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能够实现软骨复壮的小分子

阅读：922发布：2022-05-24

专利汇可以提供能够实现软骨复壮的小分子专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 尤其提供了用于激活感受态成体软骨细胞中的增殖程序的方法和化合物。，下面是能够实现软骨复壮的小分子专利的具体信息内容。

1.结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
14
A是CR 或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-
10.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-
11B 11C 11B 11C 11B 11C 11B 11C 11D 11D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-
12.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-
13B 13C 13B 13C 13B 13C 13B 13C 13D 13D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-
17B 17C 17A 17B 17A 17B 17D 17B 17D 17B 17D 17.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
19 19D 19B 19C 19D 19A 19B 19C
R 是氢、-COR 、-C(O)NHNR R 、-C(O)OR 、-SO2R 、C(O)NR R 、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、
6C 6D 7A 7B 7C 7D 8A 8B 8C 8D 9A 9B 9C 9D 10A 10B 10C 10D 11A 11B 11C
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，
前提条件是，当A是CR14、B是CR16、L1是键、且R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地是氢时，则R10不是溴。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是键且X是NH。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
A是CR14；且
B是CR16。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-
NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-
10B 10D 10.1 10.1
NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
R14和R16独立地是氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R10是氟、氯或碘。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
A是N；
B是CR16；且
R16是氢。
10
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R 是氟、氯、溴或碘。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中：
A和B独立地是N；且
R10是氟、氯、溴或碘。
12.结构式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、氟、氯或碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-
NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-
10B 10D 10.1 10.1
NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-
12.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-
13B 13C 13B 13C 13B 13C 13B 13C 13D 13D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
16 16.1 16.1 16.1 16A 16B 16C 16B 16C
R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-
18B 18C 18A 18B 18A 18B 18D 18B 18D 18B 18D 18.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
19 19D 19B 19C 19D 19A 19B 19C
R 是氢、-COR 、-C(O)NHNR R 、-C(O)OR 、-SO2R 、C(O)NR R 、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、
6C 6D 7A 7B 7C 7D 8A 8B 8C 8D 9A 9B 9C 9D 10A 10B 10C 10D 11A 11B 11C
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
13.结构式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
9 9.1 9.1 9.1 9A 9B 9C 9B 9C
R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-
10B 10C 10A 10B 10A 10B 10D 10B 10D 10B 10D 10.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-
13B 13C 13B 13C 13B 13C 13B 13C 13D 13D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-
16.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-
17B 17C 17B 17C 17B 17C 17B 17C 17D 17D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
14.结构式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)
8B 8C 8A 8B 8A 8B 8D 8B 8D 8B 8D 8.1 8.1
NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取
代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-
11B 11C 11B 11C 11B 11C 11B 11C 11D 11D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-
15B 15C 15A 15B 15A 15B 15D 15B 15D 15B 15D 15.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
17 17.1 17.1 17.1 17A 17B 17C 17B 17C
R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、
11D 12A 12B 12C 12D 13A 13B 13C 13D 14A 14B 14C 14D 15A 15B 15C 15D 16A 16B
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
15.增加细胞中的MYC表达的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激
动剂接触。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
17.增加细胞中的pSTAT3表达的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受
体激动剂接触。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
19.调节软骨细胞活化、成熟和/或分化的方法，所述方法包括使软骨细胞与结合位点
1gp130受体激动剂接触。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述软骨细胞活化包括增殖、迁移、代谢或它们
的任意组合的增加。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述软骨细胞是成体软骨细胞。
22.在有此需要的个体中再生或修复组织的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗
有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组织是软骨。
24.修复个体中的关节表面损伤的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的
结合位点1gp130受体激动剂。
25.在有此需要的个体中治疗软骨退行性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药
治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
26.增加软骨中的软骨基质的分泌的方法，所述方法包括使gp130受体与结合位点
1gp130受体激动剂接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述软骨基质是在关节软骨中。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述软骨基质包含胶原和蛋白聚糖。
29.调节细胞中的gp130受体的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点
1gp130受体激动剂接触。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述gp130受体的活性得以增加。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述gp130受体的活性得以降低或抑制。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述活性是同源二聚体化。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
34.将成熟的成体细胞转化成祖细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点
1gp130受体激动剂接触。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
37.根据权利要求15-36中的任一项所述的方法，其中所述结合位点1gp130受体激动剂
是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是CR14或N；
16
B是CR 或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-
11B 11C 11A 11B 11A 11B 11D 11B 11D 11B 11D 11.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-
13B 13C 13A 13B 13A 13B 13D 13B 13D 13B 13D 13.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
14 14.1 14.1 14.1 14A 14B 14C 14B 14C
R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-
17.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、
11D 12A 12B 12C 12D 13A 13B 13C 13D 14A 14B 14C 14D 15A 15B 15C 15D 16A 16B
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
38.根据权利要求37所述的方法，其中L1是键且X是NH。
39.根据权利要求38所述的方法，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
40.根据权利要求39所述的方法，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
41.根据权利要求40所述的方法，其中：
A是CR14；且
B是CR16。
42.根据权利要求41所述的方法，其中：
R10是氟、氯、溴或碘；且
R14和R16独立地是氢。
8 9 11 12 13 15 17 18
43.根据权利要求38所述的方法，其中R、R、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地是氢。
44.根据权利要求43所述的方法，其中：
A是N；
B是CR16；且
16
R 是氢。
45.根据权利要求44所述的方法，其中R10是氟、氯、溴或碘。
46.根据权利要求43所述的方法，其中：
A和B独立地是N；且
R10是氟、氯、溴或碘。
47.包含与结合位点1gp130受体激动剂结合的gp130受体的组合物，其中所述结合位点
1gp130受体激动剂结合至所述gp130受体的结合位点1。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述结合位点1gp130受体激动剂非共价地结
合至gp130受体。
49.根据权利要求47所述的组合物，其中所述结合位点1包含与所述gp130受体的位置
173、174、175和176对应的氨基酸残基赖氨酸、丙氨酸、精氨酸和赖氨酸。
50.根据权利要求47所述的组合物，其中所述结合位点1gp130受体激动剂是小分子、抗
体或多肽。
51.根据权利要求47-50中的任一项所述的组合物，其中所述结合位点1gp130受体激动
剂是结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是CR14或N；
B是CR16或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)
9B 9C 9A 9B 9A 9B 9D 9B 9D 9B 9D 9.1 9.1
NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取
代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-
11B 11C 11A 11B 11A 11B 11D 11B 11D 11B 11D 11.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
12 12.1 12.1 12.1 12A 12B 12C 12B 12C
R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-
15.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-
17B 17C 17B 17C 17B 17C 17B 17C 17D 17D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-
18.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
52.药物组合物，其包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的
赋形剂：
其中：
A是CR14或N；
16
B是CR 或N；
X是O、NR19或S；
L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；
n1是0-4的整数；
m1和v1独立地是1或2；
R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-
ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-
ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-
11B 11C 11A 11B 11A 11B 11D 11B 11D 11B 11D 11.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-
13B 13C 13A 13B 13A 13B 13D 13B 13D 13B 13D 13.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
14 14.1 14.1 14.1 14A 14B 14C 14B 14C
R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-
17.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；
R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、
11D 12A 12B 12C 12D 13A 13B 13C 13D 14A 14B 14C 14D 15A 15B 15C 15D 16A 16B
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、
R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。

说明书全文

能够实现软骨复壮的小分子

[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2015年2月27日提交的美国临时申请第62/126,010号的优先权，其特此整体援引加入本文用于所有目的。
[0003] 关于在联邦资助的研究和开发下做出的发明权的声明
[0004] 本发明在根据美国陆军医学研究与装备司令部(U.S.Army,Medical Research and Materiel Command)颁布的授权W81XWH-13-1-0465下在政府支持下做出。美国政府具
有本发明的某些权利。
[0005] 对作为ASCII文件呈递的“序列表”、表或计算机程序列表附录的提及
[0006] 在文件48539_516001WO_ST25.TXT(创建于2016年2月29日，8,611字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统)中书写的序列表援引加入本文。

背景技术

[0007] 关节软骨是从软骨细胞形成的高度特异性组织，其保护动关节的骨免于与负重和冲击有关的力，并允许在关节面之间几乎无摩擦的运动。软骨损伤和微小再生(minimal 
regeneration)经常导致骨关节炎，其特征在于关节(包括关节软骨和软骨下骨)的降解。仅
在美国，骨关节炎(OA)当前影响超过2500万人，从而使得关节表面恢复成为现代医学中的
一个重大优先项目。组织的再生是一个可以通过多种机制发生的复杂过程。在某些具有高
周转性的组织(诸如血液或皮肤)中，濒死细胞的替换通过从干细胞不断输出而实现。在其
它器官(诸如肝)中，受损伤的或患病的实质细胞的再生需要感受态的高度特异性细胞的去
分化、祖样表型(progenitor-like phenotype)的再获取、原位繁殖和再分化。对关节软骨
再生在生理学和病理学状况中的细胞机制和分子机制知之甚少。尽管在人类中的软骨再生
是有限的，但是最近关于长期固定化的OA关节中的软骨愈合的临床报道表明，关节软骨的
再生潜力可能被低估。关于软骨损害的治疗存在多种选项，大多数具有有限的结果。在美
国，微小骨折是最常进行的手术之一，其涉及在软骨下骨中建立通道以允许间质细胞迁移
进缺陷中。仅为较小损害而进行的该技术会导致纤维软骨的形成，所述纤维软骨具有与透
明软骨相比更差的机械性能。对于较大的损害，自体或同种异体骨软骨移植仍然是当前的
护理标准。这些操作存在明显的限制，包括供体软骨的有限供给、以及显著的供体部位发病
率。当前的基于间充质细胞的修复策略(包括体外繁殖的来自骨髓、脂肪组织、滑膜或羊水
的成体间质间质细胞)都没有产生持久的透明关节软骨。因而，在其它适应症中，对关节炎
和软骨病理学的当前临床控制的改善将具有对健康和人疾病而言显著的益处。本文提供了
对本领域中的这些问题和其它问题的解决方案。
[0008] 发明概述
[0009] 在第一方面，提供了式(III)的化合物：
[0010]
[0011] 在式(III)的化合物中，A是CR14或N。B是CR16或N。X是O、NR19或S。L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-
SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-
SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
10 10.1 10.1 10.1 10A
取代的或未被取代的杂芳基。R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-
SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-
NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-
CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-
11B 11D 11B 11D 11B 11D 11.1 11.1
NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R12是氢、卤素、-
CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-
SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-
NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
15 15.1 15.1
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-
CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R16是氢、卤素、-
CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-
16A 16B 16A 16B 16D 16B 16D 16B 16D 16.1 16.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-
SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-
NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C
(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、
4B 4C 4D 5A 5B 5C 5D 6A 6B 6C 6D 7A 7B 7C 7D 8A 8B 8C 8D 9A 9B 9C 9D
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-
SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-
OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、
被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂
环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键
合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、
X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1是0、1、2、3或4。符号m1和v1独立地是1或2。
[0012] 在一些实施方案中，当A是CR14时，则R10不是溴。在一些实施方案中，当B是CR16时，10 1 10 8 9
则R 不是溴。在一些实施方案中，当L 是键时，则R 不是溴。在一些实施方案中，当R 、R 、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的一个是氢时，则R10不是溴。在一些实施方案中，当R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氢时，则R10不是溴。在一些实施方案中，当A是CR14，B是CR16，L1是键，且R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氢时，则R10不是溴。在
10
一些实施方案中，R 不是溴。
[0013] 在另一个方面，提供了式(IIIa)的化合物：
[0014]
[0015] 在式(IIIa)的化合物中，R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-
SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R10是氢、氟、氯或碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-
SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、
被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R11是氢、卤素、-CX11.13、-
11.1 11.1 11A 11B 11C 11B 11C 11B 11C
CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)
NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-
SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-
NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC
13D 13B 13D 13.1 13.1
(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-
CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)
14B 14C 14B 14C 14D 14D 14B 14C 14A 14B 14A
NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-
NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R15是氢、卤素、-
CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-
SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-
NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC
17D 17B 17D 17.1 17.1
(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-
CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)
18B 18C 18B 18C 18D 18D 18B 18C 18A 18B 18A
NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-
NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R19是氢、-
COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、
被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂
环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、
R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、
17D 18A 18B 18C 18D
R 、R 、R 、R 和R 独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-
CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-
OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代
的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或
未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被
1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1 11.1 12.1
取代的或未被取代的杂芳基。X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、
X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1是0、1、2、3或4。符号m1和v1独立地是1或2。
[0016] 在另一个方面，提供了式(IIIb)的化合物：
[0017]
[0018] 在式(IIIb)的化合物中，R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-
SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-
9.1 9.1
OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-
SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-
NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-
CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R12是氢、卤素、-
CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-
12A 12B 12A 12B 12D 12B 12D 12B 12D 12.1 12.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-
13B 13C 13B 13C 13B 13C 13B 13C 13D 13D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-
SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-
NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-
CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R17是氢、卤素、-
CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-
17A 17B 17A 17B 17D 17B 17D 17B 17D 17.1 17.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-
18B 18C 18B 18C 18B 18C 18B 18C 18D 18D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、-C(O)
NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未
被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、
15D 16A 16B 16C 16D 17A 17B 17C 17D 18A 18B 18C 18D
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-
OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代
的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未
被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、
R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代
1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1
的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X 、X 、X 、X 、X 、X 、
X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
符号n1是0、1、2、3或4。符号m1和v1独立地是1或2。
[0019] 在另一个方面，提供了式(IIIc)的化合物：
[0020]
[0021] 在式(IIIc)的化合物中，R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-
8.1 8.1
OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-
SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C
9D 9D 9B 9C 9A 9B 9A 9B 9D 9B 9D 9B 9D
(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-
OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或
未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被
取代的或未被取代的杂芳基。R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-
10B 10C 10B 10C 10B 10C 10B 10C 10B 10C
SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-
NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-
CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R12是氢、卤素、-
CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-
12A 12B 12A 12B 12D 12B 12D 12B 12D 12.1 12.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-
13B 13C 13B 13C 13B 13C 13B 13C 13D 13D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-
SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-
NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-
CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R18是氢、卤素、-
CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-
18A 18B 18A 18B 18D 18B 18D 18B 18D 18.1 18.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、
R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取
1B 1C 2B 2C 3B 3C 4B 4C 5B 5C
代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷
基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、
11.1 12.1 13.1 14.1 15.1 16.1 17.1 18.1
X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 和X 独立地是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1是0、1、2、3或
4。符号m1和v1独立地是1或2。
[0022] 本文还提供了药物组合物。在一个方面是包含本文描述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0023] 在一个方面，提供了增加细胞中的MYC表达的方法。所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0024] 在另一个方面，提供了增加细胞中的pSTAT3表达的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0025] 本文提供了调节软骨细胞活化、成熟和/或分化的方法，所述方法包括使软骨细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0026] 本文还提供了在有此需要的个体中再生或修复组织的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
[0027] 本文还提供了修复个体中的关节表面损伤的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
[0028] 在一个方面，提供了在有此需要的个体中治疗软骨退行性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
[0029] 在另一个方面，提供了增加软骨中的软骨基质的分泌的方法。所述方法包括使gp130受体与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0030] 在另一个方面，提供了调节细胞中的gp130受体的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0031] 在另一个方面，提供了将成熟的成体细胞转化成祖细胞(progenitor cell)的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0032] 在某些方面，本文提供的方法的结合位点1gp130受体激动剂是式(III)的化合物：
[0033]
[0034] 在式(III)的结合位点1gp130受体激动剂中，A是CR14或N。B是CR16或N。X是O、NR19或1
S。L是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。
[0035] R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基。R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)
9B 9C 9A 9B 9A 9B 9D 9B 9D 9B 9D 9.1 9.1
NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取
代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基。R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-
NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)
R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-
CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)
NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R12是氢、卤素、-
CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-
SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-
14B 14C 14D 14D 14B 14C 14A 14B 14A 14B 14D 14B
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C
(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-
15.1 15A 15B 15C 15B 15C 15B 15C 15B 15C
CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)
NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
16
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R 是氢、卤素、-
CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-
SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-
NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C
19D 19A 19B 19C
(O)OR 、-SO2R 、C(O)NR R 、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、
10A 10B 10C 10D 11A 11B 11C 11D 12A 12B 12C 12D 13A 13B 13C 13D 14A 14B 14C
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-
SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-
OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、
被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂
环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键
合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、
3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1 11.1 12.1 13.1 14.1 15.1 16.1 17.1 18.1
X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 和X 独立地
是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1是0、1、2、3或4。符号m1和v1独立地是1或2。
[0036] 本文提供了一种组合物，其包含与结合位点1gp130受体激动剂结合的gp130受体。所述结合位点1gp130受体激动剂结合至所述gp130受体的结合位点1。
[0037] 在某些方面，本文提供的组合物的结合位点1gp130受体激动剂是式(III)的化合物：
[0038]
[0039] 在式(III)的结合位点1gp130受体激动剂中，A是CR14或N。B是CR16或N。X是O、NR19或S。L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。
[0040] R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基。R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)
NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基。R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-
NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)
10D 10D 10B 10C 10A 10B 10A 10B 10D 10B 10D
R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-
NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-
CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)
NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
12
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R 是氢、卤素、-
CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-
13B 13C 13A 13B 13A 13B 13D 13B 13D 13B 13D 13.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-
SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-
NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-
CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R16是氢、卤素、-
CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基。R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-
17B 17C 17A 17B 17A 17B 17D 17B 17D 17B 17D 17.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-
SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-
NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C
(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、
14D 15A 15B 15C 15D 16A 16B 16C 16D 17A 17B 17C 17D 18A 18B 18C 18D
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地是
氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-
SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-
OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、
被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂
环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键
合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、
X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1是0、1、2、3或4。符号m1和v1独立地是1或2。
附图说明
[0041] 图1A-1D.前软骨细胞代表发育中的肢体内的转录上不同的群体。(图1A)在激光捕获剥离之前和之后软骨形成区域的代表性图像。比例尺＝100mm。(图1B)与来自同一样本的
总肢体细胞(TLC)相比，来自5-6周样本的激光捕获微切离的前软骨细胞(PC)中的显著差异
表达的基因的无监督基因簇分析。(图1C)表明主组分分析的漫画。(图1D)将在软骨细胞凝
集(前软骨细胞)中富集的基因制表。
[0042] 图2A-2D。在17周时的确定的静止(未成熟)软骨细胞富含LIF信号转导途径的组分。(图2A)通过从股骨骺切离～200mm厚的细胞层来分离静止软骨细胞，如虚线所指示的。
(图2B)在前软骨细胞(PC,6个独立样本)和确定17周胎儿静止软骨细胞(RC,3个独立样本)
之间差异表达的1222个基因的无监督分簇。(图2C)在所有探针集合上进行的主组分分析表
现出生物重复样本之间的数据的再现性。(图2D)在17周胎儿静止软骨细胞中富集的基因。
[0043] 图3A-3G.BMPR1B和LIFR描绘了从头软骨发生(de novo chondrogenesis)以后的静止软骨细胞。(图3A)人软骨细胞中的BMPR1B表达的发育动力学。BMPR1B在发育的8、12和
17周在静止软骨细胞中高度表达，但是在12周以后在肥大软骨细胞中明显缺失。阳性信号
以棕色(3,3’-二氨基联苯胺)显示，用苏木精复染色的细胞核。(图3B)LIFR被静止软骨细胞
表达且不被肥大软骨细胞表达，而LIF被静止软骨细胞和附近的滑液细胞表达。(图3C)在出
生后关节软骨中，在浅表区中的静止软骨细胞(是番红O和固绿染色阴性的)表达BMPR1B和
LIFR，而在深区中的肥大软骨细胞(是番红O阳性的)对于这两种蛋白都是阴性的。(图3D)在
生长板区域中处于相同阶段的储备软骨细胞也会表达BMPR1B和LIFR；肥大软骨细胞是阴性
的。(图3E)在以后的成熟体阶段，BMPR1B+和LIFR+细胞的子集(箭头)保留在来自膝关节的
正常关节软骨的表面层中，而LIF(图3F)最低限度地由滑膜细胞分泌。在所有小组中，显示
了阳性染色(3,3’-二氨基联苯胺)；用苏木精复染色的细胞核。比例尺＝50mM。(图3G)使用
FACS从17周关节区域分离的LIFR+BMPR1B+细胞证实了软骨细胞祖细胞基因SOX9的富集，但
是表达与分离自相同区域的BMPR1Bneg细胞相比低得多的肥大基因COL10A1的水平。
[0044] 图4.人胚胎(5-6周)、胎儿(17周)和成体关节软骨细胞中的早期肢芽、多能性和JAK-STAT途径基因的RNA-seq分析。显示了每组3个独立供体的平均表达。
[0045] 图5A-5D.成体和胎儿人关节软骨的分子和功能对比。(图5A)显示p-STAT3和c-MYC+
水平的蛋白质印迹；组蛋白3是持家基因。(图5B)软骨外植体中的增殖中的EDU 细胞。(图
5C)代谢特性(Seahorse XF24-3)：氧消耗速率(OCR)和细胞外酸化速率(ECAR，反映了乳酸
盐产生水平)。寡霉素抑制线粒体的氧化潜力。N＝3，平均值±SD。(图5D)半固体培养物中的
软骨球的形成；箭头指示集落。
[0046] 图6.软骨细胞的增殖(箭头)和用LIF(50ng/mL持续3天)处理过的成体关节软骨外植体中的干细胞标志物ALDH1A1和LIFR的表达。
[0047] 图7。在鼠关节软骨的浅层中表达的LIF受体(LIFR)。比例尺＝20μm。显示了阳性染色。用苏木精复染色的细胞核。
[0048] 图8A-8B.图8A描绘了60岁个体的关节软骨的显微照片，其显示了BMPR1B+细胞。带框的部分在图8B中放大。
[0049] 图9A-9C.胎儿中的BMPR1B+细胞是增殖性的，且产生与成体相比升高水平的基质组分。图9A-9C描绘了列举的基质组分在胎儿(左列)和成体(右列)组织中的水平。
[0050] 图10A-10C.(图10A)在同种型LIFR和LIF样本中的胎儿滑膜和软骨的显微照片。(图10B)如指示的在同种型LIFR和LIF样本中的成体滑膜和软骨的显微照片。(图10C)描绘
在胎儿(左)和成体(右)组织中的LIF水平(pg/mL)的直方图。N＝3。
[0051] 图11.可溶性LIFR对pSTAT3、c-Myc和H3的水平的影响的分析。试剂条件如在图中所示。观察到可溶性LIF受体会降低胎儿软骨细胞中的p-STAT3和c-MYC的水平。
[0052] 图12A-12B.p-STAT和c-Myc的抑制显著地减少胎儿软骨细胞存活和克隆潜力。(图12A)对照(左)、p-STAT3抑制剂(中)和c-MYC抑制剂(右)的细胞分选结果。y-轴：FSC(前向散
射)。x-轴：膜联蛋白V-FITC的递增浓度。(图12B)描绘在对照、p-STAT3和c-MYC抑制剂条件
下的％克隆产生细胞(胎儿BMPR1B+软骨细胞)的直方图。
[0053] 图13.LIF增加pSTAT和c-Myc的水平和成体软骨外植体中的BMPR1B+软骨细胞的受刺激的增殖。该图描绘了关于BMPR1B、EDU和Dapi的对照(左)和LIF(右)的显微照片。
[0054] 图14.该图描绘了从170,000种化合物中筛选以鉴别469种化合物的结果谱。
[0055] 图15.该图描绘了关于最少mCherry表达选择的469种化合物的％阳性z-评分。将％阳性定义为与mCherry信号重叠的活细胞核的百分比，所述mCherry信号是用于选择
mCherry信号的最大损失的多波长细胞评分函数。
[0056] 图16.该图描绘了在mCherry操作中具有最低阳性评分的75种化合物的进一步筛选的结果。将469种化合物重新试验以证实第一轮结果。将具有75最低％阳性评分的化合物
选择用于进一步研究，它们都表现出与平均阴性对照评分相比至少50％的下降。平均(75)
33.78％；最小：12.32％；最大：45.69％。平均(469)79.89％。(-)对照平均：96.83％。
[0057] 图17.该图描绘了进一步筛选以得到七种化合物的结果。测定的蛋白和试剂条件如在图中所示。
[0058] 图18.该图描绘了就化合物CRM-423(化合物423)而言p-STAT、c-Myc和组蛋白(H3)的表达。
[0059] 图19A-19C.该图描绘了细胞分选实验的结果，表明LIF和化合物423增加成体外植体中的软骨细胞存活。(图19A)对照；(FIG 19B)LIF(50ng/mL)；(图19C)CRM-423(10uM)。
[0060] 图20A-20B.该图描绘了直方图结果，表明本文中公开的LIF和化合物会增加培养物中的BMPR1B+未成熟软骨细胞的百分比。(图20A)％阳性(左到右)：对照，BMP4，LIF，CRM-
423 1uM；和CRM-423 10uM。(图20B)克隆产生潜力(％)(左到右)：对照，LIF，和CRM-A。
[0061] 图21A-21B.该图描绘了BMPR1B+成体软骨细胞表现出比BMPR1B+细胞显著更高的胶原产生潜力。(图21A)同种型(左)、BMPR18neg(中)和BMPR18+细胞(右)的细胞分选结果。
(图21B)与对照(DMSO,左图)相比，CRM-423(右图)刺激成体软骨细胞产生胶原。
[0062] 图22.该图提供了显微照片，表明在培养的软骨外植体的顶区域中软骨细胞的繁殖，从而增加自体软骨组织。
[0063] 图23.该图提供了本文中公开并在图中指示的化合物的表达水平。
[0064] 图24A-24D.关于对p-STAT3和c-MYC的调节作用，测定了本文中公开的化合物。(图24A)Stat+/Myc+。(图24B)Stat-/Myc-。(图24C)Stat-/Myc+。(图24D)Stat+/Myc-。
[0065] 图25A-25H.BMPR1B+关节软骨细胞在不同的个体发育阶段具有不同的分子和功能标记。(图25A)用于从人胎儿和成体关节软骨分离BMPR1B+细胞的分选策略。(图25B)在所有
基因上的RNA-Seq数据的分级群聚；蓝色指示较强的正相关，而红色代表较弱的一致性。(图
25C)从在胎儿细胞中富集的差异表达的基因(p<0.05,高了>2倍)衍生出的选择的基因本体
(GO)分类。(图25D)描绘软骨形成基因和促有丝分裂基因的平均相对基因表达的热图。(图
25E)通过GSEA确定的在胎儿细胞中富集的选择的基因集合，显示了归一化的富集评分
(NES)、p值和假发现率(FDR)。(图25F)胎儿和成体人关节软骨细胞的代谢活性(细胞外酸化
速率和氧消耗速率；分别是ECAR和OCR)的对比。ECAR是糖酵解活性的量度，而OCR是氧化磷
酸化的读出。(图25G)人胎儿和成体关节软骨细胞穿过Millicell膜的能力的评价。(图25H)
当以低密度在基质胶中铺板时，单个人胎儿和成体关节软骨细胞的集落形成能力。以平均
值±SD表示数据。也参见图32A-32B的表。
[0066] 图26A-26J.LIF/STAT3/MYC信号转导在胎儿关节软骨细胞中是显著的，且可以活化成体细胞中的胎儿样表型。(图26A)相对于组蛋白H3定量在人胎儿和成体关节软骨细胞
中的磷酸-STAT3(pSTAT3)和MYC蛋白的水平。(图26B)72小时以后可溶性LIF受体(sLIFR)对
胎儿关节软骨细胞上的MYC和pSTAT3蛋白水平的影响。(图26C)使用TUNEL染色和流式细胞
计量术分析检测在没有(对照)或有MYC(10058-F4)或STAT3(STATTIC)抑制剂存在下培养24
小时的胎儿关节软骨外植体中的细胞凋亡细胞。(图26D)通过胎儿关节软骨外植体中的EdU
掺入以及通过对BrdU的流式细胞计量术分析，定量增殖中的细胞。比例尺代表100μm。(图
26E)在有或没有MYC或STAT3抑制剂存在下培养的人胎儿关节软骨细胞的代谢活性评估。
(图26F)在没有或有MYC和STAT3抑制剂存在下使用 测定评估胎儿关节软骨细
胞的迁移能力。(图26G)在有和没有与LIF一起温育下，测量成体人关节软骨细胞中的MYC和
pSTAT3的蛋白水平。显示了归一化至组蛋白H3的数据。(图26H)在有或没有LIF存在下在
测定中测量的成体人关节软骨细胞的迁移能力。(图26I)在有或没有LIF存在
下培养单个成体人关节软骨细胞5周以允许检测集落形成细胞。(图26J)在有或没有LIF存
在下将成体猪关节软骨的外植体与EdU一起温育以检测增殖中的细胞。比例尺代表25μm。
[0067] 图27A-27B.用于鉴别软骨分化潜力的调节剂的小分子筛选。(图27A)为鉴别软骨细胞分化状态的假定小分子调节剂而执行的高通量筛选的示意图。从携带Col10a1-
mCherry转基因的小鼠胚胎分离肢体间充质细胞。如果在用促分化因子诱导以后化合物减
小mCherry信号，则认为所述化合物是阳性命中。图例：2701：过夜新鲜肢体消化物；2702：
COL10A1：mCherry原代肢体间充质；2703：培养基(不含苯红的DMEM/F12,10％胎牛血清,1％
抗生素,10ng/mL的w/BMP-4)；％-阳性细胞评分程序通过DAPI和Cy3信号重叠计算表达
mCherry的％活细胞；2704：mCherry信号的增加；2705：阴性对照；2706：mCherry信号的减
小。(图27B)前75个阳性命中的定量。(图27C)在没有(对照)或有RCGD 423存在下用BMP-4处
理过的人胎儿关节软骨细胞中的碱性磷酸酶水平的定量。以平均值±SD代表数据。
[0068] 图28A-28I。在成体关节软骨中的、小分子介导的胎儿样分子和功能表型的活化。(图28A)将成体人关节软骨细胞与或不与RCGD 423一起温育，并相对于组蛋白H3定量MYC和
pSTAT3的水平。(图28B)在猪成体关节软骨细胞中测量MYC和pSTAT3蛋白的水平，以剂量和
时间依赖性的方式确定RCGD 423的作用；将组蛋白H3用作负载对照。(图28C)在有和没有
RCGD 423存在下评估成体人关节软骨细胞在 测定中的迁移。(图28D)将成体人
关节软骨细胞与或不与RCGD 423一起在水凝胶中温育24小时，然后通过流式细胞计量术针
对膜联蛋白V定量细胞凋亡细胞。(图28E)在有或没有RCGD 423刺激下将单个人成体关节软
骨细胞培养5周。(图28F)在没有或有RCGD 423存在下成体猪关节软骨的外植体中的增殖，
如EdU掺入所证实的。将成体猪关节软骨的外植体在有或没有LIF存在下与EU一起温育以检
测增殖中的细胞。比例尺代表25μm。(图28G)在有或没有RCGD 423存在下评估人成体关节软
骨细胞(ECAR和OCR)的代谢活性；为了对比，显示了这些参数对LIF刺激的应答。(图28H)将7
个人成体关节软骨细胞样品在有或没有RCGD 423存在下培养，然后进行RNA-Seq。使用GO分
析与它们的未经处理的对照相比在4/7药物处理过的样品(用“D”注解)中显著地富集的基
因。显示了选择的分类和它们各自的p值。(图28I)描绘在“M期”GO分类中的31个基因的热
图。显示了所有14个匹配的样品的相对表达。
[0069] 图29A-29C.RCGD 423通过与LIF类似的机制起作用。(图29A)在有或没有LIF和JAK或gp130抑制剂存在下在成体猪关节软骨细胞中测量MYC和pSTAT3蛋白的水平。使用组蛋白
H3作为负载对照。(图29B)在有指示的RCGD 423、JAK和/或gp130抑制剂的组合存在下培养
成体猪关节软骨细胞，并相对于组蛋白H3定量MYC和pSTAT3蛋白的水平。(图29C)在gp130的
细胞外结构域1-3(C)和4-6(D)中的预测结合位点1和2。指示的gp130结构域的结构以带状
图表示(左)显示，以及映射至分子表面(右)的静电势。在放大视图中以线条图显示了RCGD 
423和在它周围 内的gp130残基。在±3kT/e静电势表面画。D1，结构域1；FNIII，纤连蛋白
类型-III。以平均值±SD代表数据。
[0070] 图30A-30B.RCGD 423没有促进分解代谢。(图30A)将成体猪关节软骨细胞与指示的细胞因子或RCGD 423一起培养24小时，并相对于组蛋白H3测量pSTAT3和MYC的水平。还显
示了MAPK(p38和MEK1/2)、AKT(磷酸-AKT；pAKT)或NF-KB(NF-KB p65)中的其它蛋白的代表
性数据。(图30B)在用OSM、IL-6、TNF-α、LIF或RCGD 423处理过的成体猪关节软骨细胞中通
过定量PCR确定指示分解代谢应答的基因的转录水平。以平均值±SD代表数据。
[0071] 图31A-31D.RCGD 423促进活组织背景下的软骨修复。(图31A)进行实验以测试本文中公开的化合物的组织修复功能。图31A描绘了在对照条件下和施用RCGD 423以后观察
到的糖胺聚糖(GAG)和胶原2的量的直方图。(图31B)通过施用药物24小时然后将它洗出，确
定由RCGD 423引起的效应的持续时间。在洗出以后指示的时间点，确定pSTAT3和MYC的蛋白
水平；使用组蛋白H3作为负载对照。(图31C)使用在成体猪关节软骨细胞中的MYC和pSTAT3
的蛋白水平来确定从PLGA微球释放的RCGD423达到有效水平的时间范围。将来自负载药物
的PLGA微球的上清液在指示的间隔收获并施用于猪软骨细胞。使用组蛋白H3作为负载对
照。(图31D)通过从成体猪关节软骨的活组织检查冲孔物取下小外植体，评估组织背景中的
修复。将具有或没有负载RCGD 423的微球的基质胶施用于缺陷。在培养5周以后在外植体切
片上进行番红O染色；显示了缺陷和完整组织的边界。
[0072] 图32A-32B.成体人BMPR1B+关节软骨细胞显示与减少的增殖和迁移相关的增强炎+
症应答。当在转录水平与胎儿BMPR1B软骨细胞对比时，基因本体(GO；图32A)和基因集合富
集分析(GSEA；图32B)揭示，从健康成体软骨分离的细胞富含促进细胞粘附和抑制增殖的基
因。另外，存在炎症应答的强标记。
[0073] 图33.BMPR1B、LIFR和gp130鉴别出在发育过程中较大程度上重叠的关节软骨细胞群体。关于LIFR和它的共受体gp130的免疫组织化学证实，它们的表达在浅表区的青少年
(左三列)和成体(最右图)关节软骨细胞中在较大程度上重叠；一个类似的软骨细胞群体表
达BMPR1B。所有三种蛋白从存在于青少年生长板中的软骨细胞缺失。指示了阳性信号。比例
尺代表25μm。
[0074] 图34A-34B.BMPR1B+LIFR+细胞富含合成代谢基因表达。(图34A)成体人关节软骨的分选产生多个群体，包括CD34阴性的BMPR1B+LIFR+软骨细胞。(图34B)与其它软骨群体相比，
这些细胞表达显著增加水平的软骨基质蛋白聚集蛋白聚糖(ACAN)和胶原II(COL2A1)。
[0075] 图35.RCGD 423保留在培养的BMPR1B+软骨细胞中。在有不同细胞因子或RCGD 423存在下培养成体猪软骨细胞，并使用流式细胞计量术定量表达BMPR1B的细胞的数目。已知
软骨的促分裂原(包括PDGF-BB和FGF2)促进BMPR1B+细胞的急剧损失。相反，RCGD 423和LIF
起作用以维持具有BMPR1B+表型的细胞。
[0076] 图36.用RCGD 423处理后选择的基因的PCR验证。在用RCGD 423处理后从成体人软骨细胞分离RNA。基于它们在4个或更多个成体人软骨样本中的上调，选择基因进行验证。
[0077] 图37.向TNF-α的暴露会废除RCGD 423的影响。在有不同细胞因子和/或RCGD 423存在下培养成体猪软骨细胞。尽管炎症性细胞因子TNF-α和IL-1α抑制pSTAT3和MYC蛋白的
积累，但是仅TNF-α阻止在有RCGD423存在下这些蛋白的增加，从而表明，TNF-α代表软骨中
改善的功能性能的重大阻碍。
[0078] 发明详述
[0079] I.定义
[0080] 在本文中使用的缩写具有它们在化学和生物学领域中的常规含义。根据化学领域中已知的标准化学键规则，构建本文所示的化学结构和化学式。
[0081] 在通过它们的常规化学式(从左至右书写)指定取代基的情况下，它们同样包括从右至左书写所述结构将产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
[0082] 除非另有说明，自身或作为另一个取代基的一部分的术语“烷基”是指具有指定碳原子数(即，C1-C10是指1-10个碳)的直链(即，无分支)或支链或它们的组合，其可以是完全
饱和的、单或多不饱和的，且可以包括二价和多价基团。烷基是未环化的。饱和烃基的实例
包括但不限于：诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)
甲基的基团，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有
一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆
基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基、1-丙炔基和3-
丙炔基、3-丁炔基，以及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接基(-O-)与分子的其它
部分连接的烷基。
[0083] 除非另有说明，自身或作为另一个取代基的一部分的术语“亚烷基”是指从烷基衍生出的二价残基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团会具有1-24个
碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
[0084] 除非另有说明，自身或与另一个术语组合的术语“杂烷基”是指由至少一个碳原子和至少一个杂原子组成的稳定直链或支链或它们的组合，所述杂原子选自O、N、P、S、Se和
Si，且其中所述氮、硒和硫原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。
杂烷基是未环化的。杂原子O、N、P、S、Se和Si可以位于杂烷基的任意内部位置，或位于烷基
与所述分子的其余部分相连接的位置。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-
CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝
CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至
多2个杂原子可以是连续的，例如、-CH2-NH-OCH3。
[0085] 类似地，除非另有说明，自身或作为另一个取代基的一部分的术语的“亚杂烷基”是指从杂烷基衍生出的二价残基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-
NH-CH2-。就亚杂烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一或两个位置(例如亚烷基氧基、
亚烷基二氧基、亚烷氨基、亚烷基二氨基等)。此外，就亚烷基和亚杂烷基连接基而言，连接
基的方向并不由连接基通式的书写方向来指示。例如，式-C(O)2R'-代表-C(O)2R'-和-R'C
(O)2-二者。如上所述，本文中使用的杂烷基包括通过杂原子与所述分子的其余部分连接的
那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R″、-OR'、-SeR’、-SR'和/或-SO2R'。在列举“杂烷
基”、随后列举具体杂烷基诸如-NR'R″等的情况下，应该理解，术语杂烷基和-NR'R″不是多
余的或相互排斥的。相反，列举具体杂烷基来增加清楚性。因而，术语“杂烷基”在本文中不
应当解释为排除诸如-NR'R″等具体杂烷基。
[0086] 除非另有说明，自身或与其它术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别是指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子的其余
部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯
基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌
啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻
吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独地或作为另一个取代基的组成部分
的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别是指从环烷基和杂环烷基衍生出的二价残基。
[0087] 除非另有说明，自身或作为另一个取代基的组成部分的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。例
如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、
4-氯丁基、3-溴丙基等。
[0088] 除非另有说明，术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环
烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0089] 除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或者稠合(即，稠环芳基)或共价地连接在一起的多环(例如1-3个环)。稠环芳基表示稠合在一起的
多环，其中所述稠环的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”表示含有1-4个杂原子(例如N、O或
S)的芳基(或环)，其中硫杂原子任选地被氧化，且氮杂原子任选地被季铵化。因而，术语“杂
芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多环，其中稠环中的至少一个是杂芳族环)。5,6-
稠环亚杂芳基表示稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员，且另一环具有6个成员，
且其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6,6-稠环亚杂芳基表示稠合在一起的两个环，其中
一个环具有6个成员且另一环具有6个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环
亚杂芳基表示稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一环具有5个成员，且其
中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子连接至所述分子的其余部分。芳基
和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡
咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁
唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-
呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并
噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉
基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。
单独地或作为另一个取代基的组成部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别是指从芳基和杂芳
基衍生出的二价残基。
[0090] 稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环
烷基是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠
环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地是未被取代的或被一个或
多个本文描述的取代基取代。螺环是两个或多个环，其中相邻环通过单个原子连接。在螺环
内的各个环可以是相同的或不同的。螺环中的各个环可以是被取代的或未被取代的，且可
以具有与螺环集合内的其它各个环不同的取代基。螺环内的各个环的可能取代基是当不作
为螺环的组成部分时同一环的可能取代基(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以
是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代
的杂环烷基、或被取代的或未被取代的亚杂环烷基，且螺环基团内的各个环可以是之前刚
提及的列举中的任一个，包括具有一种类型的所有环(例如所有环是被取代的亚杂环烷基，
其中每个环可以是相同的或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环螺环是
指这样的螺环，其中至少一个环是杂环，且其中每个环可以是不同的环。当提及螺环环系
时，被取代的螺环是指至少一个环被取代，且每个取代基可以任选地是不同的。
[0091] 本文中使用的术语“氧代”是指与碳原子双键合的氧。
[0092] 本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指具有式-S(O2)-R'的基团，其中R'是如上定义的烷基。R'可以具有指定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
[0093] 本文中单独地或组合地使用的术语“氧基”表示—O—。
[0094] 本文中单独地或组合地使用的术语“芳氧基”表示通过氧基(即醚基)与母体分子部分连接的取代的或未取代的芳基。未被取代的芳基醚基的一个实例是苯氧基(即C6H5O-)。
[0095] 本文中单独地或组合地使用的术语“杂芳氧基”表示通过氧基(即杂芳基醚基)与母体分子部分连接的取代的或未取代的杂芳基。未被取代的杂芳基醚基的一个实例是噻吩
基(即C4H3SO-)。
[0096] 以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每个包括所指示的残基的被取代的和未被取代的形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。
[0097] 烷基和杂烷基基团(包括经常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的基团中
的一种或多种：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″Rv′、-OC(O)R'、-C
(O)R'、-CO2R'、-CONR'Rv、-OC(O)NR'Rv、-NRvC(O)R'、-NR'-C(O)NRvRv'、-NR″C(O)2R'、-NR-C
(NR'R″R″')＝NR″″、-NR-C(NR'R″)＝NR″'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN
和-NO2，取代基数目范围是0至(2m'+1)，其中m'是这样的基团中的碳原子的总数。R'、R″、
R″'和R″″各自优选地独立地表示氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代
的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤
素取代的芳基)、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本发明
的化合物包括超过一个R基团时，例如，每个R基团独立地选择，每个R'、R″、R″'和R″″基团
(当这些基团中的超过一个存在时)也是如此。当R'和R″连接至相同氮原子时，它们可以与
氮原子组合以形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。
从以上取代基的讨论，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团：其包含与
氢基团以外的基团结合的碳原子，诸如卤代烷基(例如、-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如、-C(O)
CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
[0098] 类似于关于烷基基团描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是多样的，且选自例如：-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)
NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″'、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″R″')＝NR″″、-NR-C(NR'
R″)＝NR″'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，取代基数目范围是从0至芳族环系的开放价(open 
valence)的总数；且其中R'、R″、R″'和R″″优选地独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。当本发明的化合
物包含超过一个R基团时，例如，每个R基团独立地选择，每个R'、R″、R″'和R″″基团(当这些
基团中的超过一个存在时)也是如此。
[0099] 环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以描绘为不是在环的特定原子上的环上的取代基(通常被称作漂浮取代
基)。在这样的情况下，所述取代基可以连接至任意环原子(服从化学键的规则)，且在稠环
或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员(在单环上的漂浮取代基)结合的取代
基可以是在稠环或螺环中的任一个上的取代基(在多环上的漂浮取代基)。当取代基连接至
环、但是不连接至特定原子(漂浮取代基)且取代基的下标是大于1的整数时，所述多个取代
基可以在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，且每个取代基可以任选地是
不同的。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(漂浮取代基)的情况下，所述连
接点可以是所述环的任意原子，且在稠环或螺环的情况下，是所述稠环或螺环中的任一个
的任意原子，同时服从化学键的规则。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子且所述
环、稠环或螺环与一个或多个漂浮取代基(包括但不限于与所述分子的其余部分的连接点)
一起显示的情况下，所述漂浮取代基可以键合至杂原子。在环杂原子显示为结合至具有漂
浮取代基的结构或式中的一个或多个氢(例如具有与环原子连接的两个键和与氢连接的第
三个键的环氮)的情况下，当杂原子与漂浮取代基键合时，所述取代基被理解为替代氢，同
时服从化学键的规则。
[0100] 两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。通常发现这样的所谓的成环取代基连接至环状基础结构，但并非必然。在一个实施方案中，所
述成环取代基连接至基础结构的相邻成员。例如，连接至环状基础结构的相邻成员的两个
成环取代基建立稠环结构。在另一个实施方案中，所述成环取代基连接至基础结构的单个
成员。例如，连接至环状基础结构的单个成员的两个成环取代基建立螺环结构。在另一个实
施方案中，所述成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。
[0101] 芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q是0-3的整数。或者，芳基
或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，
其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r是1-4的
整数。由此形成的新环的单键可以任选地被双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上
的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C″R″')d-的取代基替代，其中s和d独立地
是0-3的整数，且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R″和R″'
优选地独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代
的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。
[0102] 本文中使用的术语“杂原子”或“环杂原子”意图包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
[0103] 本文中使用的“取代基”是指选自下述基团的基团：
[0104] (A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
[0105] (B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：
[0106] (i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
[0107] (ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：
[0108] (a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
[0109] (b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、
未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基和未被取代的杂芳基。
[0110] 本文中使用的“大小受限(size-limited)的取代基”是指选自以上关于“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的
C1-C20烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-20元杂烷基，每
个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，且每个被取代的或
未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-8元杂环烷基。
[0111] 本文中使用的“低级取代基”是指选自以上关于“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代
的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-8元杂烷基，每个被取代的或未被取代
的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，且每个被取代的或未被取代的杂环烷基是
被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基。
[0112] 在某些实施方案中，在本文化合物中描述的每个被取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地，在某些实施方案中，在本文化合物中描述的每个被取代的烷基、被取代的
杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚
烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或
被取代的亚杂芳基被至少一个取代基取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或
全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全
部被至少一个低级取代基取代。
[0113] 在本文化合物的其它实施方案中，每个被取代的或未被取代的烷基可以是被取代的或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的
2-20元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，
