.04(d，J＝2.3Hz，1H)，4.61(t，J＝5.9Hz， 1H)，3.07(ddd，J＝5.7，1.8，1.5Hz，1H)，2.08-1.80(m，4H)ppm；MS[M+H]+ 584.0[M-H]-582.0
实施例43 (3R，4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟 丙基]氮杂环丁烷-2-酮

使用与实施例39相同的步骤合成，起始物质为4-氟苯胺和3-溴苯甲醛。
如实施例42所述，使用48％氢氟酸去除benzylic TBDMS保护基。用色谱 法(硅胶，10％至60％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(3R，4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4-氟 苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(86mg)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ7.50-7.45(m，2H)，7.33-7.18(m，6H)，7.07-6.91(m，4H)，4.72 (t，J＝5.8Hz，1H)，4.57(t，J＝2.4Hz，1H)，3.10(ddd，J＝4.8，2.4，2.4Hz，1H)， 2.12(br s，2.06-1.86(m，4H)ppm；MS[M+HCO2]-516.0
实施例44 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟 基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮

在如实施例42所述的标准Suzuki条件下，(3R，4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4- 氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(43mg，0.091mmol) 与3-羟苯基硼酸(18mg，0.13mmol)偶联。用色谱法(硅胶，10％至90％乙酸乙 酯-己烷)纯化，得到(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(3’-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(19.7mg，收率45％)；Rf 0.30 (1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.57-7.40(m，3H)， 7.34-7.22(m，6H)，7.10(ddd，J＝7.7，1.6，0.9Hz，1H)，7.04-6.90(m，5H)，6.84 (ddd，8.2，2.6，0.9Hz，1H)，5.10(br s，4.72(t，J＝5.9Hz，1H)，4.67(d，J＝2.4Hz， 1H)，3.16(ddd，J＝5.0，2.6，2.4Hz，1H)，2.26(br 1H)，2.08-1.88(m，4H)ppm
实施例45 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟 基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮

在如实施例42所述的标准Suzuki条件下，(3R，4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4- 溴苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(42mg，0.089mmol) 与4-羟苯基硼酸(18mg，0.13mmol)偶联。用色谱法(硅胶，10％至90％乙酸乙 酯-己烷)纯化，得到(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(4’-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(27mg，收率63％)；Rf 0.31(1∶ 1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.54-7.37(m，6H)，7.32-7.22 (m，4H)，7.04-6.87(m，6H)，5.24(br s，1H)，4.72(t，J＝6.0Hz，1H)，4.67(d，J＝ 2.4Hz，1H)，3.17(ddd，J＝5.3，2.5，2.4Hz，1H)，2.26(br s，1H)，2.09-1.88(m， 4H)ppm
实施例46 (3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮 杂环丁烷-2-酮

使用与实施例39相同的步骤合成，起始物质为苯胺和4-溴苯甲醛。如 实施例42所述，使用48％氢氟酸去除benzylic TBDMS保护基。用色谱法(硅 胶，10％至90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为透明薄膜的(3R，4S)-4-(4-溴苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(982.6mg，全部 收率75％)；Rf 0.45(2∶3乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31-7.19(m，8H)，7.07-6.98(m，3H)，4.70(t，J＝6.1Hz， 1H)，4.61(d，J＝2.5Hz，1H)，3.04(dt，J＝7.4，2.3Hz，1H)，2.24(br s，1H)， 2.03-1.86(m，4H)ppm
实施例47 (3R，4S)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1- 苯基氮杂环丁烷-2-酮

使用与实施例39相同的步骤合成，起始物质为苯胺和5-溴-2吡啶羧醛 (使用Wang等，Tetrahedron Letters 41(2000)，4335-4338所述的方法制备)。 如实施例42所述，使用48％氢氟酸去除benzylic TBDMS保护基。用色谱 法(12克硅胶，15％至90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为透明薄膜的 (3R，4S)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷 -2-酮(23.3mg，总收率3％)；Rf 0.07(1∶4乙酸乙酯-烷)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ8.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.34-7,29 (m，3H)，7.24-7.17(m，4H)，7.09-6.99(m，3H)，4.82(d，J＝2.5Hz，1H)，4.75-4.71 (m，1H)，3.21(dt，J＝7.0，2.3Hz，1H)，2.31-1.89(m，5H)ppm
实施例48 (3R，4S)-4-(5-溴-2噻吩基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯 基氮杂环丁烷-2-酮

使用与实施例39相同的步骤合成，起始物质为苯胺和5-溴-2噻吩羧醛。 如实施例42所述，使用48％氢氟酸去除苄基TBDMS保护基。用色谱法(40 克硅胶，15％至90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色固体的(3R，4S)-4-(5-溴 -2噻吩基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(212.4mg， 总收率23％)；Rf 0.13(1∶4乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 7.36-7.21(m，6H)，7.10-7.06(m，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(dd，J＝19.7， 3.8Hz，2H)，4.83(d，J＝2.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.7Hz，1H)，3.25-3.19(m，1H)， 2.20(br s，1H)，2.01-1.83(m，4H)ppm
实施例49 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)吡啶-2 基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

在如实施例42所述的标准Suzuki条件下，(3R，4S)-4-(5-溴吡啶-2 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(23mg，0.051 mmol)与3-羟苯基硼酸(9.2mg，0.067mmol)偶联。用色谱法(4克硅胶，15％至 100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为透明薄膜的(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3- 羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)吡啶-2-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(20.7mg，收率 87％)；Rf 0.14(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.88(d，J ＝2.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.86-7.80(m，1H)，7.39-7.22(m， 7H)，7.12-7.02(m，3H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，6.96-6.91(m，1H)，4.97(d，J＝ 2.3Hz，1H)，4.76-4.72(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.20(br s，1H)，2.17-1.90(m， 4H)，1.80(br s，1H)ppm；MS[M+H]+469.0
实施例50 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)-2-噻 吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

在如实施例42所述的标准Suzuki条件下，(3R，4S)-4-(5-溴代-2-噻吩 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(90.2mg，0.196 mmol)与3-羟苯基硼酸(32.2mg，0.233mmol)偶联。用色谱法(12克硅胶，15％ 至100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为透明泡沫的(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)-2-噻吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(77.6mg， 收率84％)；Rf 0.36(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 7.31-6.93(m，14H)，6.70(ddd，J＝8.0，2.3，1.0Hz，4.89-4.88(m，1H)，4.64-4.59 (m，1H)，3.77(br s，2H)，3.25-3.21(m，1H)，1.97-1.83(m，4H)ppm；MS[M-OH]+ 456.0
实施例51 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(4-羟苯基)-2-噻 吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

在如实施例42所述的标准Suzuki条件下，(3R，4S)-4-(5-溴代-2-噻吩 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(69.8mg，0.152 mmol)与4-羟苯基硼酸(25.2mg，0.183mmol)偶联。用色谱法(12克硅胶，15％ 至100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为透明泡沫的(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-[5-(4-羟苯基)-2-噻吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(40.7mg， 收率56％)；Rf 0.39(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 7.64-7.60(m，4H)，7.56-7.48(m，5H)，7.33-7.27(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.07 (d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(br s，1H)，5.14(d，J＝2.3Hz，1H)，5.00-4.95(m，1H)， 3.57-3.50(m，1H)，2.29-2.11(m，4H)ppm；MS[M+H]+474.0
实施例53 4’-{(2S，3R)-3-[(3S/R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基 氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸钠

5-溴-2-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(140.0mg，0.223mmol)溶 解于在Falcon_试管中的乙腈(8.0mL)和48％氢氟酸(0.8mL)。在室温下搅拌 反应4小时，然后倒到0.5M磷酸钾(50mL)中，用1∶1乙酸乙酯-己烷(50 毫升)萃取，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥， 过滤，浓缩，并用色谱法(12克硅胶，15％至90％乙酸乙酯-己烷)纯化， 得到为透明泡沫的5-溴-2-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-氧代-1- 苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(114.5mg，收率100％ yield)；Rf 0.11(1∶4 乙酸乙酯-己烷)。
5-溴-2-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}苯基乙酸酯(114.5mg，0.223mmol)and 3-茴香硫醚硼酸 (3-thioanisoleboronic acid)(48.3mg，0.287mol)溶解于甲苯(3.0mL)和乙醇 (1.5mL)。加入2.0M碳酸钠水溶液(0.215mL，0.43mmol)和固体四(三苯膦) 钯(0)(14.4mg，0.0125mmol)，将容器抽真空或用氮气净化(3x)。在60℃下， 在氮气气氛下，剧烈搅拌反应4小时，然后倒到0.2N盐酸(50mL)中，用1∶ 1乙酸乙酯-己烷萃取，用盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩， 得到直接用于下个步骤的混合产物，对于(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-[3-羟基-3’-(甲硫基)联苯基-4-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮，Rf为0.79 (2∶1乙酸乙酯-己烷)，对于4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4- 氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-(甲硫基)联苯基-3-基乙酸酯，Rf为0.84(2∶ 1乙酸乙酯-己烷)。
将1∶1的(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-[3-羟基-3’-(甲硫基) 联苯基-4-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮和4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟 丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-(甲硫基)联苯基-3-基乙酸酯的混合 物(0.223mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并冷却至0℃。在用LCMS监测的同 时，逐步加入3-氯过氧苯甲酸(64.3mg，0.373mmol)，以制得芳基亚砜。添 加完毕时，将反应物倒到四分之一饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)中，用1∶1 乙酸乙酯-己烷(75mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤 并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(10mL)并通过添加三氟乙酸酐(100 148.7mg， 0.708mmol)来实现Pummerer重排。在室温下搅拌反应4小时，然后加入3- 氯过氧苯甲酸(121.7mg，0.705mmol)以转化成砜。混合物在室温下搅拌15 分钟，浓缩，并溶解于3∶3∶1甲醇-三乙胺-水(7mL)，以水解乙酸酯和三氟 乙酸酯基团。室温下搅拌反应2小时，浓缩并溶解于二氯甲烷(10mL)。加 入3-氯过氧苯甲酸(49.2mg，0.285mmol)，以将化合物氧化成磺酸。放在室 温下搅拌反应10分钟，用1∶1乙酸乙酯-己烷(50mL)稀释，并用1％饱和碳 酸氢钠溶液(3×50mL)萃取。水层用1.0N盐酸(大约10mL)酸化，用乙酸 乙酯(2×75mL)萃取，用三乙胺(1.0mL)稀释，浓缩，用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2mm柱，在水中的25％至100％乙腈-0.1％三氟乙酸)纯 化，并通过Dowex_钠离子交换树脂，得到为近纯白色固体的 4’-{(2S，3R)-3-[(3S/R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸钠(45.3mg，收率36％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)， δ8.04-6.98(m，16H)，5.17(d，J＝2.2Hz，0.66H)，5.14(d，J＝2.2Hz，0.33H)， 4.70-4.60(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.09-1.89(m，4H)ppm；MS[M-Na]-546.0
实施例54 (3R，4S)-3-[(3S)-3{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟 苯基)丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

在室温下，在氮气气氛下，(3R，4S)-4-(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}-4-基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮在无水甲醇(20mL)中搅拌。加入氟化钾(0.10g， 1.72mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶液倒入乙酸乙酯并依 次用水(2x)、10％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干 燥、过滤、浓缩并使用乙酸乙酯-己烷(成分：5％乙酸乙酯至50％)在硅胶 上通过色谱法纯化，得到为白色泡沫的(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁 烷-2-酮(0.46g，收率92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.57(d，J＝8.2，Hz， 2H，)7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，6.9-7 4(m，12H)，6.8(m，1H)，4.9(br s，1H)，4.67 (t，J＝6.0Hz，1H)，4.63(d，J＝2.5Hz，1H)，3.0-3.1(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)， 0.87(s，9H)，0.02(s，3H)，-0.16(s，3H)
实施例55 (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4- 氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)三氟甲磺酸酯

在室温下，在氮气气氛下，(3R，4S)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮 (0.46g，0.79mmol)在无水甲醇(15mL)中搅拌。依次加入N-苯基三氟甲烷磺 酰亚胺(0.39g，1.09mmol)、三乙胺(0.23mL，1.65mmol和4-(二甲氨)吡啶 (0.02g，0.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。溶液倒入到0.5N盐酸 (20mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、10％碳酸氢钠水溶液、水和 盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥、过滤、真空除去溶剂并使用乙酸乙酯 -己烷(成分：5％乙酸乙酯至50％)在硅胶上通过色谱法纯化，得到为白色 泡沫的4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)三氟甲磺酸酯(0.56g， 100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.9-7.3(m，17H)，4.68(t，J＝5.7Hz， 1H)，4.65(d，J＝2.5Hz，1H)，3.0-3.1(m，1H)，1.8-2.0(m，6H)，0.88(s，9H)，0.02 (s，3H)，-0.16(s，3H)。
实施例56 (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸

使用设定在正常吸光率、固定了保持时间和30秒预搅拌的 PersonalChemistryTM微波仪进行反应。将4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯 基-3-基)三氟甲磺酸酯(0.27g，0.38mmol)、二甲基亚磷酸酯(0.070mL，0.76 mmol)、三乙胺(0.15mL，1.08mmol)和甲苯(4mL)装入10毫升小瓶中。氮气 吹过搅拌的溶液5分钟，加入四(三苯膦)钯(0)(0.1g)，溶液用氮气覆盖并密 封。反应混合物在160℃下加热11分钟，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀 释。依次用0.5M盐酸(20mL、水(3x)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液在硫 酸钠上干燥，过滤，在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成 分：5％乙酸乙酯至100％)在硅胶上通过色谱法纯化，得到纯的为白色泡沫 的(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二甲酯。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ8.00(dt，J＝142，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d， J＝8.5Hz，2H)，6.9-7.8(m，12H)，4.68(t，J＝5.7Hz，4.64(d，J＝2.4Hz，3.81(d， J＝0.9Hz，1H)，3.77(d，J＝0.9Hz，1H)，3.0-3.1(m，1H)，1.8-2.2(m，4H)，0.88(s， 9H)，0.02(s，3H)，-0.16(s，3H)ppm。
在氮气气氛下，(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二 甲酯(0.32g，0.47mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液在冰浴中冷却，在5分 钟内滴入溴三甲基硅烷(0.30mL，2.27mmol)。反应混合物在室温下搅拌3 小时，然后倒入到冰水(20mL)并用乙酸乙酯萃取。有机溶液依次用水(2x) 和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下旋转蒸发除去溶剂。 残留物用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2mm柱，在水中的20％至 700％乙腈-0.1％三氟乙酸)纯化，得到为白色粉末的(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸(0.25g， 99％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.04(br d，J＝14.2Hz，1H)，7.68(d，J＝ 8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.0-7.8(m，12H)，4.93(d，J＝2.2Hz，1H)， 4.63(t，J＝5.2Hz，1H)，3.1-3.2(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm；MS[M-H]-531， [2M-H]-1061
实施例57 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4- 基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

使用与实施例42所述相同的方式合成(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟 丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮。在室温下，在装有螺 丝盖的40毫升聚丙烯容器中，将(3R，4S)-4-(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧} 联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-(4-氟苯基)丙基]-1- 苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.60g，0.86mmol)在乙腈(18mL)中搅拌。滴入氢氟酸 (48％水溶液，2.0mL，48mmol)，在室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入到 由1M磷酸钠(45mL，pH 7.4)缓冲的1N氢氧化钠水溶液(45mL)中，然后 通过添加10％碳酸氢钠溶液将溶液pH调至8。混合物用乙酸乙酯萃取，有 机溶液依次用10％碳酸氢钠溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤。有机溶液在硫酸 钠上干燥，过滤，在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分： 10％乙酸乙酯至60％)在硅胶上通过色谱法纯化，得到纯的为白色泡沫的 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂 环丁烷-2-酮(0.35g，87％)；′H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.56(d，J＝8.2，Hz， 2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.0-7.3(m，12H)，6.80-6.86(m，1H)，5.00(br s， 1H)，4.74(t，J＝6.2Hz，1H)，4.69(d，J＝2.2Hz，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.20(br s， 1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm；MS[M+HCO2 -]-512
实施例58 4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮 杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基三氟甲磺酸酯

在室温下，在氮气气氛下，(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’- 羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.353g，0.77mmol)在无水二氯甲 烷(15mL)中搅拌。
依次加入苯基三氟甲烷磺酰亚胺(0.38g，1.69mmol)、三乙胺(0.23mL， 1.65mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌1 小时。溶液倒入到0.5N盐酸(20mL)并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、 10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下 旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分：10％乙酸乙酯至60％)在 硅胶上通过色谱法纯化，得到纯的为白色泡沫的4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基三氟甲磺酸酯 (0.35g，76％)；′H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.0-7.6(m，17H)，4.74(t，J＝6.4 Hz，1H)，4.72(d，J＝2.2Hz，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.16(br s，1H)，1.9-2.1(m， 4H)ppm；MS[M+HCO2 -]-644
实施例59 (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮 杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基)硼酸

在室温下，在40毫升螺丝盖容器中，4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3- 羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基三氟甲磺酸酯(0.15g， 0.25mmol)、双戊酰二硼(Bis(pinacolato)diboron)(0.70g，0.27mmol)、醋酸 钾(0.80g，0.81mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.020g，0.03 mmol)在二甲亚砜(7mL)中合并。混合物用氮气气氛覆盖，容器封闭，反应 在80℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。 有机相依次用水、10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥， 过滤，在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分：5％乙酸乙 酯至70％)在硅胶上通过色谱法纯化，得到纯的为白色泡沫的 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-[3’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂戊硼烷-2-基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮(0.097g，67％)；′H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ8.01(br s，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.0-7.7(m，15H)，4.74(t，J＝ 6.2Hz，1H)，4.69(d，J＝2Hz，1H)，3.0-3.2(m，1H)，1.50(br s，IH)，1.8-2.1(m， 4H)，1.35(s，6H)，1.24(s，6H)ppm；MS[M+HCO2 -]-577
(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-[3’-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮(0.020g，0.034 mmol)在室温下溶解于乙醇(3mL)和水(1mL)。加入固体碳酸钠(0.10g，1.2 mmol)，混合物在室温下快速搅拌2小时。溶液倒入到0.5N盐酸(4mL)并 用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水(2x)和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥， 过滤，在减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2mm柱，在水中的40％至50％乙腈-0.1％三氟乙酸)纯化，得到为白 色粉末的(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环 丁烷-2-基}-联苯基-3-基)硼酸(0.012g，70％)；′H NMR(300MHz，CD3OD)，δ 7.83(br s，1H)，7.0-7.7(m，16H)，4.92(d，J＝2.7Hz，4.63(t，J＝6.2Hz，1H)， 3.1-3.2(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm；MS[M+HCO2 -]-540
实施例60 [3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯

在室温下，在氮气气氛下，3-氯苯酚(0.50g，3.89mmol)在无水二氯甲烷 (20mL)中搅拌。
依次加入苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.8g，5.0mmol)、三乙胺(0.90mL，6.4 mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.10g，0.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小 时。溶液倒入到0.5N盐酸(20mL)并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、10％ 碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下旋转 蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分：5％至50％乙酸乙酯)在硅胶上 通过色谱法纯化，得到纯的无色油状的3-氯苯酚三氟甲磺酸酯(0.92g，91％)； ′H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16-7.50(m)ppm
使用设定在正常吸光率、固定了保持时间和30秒预搅拌的 PersonalChemistryTM微波仪进行反应。将3-氯苯酚三氟甲烷磺酸酯(0.60g， 2.30mmol)、二甲基亚磷酸酯(0.42mL，4.58mmol)、三乙胺(0.64mL，4.59 mmol)和甲苯(4mL)装入10毫升小瓶中。氮气吹过搅拌的溶液5分钟，加入 四(三苯膦)钯(0)(0.1g)，溶液用氮气覆盖并密封。反应混合物在160℃下加热 11分钟，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。依次用水(3x)和盐水洗涤黄 色溶液。有机溶液在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下旋转蒸发除去溶剂。使 用乙酸乙酯-己烷(成分：5％乙酸乙酯至100％)在硅胶上通过色谱法纯化， 得到纯的无色油状的二甲基(3-氯苯酚)磷酸酯(0.27g，57％)；′H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ7.77(br d，J＝13.7Hz，1H)，7.68(ddt，J＝13.0，7.5，1.4Hz， 1H)，7.53(dquint，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，3.79(s，3H)， 3.75(s，3H)ppm；MS[M+H]+221，[2M+H]+441
在氮气气氛下，双(二次苄基丙酮)钯(0)(Bis(dibenzylidine acetone) palladium(0))(0.10g，0.17mmol)和三环己基膦(tricyclohexylphosphine)(0.12 g，0.43mmol)在干二氧杂环己烷(1.0mL)中搅拌30分钟。二甲基(3-氯苯基) 磷酸酯(0.50g，2.26mmol)、双戊酰二硼(0.70g，0.27mmol)和醋酸钾(0.30g， 0.30mmol)在室温下在氮气气氛下混入在单独烧瓶中的干二氧杂环己烷 (3.0mL)中。将部分钯催化剂溶液(0.20mL)注入含氯代磷酸酯的烧瓶中，该 混合物加热至80℃。在80℃下加热4小时和8小时后，分别往混合物中注 入0.2mL所述催化剂溶液，然后在80℃下继续加热过夜。反应混合物通过 Celite_过滤，在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成 分：0％乙酸乙酯至80％)在硅胶上通过色谱法纯化，得到无色油状的 [3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯(0.41g)。1H NMR表明产物与回收的原材料的60∶40的混合物。该混合不用进一步纯化 二用于接下来的反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.22(d，J＝13.2Hz，1H)， 7.95-8.00(m，1H)，7.88(ddt，J＝13.0，7.5，1.4Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，3.76(s， 3H)，3.73(s，3H)MS[M+H]+312，[2M+H]+625
实施例61 (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮 杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)磷酸

