哈米特林(HEMIASTERLIN)衍生物及其用途
阅读：300发布：2023-02-25
专利汇可以提供哈米特林(HEMIASTERLIN)衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供具有式(I)的化合物，还提供其合成方法和其在 治疗 癌症中的使用方法，其中R1－R7、X1、X2、R、Q和n如文中所定义。，下面是哈米特林(HEMIASTERLIN)衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种具有结构(I)的化合物：
和其医药上可接受的衍生物；
其中n为0、1、2、3或4；
X1和X2分别为CRARB、C(＝O)或-SO2-；其中RA和RB每次出现时分别为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
R1和R2各自分别为氢、-(C＝O)RC或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基部分；其中RC每次出现时分别为氢、OH、ORD或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；其中RD为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族、芳基或杂芳基部分；
R3和R4每次出现时分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂 芳基部分；或者其中R1、R2、R3和R4基团中任何两个一起可形成脂环族基、杂脂环 族基、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂 芳基)部分，或芳基或杂芳基部分；
R5、R6和R7各自分别为氢、-(C＝O)RE或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分，其中RE每次出现时各自为氢、OH、ORF或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者其中R5、R6和R7基团中的任何两者一 起形成脂环族基、杂脂环族基、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂 芳基)或杂脂环族基(杂芳基)部分，或芳基或杂芳基部分；其中RF为脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；或者当NR7经由双键与R连接时 R7不存在；
R为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且
Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ”、N3、＝N-OH或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族、芳基或杂芳基部分，其中RQ’和RQ”各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者RQ’和RQ”与其连接的氮原子一起形成脂 环族基、杂脂环族基、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基) 或杂脂环族基(杂芳基)部分，或芳基或杂芳基；限制条件为：
(viii)所述化合物并非自然发生的哈米特林(Hemiasterlin；和
(ix)下列基团并不如所定义的那样同时出现：
n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团， 所述亚甲基或-CH＝基团连接到吲哚部分从而形成三环部分；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或者R1为如上文定义的-CH＝时R2不存 在；
R3为氢，或者当CR3与CRyRz如上文定义通过双键相连时R3不存在；
R4为具有以下结构的部分：
其中Rw、Ry和Rz各自分别为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或者当CR3与CRyRz 如上文定义通过双键相连时Rz不存在；限制条件为Ry和Rz不同时为氢；Rx为氢 或可选的取代基，或者R1为如上文定义的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团时 Rx不存在；Y为可选的取代基；并且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；并且
-R-X2-Q一起代表视情况经取代的烷基部分或-Q’-C(O)X，其中Q’为视情况经 取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或亚苯基部分，其 中X为-OR’、-SR’或-NR’R″并且R’和R″每次出现时各自为氢或视情况经取代的 烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-并且所述化合物具 有以下结构：
其中R8a、R9a和R10a各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基部分；且其中R7、R8a、R9a和R10a基团中的任何两者可形成脂环族基、杂脂 环族基、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂 芳基)部分，或芳基或杂芳基部分。
3.根据权利要求2所述的化合物，其具有以下立体化学：
4.根据权利要求2所述的化合物，其中X2为C＝O并且所述化合物具有以下结构：
其中X1为C＝O、SO2或CRARB，其中RA和RB各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂 肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有以下立体化学：
6.根据权利要求2所述的化合物，其中X1为C＝O并且所述化合物具有以下结构：
其中X2为C＝O、SO2或CRARB，其中RA和RB各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂 肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
7.根据权利要求6所述的化合物，其具有以下立体化学：
8.根据权利要求4所述的化合物，其中X1为C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状部分；
并且所述化合物具有以下结构：
其中A、B、D和E每次出现时各自分别为CHRi、CRiRii、O、S和NRiRii，其中Ri 和Rii每次出现时各自不存在或者为氢、-C(＝O)Riii或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者其中Ri、Rii或Riii基团中任何两个相邻基团一 起形成含有3-6个原子的环脂族或杂环脂族部分，或芳基或杂芳基部分，其中Riii 每次出现时为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
N和A、A和B、B和D、D和E以及E和N各自分别在化合价允许时通过单键或 双键连接；并且
a、b、d和e各自分别为0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d和e的和为 4-7。
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有以下立体化学：
10.根据权利要求8所述的化合物，其中n为1；R1和R2各自分别为氢或甲基；R3为氢 并且R4为-CR4aR4bR4c；并且所述化合物具有以下结构：
其中R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基，并且R4c为芳基或杂芳基部分。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4c为经取代或未经取代的苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM 或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者其中R8b、R9b、 R10b和R11b基团中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族部分，或芳基或杂芳基部分；