和/或每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-8元杂环烷基。在本
文化合物的某些实施方案中，每个被取代的或未被取代的亚烷基是被取代的或未被取代的
C1-C20亚烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂烷基是被取代的或未被取代的2-20元亚杂
烷基，每个被取代的或未被取代的亚环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8亚环烷基，和/或
每个被取代的或未被取代的亚杂环烷基是被取代的或未被取代的3-8元亚杂环烷基。
[0114] 在某些实施方案中，每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-8元杂烷基，每个
被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，和/或每个被取代的
或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基。在某些实施方案中，每个
被取代的或未被取代的亚烷基是被取代的或未被取代的C1-C8亚烷基，每个被取代的或未被
取代的亚杂烷基是被取代的或未被取代的2-8元亚杂烷基，每个被取代的或未被取代的亚
环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7亚环烷基，和/或每个被取代的或未被取代的亚杂环
烷基是被取代的或未被取代的3-7元亚杂环烷基。
[0115] 本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学或手性中心)或双键；在本发明的范围内包括对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、可以以绝对立
体化学的方式定义为(R)-或(S)-或者定义为(D)-或(L)-(对于氨基酸)的立体异构体形式
和各种异构体。本发明的化合物不包括本领域中已知因为太不稳定而不能合成和/或分离
的那些化合物。本发明意在包括呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。旋光活性的(R)-和
(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆
分。当本文所述化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，所述化合物意
在包括E和Z几何异构体。
[0116] 本文中使用的术语“异构体”表示这样的化合物：其具有相同数目和种类的原子，且因此具有相同分子量，但是在原子的结构排列或构型方面存在差异。
[0117] 本文中使用的术语“互变异构体”表示两种或更多种结构异构体之一，所述结构异构体平衡存在且容易地从一种异构形式转化成另一种异构形式。
[0118] 除非另外指出，术语“约”在数值的背景下是指标称数值±其10％。
[0119] 本领域技术人员会清楚，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这样的互变异构形式是在本发明范围内。
[0120] 除非另有说明，否则在本文中描绘的结构也意图包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映
异构体和非对映异构体混合物是在本发明范围内。
[0121] 除非另有说明，本文描绘的结构也意图包括差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢、或用富含13C或14C的碳替代碳以外具有
本发明结构的化合物是在本发明的范围内。
[0122] 本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14
(14C)放射性地标记。本发明的化合物的所有同位素变体(无论是否是放射性的)都被包括在
本发明范围内。
[0123] 符号 表示化学基团与分子或化学式的其余部分的连接点。
[0124] 在本文中使用的术语“a”或“an”是指一种/个或多种/个。另外，本文中使用的短语“被……取代”是指指定的基团可以被任意或所有提及的取代基中的一个或多个取代。例
如，在诸如烷基或杂芳基的基团被“未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2-20元杂烷基取
代”的情况下，所述基团可以含有一个或多个未被取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未被
取代的2-20元杂烷基。
[0125] 此外，在一个基团被R取代基取代的情况下，所述基团可以被称作“R-取代的”。在一个基团被R-取代的情况下，所述基团被至少一个R取代基取代，且每个R取代基任选地是
不同的。在特定R基团存在于化学物质(诸如式(I))的描述中的情况下，可以使用罗马字母
符号区分该特定R基团的每次出现。例如，在存在多个R13取代基的情况下，可以将每个R13取
代基区分为例如R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每个在R13的定义范围内且任选地不同地定义。
[0126] 本发明的化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合的原理。因此，在一个基团可以被许多取代基中的一个或多个取代的情况下，选择这样的取代以便符合化学
键合的原理和提供不是固有地不稳定的和/或本领域普通技术人员已知在环境条件(诸如
水性、中性和几种已知生理条件)下可能不稳定的化合物。例如，按照本领域技术人员已知
的化学键合的原理，杂环烷基或杂芳基经由环杂原子连接至分子的其余部分，由此避免固
有地不稳定的化合物。
[0127] 本文中使用的术语“盐”表示在本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的示例性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬
酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
[0128] “腈”表示具有–CN基团的有机化合物。
[0129] “受保护的仲胺”表示单价化学基团与胺氮原子的共价连接，其起作用以阻止胺基团与本文描述的化学合成方法中使用的试剂反应(通常被称作“保护”胺基)，且可以在不实
质上降解分子(其中所述胺基团形成其的一部分)的条件下脱除(通常被称作将胺基“脱保
护”)，由此产生游离的胺。胺保护基可以是酸不稳定的、碱不稳定的或在有其它试剂存在下
不稳定的。胺保护基包括但不限于：-氨基甲酸酯(诸如-苄氧甲酰基(Cbz)、-叔丁氧羰基(t-
Boc)、-芴基甲氧羰基(Fmoc)和-烯丙基氨基甲酸酯)、-苄基、-4-甲氧基苯基或-2,4-二甲氧
基苯基。
[0130] 在某些实施方案中，所述化合物是在实施例部分或附图中描述的化学物质。
[0131] “接触”根据它的简单普通含义使用，并表示允许至少两种不同的物质(例如化学化合物，包括生物分子或细胞)变得足够近以反应、相互作用或物理上接触的过程。但是，应
当理解，得到的反应产物可以从所加入的试剂之间的反应直接产生或者从可以在反应混合
物中产生的来自一种或多种所加入的试剂的中间体产生。
[0132] 术语“接触”和“反应”同义地使用，且可以包括允许两种物质反应、相互作用或物理上接触，其中所述两种物质可以是如本文中所述的化合物和蛋白或酶。在某些实施方案
中，接触包括允许本文描述的化合物与在信号转导途径中涉及的蛋白或酶相互作用。
[0133] 本文中使用的“结合位点1gp130受体激动剂”是能够结合至gp 130受体的结合位点1并增加gp 130活性或功能的化合物(例如生物分子或合成的化学分子(例如小分子))。
结合位点1gp130受体激动剂被特别地设计成配合在所述gp130受体的结合位点1内，并与存
在于所述gp130受体的结合位点1的表面上的氨基酸接触。在一些实施方案中，所述化合物
是合成的化学分子，其根据本文提供的公开内容设计成结合至结合位点1gp130受体。在一
些实施方案中，所述合成的化学分子是小分子(低分子量(<900道尔顿)有机化合物)。在一
些实施方案中，所述结合位点1gp130受体激动剂是生物分子。在一些实施方案中，所述生物
分子是根据本文提供的公开内容设计成结合至所述gp130受体的结合位点1的抗体或其功
能片段。
[0134] gp130受体的“结合位点1”或“结合位点1gp 130受体”是在gp 130受体内的结合袋。gp130受体的序列如在SEQ ID NO:1中所示。所述gp130受体的结合位点1的序列如在SEQ 
ID NO:2和SEQ ID NO:3中所示，且包括与在gp130中的位置173、174、175和176对应的氨基
酸或在SEQ ID NO:4中所示的氨基酸残基KAKR。在蛋白或受体中的氨基酸残基在以下情况
下“对应于”给定残基：它占据与给定残基相同的在蛋白或受体内的基本结构位置，例如，在
可能具有不同编码惯例的同源蛋白中。所述gp130受体的结合位点1显示在图29C中。本文中
公开的gp130的氨基酸残基和片段被称作对应于gp130的整个(918氨基酸)长度和/或没有
22个氨基酸残基长度的信号转导片段的gp130(例如，如在SEQ ID NO:4中所示的KAKR在本
文中被称作对应于gp130中的位置173、174、175和176和/或位置151、152、153和154)。
[0135] 本文中使用的“生物分子”以它的常规含义使用，且表示存在于活生物体和其合成衍生物中的分子，包括大分子诸如蛋白、碳水化合物、脂质和核酸，以及小分子诸如初级代
谢物、次级代谢物和天然产物。生物分子包括但不限于核酸(例如DNA和RNA)、肽核酸、糖、
肽、蛋白、抗体、脂质、小分子亲和配体例如抑制剂、生物素和半抗原。
[0136] 术语“gp130受体”、“gp130”、gp130蛋白”、“IL6ST受体”、“IL6ST”或“IL6ST蛋白”在这里互换地并根据它们的常见普通含义(例如，跨膜蛋白“糖蛋白130”)使用，且表示具有相同或类似名称的蛋白及其功能片段和同系物。所述术语包括任何重组或天然存在形式、或
其维持gp130活性的变体(例如相对于gp130在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、
90％、95％或100％活性内)。在一些实施方案中，所述gp 130受体与SEQ ID NO:1或其功能
片段(例如SEQ ID NO:1的700个连续氨基酸、SEQ ID NO:1的750个连续氨基酸、SEQ ID NO:
1的800个连续氨基酸、SEQ ID NO:1的850个连续氨基酸、SEQ ID NO:1的870个连续氨基酸、
SEQ ID NO:1的880个连续氨基酸、SEQ ID NO:1的890个连续氨基酸、SEQ ID NO:1的900个
连续氨基酸或SEQ ID NO:1的910个连续氨基酸)具有至少80％、85％、90％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％序列同一性。
[0137] 术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于在本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团
时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)，可以
获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、
或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，通过使这类化合物的中性形
式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)，可以获得酸加成盐。药学上可接受的
酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢
磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等衍生出的那些盐，以及从相对无毒的有机酸如乙
酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯
磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等衍生出的盐。还包括诸如精氨酸等氨基
酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,
“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明
的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，所述官能团允许将所述化合物转化成碱或酸加
成盐。
[0138] 因而，本发明的化合物可以以盐的形式存在，诸如用药学上可接受的酸形成的盐。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、
马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其
混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、和用氨基酸诸如谷氨酸形成的盐。这些
盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
[0139] 优选地通过以下使所述化合物的中性形式再生：使盐接触碱或酸，并且按照常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式与各种盐形式的差别在于某些物理特性，诸如在
极性溶剂中的溶解度。
[0140] 除了盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药包括在生理条件下容易发生化学改变或酶促改变以提供本发明化合物的那些化合物。另外，通过
在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成本发明的化合物。例如，当与合适的酶
或化学试剂一起置于透皮贴剂储库(reservoir)中时，可以将前药缓慢地转化成本发明的
化合物。
[0141] 本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，所述溶剂化形式与未溶剂化形式等效且被包括在本发明范围内。本发明的某些
化合物可以以多晶形或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预见到的用
途而言是等效的，且意图在本发明范围内。
[0142] 本文中使用的术语“盐”表示在本发明的方法中使用的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的示例性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸
等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
[0143] 术语“治疗”表示损伤、疾病、病状或病症的治疗或改善的成功的任何标记，包括任何客观或主观参数诸如症状的缓和、减轻、减少，或使得损伤、病状或病症更被患者耐受；变
性或衰弱速率的减慢；使得最终的变性点不太虚弱；或改善患者的身体或心理健康状况。症
状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括体格检查、神经精神病学检查和/或精神病
学评价的结果。术语“治疗”及其变体包括损伤、病状、病症或疾病的预防。
[0144] “有效量”是足以实现所述目的(例如实现它的给药效果，治疗疾病，减小酶活性，增加酶活性，减轻疾病或病症的一种或多种症状)的量。“有效量”的一个实例是足以为疾病
的一种或多种症状的治疗、预防或减轻做出贡献的量，其也被称作“治疗有效量”。一种或多
种症状的“减轻”(和该短语的语法等效词)是指症状的严重程度或频率的下降，或症状的消
除。药物的“预防有效量”是这样的药物的量：当向给药个体时，其会具有预期的预防效果，
例如，阻止或延迟损伤、疾病、病状或病症的发作(或复发)，或减小损伤、疾病、病状或病症
或它们的症状的发作(或复发)的可能性。整个预防效果不一定通过一剂的给药而发生，且
可以仅在一系列剂量的给药以后发生。因而，可以在一次或多次给药中给药预防有效量。确
切量取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，
Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and 
Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations
(1999)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro,
编,Lippincott,Williams & Wilkins)。
[0145] 对于本文描述的任何化合物，都可以从细胞培养测定初步确定治疗有效量。靶浓度是能够实现本文所述的方法的那些活性化合物浓度，如使用本文所述的或本领域已知的
方法所测量的。
[0146] 如本领域众所周知的，还可以从动物模型确定用于在人类中的治疗有效量。例如，可以配制用于人类的剂量以达到已经发现在动物中有效的浓度。如上所述，通过监测化合
物有效性并向上或向下调节剂量，可以调节在人类中的剂量。基于上述方法和其它方法调
节剂量以实现在人类中的最大效力适当地在普通技术人员的能力范围内。
[0147] 剂量可以随患者的要求和正在采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，向患者给药的剂量应当足以在患者中随时间实现有益的治疗应答。剂量的大小也取决于任何不
利副作用的存在、性质和程度。确定特定情况的适当剂量的是在从业人员的技术内。通常，
用小于化合物的最适剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量提高剂量，直至实现在现实
情况下的最佳效果。
[0148] 可以个别地调节剂量量和间隔以提供对于正在治疗的特定临床适应症而言有效的所给药化合物的水平。这会提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
[0149] 利用本文提供的教导，可以计划有效预防性或治疗性治疗方案，其不会造成实质毒性且仍然有效地治疗特定患者表现出的临床症状。该计划会涉及如下对活性化合物的小
心选择：通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不利副作用的存在和严重
程度、优选的给药模式和选择的药剂的毒性谱的因素。
[0150] “对照”或“对照实验”根据它的简单普通含义使用，且表示这样的实验：其中除了省略实验的操作、试剂或变量以外，像在平行实验中一样处理实验的个体或试剂。在某些情
况下，使用对照作为评价实验效果的对比的标准。在一些实施方案中，对照是在没有如本文
所述(包括实施方案和实施例)的化合物存在下蛋白的活性的测量。
[0151] 如本文中定义的，关于蛋白-活化剂相互作用的术语“活化”、“激活”等是指相对于在没有活化剂存在下蛋白的活性或功能，积极地影响(例如增加)蛋白的活性或功能。活化
可以表示疾病或疾病症状的减轻。活化可以表示特定蛋白或核酸靶标的活性的增加。所述
蛋白可以是gp130。因而，活化包括至少部分地、部分地或完全地增加刺激，增加、促进或加
速活化，或者活化、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白的量。
[0152] 术语“调节剂”表示增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能或所述分子的靶标的物理状态的组合物。
[0153] 术语“调节”根据它的简单普通含义使用，且表示变化或改变一种或多种性能的动作。“调节”表示变化或改变一种或多种性能的过程。例如，靶蛋白的调节剂通过增加或降低
靶分子的性质或功能或靶分子的量而变化。疾病的调节剂会减少靶向的疾病的症状、成因
或特征。
[0154] 化合物的“选择性的”或“选择性”等表示所述化合物辨别分子靶标的能力。化合物的“特异性的”、“特异性地”、“特异性”等表示所述化合物的造成对特定分子靶标的特定动
作(诸如抑制)，而对细胞中的其它蛋白具有最小动作或没有动作的能力。
[0155] “药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”表示这样的物质：其辅助活性剂向个体的给药和个体对活性剂的吸收，且可以被包含在本发明的组合物中，而不对患者
造成显著的不利毒理学效应。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐
水溶液、含乳酸盐的林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、
包衣剂、甜味剂、矫味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直
链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷和颜料等。可以将这样的制剂灭
菌，且如果需要的话，与助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压
的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等混合，所述助剂不会与本发明的化合物发生有害
反应。本领域技术人员会认识到，其它药物赋形剂在本发明中是有用的。
[0156] 术语“制剂”意图包括活性化合物的配制物，其用包封材料作为载体，从而提供其中与或不与其它载体在一起的活性组分被载体包围，所述载体因而与其结合的胶囊剂。类
似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合用于口服
给药的固体剂型。
[0157] 本文中使用的术语“给药”是指口服给药，作为栓剂给药，局部接触，静脉内、胃肠外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给药，或缓释装置(例如，微渗透泵)向个体的植
入。给药是通过任意途径，包括胃肠外和透粘膜(例如，含服、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠
或透皮)。胃肠外给药包括，例如，静脉内、肌内、微动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和
颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
[0158] 本文中公开的组合物可以透皮递送、通过局部途径递送，配制为敷药棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂(paint)、散剂和气雾剂。口服制剂
包括适合于患者摄取的片剂、丸剂、散剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖
浆剂、膏剂(slurry)、混悬剂等。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂
和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如，水溶液或水/丙二醇溶
液。本发明的组合物可以另外包含用于提供持续释放和/或舒适的组分。这样的组分包括高
分子量、阴离子仿粘膜聚合物，胶凝多糖和精细粉碎的药物载体底物。在美国专利第4,911,
920、5,403,841、5,212,162和4,861,760号中更详细地讨论了这些组分。这些专利整体援引
加入本文用于所有目的。本文中公开的组合物还可以作为用于在体内缓释的微球来递送。
例如，微球可以经由真皮内注射含药物的微球来给药，所述微球缓慢地在皮下释放(参见
Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解的和可注射的凝胶制
剂给药(参见，例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或，作为用于口服给药的微球给药
(参见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，可以将
本发明的组合物的制剂通过使用脂质体进行递送，所述脂质体与细胞膜融合或被内吞，即，
通过采用与脂质体连接的受体配体，所述受体配体结合至细胞的表面膜蛋白受体从而产生
胞吞作用。通过使用脂质体，具体地在脂质体表面携带靶细胞特有的受体配体或以其它方
式优先针对特定器官的情况下，人们可以关注本发明的组合物向体内靶细胞的递送。(参
见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,
Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
所述组合物还可以作为纳米颗粒来递送。
[0159] 药物组合物可以包括这样的组合物：其中以治疗有效量(即，以有效地实现它的预期目的的量)含有活性成分(例如本文描述的化合物，包括实施方案或实施例)。对于特定应
用而言有效的实际量尤其取决于正在治疗的病症。当在治疗疾病的方法中给药时，这样的
组合物含有有效地实现期望的结果(例如，调节靶分子的活性，和/或减轻、消除或减慢疾病
症状的进展)的量的活性成分。
[0160] 向哺乳动物给药的剂量和频率(单次剂量或多剂量)可以随多种因素而变化，例如，哺乳动物是否遭受另一种疾病，和它的给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康状况、
体重、身体质量指数和饮食；正在治疗的疾病的症状的性质和程度，并行治疗的种类，来自
正在治疗的疾病的并发症，或其它健康相关的问题。其它治疗方案或药剂可以与申请人的
发明的方法和化合物结合使用。确定的剂量(例如，频率和持续时间)的调节和操作适当地
是在本领域技术人员的能力范围内。
[0161] 本文所述化合物可以彼此组合使用，与已知用于治疗疾病(例如关节表面损伤、关节炎或软骨退行性疾病)的其它活性药物组合使用，或与单独可能无效、但是可能促进活性
剂的效力的辅助剂组合使用。因而，本文所述化合物可以与彼此共同给药，或与已知用于治
疗疾病的其它活性药物共同给药。
[0162] “共同给药”是指与一种或多种另外疗法(例如，如本文中所述的抗软骨变性剂)的给药同时、在之前不久或之后不久给药本文描述的化合物。本文所述化合物可以向患者单
独给药，或可以共同给药。共同给药意在包括同时或相继给药化合物(单独地或组合地(超
过一种化合物或药剂))。因而，在需要时，所述制剂还可以与其它活性物质(例如抗软骨变
性剂或抗关节炎剂)组合。
[0163] 共同给药包括在给药第二种活性剂(例如抗软骨变性剂)的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给药一种活性剂(例如本文描述的复合物)。在本文中还包括这样的实
施方案，其中共同给药包括在给药第二种活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时
内给药一种活性剂。共同给药包括同时地、大约同时地(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或
30分钟内)、或以任意次序依次给药两种活性剂。共同给药可以通过共同配制完成，即，制备
包含两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，可以分别配制所述活性剂。活性剂
和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。本文所述化合物可以与针对软骨变性病症的治疗组合。
[0164] 在与疾病有关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“有关”或“与……有关”是指所述疾病(完全地或部分地)由该物质或物质活性或功能造成，所述疾病的症状(完全
地或部分地)由该物质或物质活性或功能造成，或所述化合物的副作用(例如毒性)(完全地
或部分地)由该物质或物质活性或功能造成。
[0165] “患者”、“个体”、“有此需要的患者”和“有此需要的个体”在本文中互换使用，且表示遭受或易感疾病或病症的活生物体，所述疾病或病症可以通过给药本文提供的药物组合
物来治疗。非限制性实例包括人类、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、
鹿和其它非哺乳动物动物。在某些实施方案中，患者是人。
[0166] “疾病”或“病症”表示能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或个体的身体状态或健康状况。本文中使用的疾病可以表示软骨退行性疾病、关节表面损伤或关节炎。
[0167] 如本文中所述的术语“连接基”是将一个化学基团与另一个化学基团共价连接的二价化学基团。本文描述了连接基的具体实例。连接基可以是聚乙烯(PEG)连接基或生物缀
合物连接基。
[0168] 本文中使用的“细胞”表示执行足以维持或复制它的基因组DNA的代谢功能或其它功能的细胞。通过本领域众所周知的方法可以鉴别细胞，所述方法包括例如，完整膜的存
在，用特定染料染色，产生后代的能力，或者在配子的情况下与第二配子组合以产生存活后
代的能力。细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括
但不限于酵母细胞和源自植物和动物衍生出的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，灰翅夜蛾
属)和人细胞。当细胞是天然地非粘附的或者已经经过处理不再粘附至表面(例如通过胰蛋
白酶消化)时，细胞可以是有用的。
[0169] “核酸”表示脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其单链或双链形式的聚合物，和它们的补体。术语“多核苷酸”表示直链核苷酸序列。术语“核苷酸”通常表示多核苷酸的单个单
元，即，单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰形式。在本文中包括的多
核苷酸的实例包括单链和双链DNA、单链和双链RNA(包括siRNA)、和具有单链和双链DNA和
RNA的混合物的杂交分子。本文中使用的核酸也表示具有与天然存在的核酸相同的基础化
学结构的核酸。这样的类似物具有经修饰的糖和/或经修饰的环取代基，但是保留与天然存
在的核酸相同的基础化学结构。核酸模拟物表示这样的化学化合物：其具有与核酸的一般
化学结构不同的结构，但是以与天然存在的核酸类似的方式起作用。这样的类似物的实例
包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、2-O-甲基核糖核苷酸和
肽-核酸(PNA)。
[0170] 本文中使用的术语“增殖程序”等表示细胞的增殖能力。在一些实施方案中，细胞增殖需要胶原的产生。术语“活化化合物”等表示具有增加感受态成体软骨细胞中的p-
STAT3和c-Myc的表达的能力的本文中公开的化合物。
[0171] I.组合物
[0172] 本文提供了式(I)的结构的化合物：
[0173]
[0174] 关于式(I)，R1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被
取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的
或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且，R3是被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0175] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
[0176]
[0177] 关于式(Ia)，n是0-5的整数，且R6在每次出现时独立地是卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)
NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代的或
未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的
或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R6是未被取代的烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂烷基、未被取
代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R6是被取代的烷
基、被取代的环烷基、被取代的杂烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳
基。在一些实施方案中，R6是未被取代的苯基。在一些实施方案中，R6是被以下基团取代的苯
基：被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的低级烷基、-NH2、卤素、-COOH或者
被取代的或未被取代的杂芳基。
[0178] 在一些实施方案中，所述活化化合物具有以下式(II)的结构：
[0179]
[0180] 关于式(II)，R4是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且，R5是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代
的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0181] 在一些实施方案中，所述式(II)的化合物具有以下结构：
[0182]
[0183] 关于式(IIa)，m是0-5的整数，且R7在每次出现时独立地是卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)
NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代的或
未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的
或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R7是未被取代的烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂烷基、未被取
代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R7是被取代的烷
基、被取代的环烷基、被取代的杂烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳
基。
[0184] 在另一个方面，提供了式(III)的化合物：
[0185]
[0186] A是CR14或N。B是CR16或N。X是O、NR19或S。L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。
[0187] R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基。
[0188] R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)9B 9C 9A 9B 9A 9B 9D 9B 9D 9B 9D 9.1 9.1
NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取
代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被
取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂
芳基。
[0189] R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)
R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0190] R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)
R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0191] R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-12B 12C 12B 12C 12B 12C 12B 12C 12B 12C
NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)
R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0192] R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)
R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0193] R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)
R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-
14B 14D 14.1 14.1
NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0194] R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-15B 15C 15B 15C 15B 15C 15B 15C 15B 15C
NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)
R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0195] R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)
R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0196] R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)
R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0197] R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)
R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0198] R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的
或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。
[0199] R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0200] 在一些实施方案中，与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0201] X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。符号n1是0、1、2、3或4。符号m1和v1独立地是1或2。
[0202] 在一些实施方案中，当A是CR14，B是CR16，L1是键，且R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地是氢时，则R10不是溴。在一些实施方案中，L1是键。在一些实施方案中，X是NH。在一些实施方案中，A是CR14。在一些实施方案中，A是N。在一些实施方案中，B是CR16。
在一些实施方案中，B是N。
[0203] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIa)：
[0204]
[0205] n1、m1、v1、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如本文中所述。在一些实施方案中，R14是氢。在一些实施方案中，R16是氢。
[0206] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIb)：
[0207]
[0208] n1、m1、v1、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18和R19是如本文中所述。
[0209] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIc)：
[0210]
[0211] n1、m1、v1、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R17、R18和R19是如本文中所述。
[0212] 在一些实施方案中，R13、R15和R17独立地是氢。在一些实施方案中，R8、R9、R11和R12独立地是氢。在一些实施方案中，R18是氢。在一些实施方案中，R19是氢。在一些实施方案中，R10
是氟、氯或碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R10是
氟、氯或碘。在一些实施方案中，R10是氟。在一些实施方案中，R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17、R18和R19独立地是氢。
[0213] 在一些实施方案中，R8独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R8E-取代的或未被取代的烷基、R8E-取代的或未被取代的杂烷基、R8E-取代的
或未被取代的环烷基、R8E-取代的或未被取代的杂环烷基、R8E-取代的或未被取代的芳基或
8E 8
者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-
CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-
OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8E-取代的或未
8E 8E
被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -取代的或未被取代的3-6
元杂环烷基、R8E-取代的或未被取代的苯基或者R8E-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0214] R8E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8F-取代的或未被取代的烷基、R8F-取代的或未被取代的杂烷基、R8F-取代的或未被取代的环烷
基、R8F-取代的或未被取代的杂环烷基、R8F-取代的或未被取代的芳基或者R8F-取代的或未
被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R8F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8F-取代的或未被取代的3-6元杂
8F 8F
环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0215] 在一些实施方案中，R9独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
9E 9E 9E
OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取代的