(3R，4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮 (0.080g，0.11mmol)、粗二甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-基)苯基]磷酸盐(共计0.054g，实际为0.030g， 0.096mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.12mL，0.24mmol)混入乙醇(1.0mL)和 甲苯(3.0mL)。在搅拌的同时，往混合物中通5分钟氮气，对溶液进行除氧。 加入四(三苯膦)钯(0)(0.05g)，在氮气气氛下，反应在70℃下加热3小时。 反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在 减压条件下通过旋转蒸发而浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(成分：10％乙酸乙 酯至80％)在硅胶上通过色谱法纯化产物，得到为无色浆料的(3’-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二 甲酯(0.065g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.9-8.0(m，16H)，5.09(d，J＝ 2.2Hz，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，1H)，3.79(d，J＝2.4Hz，3H)，3.76(d，J＝2.4Hz， 3H)，3.05-3.15(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，1.06(s，9H)，0.85(s，9H)，0.36(s，3H)， 0.33(s，3H)，0.00(s，3H)，-0.20(s，3H)ppm
在室温下，在氮气气氛下，(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.047g， 0.058mmol)在无水甲醇(2mL)中搅拌。加入氟化钾(0.02g，0.34mmol)，反 应混合物在室温下搅拌30分钟。溶液倒入到乙酸乙酯中，并依次用水(2x) 和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥，并在减压条件下通过旋转蒸发去除 溶剂。得到的为无色玻璃状的(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’羟基联苯基 -3-基)磷酸二甲酯(0.041g，100％)不经过纯化而直接用于下一步反应；MS [M-H]+688
在氮气气氛下，在无水二氯甲烷(5mL)中的(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}-3’羟基联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.041g，0.059mmol)溶液在冰中冷却，在 5分钟内滴入溴三甲基硅烷(0.030mL，0.30mmol)。反应混合物在室温下搅拌 3小时，然后添加甲醇(1mL)，反应分在水和乙酸乙酯之间。有机溶液依次 用水(2x)和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥，并在减压条件下通过旋转 蒸发去除溶剂。残留物用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2mm柱，在 水中的30％至59％乙腈-0.1％三氟乙酸)纯化，得到为白色粉末的 (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}-3’-羟基联苯基-3-基)磷酸(0.014g，44％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ 8.0(d，J＝13.6Hz，1H)，6.9-7.8(m，15H)，5.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(d，J＝ 5.2Hz，1H)，3.15-3.25(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm；MS[M-H]+546，[2M-H]+ 1093
实施例62 (1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇

在0℃下，D-吡喃葡萄糖(1.0g，5.55mmol)溶解于5mL醋酸酐和7mL 吡啶中。往该混合物中添加4-二甲氨基吡啶(200mg，1.63mmol)，在升温至 室温的同时搅拌反应。18小时后，TLC(40％乙酸乙酯-己烷)表明原材料完全 消耗并形成更高的流动痕迹(running spot)。反应物倒入到50mL水中并萃 取于二氯甲烷(3×50mL)中。有机层合并，用1N盐酸(3×20mL)洗涤， 在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，用柱状色谱法(50g硅胶，40％乙酸乙酯-己 烷)纯化，得到1，2，3，4，6-五-O-乙酰基D-吡喃葡萄糖(2.10g，5.37mmol)。
在0℃下，1，2，3，4，6-五-O-乙酰基D-吡喃葡萄糖(1.0g，2.60mmol)溶解于 20mL of二氯甲烷和1.90mL氢溴酸(33％，在乙酸中)，然后在升温至室温 的同时搅拌反应。18小时后，TLC(40％乙酸乙酯-己烷)表明原材料完全消耗 并形成更高的流动痕迹(running spot)。反应物用饱和碳酸氢钠(25mL)缓慢 稀释，萃取于二氯甲烷(2×100mL)中，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，得 到没有进行纯化的2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物。
镁(0)(400mg)悬浮于17毫升无水乙醚中，往该悬浮液中添加100微 升1，2-二溴乙烷。以控制适度回流的速度添加1，3-二溴苯(3.8g，16.08mmol)。 Grignard形成完成后(镁消耗掉并将反映冷却)，逐滴加入2，3，4，6-四-O-乙酰基 -α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.34g，0.80mmol，在8mL无水乙醚中)。反应回 流5小时，冷却至室温，倒入到有20mL水的分液漏斗中。烧瓶用50mL乙 醚和3mL乙酸(为溶解镁盐)冲洗并加入到分液漏斗中。分层后，收集水层 并真空浓缩。将白色浆状固体溶解于15mL吡啶和10mL乙酸酐中。在室温 下反应20小时后，倒入到150mL水中并萃取于二氯甲烷(3×150mL)中。 有机层合并，用1N盐酸(3×50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩， 用柱色谱法(12g硅胶，5至95％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色泡沫的 (1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇(0.178g，0.36 mmol，收率45％)；Rf 0.4(40％乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)， δ7.44(m，2H)7.25(m，2H)，5.27-5.35(m，1H)，5.21(t，J＝9.6Hz，1H)，5.03(t， J＝9.7Hz，1H)，4.36(d，J＝9.9Hz，1H)，4.23-4.32(m，1H)4.08-4.18(m，1H) 3.80-3.85(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)，1.99(s，3H)，1.84(s，3H)ppm； MS[M+H]+488.4
实施例63 使用与实施例62相同的方法合成，不同的是用1，4-二溴苯代 替1，3-二溴苯。

得到(1S)-2，3，4，5-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(4-溴苯)-D-葡萄糖醇(收率 45％，白色蜡状物)。Rf 0.3(40％乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)， δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2H)，5.31(d，J＝9.3Hz，1H)，5.21 (t，J＝9.9Hz，1H)，5.09(t，J＝9.6Hz，1H)，4.37(d，J＝9.9Hz，1H)，4.12-4.33 (m，2H)，3.83(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)，2.00(s，3H)，1.83(s，3H)ppm； MS[M+H]+488.4
实施例64.(1S)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟苯 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(51.3mg，0.102mmol)和 (1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇(35.5mg，0.073 mmol)溶解于2.0mL甲苯和0.25mL乙醇中。往混合物中添加0.075mL的 4N碳酸钾，然后加入0.5毫克四(三苯膦)钯(0)。整个反应物用氩气脱气三 次，然后加热回流4小时。反应冷却至室温，用5毫升水稀释，并用乙酸乙 酯(3×25mL)萃取。有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，用柱色谱 法(12g硅胶，5至95％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为澄清油状的10.5mg (13％)(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇。
(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇(10.5 mg，0.013mmol)溶解于0.30mL甲醇和0.30mL三乙胺，然后逐滴加入水 (0.80毫升)。黄色的混合物在室温下搅拌过夜。溶液的LCMS证实原材料消 耗掉了，形成完全去除保护的物质。混合物真空浓缩，并通过反相HPLC (Polaris C18-A 10μ250×21.2毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％三氟乙酸的 水)纯化，得到为白色粉末的2.8mg(35％)(1S)-1，5-脱水 -1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝11.1 Hz，2H)，7.54-7.23(m，1H)，7.05-6.89(m，3H)，4.61(t，J＝6.3Hz，1H)，4.19(d， J＝9.0Hz，1H)，3.87(d，J＝10.7Hz，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.49-3.36(m，3H) 3.22-3.18(m，2H)，1.89(m，4H)ppm；MS[M-OH]+596.5
实施例65 (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

(3R，4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮 (0.42g，0.60mmol)溶解于密封管的15毫升二氧杂环己烷中。加入双戊酰二 硼(0.170.66mmol)、乙酸钾(0.18g，1.83mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(14.6mg，0.mmol)，反应物用氩气脱气，并 在85℃下加热24小时。混合物冷却至室温，用50mL 1∶1乙酸乙酯-己烷稀 释，用100mL 0.1N盐酸和2×100mL盐水洗涤。收集有机层，部分浓缩至 一半体积，通过10克硅胶过滤，用50毫升乙酸乙酯洗涤，并真空浓缩。
得到的褐色油(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}3-(4- 氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮和(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基 -1，5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇溶解于4.0mL甲苯和0.5mL乙醇中。加 入0.150mL碳酸钾，然后加入7毫克四(三苯膦)钯(0)。整个反应物用氩气脱 气三次，然后加热回流1.5小时。反应冷却至室温，用25毫升水稀释，并用 1∶1己烷-乙酸乙酯(3×75mL)萃取。有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤， 浓缩，用柱色谱法(12g硅胶，5至95％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为澄清油 状的41.6mg(27％)(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(3’-{[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄 糖醇。
该物质立即溶解于0.80mL甲醇和0.80毫升三乙胺中，然后逐滴添加水 (2.3mL)。黄色混合物在室温下搅拌24小时，萃取于1∶1乙酸乙酯-己烷(3× 100mL)，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到(1S)-1，5-脱水-1-(3’-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄 糖醇。
通过将(1S)-1，5-脱水-1-(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇溶解于5mL 乙腈中并添加2.5mL 48％氢氟酸，完成最终的去除保护。混合物在室温下搅 拌1.5小时，用70mL 1N氢氧化钠和50mL pH为7.4的1M磷酸钠缓冲液 中和，萃取于乙酸乙酯(2×100mL)，用饱和碳酸氢钠(2×25mL)洗涤，用硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗样品用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ250×21.2 毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化，得到7.9mg(74％) 为白色固体的(1S)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟苯基]-4- 氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(dd，J＝6.6Hz，4H)，7.21(m，7H)，7.15(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.07-6.97(m，5H)，5.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.15(d， J＝9.3Hz，1H)，3.90(d，J＝12Hz，1H)，3.70(m，1H)3.41(m，4H)，3.16(m，1H)， 1.99-1.93(m，4H)ppm；MS[M-OH]+612.6
实施例66 (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇

使用与实施例65相同的方法获得，不同的是用(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基 -1，5-脱水-1-(4-溴苯基)-D-葡萄糖醇代替(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水 -1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇。(1S)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟苯基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄 糖(收率20％，白色固体)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(dd，J＝8.1Hz， 4H)，7.35-7.16(m，8H)，7.05-6.97(m，4H)，5.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.61(m，1H)， 4.16(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90(d，J＝11.1Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.42(m，4H)， 3.16(m，1H)，2.02-1.93(m，4H)ppm；MS[M-OH]+612.6
实施例67 (2S/2R，3S，4S，6R，7R，8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3，6，7- 四羟基-6，7-O-异亚丙基-1，5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷

在-78℃下，在30分钟内，正丁基锂(31.5mL，41.0mmol，1.3M己烷) 通过加液漏斗加入到溶解有1，3-二溴苯(9.64g，41.0mmol，4.94mL)的无水四 氢呋喃(30mL)中。加液漏斗用无水四氢呋喃(15mL)冲洗，反应物在-78℃下 搅拌30分钟。在-78℃下，往该溶液中添加溶解于30毫升无水四氢呋喃中 的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-葡萄糖醛酸内酯(4.5g，13.6 mmol)[根据Tetrahedron Asymmetry 7∶9，2761，(1996)制备]，搅拌反应2小时。 添加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，然后升温至室温。反应物倒入到乙酸乙 酯(30mL)和水(10mL)中，进行分层。水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合 并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩并用色谱法(1∶1乙酸乙酯-己 烷)纯化，得到为无色粘性油状物的(2S/2R，3S，4S，6R，7R，8S)-3-O-叔丁基二甲 基甲硅烷基-2，3，6，7-四羟基-6，7-O-异亚丙基-1，5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环 [3.3.0]辛烷的非对映异构体混合物(4.77g，收率72％)，Rf 0.51(3∶1己烷- 乙酸乙酯)
实施例68 (6S)-6-C-(3-溴苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1，2-O- (1-甲基亚乙基)-α-D-吡喃型葡萄糖

硼氢化钠(11.1mg，0.29mmol)在室温下添加到溶解于纯乙醇(4mL)的 (2S/2R，3S，4S，6R，7R，8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3，6，7-四羟基-6，7-O- 异亚丙基-1，5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷中。在室温下搅拌反应 1小时。TLC分析(3∶1己烷-乙酸乙酯)表明所有起始的邻位羟基内醚(lactol) 被消耗掉，添加1毫升饱和氯化铵溶液，搅拌反应，直到停止冒泡。反应物 倒入到乙酸乙酯(30mL)和水(10毫升)中，进行分层。水层用2×20毫升乙 酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩并用色谱 法(1∶3乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色蜡状固体的(6S)-6-C-(3-溴苯 基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-吡喃型 葡萄糖(125mg，收率88％)；熔点76-77℃；Rf 0.24(3∶1己烷∶乙酸乙酯)； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.17(m，4H)，5.95(d，J＝3.6Hz，1H)，4.90(s， 1H)，4.53(d，J＝3.9Hz，1H)，4.32(d，J＝2.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝2.7Hz，J＝ 8.4Hz，1H)，3.75(d，J＝7.2Hz，1H)，2.76-2.(br s，2H)，1.46(s，3H)，1.31(s，3H)， 0.92(s，9H)，0.11(s，3H)，-0.10(s，3H)ppm
实施例69 (6R)-6-C-(3-溴苯基)-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃型葡 萄糖

叔丁基氟化铵(1M，位于四氢呋喃中，3.14毫升)在0℃下逐滴添加到 无水四氢呋喃(30毫升)的(2S/2R，3S，4S，6R，7R，8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅 烷基-2，3，6，7-四羟基-6，7-O-异亚丙基-1，5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0] 辛烷(1.53g，3.14mmol)和冰醋酸(188.4mg，3.14mmol，180μL)中。在0℃下 搅拌反应30分钟，然后升温至室温并再搅拌30分钟。TLC分析(3∶1己烷- 乙酸乙酯)表明原材料完全消耗掉。反应物倒入到乙酸乙酯(30mL)中，用饱 和碳酸氢钠(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃 取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩并用色谱法(35g， 40％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色固体的 (2S/2R，3S，4S，6R，7R，8S)-2，3，6，7-四羟基-6，7-O-异亚丙基-1，5-二氧杂-2-(3-溴苯 基)-二环[3.3.0]辛烷(1.146g，收率98％)；Rf 0.18(3∶1己烷-乙酸乙酯)。
硼氢化钠(116mg，3.1mmol)在室温下加入到溶解于纯乙醇(5mL)的 (2S/2R，3S，4S，6R，7R，8S)-2，3，6，7-四羟基-6，7-O-异亚丙基-1，5-二氧杂-2-(3-溴苯 基)-二环[3.3.0]辛烷(1.15g，3.1mmol)中。在室温下搅拌反应1小时。TLC分 析(2∶1己烷-乙酸乙酯)表明所有起始的邻位羟基内醚被消耗掉。添加1毫升 饱和氯化铵溶液，搅拌反应，直到停止冒泡。反应物倒入到乙酸乙酯(30mL) 和水(10毫升)中，进行分层。水层用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的 有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩并用色谱法(2∶1乙酸乙酯-己 烷)纯化，得到为白色固体的(6R)-6-C-(3-溴苯基)-1，2-O-(1-甲基亚乙基)- α-D-呋喃型葡萄糖(511mg，收率89％)；熔点172-173℃；Rf 0.19(2∶1乙 酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.62-7.61(m，1H)， 7.42-7.38(m，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，5.94(d，J＝3.9Hz，1H)，4.86(d，J＝4.5Hz， 1H)，4.48(d，J＝3.3Hz，1H)，4.24(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)， 3.79-3.74(m，1H)，1.38(s，3H)，1.30(s，3H)ppm
实施例70 (3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮

(3R，4S)-4-(4-溴苯)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2- 酮(45.1mg，10mmol)、双戊酰二硼(27.7mg，11mmol)、乙酸钾(29.7mg，0.30 mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(2.4mg， 0.003mmol)溶解于无水二甲基亚砜(600μL)中。容器抽空并用氩气冲洗三次， 然后密封，在80℃下加热16小时。LCMS分析表明残留有一些原材料，因 此再添加一部分催化剂和双戊酰二硼，将溶液脱气并继续加热2小时。反应 物在二氯甲烷(30mL)中稀释并通过Celite_过滤。滤液用2×10mL的水洗 涤。合并的水层用3×10mL二氯甲烷萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上 干燥，过滤，并真空浓缩。产物用色谱法(12g，20-50％乙酸乙酯-己烷)纯化， 得到为棕褐色泡沫的(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-1-苯基 -4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(41.9mg， 收率85％)；Rf(1∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.35-7.18(m，9H)，7.04-6.97(m，3H)，4.70(t，J＝5.7Hz，1H)， 4.65(d，J＝2.1Hz，1H)，3.08(dt，J＝7.7，2.5，1H)，2.02-1.87(m，4H)，1.33(s， 12H)ppm
实施例71(6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

(3R，4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(26.8mg，0.05mmol)、(6S)-6-C-(3-溴 苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋 喃型葡萄糖(18.1mg，0.04mmol)和碳酸钾(40微升，4N水溶液)溶解于1∶1 甲苯∶乙醇中(总体积为1毫升)。通过将容器抽空并用氩气清洗三次，使溶 液脱气。
加入四(三苯膦)钯(0)(2.2mg，0.002mmol)，溶液脱气两次。反应物在85 ℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄 糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释，并用水(2×10mL)洗涤。 合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸 钠上干燥，过滤，真空干燥，并用色谱法(12克硅胶，20-50％乙酸乙酯-己 烷)纯化，得到为白色泡沫的(6S)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]-6-C-(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}联苯基-3-基)-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃葡萄糖(13.5mg，收率 45％)；Rf 0.23(1∶1己烷-乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.22 (m，13H)，7.07-6.98(m，4H)，5.97(d，J＝3.9Hz，1H)，4.98(d，4Hz，1H)，4.73(t， J＝6.3Hz，1H)，4.69(d，J＝2.1Hz，1H)，4.54(d，J＝3.9Hz，1H)，4.37(d，J＝2.4 Hz，1H)，3.87-3.86(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.04-1.86(m，4H)，1.43(s，3H)， 1.31(s，3H)，0.94(s，9H)，0.12(s，3H)，-0.09(s，3H)ppm
在聚丙烯离心管中，(6S)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]-6-C-(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-甲基亚乙基)-α-D-吡喃葡萄糖(13.5mg，0.017 mmol)溶解于乙腈(5mL)中。在室温下添加48％氢氟酸(500μL)，在LCMS 监测下搅拌反应16小时。完成时，加入平衡量的固体碳酸钠(1.27g，12mmol) 和正好足量的水以溶解固体。反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，进行分层。 水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸钠.(2×10 mL)萃取，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩，并用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ250×21.2毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化， 得到(6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂 环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(5.5mg，51％)；1H NMR(300MHz， CDCl3/CD3OD)δ7.64-7.58(m，2H)，7.48-7.21(m，12H)，7.08-6.98(m，3H)， 5.12-5.07(m，1.4H)，4.73(d，J＝2.4Hz，1H)，4.66(t，J＝5.7Hz，1H)，4.39(d，J ＝7.5Hz，0.6H)，4.00(dd，J＝1.5Hz，J＝9.6Hz，0.6H)，3.76-3.56(m)，3.23-3.10 (m，1.5H)，2.01-1.90(m，4H)ppm；MS[M+H]+630.0
实施例72 (6R)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

使用与实施例71相同的方法获得，不同的是使用实施例68和70的产 物作为原材料。(6R)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(2.4mg，收率53％)；1H NMR(300MHz，CDCl3/0.1％CD3OD)δ7.64-7.58(m，2H)，7.49-7.23(m，12H)， 7.08-6.98(m，3H)，5.06(d，J＝3.6Hz，0.6H)，4.91(d，J＝6.0Hz，1H)，4.72(d，J＝ 4.8Hz，1H)，4.66(t，J＝5.4Hz，1H)，4.42(d，J＝7.8Hz，0.4H)，4.07-4.02(m， 1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，1.96-1.91(m，4H)ppm；MS[M+H]+ 630.0
实施例73 (6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}3-(4-氟苯基)丙 基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊 硼烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(53.0mg，0.07mmol)、(6S)-6-C-(3- 溴苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋 喃型葡萄糖(24.1mg，0.05mmol)和碳酸钾(50微升，4N水溶液)溶解于1∶1 甲苯∶乙醇中(总体积为1毫升)。通过将容器抽空并用氩气清洗三次，使溶 液脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(4.0mg，0.003mmol)，溶液脱气两次。反应物 在85℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的 葡萄糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释，并用水(2×10mL) 洗涤。合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无 水硫酸钠上干燥，过滤，真空干燥，并用色谱法(12克硅胶，5-50％乙酸乙酯 -己烷)纯化，得到为白色泡沫的(6S)-6-O-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-1，2-O-(1-甲基亚 乙基)-α-D-呋喃葡萄糖(10.5mg，收率20％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44-7.18(m，13H)，7.05-6.93(m，3H)，5.97(d，J＝3.9Hz，1H)，5.03(d，J＝2.1 Hz，1H)，4.95(d，J＝2.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.56(t，J＝4.8Hz，1H)，4.10 (dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.12(m，1.94-1.89(m，4H)，1.44(s，3H)， 1.31(s，3H)，0.93(s，9H)，0.86(s，9H)，11(s，3H)，0.01(s，3H)，-0.11(s，3H)，-0.16 (s，3H)ppm
在聚丙烯离心管中，(6S)-6-O-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-1，2-O-(1-甲基亚 乙基)-α-D-呋喃葡萄糖溶解于乙腈(5mL)中。在室温下添加48％氢氟酸(750 μL)，在LCMS监测下搅拌反应16小时。完成时，加入1平衡量的固体碳酸 钠(1.91g，18mmol)和正好足量的水以溶解固体。反应物用乙酸乙酯(20mL) 稀释，进行分层。水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用 饱和碳酸钠.(2×10mL)萃取，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩，并用 反相HPLC(Polaris C18-A 10μ250×21.2毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％ 三氟乙酸的水)纯化，得到(6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(17.8 mg)；1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.52-6.83(m，16H)，5.05-5.00(m， 2H)，4.50(m，1H)，4.34(m，1H)，3.94(m，1H)，3.72-3.59(m，2H)，2.91(m，1H)， 1.95-1.77(m，4H)ppm；MS[M-OH]+627.8
实施例74 (6R)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

使用与实施例73相同的方式得到。用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ250×21.2毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化，得到 (6R)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环 丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(4.1mg，收率70％)；1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.55-6.90(m，16H)，5.08-2.06(m，1H)， 5.01-5.00(m，1H)，4.86(d，J＝4.5Hz，1H)，4.60(t，J＝1Hz，1H)，4.39(d，J＝ 8.1Hz，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，1.96-1.85 (m，4H)ppm；MS[M-OH]+627.8
实施例75 (6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

(6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂 环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(7.1mg，0.01mmol)溶解于 80∶20乙腈-水(1mL)。在室温下添加硼氢化钠(0.4mg，0.01mmol)，在LCMS 监测下搅拌反应30分钟。完成时，反应物用80∶20乙腈∶水(3mL)稀释，然 后通过Whatman0.45微米玻璃微纤维过滤器过滤，用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化， 得到(6S)-6-C-(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂 环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇(1.4mg，收率22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.37-6.89(m，16H)，5.08(d，J＝2.4Hz，1H)， 4.97-4.95(m，4.60(t，J＝6.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.76-3.56(m，6H)，2.01-1.82 (m，4H)ppm；MS[M-OH]+629.8
实施例76 6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