或未被取代的环烷基、R9E-取代的或未被取代的杂环烷基、R9E-取代的或未被取代的芳基或
者R9E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R9独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-
CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-
OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9E-取代的或未
被取代的2-6元杂烷基、R9E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9E-取代的或未被取代的3-6
元杂环烷基、R9E-取代的或未被取代的苯基或者R9E-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0216] R9E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9F-取代的或未被取代的烷基、R9F-取代的或未被取代的杂烷基、R9F-取代的或未被取代的环烷
基、R9F-取代的或未被取代的杂环烷基、R9F-取代的或未被取代的芳基或者R9F-取代的或未
被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R9E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9F-取代的或未被取
9F 9F
代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -取代的或未被取代的3-6元杂
环烷基、R9F-取代的或未被取代的苯基或者R9F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0217] 在一些实施方案中，R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R10E-取代的或未被取代的烷基、R10E-取代的或未被取代的杂烷基、R10E-取代
的或未被取代的环烷基、R10E-取代的或未被取代的杂环烷基、R10E-取代的或未被取代的芳
基或者R10E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R10E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R10E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R10E-取代的或未被取代的苯基或者R10E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。在一些实施方案中，R10是氟、氯或碘。
[0218] R10E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10F-取代的或未被取代的烷基、R10F-取代的或未被取代的杂烷基、R10F-取代的或未被取代的环烷
10F 10F 10F
基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的芳基或者R -取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
10F 10F
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷基、R -取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R10F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R10F-取代的或未被取代的苯基或者R10F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0219] 在一些实施方案中，R11独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R11E-取代的或未被取代的烷基、R11E-取代的或未被取代的杂烷基、R11E-取代
的或未被取代的环烷基、R11E-取代的或未被取代的杂环烷基、R11E-取代的或未被取代的芳
基或者R11E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R11独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R11E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R11E-取代的或未被取代的苯基或者R11E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0220] R11E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
11F
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取
代的或未被取代的烷基、R11F-取代的或未被取代的杂烷基、R11F-取代的或未被取代的环烷
基、R11F-取代的或未被取代的杂环烷基、R11F-取代的或未被取代的芳基或者R11F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R11E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R11F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R11F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R11F-取代的或未被取代的苯基或者R11F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0221] 在一些实施方案中，R12独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R12E-取代的或未被取代的烷基、R12E-取代的或未被取代的杂烷基、R12E-取代
的或未被取代的环烷基、R12E-取代的或未被取代的杂环烷基、R12E-取代的或未被取代的芳
12E 12
基或者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12E-取
12E 12E
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R12E-取代的或未被取代的苯基或者R12E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0222] R12E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12F-取代的或未被取代的烷基、R12F-取代的或未被取代的杂烷基、R12F-取代的或未被取代的环烷
基、R12F-取代的或未被取代的杂环烷基、R12F-取代的或未被取代的芳基或者R12F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R12E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R12F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R12F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R12F-取代的或未被取代的苯基或者R12F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0223] 在一些实施方案中，R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R13E-取代的或未被取代的烷基、R13E-取代的或未被取代的杂烷基、R13E-取代
的或未被取代的环烷基、R13E-取代的或未被取代的杂环烷基、R13E-取代的或未被取代的芳
基或者R13E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R13E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R13E-取代的或未被取代的苯基或者R13E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0224] R13E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13F-取代的或未被取代的烷基、R13F-取代的或未被取代的杂烷基、R13F-取代的或未被取代的环烷
基、R13F-取代的或未被取代的杂环烷基、R13F-取代的或未被取代的芳基或者R13F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R13F-取代的或未被取
13F 13F
代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R13F-取代的或未被取代的苯基或者R13F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0225] 在一些实施方案中，R14独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R14E-取代的或未被取代的烷基、R14E-取代的或未被取代的杂烷基、R14E-取代
的或未被取代的环烷基、R14E-取代的或未被取代的杂环烷基、R14E-取代的或未被取代的芳
基或者R14E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R14独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R14E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R14E-取代的或未被取代的苯基或者R14E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0226] R14E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14F-取代的或未被取代的烷基、R14F-取代的或未被取代的杂烷基、R14F-取代的或未被取代的环烷
基、R14F-取代的或未被取代的杂环烷基、R14F-取代的或未被取代的芳基或者R14F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R14E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R14F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R14F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R14F-取代的或未被取代的苯基或者R14F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0227] 在一些实施方案中，R15独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R15E-取代的或未被取代的烷基、R15E-取代的或未被取代的杂烷基、R15E-取代
15E 15E
的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的芳
基或者R15E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R15独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R15E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R15E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R15E-取代的或未被取代的苯基或者R15E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0228] R15E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
15F
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取
代的或未被取代的烷基、R15F-取代的或未被取代的杂烷基、R15F-取代的或未被取代的环烷
基、R15F-取代的或未被取代的杂环烷基、R15F-取代的或未被取代的芳基或者R15F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R15E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R15F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R15F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15F-取代的或未被取代的3-6元
15F 15F
杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0229] 在一些实施方案中，R16独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R16E-取代的或未被取代的烷基、R16E-取代的或未被取代的杂烷基、R16E-取代
的或未被取代的环烷基、R16E-取代的或未被取代的杂环烷基、R16E-取代的或未被取代的芳
基或者R16E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R16E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R16E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R16E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R16E-取代的或未被取代的苯基或者R16E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0230] R16E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16F-取代的或未被取代的烷基、R16F-取代的或未被取代的杂烷基、R16F-取代的或未被取代的环烷
16F 16F 16F
基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的芳基或者R -取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
16F 16F
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷基、R -取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R16F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R16F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R16F-取代的或未被取代的苯基或者R16F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0231] 在一些实施方案中，R17独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R17E-取代的或未被取代的烷基、R17E-取代的或未被取代的杂烷基、R17E-取代
的或未被取代的环烷基、R17E-取代的或未被取代的杂环烷基、R17E-取代的或未被取代的芳
基或者R17E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R17E-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R17E-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17E-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R17E-取代的或未被取代的苯基或者R17E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0232] R17E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17F-取
17F 17F
代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取代的或未被取代的环烷
基、R17F-取代的或未被取代的杂环烷基、R17F-取代的或未被取代的芳基或者R17F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R17F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R17F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R17F-取代的或未被取代的苯基或者R17F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0233] 在一些实施方案中，R18独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R18E-取代的或未被取代的烷基、R18E-取代的或未被取代的杂烷基、R18E-取代
的或未被取代的环烷基、R18E-取代的或未被取代的杂环烷基、R18E-取代的或未被取代的芳
基或者R18E-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R18独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18E-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R18E-取
18E 18E
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R18E-取代的或未被取代的苯基或者R18E-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0234] R18E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18F-取代的或未被取代的烷基、R18F-取代的或未被取代的杂烷基、R18F-取代的或未被取代的环烷
基、R18F-取代的或未被取代的杂环烷基、R18F-取代的或未被取代的芳基或者R18F-取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R18E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R18F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R18F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R18F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R18F-取代的或未被取代的苯基或者R18F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0235] 在一些实施方案中，R19独立地是氢、-COH、-C(O)NHNH2、-C(O)OH、-SO2H、-C(O)NH2、R19E-取代的或未被取代的烷基、R19E-取代的或未被取代的杂烷基、R19E-取代的或未被取代
的环烷基、R19E-取代的或未被取代的杂环烷基、R19E-取代的或未被取代的芳基或者R19E-取
代的或未被取代的杂芳基。
[0236] R19E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19F-取代的或未被取代的烷基、R19F-取代的或未被取代的杂烷基、R19F-取代的或未被取代的环烷
19F 19F 19F
基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的芳基或者R -取代的或
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R19E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R19F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R19F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R19F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R19F-取代的或未被取代的苯基或者R19F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0237] 在一些实施方案中，R8A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R8AF-取代的或未被取代的烷基、R8AF-取代的或未被取代的杂烷基、R8AF-取代
的或未被取代的环烷基、R8AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R8AF-取代的或未被取代的芳
基或者R8AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8A独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8AF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8AF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R8AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8AF-取代的或未被
8AF 8AF
取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0238] 在一些实施方案中，R8B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R8BF-取代的或未被取代的烷基、R8BF-取代的或未被取代的杂烷基、R8BF-取代
的或未被取代的环烷基、R8BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R8BF-取代的或未被取代的芳
基或者R8BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8B独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8BF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8BF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R8BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8BF-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R8BF-取代的或未被取代的苯基或者R8BF-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0239] 在一些实施方案中，R8C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R8CF-取代的或未被取代的烷基、R8CF-取代的或未被取代的杂烷基、R8CF-取代
8CF 8CF
的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的芳
基或者R8CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8C独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
8CF 8CF
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷基、R -取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R8CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8CF-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R8CF-取代的或未被取代的苯基或者R8CF-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。与同一氮原子键合的R8B和R8C可以任选地连接以形成R8CF-取代的或未被取代的3-6
元杂环烷基或者R8CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0240] 在一些实施方案中，R8D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R8DF-取代的或未被取代的烷基、R8DF-取代的或未被取代的杂烷基、R8DF-取代
的或未被取代的环烷基、R8DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R8DF-取代的或未被取代的芳
基或者R8DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8D独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R8DF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R8DF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R8DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R8DF-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R8DF-取代的或未被取代的苯基或者R8DF-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0241] 在一些实施方案中，R9A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R9AF-取代的或未被取代的烷基、R9AF-取代的或未被取代的杂烷基、R9AF-取代
9AF 9AF
的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的芳
基或者R9AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R9A独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9AF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9AF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R9AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9AF-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R9AF-取代的或未被取代的苯基或者R9AF-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0242] 在一些实施方案中，R9B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R9BF-取代的或未被取代的烷基、R9BF-取代的或未被取代的杂烷基、R9BF-取代
的或未被取代的环烷基、R9BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R9BF-取代的或未被取代的芳
基或者R9BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R9B独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9BF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9BF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R9BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9BF-取代的或未被
9BF 9BF
取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0243] 在一些实施方案中，R9C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R9CF-取代的或未被取代的烷基、R9CF-取代的或未被取代的杂烷基、R9CF-取代
的或未被取代的环烷基、R9CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R9CF-取代的或未被取代的芳
基或者R9CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R9C独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9CF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9CF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R9CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9CF-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R9CF-取代的或未被取代的苯基或者R9CF-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。与同一氮原子键合的R9B和R9C可以任选地连接以形成R9CF-取代的或未被取代的3-6
元杂环烷基或者R9CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0244] 在一些实施方案中，R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R9DF-取代的或未被取代的烷基、R9DF-取代的或未被取代的杂烷基、R9DF-取代
的或未被取代的环烷基、R9DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R9DF-取代的或未被取代的芳
基或者R9DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R9D独立地是氢、卤素、-CF3、-
CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-
OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R9DF-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R9DF-取
代的或未被取代的2-6元杂烷基、R9DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R9DF-取代的或未被
取代的3-6元杂环烷基、R9DF-取代的或未被取代的苯基或者R9DF-取代的或未被取代的5-6元
杂芳基。
[0245] 在一些实施方案中，R10A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R10AF-取代的或未被取代的烷基、R10AF-取代的或未被取代的杂烷基、R10AF-取
10AF 10AF
代的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的
芳基或者R10AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
10AF
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R10AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R10AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R10AF-取代的或未被取代的苯基或者R10AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0246] 在一些实施方案中，R10B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R10BF-取代的或未被取代的烷基、R10BF-取代的或未被取代的杂烷基、R10BF-取
代的或未被取代的环烷基、R10BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R10BF-取代的或未被取代的
芳基或者R10BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R10BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R10BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10BF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R10BF-取代的或未被取代的苯基或者R10BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0247] 在一些实施方案中，R10C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R10CF-取代的或未被取代的烷基、R10CF-取代的或未被取代的杂烷基、R10CF-取
代的或未被取代的环烷基、R10CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R10CF-取代的或未被取代的
10CF 10C
芳基或者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
10CF 10CF 10CF
基、R -取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R10CF-取代的或未被取代的苯基或者R10CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R10B和R10C可以任选地连接以形成R10CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R10CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0248] 在一些实施方案中，R10D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R10DF-取代的或未被取代的烷基、R10DF-取代的或未被取代的杂烷基、R10DF-取
代的或未被取代的环烷基、R10DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R10DF-取代的或未被取代的
芳基或者R10DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R10DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R10DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R10DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R10DF-
10DF 10DF
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0249] 在一些实施方案中，R11A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R11AF-取代的或未被取代的烷基、R11AF-取代的或未被取代的杂烷基、R11AF-取
代的或未被取代的环烷基、R11AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R11AF-取代的或未被取代的
芳基或者R11AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R11A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R11AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R11AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R11AF-取代的或未被取代的苯基或者R11AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0250] 在一些实施方案中，R11B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R11BF-取代的或未被取代的烷基、R11BF-取代的或未被取代的杂烷基、R11BF-取
代的或未被取代的环烷基、R11BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R11BF-取代的或未被取代的
芳基或者R11BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R11B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R11BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R11BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11BF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R11BF-取代的或未被取代的苯基或者R11BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0251] 在一些实施方案中，R11C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R11CF-取代的或未被取代的烷基、R11CF-取代的或未被取代的杂烷基、R11CF-取
代的或未被取代的环烷基、R11CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R11CF-取代的或未被取代的
芳基或者R11CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R11C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
11CF 11CF 11CF
基、R -取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R11CF-取代的或未被取代的苯基或者R11CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R11B和R11C可以任选地连接以形成R11CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R11CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0252] 在一些实施方案中，R11D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R11DF-取代的或未被取代的烷基、R11DF-取代的或未被取代的杂烷基、R11DF-取
11DF 11DF
代的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的
芳基或者R11DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R11D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R11DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R11DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R11DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R11DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R11DF-取代的或未被取代的苯基或者R11DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0253] 在一些实施方案中，R12A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R12AF-取代的或未被取代的烷基、R12AF-取代的或未被取代的杂烷基、R12AF-取
代的或未被取代的环烷基、R12AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R12AF-取代的或未被取代的
芳基或者R12AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R12A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
12AF 12AF 12AF
基、R -取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R12AF-取代的或未被取代的苯基或者R12AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0254] 在一些实施方案中，R12B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R12BF-取代的或未被取代的烷基、R12BF-取代的或未被取代的杂烷基、R12BF-取
代的或未被取代的环烷基、R12BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R12BF-取代的或未被取代的
芳基或者R12BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R12B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R12BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R12BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12BF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R12BF-取代的或未被取代的苯基或者R12BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0255] 在一些实施方案中，R12C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
12CF 12CF 12CF
OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取
代的或未被取代的环烷基、R12CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R12CF-取代的或未被取代的
芳基或者R12CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R12C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R12CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R12CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R12CF-取代的或未被取代的苯基或者R12CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R12B和R12C可以任选地连接以形成R12CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R12CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0256] 在一些实施方案中，R12D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R12DF-取代的或未被取代的烷基、R12DF-取代的或未被取代的杂烷基、R12DF-取
代的或未被取代的环烷基、R12DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R12DF-取代的或未被取代的
芳基或者R12DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R12D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R12DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R12DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R12DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R12DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R12DF-取代的或未被取代的苯基或者R12DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0257] 在一些实施方案中，R13A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
13AF 13AF 13AF
OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取
代的或未被取代的环烷基、R13AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R13AF-取代的或未被取代的
芳基或者R13AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R13AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R13AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R13AF-取代的或未被取代的苯基或者R13AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0258] 在一些实施方案中，R13B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R13BF-取代的或未被取代的烷基、R13BF-取代的或未被取代的杂烷基、R13BF-取
代的或未被取代的环烷基、R13BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R13BF-取代的或未被取代的
13BF 13B
芳基或者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
13BF 13BF 13BF
基、R -取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R13BF-取代的或未被取代的苯基或者R13BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0259] 在一些实施方案中，R13C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R13CF-取代的或未被取代的烷基、R13CF-取代的或未被取代的杂烷基、R13CF-取
代的或未被取代的环烷基、R13CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R13CF-取代的或未被取代的
芳基或者R13CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R13CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R13CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R13CF-取代的或未被取代的苯基或者R13CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R13B和R13C可以任选地连接以形成R13CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R13CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0260] 在一些实施方案中，R13D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R13DF-取代的或未被取代的烷基、R13DF-取代的或未被取代的杂烷基、R13DF-取
代的或未被取代的环烷基、R13DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R13DF-取代的或未被取代的
13DF 13D
芳基或者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R13DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R13DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R13DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R13DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R13DF-取代的或未被取代的苯基或者R13DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0261] 在一些实施方案中，R14A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
14AF 14AF 14AF
OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取
代的或未被取代的环烷基、R14AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R14AF-取代的或未被取代的
芳基或者R14AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R14A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R14AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R14AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R14AF-取代的或未被取代的苯基或者R14AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0262] 在一些实施方案中，R14B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R14BF-取代的或未被取代的烷基、R14BF-取代的或未被取代的杂烷基、R14BF-取
代的或未被取代的环烷基、R14BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R14BF-取代的或未被取代的
芳基或者R14BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R14B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R14BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R14BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14BF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R14BF-取代的或未被取代的苯基或者R14BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0263] 在一些实施方案中，R14C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R14CF-取代的或未被取代的烷基、R14CF-取代的或未被取代的杂烷基、R14CF-取
14CF 14CF
代的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的
芳基或者R14CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R14C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
14CF
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R14CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R14CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R14CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R14CF-取代的或未被取代的苯基或者R14CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R14B和R14C可以任选地连接以形成R14CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R14CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0264] 在一些实施方案中，R14D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R14DF-取代的或未被取代的烷基、R14DF-取代的或未被取代的杂烷基、R14DF-取
代的或未被取代的环烷基、R14DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R14DF-取代的或未被取代的
14DF 14D
芳基或者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R14DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
14DF 14DF 14DF
基、R -取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R14DF-取代的或未被取代的苯基或者R14DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0265] 在一些实施方案中，R15A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R15AF-取代的或未被取代的烷基、R15AF-取代的或未被取代的杂烷基、R15AF-取
代的或未被取代的环烷基、R15AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R15AF-取代的或未被取代的
芳基或者R15AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R15A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R15AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R15AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R15AF-取代的或未被取代的苯基或者R15AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0266] 在一些实施方案中，R15B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R15BF-取代的或未被取代的烷基、R15BF-取代的或未被取代的杂烷基、R15BF-取
代的或未被取代的环烷基、R15BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R15BF-取代的或未被取代的
芳基或者R15BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R15B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R15BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R15BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15BF-
15BF 15BF
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0267] 在一些实施方案中，R15C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R15CF-取代的或未被取代的烷基、R15CF-取代的或未被取代的杂烷基、R15CF-取
代的或未被取代的环烷基、R15CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R15CF-取代的或未被取代的
芳基或者R15CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R15C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
15CF
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R15CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R15CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R15CF-取代的或未被取代的苯基或者R15CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R15B和R15C可以任选地连接以形成R15CF-取代的
15CF
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R -取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0268] 在一些实施方案中，R15D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
15DF 15DF 15DF
OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取
代的或未被取代的环烷基、R15DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R15DF-取代的或未被取代的
芳基或者R15DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R15D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R15DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R15DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R15DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R15DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R15DF-取代的或未被取代的苯基或者R15DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0269] 在一些实施方案中，R16A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R16AF-取代的或未被取代的烷基、R16AF-取代的或未被取代的杂烷基、R16AF-取
代的或未被取代的环烷基、R16AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R16AF-取代的或未被取代的
芳基或者R16AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
16AF
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R16AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R16AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R16AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R16AF-取代的或未被取代的苯基或者R16AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0270] 在一些实施方案中，R16B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R16BF-取代的或未被取代的烷基、R16BF-取代的或未被取代的杂烷基、R16BF-取
代的或未被取代的环烷基、R16BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R16BF-取代的或未被取代的
芳基或者R16BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R16BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R16BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R16BF-
16BF 16BF
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0271] 在一些实施方案中，R16C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R16CF-取代的或未被取代的烷基、R16CF-取代的或未被取代的杂烷基、R16CF-取
代的或未被取代的环烷基、R16CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R16CF-取代的或未被取代的
芳基或者R16CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R16CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R16CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R16CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R16CF-取代的或未被取代的苯基或者R16CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R16B和R16C可以任选地连接以形成R16CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R16CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0272] 在一些实施方案中，R16D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R16DF-取代的或未被取代的烷基、R16DF-取代的或未被取代的杂烷基、R16DF-取
代的或未被取代的环烷基、R16DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R16DF-取代的或未被取代的
芳基或者R16DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R16DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R16DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R16DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R16DF-
16DF 16DF
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0273] 在一些实施方案中，R17A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R17AF-取代的或未被取代的烷基、R17AF-取代的或未被取代的杂烷基、R17AF-取
代的或未被取代的环烷基、R17AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R17AF-取代的或未被取代的
芳基或者R17AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R17AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R17AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R17AF-取代的或未被取代的苯基或者R17AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0274] 在一些实施方案中，R17B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R17BF-取代的或未被取代的烷基、R17BF-取代的或未被取代的杂烷基、R17BF-取
17BF 17BF
代的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的
芳基或者R17BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
17BF
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R17BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R17BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17BF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R17BF-取代的或未被取代的苯基或者R17BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0275] 在一些实施方案中，R17C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R17CF-取代的或未被取代的烷基、R17CF-取代的或未被取代的杂烷基、R17CF-取
代的或未被取代的环烷基、R17CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R17CF-取代的或未被取代的
芳基或者R17CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R17CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R17CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R17CF-取代的或未被取代的苯基或者R17CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R17B和R17C可以任选地连接以形成R17CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R17CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0276] 在一些实施方案中，R17D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R17DF-取代的或未被取代的烷基、R17DF-取代的或未被取代的杂烷基、R17DF-取
17DF 17DF
代的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的
芳基或者R17DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R17DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R17DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R17DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R17DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R17DF-取代的或未被取代的苯基或者R17DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0277] 在一些实施方案中，R18A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R18AF-取代的或未被取代的烷基、R18AF-取代的或未被取代的杂烷基、R18AF-取
代的或未被取代的环烷基、R18AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R18AF-取代的或未被取代的
芳基或者R18AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R18A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R18AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R18AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R18AF-
18AF 18AF
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R -取代的或未被取代的苯基或者R -取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0278] 在一些实施方案中，R18B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R18BF-取代的或未被取代的烷基、R18BF-取代的或未被取代的杂烷基、R18BF-取
代的或未被取代的环烷基、R18BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R18BF-取代的或未被取代的
芳基或者R18BF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R18B独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R18BF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R18BF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R18BF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R18BF-取代的或未被取代的苯基或者R18BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0279] 在一些实施方案中，R18C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
18CF 18CF 18CF
OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的烷基、R -取代的或未被取代的杂烷基、R -取
代的或未被取代的环烷基、R18CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R18CF-取代的或未被取代的
芳基或者R18CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R18C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R18CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R18CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R18CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R18CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R18CF-取代的或未被取代的苯基或者R18CF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R18B和R18C可以任选地连接以形成R18CF-取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R18CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0280] 在一些实施方案中，R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R18DF-取代的或未被取代的烷基、R18DF-取代的或未被取代的杂烷基、R18DF-取
18DF 18DF
代的或未被取代的环烷基、R -取代的或未被取代的杂环烷基、R -取代的或未被取代的
芳基或者R18DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R18D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
18DF
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R -取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R18DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R18DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R18DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R18DF-取代的或未被取代的苯基或者R18DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0281] 在一些实施方案中，R19A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R19AF-取代的或未被取代的烷基、R19AF-取代的或未被取代的杂烷基、R19AF-取
代的或未被取代的环烷基、R19AF-取代的或未被取代的杂环烷基、R19AF-取代的或未被取代的
芳基或者R19AF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R19A独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19AF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R19AF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R19AF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R19AF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R19AF-取代的或未被取代的苯基或者R19AF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0282] 在一些实施方案中，R19B独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R19BF-取代的或未被取代的烷基、R19BF-取代的或未被取代的杂烷基、R19BF-取
代的或未被取代的环烷基、R19BF-取代的或未被取代的杂环烷基、R19BF-取代的或未被取代的
19BF 19B
芳基或者R -取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19BF-取代的或未被取代的C1-C6烷
19BF 19BF 19BF
基、R -取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R -取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R -
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R19BF-取代的或未被取代的苯基或者R19BF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0283] 在一些实施方案中，R19C独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R19CF-取代的或未被取代的烷基、R19CF-取代的或未被取代的杂烷基、R19CF-取
代的或未被取代的环烷基、R19CF-取代的或未被取代的杂环烷基、R19CF-取代的或未被取代的
芳基或者R19CF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R19C独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19CF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R19CF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R19CF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R19CF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R19CF-取代的或未被取代的苯基或者R19CF-取代的或未
19B 19C 19CF
被取代的5-6元杂芳基。与同一氮原子键合的R 和R 可以任选地连接以形成R -取代的
或未被取代的3-6元杂环烷基或者R19CF-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0284] 在一些实施方案中，R19D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)
NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、R19DF-取代的或未被取代的烷基、R19DF-取代的或未被取代的杂烷基、R19DF-取
代的或未被取代的环烷基、R19DF-取代的或未被取代的杂环烷基、R19DF-取代的或未被取代的
芳基或者R19DF-取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R19D独立地是氢、卤素、-
CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-
OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R19DF-取代的或未被取代的C1-C6烷
基、R19DF-取代的或未被取代的2-6元杂烷基、R19DF-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R19DF-
取代的或未被取代的3-6元杂环烷基、R19DF-取代的或未被取代的苯基或者R19DF-取代的或未
被取代的5-6元杂芳基。
[0285] 在一些实施方案中，L1独立地是键、O、N(R20)、S或者R20E-取代的或未被取代的C1-C3亚烷基。
[0286] R20独立地是氢、-COH、-C(O)NHNH2、-C(O)OH、-SO2H、-C(O)NH2、R20E-取代的或未被取代的烷基、R20E-取代的或未被取代的杂烷基、R20E-取代的或未被取代的环烷基、R20E-取代的
或未被取代的杂环烷基、R20E-取代的或未被取代的芳基或者R20E-取代的或未被取代的杂芳
基。
[0287] R20E独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)
H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R20F-取代的或未被取代的烷基、R20F-取代的或未被取代的杂烷基、R20F-取代的或未被取代的环烷
基、R20F-取代的或未被取代的杂环烷基、R20F-取代的或未被取代的芳基或者R20F-取代的或
20E
未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 独立地是氧代、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-
CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)
NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-
OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、R20F-取代的或未被取代的C1-C6烷基、R20F-取代的或未被取
代的2-6元杂烷基、R20F-取代的或未被取代的C3-C6环烷基、R20F-取代的或未被取代的3-6元
杂环烷基、R20F-取代的或未被取代的苯基或者R20F-取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
[0288] R8F、R9F、R10F、R11F、R12F、R13F、R14F、R15F、R16F、R17F、R18F、R19F、R20F、R8AF、R8BF、R8CF、R8DF、R9AF、R9BF、R9CF、R9DF、R10AF、R10BF、R10CF、R10DF、R11AF、R11BF、R11CF、R11DF、R12AF、R12BF、R12CF、R12DF、R13AF、R13BF、R13CF、R13DF、R14AF、R14BF、R14CF、R14DF、R15AF、R15BF、R15CF、R15DF、R16AF、R16BF、R16CF、R16DF、R17AF、R17BF、R17CF、R17DF、R18AF、R18BF、R18CF、R18DF、R19AF、R19BF、R19CF和R19DF独立地是氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的
烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未
被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8F、R9F、R10F、R11F、R12F、R13F、R14F、R15F、R16F、R17F、R18F、
19F 20F 8AF 8BF 8CF 8DF 9AF 9BF 9CF 9DF 10AF 10BF 10CF 10DF 11AF 11BF 11CF 11DF
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R12AF、R12BF、R12CF、R12DF、R13AF、R13BF、R13CF、R13DF、R14AF、R14BF、R14CF、R14DF、R15AF、R15BF、R15CF、R15DF、R16AF、R16BF、R16CF、R16DF、R17AF、R17BF、R17CF、R17DF、R18AF、R18BF、R18CF、R18DF、R19AF、R19BF、R19CF和R19DF独立地是氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-
NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-