二乙基氮杂二羧酸酯(192.4mg，1.11mmol，172μL)在0℃下逐滴添加到 溶解于干四氢呋喃(2毫升)的1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(350.0 mg，1.01mmol)、3-溴苯酚(174.0mg，11mmol)和三苯基膦(115.0mg，0.44 mmol)中。反应物升温至室温并搅拌16小时。反应物在乙酸乙酯(30mL)中 稀释，并用5％硫酸氢钠(2×10mL)洗涤。分离的有机溶液在无水硫酸钠上 干燥，过滤，真空浓缩并用色谱法(20％乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化，得到 1，2，3，4-四-O-乙酰基-6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖(357mg，收率71％)。
在室温下将三乙胺(1mL)添加到溶解于5∶1甲醇-水(6mL)的1，2，3，4- 四-O-乙酰基-6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖(200mg，0.40mmol)中。用 LCMS和TLC(20％乙酸乙酯-二氯甲烷)监测反应进程。完成时，真空去除溶 剂，得到没有进行进一步纯化的6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖。
叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(442mg，1.67mmol，383微升)在 0℃下逐滴添加到溶解于二氯甲烷(3毫升)的6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃 葡萄糖和4-二甲氨基吡啶(219mg，1.79mmol)中。反应物加热至室温并搅拌 16小时。反应物在二氯甲烷(30mL)中稀释，并用5％硫酸氢钠(2×10mL)洗 涤。分离的有机溶液在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩并用色谱法(50％ 乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化，得到6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁 基(二甲基)甲硅烷基]醚(98.9mg，收率44％)；Rf＝0.14(50％乙酸乙酯-己烷)。
(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(141.5mg，0.27mmol)、 6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]醚(98.9mg， 0.18mmol)和碳酸钾(175微升，2M水溶液)溶解于1∶1甲苯-乙醇(总体积为 1mL)。通过将容器抽空并用氩气冲洗三次，对溶液进行脱气。
加入四(三苯膦)钯(10.0mg，0.009mmol)，溶液脱气两次。反应物在85 ℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄 糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释，并用水(2×10mL)洗涤。 合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸 钠上干燥，过滤，真空干燥，并用色谱法(12克硅胶，5-50％乙酸乙酯-己烷) 纯化，得到6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]醚(113mg，收率74％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝ 7.8Hz，2H)，7.10(m，8H)，7.01-6.80(m，6H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，4.64(d，J ＝1.8Hz，1H)，4.56(d，J＝6.9Hz，1H)，4.35-4.32(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)， 3.68-3.58(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.11-3.09(m，1H)， 1.98-1.88(m，4H)，0.91(s，9H)，0.91(s，9H)，0.14(s，6H)，0.13(s，6H)ppm
在聚丙烯离心管中，6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖双 -O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]醚(82.3mg，0.09mmol)溶解于乙腈(10mL)中。 在室温下添加48％氢氟酸(1mL)，在LCMS监测下反应。完成时，加入1平 衡量的固体碳酸钠(2.54g，24mmol)和正好足量的水以溶解固体。反应物用乙 酸乙酯(20mL)稀释，进行分层。水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的 有机萃取物用饱和碳酸钠.(2×10mL)萃取，在无水硫酸钠上干燥，过滤，真 空浓缩，并用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ250×21.2毫米柱，30％至95％ 乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)纯化，得到6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D- 吡喃葡萄糖(54.3mg，收率89％)；1H NMR(300MHz，CDCl3/1％CD3OD)δ 7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，7.17-7.14(m，2H)，7.04-6.92(m， 5.23(d，J＝3.9Hz，0.6H)，4.71(d，J＝1.8Hz，1H)，4.66(t，J＝5.7Hz，1H)，4.58 (d，J＝8.1Hz，0.4H)，4.40-4.30(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，3.57-3.48(m，2H)， 3.16-3.11(m，1H)，2.04-1.85(m，4H)ppm；MS[M-OH]+630.0
实施例77 甲基6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟 丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷

二乙基氮杂二羧酸酯(192.4mg，1.11mmol，172μL)在0℃下逐滴添加到 溶解于干四氢呋喃(2毫升)的甲基2，3，4-三-O-苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(184.8 mg，0.40mmol)、3-溴苯酚(72.3mg，0.42mmol)和三苯基膦(115.0mg，0.44 mmol)中。反应物升温至室温并搅拌16小时。反应物在乙酸乙酯(30mL)中 稀释，并用5％硫酸氢钠(2×10mL)洗涤。分离的有机溶液在无水硫酸钠上 干燥，过滤，真空浓缩并用色谱法(20％乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化，得到甲 基2，3，4-三-O-苯基-6-O-(3-溴苯基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(216mg，收率87％)。
(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(64.1mg，0.12mmol)、甲基 2，3，4-三-O-苯基-6-O-(3-溴苯基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(54.6mg，0.09mmol) 和碳酸钾(88微升，2M水溶液)溶解于1∶1甲苯-乙醇(总体积为1mL)。通 过将容器抽空并用氩气冲洗三次，对溶液进行脱气。加入四(三苯膦)钯(5.1mg， 0.004mmol)，溶液脱气两次。反应物在85℃下加热1小时。LCMS和TLC (1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯 (30毫升)中稀释，并用水(2×10mL)洗涤。合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2 ×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空干燥， 并用色谱法(12克硅胶，5-50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到甲基2，3，4-三-O-苄 基-6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂 环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(70.0mg，收率85％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-6.84(m，29H)，5.01(d， J＝10.8Hz，1H)，4.89-4.80(m，3H)，4.73-4.64(m，4H)，4.52(d，J＝11.1Hz， 1H)，4.15-4.12(m，2H)，4.08-4.-1(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)， 3.62(dd，J＝3.6Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.13-3.10(m，1H)，2.03-1.89 (m，4H)ppm
甲基2，3，4-三-O-苄基-6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(70 mg，0.08mmol)溶解于纯乙醇(3毫升)中。加入10％Pd/C(湿的，14％重量/ 重量)并将容器密封。通过排空和用氢气在气球压力下冲洗而将溶液脱气。 用TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)监控反应。完成时，通过Celite_过滤催化剂， 用额外的乙醇洗涤。滤液真空浓缩并用预备的HPLC(Polaris C18-A 10μ 250 ×21.2mm柱，在水中的30％至95％乙腈-0.1％三氟乙酸)纯化，得到甲基 -6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环 丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(18.1mg，收率36％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(m，7H)，7.17-7.14(m， 2H)，7.04-6.92(m，5H)，4.80(d，J＝3.9Hz，1H)，4.70(d，J＝2.4Hz，1H)，4.67 (t，J＝5.7Hz，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.26-4.21(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)， 3.74-3.3.42(s，3H)，3.18-3.10(m，1H)，2.01-1.88(m，4H)MS[M-OH]+644.0
实施例78 6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

硼氢化钠(1.6mg，0.04mmol)在室温下添加到溶解于80∶20乙腈-水(1 毫升)的6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(26.3mg，0.04mmol)中。用 LCMS监测，在室温下搅拌反应10分钟。完成时，反应物用80∶20乙腈∶水 (3mL)稀释，然后通过Whatman0.45微米玻璃微纤维过滤器过滤，用反相 HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2毫米柱，30％至95％乙腈-含0.1％三氟 乙酸的水)纯化，得到6-O-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3- 羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇(21.2mg，收率 80％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.24(m， 7H)，7.17-7.15(m，2H)，7.04-6.92(m，1H)，4.71(d，J＝2.1Hz，1H)，4.68(t，J＝ 6.3Hz，1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.97-3.95 (m，1H)，3.86-3.65(m，4H)，3.14-3.12(m，1H)，2.01-1.88(m，4H)ppm； MS[M+HCO2]-694.0
路线图IV

路线图IV表示制备通式IV-3的胆固醇吸收抑制剂的一般方法。亚胺IV-2 通过将苯胺与合适的醛在异丙醇中回流而制得的。亚胺IV-2与化合物的酯烯 醇化物IV-1缩合，得到氮杂环丁酮IV-3。当X为硫时，可以使用1平衡量 的合适的氧化剂如MCPBA以转化成亚砜，使用2平衡量以合成砜。当X为 氮时，可以使用1当量的合适的氧化剂将二级胺转化成羟基胺(去除保护后)。

下面的实施例根据上述的方法制备。
实施例81 (3R，4S)-4-(3’，4’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例82 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲 硫基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例83 (3R，4S)-4-[3’-(二甲氨基)联苯基-4-基]-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例84 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-乙 烯基联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例85 4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}-5-甲氧基联苯基-2-甲醛
实施例86 (3R，4S)-4-(3’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例87 (3R，4S)-4-[4-(2，3-二羟基-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例88 (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-基)醋酸
实施例89 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}-3-羟基联苯基-4-羧酸甲酯
实施例90 (3R，4S)-4-(3’，5’-二甲基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例91 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4-(2- 萘基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例92 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(三 氟甲基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例93 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’- 甲基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例94 (3R，4S)-4-(4’-氟-3’-甲基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例95 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基-β-L-吡喃葡萄糖苷
实施例96 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-[2’，3’，4’-三甲氧基联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例97 (3R，4S)-4-(2’，4’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例98 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(2’- 甲基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例99 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-甲醛
实施例100 (3R，4S)-4-(3’-乙氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例101 (3R，4S)-4-(4’-乙氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例102 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’- 羟基-3’-甲氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例103 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’- 丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例104 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}-5-羟基联苯基-2-甲醛
实施例105 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’- 异丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例106 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}-4-羟基联苯基-4-羧酸
实施例107 (3R，4S)-4-(3’，5’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2- 酮
实施例108 (3R，4S)-4-(2’，4’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2- 酮
实施例109 (3R，4S)-4-(3’-丁氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例110 4’-{(2S，3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}-3-羟基联苯基-4-羧酸
实施例111 (3R，4S)-4-(3’-氟-5’-甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例112 (3R，4S)-4-(3’-氟-5’-羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例113 (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-L-葡萄糖醇
实施例114 (3R，4S)-4-(3’，5’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例115 (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)硼酸
实施例116 (1R)-1，5-脱水-1-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-L-葡萄糖醇
实施例117 2，6-脱水-1-脱氧-(4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-丙三醇 -D-gulo-heptitol
实施例118 4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-磺酸
实施例119 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’- 巯基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮
实施例120 4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}-N，N，N-三甲基联苯基-3-铵
实施例121 (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例122 (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4- 氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸
实施例123 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-[3’-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例124 (3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-羟 基联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例125 (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3- 羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮
实施例126 [4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲 酯

使用与[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基磷酸二甲酯(实施例 60)相似的方法，用4-氯苯酚代替3-氯苯酚作为原材料制得。得到微浅黄色 油状物的[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯产物 (90％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，2H)， 7.43-7.50(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，1.34(s，12H)ppm；MS 312， [2M+H]625。
实施例127 (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮 杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)磷酸

使用与实施例61相同的方法制得，用二甲基[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸酯代替二甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊 硼烷-2-基)苯基]磷酸酯(实施例60)。通过反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250 ×21.2毫米柱，含有30％至59％乙腈-0.1％三氟乙酸的水)最终纯化，得到为 白色粉末的(4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂 环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)磷酸(62％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.8(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H)，6.9-7.4(m，14H)， 5.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.60-4.66(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，1.8-2.1(m，4H) ppm；MS[M-H]546，[2M-H]1093。
实施例128 4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮 杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸钠

5-溴-2-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-氧-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(850.0mg，1.36mmol)和4-茴 香硫醚硼酸(252mg，1.50mmol)溶解于二氧杂环己烷(13.6mL)。加入碳酸铯 (882毫克，2.71mmol)和固体四(三苯膦)钯(0)(113mg，0.21mmol)，将容器抽 真空或用氮气净化(3x)。在80℃下，在氮气气氛下，剧烈搅拌反应4小时， 然后冷却并与醋酸酐(0.70mL，7.3mmol)和4-二甲氨基-吡啶(6mg，1.52 mmol)反应。15分钟后，混合物倒到1.0N盐酸(60mL)中，用1∶1乙酸乙酯 -己烷(60毫升)萃取，用盐水(60mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓 缩，通过色谱法(40g硅胶，5％至50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色 泡沫的4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基) 丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-4’-(甲硫基)联苯基-3-基-乙酸酯(478 mg，收率52％)；Rf为0.41(1∶4乙酸乙酯-己烷)。
4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-4’-(甲硫基)联苯基-3-基-乙酸酯(478毫 克，0.713mmol)溶解于二氯甲烷(20毫升)中并冷却至0℃。在用TLC和 LCMS监测的同时，逐步加入3-氯过氧苯甲酸(64.3mg，0.373mmol)，以制 得芳基亚砜。添加完毕时，将反应物倒到四分之一饱和的碳酸氢钠溶液(60 mL)中，用二氯甲烷(60毫升)和乙酸乙酯(60mL)萃取，合并的有机层在 硫酸钠上干燥，过滤并用甲苯浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(10mL)并通过 添加三氟乙酸酐(250微升，372mg，1.77mmol)来实现Pummerer重排。在室 温下搅拌反应8.5小时，然后用甲苯浓缩并用脱气的甲醇(3.0毫升)、三乙 胺(3.0毫升)和水(1.0毫升)的溶液稀释。2.75小时后，该金黄色溶液浓 缩，转移到装有10.0乙腈的聚丙烯Falcon_试管中，并用48％氢氟酸(1.0mL) 稀释。在室温下搅拌反应4小时，然后倒入到0.5M磷酸钾(50毫升)，用乙 酸乙酯(60毫升)萃取，用水(60毫升)和盐水(60毫升)洗涤，在硫酸 钠上干燥，过滤，浓缩，并用色谱法(40克硅胶，10％至100％乙酸乙酯- 己烷)纯化，得到化合物的混合物(一些杂质和氧化的所需物质)。残留物用 于下个步骤。
残留物溶解于二氯甲烷(10毫升)，逐滴加入位于10毫升二氯甲烷中的 3-氯过氧苯甲酸(489mg，2.83mmol)。使用二氯甲烷(5mL)以帮助转移物质， 混合物在室温下搅拌15分钟。添加三乙胺(4mL)淬灭反应，浓缩，溶解于 甲醇通过0.45微米Whatman_过滤器过滤，再次浓缩，用反相HPLC(Polaris C18-A 10μ 250×21.2毫米柱，含有5％至100％乙腈-0.1％三氟乙酸的水)纯 化并用Dowex_钠离子交换树脂处理，得到为浅紫色固体的 4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸钠(249.0mg，收率57％)；1H NMR(300MHz， CD3OD)δ7.88(d，6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.19(m，7H)， 7.14-7.11(m，2H)，7.03-6 97(m，3H)，5.14(d，J＝2.2Hz，1H)，4.63-4.59(m， 1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.04-1.87(m，4H)ppm；MS[M-Na]546.0
表3、表4及下式VIII所示的化合物也在本发明的范围内。

在这些实施方式中，R1和2独立地选自H、F、CN、Cl、CH3、OCH3、 OCF3、OCF2H、CF3、CF2H和CH2F；R4选自H、Cl、CH3、OCH3、OH、 B(OH)2和SH；R5选自OH、SO3H、PO3H2、CH2OH、COOH、CHO、D-葡萄 糖醇、C-糖基(glysosyl)化合物和糖，并且只允许一个R取代基在任意的 芳环上。例如，当R5为-OH时，其它在相应芳环上的所有取代基为H。当 然，当给定的R基为氢(比如R1)，其它在相应芳环上的所有取代基也为H。 在表4中，当R4取代位置限定为3-时，取代发生在氮杂环丁酮环的邻位。 在表4中，当R4取代位置限定为2-时，取代发生在氮杂环丁酮环的间位。
表3中的每行定义了R取代基的独特的子集，R取代基可以反复的方式 在由表4的每行所限定的位置上被系统地取代进式VIII，得到式VIII范围内 的特定化合物。例如，在表3的第1行中，R1为H，R2为F，R4为OH，R5为 OH。根据表4第1行所限定的位置(即R1为邻位，R2为邻位，R4为3-，R5为 邻位)将这组R基团取代进式VIII，得到