OCF3、-OCHF2、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2-6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未
被取代的3-6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5-6元杂芳基。
[0289] 在某些实施方案中，如本文中所述的化合物可以包括R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R20E、m1、n1、v1和/或其它变量的多个实例。在这样的实施方案中，每个变量可以任选地是不同的，且适当地标记以为了更大清楚性区分每组。例如，在每个R8、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R20E、m1、n1、v1是不同的情况下，它们可以分别被称作例如R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6、R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R15.5、R15.6、R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R16.6、R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R17.6、R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R18.6、R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、R19.5、R19.6、R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、R20.5、R20.6、R20E.1、R20E.2、R20E.3、R20E.4、R20E.5、R20E.6、m11、m12、m13、m14、m15、m16、n11、n12、n13、n14、n15、n16、v11、v12、v13、v14、v15、v16，其中R8的定义由R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6承担，R9的定义由R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6承担，R10的定义由R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6承担，R11的定义由R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R11.7承担，R12的定义由R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R12.7承担，R13的定义由R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6承担，R14的定义由R14.1、R14.2、R14.3、
14.4 14.5 14.6 15 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 16 16.1
R 、R 、R 承担，R 的定义由R 、R 、R 、R 、R 、R 承担，R 的定义由R 、
R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R16.6承担，R17的定义由R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R17.6承担，R18的定义由R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R18.6承担，R19的定义由R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、R19.5、R19.6承担，R20的定义由R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、R20.5、R20.6承担，R20E的定义由R20E.1、R20E.2、R20E.3、
20E.4 20E.5 20E.6 1 2 3 4 5 6 1 2 3
R 、R 、R 承担，m1的定义由m1、m1、m1 、m1 、m1 、m1承担，n1的定义由n1、n1 、n1 、
n14、n15、n16承担，且v1的定义由v11、v12、v13、v14、v15、v16承担。
[0290] 在R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R20E、m1、n1、v1的定义内使用的变量和/或在多个实例处出现且不同的其它变量可以类似地适当地标记以为了更大清楚性区分每组。
[0291] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0292]
[0293] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0294]
[0295] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0296]
[0297] 在一些实施方案中，所述化合物是本文(例如，在一个方面、实施方案、实施例、表、图、路线图、附录或权利要求中)描述的化合物。
[0298] II.组合物
[0299] 本文提供了包含与结合位点1gp130受体激动剂结合的gp130受体的组合物。在一个方面，所述结合位点1gp130受体激动剂结合至gp130受体的结合位点1。
[0300] 在一些实施方案中，所述结合位点1gp130受体激动剂非共价地结合至gp130受体。在一些实施方案中，结合位点1包含与SEQ ID NO:2所示的gp130受体的结合位点1内的位置
173、174、175和176(SEQ ID NO:3)对应的氨基酸残基赖氨酸、丙氨酸、精氨酸和赖氨酸。在
一些实施方案中，所述结合位点1gp130受体激动剂是小分子、抗体或多肽。在一个方面是药
物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述结
合位点1gp130受体激动剂是本文描述的化合物。
[0301] III.药物组合物
[0302] 本文还提供了药物制剂。在一个方面是药物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
[0303] 在药物组合物的实施方案中，包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
[0304] 1.制剂
[0305] 可以以多种剂量制剂制备和给药药物组合物。所描述的化合物可以口服给药、直肠给药或通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)来给药。
[0306] 为了从本文描述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可
以是一种或多种也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物
质。
[0307] 在散剂中，载体可以是与精细粉碎的活性组分混合的精细粉碎的固体。在片剂中，活性组分可以与具有必要的结合性质的载体以合适的比例混合并且压制成期望的形状和
大小。
[0308] 散剂和片剂优选地含有5％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、低熔点
蜡、可可脂等。术语“制剂”意图包括活性化合物的配制物，其用包封材料作为载体，从而提
供其中与或不与其它载体在一起的活性组分被载体包围，所述载体因而与其结合的胶囊
剂。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合用于
口服给药的固体剂型。
[0309] 为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，并且使活性组分均匀分散于其中(如通过搅拌)。然后将熔化的均质混合物倒入方便的设定尺寸
的模具中，允许冷却，从而固化。
[0310] 液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，可以以在聚乙二醇水溶液中的溶液的形式配制液体制剂。
[0311] 通过将活性组分溶解于水中，并且根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备适合口服使用的水溶液剂。通过将精细粉碎的活性组分与粘稠物质(诸如
天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲纤维素钠和其它众所周知的助悬剂)一起分
散于水中，可以制备适合于口服使用的水性混悬剂。
[0312] 还包括意图在使用前不久转化成液体形式制剂以便口服给药的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分以外，这些制剂还可能含有着色
剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0313] 药物制剂优选地呈单位剂量形式。在这样的形式中，将该制剂细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，诸如
在管形瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和散剂。此外，单位剂量形式也可以是胶囊剂、片剂、扁囊
剂或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
[0314] 单位剂量制剂中的活性组分的量可以根据特定用途和活性组分的效力从0.1mg至10000mg变化或调节。如果需要的话，该组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
[0315] 一些化合物可能具有在水中有限的溶解度，并且在所述组合物中因此可能需要表面活性剂或其它适当的共溶剂。这样的共溶剂包括：聚山梨酯20、60和80；Pluronic F-68、
F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。这样的共溶剂通常以约0.01重量％至约2重
量％的水平使用。可能需要大于单纯水溶液的粘度的粘度以降低分配所述制剂时的变异
性、减少制剂混悬剂或乳剂的组分的物理分离和/或在其它方面改进制剂。这样的粘度助剂
(viscosity building agent)包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基
甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及
其盐，以及上述的组合。这样的物质通常以约0.01重量％至约2重量％的水平使用。
[0316] 所述药物组合物可以另外包括用于提供持续释放和/或舒适的组分。这样的组分包括高分子量、阴离子仿粘膜聚合物，胶凝多糖和精细粉碎的药物载体底物。在美国专利号
4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细地讨论了这些组分。这些专利整体
援引加入本文用于所有目的。
[0317] 所述药物组合物可能意图用于静脉内给药。药学上可接受的赋形剂可以包括缓冲剂以将pH调节至用于静脉内给药的所需范围。已知许多缓冲剂，包括无机酸的盐诸如磷酸
盐、硼酸盐和硫酸盐。
[0318] 2.有效剂量
[0319] 所述药物组合物可以包括这样的组合物：其中含有治疗有效量(即，能有效地实现其预期目的的量)的活性成分。对特定给药有效的实际量尤其取决于正在治疗的病症。
[0320] 所给药的化合物的剂量和频率(单次剂量或多剂量)可以随多种因素而变化，所述因素包括给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；正在
治疗的疾病的症状的性质和程度；其它疾病或其它健康相关问题的存在；并行治疗的种类；
以及来自任何疾病或治疗方案的并发症。其它治疗方案或药剂可以与本文中公开的方法和
化合物结合使用。
[0321] 可以从动物模型确定用于人类的治疗有效量。例如，可以配制用于人类的剂量以达到已发现在动物中有效的浓度。如上所述，通过监测便秘或干眼对治疗的反应并且向上
或向下调节剂量，可以调节在人类中的剂量。
[0322] 剂量可以随个体的需要和正在采用的化合物而变化。在本文所提供的药物组合物的上下文中，向个体给药的剂量应当足以在一段时间内在个体中实现有益的治疗应答。剂
量的大小还取决于任何不利副作用的存在、性质和程度。通常，以小于化合物的最适剂量的
较小剂量开始治疗。此后，以小增量提高剂量，直至达到在现实情况下的最佳效果。
[0323] 可以个别地调节剂量量和间隔以提供对于正在治疗的特定临床适应症而言有效的所给药化合物的水平。这会提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
[0324] 利用本文提供的教导，可以计划有效预防性或治疗性治疗方案，其不会造成实质毒性且仍然完全有效地治疗特定患者表现出的临床症状。该计划将涉及如下对活性化合物
的小心选择：考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不利副作用的存在和严重
程度、优选的给药模式和选择的药剂的毒性谱的因素。
[0325] 3.毒性
[0326] 特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率是其治疗指数，并且可以表达为LD50(在50％群体中致死的化合物的量)与ED50(在50％群体中有效的化合物的量)之间的比率。表现
出高治疗指数的化合物是优选的。得自细胞培养测定和/或动物研究的治疗指数数据可以
用于配制用在人类中的剂量范围。这样的化合物的剂量优选地位于包括具有极小毒性或不
具有毒性的ED50的血浆浓度范围内。根据所用剂型和所用给药途径，剂量可以在此范围内变
化。参见，例如Fingl等人：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第1章，第l页，
1975。确切制剂、给药途径和剂量可以由个别医师考虑到患者的状况和在其中使用所述化
合物的特定方法进行选择。
[0327] 当需要或期望胃肠外给药时，在药物组合物中包含的化合物的特别合适的混合物可以是可注射的无菌溶液剂、油性或水性溶液剂以及混悬剂、乳剂或植入物，包括栓剂。具
体地，用于胃肠外给药的载体包括葡萄糖水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、
芝麻油、聚氧乙烯-嵌段共聚物等。安瓿为方便的单元剂量。适合用于本文所提供的药物组
合物中的药物混合物可以包括例如在Pharmaceutical Sciences(第17版,Mack Pub.Co.,
Easton,PA)和WO 96/05309中所描述的那些，这两篇文献的教导援引加入本文。
[0328] IV.方法
[0329] 本文还提供了增加细胞中的MYC表达的方法。在一个方面，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触或与有效量的本文描述的化合物接触，由此增加MYC
表达。
[0330] 本文还提供了增加细胞中的pSTAT3表达的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触或与有效量的本文描述的化合物接触，由此增加pSTAT3表达。
[0331] 所述接触可以在体外进行。所述接触可以在体内进行。
[0332] 本文提供了调节软骨细胞活化、成熟和/或分化的方法。在某些方面，所述方法包括使软骨细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触或与有效量的本文描述的化合物接触。
[0333] 在一些实施方案中，所述软骨细胞活化包括增殖、迁移、代谢或它们的任意组合的增加。
[0334] 本文提供了在有此需要的个体中再生或修复组织的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂或有效量的本文描述的化合物。
[0335] 在一些实施方案中，所述组织是软骨。
[0336] 本文提供了修复个体中的关节表面损伤的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂或有效量的本文描述的化合物。
[0337] 本文还提供了在有此需要的个体中治疗软骨退行性疾病的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂或有效量的本文描述的化合物。在
一些实施方案中，所述病症是关节炎。在一些实施方案中，所述病症是骨关节炎。在一些实
施方案中，所述病症是类风湿性关节炎。
[0338] 本文还提供了增加软骨中的软骨基质的分泌的方法，所述方法包括使gp130受体与结合位点1gp130受体激动剂接触或与有效量的本文描述的化合物接触。
[0339] 在一些实施方案中，所述软骨基质是在关节软骨中。在一些实施方案中，所述软骨基质包括胶原和蛋白聚糖。
[0340] 本文提供了调节细胞中的gp130受体的活性的方法。所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触或与有效量的本文描述的化合物接触。
[0341] 在一些实施方案中，增加gp130受体的活性。在一些实施方案中，降低或抑制gp130受体的活性。在一些实施方案中，所述活性是异源二聚体化。
[0342] 本文还提供了将成熟的成体细胞转化成祖细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触或与有效量的本文描述的化合物接触。
[0343] 在一些实施方案中，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述细胞是软骨细胞。在一些实施方案中，所述软骨细胞是成体软骨细胞。在一些实施方案中，所述结合位点
1gp130受体激动剂是本文描述的化合物(例如，如本文中所述的式(III)的化合物、如本文
中所述的式(IIIa)的化合物、如本文中所述的式(IIIb)的化合物、如本文中所述的式
(IIIc)的化合物，在一个方面、实施方案、实施例、表、图、路线图、附录或权利要求中描述
的)。
[0344] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0345]
[0346] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0347]
[0348] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0349]
[0350] 在一些实施方案中，所述化合物是
[0351]
[0352] V.其它方面
[0353] 在第一方面，提供了一种用于活化感受态成体软骨细胞中的增殖程序的方法。所述方法包括使感受态成体软骨细胞与活化化合物接触。所述活化化合物能够增加感受态成
体软骨细胞中的p-STAT3和c-Myc的表达。
[0354] 本文中公开的实施方案包括以下的实施方案P1至P5。
[0355] 实施方案P1.一种用于活化感受态成体软骨细胞中的增殖程序的方法，所述方法包括使感受态成体软骨细胞与活化化合物接触，所述活化化合物能够增加所述感受态成体
软骨细胞中的p-STAT3和c-Myc的表达。
[0356] 实施方案P2.根据实施方案P1所述的方法，其中所述活化化合物具有以下结构：
[0357]
[0358] 其中R1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者
被取代的或未被取代的杂芳基；R2是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的
环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被
取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且R3是被取代的或未被取代的烷基、被取
代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷
基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
[0359] 或
[0360] 其中R4是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者
被取代的或未被取代的杂芳基；且R5是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代
的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未
被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0361] 实施方案P3.根据实施方案P2所述的方法，其中所述活化化合物具有式(PIa)的结构：
[0362] 其中n是0-5的整数；且R6在每次出现时独立地是卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代的或未被取代的
烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代
的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0363] 实施方案P4.根据实施方案P3所述的方法，其中R6是被以下基团取代的苯基：被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的低级烷基、-NH2、卤素、-COOH或者被取代的
或未被取代的杂芳基。
[0364] 实施方案P5.根据实施方案P2所述的方法，其中所述活化化合物具有式(PIIa)的结构:
[0365] 其中m是0-5的整数；且R7在每次出现时独立地是卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代的或未被取代的
烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代
的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
[0366] 其它实施方案包括以下实施方案1-52。
[0367] 实施方案1.结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐:
[0368]
[0369] 其中：A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-
8.1 8A 8B 8C 8B 8C 8B 8C 8B 8C
CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)
NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
9 9.1
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R 是氢、卤素、-CX 3、-
CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-
CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)
NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-
11.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
12B 12C 12D 12D 12B 12C 12A 12B 12A 12B 12D 12B
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C
(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-
CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-
15.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-
SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-
16B 16C 16D 16D 16B 16C 16A 16B 16A 16B 16D 16B
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C
(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-
CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-
CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)
18B 18C 18B 18C 18B 18C 18D 18D 18B 18C
NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-
OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
19 19D 19B 19C 19D 19A 19B 19C
基；R 是氢、-COR 、-C(O)NHNR R 、-C(O)OR 、-SO2R 、C(O)NR R 、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、
R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、
7B 7C 7D 8A 8B 8C 8D 9A 9B 9C 9D 10A 10B 10C 10D 11A 11B 11C 11D 12A 12B
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取
代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，前提条件是，当A是CR14、B是CR16、L1是键且R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地是氢时，则R10不是溴。
[0370] 实施方案2.实施方案1的化合物，其中L1是键且X是NH。
[0371] 实施方案3.实施方案2的化合物，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
[0372] 实施方案4.实施方案3的化合物，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
[0373] 实施方案5.实施方案4的化合物，其中：A是CR14；且B是CR16。
[0374] 实施方案6.实施方案5的化合物，其中：R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-
10B 10D 10B 10D 10B 10D 10.1 10.1
NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且R14和R16独立
地是氢。
[0375] 实施方案7.实施方案6的化合物，其中R10是氟、氯或碘。
[0376] 实施方案8.实施方案2的化合物，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。
[0377] 实施方案9。实施方案8的化合物，其中：A是N；B是CR16；且R16是氢。
[0378] 实施方案10.实施方案9的化合物，其中R10是氟、氯、溴或碘。
[0379] 实施方案11.实施方案8的化合物，其中A和B独立地是N；且R10是氟、氯、溴或碘。
[0380] 实施方案12.结构式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐:
[0381]
[0382] 其中：n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)
NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-
CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、氟、氯或碘、-
CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-
11.1
OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
12B 12C 12D 12D 12B 12C 12A 12B 12A 12B 12D 12B
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C
(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
14
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R 是氢、卤素、-
CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-
15B 15C 15A 15B 15A 15B 15D 15B 15D 15B 15D 15.1
C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-
OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-
SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-
NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-
CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-
CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
1A 1B
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R 、R 、
R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取
代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、
6B 6C 7B 7C 8B 8C 9B 9C 10B 10C 11B 11C 12B 12C 13B 13C 14B 14C 15B 15C
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
[0383] 实施方案13.结构式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0384]
[0385] 其中：n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)
NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-
CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-
10.1 10.1 10A 10B 10C 10B 10C 10B 10C
CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)
NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
13 13.1 13.1
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-
CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-
15A 15B 15A 15B 15D 15B 15D 15B 15D 15.1 15.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-
SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-
NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-
CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R19是氢、-
COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、
被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂
1A 1B 1C 1D 2A
环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R 、R 、R 、R 、R 、
R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-
OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代
的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或
未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、
7B 7C 8B 8C 9B 9C 10B 10C 11B 11C 12B 12C 13B 13C 14B 14C 15B 15C 16B 16C
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被
取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
[0386] 实施方案14.结构式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0387]
[0388] 其中：n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)
NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-
CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-
10.1 10.1 10A 10B 10C 10B 10C 10B 10C
CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)
NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
13 13.1 13.1
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-
CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-
15A 15B 15A 15B 15D 15B 15D 15B 15D 15.1 15.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-
SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-
NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C
(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷
基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代
的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、
4B 4C 4D 5A 5B 5C 5D 6A 6B 6C 6D 7A 7B 7C 7D 8A 8B 8C 8D 9A 9B 9C 9D
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-
SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-
OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、
被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂
环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键
合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、
X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
[0389] 实施方案15.增加细胞中的MYC表达的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0390] 实施方案16.实施方案15的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
[0391] 实施方案17.增加细胞中的pSTAT3表达的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0392] 实施方案18.实施方案17的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
[0393] 实施方案19.调节软骨细胞活化、成熟和/或分化的方法，所述方法包括使软骨细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0394] 实施方案20.实施方案19的方法，其中所述软骨细胞活化包括增殖、迁移、代谢或它们的任意组合的增加。
[0395] 实施方案21.实施方案19的方法，其中所述软骨细胞是成体软骨细胞。
[0396] 实施方案22.在有此需要的个体中再生或修复组织的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
[0397] 实施方案23.实施方案22的方法，其中所述组织是软骨。
[0398] 实施方案24.修复个体中的关节表面损伤的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
[0399] 实施方案25.在有此需要的个体中治疗软骨退行性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的结合位点1gp130受体激动剂。
[0400] 实施方案26.增加软骨中的软骨基质的分泌的方法，所述方法包括使gp130受体与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0401] 实施方案27.实施方案26的方法，其中所述软骨基质是在关节软骨中。
[0402] 实施方案28.实施方案26的方法，其中所述软骨基质包含胶原和蛋白聚糖。
[0403] 实施方案29.调节细胞中的gp130受体的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0404] 实施方案30.实施方案29的方法，其中所述gp130受体的活性得以增加。
[0405] 实施方案31.实施方案29的方法，其中所述gp130受体的活性得以降低或抑制。
[0406] 实施方案32.实施方案30的方法，其中所述活性是同源二聚体化。
[0407] 实施方案33.实施方案29的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
[0408] 实施方案34.将成熟的成体细胞转化成祖细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与结合位点1gp130受体激动剂接触。
[0409] 实施方案35.实施方案34的方法，其中所述细胞是人细胞。
[0410] 实施方案36.实施方案34的方法，其中所述细胞是软骨细胞。
[0411] 实施方案37.实施方案15-36中的任一项的方法，其中所述结合位点1gp130受体激动剂是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0412]
[0413] 其中：A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或者被取代的或未被取代的8 8.1 8.1
C1-C3亚烷基；n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-
CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)
NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-
CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-
CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)
NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
12 12.1 12.1 12.1 12A
或未被取代的杂芳基；R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-
CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)
14B 14C 14B 14C 14B 14C 14D 14D 14B 14C
NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-
OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
15 15.1 15.1 15.1 15A 15B 15C 15B 15C
基；R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-
ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-
SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-
NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-
CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-
CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
19 19D 19B 19C 19D 19A 19B 19C
基；R 是氢、-COR 、-C(O)NHNR R 、-C(O)OR 、-SO2R 、C(O)NR R 、被取代的或未被
取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、
R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、
7B 7C 7D 8A 8B 8C 8D 9A 9B 9C 9D 10A 10B 10C 10D 11A 11B 11C 11D 12A 12B
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取
代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷
1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 、