(3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯 基氮杂环丁烷-2-酮
相似的，使用表3第1行的值根据表4第2行取代式VIII，得到(3R，4S)-4- (3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁 烷-2-酮。表5-20包括通过根据由表4的每行所限定的位置将表3第1-16行 所列的取代基取代进式VIII所得到的化合物。应当理解的是，表5-20所列 的化合物只是通过根据由表4的每行所限定的位置将表3中各行所列的取代 基系统地反复取代进式VIII所得到的化合物的一个小的子集。
表3   组   R1   R2   R4   R5   1   H   F   OH   OH   2   H   F   OH   D-葡萄糖醇   3   H   F   OH   SO3H   4   H   F   OH   PO3H2   5   H   H   OH   OH   6   H   H   OH   D-葡萄糖醇   7   H   H   OH   SO3H   8   H   H   OH   PO3H2   9   H   Cl   OH   OH   10   H   Cl   OH   D-葡萄糖醇   11   H   Cl   OH   SO3H   12   H   Cl   OH   PO3H2   13   F   H   OH   OH   14   F   H   OH   D-葡萄糖醇   15   F   H   OH   SO3H   16   F   H   OH   PO3H2   17   F   F   OH   OH   18   F   F   OH   D-葡萄糖醇   19   F   F   OH   SO3H   20   F   F   OH   PO3H2   21   F   Cl   OH   OH   22   F   Cl   OH   D-葡萄糖醇
  23   F   Cl  OH   SO3H   24   F   Cl  OH   PO3H2   25   Cl   H  OH   OH   26   Cl   H  OH   D-葡萄糖醇   27   Cl   H  OH   SO3H   28   Cl   H  OH   PO3H2   29   Cl   F  OH   OH   30   Cl   F  OH   D-葡萄糖醇   31   Cl   F  OH   SO3H   32   Cl   F  OH   PO3H2   33   Cl   Cl  OH   OH   34   Cl   Cl  OH   D-葡萄糖醇   35   Cl   Cl  OH   SO3H   36   Cl   Cl  OH   PO3H2   37   H   H  H   OH   38   H   H  H   D-葡萄糖醇   39   H   H  H   SO3H   40   H   H  H   PO3H2   41   H   H  H   CHO   42   H   H  H   COOH   43   H   H  H   CH2OH   44   H   H  H   糖   45   H   H  H   C-糖基化合物   46   H   H  OH   CHO   47   H   H  OH   COOH   48   H   H  OH   CH2OH   49   H   H  OH   糖   50   H   H  OH   C-糖基化合物   51   H   H  CH3   OH   52   H   H  CH3   D-葡萄糖醇   53   H   H  CH3   SO3H   54   H   H  CH3   PO3H2   55   H   H  CH3   CHO   56   H   H  CH3   COOH   57   H   H  CH3   CH2OH   58   H   H  CH3   糖   59   H   H  CH3   C-糖基化合物   60   H   H  Cl   OH
  61   H  H   Cl   D-葡萄糖醇   62   H  H   Cl   SO3H   63   H  H   Cl   PO3H2   64   H  H   Cl   CHO   65   H  H   Cl   COOH   66   H  H   Cl   CH2OH   67   H  H   Cl   糖   68   H  H   Cl   C-糖基化合物   69   H  H   B(OH)2   OH   70   H  H   B(OH)2   D-葡萄糖醇   71   H  H   B(OH)2   SO3H   72   H  H   B(OH)2   PO3H2   73   H  H   B(OH)2   CHO   74   H  H   B(OH)2   COOH   75   H  H   B(OH)2   CH2OH   76   H  H   B(OH)2   糖   77   H  H   B(OH)2   C-糖基化合物   78   H  H   SH   OH   79   H  H   SH   D-葡萄糖醇   80   H  H   SH   SO3H   81   H  H   SH   PO3H2   82   H  H   SH   CHO   83   H  H   SH   COOH   84   H  H   SH   CH2OH   85   H  H   SH   糖   86   H  H   SH   C-糖基化合物   87   H  H   OCH3   OH   88   H  H   OCH3   D-葡萄糖醇   89   H  H   OCH3   SO3H   90   H  H   OCH3   PO3H2   91   H  H   OCH3   CHO   92   H  H   OCH3   COOH   93   H  H   OCH3   CH2OH   94   H  H   OCH3   糖   95   H  H   OCH3   C-糖基化合物   96   H  F   H   OH   97   H  F   H   D-葡萄糖醇
  98   H   F   H   SO3H   99   H   F   H   PO3H2   100   H   F   H   CHO   101   H   F   H   COOH   102   H   F   H   CH2OH   103   H   F   H   糖   104   H   F   H   C-糖基化合物   105   H   F   OH   CHO   106   H   F   OH   COOH   107   H   F   OH   CH2OH   108   H   F   OH   糖   109   H   F   OH   C-糖基化合物   110   H   F   CH3   OH   111   H   F   CH3   D-葡萄糖醇   112   H   F   CH3   SO3H   113   H   F   CH3   PO3H2   114   H   F   CH3   CHO   115   H   F   CH3   COOH   116   H   F   CH3   CH2OH   117   H   F   CH3   糖   118   H   F   CH3   C-糖基化合物   119   H   F   Cl   OH   120   H   F   Cl   D-葡萄糖醇   121   H   F   Cl   SO3H   122   H   F   Cl   PO3H2   123   H   F   Cl   CHO   124   H   F   Cl   COOH   125   H   F   Cl   CH2OH   126   H   F   Cl   糖   127   H   F   Cl   C-糖基化合物   128   H   F   B(OH)2   OH   129   H   F   B(OH)2   D-葡萄糖醇   130   H   F   B(OH)2   SO3H   131   H   F   B(OH)2   PO3H2   132   H   F   B(OH)2   CHO   133   H   F   B(OH)2   COOH   134   H   F   B(OH)2   CH2OH
  135   H   F   B(OH)2   糖   136   H   F   B(OH)2   C-糖基化合物   137   H   F   SH   OH   138   H   F   SH   D-葡萄糖醇   139   H   F   SH   SO3H   140   H   F   SH   PO3H2   141   H   F   SH   CHO   142   H   F   SH   COOH   143   H   F   SH   CH2OH   144   H   F   SH   糖   145   H   F   SH   C-糖基化合物   146   H   F   OCH3   OH   147   H   F   OCH3   D-葡萄糖醇   148   H   F   OCH3   SO3H   149   H   F   OCH3   PO3H2   150   H   F   OCH3   CHO   151   H   F   OCH3   COOH   152   H   F   OCH3   CH2OH   153   H   F   OCH3   糖   154   H   F   OCH3   C-糖基化合物   155   H   Cl   H   OH   156   H   Cl   H   D-葡萄糖醇   157   H   Cl   H   SO3H   158   H   Cl   H   PO3H2   159   H   Cl   H   CHO   160   H   Cl   H   COOH   161   H   Cl   H   CH2OH   162   H   Cl   H   糖   163   H   Cl   H   C-糖基化合物   164   H   Cl   OH   CHO   165   H   Cl   OH   COOH   166   H   Cl   OH   CH2OH   167   H   Cl   OH   糖   168   H   Cl   OH   C-糖基化合物   169   H   Cl   CH3   OH   170   H   Cl   CH3   D-葡萄糖醇   171   H   Cl   CH3   SO3H   172   H   Cl   CH3   PO3H2
  173   H   Cl   CH3   CHO   174   H   Cl   CH3   COOH   175   H   Cl   CH3   CH2OH   176   H   Cl   CH3   糖   177   H   Cl   CH3   C-糖基化合物   178   H   Cl   Cl   OH   179   H   Cl   Cl   D-葡萄糖醇   180   H   Cl   Cl   SO3H   181   H   Cl   Cl   PO3H2   182   H   Cl   Cl   CHO   183   H   Cl   Cl   COOH   184   H   Cl   Cl   CH2OH   185   H   Cl   Cl   糖   186   H   Cl   Cl   C-糖基化合物   187   H   Cl   B(OH)2   OH   188   H   Cl   B(OH)2   D-葡萄糖醇   189   H   Cl   B(OH)2   SO3H   190   H   Cl   B(OH)2   PO3H2   191   H   Cl   B(OH)2   CHO   192   H   Cl   B(OH)2   COOH   193   H   Cl   B(OH)2   CH2OH   194   H   Cl   B(OH)2   糖   195   H   Cl   B(OH)2   C-糖基化合物   196   H   Cl   SH   OH   197   H   Cl   SH   D-葡萄糖醇   198   H   Cl   SH   SO3H   199   H   Cl   SH   PO3H2   200   H   Cl   SH   CHO   201   H   Cl   SH   COOH   202   H   Cl   SH   CH2OH   203   H   Cl   SH   糖   204   H   Cl   SH   C-糖基化合物   205   H   Cl   OCH3   OH   206   H   Cl   OCH3   D-葡萄糖醇   207   H   Cl   OCH3   SO3H   208   H   Cl   OCH3   PO3H2   209   H   Cl   OCH3   CHO
  210  H   Cl   OCH3   COOH   211  H   Cl   OCH3   CH2OH   212  H   Cl   OCH3   糖   213  H   Cl   OCH3   C-糖基化合物   214  H   CN   H   OH   215  H   CN   H   D-葡萄糖醇   216  H   CN   H   SO3H   217  H   CN   H   PO3H2   218  H   CN   H   CHO   219  H   CN   H   COOH   220  H   CN   H   CH2OH   221  H   CN   H   糖   222  H   CN   H   C-糖基化合物   223  H   CN   OH   OH   224  H   CN   OH   D-葡萄糖醇   225  H   CN   OH   SO3H   226  H   CN   OH   PO3H2   227  H   CN   OH   CHO   228  H   CN   OH   COOH   229  H   CN   OH   CH2OH   230  H   CN   OH   糖   231  H   CN   OH   C-糖基化合物   232  H   CN   CH3   OH   233  H   CN   CH3   D-葡萄糖醇   234  H   CN   CH3   SO3H   235  H   CN   CH3   PO3H2   236  H   CN   CH3   CHO   237  H   CN   CH3   COOH   238  H   CN   CH3   CH2OH   239  H   CN   CH3   糖   240  H   CN   CH3   C-糖基化合物   241  H   CN   Cl   OH   242  H   CN   Cl   D-葡萄糖醇   243  H   CN   Cl   SO3H   244  H   CN   Cl   PO3H2   245  H   CN   Cl   CHO   246  H   CN   Cl   COOH   247  H   CN   Cl   CH2OH
  248   H   CN   Cl   糖   249   H   CN   Cl   C-糖基化合物   250   H   CN   B(OH)2   OH   251   H   CN   B(OH)2   D-葡萄糖醇   252   H   CN   B(OH)2   SO3H   253   H   CN   B(OH)2   PO3H2   254   H   CN   B(OH)2   CHO   255   H   CN   B(OH)2   COOH   256   H   CN   B(OH)2   CH2OH   257   H   CN   B(OH)2   糖   258   H   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   259   H   CN   SH   OH   260   H   CN   SH   D-葡萄糖醇   261   H   CN   SH   SO3H   262   H   CN   SH   PO3H2   263   H   CN   SH   CHO   264   H   CN   SH   COOH   265   H   CN   SH   CH2OH   266   H   CN   SH   糖   267   H   CN   SH   C-糖基化合物   268   H   CN   OCH3   OH   269   H   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   270   H   CN   OCH3   SO3H   271   H   CN   OCH3   PO3H2   272   H   CN   OCH3   CHO   273   H   CN   OCH3   COOH   274   H   CN   OCH3   CH2OH   275   H   CN   OCH3   糖   276   H   CN   OCH3   C-糖基化合物   277   H   CH3 a   H   OH   278   H   CH3 a   H   D-葡萄糖醇   279   H   CH3 a   H   SO3H   280   H   CH3 a   H   PO3H2   281   H   CH3 a   H   CHO   282   H   CH3 a   H   COOH   283   H   CH3 a   H   CH2OH
  284  H   CH3 a   H   糖   285  H   CH3 a   H   C-糖基化合物   286  H   CH3 a   OH   OH   287  H   CH3 a   OH   D-葡萄糖醇   288  H   CH3 a   OH   SO3H   289  H   CH3 a   OH   PO3H2   290  H   CH3 a   OH   CHO   291  H   CH3 a   OH   COOH   292  H   CH3 a   OH   CH2OH   293  H   CH3 a   OH   糖   294  H   CH3 a   OH   C-糖基化合物   295  H   CH3 a   CH3   OH   296  H   CH3 a   CH3   D-葡萄糖醇   297  H   CH3 a   CH3   SO3H   298  H   CH3 a   CH3   PO3H2   299  H   CH3 a   CH3   CHO   300  H   CH3 a   CH3   COOH   301  H   CH3 a   CH3   CH2OH   302  H   CH3 a   CH3   糖   303  H   CH3 a   CH3   C-糖基化合物   304  H   CH3 a   Cl   OH   305  H   CH3 a   Cl   D-葡萄糖醇   306  H   CH3 a   Cl   SO3H   307  H   CH3 a   Cl   PO3H2   308  H   CH3 a   Cl   CHO   309  H   CH3 a   Cl   COOH   310  H   CH3 a   Cl   CH2OH   311  H   CH3 a   Cl   糖   312  H   CH3 a   Cl   C-糖基化合物   313  H   CH3 a   B(OH)2   OH   314  H   CH3 a   B(OH)2   D-葡萄糖醇   315  H   CH3 a   B(OH)2   SO3H
  316  H   CH3 a   B(OH)2   PO3H2   317  H   CH3 a   B(OH)2   CHO   318  H   CH3 a   B(OH)2   COOH   319  H   CH3 a   B(OH)2   CH2OH   320  H   CH3 a   B(OH)2   糖   321  H   CH3 a   B(OH)2   C-糖基化合物   322  H   CH3 a   SH   OH   323  H   CH3 a   SH   D-葡萄糖醇   324  H   CH3 a   SH   SO3H   325  H   CH3 a   SH   PO3H2   326  H   CH3 a   SH   CHO   327  H   CH3 a   SH   COOH   328  H   CH3 a   SH   CH2OH   329  H   CH3 a   SH   糖   330  H   CH3 a   SH   C-糖基化合物   331  H   CH3 a   OCH3   OH   332  H   CH3 a   OCH3   D-葡萄糖醇   333  H   CH3 a   OCH3   SO3H   334  H   CH3 a   OCH3   PO3H2   335  H   CH3 a   OCH3   CHO   336  H   CH3 a   OCH3   COOH   337  H   CH3 a   OCH3   CH2OH   338  H   CH3 a   OCH3   糖   339  H   CH3 a   OCH3   C-糖基化合物   340  H   OCH3b   H   OH   341  H   OCH3b   H   D-葡萄糖醇   342  H   OCH3b   H   SO3H   343  H   OCH3b   H   PO3H2   344  H   OCH3b   H   CHO   345  H   OCH3b   H   COOH   346  H   OCH3b   H   CH2OH   347  H   OCH3b   H   糖   348  H   OCH3b   H   C-糖基化合物
  349  H   OCH3b   OH   OH   350  H   OCH3b   OH   D-葡萄糖醇   351  H   OCH3b   OH   SO3H   352  H   OCH3b   OH   PO3H2   353  H   OCH3b   OH   CHO   354  H   OCH3b   OH   COOH   355  H   OCH3b   OH   CH2OH   356  H   OCH3b   OH   糖   357  H   OCH3b   OH   C-糖基化合物   358  H   OCH3b   CH3   OH   359  H   OCH3b   CH3   D-葡萄糖醇   360  H   OCH3b   CH3   SO3H   361  H   OCH3b   CH3   PO3H2   362  H   OCH3b   CH3   CHO   363  H   OCH3b   CH3   COOH   364  H   OCH3b   CH3   CH2OH   365  H   OCH3b   CH3   糖   366  H   OCH3b   CH3   C-糖基化合物   367  H   OCH3b   Cl   OH   368  H   OCH3b   Cl   D-葡萄糖醇   369  H   OCH3b   Cl   SO3H   370  H   OCH3b   Cl   PO3H2   371  H   OCH3b   Cl   CHO   372  H   OCH3b   Cl   COOH   373  H   OCH3b   Cl   CH2OH   374  H   OCH3b   Cl   糖   375  H   OCH3b   Cl   C-糖基化合物   376  H   OCH3b   B(OH)2   OH   377  H   OCH3b   B(OH)2   D-葡萄糖醇   378  H   OCH3b   B(OH)2   SO3H   379  H   OCH3b   B(OH)2   PO3H2   380  H   OCH3b   B(OH)2   CHO   381  H   OCH3b   B(OH)2   COOH
  382   H   OCH3b   B(OH)2   CH2OH   383   H   OCH3b   B(OH)2   糖   384   H   OCH3b   B(OH)2   C-糖基化合物   385   H   OCH3b   SH   OH   386   H   OCH3b   SH   D-葡萄糖醇   387   H   OCH3b   SH   SO3H   388   H   OCH3b   SH   PO3H2   389   H   OCH3b   SH   CHO   390   H   OCH3b   SH   COOH   391   H   OCH3b   SH   CH2OH   392   H   OCH3b   SH   糖   393   H   OCH3b   SH   C-糖基化合物   394   H   OCH3b   OCH3   OH   395   H   OCH3b   OCH3   D-葡萄糖醇   396   H   OCH3b   OCH3   SO3H   397   H   OCH3b   OCH3   PO3H2   398   H   OCH3b   OCH3   CHO   399   H   OCH3b   OCH3   COOH   400   H   OCH3b   OCH3   CH2OH   401   H   OCH3b   OCH3   糖   402   H   OCH3b   OCH3   C-糖基化合物   403   F   H   H   OH   404   F   H   H   D-葡萄糖醇   405   F   H   H   SO3H   406   F   H   H   PO3H2   407   F   H   H   CHO   408   F   H   H   COOH   409   F   H   H   CH2OH   410   F   H   H   糖   411   F   H   H   C-糖基化合物   412   F   H   OH   CHO   413   F   H   OH   COOH   414   F   H   OH   CH2OH   415   F   H   OH   糖   416   F   H   OH   C-糖基化合物
  417   F  H   CH3   OH   418   F  H   CH3   D-葡萄糖醇   419   F  H   CH3   SO3H   420   F  H   CH3   PO3H2   421   F  H   CH3   CHO   422   F  H   CH3   COOH   423   F  H   CH3   CH2OH   424   F  H   CH3   糖   425   F  H   CH3   C-糖基化合物   426   F  H   Cl   OH   427   F  H   Cl   D-葡萄糖醇   428   F  H   Cl   SO3H   429   F  H   Cl   PO3H2   430   F  H   Cl   CHO   431   F  H   Cl   COOH   432   F  H   Cl   CH2OH   433   F  H   Cl   糖   434   F  H   Cl   C-糖基化合物   435   F  H   B(OH)2   OH   436   F  H   B(OH)2   D-葡萄糖醇   437   F  H   B(OH)2   SO3H   438   F  H   B(OH)2   PO3H2   439   F  H   B(OH)2   CHO   440   F  H   B(OH)2   COOH   441   F  H   B(OH)2   CH2OH   442   F  H   B(OH)2   糖   443   F  H   B(OH)2   C-糖基化合物   444   F  H   SH   OH   445   F  H   SH   D-葡萄糖醇   446   F  H   SH   SO3H   447   F  H   SH   PO3H2   448   F  H   SH   CHO   449   F  H   SH   COOH   450   F  H   SH   CH2OH   451   F  H   SH   糖   452   F  H   SH   C-糖基化合物   453   F  H   OCH3   OH
  454  F  H   OCH3   D-葡萄糖醇   455  F  H   OCH3   SO3H   456  F  H   OCH3   PO3H2   457  F  H   OCH3   CHO   458  F  H   OCH3   COOH   459  F  H   OCH3   CH2OH   460  F  H   OCH3   糖   461  F  H   OCH3   C-糖基化合物   462  F  F   H   OH   463  F  F   H   D-葡萄糖醇   464  F  F   H   SO3H   465  F  F   H   PO3H2   466  F  F   H   CHO   467  F  F   H   COOH   468  F  F   H   CH2OH   469  F  F   H   糖   470  F  F   H   C-糖基化合物   471  F  F   OH   CHO   472  F  F   OH   COOH   473  F  F   OH   CH2OH   474  F  F   OH   糖   475  F  F   OH   C-糖基化合物   476  F  F   CH3   OH   477  F  F   CH3   D-葡萄糖醇   478  F  F   CH3   SO3H   479  F  F   CH3   PO3H2   480  F  F   CH3   CHO   481  F  F   CH3   COOH   482  F  F   CH3   CH2OH   483  F  F   CH3   糖   484  F  F   CH3   C-糖基化合物   485  F  F   Cl   OH   486  F  F   Cl   D-葡萄糖醇   487  F  F   Cl   SO3H   488  F  F   Cl   PO3H2   489  F  F   Cl   CHO   490  F  F   Cl   COOH
  491  F   F   Cl   CH2OH   492  F   F   Cl   糖   493  F   F   Cl   C-糖基化合物   494  F   F   B(OH)2   OH   495  F   F   B(OH)2   D-葡萄糖醇   496  F   F   B(OH)2   SO3H   497  F   F   B(OH)2   PO3H2   498  F   F   B(OH)2   CHO   499  F   F   B(OH)2   COOH   500  F   F   B(OH)2   CH2OH   501  F   F   B(OH)2   糖   502  F   F   B(OH)2   C-糖基化合物   503  F   F   SH   OH   504  F   F   SH   D-葡萄糖醇   505  F   F   SH   SO3H   506  F   F   SH   PO3H2   507  F   F   SH   CHO   508  F   F   SH   COOH   509  F   F   SH   CH2OH   510  F   F   SH   糖   511  F   F   SH   C-糖基化合物   512  F   F   OCH3   OH   513  F   F   OCH3   D-葡萄糖醇   514  F   F   OCH3   SO3H   515  F   F   OCH3   PO3H2   516  F   F   OCH3   CHO   517  F   F   OCH3   COOH   518  F   F   OCH3   CH2OH   519  F   F   OCH3   糖   520  F   F   OCH3   C-糖基化合物   521  F   Cl   H   OH   522  F   Cl   H   D-葡萄糖醇   523  F   Cl   H   SO3H   524  F   Cl   H   PO3H2   525  F   Cl   H   CHO   526  F   Cl   H   COOH   527  F   Cl   H   CH2OH
528 F Cl H 糖 529 F Cl H C-糖基化合物 530 F Cl OH CHO 531 F Cl OH COOH 532 F Cl OH CH2OH 533 F Cl OH 糖 534 F Cl OH C-糖基化合物 535 F Cl CH3 OH 536 F Cl CH3 D-葡萄糖醇 537 F Cl CH3 SO3H 538 F Cl CH3 PO3H2 539 F Cl CH3 CHO 540 F Cl CH3 COOH 541 F Cl CH3 CH2OH 542 F Cl CH3 糖 543 F Cl CH3 C-糖基化合物 544 F Cl Cl OH 545 F Cl Cl D-葡萄糖醇 546 F Cl Cl SO3H 547 F Cl Cl PO3H2 548 F Cl Cl CHO 549 F Cl Cl COOH 550 F Cl Cl CH2OH 551 F Cl Cl 糖 552 F Cl Cl C-糖基化合物 553 F Cl B(OH)2 OH 554 F Cl B(OH)2 D-葡萄糖醇 555 F Cl B(OH)2 SO3H 556 F Cl B(OH)2 PO3H2 557 F Cl B(OH)2 CHO 558 F Cl B(OH)2 COOH 559 F Cl B(OH)2 CH2OH 560 F Cl B(OH)2 糖 561 F Cl B(OH)2 C-糖基化合物 562 F Cl SH OH 563 F Cl SH D-葡萄糖醇 564 F Cl SH SO3H
  565  F   Cl   SH   PO3H2   566  F   Cl   SH   CHO   567  F   Cl   SH   COOH   568  F   Cl   SH   CH2OH   569  F   Cl   SH   糖   570  F   Cl   SH   C-糖基化合物   571  F   Cl   OCH3   OH   572  F   Cl   OCH3   D-葡萄糖醇   573  F   Cl   OCH3   SO3H   574  F   Cl   OCH3   PO3H2   575  F   Cl   OCH3   CHO   576  F   Cl   OCH3   COOH   577  F   Cl   OCH3   CH2OH   578  F   Cl   OCH3   糖   579  F   Cl   OCH3   C-糖基化合物   580  F   CN   H   3H   581  F   CN   H   D-葡萄糖醇   582  F   CN   H   SO3H   583  F   CN   H   PO3H2   584  F   CN   H   CHO   585  F   CN   H   COOH   586  F   CN   H   CH2OH   587  F   CN   H   糖   588  F   CN   H   C-糖基化合物   589  F   CN   OH   OH   590  F   CN   OH   D-葡萄糖醇   591  F   CN   OH   SO3H   592  F   CN   OH   PO3H2   593  F   CN   OH   CHO   594  F   CN   OH   COOH   595  F   CN   OH   CH2OH   596  F   CN   OH   糖   597  F   CN   OH   C-糖基化合物   598  F   CN   CH3   OH   599  F   CN   CH3   D-葡萄糖醇   600  F   CN   CH3   SO3H   601  F   CN   CH3   PO3H2   602  F   CN   CH3   CHO
  603  F   CN   CH3   COOH   604  F   CN   CH3   CH2OH   605  F   CN   CH3   糖   606  F   CN   CH3   C-糖基化合物   607  F   CN   Cl   OH   608  F   CN   Cl   D-葡萄糖醇   609  F   CN   Cl   SO3H   610  F   CN   Cl   PO3H2   611  F   CN   Cl   CHO   612  F   CN   Cl   COOH   613  F   CN   Cl   CH2OH   614  F   CN   Cl   糖   615  F   CN   Cl   C-糖基化合物   616  F   CN   B(OH)2   OH   617  F   CN   B(OH)2   D-葡萄糖醇   618  F   CN   B(OH)2   SO3H   619  F   CN   B(OH)2   PO3H2   620  F   CN   B(OH)2   CHO   621  F   CN   B(OH)2   COOH   622  F   CN   B(OH)2   CH2OH   623  F   CN   B(OH)2   糖   624  F   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   625  F   CN   SH   OH   626  F   CN   SH   D-葡萄糖醇   627  F   CN   SH   SO3H   628  F   CN   SH   PO3H2   629  F   CN   SH   CHO   630  F   CN   SH   COOH   631  F   CN   SH   CH2OH   632  F   CN   SH   糖   633  F   CN   SH   C-糖基化合物   634  F   CN   OCH3   OH   635  F   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   636  F   CN   OCH3   SO3H   637  F   CN   OCH3   PO3H2   638  F   CN   OCH3   CHO   639  F   CN   OCH3   COOH
  640  F   CN   OCH3   CH2OH   641  F   CN   OCH3   糖   642  F   CN   OCH3   C-糖基化合物   643  F   CH3 a   H   OH   644  F   CH3 a   H   D-葡萄糖醇   645  F   CH3 a   H   SO3H   646  F   CH3 a   H   PO3H2   647  F   CH3 a   H   CHO   648  F   CH3 a   H   COOH   649  F   CH3 a   H   CH2OH   650  F   CH3 a   H   糖   651  F   CH3 a   H   C-糖基化合物   652  F   CH3 a   OH   OH   653  F   CH3 a   OH   D-葡萄糖醇   654  F   CH3 a   OH   SO3H   655  F   CH3 a   OH   PO3H2   656  F   CH3 a   OH   CHO   657  F   CH3 a   OH   COOH   658  F   CH3 a   OH   CH2OH   659  F   CH3 a   OH   糖   660  F   CH3 a   OH   C-糖基化合物   661  F   CH3 a   CH3   OH   662  F   CH3 a   CH3   D-葡萄糖醇   663  F   CH3 a   CH3   SO3H   664  F   CH3 a   CH3   PO3H2   665  F   CH3 a   CH3   CHO   666  F   CH3 a   CH3   COOH   667  F   CH3 a   CH3   CH2OH   668  F   CH3 a   CH3   糖   669  F   CH3 a   CH3   C-糖基化合物   670  F   CH3 a   Cl   OH   671  F   CH3 a   Cl   D-葡萄糖醇   672  F   CH3 a   Cl   SO3H
  673  F   CH3 a   Cl   PO3H2   674  F   CH3 a   Cl   CHO   675  F   CH3 a   Cl   COOH   676  F   CH3 a   Cl   CH2OH   677  F   CH3 a   Cl   糖   678  F   CH3 a   Cl   C-糖基化合物   679  F   CH3 a   B(OH)2   OH   680  F   CH3 a   B(OH)2   D-葡萄糖醇   681  F   CH3 a   B(OH)2   SO3H   682  F   CH3 a   B(OH)2   PO3H2   683  F   CH3 a   B(OH)2   CHO   684  F   CH3 a   B(OH)2   COOH   685  F   CH3 a   B(OH)2   CH2OH   686  F   CH3 a   B(OH)2   糖   687  F   CH3 a   B(OH)2   C-糖基化合物   688  F   CH3 a   SH   OH   689  F   CH3 a   SH   D-葡萄糖醇   690  F   CH3 a   SH   SO3H   691  F   CH3 a   SH   PO3H2   692  F   CH3 a   SH   CHO   693  F   CH3 a   SH   COOH   694  F   CH3 a   SH   CH2OH   695  F   CH3 a   SH   糖   696  F   CH3 a   SH   C-糖基化合物   697  F   CH3 a   OCH3   OH   698  F   CH3 a   OCH3   D-葡萄糖醇   699  F   CH3 a   OCH3   SO3H   700  F   CH3 a   OCH3   PO3H2   701  F   CH3 a   OCH3   CHO   702  F   CH3 a   OCH3   COOH   703  F   CH3 a   OCH3   CH2OH   704  F   CH3 a   OCH3   糖
  705  F   CH3 a   OCH3   C-糖基化合物   706  F   OCH3b   H   OH   707  F   OCH3b   H   D-葡萄糖醇   708  F   OCH3b   H   SO3H   709  F   OCH3b   H   PO3H2   710  F   OCH3b   H   CHO   711  F   OCH3b   H   COOH   712  F   OCH3b   H   CH2OH   713  F   OCH3b   H   糖   714  F   OCH3b   H   C-糖基化合物   715  F   OCH3b   OH   OH   716  F   OCH3b   OH   D-葡萄糖醇   717  F   OCH3b   OH   SO3H   718  F   OCH3b   OH   PO3H2   719  F   OCH3b   OH   CHO   720  F   OCH3b   OH   COOH   721  F   OCH3b   OH   CH2OH   722  F   OCH3b   OH   糖   723  F   OCH3b   OH   C-糖基化合物   724  F   OCH3b   CH3   OH   725  F   OCH3b   CH3   D-葡萄糖醇   726  F   OCH3b   CH3   SO3H   727  F   OCH3b   CH3   PO3H2   728  F   OCH3b   CH3   CHO   729  F   OCH3b   CH3   COOH   730  F   OCH3b   CH3   CH2OH   731  F   OCH3b   CH3   糖   732  F   OCH3b   CH3   C-糖基化合物   733  F   OCH3b   Cl   OH   734  F   OCH3b   Cl   D-葡萄糖醇   735  F   OCH3b   Cl   SO3H   736  F   OCH3b   Cl   PO3H2   737  F   OCH3b   Cl   CHO   738  F   OCH3b   Cl   COOH
  739   F   OCH3b   Cl   CH2OH   740   F   OCH3b   Cl   糖   741   F   OCH3b   Cl   C-糖基化合物   742   F   OCH3b   B(OH)2   OH   743   F   OCH3b   B(OH)2   D-葡萄糖醇   744   F   OCH3b   B(OH)2   SO3H   745   F   OCH3b   B(OH)2   PO3H2   746   F   OCH3b   B(OH)2   CHO   747   F   OCH3b   B(OH)2   COOH   748   F   OCH3b   B(OH)2   CH2OH   749   F   OCH3b   B(OH)2   糖   750   F   OCH3b   B(OH)2   C-糖基化合物   751   F   OCH3b   SH   OH   752   F   OCH3b   SH   D-葡萄糖醇   753   F   OCH3b   SH   SO3H   754   F   OCH3b   SH   PO3H2   755   F   OCH3b   SH   CHO   756   F   OCH3b   SH   COOH   757   F   OCH3b   SH   CH2OH   758   F   OCH3b   SH   糖   759   F   OCH3b   SH   C-糖基化合物   760   F   OCH3b   OCH3   OH   761   F   OCH3b   OCH3   D-葡萄糖醇   762   F   OCH3b   OCH3   SO3H   763   F   OCH3b   OCH3   PO3H2   764   F   OCH3b   OCH3   CHO   765   F   OCH3b   OCH3   COOH   766   F   OCH3b   OCH3   CH2OH   767   F   OCH3b   OCH3   糖   768   F   OCH3b   OCH3   C-糖基化合物   769   Cl   H   H   OH   770   Cl   H   H   D-葡萄糖醇   771   Cl   H   H   SO3H   772   Cl   H   H   PO3H2
  773   Cl   H   H   CHO   774   Cl   H   H   COOH   775   Cl   H   H   CH2OH   776   Cl   H   H   糖   777   Cl   H   H   C-糖基化合物   778   Cl   H   OH   CHO   779   Cl   H   OH   COOH   780   Cl   H   OH   CH2OH   781   Cl   H   OH   糖   782   Cl   H   OH   C-糖基化合物   783   Cl   H   CH3   OH   784   Cl   H   CH3   D-葡萄糖醇   785   Cl   H   CH3   SO3H   786   Cl   H   CH3   PO3H2   787   Cl   H   CH3   CHO   788   Cl   H   CH3   COOH   789   Cl   H   CH3   CH2OH   790   Cl   H   CH3   糖   791   Cl   H   CH3   C-糖基化合物   792   Cl   H   Cl   OH   793   Cl   H   Cl   D-葡萄糖醇   794   Cl   H   Cl   SO3H   795   Cl   H   Cl   PO3H2   796   Cl   H   Cl   CHO   797   Cl   H   Cl   COOH   798   Cl   H   Cl   CH2OH   799   Cl   H   Cl   糖   800   Cl   H   Cl   C-糖基化合物   801   Cl   H   B(OH)2   OH   802   Cl   H   B(OH)2   D-葡萄糖醇   803   Cl   H   B(OH)2   SO3H   804   Cl   H   B(OH)2   PO3H2   805   Cl   H   B(OH)2   CHO   806   Cl   H   B(OH)2   COOH   807   Cl   H   B(OH)2   CH2OH   808   Cl   H   B(OH)2   糖   809   Cl   H   B(OH)2   C-糖基化合物
  810   Cl  H   SH   OH   811   Cl  H   SH   D-葡萄糖醇   812   Cl  H   SH   SO3H   813   Cl  H   SH   PO3H2   814   Cl  H   SH   CHO   815   Cl  H   SH   COOH   816   Cl  H   SH   CH2OH   817   Cl  H   SH   糖   818   Cl  H   SH   C-糖基化合物   819   Cl  H   OCH3   OH   820   Cl  H   OCH3   D-葡萄糖醇   821   Cl  H   OCH3   SO3H   822   Cl  H   OCH3   PO3H2   823   Cl  H   OCH3   CHO   824   Cl  H   OCH3   COOH   825   Cl  H   OCH3   CH2OH   826   Cl  H   OCH3   糖   827   Cl  H   OCH3   C-糖基化合物   828   Cl  F   H   OH   829   Cl  F   H   D-葡萄糖醇   830   Cl  F   H   SO3H   831   Cl  F   H   PO3H2   832   Cl  F   H   CHO   833   Cl  F   H   COOH   834   Cl  F   H   CH2OH   835   Cl  F   H   糖   836   Cl  F   H   C-糖基化合物   837   Cl  F   OH   CHO   838   Cl  F   OH   COOH   839   Cl  F   OH   CH2OH   840   Cl  F   OH   糖   841   Cl  F   OH   C-糖基化合物   842   Cl  F   CH3   OH   843   Cl  F   CH3   D-葡萄糖醇   844   Cl  F   CH3   SO3H   845   Cl  F   CH3   PO3H2   846   Cl  F   CH3   CHO   847   Cl  F   CH3   COOH
  848   Cl  F   CH3   CH2OH   849   Cl  F   CH3   糖   850   Cl  F   CH3   C-糖基化合物   851   Cl  F   Cl   OH   852   Cl  F   Cl   D-葡萄糖醇   853   Cl  F   Cl   SO3H   854   Cl  F   Cl   PO3H2   855   Cl  F   Cl   CHO   856   Cl  F   Cl   COOH   857   Cl  F   Cl   CH2OH   858   Cl  F   Cl   糖   859   Cl  F   Cl   C-糖基化合物   860   Cl  F   B(OH)2   OH   861   Cl  F   B(OH)2   D-葡萄糖醇   862   Cl  F   B(OH)2   SO3H   863   Cl  F   B(OH)2   PO3H2   864   Cl  F   B(OH)2   CHO   865   Cl  F   B(OH)2   COOH   866   Cl  F   B(OH)2   CH2OH   867   Cl  F   B(OH)2   糖   868   Cl  F   B(OH)2   C-糖基化合物   869   Cl  F   SH   OH   870   Cl  F   SH   D-葡萄糖醇   871   Cl  F   SH   SO3H   872   Cl  F   SH   PO3H2   873   Cl  F   SH   CHO   874   Cl  F   SH   COOH   875   Cl  F   SH   CH2OH   876   Cl  F   SH   糖   877   Cl  F   SH   C-糖基化合物   878   Cl  F   OCH3   OH   879   Cl  F   OCH3   D-葡萄糖醇   880   Cl  F   OCH3   SO3H   881   Cl  F   OCH3   PO3H2   882   Cl  F   OCH3   CHO   883   Cl  F   OCH3   COOH   884   Cl  F   OCH3   CH2OH
  885   Cl   F   OCH3   糖   886   Cl   F   OCH3   C-糖基化合物   887   Cl   Cl   H   OH   888   Cl   Cl   H   D-葡萄糖醇   889   Cl   Cl   H   SO3H   890   Cl   Cl   H   PO3H2   891   Cl   Cl   H   CHO   892   Cl   Cl   H   COOH   893   Cl   Cl   H   CH2OH   894   Cl   Cl   H   糖   895   Cl   Cl   H   C-糖基化合物   896   Cl   Cl   OH   CHO   897   Cl   Cl   OH   COOH   898   Cl   Cl   OH   CH2OH   899   Cl   Cl   OH   糖   900   Cl   Cl   OH   C-糖基化合物   901   Cl   Cl   CH3   OH   902   Cl   Cl   CH3   D-葡萄糖醇   903   Cl   Cl   CH3   SO3H   904   Cl   Cl   CH3   PO3H2   905   Cl   Cl   CH3   CHO   906   Cl   Cl   CH3   COOH   907   Cl   Cl   CH3   CH2OH   908   Cl   Cl   CH3   糖   909   Cl   Cl   CH3   C-糖基化合物   910   Cl   Cl   Cl   OH   911   Cl   Cl   Cl   D-葡萄糖醇   912   Cl   Cl   Cl   SO3H   913   Cl   Cl   Cl   PO3H2   914   Cl   Cl   Cl   CHO   915   Cl   Cl   Cl   COOH   916   Cl   Cl   Cl   CH2OH   917   Cl   Cl   Cl   糖   918   Cl   Cl   Cl   C-糖基化合物   919   Cl   Cl   B(OH)2   OH   920   Cl   Cl   B(OH)2   D-葡萄糖醇   921   Cl   Cl   B(OH)2   SO3H   922   Cl   Cl   B(OH)2   PO3H2
  923   Cl   Cl   B(OH)2   CHO   924   Cl   Cl   B(OH)2   COOH   925   Cl   Cl   B(OH)2   CH2OH   926   Cl   Cl   B(OH)2   糖   927   Cl   Cl   B(OH)2   C-糖基化合物   928   Cl   Cl   SH   OH   929   Cl   Cl   SH   D-葡萄糖醇   930   Cl   Cl   SH   SO3H   931   Cl   Cl   SH   PO3H2   932   Cl   Cl   SH   CHO   933   Cl   Cl   SH   COOH   934   Cl   Cl   SH   CH2OH   935   Cl   Cl   SH   糖   936   Cl   Cl   SH   C-糖基化合物   937   Cl   Cl   OCH3   OH   938   Cl   Cl   OCH3   D-葡萄糖醇   939   Cl   Cl   OCH3   SO3H   940   Cl   Cl   OCH3   PO3H2   941   Cl   Cl   OCH3   CHO   942   Cl   Cl   OCH3   COOH   943   Cl   Cl   OCH3   CH2OH   944   Cl   Cl   OCH3   糖   945   Cl   Cl   OCH3   C-糖基化合物   946   Cl   CN   H   OH   947   Cl   CN   H   D-葡萄糖醇   948   Cl   CN   H   SO3H   949   Cl   CN   H   PO3H2   950   Cl   CN   H   CHO   951   Cl   CN   H   COOH   952   Cl   CN   H   CH2OH   953   Cl   CN   H   糖   954   Cl   CN   H   C-糖基化合物   955   Cl   CN   OH   OH   956   Cl   CN   OH   D-葡萄糖醇   957   Cl   CN   OH   SO3H   958   Cl   CN   OH   PO3H2   959   Cl   CN   OH   CHO   960   Cl   CN   OH   COOH
  961   Cl   CN   OH   CH2OH   962   Cl   CN   OH   糖   963   Cl   CN   OH   C-糖基化合物   964   Cl   CN   CH3   OH   965   Cl   CN   CH3   D-葡萄糖醇   966   Cl   CN   CH3   SO3H   967   Cl   CN   CH3   PO3H2   968   Cl   CN   CH3   CHO   969   Cl   CN   CH3   COOH   970   Cl   CN   CH3   CH2OH   971   Cl   CN   CH3   糖   972   Cl   CN   CH3   C-糖基化合物   973   Cl   CN   Cl   OH   974   Cl   CN   Cl   D-葡萄糖醇   975   Cl   CN   Cl   SO3H   976   Cl   CN   Cl   PO3H2   977   Cl   CN   Cl   CHO   978   Cl   CN   Cl   COOH   979   Cl   CN   Cl   CH2OH   980   Cl   CN   Cl   糖   981   Cl   CN   Cl   C-糖基化合物   982   Cl   CN   B(OH)2   OH   983   Cl   CN   B(OH)2   D-葡萄糖醇   984   Cl   CN   B(OH)2   SO3H   985   Cl   CN   B(OH)2   PO3H2   986   Cl   CN   B(OH)2   CHO   987   Cl   CN   B(OH)2   COOH   988   Cl   CN   B(OH)2   CH2OH   989   Cl   CN   B(OH)2   糖   990   Cl   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   991   Cl   CN   SH   OH   992   Cl   CN   SH   D-葡萄糖醇   993   Cl   CN   SH   SO3H   994   Cl   CN   SH   PO3H2   995   Cl   CN   SH   CHO   996   Cl   CN   SH   COOH   997   Cl   CN   SH   CH2OH
  998   Cl   CN   SH   糖   999   Cl   CN   SH   C-糖基化合物   1000   Cl   CN   OCH3   OH   1001   Cl   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   1002   Cl   CN   OCH3   SO3H   1003   Cl   CN   OCH3   PO3H2   1004   Cl   CN   OCH3   CHO   1005   Cl   CN   OCH3   COOH   1006   Cl   CN   OCH3   CH2OH   1007   Cl   CN   OCH3   糖   1008   Cl   CN   OCH3   C-糖基化合物   1009   Cl   CH3 a   H   OH   1010   Cl   CH3 a   H   D-葡萄糖醇   1011   Cl   CH3 a   H   SO3H   1012   Cl   CH3 a   H   PO3H2   1013   Cl   CH3 a   H   CHO   1014   Cl   CH3 a   H   COOH   1015   Cl   CH3 a   H   CH2OH   1016   Cl   CH3 a   H   糖   1017   Cl   CH3 a   H   C-糖基化合物   1018   Cl   CH3 a   OH   OH   1019   Cl   CH3 a   OH   D-葡萄糖醇   1020   Cl   CH3 a   OH   SO3H   1021   Cl   CH3 a   OH   PO3H2   1022   Cl   CH3 a   OH   CHO   1023   Cl   CH3 a   OH   COOH   1024   Cl   CH3 a   OH   CH2OH   1025   Cl   CH3 a   OH   糖   1026   Cl   CH3 a   OH   C-糖基化合物   1027   Cl   CH3 a   CH3   OH   1028   Cl   CH3 a   CH3   D-葡萄糖醇   1029   Cl   CH3 a   CH3   SO3H   1030   Cl   CH3 a   CH3   PO3H2   1031   Cl   CH3 a   CH3   CHO
  1032   Cl   CH3 a   CH3   COOH   1033   Cl   CH3 a   CH3   CH2OH   1034   Cl   CH3 a   CH3   糖   1035   Cl   CH3 a   CH3   C-糖基化合物   1036   Cl   CH3 a   Cl   OH   1037   Cl   CH3 a   Cl   D-葡萄糖醇   1038   Cl   CH3 a   Cl   SO3H   1039   Cl   CH3 a   Cl   PO3H2   1040   Cl   CH3 a   Cl   CHO   1041   Cl   CH3 a   Cl   COOH   1042   Cl   CH3 a   Cl   CH2OH   1043   Cl   CH3 a   Cl   糖   1044   Cl   CH3 a   Cl   C-糖基化合物   1045   Cl   CH3 a   B(OH)2   OH   1046   Cl   CH3 a   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1047   Cl   CH3 a   B(OH)2   SO3H   1048   Cl   CH3 a   B(OH)2   PO3H2   1049   Cl   CH3 a   B(OH)2   CHO   1050   Cl   CH3 a   B(OH)2   COOH   1051   Cl   CH3 a   B(OH)2   CH2OH   1052   Cl   CH3 a   B(OH)2   糖   1053   Cl   CH3 a   B(OH)2   C-糖基化合物   1054   Cl   CH3 a   SH   OH   1055   Cl   CH3 a   SH   D-葡萄糖醇   1056   Cl   CH3 a   SH   SO3H   1057   Cl   CH3 a   SH   PO3H2   1058   Cl   CH3 a   SH   CHO   1059   Cl   CH3 a   SH   COOH   1060   Cl   CH3 a   SH   CH2OH   1061   Cl   CH3 a   SH   糖   1062   Cl   CH3 a   SH   C-糖基化合物   1063   Cl   CH3 a   OCH3   OH
  1064   Cl   CH3 a   OCH3   D-葡萄糖醇   1065   Cl   CH3 a   OCH3   SO3H   1066   Cl   CH3 a   OCH3   PO3H2   1067   Cl   CH3 a   OCH3   CHO   1068   Cl   CH3 a   OCH3   COOH   1069   Cl   CH3 a   OCH3   CH2OH   1070   Cl   CH3 a   OCH3   糖   1071   Cl   CH3 a   OCH3   C-糖基化合物   1072   Cl   OCH3b   H   OH   1073   Cl   OCH3b   H   D-葡萄糖醇   1074   Cl   OCH3b   H   SO3H   1075   Cl   OCH3b   H   PO3H2   1076   Cl   OCH3b   H   CHO   1077   Cl   OCH3b   H   COOH   1078   Cl   OCH3b   H   CH2OH   1079   Cl   OCH3b   H   糖   1080   Cl   OCH3b   H   C-糖基化合物   1081   Cl   OCH3b   OH   OH   1082   Cl   OCH3b   OH   D-葡萄糖醇   1083   Cl   OCH3b   OH   SO3H   1084   Cl   OCH3b   OH   PO3H2   1085   Cl   OCH3b   OH   CHO   1086   Cl   OCH3b   OH   COOH   1087   Cl   OCH3b   OH   CH2OH   1088   Cl   OCH3b   OH   糖   1089   Cl   OCH3b   OH   C-糖基化合物   1090   Cl   OCH3b   CH3   OH   1091   Cl   OCH3b   CH3   D-葡萄糖醇   1092   Cl   OCH3b   CH3   SO3H   1093   Cl   OCH3b   CH3   PO3H2   1094   Cl   OCH3b   CH3   CHO   1095   Cl   OCH3b   CH3   COOH   1096   Cl   OCH3b   CH3   CH2OH
  1097   Cl  OCH3b   CH3   糖   1098   Cl  OCH3b   CH3   C-糖基化合物   1099   Cl  OCH3b   Cl   OH   1100   Cl  OCH3b   Cl   D-葡萄糖醇   1101   Cl  OCH3b   Cl   SO3H   1102   Cl  OCH3b   Cl   PO3H2   1103   Cl  OCH3b   Cl   CHO   1104   Cl  OCH3b   Cl   COOH   1105   Cl  OCH3b   Cl   CH2OH   1106   Cl  OCH3b   C1   糖   1107   Cl  OCH3b   Cl   C-糖基化合物   1108   Cl  OCH3b   B(OH)2   OH   1109   Cl  OCH3b   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1110   Cl  OCH3b   B(OH)2   SO3H   111l   Cl  OCH3b   B(OH)2   PO3H2   1112   Cl  OCH3b   B(OH)2   CHO   1113   Cl  OCH3b   B(OH)2   COOH   1114   Cl  OCH3b   B(OH)2   CH2OH   1115   Cl  OCH3b   B(OH)2   糖   1116   Cl  OCH3b   B(OH)2   C-糖基化合物   1117   Cl  OCH3b   SH   OH   1118   Cl  OCH3b   SH   D-葡萄糖醇   1119   Cl  OCH3b   SH   SO3H   1120   Cl  OCH3b   SH   PO3H2   1121   Cl  OCH3b   SH   CHO   1122   Cl  OCH3b   SH   COOH   1123   Cl  OCH3b   SH   CH2OH   1124   Cl  OCH3b   SH   糖   1125   Cl  OCH3b   SH   C-糖基化合物   1126   Cl  OCH3b   OCH3   OH   1127   Cl  OCH3b   OCH3   D-葡萄糖醇   1128   Cl  OCH3b   OCH3   SO3H   1129   Cl  OCH3b   OCH3   PO3H2
  1130   Cl  OCH3b   OCH3   CHO   1131   Cl  OCH3b   OCH3   COOH   1132   Cl  OCH3b   OCH3   CH2OH   1133   Cl  OCH3b   OCH3   糖   1134   Cl  OCH3b   OCH3   C-糖基化合物   1135   CN  H   H   OH   1136   CN  H   H   D-葡萄糖醇   1137   CN  H   H   SO3H   1138   CN  H   H   PO3H2   1139   CN  H   H   CHO   1140   CN  H   H   COOH   1141   CN  H   H   CH2OH   1142   CN  H   H   糖   1143   CN  H   H   C-糖基化合物   1144   CN  H   OH   OH   1145   CN  H   OH   D-葡萄糖醇   1146   CN  H   OH   SO3H   1147   CN  H   OH   PO3H2   1148   CN  H   OH   CHO   1149   CN  H   OH   COOH   1150   CN  H   OH   CH2OH   1151   CN  H   OH   糖   1152   CN  H   OH   C-糖基化合物   1153   CN  H   CH3   OH   1154   CN  H   CH3   D-葡萄糖醇   1155   CN  H   CH3   SO3H   1156   CN  H   CH3   PO3H2   1157   CN  H   CH3   CHO   1158   CN  H   CH3   COOH   1159   CN  H   CH3   CH2OH   1160   CN  H   CH3   糖   1161   CN  H   CH3   C-糖基化合物   1162   CN  H   Cl   OH   1163   CN  H   Cl   D-葡萄糖醇   1164   CN  H   Cl   SO3H   1165   CN  H   Cl   PO3H2   1166   CN  H   Cl   CHO
  1167   CN   H   Cl   COOH   1168   CN   H   Cl   CH2OH   1169   CN   H   Cl   糖   1170   CN   H   Cl   C-糖基化合物   1171   CN   H   B(OH)2   OH   1172   CN   H   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1173   CN   H   B(OH)2   SO3H   1174   CN   H   B(OH)2   PO3H2   1175   CN   H   B(OH)2   CHO   1176   CN   H   B(OH)2   COOH   1177   CN   H   B(OH)2   CH2OH   1178   CN   H   B(OH)2   糖   1179   CN   H   B(OH)2   C-糖基化合物   1180   CN   H   SH   OH   1181   CN   H   SH   D-葡萄糖醇   1182   CN   H   SH   SO3H   1183   CN   H   SH   PO3H2   1184   CN   H   SH   CHO   1185   CN   H   SH   COOH   1186   CN   H   SH   CH2OH   1187   CN   H   SH   糖   1188   CN   H   SH   C-糖基化合物   1189   CN   H   OCH3   OH   1190   CN   H   OCH3   D-葡萄糖醇   1191   CN   H   OCH3   SO3H   1192   CN   H   OCH3   PO3H2   1193   CN   H   OCH3   CHO   1194   CN   H   OCH3   COOH   1195   CN   H   OCH3   CH2OH   1196   CN   H   OCH3   糖   1197   CN   H   OCH3   C-糖基化合物   1198   CN   F   H   OH   1199   CN   F   H   D-葡萄糖醇   1200   CN   F   H   SO3H   1201   CN   F   H   PO3H2   1202   CN   F   H   CHO   1203   CN   F   H   COOH
  1204   CN  F   H   CH2OH   1205   CN  F   H   糖   1206   CN  F   H   C-糖基化合物   1207   CN  F   OH   OH   1208   CN  F   OH   D-葡萄糖醇   1209   CN  F   OH   SO3H   1210   CN  F   OH   PO3H2   1211   CN  F   OH   CHO   1212   CN  F   OH   COOH   1213   CN  F   OH   CH2OH   1214   CN  F   OH   糖   1215   CN  F   OH   C-糖基化合物   1216   CN  F   CH3   OH   1217   CN  F   CH3   D-葡萄糖醇   1218   CN  F   CH3   SO3H   1219   CN  F   CH3   PO3H2   1220   CN  F   CH3   CHO   1221   CN  F   CH3   COOH   1222   CN  F   CH3   CH2OH   1223   CN  F   CH3   糖   1224   CN  F   CH3   C-糖基化合物   1225   CN  F   Cl   OH   1226   CN  F   Cl   D-葡萄糖醇   1227   CN  F   Cl   SO3H   1228   CN  F   Cl   PO3H2   1229   CN  F   Cl   CHO   1230   CN  F   Cl   COOH   1231   CN  F   Cl   CH2OH   1232   CN  F   Cl   糖   1233   CN  F   Cl   C-糖基化合物   1234   CN  F   B(OH)2   OH   1235   CN  F   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1236   CN  F   B(OH)2   SO3H   1237   CN  F   B(OH)2   PO3H2   1238   CN  F   B(OH)2   CHO   1239   CN  F   B(OH)2   COOH   1240   CN  F   B(OH)2   CH2OH
  1241   CN   F   B(OH)2   糖   1242   CN   F   B(OH)2   C-糖基化合物   1243   CN   F   SH   OH   1244   CN   F   SH   D-葡萄糖醇   1245   CN   F   SH   SO3H   1246   CN   F   SH   PO3H2   1247   CN   F   SH   CHO   1248   CN   F   SH   COOH   1249   CN   F   SH   CH2OH   1250   CN   F   SH   糖   1251   CN   F   SH   C-糖基化合物   1252   CN   F   OCH3   OH   1253   CN   F   OCH3   D-葡萄糖醇   1254   CN   F   OCH3   SO3H   1255   CN   F   OCH3   PO3H2   1256   CN   F   OCH3   CHO   1257   CN   F   OCH3   COOH   1258   CN   F   OCH3   CH2OH   1259   CN   F   OCH3   糖   1260   CN   F   OCH3   C-糖基化合物   1261   CN   Cl   H   OH   1262   CN   Cl   H   D-葡萄糖醇   1263   CN   Cl   H   SO3H   1264   CN   Cl   H   PO3H2   1265   CN   Cl   H   CHO   1266   CN   Cl   H   COOH   1267   CN   Cl   H   CH2OH   1268   CN   Cl   H   糖   1269   CN   Cl   H   C-糖基化合物   1270   CN   Cl   OH   OH   1271   CN   Cl   OH   D-葡萄糖醇   1272   CN   Cl   OH   SO3H   1273   CN   Cl   OH   PO3H2   1274   CN   Cl   OH   CHO   1275   CN   Cl   OH   COOH   1276   CN   Cl   OH   CH2OH   1277   CN   Cl   OH   糖   1278   CN   Cl   OH   C-糖基化合物