X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
[0414] 实施方案38.实施方案37的方法，其中L1是键且X是NH。
[0415] 实施方案39.实施方案38的方法，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。
[0416] 实施方案40.实施方案39的方法，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。
[0417] 实施方案41.实施方案40的方法，其中：A是CR14；且B是CR16。
[0418] 实施方案42.实施方案41的方法，其中：R10是氟、溴、氯或碘；且R14和R16独立地是氢。
[0419] 实施方案43.实施方案38的方法，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。
[0420] 实施方案44.实施方案43的方法，其中：A是N；B是CR16；且R16是氢。
[0421] 实施方案45.实施方案44的方法，其中R10是氟、氯、溴或碘。
[0422] 实施方案46.实施方案43的方法，其中：A和B独立地是N；且R10是氟、氯、溴或碘。
[0423] 实施方案47.一种组合物，其包含与结合位点1gp130受体激动剂结合的gp130受体，其中所述结合位点1gp130受体激动剂结合至所述gp130受体的结合位点1。
[0424] 实施方案48.实施方案47的组合物，其中所述结合位点1gp130受体激动剂非共价地结合至gp130受体。
[0425] 实施方案49.实施方案47的组合物，其中结合位点1包含与gp130受体的位置173、174、175和176对应的氨基酸残基赖氨酸、丙氨酸、精氨酸和赖氨酸。
[0426] 实施方案50.实施方案47的组合物，其中所述结合位点1gp130受体激动剂是小分子、抗体、蛋白或多肽。
[0427] 实施方案51.实施方案47-50中的任一项的组合物，其中所述结合位点1gp130受体激动剂是结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0428]
[0429] 其中：A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-
CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)
8B 8C 8B 8C 8D 8D 8B 8C 8A 8B 8A 8B
NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)
R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-
9.1 9.1 9A 9B 9C 9B 9C 9B 9C 9B 9C
CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC
(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-
CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)
NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
12B 12C 12D 12D 12B 12C 12A 12B 12A 12B 12D 12B
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C
(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-
CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-
14A 14B 14A 14B 14D 14B 14D 14B 14D 14.1 14.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-
15B 15C 15B 15C 15B 15C 15B 15C 15D 15D
ONR R 、-NHC(O)NHNR R 、-NHC(O)NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
16 16.1 16.1 16.1 16A
或未被取代的杂芳基；R 是氢、卤素、-CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-
SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-
NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-
CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-
CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、
R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、
12C 12D 13A 13B 13C 13D 14A 14B 14C 14D 15A 15B 15C 15D 16A 16B 16C 16D 17A
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取
代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、
11.1 12.1 13.1 14.1 15.1 16.1 17.1 18.1
X 、X 、X 、X 、X 、X 、X 和X 独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
[0430] 实施方案52.一种药物组合物，其包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂：
[0431]
[0432] 其中：A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-
CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)
NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或
未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取
代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-
CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的
或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被
取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-
CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)
NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-
10A 10B 10A 10B 10D 10B 10D 10B 10D 10.1 10.1
OR 、-NR SO2R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代
的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-
SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-
NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC
12D 12B 12D 12.1 12.1
(O)OR 、-NR OR 、-OCX 3、-OCHX 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-
CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)
13B 13C 13B 13C 13D 13D 13B 13C 13A 13B 13A
NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-
NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-
14.1 14.1 14.1 14A 14B 14C 14B 14C 14B 14C
CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)
NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取
代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的
或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-
SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-
NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取
代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或
未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-
CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)
17B 17C 17B 17C 17D 17D 17B 17C 17A 17B 17A
NR R 、-N(O)m1、-NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-OR 、-NR SO2R 、-
NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷
基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的
杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-
18.1 18.1 18.1 18A 18B 18C 18B 18C 18B 18C
CX 3、-CHX 2、-CH2X 、-CN、-SOn1R 、-SOv1NR R 、-NHNR R 、-ONR R 、-NHC(O)
NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取
代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳
基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未
被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、
R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、
12C 12D 13A 13B 13C 13D 14A 14B 14C 14D 15A 15B 15C 15D 16A 16B 16C 16D 17A
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-
NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-
OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未
被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取
代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、
16B 16C 17B 17C 18B 18C
R 、R 、R 、R 、R 和R 取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷
基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
[0433] 本公开内容涉及矫形外科、干细胞研究和发育生物学的领域，以开发新的、临床上有关的用于软骨再生的方案。具体地，我们的初步数据已经揭示了LIF信号转导作为在发育
中的人关节中高度存在、但是在成体中最小地表达的软骨细胞状态的新潜在调节剂。为了
揭示该潜在机制，我们已经首次使用RNA-seq制备了在人发育的不同阶段的人软骨发生的
分子地图。这种高灵敏的基于生物信息学的方案可以限定复壮过程中LIF信号转导调节对
软骨细胞的影响，并监测成体软骨细胞向高增殖性的胎儿样表型的转变。这些数据可以用
感受态的成体LIFR+软骨细胞上的LIF信号转导的详细分子和功能评估来确证。为了进一步
研究在体内稳态和修复过程中的软骨动力学和LIF信号转导在这些过程中的作用，我们可
以利用谱系跟踪和LIFRflox/flox小鼠。据我们所知，这些实验可以首次限定正常软骨周转率，
限定负责软骨修复的起源细胞，并描绘对LIF信号转导的要求以实现这些过程。为了以临床
上有关的方式操作软骨细胞的成熟和增殖状态，我们设计并进行了筛选以鉴别新颖的小分
子，我们已经将其命名为软骨调节分子(CRM)。第二次筛选以后，我们已经发现两种候选物
CRM，它们模仿LIF对STAT3和c-MYC活化的作用并诱导LIFR+软骨细胞的原位增殖。可以在体
外和在体内详细地研究这些分子和它们对感受态软骨细胞的作用。基于我们的初步结果，
我们可以探究在大动物模型中在有负载了CRM的纳米颗粒存在下组合小型植入物的创新治
疗方案，所述小型植入物源自共植入软骨缺陷中的关节软骨的健康区域的浅层。这些方案
一起可以促进我们对软骨发育和再生的理解，且可以指示治疗方式。
[0434] VI.实施例
[0435] 实施例1.在人胚胎发生过程中软骨定型细胞的分子表型的鉴别。
[0436] 我们最近的研究鉴别了在人个体发育过程中存在于关节中的最原始软骨定型细胞的分子表型。在肢体的近侧区域中的软骨形成性发育比远侧区域更早地发生，并且发生
在人胚胎发生的5-6周，在长骨(诸如肱骨)的解剖学上确定的软骨始基已经形成以后，未分
化的前软骨细胞簇保留在肢体的不同部位。可以将软骨定形间充质细胞(前软骨细胞)鉴别
为在第5-6周在软骨形成性缩合中具有形态学上“密集的”出现的小结节，且最小程度上被
甲酚紫染色，表明它们几乎不产生软骨基质(图1A)。
[0437] 将来自5-6周龄人肢体的前软骨细胞使用激光捕获显微切割(LCM；图1A,N＝6)分离，并进行全基因组表达分析。为了提名将前软骨细胞与处于该胚胎阶段的肢体中的其它
细胞类型区分开的候选基因，将RNA从前软骨细胞的LCM以后的同一样本分离并用于微阵列
分析。生物反应路径分析(Ingenuity Pathway Analysis,IPA)揭示了相对于总肢体细胞在
前软骨细胞中显著差异表达的585个基因，其在该阶段包括成肌细胞、血液、内皮细胞、角质
形成细胞、成熟的软骨细胞、神经、真皮成纤维细胞和其它细胞类型(图1B-1C)。以前在小鸡
或小鼠胚胎的软骨发生的最初阶段发现了在人前软骨细胞中富集的许多基因，表明LCM分
离的前软骨细胞的纯度。这些基因包括SOX5、SOX6、SOX9、NKX 3.2、FOXP4、PTCH1、PCDH 8和
10、BMPR1B和GDF5，骨形态发生蛋白受体1B(BMPR1B)的主要配体，和小鼠关节软骨前体的确
定标志物(图1D)。与该数据相一致，在总表达数据(图1C)上进行的主组分分析证实，前软骨
细胞数据的所有6个副本簇集在一起且明显不同于总肢体细胞。
[0438] 实施例2.前软骨细胞分化和成熟的限定分子界标(molecular landmark)。
[0439] 我们已经鉴别了在它们从前软骨细胞成熟过程中将确定的静止(未成熟的)关节软骨细胞与肥大软骨细胞区分开的表面标志物。为了限定在前软骨细胞成熟过程中的分子
标志物，将静止关节软骨细胞(RC)从17周样本的股骨骺切离(图2A)并将它们与用LCM从5-6
周龄样本切离的前软骨细胞对比(图2B-2C)。
[0440] 从17周龄关节切离的关节软骨细胞与在5-6周细胞的LCM分离的细胞的对比意外地表明，白血病抑制因子(LIF)和LIF受体(LIFR)属于在发育的17周处在胎儿人关节软骨细
胞中最富集的转录物(图2D)。随后的免疫组织化学表明，在8周肢体中开始和在妊娠中进
展，LIFR和BMPR1B主要在关节软骨的表面层中在未成熟的静止软骨细胞上表达；位于更深
区域中的更分化的和肥大的软骨细胞不表达LIFR或BMPR1B(图3A-3C)。静止关节软骨细胞
和相邻滑膜细胞高度表达LIF(图3B)。在出生后关节软骨中(图3C)，BMPR1B+和LIFR+细胞也
在浅表区中是明显可检测的，与最原始软骨祖细胞集合的已知位置相一致，但是在更分化
的深区中不是可检测的。值得注意的是，并非所有的BMPR1B+细胞都表达LIFR。在出生后生
长板(在此处软骨发生仍然是活跃的)中，未成熟的软骨形成细胞也是BMPR1B+和LIFR+，而
肥大软骨细胞是二者阴性的(图3D)。最后，即使在60岁，相对于存在于来自膝关节的关节软
骨的深区中的软骨细胞，BMPR1B和LIFR优先在位于浅表区中的细胞上表达(图3E)。在较老
成体关节中的滑膜细胞最低程度地表达LIF(图3F)。为了进一步证实在从头软骨发生结束
以后(发育的12周以后)BMPR1B和LIFR在较低分化的软骨细胞上富集，我们通过流式细胞计
量术从17周关节区域分离了LIFR+BMPR1B+和LIFRnegBMPR1Bneg软骨细胞，并在两个经分选
的群体中对比了未成熟软骨细胞基因SOX9和高度特异性的肥大标志物COL10A1的表达水平
(图3G)。BMPR1B+LIFR+软骨细胞表达较高水平的SOX9，但是具有低得多的COL10A1水平
[13]。
[0441] 因而，我们的数据表明，LIFR和BMPR1B在人发育的所有阶段将未成熟的或“感受态的”细胞与更分化的软骨细胞区分开。这些数据一起暗示在从头软骨发生顶点以后且贯穿
人寿命，BMPR1B和LIFR作为未成熟的/感受态软骨细胞的潜在表面标志物。
[0442] 白血病抑制因子或LIF是通过抑制分化来实现细胞生长的白介素6(IL-6)-类细胞因子。当LIF结合至LIF受体(LIFR)时，它诱导它与gp130的异源二聚体化并活化Janus激酶
(JAK)；这会造成信号转导蛋白和转录活化剂3(STAT3)的募集、二聚化和磷酸化。磷酸化会
活化STAT3信号转导级联，后者是gp130介导的细胞存活所必需的。LIF对于小鼠胚胎干细胞
中多能性的维持而言是足够的。还已经证实LIF会阻止造血祖细胞和神经祖细胞的分化。
LIF维持干/祖细胞的机制是复杂的。这部分地通过STAT3磷酸化的活化和随后下游靶标(包
括c-MYC和NANOG)的活化来实现。与其它多能性因子(诸如OCT4(POU5F1)、KLF4和SOX2)组合
的c-MYC的被迫递送会造成体细胞直接重新程序化为经诱导的多能干细胞。尽管仍然不清
楚响应于应激源在正常细胞中可能发生细胞重新程序化至何种程度，STAT3和c-MYC响应于
炎症或其它应激源的上调被确定地记载。令人感兴趣的是，部分肝切除术以后肝的再生通
过IL-6介导的STAT3活化来触发，从而导致完全分化的肝细胞的去分化和原位繁殖。这些研
究进一步突出了STAT3信号转导在控制细胞命运决策中的作用以及在正常和病理学状况下
分裂和分化的能力。
[0443] 我们接下来使用RNA-seq来限定在经分选的LIFR+BMPR1B+细胞中在人软骨发生的不同阶段(图4)的主要多能性基因、LIF/JAK/STAT3途径的软骨形成性发育基因和组分的表
达谱。在5-6周，胚胎前软骨细胞(软骨细胞特化(specification)阶段)对于已知规定来自
中胚层的软骨细胞的基因而言是明显富集的，而胎儿软骨细胞(增殖性的、完全特化的软骨
细胞)表现出高水平的c-MYC和KLF4；成体细胞具有这些基因的最小表达，与成体软骨细胞
的稳定状态和低周转率相一致。其它干细胞/多能性基因(包括SOX2、LIN28和OCT4
(POU5F1))在所有经试验的细胞中最小地表达，表明这些基因的灭活比发育的5周更早地发
生。令人感兴趣的是，胎儿软骨细胞在JAK/STAT3途径的组分中富集。这些数据一起表明，在
软骨形成特化以后，c-MYC表达和LIF/STAT3信号转导可维持处于高度增殖状态的胎儿软骨
细胞。
[0444] 以前已经证实，应激信号诸如炎症或损伤可能触发缺乏干细胞/祖细胞池的器官中的再生应答。该活化受到严密控制，且需要“起始”信号来触发去分化和增殖，并且也需要
“终止”信号来终止细胞增殖和触发再分化。如果刺激信号存在过久，慢性炎症可能造成对
器官的显著损伤并且也诱导纤维化。胎儿关节中的LIF/STAT3的高活性形成机制的组成部
分，该机制在早期发育过程中提供软骨形成性芽基的维持，且该机制可以用于诱导成体中
的增殖和再生。
[0445] 似乎合理的是，预测LIF可能造成原位感受态软骨细胞的活化或去分化；已知一些促炎细胞因子(包括IL-6，和在某种程度上，LIF)会造成软骨基质的降解，且该效应多年来
已经被视作导致骨关节炎的变性的指示剂。但是，在血液、神经系统以及最原始的转移性肿
瘤细胞中的许多活化的祖细胞表现出高度的基质降解和细胞铺展所需的运动性。我们接下
来使用蛋白质印迹分析直接对比了胎儿和成体(猪和人)关节软骨细胞以测量p-STAT3和c-
MYC的水平。如预期的，p-STAT3和c-MYC在早期发育过程中是显著更高的，且与高增殖速率
十分相关(图5A-5B)。
[0446] 为了试验LIF的刺激LIFR+细胞和造成它们的原位活化的能力，我们将人成体关节软骨细胞暴露于高剂量的LIF 72小时(图5A)。该处理引起来自3个独立地试验的供体的细
胞中p-STAT3和c-MYC的大幅增加。成体猪软骨细胞表现出响应于LIF的p-STAT3和c-MYC活
化的类似模式。使用Seahorse Analyzer对细胞代谢的分析表明高得多的氧耗量水平和胎
儿细胞的细胞外酸化，表明高得多的代谢活性，这与高增殖能力一致(图5C)。我们接下来试
验了胎儿和成体人软骨细胞的克隆产生潜力，并发现尽管仅1-3％的成体细胞在甲基纤维
素半固体培养物中形成软骨球/克隆，但是胎儿细胞显示高达20％集落生成(图5D)。STAT3
抑制剂stattic急剧降低胎儿软骨细胞的克隆产生潜力(数据未显示)。最后，成体猪软骨外
植体向LIF的暴露导致在表面层中增加的干/祖细胞标志物ALDH1A1表达，并且也显著地增
+ +
加LIFREDU细胞的数目，表明增加的细胞增殖(图6)。
[0447] 在临床场合中，用外源生长因子治疗可以代表一种困难的且昂贵的策略。为了解决该问题，我们的小组设计了一种高通量筛选基于肥大相关标志物胶原X(COLX)的阻止来
鉴别软骨形成性分化的小分子调节剂。在筛选的170,000种分子中，这些化合物中的75种显
著地抑制小鼠胚胎肢体衍生的间充质细胞终末分化成表达COLX的软骨细胞(COLX-mCherry
小鼠,Jackson Labs)。进一步后续筛选表明，75种化合物中的4种对p-STAT3/c-MYC蛋白水
平具有有效影响。这些化合物中的两种软骨调节分子(CRM)-398或CRM-423具有最突出的效
果。用1μM CRM-398或CRM-423处理人和猪成体关节软骨细胞会导致升高水平的p-STAT3和
c-MYC，并且也表明人胎儿软骨细胞的终末分化(COLX表达)的显著抑制。两种化合物都在软
骨细胞培养物中没有表现出毒性，并表现出对p-STAT3和c-MYC的高度特异性的和选择性的
效应。重要的是，CRM在p-STAT3和c-MYC上的刺激效应是可逆的；p-STAT-3和c-MYC的蛋白水
平都在CRM-398或-423撤销以后48小时下降(数据未显示)。这样的化合物的鉴别不仅可以
允许我们控制软骨细胞的分化，而且可以操纵STAT3和c-MYC的表达以实现成体软骨细胞的
复壮。可以与LIF平行地试验CRM-398和-423，并且可以如本文中所述评估它们对成体关节
软骨细胞活化的影响。
[0448] 总之，我们的初步研究已经描绘了从发育5周至60岁的人软骨发生，并表明LIF/STAT3信号转导在人关节软骨中的以前未认识到的新作用。分子分析已经表明，在发育中的
关节中存在的最原始软骨定型细胞高度表达LIFR。发育中的关节组织(包括滑膜和软骨)在
mRNA和蛋白水平高度表达LIF，并且处于活跃的增殖中，而成体滑膜和软骨细胞最小程度地
表达LIF且大部分是静止的。未成熟的胎儿软骨细胞(由LIFR和BMPR1B限定)具有高水平的
p-STAT3和c-MYC，在LIFR下游活化的转录调节剂。尽管成体关节软骨细胞的子集表达LIFR，
但是p-STAT3和c-MYC在正常成体软骨中最小程度地表达，从而表明所述途径是无活性的。
以前已经证实这些转录因子的活化会驱动细胞增殖和赋予干细胞/祖细胞表型。LIF对成体
软骨的刺激会活化p-STAT3和c-MYC，并诱导细胞的原位增殖和繁殖。此外，我们已经鉴别了
一系列在软骨细胞中导致类似应答的小分子。基于我们的初步数据和公开的文献，我们假
定LIF/LIFR/STAT3轴在感受态软骨细胞的维持和/或再活化中起重要作用。我们还假定，该
途径的功能障碍涉入OA的发病机制，并且用LIF信号转导的小分子调节剂靶向该途径可能
重新活化感受态的LIFR+细胞和改善软骨损伤的大动物模型中的软骨再生。
[0449] 实施例3.限定在体内稳态和损伤过程中维持关节软骨的细胞分层和分子机制。
[0450] 原理:关节软骨通常被表征为几乎不具有固有再生能力的静止组织，并且该效应随着年龄放大。所以，在软骨表面中的缺陷通常继续随时间退化，从而导致疼痛和关节功能
障碍。已经使用两种主要类型的细胞在临床上再生关节软骨：间质干细胞(经由微小骨折外
科手术)和自体软骨细胞(离体繁殖然后重新植入(ACI))。尽管两种细胞类型可以导致短期
疼痛缓解和关节功能的改善，但它们的阻止关节软骨随时间继续降解的能力是有争论的。
我们假定原位内源性感受态软骨细胞的刺激可能为急性软骨损伤和骨关节炎提供替代治
疗方式。迄今为止，负责维持体内稳态和实现关节软骨的修复的细胞的身份仍然是个谜。在
牛、小鼠和人软骨中的研究已经表明，具有祖细胞特征(包括基质合成和标记保留能力)的
细胞存在于浅表区中(30)。我们最近的和初步的数据揭示，在该区域中的细胞在人、猪和小
鼠软骨中表达LIFR(图7)，并指示，用LIF对这些细胞的刺激会诱导猪软骨外植体中的原位
增殖。基于这些结果，我们假定能够形成新软骨的感受态软骨细胞位于浅表区中且可以鉴
别为LIFR+细胞。我们提出，这些细胞支持关节软骨的体内平衡维持，负责小鼠中损伤以后
的软骨再生，并且通过LIF/STAT3依赖性的机制受到调节。
[0451] 实施例3.1.鉴别能够在体内稳态和损伤过程中产生关节软骨内的所有细胞类型的特定细胞群体。
[0452] 方案:为了评价特定细胞类型的谱系潜力，我们可以采用携带可诱导的Cre等位基因和Rosa26-stop-tdtomato(R26-tom)报告等位基因的转基因小鼠。Prg4(润滑素
(lubricin))是由特异性地定位在浅表区中的软骨细胞表达的基因；无效等位基因的小鼠
纯合突变体表现出在关节软骨的表面处的软骨细胞损失(30)。为了评估在软骨中的较深细
胞的潜力，我们可以依赖于Acan(聚集蛋白聚糖)基因的表达，该基因均匀地定位在关节软
骨中，具有浅表区的明显例外。Prg4-Cre和Acan-Cre的他莫昔芬可诱导的形式可商购得自
Jackson Laboratories。我们可以首先如下验证两个Cre系的公开表达谱：使它们与R26-
tom小鼠杂交并给药至药他莫昔芬；3天以后，可以收获膝关节并针对tdtomato、润滑素和胶
原II(全软骨)通过免疫荧光(IF)进行评价。我们还可以在这些初步实验中证明，被Prg4-
Cre区分开的细胞通过IF表达LIFR。然后我们可以使用脉冲追踪实验评估这两种不同细胞
群体中的哪一种负责关节软骨中的组织体内稳态。可以在不同时间点(E15.5、P14和6个月)
将他莫昔芬给药至三个小鼠组群，并可以在6个月以后评估每个组群中的膝关节中的标记。
最后，我们还可以在关节损伤的背景下进行这些谱系跟踪实验。可以在外科手术之前3天施
用他莫昔芬，然后可以在膝关节的关节软骨中建立全厚度软骨缺陷。损伤以后8周，可以收
获关节，并使用IF针对tdtomato和胶原II评估新软骨的起源。
[0453] 数据分析:对于每种基因型，组群可以由至少四只动物组成以建立谱系贡献值。可以将来自每只动物的5个切片针对胶原II进行染色，并可以在所有5个切片之间平均化
tdtomato+区域相对于胶原II+区域的比率；然后可以将来自所有动物的结果组合并对比两
个基因型。在具有关节损伤的小鼠中，可以在损伤部位上进行定量，并对剩余的软骨单独定
量，从而提供关于更新相对于愈合的细胞来源的内部量度。
[0454] 实施例3.2.确定LIF信号转导在关节软骨的维持和修复中的功能。
[0455] 方案:我们的初步数据表明，在人和猪关节软骨的浅层中的软骨细胞是LIFR+，并且是感受态以响应于LIF进行繁殖。我们假定通过LIF/STAT3途径进行的信号转导负责启动
感受态软骨细胞以维持软骨体内稳态和实现修复。为了试验该假定，我们可以使LIFRfl/fl小
鼠(可商购得自EMSA)与Prd4-Cre R26-tom和Acan-Cre R26-tom小鼠杂交以产生Prd4-Cre 
LIFRfl/flR26-tom和Acan-Cre LIFRfl/fl R26-tom品系。在这些动物中，通过他莫昔芬注射对
Cre蛋白的活化可以删除LIFR基因的第四外显子，从而产生无功能的蛋白；另外，这些删除
了LIFR的细胞的所有后代也将表达tdtomato蛋白。我们可以首先使用IF和PCR在软骨提取
物上验证他莫昔芬注射以后LIFR删除的效率。为了探究LIFR在体内稳态过程中的功能，我
们然后可以重复在Subaim 1.1中描述的实验，在E15.5、P14和6个月时施用他莫昔芬以诱导
同时LIFR删除和谱系跟踪；LIFRfl等位基因杂合的动物可以充当对照。为了确定LIFR在软骨
再生中的功能，可以在全厚度软骨损伤产生之前3天注射他莫昔芬；然后可以在8周以后评
估愈合。
[0456] 数据分析：对于Prd4-Cre和Acan-Cre，可以在每个时间点将四只LIFRfl/fl动物与四fl/+
只LIFR 动物进行对比。通过如上评估tdtomato/胶原II比率，可以定义对稳态软骨更新
的贡献。为了量化愈合，可以对比四只删除了LIFR的动物和四只LIFR杂合的动物。另外，由
于已经证实浅表细胞层的损失会导致软骨变性和骨关节炎样病症，可以使用标准技术针对
OA评分来量化受伤动物的膝关节；通过对比删除了LIFR的动物和LIFR杂合的动物，可以定
义LIFR在损伤以后预防OA的功能。
[0457] 潜在问题和替代策略:Prg4-Cre和Acan-Cre都不可能提供期望的表达模式。因此，我们可以使用标准的基因靶向技术产生他莫昔芬-可诱导的BMPR1B-Cre等位基因，并使用
该品系来操纵浅层细胞中的基因表达。为了提供对LIFR的下游信号转导和它在体内稳态和
修复中的作用的另外机理洞察，我们还可以采用假定的STAT3等位基因；该品系将允许在确
定的细胞类型中删除STAT3，并且可以验证我们的数据：LIFR刺激效应主要由STAT3介导。
[0458] 实施例4.确定LIF依赖性的成体关节软骨细胞再活化/复壮的机制。
[0459] 我们假定感受态的LIFR+细胞向LIF、或STAT3和/或c-MYC信号转导的小分子调节剂的短暂暴露会通过染色质修饰事件重新活化这些细胞，从而导致去分化和原位繁殖能
力。
[0460] 原理.已经证实几种转录因子(包括OCT4、KLF2、SOX2和c-MYC)会造成体细胞的根本表现遗传变化，从而导致细胞向多能性的重新程序化。多个研究清楚地指示，在细胞应激
下，一些细胞类型(包括终末分化的肝细胞或记忆免疫细胞)会经历去分化并作为未分化的
祖细胞在相同细胞谱系内起作用。短暂去分化和增殖以后，繁殖的细胞经历再分化并变成
完全功能的和高度特异性细胞；这明显不同于癌性转化(当增殖和分化不受控制时)或稳定
多能细胞的产生。尽管在某些系统中部分地已知导致细胞去分化的诱导信号，驱动祖细胞
表型的获得的确切分子机制仍然是个谜。以前已经证实STAT3和c-MYC的活化会驱动感受态
细胞去分化成祖细胞。如在显著性(SIGNIFICANCE)部分中提及的，c-MYC是p-STAT3的直接
靶标之一；c-MYC调节细胞增殖和干细胞自我更新。在最近公开的研究中，将c-MYC鉴别为通
过代谢重新程序化造成淋巴细胞去分化的中枢机制。我们的最近的研究首次描述了在发育
中的关节中的高LIF水平，并且也表明最原始软骨细胞表达LIFR。我们的当前初步数据表明
胎儿软骨细胞具有高水平的p-STAT3和c-MYC，而非增殖性成体软骨细胞几乎不具有表达或
根本不具有表达。但是，表达LIFR的成体软骨细胞的子集可以响应于LIF处理显著地活化p-
STAT3和c-MYC并呈现原位增殖表型。我们假定LIF在通过包含c-MYC活化的STAT3信号转导
级联使感受态成体软骨细胞复壮至更“原始的”或胎儿样增殖状态中起重要作用。
[0461] 方案.LIF如何通过STAT3信号转导再活化软骨中的成体软骨细胞的确定机制仍然是个谜。设计该具体目标来试验以下假设：由LIF开始的信号转导级联在通过p-STAT3和c-
MYC信号转导调节成体软骨细胞的分化状态中起重要作用。我们的最初实验可以涉及在不
同条件下在1-10ng/mL范围内的浓度对通过FACS分选的成体人LIFR+关节软骨细胞的6、12、
24、48和72-小时LIF处理。我们的初步数据表明在6h-72h窗口内的显著p-STAT3和c-MYC上
调。在初次治疗以后，可以使用代谢软骨球、迁移、端粒末端转移酶和染色质可达性测定来
试验细胞。在LIF刺激过程中JAK、p-STAT3和c-MYC信号转导的抑制剂(分别诸如INCB-
018424、STATTIC和10058-F4)的添加可以允许分析这些因子在成体软骨细胞的再活化中的
精确作用并获取胎儿样表型。人胎儿软骨细胞可以在平行实验中用作对照。
[0462] 我们的数据已经确定了几个在胎儿和成体软骨细胞之间明显不同的参数，包括基因表达(图4)、增殖/集落生成(图5B)和代谢(图5C)。我们可以使用这些测定作为实验处理
以后成体细胞中胎儿样状态的诱导的指示剂。对于软骨球测定，将细胞在含有5,000个细
胞/孔的24-孔板中在基质胶(Corning)或1％甲基纤维素(R&D Systems)中培养3天。它们在
有或没有小分子信号转导调节剂存在下用LIF处理以后形成多个3D“球”的能力可以充当
LIF、STAT3和c-MYC在成体软骨细胞的复壮中的参与的指示剂。使用Seahorse Bioscience 
XF24-3分析仪使用对照细胞和经处理的细胞可以进行代谢分析，所述细胞以高密度接种在
低熔点琼脂糖中。可以在有和没有葡萄糖存在下和在有寡霉素(线粒体电子传递链抑制剂)
存在下确定OCR和ECAR。端粒末端转移酶活性也充当细胞的增殖和分化潜力的标志物。通过
使用来自Millipore的TRAPeze端粒末端转移酶检测试剂盒，我们可以检测体外端粒末端转
移酶活性，其为支持端粒长度的维持的主要机制。在迁移测定中测量穿过多孔膜的细胞的
数目和监测穿过细胞外基质的细胞运动，可以进一步用于证实软骨细胞在上述处理以后侵
袭性地生长的能力。DNA的可达性与沿着基因组定位的核小体有关，活跃地转录的基因大部
分不具有核小体；用LIF和其它小分子处理过的成体软骨细胞中的核小体定位与胎儿软骨
细胞(来自Epigentek的EpiQuik染色质可达性测定)的对比可以充当复壮的另一种量度。
[0463] 可以对在产生软骨球生成、代谢变化和染色质凝聚变化的显著增加中的最有效处理进行更详细的分子分析，包括RNA-seq和ChIP-seq。通过启动子和增强子的可达性调节基
因表达，且可以主要通过限定几个赖氨酸残基上的组蛋白3的甲基化和乙酰化来确定染色
质状态：H3K4me3(活性基因)、H3K4me1(引发的增强子)、H3K27me3(受抑制的基因/增强子)
和H3K27ac(活性增强子)。不希望受理论的约束，我们预见到通过改变表现遗传景观，我们
可以通过基因活化或抑制来再活化成体软骨细胞。在以前的研究中，我们已经产生了5-6
周、17周的人软骨细胞和LIFR+成体关节软骨细胞的转录组(RNA-seq)和表现遗传
(H3K4me3、H3K4me1、H3K27me3和H3K27ac)图谱。这些图谱可以用作背景，在所述背景上评估
在处理以后在人软骨发育过程中存在的软骨祖细胞基因网络的重新活化程度。最后，本文
中公开的方法可以通过原位p-STAT3和c-MYC操纵聚焦于LIF将成体软骨细胞去分化成原始
细胞以促进关节软骨的增殖的能力。这些新颖的发现可以进一步允许我们利用该信息进行
翻译研究。
[0464] 替代策略：我们预见到细胞转录组、表现遗传状态、蛋白表达和增殖的评估是证实软骨细胞的原始性和LIF、c-MYC和STAT3在促进该性质的诱导中的显著性的最佳途径。尽管
LIF仍然是一种有前途的因子，但是我们不可以排除以下可能性：它不是负责STAT3信号转
导级联内的原始性的活化的唯一细胞因子。因此，在另一个方案中，我们可以研究通过
STAT3-IL-6和制癌蛋白的另外两种活化剂实现的复壮。如通过我们的RNA-seq研究证实的
(图4)，这两种因子在正常人发育过程中表达。IL-6与LIF竞争对受体gp130的结合，且已知
IL-6也活化STAT3信号转导级联。以前已经报道，IL-6上调控制肝损伤以后的再生过程。探
究IL-6作为潜在重新程序化因子，充当成体软骨细胞获得胚胎发育表型的替代策略。
[0465] 实施例5.确定与LIF/p-STAT3/c-MYC信号转导的小分子调节剂共移植的软骨小型植入物是否增强关节损伤的猪模型中的愈合。
[0466] 我们假定与LIF/p-STAT3/c-MYC信号转导的小分子类似物组合的自体小型植入物的移植可以造成LIFR+细胞快速繁殖和分散进缺陷中，并因而再生受损伤的关节软骨。不希
望受理论的约束，我们预测该处理以后可以显著地改善受损伤的关节的生物力学。
[0467] 原理.我们的初步研究表明，LIFR+细胞能够繁殖进大鼠的非临界大小缺陷中并部分地再生关节软骨。我们的使用经高剂量LIF处理过的成体猪外植体的初步工作表明LIFR+
细胞的原位增殖和自体软骨组织的显著繁殖。其它因子(包括BMP4、TGF-β1和BMPR1B配体
GDF5)几乎不具有作用或根本不具有作用。用在我们的小分子筛选中鉴别出的CRM处理外植
体以后，实现了相同刺激效应。实际上，当使用CRM-398时，在外植体之外的自体组织繁殖和
细胞迁移是显著得多的。这可以试验选择的小分子CRM-398和-423对p-STAT3和c-MYC的活
化是否可以导致关节软骨组织的原位繁殖。
[0468] 方案:因为它的大小和我们在猪膝中产生局部关节软骨缺陷的专门技术，我们已经选择了猪软骨修复模型。可以使用新颖的软骨微型植入物方案；可以使用一次用弃的活
组织检查冲孔器从相同膝收获1mm外植体。可以在相同膝关节的内侧和外侧股骨髁中产生
6mm圆形全厚度软骨缺陷。然后将微型外植体插入胶原I海绵中以维持它们的原始顶-底取
向。接着，我们将纤维蛋白凝胶施用于缺陷区域，并将所述海绵递送进包埋在光可交联的水
凝胶中的缺陷内，所述水凝胶含有装载了CRM的PLGA纳米颗粒。根据在目标2中描述的分子
验证研究，我们将使用CRM-398或-423。我们的团队(Min Lee,collaborator)以前已经成功
地使用该水凝胶进行软骨组织工程改造。我们的研究组以前还已经验证了负载药物的纳米
颗粒制备方案。关于实验组的统计分析，参见表1。为了试验我们的假设，我们将在临床上有
关的猪关节软骨缺陷模型中检查在有小分子存在下装载在光可交联的水凝胶中的小型植
入物的效力。对比将是相对于当前的护理标准(微小骨折)以及相对于每个单独治疗(小型
植入物或单独的CRM)。给供体部位填充含有装载了CRM的纳米颗粒的水凝胶以刺激愈合过
程。选择缺陷的大小，因为它是类似于在人类中看到的现象的临界尺寸缺陷。
[0469] 结构和功能修复的评估.(i)生物力学评估.如我们的研究组以前采用的，可以使用六自由度(DOF)机器人试验系统来测量猪膝关节僵直和运动范围(ROM)。可以在外科手术
以后3个月进行生物力学和其它试验。使用猪正常(未手术)膝的5个匹配右-左对(共n＝10
个膝)的初步研究没有表明关节僵直的右-左差异，最大关节僵直发生在0°俯屈。最大前/后
(AP)僵直是18.5±4.3N/mm(对于右膝)和18.9±4.8N/mm(对于左膝)，中间-外侧(ML)僵直
是17.8±5.4N/mm(对于右膝)和19.0±5.0N/mm(对于左膝)，内-外(IE)旋转僵直是4.3±
0.6Nm/rad(对于右膝)和4.4±0.7Nm/rad(对于左膝)。另外，在被动俯屈过程中，俯屈-伸展
(FE)僵直是2.5±0.5Nm/rad(对于右膝)和2.3±0.1Nm/rad(对于左膝)。在总ROM方面也不
存在右-左差异，最大ROM发生在30°俯屈。最大AP ROM是7.6±1.3mm(对于右膝)和8.1±
1.6mm(对于左膝)，ML ROM是9.2±2.6mm(对于右膝)和9.4±2.8mm(对于左膝)，且IE ROM是
93.3±11.5°(对于右膝)和94.8±10.4°(对于左膝)。初步研究也包括3只具有开放膝外科
手术和6mm圆形软骨缺陷的动物。在这些动物中，相对于未手术的对侧关节在外科手术以后
6周观察到关节僵直的一致30-40％增加。为了试验微型植入物/CRM疗法是否会改善损伤以
后的生物力学，可以将受损伤的膝或对照膝安装至在机器人操纵器末端处的力矩传感器
(胫骨夹持机构)，并可以将股骨夹持机构安装至基板。可以使用三维数字化仪来参照基于
胫骨的x、y、z关节坐标系统以将胫骨的解剖学轴线与传感器轴线对齐。可以在0°、10°、20°
和30°的俯屈测量关节僵直和ROM。对于该系列试验，在每个固定的俯屈角度，机器人可以应
用靶力并测量对应的位移。首先，可以沿着AP方向应用±50N，然后可以沿着ML方向应用±
50N，最后可以围绕IE轴应用±2N。在该系列试验以后，机器人然后可以如下模拟被动FE：穿
过连续0°至30°俯屈运动路径移动膝，同时在剩余的DOF中寻找零力和转矩。可以记录这样
做所需的俯屈转矩，并用于分析FE僵直。(ii)机械评估.可以在中央缺陷上和在作为对照的
相邻健康软骨上进行压入试验。可以使用Arthro-BST(Biomomentum,Laval,Canada)，其为
测量软骨抵抗恒定变形所用力的机电压入探针。收获的组织的另一半可以用于生化分析。
(iii)组织学和生化评估.这些测定将使用ICRS宏观评分进行。这可以在3个月时间点在死
后进行。可以将在损伤部位处的组织切离，并可以将一半处理用于组织学分析。为了量化再
生的软骨组织，可以将样品用H&E和番红O染色，并使用经修改的O’Driscoll评分系统进行
评分。随机化的图像可以由两个独立研究人员评分以得到平均评分。另外，可以进行矿化/
骨赘(大小、程度和数目)、纤维化(程度和厚度)和炎症(浸润量和组成)的小心检查和表征。
可以将经干燥的组织用蛋白水解酶K消化，并可以分别用DMMB测定和ELISA定量总糖胺聚糖
含量和胶原I和II含量，如以前所述(41)。
[0470] 替代策略:可以在负重区域中产生软骨缺陷，并且不可完全排除在用光可交联的水凝胶固定以后植入物不会保留在缺陷中。我们可以用3只动物开始我们的实验，其中我们
可以在没有植入软骨组织的情况下递送胶原海绵和水凝胶。如果植入的支架没有被保留，
我们可以使用与用于自体软骨植入外科手术相同的技术将支架缝合至周围软骨。我们的初
步研究表明加载的药物从纳米颗粒稳定缓释多达10天。预期该时间足以诱导重新活化。但
是，如果实验不会导致充分体内繁殖，将在外科手术以后第7或10天考虑纳米颗粒的关节内
注射。
[0471] 统计学和能力计算：使用ANOVA和Tukey-Fisher LSD判据，基于事后t统计学可以计算统计显著性。可以使用不成对Student氏t-检验来分析两组的实验。使用关于非参数数
据的Mann-Whitney检验，可以确定两组之间的单个对比。在P≤0.05，可以考虑统计上显著
的差异。另外，我们还可以使用Kruskal-Wallis单向分析用Dunn氏方法在逐对对比中进行
非参数分析。
[0472] 实施例6.BMPR1B+细胞存在于出生后关节软骨中。
[0473] 如在图8A的显微照片和图8B所示的放大部分中所描绘的，BMPR1B+细胞存在于出生后关节软骨中。个体是60-岁。
[0474] 实施例7.胎儿和成体BMPR1B+软骨细胞的对比。
[0475] 胎儿中的BMPR1B+细胞是增殖性的，并产生比在成体中高得多的基质组分水平；参见图9A-9C。