  1279   CN   Cl   CH3   OH   1280   CN   Cl   CH3   D-葡萄糖醇   1281   CN   Cl   CH3   SO3H   1282   CN   Cl   CH3   PO3H2   1283   CN   Cl   CH3   CHO   1284   CN   Cl   CH3   COOH   1285   CN   Cl   CH3   CH2OH   1286   CN   Cl   CH3   糖   1287   CN   Cl   CH3   C-糖基化合物   1288   CN   Cl   Cl   OH   1289   CN   Cl   Cl   D-葡萄糖醇   1290   CN   Cl   Cl   SO3H   1291   CN   Cl   Cl   PO3H2   1292   CN   Cl   Cl   CHO   1293   CN   Cl   Cl   COOH   1294   CN   Cl   Cl   CH2OH   1295   CN   Cl   Cl   糖   1296   CN   Cl   Cl   C-糖基化合物   1297   CN   Cl   B(OH)2   OH   1298   CN   Cl   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1299   CN   Cl   B(OH)2   SO3H   13O0   CN   Cl   B(OH)2   PO3H2   1301   CN   Cl   B(OH)2   CHO   1302   CN   Cl   B(OH)2   COOH   1303   CN   Cl   B(OH)2   CH2OH   1304   CN   Cl   B(OH)2   糖   1305   CN   Cl   B(OH)2   C-糖基化合物   1306   CN   Cl   SH   OH   1307   CN   Cl   SH   D-葡萄糖醇   1308   CN   Cl   SH   SO3H   1309   CN   Cl   SH   PO3H2   1310   CN   Cl   SH   CHO   1311   CN   Cl   SH   COOH   1312   CN   Cl   SH   CH2OH   1313   CN   Cl   SH   糖   1314   CN   Cl   SH   C-糖基化合物   1315   CN   Cl   OCH3   OH
  1316   CN   Cl   OCH3   D-葡萄糖醇   1317   CN   Cl   OCH3   SO3H   1318   CN   Cl   OCH3   PO3H2   1319   CN   Cl   OCH3   CHO   1320   CN   Cl   OCH3   COOH   1321   CN   Cl   OCH3   CH2OH   1322   CN   Cl   OCH3   糖   1323   CN   Cl   OCH3   C-糖基化合物   1324   CN   CN   H   OH   1325   CN   CN   H   D-葡萄糖醇   1326   CN   CN   H   SO3H   1327   CN   CN   H   PO3H2   1328   CN   CN   H   CHO   1329   CN   CN   H   COOH   1330   CN   CN   H   CH2OH   1331   CN   CN   H   糖   1332   CN   CN   H   C-糖基化合物   1333   CN   CN   OH   OH   1334   CN   CN   OH   D-葡萄糖醇   1335   CN   CN   OH   SO3H   1336   CN   CN   OH   PO3H2   1337   CN   CN   OH   CHO   1338   CN   CN   OH   COOH   1339   CN   CN   OH   CH2OH   1340   CN   CN   OH   糖   1341   CN   CN   OH   C-糖基化合物   1342   CN   CN   CH3   OH   1343   CN   CN   CH3   D-葡萄糖醇   1344   CN   CN   CH3   SO3H   1345   CN   CN   CH3   PO3H2   1346   CN   CN   CH3   CHO   1347   CN   CN   CH3   COOH   1348   CN   CN   CH3   CH2OH   1349   CN   CN   CH3   糖   1350   CN   CN   CH3   C-糖基化合物   1351   CN   CN   Cl   OH   1352   CN   CN   Cl   D-葡萄糖醇
  1353   CN   CN   Cl   SO3H   1354   CN   CN   Cl   PO3H2   1355   CN   CN   Cl   CHO   1356   CN   CN   Cl   COOH   1357   CN   CN   Cl   CH2OH   1358   CN   CN   Cl   糖   1359   CN   CN   Cl   C-糖基化合物   1360   CN   CN   B(OH)2   OH   1361   CN   CN   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1362   CN   CN   B(OH)2   SO3H   1363   CN   CN   B(OH)2   PO3H2   1364   CN   CN   B(OH)2   CHO   1365   CN   CN   B(OH)2   COOH   1366   CN   CN   B(OH)2   CH2OH   1367   CN   CN   B(OH)2   糖   1368   CN   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   1369   CN   CN   SH   OH   1370   CN   CN   SH   D-葡萄糖醇   1371   CN   CN   SH   SO3H   1372   CN   CN   SH   PO3H2   1373   CN   CN   SH   CHO   1374   CN   CN   SH   COOH   1375   CN   CN   SH   CH2OH   1376   CN   CN   SH   糖   1377   CN   CN   SH   C-糖基化合物   1378   CN   CN   OCH3   OH   1379   CN   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   1380   CN   CN   OCH3   SO3H   1381   CN   CN   OCH3   PO3H2   1382   CN   CN   OCH3   CHO   1383   CN   CN   OCH3   COOH   1384   CN   CN   OCH3   CH2OH   1385   CN   CN   OCH3   糖   1386   CN   CN   OCH3   C-糖基化合物   1387   CN   CH3 a   H   OH   1388   CN   CH3 a   H   D-葡萄糖醇
  1389   CN   CH3 a  H   SO3H   1390   CN   CH3 a  H   PO3H2   1391   CN   CH3 a  H   CHO   1392   CN   CH3 a  H   COOH   1393   CN   CH3 a  H   CH2OH   1394   CN   CH3 a  H   糖   1395   CN   CH3 a  H   C-糖基化合物   1396   CN   CH3 a  OH   OH   1397   CN   CH3 a  OH   D-葡萄糖醇   1398   CN   CH3 a  OH   SO3H   1399   CN   CH3 a  OH   PO3H2   1400   CN   CH3 a  OH   CHO   1401   CN   CH3 a  OH   COOH   1402   CN   CH3 a  OH   CH2OH   1403   CN   CH3 a  OH   糖   1404   CN   CH3 a  OH   C-糖基化合物   1405   CN   CH3 a  CH3   OH   1406   CN   CH3 a  CH3   D-葡萄糖醇   1407   CN   CH3 a  CH3   SO3H   1408   CN   CH3 a  CH3   PO3H2   1409   CN   CH3 a  CH3   CHO   1410   CN   CH3 a  CH3   COOH   1411   CN   CH3 a  CH3   CH2OH   1412   CN   CH3 a  CH3   糖   1413   CN   CH3 a  CH3   C-糖基化合物   1414   CN   CH3 a  Cl   OH   1415   CN   CH3 a  Cl   D-葡萄糖醇   1416   CN   CH3 a  Cl   SO3H   1417   CN   CH3 a  Cl   PO3H2   1418   CN   CH3 a  Cl   CHO   1419   CN   CH3 a  Cl   COOH   1420   CN   CH3 a  Cl   CH2OH
  1421   CN  CH3 a   Cl   糖   1422   CN  CH3 a   Cl   C-糖基化合物   1423   CN  CH3 a   B(OH)2   OH   1424   CN  CH3 a   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1425   CN  CH3 a   B(OH)2   SO3H   1426   CN  CH3 a   B(OH)2   PO3H2   1427   CN  CH3 a   B(OH)2   CHO   1428   CN  CH3 a   B(OH)2   COOH   1429   CN  CH3 a   B(OH)2   CH2OH   1430   CN  CH3 a   B(OH)2   糖   1431   CN  CH3 a   B(OH)2   C-糖基化合物   1432   CN  CH3 a   SH   OH   1433   CN  CH3 a   SH   D-葡萄糖醇   1434   CN  CH3 a   SH   SO3H   1435   CN  CH3 a   SH   PO3H2   1436   CN  CH3 a   SH   CHO   1437   CN  CH3 a   SH   COOH   1438   CN  CH3 a   SH   CH2OH   1439   CN  CH3 a   SH   糖   1440   CN  CH3 a   SH   C-糖基化合物   1441   CN  CH3 a   OCH3   OH   1442   CN  CH3 a   OCH3   D-葡萄糖醇   1443   CN  CH3 a   OCH3   SO3H   1444   CN  CH3 a   OCH3   PO3H2   1445   CN  CH3 a   OCH3   CHO   1446   CN  CH3 a   OCH3   COOH   1447   CN  CH3 a   OCH3   CH2OH   1448   CN  CH3 a   OCH3   糖   1449   CN  CH3 a   OCH3   C-糖基化合物   1450   CN  OCH3b   H   OH   1451   CN  OCH3b   H   D-葡萄糖醇   1452   CN  OCH3b   H   SO3H   1453   CN  OCH3b   H   PO3Hx
  1454   CN   OCH3b   H   CHO   1455   CN   OCH3b   H   COOH   1456   CN   OCH3b   H   CH2OH   1457   CN   OCH3b   H   糖   1458   CN   OCH3b   H   C-糖基化合物   1459   CN   OCH3b   OH   OH   1460   CN   OCH3b   OH   D-葡萄糖醇   1461   CN   OCH3b   OH   SO3H   1462   CN   OCH3b   OH   PO3H2   1463   CN   OCH3b   OH   CHO   1464   CN   OCH3b   OH   COOH   1465   CN   OCH3b   OH   CH2OH   1466   CN   OCH3b   OH   糖   1467   CN   OCH3b   OH   C-糖基化合物   1468   CN   OCH3b   CH3   OH   1469   CN   OCH3b   CH3   D-葡萄糖醇   1470   CN   OCH3b   CH3   SO3H   1471   CN   OCH3b   CH3   PO3H2   1472   CN   OCH3b   CH3   CHO   1473   CN   OCH3b   CH3   COOH   1474   CN   OCH3b   CH3   CH2OH   1475   CN   OCH3b   CH3   糖   1476   CN   OCH3b   CH3   C-糖基化合物   1477   CN   OCH3b   Cl   OH   1478   CN   OCH3b   Cl   D-葡萄糖醇   1479   CN   OCH3b   Cl   SO3H   1480   CN   OCH3b   Cl   PO3H2   1481   CN   OCH3b   Cl   CHO   1482   CN   OCH3b   Cl   COOH   1483   CN   OCH3b   Cl   CH2OH   1484   CN   OCH3b   Cl   糖   1485   CN   OCH3b   Cl   C-糖基化合物   1486   CN   OCH3b   B(OH)2   OH   1487   CN   OCH3b   B(OH)2   D-葡萄糖醇
  1488   CN   OCH3b   B(OH)2   SO3H   1489   CN   OCH3b   B(OH)2   PO3H2   1490   CN   OCH3b   B(OH)2   CHO   1491   CN   OCH3b   B(OH)2   COOH   1492   CN   OCH3b   B(OH)2   CH2OH   1493   CN   OCH3b   B(OH)2   糖   1494   CN   OCH3b   B(OH)2   C-糖基化合物   1495   CN   OCH3b   SH   OH   1496   CN   OCH3b   SH   D-葡萄糖醇   1497   CN   OCH3b   SH   SO3H   1498   CN   OCH3b   SH   PO3H2   1499   CN   OCH3b   SH   CHO   1500   CN   OCH3b   SH   COOH   1501   CN   OCH3b   SH   CH2OH   1502   CN   OCH3b   SH   糖   1503   CN   OCH3b   SH   C-糖基化合物   1504   CN   OCH3b   OCH3   OH   1505   CN   OCH3b   OCH3   D-葡萄糖醇   1506   CN   OCH3b   OCH3   SO3H   1507   CN   OCH3b   OCH3   PO3H2   1508   CN   OCH3b   OCH3   CHO   1509   CN   OCH3b   OCH3   COOH   1510   CN   OCH3b   OCH3   CH2OH   1511   CN   OCH3b   OCH3   糖   1512   CN   OCH3b   OCH3   C-糖基化合物   1513   CH3 a   H   H   OH   1514   CH3 a   H   H   D-葡萄糖醇   1515   CH3 a   H   H   SO3H   1516   CH3 a   H   H   PO3H2   1517   CH3 a   H   H   CHO   1518   CH3 a   H   H   COOH   1519   CH3 a   H   H   CH2OH   1520   CH3 a   H   H   糖
  1521   CH3 a  H   H   C-糖基化合物   1522   CH3 a  H   OH   OH   1523   CH3 a  H   OH   D-葡萄糖醇   1524   CH3 a  H   OH   SO3H   1525   CH3 a  H   OH   PO3H2   1526   CH3 a  H   OH   CHO   1527   CH3 a  H   OH   COOH   1528   CH3 a  H   OH   CH2OH   1529   CH3 a  H   OH   糖   1530   CH3 a  H   OH   C-糖基化合物   1531   CH3 a  H   CH3   OH   1532   CH3 a  H   CH3   D-葡萄糖醇   1533   CH3 a  H   CH3   SO3H   1534   CH3 a  H   CH3   PO3H2   1535   CH3 a  H   CH3   CHO   1536   CH3 a  H   CH3   COOH   1537   CH3 a  H   CH3   CH2OH   1538   CH3 a  H   CH3   糖   1539   CH3 a  H   CH3   C-糖基化合物   1540   CH3 a  H   Cl   OH   1541   CH3 a  H   Cl   D-葡萄糖醇   1542   CH3 a  H   Cl   SO3H   1543   CH3 a  H   Cl   PO3H2   1544   CH3 a  H   Cl   CHO   1545   CH3 a  H   Cl   COOH   1546   CH3 a  H   Cl   CH2OH   1547   CH3 a  H   Cl   糖   1548   CH3 a  H   Cl   C-糖基化合物   1549   CH3 a  H   B(OH)2   OH   1550   CH3 a  H   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1551   CH3 a  H   B(OH)2   SO3H   1552   CH3 a  H   B(OH)2   PO3H2
  1553   CH3 a  H   B(OH)2   CHO   1554   CH3 a  H   B(OH)2   COOH   1555   CH3 a  H   B(OH)2   CH2OH   1556   CH3 a  H   B(OH)2   糖   1557   CH3 a  H   B(OH)2   C-糖基化合物   1558   CH3 a  H   SH   OH   1559   CH3 a  H   SH   D-葡萄糖醇   1560   CH3 a  H   SH   SO3H   1561   CH3 a  H   SH   PO3H2   1562   CH3 a  H   SH   CHO   1563   CH3 a  H   SH   COOH   1564   CH3 a  H   SH   CH2OH   1565   CH3 a  H   SH   糖   1566   CH3 a  H   SH   C-糖基化合物   1567   CH3 a  H   OCH3   OH   1568   CH3 a  H   OCH3   D-葡萄糖醇   1569   CH3 a  H   OCH3   SO3H   1570   CH3 a  H   OCH3   PO3H2   1571   CH3 a  H   OCH3   CHO   1572   CH3 a  H   OCH3   COOH   1573   CH3 a  H   OCH3   CH2OH   1574   CH3 a  H   OCH3   糖   1575   CH3 a  H   OCH3   C-糖基化合物   1576   CH3 a  F   H   OH   1577   CH3 a  F   H   D-葡萄糖醇   1578   CH3 a  F   H   SO3H   1579   CH3 a  F   H   PO3H2   1580   CH3 a  F   H   CHO   1581   CH3 a  F   H   COOH   1582   CH3 a  F   H   CH2OH   1583   CH3 a  F   H   糖   1584   CH3 a  F   H   C-糖基化合物
  1585   CH3 a   F   OH   OH   1586   CH3 a   F   OH   D-葡萄糖醇   1587   CH3 a   F   OH   SO3H   1588   CH3 a   F   OH   PO3H2   1589   CH3 a   F   OH   CHO   1590   CH3 a   F   OH   COOH   1591   CH3 a   F   OH   CH2OH   1592   CH3 a   F   OH   糖   1593   CH3 a   F   OH   C-糖基化合物   1594   CH3 a   F   CH3   OH   1595   CH3 a   F   CH3   D-葡萄糖醇   1596   CH3 a   F   CH3   SO3H   1597   CH3 a   F   CH3   PO3H2   1598   CH3 a   F   CH3   CHO   1599   CH3 a   F   CH3   COOH   1600   CH3 a   F   CH3   CH2OH   1601   CH3 a   F   CH3   糖   1602   CH3 a   F   CH3   C-糖基化合物   1603   CH3 a   F   Cl   OH   1604   CH3 a   F   Cl   D-葡萄糖醇   1605   CH3 a   F   Cl   SO3H   1606   CH3 a   F   Cl   PO3H2   1607   CH3 a   F   Cl   CHO   1608   CH3 a   F   Cl   COOH   1609   CH3 a   F   Cl   CH2OH   1610   CH3 a   F   Cl   糖   1611   CH3 a   F   Cl   C-糖基化合物   1612   CH3 a   F   B(OH)2   OH   1613   CH3 a   F   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1614   CH3 a   F   B(OH)2   SO3H   1615   CH3 a   F   B(OH)2   PO3H2   1616   CH3 a   F   B(OH)2   CHO
  1617   CH3 a   F   B(OH)2   COOH   1618   CH3 a   F   B(OH)2   CH2OH   1619   CH3 a   F   B(OH)2   糖   1620   CH3 a   F   B(OH)2   C-糖基化合物   1621   CH3 a   F   SH   OH   1622   CH3 a   F   SH   D-葡萄糖醇   1623   CH3 a   F   SH   SO3H   1624   CH3 a   F   SH   PO3H2   1625   CH3 a   F   SH   CHO   1626   CH3 a   F   SH   COOH   1627   CH3 a   F   SH   CH2OH   1628   CH3 a   F   SH   糖   1629   CH3 a   F   SH   C-糖基化合物   1630   CH3 a   F   OCH3   OH   1631   CH3 a   F   OCH3   D-葡萄糖醇   1632   CH3 a   F   OCH3   SO3H   1633   CH3 a   F   OCH3   PO3H2   1634   CH3 a   F   OCH3   CHO   1635   CH3 a   F   OCH3   COOH   1636   CH3 a   F   OCH3   CH2OH   1637   CH3 a   F   OCH3   糖   1638   CH3 a   F   OCH3   C-糖基化合物   1639   CH3 a   Cl   H   OH   1640   CH3 a   Cl   H   D-葡萄糖醇   1641   CH3 a   Cl   H   SO3H   1642   CH3 a   Cl   H   PO3H2   1643   CH3 a   Cl   H   CHO   1644   CH3 a   Cl   H   COOH   1645   CH3 a   Cl   H   CH2OH   1646   CH3 a   Cl   H   糖   1647   CH3 a   Cl   H   C-糖基化合物   1648   CH3 a   Cl   OH   OH
  1649   CH3 a   Cl   OH   D-葡萄糖醇   1650   CH3 a   Cl   OH   SO3H   1651   CH3 a   Cl   OH   PO3H2   1652   CH3 a   Cl   OH   CHO   1653   CH3 a   Cl   OH   COOH   1654   CH3 a   Cl   OH   CH2OH   1655   CH3 a   Cl   OH   糖   1656   CH3 a   Cl   OH   C-糖基化合物   1657   CH3 a   Cl   CH3   OH   1658   CH3 a   Cl   CH3   D-葡萄糖醇   1659   CH3 a   Cl   CH3   SO3H   1660   CH3 a   Cl   CH3   PO3H2   1661   CH3 a   Cl   CH3   CHO   1662   CH3 a   Cl   CH3   COOH   1663   CH3 a   Cl   CH3   CH2OH   1664   CH3 a   Cl   CH3   糖   1665   CH3 a   Cl   CH3   C-糖基化合物   1666   CH3 a   Cl   Cl   OH   1667   CH3 a   Cl   Cl   D-葡萄糖醇   1668   CH3 a   Cl   Cl   SO3H   1669   CH3 a   Cl   Cl   PO3H2   1670   CH3 a   Cl   Cl   CHO   1671   CH3 a   Cl   Cl   COOH   1672   CH3 a   Cl   Cl   CH2OH   1673   CH3 a   Cl   Cl   糖   1674   CH3 a   Cl   Cl   C-糖基化合物   1675   CH3 a   Cl   B(OH)2   OH   1676   CH3 a   Cl   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1677   CH3 a   Cl   B(OH)2   SO3H   1678   CH3 a   Cl   B(OH)2   PO3H2   1679   CH3 a   Cl   B(OH)2   CHO   1680   CH3 a   Cl   B(OH)2   COOH
  1681   CH3 a   Cl   B(OH)2   CH2OH   1682   CH3 a   Cl   B(OH)2   糖   1683   CH3 a   Cl   B(OH)2   C-糖基化合物   1684   CH3 a   Cl   SH   OH   1685   CH3 a   Cl   SH   D-葡萄糖醇   1686   CH3 a   Cl   SH   SO3H   1687   CH3 a   Cl   SH   PO3H2   1688   CH3 a   Cl   SH   CHO   1689   CH3 a   Cl   SH   COOH   1690   CH3 a   Cl   SH   CH2OH   1691   CH3 a   Cl   SH   糖   1692   CH3 a   Cl   SH   C-糖基化合物   1693   CH3 a   Cl   OCH3   OH   1694   CH3 a   Cl   OCH3   D-葡萄糖醇   1695   CH3 a   Cl   OCH3   SO3H   1696   CH3 a   Cl   OCH3   PO3H2   1697   CH3 a   Cl   OCH3   CHO   1698   CH3 a   Cl   OCH3   COOH   1699   CH3 a   Cl   OCH3   CH2OH   1700   CH3 a   Cl   OCH3   糖   1701   CH3 a   Cl   OCH3   C-糖基化合物   1702   CH3 a   CN   H   OH   1703   CH3 a   CN   H   D-葡萄糖醇   1704   CH3 a   CN   H   SO3H   1705   CH3 a   CN   H   PO3H2   1706   CH3 a   CN   H   CHO   1707   CH3 a   CN   H   COOH   1708   CH3 a   CN   H   CH2OH   1709   CH3 a   CN   H   糖   1710   CH3 a   CN   H   C-糖基化合物   1711   CH3 a   CN   OH   OH   1712   CH3 a   CN   OH   D-葡萄糖醇
  1713   CH3 a   CN   OH   SO3H   1714   CH3 a   CN   OH   PO3H2   1715   CH3 a   CN   OH   CHO   1716   CH3 a   CN   OH   COOH   1717   CH3 a   CN   OH   CH2OH   1718   CH3 a   CN   OH   糖   1719   CH3 a   CN   OH   C-糖基化合物   1720   CH3 a   CN   CH3   OH   1721   CH3 a   CN   CH3   D-葡萄糖醇   1722   CH3 a   CN   CH3   SO3H   1723   CH3 a   CN   CH3   PO3H2   1724   CH3 a   CN   CH3   CHO   1725   CH3 a   CN   CH3   COOH   1726   CH3 a   CN   CH3   CH2OH   1727   CH3 a   CN   CH3   糖   1728   CH3 a   CN   CH3   C-糖基化合物   1729   CH3 a   CN   Cl   OH   1730   CH3 a   CN   Cl   D-葡萄糖醇   1731   CH3 a   CN   Cl   SO3H   1732   CH3 a   CN   Cl   PO3H2   1733   CH3 a   CN   Cl   CHO   1734   CH3 a   CN   Cl   COOH   1735   CH3 a   CN   Cl   CH2OH   1736   CH3 a   CN   Cl   糖   1737   CH3 a   CN   Cl   C-糖基化合物   1738   CH3 a   CN   B(OH)2   OH   1739   CH3 a   CN   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1740   CH3 a   CN   B(OH)2   SO3H   1741   CH3 a   CN   B(OH)2   PO3H2   1742   CH3 a   CN   B(OH)2   CHO   1743   CH3 a   CN   B(OH)2   COOH   1744   CH3 a   CN   B(OH)2   CH2OH
  1745   CH3 a   CN   B(OH)2   糖   1746   CH3 a   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   1747   CH3 a   CN   SH   OH   1748   CH3 a   CN   SH   D-葡萄糖醇   1749   CH3 a   CN   SH   SO3H   1750   CH3 a   CN   SH   PO3H2   1751   CH3 a   CN   SH   CHO   1752   CH3 a   CN   SH   COOH   1753   CH3 a   CN   SH   CH2OH   1754   CH3 a   CN   SH   糖   1755   CH3 a   CN   SH   C-糖基化合物   1756   CH3 a   CN   OCH3   OH   1757   CH3 a   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   1758   CH3 a   CN   OCH3   SO3H   1759   CH3 a   CN   OCH3   PO3H2   1760   CH3 a   CN   OCH3   CHO   1761   CH3 a   CN   OCH3   COOH   1762   CH3 a   CN   OCH3   CH2OH   1763   CH3 a   CN   OCH3   糖   1764   CH3 a   CN   OCH3   C-糖基化合物   1765   CH3 a   CH3 a   H   OH   1766   CH3 a   CH3 a   H   D-葡萄糖醇   1767   CH3 a   CH3 a   H   SO3H   1768   CH3 a   CH3 a   H   PO3H2   1769   CH3 a   CH3 a   H   CHO   1770   CH3 a   CH3 a   H   COOH   1771   CH3 a   CH3 a   H   CH2OH   1772   CH3 a   CH3 a   H   糖   1773   CH3 a   CH3 a   H   C-糖基化合物   1774   CH3 a   CH3 a   OH   OH   1775   CH3 a   CH3 a   OH   D-葡萄糖醇   1776   CH3 a   CH3 a   OH   SO3H
  1745   CH3 a   CN   B(OH)2   糖   1746   CH3 a   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   1747   CH3 a   CN   SH   OH   1748   CH3 a   CN   SH   D-葡萄糖醇   1749   CH3 a   CN   SH   SO3H   1750   CH3 a   CN   SH   PO3H2   1751   CH3 a   CN   SH   CHO   1752   CH3 a   CN   SH   COOH   1753   CH3 a   CN   SH   CH2OH   1754   CH3 a   CN   SH   糖   1755   CH3 a   CN   SH   C-糖基化合物   1756   CH3 a   CN   OCH3   OH   1757   CH3 a   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   1758   CH3 a   CN   OCH3   SO3H   1759   CH3 a   CN   OCH3   PO3H2   1760   CH3 a   CN   OCH3   CHO   1761   CH3 a   CN   OCH3   COOH   1762   CH3 a   CN   OCH3   CH2OH   1763   CH3 a   CN   OCH3   糖   1764   CH3 a   CN   OCH3   C-糖基化合物   1765   CH3 a   CH3 a   H   OH   1766   CH3 a   CH3 a   H   D-葡萄糖醇   1767   CH3 a   CH3 a   H   SO3H   1768   CH3 a   CH3 a   H   PO3H2   1769   CH3 a   CH3 a   H   CHO   1770   CH3 a   CH3 a   H   COOH   1771   CH3 a   CH3 a   H   CH2OH   1772   CH3 a   CH3 a   H   糖   1773   CH3 a   CH3 a   H   C-糖基化合物   1774   CH3 a   CH3 a   OH   OH   1775   CH3 a   CH3 a   OH   D-葡萄糖醇   1776   CH3 a   CH3 a   OH   SO3H