[0476] 实施例8.胎儿和成体滑膜和软骨。
[0477] 如在图10A中所示，胎儿滑膜和软骨表现出静止软骨细胞。为了对比，将成体滑膜和软骨显微照片呈现在图10B中。直方图(图10C)证实，LIF蛋白水平在胎儿组织中显著地升
高。
[0478] 实施例9.可溶性LIFR对pSTAT3和c-Myc水平的影响。
[0479] 如在图11中所示，LIFR降低胎儿软骨细胞中的p-STAT3和c-Myc的水平。
[0480] 实施例10.p-STAT3和c-Myc对胎儿软骨细胞存活的影响。
[0481] 如在图12A-12D中所示，p-STAT3和-Myc的抑制显著地降低胎儿软骨细胞存活(图12A-12C)和克隆潜力(图12D)。
[0482] 实施例11.LIF对p-STAT3和c-Myc的水平的影响。
[0483] 如在图13A-13B中所示，LIF增加p-STAT和c-Myc的水平(图13A)，并刺激成体软骨外植体中的BMPR1B+软骨细胞的增殖(图13B)。
[0484] 实施例12.筛选策略和结果。
[0485] 用于筛选具有抗-分化效应的分子的策略包括观察来自mCherry-COL10A1小鼠的原代肢体间充质。所述筛选策略会鉴别出具有-STAT3和c-Myc调节活性的分子。图14描绘了
在170,000种化合物上进行的筛选的示例性结果，产生469个命中。图15描绘了469种鉴别的
化合物的阳性z-评分百分比。图16描绘了以前鉴别的469种命中化合物的进一步筛选分析，
产生75个细化的命中。图17描绘了关于p-Stat3、c-Myc和组蛋白3(H3)水平从以前鉴别的75
种化合物中鉴别出的七种化合物的表达测定。图18提供了7种命中化合物的进一步表达数
据。
[0486] 实施例13.LIF和化合物423对成体外植体中的软骨细胞存活的影响。
[0487] 图19描绘了用LIF和化合物423处理过的成体外植体中的细胞存活。
[0488] 实施例14.LIF和鉴别的化合物对培养物中的BMPR1B+未成熟软骨细胞的影响。
[0489] 图20A-20B描绘的直方图表明了LIF和化合物423对培养物中的BMPR1B+未成熟软骨细胞的百分比水平(图20A)和对克隆产生潜力(图20B)的影响。
[0490] 实施例15.BMPR1B+和BMPR1B-细胞的胶原产物潜力。
[0491] 如在图21A中所示，BMPR1B+成体软骨细胞表现出比BMPR1B-细胞显著更高的胶原产生潜力。化合物423刺激成体软骨细胞的胶原2产物(图21B)。
[0492] 实施例16.在培养的软骨外植体中的软骨细胞繁殖。
[0493] 如在图22中所示，在培养物软骨外植体的顶区域中观察到软骨细胞的繁殖。
[0494] 实施例17.本文中公开的化合物的构效关系。
[0495] 关于对p-STAT3和c-Myc的调节作用，测定了式(I)和式(II)的化合物。下面的表18.1-18.4公开了分别是Stat+/Myc+、Stat-/Myc-、Stat-/Myc+和Stat+/Myc-的化合物。在
图23中提供了在图24A-24D的表中公开的化合物的支持性蛋白质印迹图数据。
[0496] 实施例18.药物诱导的STAT3/MYC活化给成体关节软骨细胞赋予胎儿样功能性。
[0497] 摘要.人成体关节软骨是几种几乎不具有修复能力的静止组织之一；关节表面损伤会产生不可逆的损伤并经常导致关节炎。在本文中证实，LIF信号转导调节关节软骨细胞
活化和该途径的小分子部分激动剂。RNA-测序和功能测定证实，胎儿软骨细胞具有比成体
细胞显著更高的增殖性、迁移性和代谢活性，并且该差异主要由LIF-STAT3-MYC回路控制。
成体软骨细胞可以对LIF做出应答并活化与胎儿软骨细胞类似的功能程序。高通量筛选会
鉴别出LIF信号转导的部分激动剂，其引起成体软骨细胞中MYC和有活性的STAT3的稳健的、
但是短暂的增加，从而驱动增加的增殖、迁移和代谢。这些结果鉴别出不仅在软骨中、而且
可能在对STAT3/MYC活化做出应答的其它衰老组织(诸如心脏)中促进再生的潜在方法。
[0498] 前言.在几个通常被认为具有低修复和再生能力的器官系统(包括肾、心脏和脑)中，已经证实STAT3的活化会导致增殖性应答。此外，通过IL-6信号转导实现的STAT3活化是
肝能够经历主要再生的基石。在所有这些情况下，在配体结合后gp130(IL6ST)与相应受体
(例如IL-6R或LIFR)的异源二聚体化会导致STAT3的磷酸化和由MYC促进的下游增殖程序的
活化。软骨中IL-6家族成员的功能长久以来存在争论，尽管它们通常已经被视作促炎症性
的和促进软骨变性。
[0499] 在这里，通过检查胎儿和成体关节软骨细胞的差异，我们证实了IL-6家族成员LIF驱动软骨中的几种关键功能性能：增殖、存活、迁移和代谢活性。这些性能由磷酸化的STAT3
(pSTAT3)和MYC蛋白水平的增加介导。用LIF对成体软骨细胞(其通常表现出低基础水平的
LIF活性)的处理会增加pSTAT3/MYC水平和重新断言胎儿样功能程序。
[0500] 我们设计了高通量筛选来揭示软骨活化状态的潜在小分子介质，并发现了软骨生长和分化调节剂(RCGD)423，即LIF信号转导途径的有效部分激动剂。用RCGD 423对成体关
节软骨细胞的处理会导致pSTAT3和MYC蛋白水平的强烈的、但是短暂的增加。与我们的其它
数据相一致，这导致胎儿样功能状态的采用，包括增殖、存活、迁移和代谢的显著增加。重要
的是，在受损伤的关节软骨组织的背景下，RCGD 423刺激缺陷的修复和新基质的沉积。
[0501] 基于由RCGD 423引起的功能性能，我们提出它(或在功能上与它类似的化合物)可以代表关节软骨损伤的治疗方案的核心组分。此外，我们的未公开的初步数据指示，RCGD 
423会促进pSTAT3和MYC蛋白以及在其它细胞/组织(包括胚胎干细胞和心脏)中经记录的下
游应答的增加。据我们所知，RCGD 423代表gp130/STAT3/MYC途径的首次描述的激动剂之
一，并且我们的数据表明，它或类似的化合物可以在基础生物学以及再生医学中具有广阔
应用。
[0502] 关节软骨是一种在动关节中发现的无血管的、高度特异性特异性组织，并且充当基底以实现相对关节表面的流体运动。成体关节软骨主要包含细胞外基质和水，软骨细胞
(细胞组分)仅占总组织体积的2-5％(Sophia Fox等人,2009)。软骨基质由高度特异性细胞
(软骨细胞)分泌，并且主要由胶原(其中胶原II(COL2)是最丰富的)和蛋白聚糖(包括聚集
蛋白聚糖)组成。成熟的关节软骨的再生潜力是微小的。近年来，已经证实最接近浅表区的
关节表面的软骨细胞具有某种增殖能力(Dowthwaite等人,2004；Yasuhara等人,2011)，但
是可以分裂并沉积大量基质的细胞的频率是较低的，且明显地不足以实现软骨修复。此外，
关节软骨的有限固有再生能力随着年龄进一步下降(Tran-Khanh等人,2010)。
[0503] 组织的再生通过两种主要机制发生：从组织停留的干细胞不断输出，或组织内的定型细胞的重新活化和增殖(Forbes和Rosenthal,2014)。造血系统代表基于干细胞的再生
的原型实例，其中造血干细胞产生谱系定型的祖细胞，后者然后产生终末分化的血细胞
(Orkin和Zon,2008)。相反，肝再生由完全分化的肝细胞驱动，所述肝细胞基于损伤的程度
而平衡肥大和增殖(Miayaoka等人.2012)。促进再生的关键信号之一是促炎细胞因子IL-6
(Cressman等人,1996)。IL-6家族的细胞因子由都共享共同共受体IL-6RST(gp130)的结构
上类似的蛋白限定，且包括IL-6、IL-11、白血病抑制因子(LIF)、促心肌素-1、制癌蛋白M
(OSM)、睫状神经营养因子和促心肌素-样细胞因子(Scheller等人,2011)。这些细胞因子的
下游信号转导涉及MAPK以及JAK和STAT蛋白的磷酸化和活化。Stat3的活性是小鼠肝再生所
必需的，起作用以促进肝细胞增殖和存活(Li等人,2002)。值得注意的是，在年老小鼠、大鼠
和人类中的肝表现出减少的再生能力，尽管其根本机制仍然不明(Pibiri等人,2015；
Timchenko,2009)。
[0504] 在这里我们聚焦于理解人软骨细胞的分子和功能性能的差异，并因而理解在不同发育阶段的再生潜力。通过对比快速生长中的胎儿和在功能上惰性的成体关节软骨细胞，
我们将LIF/STAT3/MYC信号转导轴鉴别为软骨细胞代谢、存活、增殖和迁移的关键调节剂。
高通量筛选能够发现LIF信号转导的新部分激动剂，我们已经将其称作软骨生长和分化调
节剂(RCGD)423。该小分子在它们的天然3-维微环境中引起在成体关节软骨细胞中的稳健
增殖性应答，并在组织背景内促进软骨缺陷的愈合，而不诱导显著的分解代谢事件或软骨
形成性定型的损失。这些结果描述了对软骨退行性疾病的潜在治疗干预，其也可能在其它
组织和器官系统中具有应用。
[0505] 结果
[0506] 原始软骨细胞基于发育阶段而在它们的分子和功能特征方面变化.我们最近定义了在个体发育中存在于关节软骨浅层中的BMPR1B+软骨细胞群体(Wu等人,2013)。当与
BMPR1B-软骨细胞对比时，这些细胞表达较高水平的软骨形成性转录因子SOX9和较低水平
的基质蛋白COL10A1，表明这些细胞代表关节软骨细胞的更原始子集。为了理解该群体如何
随发育时间变化，我们从人胎儿样本的膝关节(此时软骨处于快速生长中)和从静止成体人
软骨组织分选BMPR1B+细胞并进行RNA-测序(图25A)。在整个转录组水平进行的分级群聚
(图25B)指示胎儿和成体样品之间的强烈差异；如预期的，在成体样品之间也存在变异性。
差异表达分析鉴别出1,025种在胎儿细胞中富集的转录物(p<0.05,≥2倍)。
[0507] 已知在原始软骨细胞中需要的几个基因(包括SOX9、SOX6和NKX3-2)的表达水平在胎儿细胞中更高度地表达，而与肥大和基质降解有关的基因(COL10A1、ADAMTS4和ADAMTS5)
在成体软骨细胞中富集(图25C)。使用基因本体(GO)(Huang da等人,2009a,b)对在胎儿细
胞中显著地富集的基因的无偏倚分析揭示了与骨骼系统和软骨发育、细胞代谢、增殖、运动
性和细胞外基质组构有关的分类的富集(ECM；图25D)。为了进一步理解驱动胎儿基因表达
的潜在机制，我们进行了基因集合富集分析(GSEA；(Mootha等人,2003；Subramanian等人,
2005)。这些结果(图25E)进一步证实，胎儿细胞是更增殖性的，且具有ECM基因的更高表达；
另外，与MYC的转录调节关联的强标记是明显的。相反，成体细胞富含与炎症和细胞死亡有
关的基因。参见例如，在图32A-32B中所示的表。
[0508] 为了在功能上证实RNA-Seq数据，我们将人胎儿和成体软骨的外植体与EdU一起温育以评估原位增殖能力。如预期的，胎儿细胞表现出在浅表区中急剧增强的EdU摄取(图
5B)。胎儿关节软骨细胞也具有比成体细胞显著更多的代谢活性，从而证实了在Seahorse测
定中增加的糖酵解和细胞呼吸(图25F)。最后，在单细胞水平，胎儿关节软骨细胞具有更大
的迁移性(图25G)和克隆产生性(图25H)，从而进一步支持基因表达数据。总之，这些结果表
明，胎儿关节软骨细胞在几种细胞功能(包括增殖、迁移和代谢)中具有增强的能力，这可能
支持再生应答。
[0509] LIF信号转导轴驱动胎儿软骨细胞中的增殖表型.在我们的以前工作(Wu等人,2013)中，我们证实了LIF可以阻止原代细胞中的软骨细胞成熟和肥大并促进来自多能干细
胞的软骨细胞的特化和存活。此外，LIFR表达在个体发育中定位至关节软骨浅表区中的软
骨细胞。相反，LIF表达在胚胎发育过程中是最强的，然后随时间减少(表S1)。基于这些数
据，我们假定LIF信号转导调节胎儿软骨细胞的增殖和存活。LIF通过由LIFR和gp130构成的
异源二聚体受体(IL6RST)发信号；在结合细胞外配体后，两种受体被磷酸化并募集JAK家族
的成员，所述成员又磷酸化STAT3(pSTAT3)。pSTAT3然后进入细胞核中以充当转录调节剂。
在小鼠多能干细胞中，还已经证实LIF/STAT3信号转导会调节Myc转录物和蛋白的水平
(Cartwright等人,2005)。我们首先在人胎儿和成体滑液上进行ELISA以确定LIF蛋白水平
是否随时间变化。这些结果揭示，胎儿中的LIF水平与成体样品相比高5倍(图10C)。LIF信号
转导的下游效应物pSTAT3和MYC的蛋白质印迹分析进一步支持成体关节软骨中降低的LIF
信号转导水平(图26A)。我们然后证实了浅表区中的青少年和成体关节软骨细胞表达LIF信
号转导所需的两种受体(图33)，并且这些细胞是成体软骨细胞的最合成代谢的(图34A-
34B)。因为STAT3和MYC可以对多种刺激做出应答，我们接下来希望确定胎儿细胞中增加的
pSTAT3和MYC水平是否是增加的LIF/LIFR信号转导的直接结果。胎儿关节软骨细胞与可溶
性LIFR(sLIFR)(其结合并隔离LIF)的温育会导致显著降低的pSTAT3和MYC水平(图26B)。这
些数据指示，在胎儿软骨细胞中非常活跃的LIF信号转导主要负责STAT3的活化和增加的
MYC蛋白水平。
[0510] 为了评估LIF信号转导的功能后果，将胎儿软骨的外植体与MYC或STAT3的抑制剂一起培养(Schust等人,2006)，然后进行TUNEL染色；使用流式细胞计量术定量平行实验的
结果。外植体与任一种抑制剂的温育导致细胞凋亡细胞的强烈显著增加(图26C)，从而限定
了LIF信号转导在细胞存活中的作用。此外，LIF活跃地促进增殖，因为MYC或STAT3活化的阻
断极大地减少BrdU和EdU向胎儿软骨外植体中的掺入(图26D)。令人感兴趣的是，MYC(而不
是STAT3)活性水平直接影响细胞呼吸；糖酵解未受任一种蛋白的抑制剂影响(图26E)。以前
已经在癌细胞系中记录了MYC活性会调节线粒体功能(Fan等人,2010)。胎儿软骨细胞的迁
移能力也经由LIF/STAT3和MYC受到调节，因为它们的抑制导致能动细胞的2-4倍下降(图
26F)。这些功能数据一起确证了MYC转录标记和存在于胎儿细胞的转录组中的STAT3基序的
富集(图25D)，并暗示LIF信号转导作为胎儿关节软骨细胞增殖、存活、代谢和迁移的主要调
节剂。
[0511] 我们接下来希望确定成体关节软骨细胞是否以类似的方式对LIF刺激做出应答。LIF向成体软骨的添加稳健地增加pSTAT3和MYC的水平(图26G)，以及增加迁移(图26H)、增
殖(图26I-26J)和促进存活(图19A-19B)。这些结果表明，增加成体软骨细胞中的LIF信号转
导途径可以代表促进软骨再生的有效方式。
[0512] 调节软骨细胞分化的新颖小分子的鉴别.从治疗和调节观点看，小分子代表非常有吸引力的操纵细胞生物学的模态。为此目的，我们进行了高通量筛选来发现调节软骨细
胞分化的小分子。作为筛选的读出，我们选择携带转基因mCherry报告物(Maye等人,2011)
的小鼠用于表达Col10a1(COL10)。COL10表达与碱性磷酸酶(AP)水平一起在软骨细胞分化
的晚期阶段增加，伴随着从细胞周期撤出。此外，我们最近证实，用LIF对软骨细胞的处理会
抑制COL10A1表达。为了进行筛选，从Col10a1-mCherry转基因胚胎分离总肢体细胞，并在有
BMP-4(软骨细胞肥大的驱动剂(Wu等人,2013))存在下进行培养；针对它们在这些条件下降
低活细胞中的mCherry信号的能力，测定了170,000种化合物(图27A)。在该第一数据集中，
选择469种分子用于证实筛选。将该数字进一步减小至75种经验证的阻断mCherry信号增加
的化合物(图27B)。另外的诊疗导致软骨生长和分化调节剂(RCGD)423被选择为用于继续表
征的主要化合物。证实了RCGD 423的抑制人细胞中COL10表达的能力，并采用AP活性作为软
骨细胞分化的补充读出。在用RCGD 423治疗后，AP水平在用BMP-4治疗过的胎儿软骨中显著
地下降，从而验证了Col10a1-mCherry筛选已经成功地鉴别出抑制软骨细胞分化的小分子。
[0513] RCGD 423刺激成体软骨细胞中的胎儿样功能性能.由于它的抗-分化性能，我们假定RCGD 423可能刺激成体软骨细胞中更原始表型的重新获取。我们首先刺激了成体人关节
软骨并量化pSTAT3和MYC蛋白(我们已经证实其驱动增殖、存活和迁移)的水平。RCGD 423以
剂量和时间依赖性的方式稳健地增加两种蛋白的水平(图28A-28B)，并帮助维持培养物中
的BMPR1B+细胞(图35)。在功能上，pSTAT3和MYC的这些增加被翻译成增加的迁移潜力(图
28C)以及与增加的增殖偶联的减少的细胞凋亡(图28D-28F)。此外，用RCGD 423处理会增加
细胞呼吸；糖酵解的水平不变(图28G)。我们接下来在人成体关节软骨细胞的转录水平评价
了RCGD 423的作用(n＝7)。如预期的，这些样品之间的变异性较高，所以我们将我们的分析
聚焦于在4/7副本中增加了超过1.5倍的基因。这1,244种富集转录物的GO分析揭示了与细
胞周期、分泌和迁移有关的分类(图28H)；我们通过qPCR证实了这些基因中的三种的上调
(图36)。基于我们在胎儿细胞中的数据，我们假定RCGD 423可能通过MYC起作用来促进增
殖。为了验证该假设，我们聚焦于在药物处理过的细胞中富集的处于M期GO分类中的31个基
因。这31个基因与由ChIP-Seq(Zeller等人,2003)限定的MYC靶标的对比定义了一个统计上
显著的重叠(p＝0.0062；超几何检验)，表明由RCGD432处理介导的增加的MYC水平可能驱动
细胞周期进展。这些数据一起证实，新颖小分子RCGD 423刺激成体软骨细胞增殖、存活、代
谢和运动性的增加，并表明，这些效应可能部分地源自增加的MYC水平。
[0514] RCGD 423和LIF通过类似的分子途径起作用.鉴于用LIF和RCGD 423刺激成体软骨细胞后分子和功能效应的一致性，我们假定后者可能充当LIF信号转导级联内的激动剂。为
了对此评价，我们在有LIF或RCGD 423存在下将成体猪关节软骨细胞与LIF途径中的各种蛋
白的抑制剂一起温育(图29A-29B)并测量pSTAT3和MYC的水平。令人感兴趣的是，JAK和
gp130的抑制剂极大地减小了LIF和RCGD 423诱导pSTAT3和MYC增加的能力。由于JAK磷酸化
是STAT3的募集和活化所需的，这些结果证实，RCGD 423在JAK的上游起作用。此外，由于
gp130的抑制也阻止pSTAT3和MYC水平的增加，这强烈地表明RCGD 423可以与gp130直接相
互作用以在没有配体存在下诱导信号转导。为了研究该可能性，我们使用Swissdock和Gold
程序将RCGD 423与gp130的结合模型化。这些在二氧化硅实验中揭示在gp130细胞外区域内
所含的两个潜在高亲和力结合位点。这些位点之一是在gp130的配体结合结构域内，且紧密
地靠近LIF接触蛋白的地方(Boulanger等人,2003)。此外，已经证实提议的与药物相互作用
的残基中的4个(与gp130中的位置173、174、175和176对应的位置，或在与gp130中的位置
173、174、175和176分别对应的位置处的残基赖氨酸、丙氨酸、精氨酸和赖氨酸)的缺失发生
在肝细胞肿瘤中，并且该gp130突变体的过表达产生基因表达的深远变化，其指示构成性
gp130/STAT3信号转导(Rebouissou等人,2009)。其它潜在位点是在质膜的近侧，且包含疏
水袋。总之，这些结果指示，RCDG 423以与生物配体LIF类似的方式编排gp130/STAT3/MYC信
号转导。
[0515] RCGD 423对成体关节软骨细胞的刺激不会导致基质降解.软骨变性通常被视作前馈过程，其中软骨细胞的小损失会导致微环境变化，包括炎症应答和其它促分解代谢事件
的诱导(Hunziker,2002)。关节环境中的这些改变又促进基质降解蛋白(包括MMP(胶原酶))
和ADAMTS家族蛋白(聚集蛋白聚糖酶)的产生。LIF已经涉入在骨关节炎的发病机制中促进
该基质破坏循环(Hui等人,2000；Lotz等人,1992)，尽管它在该过程中的作用已经是有争议
的。为了更好地理解LIF、RCGD 423和已知的促炎细胞因子在变性的促进中的作用机理，我
们用这些分子刺激成体猪关节软骨细胞并定量介导细胞信号转导应答的、活化的下游蛋白
的水平(图30A)。此外，为了使这些数据与基质降解配位，我们在转录水平评估了MMP13、
ADAMTS4和ADAMTS5的诱导(图30B)。TNF-α(一种典型的促炎细胞因子)导致MAPK和AKT信号
转导途径的强烈活化，最终导致增加的NF-κB蛋白和所有降解酶的上调。在IL-6家族细胞因
子内，OSM以与TNF-α类似的方式起作用，从而诱导强烈的促炎症应答。令人感兴趣的是，LIF
和IL-6刺激MAPK和AKT途径的活化，尽管LIF引起MAPK途径的更弱应答。尽管有该活化，任一
种细胞因子都没有导致基质蛋白酶的实质转录上调。与该促炎症性信号转导平行地，两种
细胞因子也产生了增加的pSTAT3和MYC水平，从而表明，IL-6也可以能够促进软骨细胞增
殖。RCGD 423具有独特的分子信号转导特性。类似于LIF，RCGD 423刺激驱动pSTAT3和MYC的
强烈增加，同时并行地较弱地活化MAPK途径。值得注意的是，RCGD 423不会活化AKT或稳定
化它的下游效应物NF-κB；一致地，不会发生MMP13、ADAMTS4和ADAMTS5的上调。但是，应当指
出，TNF-α和RCGD 423的共刺激完全抑制pSTAT3和MYC的增加(图37)。这些数据一起证实，并
非IL-6家族的所有成员都引起关节软骨细胞中的类似分子应答，并且也证实LIF和RCDG 
423下游的促炎症性信号转导之间的潜在关键差异。
[0516] RCGD 423促进关节软骨生长和再生.成熟的关节软骨由被包含在致密细胞外基质所包围的腔隙内的软骨细胞构成。为了使再生应答发生，增殖、存活和迁移必须都协同地进
行。我们假定由于RCDG 423表现出在指定条件下诱导所有这些性能的能力，它可能在组织
的背景下作为再生剂起作用。我们设计了两组实验来评估RCGD 423在该能力方面起作用的
能力。首先，将涉入关节软骨的生长和分化的RCGD 423或细胞因子与软骨组织的小塞子一
起温育；5周以后，确定COL2和糖胺聚糖(GAG)的量。如预期的，RCGD 423诱导在顶表面处的
软骨组织的强繁殖，其与COL2和GAG的增加偶联(图31A)。相反，其它细胞因子具有极微小至
零作用，尽管LIF一致地在顶表面处产生小繁殖。
[0517] 我们也试验了RCGD 423是否可以开始在完整关节软骨的表面上产生的小缺陷的愈合。对于这些实验，我们开发了实现RCDG 423原位持续释放的方法，类似于在临床情形中
可能应用的方法。作为递送媒介物，我们采用FDA批准的负载了RCGD 423的聚乳酸-聚乙醇
酸共聚物(PLGA)微球。最初的结果证实，来自所述球的药物卸载足以诱导pSTAT3的增加(持
续2周)和较高的MYC水平(持续3周)(图31B)，而7天后可以观察到药物除去以后两种蛋白的
增加(图31C)。这些数据一起指示，负载了RCGD 423的PLGA微球的单次应用可以诱导较高水
平的pSTAT3和MYC持续4-5周。我们然后将该递送系统在体外施用于具有完整缺陷的猪关节
软骨活组织检查冲孔物。给缺陷填充含有负载药物的或未修饰的PLGA微球的基质胶，并在5
周以后收获外植体。在宏观水平，含有负载RCGD 423的微球的缺陷经历实质再塑(图31D)；
这在切片上是甚至更明显的。这些数据揭示了许多已经迁移出它们的陷窝并定居在缺陷的
软骨细胞；新细胞外基质也存在于以前已经包含缺陷的区域中。相反，对照外植体表现出在
完整组织和缺陷之间的清晰边缘，从而反映了未刺激的软骨的差固有再生能力。这些结果
共同地证实，RCGD 423可以在关节软骨组织的背景下充当再生剂，并将PLGA微球推荐为将
来临床应用中的潜在递送媒介物。
[0518] 讨论
[0519] 这里提供的数据将LIF/STAT3/MYC信号转导揭示为人类中的关节软骨细胞生物学的重要调节剂，并将该途径的小分子部分激动剂RCGD 423定义为软骨再生的治疗工具。据
我们所知，RCGD 423是迄今为止报道的STAT3/MYC信号转导的第一种小分子激动剂。药物效
应的分子和功能分析揭示了非常类似于LIF的作用机理，具有AKT/NF-κB途径的活化缺失的
显著例外。我们还证实，RCGD 423可以刺激完整组织背景内受损伤的关节软骨的修复，从而
促进新基质的软骨细胞迁移和沉积。这些结果共同地定义了人关节软骨细胞中的LIF/
STAT3/MYC信号转导的功能并鉴别出实现软骨再生的新颖治疗策略。
[0520] 胎儿和成体关节软骨细胞表现出代谢、基质沉积、增殖和迁移的不同基础水平；我们在转录和蛋白水平证实，由于LIF/STAT3/MYC信号转导轴的高活性，这些性能在胎儿细胞
中得到增强。尽管该途径在成体软骨中保持基本上无活性，它可以通过LIF的添加而活化，
从而促进成体软骨细胞采用胎儿样功能特性。针对软骨细胞分化状态的调节剂的高通量筛
选将RCGD 423鉴别为促进原始表型保留的有效试剂；后续分析证实，RCDG 423会在它们的
天然3D微环境中促进增加的关节软骨细胞增殖，并刺激这些细胞的细胞呼吸、存活和迁移，
没有以SOX9、COL2A1和其它软骨形成基因的表达为标志的软骨定型的损失。重要的是，RCGD 
423诱导所有这些变化，而不活化分解代谢酶，包括聚集蛋白聚糖酶(ADAMTS4/5)和胶原酶
(MMP13)。已经证实几种生长因子(包括FGF和PDGF)会诱导成体关节软骨细胞的增殖性应
答。但是，该刺激的副作用是过度的分解代谢应答和软骨细胞去分化为不能支持软骨体系
结构和功能性能的成纤维细胞-样细胞。我们的研究清楚地显示RCGD 423的独特作用模式，
其显著地不同于以前在关节软骨再生和/或修复的背景下研究的生长因子(FGF-2、PDGF-
BB)或形态发生素(TGF-β1、BMP-4、GDF5)。
[0521] 已经证实LIF和IL-6细胞因子家族的其它成员会介导在多种细胞背景下的增殖和再生。已经证实IL-6和OSM是肝中的再生应答的重要组分(Cressman等人,1996；Nakamura等
人,2004)，其在Stat3的上游起作用以促进增殖(Li等人,2002)。在小鼠胚胎干细胞(mESC)
中，LIF足以在没有饲喂细胞存在下通过活化Stat3将mESC维持在未分化状态(Niwa等人,
1998；Smith等人,1988)。此外，在没有LIF存在下gp130的被迫同源二聚体化也可以将mESC
维持在多能状态，从而表明，gp130的下游信号转导都是自我更新所需要的(Yoshida等人,
1994)。后续工作表明，Akt的活化(可能在gp130的下游)对于mESC自我更新而言是足够的
(Watanabe等人,2006)。LIF是不同组织中的MYC的有效刺激物，在这里我们证实了成体关节
软骨细胞中的LIF对MYC的显著活化。以前的研究已经证实，不同于其它因子，MYC单独足以
重新活化在成体终末分化的细胞中在胚胎干细胞中突出的基因簇(Wong等人,2008)。如我
们在这里证实的，MYC水平在快速生长中的胎儿组织中较高；MYC-诱导剂对干细胞-样程序
的短暂且受控制的上调可能对于组织再生和修复而言是有益的，特别是在缺少固有干细胞
的组织中。但是，MYC信号转导的延长上调会增加致癌转化、失控增殖和最终癌症的风险。
[0522] 很容易推测LIF可以通过与ES细胞类似的机制促进软骨细胞中的增殖和细胞存活，因为LIF刺激会引起AKT的强烈活化(图30A)。但是，对于由RCGD 423驱动的应答而言，这
明显不是事实，因为没有观察到AKT的活化。该差异可以表明，pSTAT3和MYC的诱导主要负责
由LIF和RCGD 423诱导的增殖性应答，这与我们的其它数据相一致。此外，我们的数据表明，
RCGD 423可以直接结合gp130；该相互作用如何通过gp130(经由潜在的构象变化或二聚化
事件)驱动信号转导仍然有待阐明。值得注意的是，基于我们的建模可能与药物相互作用的
4个氨基酸的缺失已经与肝细胞腺瘤中的STAT3的活动过度相关联(Rebouissou等人,
2009)。在分析的其它肿瘤中，附近残基的缺失会促进在没有配体存在下gp130的同源二聚
体化；RCGD 423是否起作用以可逆的方式促进类似的分子结果将是另外的实验的主题，并
且可以解释LIF和RCGD 423之间的信号转导的微妙差异。
[0523] IL-6家族成员在软骨生物学和发病机制中的功能已经成为许多研究的焦点(综述在(Kapoor等人,2011)。IL-6和制癌蛋白M已经作为疾病进展的介质涉入类风湿性关节炎中
(Guerne等人,1989)(Fearon等人,2006；Manicourt等人,2000；Nietfeld等人,1990)，其作
用机制包括促进蛋白聚糖降解和GAG裂解和募集炎症细胞。在中等至严重类风湿性关节炎
的情况下，抗-IL-6受体疗法已经被FDA批准。另外，还已经证实IL-6和OSM通过充当促炎细
胞因子或直接调节基质破坏而促进骨关节炎(Beekhuizen等人,2013；Ryu等人,2011；
Stannus等人,2010)。还已经证实LIF会促进体外蛋白聚糖吸收(Hui等人,2000)。结果，IL-6
家族的所有成员经常被认为对软骨细胞生物学和病原性有害。我们的数据表明，各种细胞
因子会在不同程度上活化MAPK和AKT并导致分解代谢基因的不同转录应答(图6A-6B)。此
外，OSM不会引起pSTAT3或MYC的任何上调，而IL-6和LIF都增加这些蛋白的水平。这是特别
有趣的，因为OSM和LIF可以通过相同的异源二聚体受体复合物(LIFR/gp130)发信号。这些
数据表明，响应于软骨细胞中的IL-6家族成员存在巨大的多样性，并且各种细胞因子(例如
IL-6和LIF)可以具有阳性的(增殖的诱导)和阴性的(分解代谢基因表达的增加)效应。RCGD 
423代表该故事的有趣新方面，因为它使gp130信号转导的一些下游效应分离，诸如AKT/NF-
κ B活化与STAT3/MYC活化。需要并正在进行在有害环境(即关节炎的和/或发炎的软骨)中
RCGD 423刺激的分子输出的进一步研究。
[0524] 我们已经证实，RCGD 423作为部分LIF激动剂起作用，从而模仿关节软骨中的许多由LIF驱动的相同应答。LIF在许多组织和系统中具有功能，包括神经干细胞自我更新
(Shimazaki等人,2001；Wright等人,2003)、肾祖细胞的维持(Tanigawa等人,2015)、mESC自
我更新(Smith等人,1988)、人ESC中原初多能性的建立(Chen等人,2015)和心脏再生(Zou等
人,2003)。RCGD 423是否可以在这些系统中替换LIF或可能产生如我们在软骨细胞中确定
的优良分子信号转导特性，代表在干细胞生物学和再生医学中具有潜在重大临床应用的有
趣问题集合。
[0525] 实验部分
[0526] 软骨细胞制备.成体关节软骨细胞源自National  Disease  Research Interchange(NDRI)提供的正常软骨样本。在选择性终止以后，得到胎儿关节软骨。在知情
同意后，在没有任何个人识别信息的情况下得到所有人样本。从健康的5-6月龄Yucatan迷
你猪的关节软骨得到猪软骨细胞。关于软骨细胞分离、处理和分析的详细描述，请参见补充
实验操作(Supplemental Experimental Procedures)。
[0527] RNA-测序和分析.制备RNA文库，并通过UCLA Clinical Microarray Core测序；关于涉及RNA分离、测序和数据分析的细节，请参见补充实验操作。
[0528] 高通量小分子筛选.将总肢体细胞从在E13.5切离的携带Col10a1-mCherry转基因的小鼠胚胎(JAX储备物编号017465)分离，以2,000个细胞/孔铺板，并培养14天。关于筛选
的详细描述，请参见补充实验操作。
[0529] 统计分析.对每个数据集和为集体分析组合的数据进行描述性统计。将数据转化成图，并用来自GraphPad软件(La Jolla,CA)的Prizm 6进行统计分析。应用描述性统计、
Student T检验(没有或有使用Holm-Sidak方法或单因素方差分析对多重比较的校正)，然
后进行Dunnett或Student-Newman-Keul氏检验。认为p<0.05是显著的。
[0530] 细胞培养和处理.仅将软骨细胞的早代(第0-2代)用于实验以避免软骨表型的去分化和损失(Wu等人,2014)。使用1、2或8mm活组织检查冲孔物制备软骨外植体，并在实验之
前确定每个外植体的湿重。为了细胞分离，如前所述消化软骨组织(Wu等人,2015)。出生后
石蜡包埋的关节和生长板样本由University of Twente(荷兰)的Marcel Karperien博士
和University of California Los Angeles的Nick Bernthal博士友情赠送。所有赠送的
材料是匿名的，且不携带个人标识符。细胞培养试剂购自Life Technologies,Inc.(Grand 
Island,New York)。生长因子LIF、OSM、IL-6、TNF-α、IL-1β购自Life Technologies,Inc.
(Grand Island,New York)。STATTIC、10058-F4、SC144盐酸盐和CP-690550购自Sigma 
Aldrich(St.Louis,MO)。RCGD 423(N-(4-溴苯基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-胺)由MolPort
(Riga,Latvia)合成并提供。在37℃在95％辅助和5％CO2的控湿气氛下在含有10％(vol/
vol)胎牛血清和1％青霉素-链霉素(vol/vol)的DMEM F12培养基中培养胎儿、成体和猪软
骨细胞。加入处理剂以后，给培养基补充含有1％(vol/vol)胎牛血清和1％青霉素-链霉素
(vol/vol)的DMEM F12培养基。对于3-维(3D)细胞培养物，如以前所述(Wu等人,2014)，使用
来自Cosmo Bio(Carlsbad,CA)的 水凝胶在来自Lonza(Walkersville,MD)的X-
vivo 15无血清培养基中的10％溶液，在有或没有RCGD 423的情况下温育成体人关节软骨
细胞。
[0531] 高通量小分子筛选.将总肢体细胞从在E13.5切离的携带Col10a1-mCherry转基因的小鼠胚胎分离。小鼠购自JAX(储备物编号017465)。使用ThermoLabs Multidrop 384分配
器将2,000个细胞/孔保藏在每个孔的培养基(不含酚磺酞的DMEM/F12，含有1％FBS、1％
Anti-Anti抗生素和10ng/mL的BMP-4)中；除了用于阴性对照的平板的第一列和最后两列以
外，每个孔含有独特化合物。然后给平板覆盖塑料盖并在培养箱中在37℃保存14天。成像之
前，加入Hoechst作为核染剂，然后使用Molecular Devices ImageXpress平板读数器来量
化mCherry和Hoechst信号。使用的放大率是10倍，将每个孔分成四个象限成像，共4个跨整
个孔的图像。使用ImageXpress软件来分析图像并量化荧光信号。筛选了共计170,000种化
合物。
[0532] 细胞代谢分析.根据生产商的说明书使用XF24仪器(Seahorse Biosciences)进行细胞氧耗量和线粒体功能的线粒体测定以测量基本呼吸。在实验之前48小时将试验的细胞
(100,000个细胞/孔)铺板进24-孔试验板中。每10分钟测量氧消耗速率和细胞外酸化速率
直到60分钟(速率1-6)。
[0533] 抗体染色和流式细胞计量术.对于流式细胞计量术细胞分选(FACS)分析，将细胞用胶原酶2(Worthington)和Tryple Select(Invitrogen)解离成单细胞混悬剂，然后与针
对LIF受体(LIFR)或BMP受体1B(BMPR1B)的PE或APC缀合的单克隆抗体(得自R&D Systems)
一起温育；PE-Cy7缀合的CD34抗体购自BD Biosciences或BioLegend,San-Diego,CA。与PE、
APC或PE-Cy7缀合的同种型对照抗体购自BD Biosciences。温育以后，将细胞在含有1％牛
血清的PBS中洗涤，并使用BD FACSAria或LSRII细胞计数器(BD Bioscience)进行分析。将
FACS文件输出，并使用FACSDiva软件(BD Biosciences)进行分析。
[0534] SDS-PAGE和蛋白质印迹分析.将经处理的和未处理的细胞在含有蛋白酶抑制剂(Pierce)的RIPA裂解和提取缓冲液(Pierce,Rockford,IL)中裂解，随后使用VirSonic 100
(SP Industries Company,Warminster,PA)在2的功率输出以15-秒脉冲声处理。通过BCA蛋
白测定(Pierce)确定蛋白浓度。利用4-15％Mini-PROTEAN TGX Precast Gels用SDS-PAGE
拆分蛋白，并转移至具有0.2-μm孔大小硝酸纤维素膜的Trans-Blot Turbo Transfer 
Packs。SDS-PAGE运行缓冲液、4-15％Mini-PROTEAN TGX Precast Gels、具有0.2-μm孔大小
硝酸纤维素膜的Trans-Blot Turbo Transfer Packs购自Biorad(Hercules,CA)。将硝酸纤
维素膜在含0.05％(v/v)吐温20(PBST)(Corning,Manassas,VA)的5％脱脂乳中封闭。然后
将膜与第一抗体磷酸-STAT3(#9131)、MYC(#5605)、NF-κB p65(#D14E12)、pAKT(#9272)组蛋
白3(#9715)(来自Cell Signaling(Danvers,MA))、MEK1/2(ab70613)和p38(ab795)(来自
Abcam(Cambridge,MA))一起温育过夜。在含有0.05％(v/v)吐温20(PBST)的PBS中洗涤以
后，将膜与山羊抗-兔IgG(H+L)第二抗体(Thermo Scientific Rockford,IL)一起温育。洗
涤以后，将膜用Clarity Western ECL Blotting Substrate(Hercules,CA)显影。
[0535] 克隆测定.对于克隆测定，将软骨细胞通过FACS分选并以1个细胞/孔沉积在96-孔培养板内的补充了1％FCS的DMEM/F12培养基(含有或不含LIF或RCGD 423)中。4周以后，对
于每种培养条件在至少300个孔中使用光学显微术计数克隆(具有50个细胞或更多细胞的
集落)。
[0536] 细胞凋亡和增殖的测定.如在生产商的方案中所述，分别使用原位细胞死亡检测试剂盒(TUNEL,Roche Diagnostics GmbH,德国)或得自Invitrogen的Click- 测定试剂
盒(Carlsbad,CA)，进行TdT介导的dUTP切口-末端标记(TUNEL)或EdU测定。对于EdU测定，在
固定之前24小时用EdU处理外植体。染色以后，使用荧光显微术分析切片。使用膜联蛋白V-
FITC(Miltenyi Biotec,San Diego,CA)抗体用Fortessa(BD Biosciences,San Jose,CA)
细胞计数器通过流式细胞计量术评价细胞凋亡。对于增殖，根据生产商的方案使用BrdU测
定(BD Biosciences,San Jose,CA)。
[0537] 培养物中的BMPR1B蛋白保留的评估.将BMPR1B+LIFR+人成体关节软骨细胞使用FACS进行分选，并以10,000个细胞/孔的密度沉积在96-孔培养板内的补充了1％FBS的
DMEM/F12培养基(Invitrogen)中。在铺板时加入生长因子或RCGD 423。在1、3和7天，使用针
对BMPR1B的抗体用FACS重新分析培养物。
[0538] RNA分离和qPCR.根据生产商的方案使用RNeasy Micro Kit(QIAGEN,Valencia,CA)提取总RNA。使用Bio-Rad T100热循环仪(Bio-Rad,Hercules,CA)进行定量反转录PCR。
引物序列可应请求得到。
[0539] RNA测序和数据分析.使用TruSeq试剂盒(Illumina)通过UCLA Clinical Microarray Core制备用于测序的RNA文库。将文库在HiSeq 2000/2500上在1X 50bp测序。
使用RNA-Seq通过期望最大化(Expectation Maximization)(RSEM；(Li和Dewey,2011)估计
转录物水平。使用RefSeq注解将读出映射至人基因组(hg19)。使用EBSeq方法(Leng等人,
2013)进行逐对差异表达评估；基于小于5％的假发现率(差异表达<0.05的后概率)，认为基
因是差异表达的。使用DAVID进行基因本体(GO)分析。使用MSigDB进行基因集合富集分析
(GSEA)。将具有大于1.5的倍数变化的基因的排序表用作GSEA输入。
[0540] 迁移测定.将细胞铺板在12-孔平板(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)中的Millicell 8μm  插入物(Millipore,Billerica,MA)上，并用10μMRCGD 423、10
μM MYC抑制剂(10058-F4)或10μM STAT3抑制剂(STATTIC)(来自Tocris Bioscience
(Bristol,UK))刺激。通过在48小时的处理以后计数，定量跨膜迁移的细胞。
[0541] GAG和DNA测定.将软骨外植体用PBS洗涤，然后直接消化或在-20℃保存。为了消化，将外植体转移进消化缓冲液中在56℃保持16-72h，所述消化缓冲液由在含有18.5μg/mL
碘乙酰胺和1μg/mL胃酶抑素A的Tris/乙二胺四乙酸(EDTA)缓冲液(pH 7.6)中的1mg/mL蛋
白水解酶K组成。完全消化以后，使用Infinite M1000Pro微量培养板读数器(Tecan)在
520nm的吸光度，用硫酸软骨素作为标准品，在磷酸盐缓冲液和乙二胺四乙酸缓冲液
(14.2g/L Na2HPO4和3.72g/L Na2EDTA,pH 6.5)中通过分光光度计法用1,9-二甲基亚甲蓝
氯化物染色确定GAG含量。使用Qubit 1.0荧光计(Invitrogen)通过CyQuant DNA Kit(Life 
Technology的Molecular Probes)确定外植体中的总DNA的量。
[0542] 胶原II ELISA.首先将培养的外植体在睾丸透明质酸酶(0.05％in 50mM HEPES)中在37℃消化2小时。将0.5M冰醋酸加入消化溶液中以使胶原膨胀最大化并提供最佳胃蛋
白酶接近。然后使用胃蛋白酶(250μg/ml)与旋转和偶尔轻轻涡旋组合地在4℃进一步消化
团粒18-24小时。将冷tris碱和NaOH加入消化溶液中以中和乙酸。将消化溶液立即剧烈地涡
旋，并随后在4℃旋转过夜以使胶原溶解最大化。将试管离心以分离未消化的组织和上清
液。对任何未消化的组织再次进行消化过程。将所有上清液组合用于ELISA。根据生产商的
说明书通过I/II型胶原检测试剂盒(Chondrex,Inc,Redmond,WA)测量上清液中的胶原II的
浓度，并归一化至在实验之前确定的DNA含量或外植体湿重。
[0543] 分子建模.在Swiss Dock服务器(Grosdidier等人,2011)上进行RCGD 423和gp130的细胞外结构域之间的入坞实验。使用PDB结构1I1R和3L5I(Berman等人,2000)。使用
PRODRG服务器(Schuttelkopf和van Aalten,2004)优化RCGD 423的结构。允许所有可旋转
的单键在配体中旋转，并将入坞结果用Chimera程序(Pettersen等人,2004)筛选和分析。
[0544] 碱性磷酸酶测定.将细胞用3.7％甲醛固定，并根据生产商的方案针对碱性磷酸酶活性用SigmaFast 5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯/4-硝基四氮唑蓝(BCIP/NBT)(Sigma 
Aldrich,St.Louis,MO)染色。
[0545] 实施例19.RCGD 423和衍生物的一般合成操作
[0546] 一般操作.在5mL乙醇中预混合2-溴-1-苯基乙-1-酮(1.0当量，0.5mmol)和1-(4-氟苯基)硫脲(1.0当量，0.5mmol)。将混合物使用Syrris Asia泵以预定的流速泵送穿过预
热的玻璃微流体反应器(Syrris Asia Flow Chemistry Module)，以具有期望的停留时间。
将结果收集在烧瓶中并在减压下浓缩。将粗制物溶解在10mL乙酸乙酯中，用2×10mL饱和
NaHCO3洗涤。将有机相合并，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将得到的粗产物使用预填充的二
氧化硅筒在Teledyne CombiFlash Rf200上纯化。用10:90己烷-乙酸乙酯洗脱，以98％收率
得到N-(4-氟苯基)-4-苯基噻唑-2-胺(MPA-1/RGCD 423F)。使用相同方法合成本文中公开
的其它化合物。
[0547] 尽管已经参考以上实施例描述了本发明，应该理解，在本发明的精神和范围内包括修改和变化。因此，本发明仅由以下权利要求限制。
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