  1777   CH3 a   CH3 a   OH   PO3H2   1778   CH3 a   CH3 a   OH   CHO   1779   CH3 a   CH3 a   OH   COOH   1780   CH3 a   CH3 a   OH   CH2OH   1781   CH3 a   CH3 a   OH   糖   1782   CH3 a   CH3 a   OH   C-糖基化合物   1783   CH3 a   CH3 a   CH3   OH   1784   CH3 a   CH3 a   CH3   D-葡萄糖醇   1785   CH3 a   CH3 a   CH3   SO3H   1786   CH3 a   CH3 a   CH3   PO3H2   1787   CH3 a   CH3 a   CH3   CHO   1788   CH3 a   CH3 a   CH3   COOH   1789   CH3 a   CH3 a   CH3   CH2OH   1790   CH3 a   CH3 a   CH3   糖   1791   CH3 a   CH3 a   CH3   C-糖基化合物   1792   CH3 a   CH3 a   Cl   OH   1793   CH3 a   CH3 a   Cl   D-葡萄糖醇   1794   CH3 a   CH3 a   Cl   SO3H   1795   CH3 a   CH3 a   Cl   PO3H2   1796   CH3 a   CH3 a   Cl   CHO   1797   CH3 a   CH3 a   Cl   COOH   1798   CH3 a   CH3 a   Cl   CH2OH   1799   CH3 a   CH3 a   Cl   糖   1800   CH3 a   CH3 a   Cl   C-糖基化合物   1801   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   OH   1802   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1803   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   SO3H   1804   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   PO3H2   1805   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   CHO   1806   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   COOH   1807   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   CH2OH   1808   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   糖
  1809   CH3 a   CH3 a   B(OH)2   C-糖基化合物   1810   CH3 a   CH3 a   SH   OH   1811   CH3 a   CH3 a   SH   D-葡萄糖醇   1812   CH3 a   CH3 a   SH   SO3H   1813   CH3 a   CH3 a   SH   PO3H2   1814   CH3 a   CH3 a   SH   CHO   1815   CH3 a   CH3 a   SH   COOH   1816   CH3 a   CH3 a   SH   CH2OH   1817   CH3 a   CH3 a   SH   糖   1818   CH3 a   CH3 a   SH   C-糖基化合物   1819   CH3 a   CH3 a   OCH3   OH   1820   CH3 a   CH3 a   OCH3   D-葡萄糖醇   1821   CH3 a   CH3 a   OCH3   SO3H   1822   CH3 a   CH3 a   OCH3   PO3H2   1823   CH3 a   CH3 a   OCH3   CHO   1824   CH3 a   CH3 a   OCH3   COOH   1825   CH3 a   CH3 a   OCH3   CH2OH   1826   CH3 a   CH3 a   OCH3   糖   1827   CH3 a   CH3 a   OCH3   C-糖基化合物   1828   CH3 a   OCH3b   H   OH   1829   CH3 a   OCH3b   H   D-葡萄糖醇   1830   CH3 a   OCH3b   H   SO3H   1831   CH3 a   OCH3b   H   PO3H2   1832   CH3 a   OCH3b   H   CHO   1833   CH3 a   OCH3b   H   COOH   1834   CH3 a   OCH3b   H   CH2OH   1835   CH3 a   OCH3b   H   糖   1836   CH3 a   OCH3b   H   C-糖基化合物   1837   CH3 a   OCH3b   OH   OH   1838   CH3 a   OCH3b   OH   D-葡萄糖醇   1839   CH3 a   OCH3b   OH   SO3H   1840   CH3 a   OCH3b   OH   PO3H2
  1841   CH3 a   OCH3b   OH   CHO   1842   CH3 a   OCH3b   OH   COOH   1843   CH3 a   OCH3b   OH   CH2OH   1844   CH3 a   OCH3b   OH   糖   1845   CH3 a   OCH3b   OH   C-糖基化合物   1846   CH3 a   OCH3b   CH3   OH   1847   CH3 a   OCH3b   CH3   D-葡萄糖醇   1848   CH3 a   OCH3b   CH3   SO3H   1849   CH3 a   OCH3b   CH3   PO3H2   1850   CH3 a   OCH3b   CH3   CHO   1851   CH3 a   OCH3b   CH3   COOH   1852   CH3 a   OCH3b   CH3   CH2OH   1853   CH3 a   OCH3b   CH3   糖   1854   CH3 a   OCH3b   CH3   C-糖基化合物   1855   CH3 a   OCH3b   Cl   OH   1856   CH3 a   OCH3b   Cl   D-葡萄糖醇   1857   CH3 a   OCH3b   Cl   SO3H   1858   CH3 a   OCH3b   Cl   PO3H2   1859   CH3 a   OCH3b   Cl   CHO   1860   CH3 a   OCH3b   Cl   COOH   1861   CH3 a   OCH3b   Cl   CH2OH   1862   CH3 a   OCH3b   Cl   糖   1863   CH3 a   OCH3b   Cl   C-糖基化合物   1864   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   OH   1865   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1866   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   SO3H   1867   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   PO3H2   1868   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   CHO   1869   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   COOH   1870   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   CH2OH   1871   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   糖   1872   CH3 a   OCH3b   B(OH)2   C-糖基化合物
  1873   CH3 a   OCH3b   SH   OH   1874   CH3 a   OCH3b   SH   D-葡萄糖醇   1875   CH3 a   OCH3b   SH   SO3H   1876   CH3 a   OCH3b   SH   PO3H2   1877   CH3 a   OCH3b   SH   CHO   1878   CH3 a   OCH3b   SH   COOH   1879   CH3 a   OCH3b   SH   CH2OH   1880   CH3 a   OCH3b   SH   糖   1881   CH3 a   OCH3b   SH   C-糖基化合物   1882   CH3 a   OCH3b   OCH3   OH   1883   CH3 a   OCH3b   OCH3   D-葡萄糖醇   1884   CH3 a   OCH3b   OCH3   SO3H   1885   CH3 a   OCH3b   OCH3   PO3H2   1886   CH3 a   OCH3b   OCH3   CHO   1887   CH3 a   OCH3b   OCH3   COOH   1888   CH3 a   OCH3b   OCH3   CH2OH   1889   CH3 a   OCH3b   OCH3   糖   1890   CH3 a   OCH3b   OCH3   C-糖基化合物   1891   OCH3b   H   H   OH   1892   OCH3b   H   H   D-葡萄糖醇   1893   OCH3b   H   H   SO3H   1894   OCH3b   H   H   PO3H2   1895   OCH3b   H   H   CHO   1896   OCH3b   H   H   COOH   1897   OCH3b   H   H   CH2OH   1898   OCH3b   H   H   糖   1899   OCH3b   H   H   C-糖基化合物   1900   OCH3b   H   OH   OH   1901   OCH3b   H   OH   D-葡萄糖醇   1902   OCH3b   H   OH   SO3H   1903   OCH3b   H   OH   PO3H2   1904   OCH3b   H   OH   CHO   1905   OCH3b   H   OH   COOH
  1906   OCH3b   H   OH   CH2OH   1907   OCH3b   H   OH   糖   1908   OCH3b   H   OH   C-糖基化合物   1909   OCH3b   H   CH3   OH   1910   OCH3b   H   CH3   D-葡萄糖醇   1911   OCH3b   H   CH3   SO3H   1912   OCH3b   H   CH3   PO3H2   1913   OCH3b   H   CH3   CHO   1914   OCH3b   H   CH3   COOH   1915   OCH3b   H   CH3   CH2OH   1916   OCH3b   H   CH3   糖   1917   OCH3b   H   CH3   C-糖基化合物   1918   OCH3b   H   Cl   OH   1919   OCH3b   H   Cl   D-葡萄糖醇   1920   OCH3b   H   Cl   SO3H   1921   OCH3b   H   Cl   PO3H2   1922   OCH3b   H   Cl   CHO   1923   OCH3b   H   Cl   COOH   1924   OCH3b   H   Cl   CH2OH   1925   OCH3b   H   Cl   糖   1926   OCH3b   H   Cl   C-糖基化合物   1927   OCH3b   H   B(OH)2   OH   1928   OCH3b   H   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1929   OCH3b   H   B(OH)2   SO3H   1930   OCH3b   H   B(OH)2   PO3H2   1931   OCH3b   H   B(OH)2   CHO   1932   OCH3b   H   B(OH)2   COOH   1933   OCH3b   H   B(OH)2   CH2OH   1934   OCH3b   H   B(OH)2   糖   1935   OCH3b   H   B(OH)2   C-糖基化合物   1936   OCH3b   H   SH   OH   1937   OCH3b   H   SH   D-葡萄糖醇   1938   OCH3b   H   SH   SO3H   1939   OCH3b   H   SH   PO3H2
  1940   OCH3b  H   SH   CHO   1941   OCH3b  H   SH   COOH   1942   OCH3b  H   SH   CH2OH   1943   OCH3b  H   SH   糖   1944   OCH3b  H   SH   C-糖基化合物   1945   OCH3b  H   OCH3   OH   1946   OCH3b  H   OCH3   D-葡萄糖醇   1947   OCH3b  H   OCH3   SO3H   1948   OCH3b  H   OCH3   PO3H2   1949   OCH3b  H   OCH3   CHO   1950   OCH3b  H   OCH3   COOH   1951   OCH3b  H   OCH3   CH2OH   1952   OCH3b  H   OCH3   糖   1953   OCH3b  H   OCH3   C-糖基化合物   1954   OCH3b  F   H   OH   1955   OCH3b  F   H   D-葡萄糖醇   1956   OCH3b  F   H   SO3H   1957   OCH3b  F   H   PO3H2   1958   OCH3b  F   H   CHO   1959   OCH3b  F   H   COOH   1960   OCH3b  F   H   CH2OH   1961   OCH3b  F   H   糖   1962   OCH3b  F   H   C-糖基化合物   1963   OCH3b  F   OH   OH   1964   OCH3b  F   OH   D-葡萄糖醇   1965   OCH3b  F   OH   SO3H   1966   OCH3b  F   OH   PO3H2   1967   OCH3b  F   OH   CHO   1968   OCH3b  F   OH   COOH   1969   OCH3b  F   OH   CH2OH   1970   OCH3b  F   OH   糖   1971   OCH3b  F   OH   C-糖基化合物   1972   OCH3b  F   CH3   OH   1973   OCH3b  F   CH3   D-葡萄糖醇
  1974   OCH3b  F   CH3   SO3H   1975   OCH3b  F   CH3   PO3H2   1976   OCH3b  F   CH3   CHO   1977   OCH3b  F   CH3   COOH   1978   OCH3b  F   CH3   CH2OH   1979   OCH3b  F   CH3   糖   1980   OCH3b  F   CH3   C-糖基化合物   1981   OCH3b  F   Cl   OH   1982   OCH3b  F   Cl   D-葡萄糖醇   1983   OCH3b  F   Cl   SO3H   1984   OCH3b  F   Cl   PO3H2   1985   OCH3b  F   Cl   CHO   1986   OCH3b  F   Cl   COOH   1987   OCH3b  F   Cl   CH2OH   1988   OCH3b  F   Cl   糖   1989   OCH3b  F   Cl   C-糖基化合物   1990   OCH3b  F   B(OH)2   OH   1991   OCH3b  F   B(OH)2   D-葡萄糖醇   1992   OCH3b  F   B(OH)2   SO3H   1993   OCH3b  F   B(OH)2   PO3H2   1994   OCH3b  F   B(OH)2   CHO   1995   OCH3b  F   B(OH)2   COOH   1996   OCH3b  F   B(OH)2   CH2OH   1997   OCH3b  F   B(OH)2   糖   1998   OCH3b  F   B(Oh)2   C-糖基化合物   1999   OCH3b  F   SH   OH   2000   OCH3b  F   SH   D-葡萄糖醇   2001   OCH3b  F   SH   SO3H   2002   OCH3b  F   SH   PO3H2   2003   OCH3b  F   SH   CHO   2004   OCH3b  F   SH   COOH   2005   OCH3b  F   SH   CH2OH   2006   OCH3b  F   SH   糖   2007   OCH3b  F   SH   C-糖基化合物
  2008   OCH3b   F   OCH3   OH   2009   OCH3b   F   OCH3   D-葡萄糖醇   2010   OCH3b   F   OCH3   SO3H   2011   OCH3b   F   OCH3   PO3H2   2012   OCH3b   F   OCH3   CHO   2013   OCH3b   F   OCH3   COOH   2014   OCH3b   F   OCH3   CH2OH   2015   OCH3b   F   OCH3   糖   2016   OCH3b   F   OCH3   C-糖基化合物   2017   OCH3b   Cl   H   OH   2018   OCH3b   Cl   H   D-葡萄糖醇   2019   OCH3b   Cl   H   SO3H   2020   OCH3b   Cl   H   PO3H2   2021   OCH3b   Cl   H   CHO   2022   OCH3b   Cl   H   COOH   2023   OCH3b   Cl   H   CH2OH   2024   OCH3b   Cl   H   糖   2025   OCH3b   Cl   H   C-糖基化合物   2026   OCH3b   Cl   OH   OH   2027   OCH3b   Cl   OH   D-葡萄糖醇   2028   OCH3b   Cl   OH   SO3H   2029   OCH3b   Cl   OH   PO3H2   2030   OCH3b   Cl   OH   CHO   2031   OCH3b   Cl   OH   COOH   2032   OCH3b   Cl   OH   CH2OH   2033   OCH3b   Cl   OH   糖   2034   OCH3b   Cl   OH   C-糖基化合物   2035   OCH3b   Cl   CH3   OH   2036   OCH3b   Cl   CH3   D-葡萄糖醇   2037   OCH3b   Cl   CH3   SO3H   2038   OCH3b   Cl   CH3   PO3H2   2039   OCH3b   Cl   CH3   CHO   2040   OCH3b   Cl   CH3   COOH   2041   OCH3b   Cl   CH3   CH2OH
  2042   OCH3b   Cl   CH3   糖   2043   OCH3b   Cl   CH3   C-糖基化合物   2044   OCH3b   Cl   Cl   OH   2045   OCH3b   Cl   Cl   D-葡萄糖醇   2046   OCH3b   Cl   Cl   SO3H   2047   OCH3b   Cl   Cl   PO3H2   2048   OCH3b   Cl   Cl   CHO   2049   OCH3b   Cl   Cl   COOH   2050   OCH3b   Cl   Cl   CH2OH   2051   OCH3b   Cl   Cl   糖   2052   OCH3b   Cl   Cl   C-糖基化合物   2053   OCH3b   Cl   B(OH)2   OH   2054   OCH3b   Cl   B(OH)2   D-葡萄糖醇   2055   OCH3b   Cl   B(OH)2   SO3H   2056   OCH3b   Cl   B(OH)2   PO3H2   2057   OCH3b   Cl   B(OH)2   CHO   2058   OCH3b   Cl   B(OH)2   COOH   2059   OCH3b   Cl   B(OH)2   CH2OH   2060   OCH3b   Cl   B(OH)2   糖   2061   OCH3b   Cl   B(OH)2   C-糖基化合物   2062   OCH3b   Cl   SH   OH   2063   OCH3b   Cl   SH   D-葡萄糖醇   2064   OCH3b   Cl   SH   SO3H   2065   OCH3b   Cl   SH   PO3H2   2066   OCH3b   Cl   SH   CHO   2067   OCH3b   Cl   SH   COOH   2068   OCH3b   Cl   SH   CH2OH   2069   OCH3b   Cl   SH   糖   2070   OCH3b   Cl   SH   C-糖基化合物   2071   OCH3b   Cl   OCH3   OH   2072   OCH3b   Cl   OCH3   D-葡萄糖醇   2073   OCH3b   Cl   OCH3   SO3H   2074   OCH3b   Cl   OCH3   PO3H2   2075   OCH3b   Cl   OCH3   CHO
  2076   OCH3b   Cl   OCH3   COOH   2077   OCH3b   Cl   OCH3   CH2OH   2078   OCH3b   Cl   OCH3   糖   2079   OCH3b   Cl   OCH3   C-糖基化合物   2080   OCH3b   CN   H   OH   2081   OCH3b   CN   H   D-葡萄糖醇   2082   OCH3b   CN   H   SO3H   2083   OCH3b   CN   H   PO3H2   2084   OCH3b   CN   H   CHO   2085   OCH3b   CN   H   COOH   2086   OCH3b   CN   H   CH2OH   2087   OCH3b   CN   H   糖   2088   OCH3b   CN   H   C-糖基化合物   2089   OCH3b   CN   OH   OH   2090   OCH3b   CN   OH   D-葡萄糖醇   2091   OCH3b   CN   OH   SO3H   2092   OCH3b   CN   OH   PO3H2   2093   OCH3b   CN   OH   CHO   2094   OCH3b   CN   OH   COOH   2O95   OCH3b   CN   OH   CH2OH   2096   OCH3b   CN   OH   糖   2097   OCH3b   CN   OH   C-糖基化合物   2098   OCH3b   CN   CH3   OH   2099   OCH3b   CN   CH3   D-葡萄糖醇   2100   OCH3b   CN   CH3   SO3H   2101   OCH3b   CN   CH3   PO3H2   2102   OCH3b   CN   CH3   CHO   2103   OCH3b   CN   CH3   COOH   2104   OCH3b   CN   CH3   CH2OH   2105   OCH3b   CN   CH3   糖   2106   OCH3b   CN   CH3   C-糖基化合物   2107   OCH3b   CN   Cl   OH   2108   OCH3b   CN   Cl   D-葡萄糖醇   2109   OCH3b   CN   Cl   SO3H
  2110   OCH3b   CN   Cl   PO3H2   2111   OCH3b   CN   Cl   CHO   2112   OCH3b   CN   Cl   COOH   2113   OCH3b   CN   Cl   CH2OH   2114   OCH3b   CN   Cl   糖   2115   OCH3b   CN   Cl   C-糖基化合物   2116   OCH3b   CN   B(OH)2   OH   2117   OCH3b   CN   B(OH)2   D-葡萄糖醇   2118   OCH3b   CN   B(OH)2   SO3H   2119   OCH3b   CN   B(OH)2   PO3H2   2120   OCH3b   CN   B(OH)2   CHO   2121   OCH3b   CN   B(OH)2   COOH   2122   OCH3b   CN   B(OH)2   CH2OH   2123   OCH3b   CN   B(OH)2   糖   2124   OCH3b   CN   B(OH)2   C-糖基化合物   2125   OCH3b   CN   SH   OH   2126   OCH3b   CN   SH   D-葡萄糖醇   2127   OCH3b   CN   SH   SO3H   2128   OCH3b   CN   SH   PO3H2   2129   OCH3b   CN   SH   CHO   2130   OCH3b   CN   SH   COOH   2131   OCH3b   CN   SH   CH2OH   2132   OCH3b   CN   SH   糖   2133   OCH3b   CN   SH   C-糖基化合物   2134   OCH3b   CN   OCH3   OH   2135   OCH3b   CN   OCH3   D-葡萄糖醇   2136   OCH3b   CN   OCH3   SO3H   2137   OCH3b   CN   OCH3   PO3H2   2138   OCH3b   CN   OCH3   CHO   2139   OCH3b   CN   OCH3   COOH   2140   OCH3b   CN   OCH3   CH2OH   2141   OCH3b   CN   OCH3   糖   2142   OCH3b   CN   OCH3   C-糖基化合物   2143   OCH3b   CH3 a   H   OH
  2144   OCH3b   CH3 a  H   D-葡萄糖醇   2145   OCH3b   CH3 a  H   SO3H   2146   OCH3b   CH3 a  H   PO3H2   2147   OCH3b   CH3 a  H   CHO   2148   OCH3b   CH3 a  H   COOH   2149   OCH3b   CH3 a  H   CH2OH   2150   OCH3b   CH3 a  H   糖   2151   OCH3b   CH3 a  H   C-糖基化合物   2152   OCH3b   CH3 a  OH   OH   2153   OCH3b   CH3 a  OH   D-葡萄糖醇   2154   OCH3b   CH3 a  OH   SO3H   2155   OCH3b   CH3 a  OH   PO3H2   2156   OCH3b   CH3 a  OH   CHO   2157   OCH3b   CH3 a  OH   COOH   2158   OCH3b   CH3 a  OH   CH2OH   2159   OCH3b   CH3 a  OH   糖   2160   OCH3b   CH3 a  OH   C-糖基化合物   2161   OCH3b   CH3 a  CH3   OH   2162   OCH3b   CH3 a  CH3   D-葡萄糖醇   2163   OCH3b   CH3 a  CH3   SO3H   2164   OCH3b   CH3 a  CH3   PO3H2   2165   OCH3b   CH3 a  CH3   CHO   2166   OCH3b   CH3 a  CH3   COOH   2167   OCH3b   CH3 a  CH3   CH2OH   2168   OCH3b   CH3 a  CH3   糖   2169   OCH3b   CH3 a  CH3   C-糖基化合物   2170   OCH3b   CH3 a  Cl   OH   2171   OCH3b   CH3 a  Cl   D-葡萄糖醇   2172   OCH3b   CH3 a  Cl   SO3H   2173   OCH3b   CH3 a  Cl   PO3H2   2174   OCH3b   CH3 a  Cl   CHO   2175   OCH3b   CH3 a  Cl   COOH
  2176   OCH3b   CH3 a   Cl   CH2OH   2177   OCH3b   CH3 a   Cl   糖   2178   OCH3b   CH3 a   Cl   C-糖基化合物   2179   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   OH   2180   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   D-葡萄糖醇   2181   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   SO3H   2182   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   PO3H2   2183   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   CHO   2184   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   COOH   2185   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   CH2OH   2186   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   糖   2187   OCH3b   CH3 a   B(OH)2   C-糖基化合物   2188   OCH3b   CH3 a   SH   OH   2189   OCH3b   CH3 a   SH   D-葡萄糖醇   2190   OCH3b   CH3 a   SH   SO3H   2191   OCH3b   CH3 a   SH   PO3H2   2192   OCH3b   CH3 a   SH   CHO   2193   OCH3b   CH3 a   SH   COOH   2194   OCH3b   CH3 a   SH   CH2OH   2195   OCH3b   CH3 a   SH   糖   2196   OCH3b   CH3 a   SH   C-糖基化合物   2197   OCH3b   CH3 a   OCH3   OH   2198   OCH3b   CH3 a   OCH3   D-葡萄糖醇   2199   OCH3b   CH3 a   OCH3   SO3H   2200   OCH3b   CHxa   OCH3   PO3H2   2201   OCH3b   CH3 a   OCH3   CHO   2202   OCH3b   CH3 a   OCH3   COOH   2203   OCH3b   CH3 a   OCH3   CH2OH   2204   OCH3b   CH3 a   OCH3   糖   2205   OCH3b   CH3 a   OCH3   C-糖基化合物   2206   OCH3b   OCH3b   H   OH   2207   OCH3b   OCH3b   H   D-葡萄糖醇   2208   OCH3b   OCH3b   H   SO3H
  2209   OCH3b   OCH3b   H   PO3H2   2210   OCH3b   OCH3b   H   CHO   2211   OCH3b   OCH3b   H   COOH   2212   OCH3b   OCH3b   H   CH2OH   2213   OCH3b   OCH3b   H   糖   2214   OCH3b   OCH3b   H   C-糖基化合物   2215   OCH3b   OCH3b   OH   OH   2216   OCH3b   OCH3b   OH   D-葡萄糖醇   2217   OCH3b   OCH3b   OH   SO3H   2218   OCH3b   OCH3b   OH   PO3H2   2219   OCH3b   OCH3b   OH   CHO   2220   OCH3b   OCH3b   OH   COOH   2221   OCH3b   OCH3b   OH   CH2OH   2222   OCH3b   OCH3b   OH   糖   2223   OCH3b   OCH3b   OH   C-糖基化合物   2224   OCH3b   OCH3b   CH3   OH   2225   OCH3b   OCH3b   CH3   D-葡萄糖醇   2226   OCH3b   OCH3b   CH3   SO3H   2227   OCH3b   OCH3b   CH3   PO3H2   2228   OCH3b   OCH3b   CH3   CHO   2229   OCH3b   OCH3b   CH3   COOH   2230   OCH3b   OCH3b   CH3   CH2OH   2231   OCH3b   OCH3b   CH3   糖   2232   OCH3b   OCH3b   CH3   C-糖基化合物   2233   OCH3b   OCH3b   Cl   OH   2234   OCH3b   OCH3b   Cl   D-葡萄糖醇   2235   OCH3b   OCH3b   Cl   SO3H   2236   OCH3b   OCH3b   Cl   PO3H2   2237   OCH3b   OCH3b   Cl   CHO   2238   OCH3b   OCH3b   Cl   COOH   2239   OCH3b   OCH3b   Cl   CH2OH   2240   OCH3b   OCH3b   Cl   糖   2241   OCH3b   OCH3b   Cl   C-糖基化合物   2242   OCH3b   OCH3b   B(OH)2   OH
  2243   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   D-葡萄糖醇   2244   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   SO3H   2245   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   PO3H2   2246   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   CHO   2247   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   COOH   2248   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   CH2OH   2249   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   糖   2250   OCH3b  OCH3b   B(OH)2   C-糖基化合物   2251   OCH3b  OCH3b   SH   OH   2252   OCH3b  OCH3b   SH   D-葡萄糖醇   2253   OCH3b  OCH3b   SH   SO3H   2254   OCH3b  OCH3b   SH   PO3H2   2255   OCH3b  OCH3b   SH   CHO   2256   OCH3b  OCH3b   SH   COOH   2257   OCH3b  OCH3b   SH   CH2OH   2258   OCH3b  OCH3b   SH   糖   2259   OCH3b  OCH3b   SH   C-糖基化合物   2260   OCH3b  OCH3b   OCH3   OH   2261   OCH3b  OCH3b   OCH3   D-葡萄糖醇   2262   OCH3b  OCH3b   OCH3   SO3H   2263   OCH3b  OCH3b   OCH3   PO3H2   2264   OCH3b  OCH3b   OCH3   CHO   2265   OCH3b  OCH3b   OCH3   COOH   2266   OCH3b  OCH3b   OCH3   CH2OH   2267   OCH3b  OCH3b   OCH3   糖   2268   OCH3b  OCH3b   OCH3   C-糖基化合物
a任选地被一个、两个或三个F取代
b任选地被两个或三个F取代
表4   组编号   R1   R2   R4   R5   1   邻   邻   3-   邻   2   邻   邻   3-   间   3   邻   邻   3-   对   4   邻   邻   2-   邻   5   邻   邻   2-   间   6   邻   邻   2-   对   7   邻   间   3-   邻   8   邻   间   3-   间   9   邻   间   3-   对   10   邻   间   2-   邻   11   邻   间   2-   间   12   邻   间   2-   对   13   邻   对   3-   邻   14   邻   对   3-   间   15   邻   对   3-   对   16   邻   对   2-   邻   17   邻   对   2-   间   18   邻   对   2-   对   19   间   邻   3-   邻   20   间   邻   3-   间   21   间   邻   3-   对   22   间   邻   2-   邻   23   间   邻   2-   间   24   间   邻   2-   对   25   间   间   3-   邻   26   间   间   3-   间   27   间   间   3-   对   28   间   间   2-   邻   29   间   间   2-   间   30   间   间   2-   对   31   间   对   3-   邻   32   间   对   3-   间   33   间   对   3-   对   34   间   对   2-   邻   35   间   对   2-   间
  36   间   对   2-   对   37   对   邻   3-   邻   38   对   邻   3-   间   39   对   邻   3-   对   40   对   邻   2-   邻   41   对   邻   2-   间   42   对   邻   2-   对   43   对   间   3-   邻   44   对   间   3-   间   45   对   间   3-   对   46   对   间   2-   邻   47   对   间   2-   间   48   对   间   2-   对   49   对   对   3-   邻   50   对   对   3-   间   51   对   对   3-   对   52   对   对   2-   邻   53   对   对   2-   间   54   对   对   2-   对
表5列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化 合物，其中R1为H，R2为F，R4为OH，R5为OH(即表3的第1行)。   1   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   2   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   3   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   4   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   5   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁
  烷-2-酮   6   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   7   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   8   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   9   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   10   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   11   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   12   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   13   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   14   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   15   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   16   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   17   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   18   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮
表6列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化
合物，其中R1为H，R2为F，R4为OH，R5为D-葡萄糖醇(即表3的第2行)。   1   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   2   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   3   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   4   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   5   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   6   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   7   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   8   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   9   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   10   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   11   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   12   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   13   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   14   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁
  烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   15   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   16   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   17   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   18   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇
表7列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化 合物，其中R1为H，R2为F，R4为OH，R5为SO3H(即表3的第3行)。   1   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-磺酸   2   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-磺酸   3   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-磺酸   4   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-磺酸   5   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-磺酸   6   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-磺酸   7   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-磺酸   8   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-磺酸
  9   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-磺酸   10   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-磺酸   11   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-磺酸   12   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-磺酸   13   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-磺酸   14   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-磺酸   15   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-磺酸   16   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-磺酸   17   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-磺酸   18   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-磺酸
表8列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化 合物，其中R1为H，R2为F，R4为OH，R5为PO3H(即表3的第4行)。   1   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   2   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   3   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟
  基联苯基-4-基)膦酸   4   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   5   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   6   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   7   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   8   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   9   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   10   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   11   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   12   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   13   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   14   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   15   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   16   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   17   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-基)膦酸
  18   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-基)膦酸
表9列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化 合物，其中R1为H，R2为H，R4为OH，R5为OH(即表3的第5行)。   1   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷   -2-酮   2   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷   -2-酮   3   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷   -2-酮   4   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷   -2-酮   5   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷   -2-酮   6   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷   -2-酮
表10列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为H，R4为OH，R5为D-葡萄糖醇(即表3的第6行)。   1   (1S)-1，5-脱水-1-(3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂   环丁烷-2-基}联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   2   (1S)-1，5-脱水-1-(3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂   环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   3   (1S)-1，5-脱水-1-(3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂   环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   4   (1S)-1，5-脱水-1-(2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂   环丁烷-2-基}联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇
  5   (1S)-1，5-脱水-1-(2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂   环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   6   (1S)-1，5-脱水-1-(2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂   环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇
表11列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为H，R4为OH，R5为SO3H(即表3的第7行)。   1   3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-2-磺酸   2   3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-3-磺酸   3   3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-4-磺酸   4   2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-2-磺酸   5   2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-3-磺酸   6   2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-4-磺酸
表12列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为H，R4为OH，R5为PO3H(即表3的第8行)。   1   (3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-2-基)膦酸   2   (3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-3-基)膦酸   3   (3’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-4-基)膦酸
  4   (2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-2-基)膦酸   5   (2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-3-基)膦酸   6   (2’-羟基-4’-{{2S，3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联   苯基-4-基)膦酸
表13列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为Cl，R4为OH，R5为OH(即表3的第9行)。   1   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   2   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   3   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   4   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   5   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   6   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   7   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   8   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   9   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   10   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁
  烷-2-酮   11   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   12   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   13   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   14   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   15   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   16   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   17   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮   18   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁   烷-2-酮
表14列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为Cl，R4为OH，R5为D-葡萄糖醇(即表3的第10 行)。   1   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   2   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   3   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   4   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁
  烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   5   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   6   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   7   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   8   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   9   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   10   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   11   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   12   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   13   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   14   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   15   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   16   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   17   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   18   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁   烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇
表15列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为Cl，R4为OH，R5为SO3H(即表3的第11行)。   1   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-磺酸   2   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-磺酸   3   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-磺酸   4   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-磺酸   5   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-磺酸   6   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-磺酸   7   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-磺酸   8   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-磺酸   9   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-磺酸   10   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-磺酸   11   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-磺酸   12   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-磺酸   13   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟
  基联苯基-2-磺酸   14   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-磺酸   15   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-磺酸   16   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-磺酸   17   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-磺酸   18   4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-磺酸
表16列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为H，R2为Cl，R4为OH，R5为PO3H(即表3的第12行)。   1   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   2   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   3   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   4   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   5   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   6   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   7   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-基)膦酸
  8   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   9   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   10   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   11   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   12   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   13   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   14   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   15   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟   基联苯基-4-基)膦酸   16   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-2-基)膦酸   17   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-3-基)膦酸   18   (4’-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟   基联苯基-4-基)膦酸
表17列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为F，R2为H，R4为OH，R5为OH(即表3的第13行)。   1   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   2   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环
  丁烷-2-酮   3   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   4   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   5   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   6   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   7   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   8   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   9   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   10   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   11   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   12   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   13   (3R，4S)-4-(2’，3-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   14   (3R，4S)-4-(3，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   15   (3R，4S)-4-(3，4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   16   (3R，4S)-4-(2，2’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮
  17   (3R，4S)-4-(2，3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮   18   (3R，4S)-4-(2，4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环   丁烷-2-酮
表18列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为F，R2为H，R4为OH，R5为D-葡萄糖醇(即表3的第14 行)。   1   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   2   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   3   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   4   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   5   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   6   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   7   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   8   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   9   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   10   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇
  11   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-   苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   12   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   13   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   14   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   15   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇   16   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇   17   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇   18   (1S)-1，5-脱水-1-(4’-{2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙   基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇
表19列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为F，R2为H，R4为OH，R5为SO3H(即表3的第15行)。   1   4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-磺酸   2   4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸   3   4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸   4   4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-磺酸   5   4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮
  杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-磺酸   6   4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-磺酸   7   4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-磺酸   8   4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸   9   4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸   10   4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-磺酸   11   4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-磺酸   12   4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-磺酸   13   4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-磺酸   14   4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸   15   4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸   16   4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-磺酸   17   4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-磺酸   18   4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮   杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-磺酸
表20列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的 化合物，其中R1为F，R2为H，R4为OH，R5为PO3H(即表3的第16行)。   1   (4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)膦酸   2   (4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸   3   (4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸   4   (4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)膦酸   5   (4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)膦酸   6   (4’-{(2S，3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)膦酸   7   (4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)膦酸   8   (4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸   9   (4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸   10   (4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)膦酸   11   (4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)膦酸   12   (4’-{(2S，3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)膦酸   13   (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)膦酸   14   (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基
  氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸   15   (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸   16   (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)膦酸   17   (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)膦酸   18   (4’-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基   氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)膦酸
相关申请的交叉引用
本申请要求分别于2003年11月10日、2004年3月3日、2004年7月 30日和2004年9月28日提交的美国临时申请60/518698、60/549577、 60/592529和60/614005的优先权。上述申请的全部内容在此并入作为参考。