其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；并且 NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
13.根据权利要求12所述的化合物，其具有以下立体化学：
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中p为1、2、3或4；q为0-12；并且S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者任何两个相邻的S1部分一起形成 脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中p为1并且q为0。
16.根据权利要求14所述的化合物，其具有以下立体化学：
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中R4a和R4b各自分别为低碳烷基，并且R4c为芳基或杂芳基部分。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4c为经取代或未经取代的苯基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中p为1、2、3或4；q为0-12；并且S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者任何两个相邻的S1部分一起形成 脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有以下立体化学：
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基部分，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c 和R12c基团中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族部分，或芳基或杂芳基部分；其 中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；并且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通 过单键或双键连接。
23.根据权利要求22所述的化合物，其具有以下结构：
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中R4a和R4b各自分别为低碳烷基，并且R4c为经取代或未经取代的芳基或杂芳 基部分。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R4c为经取代或未经取代的苯基。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
27.根据权利要求1、2、4、6、8、12、14和22中任一权利要求所述的化合物，其中 部分-(CR3R4)nNR1R2具有以下结构：
其中R3为氢，或者当带有R3的碳原子经由双键连接到N或M时R3不存在，并且 G、J、L和M每次出现时各自为CHRiv、CRivRv、O、S和NRivRv，其中Riv和Rv每次出 现时各自分别不存在或者为氢、-C(＝O)Rvi或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族、芳基或杂芳基部分；或者其中R2、Riv、Rv或Rvi基团中任何两个相邻基团一起 形成含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分；其中Rvi每次 出现时为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
N和G、G和J、J和L、L和M、M和CR3以及CR3和N各自分别在化合价允许时通 过单键或双键连接；并且
g、j、l和m各自分别为0、1、2、3、4、5或6，其中g、j、l和m的和为3-6。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中j为0；1和m均为1；R3为氢；G为CRG1；M 为CRM1RM2，并且部分-X1-(CR3R4)nNR1R2具有以下结构：
其中g为1、2、3或4；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自分别为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；并且
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基团中任何两个相邻基团一起可形成经取代或未 经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R2为氢、低碳烷基或酰基；RG1为氢、低碳烷基 或苯基；并且RM1和RM2各自分别为氢、低碳烷基、苯基，或者当RM1与L上的取代基一 起形成芳基或杂芳基部分时RM2不存在。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中G、J和M均为CH2；j、l和m各为1；并且部分 -(CR3R4)nNR1R2具有以下结构：
其中，RL1和RL2各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基部分。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R2为氢、低碳烷基或酰基；RL1和RL2各自分别为 氢、低碳烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
32.根据权利要求4或6所述的化合物，其中部分-(CR3R4)nNR1R2具有以下结构：
其中g为1、2、3或4；
RL1和RL2各自为氢、低碳烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
R2为氢、低碳烷基或酰基；
R5和R9a均为氢；
R6为叔丁基；
R7为甲基；
R8a为异丙基；
R10a为低碳烷基；并且
Q为ORQ’或NRQ’RQ”，其中RQ’和RQ”各自分别为氢、低碳烷基、杂烷基、芳 基或杂芳基，或者其中RQ’和RQ”与其连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基部分。
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
34.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
35.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中Q为OH或Et；
或其医药上可接受的盐。
36.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
38.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
39.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
40.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中S1为H、-CH2OMe、-C(＝O)OMe或-C(＝O)NH2；
或其医药上可接受的盐。
41.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
42.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
44.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其医药上可接受的盐。
45.一种用于制备具有以下结构的化合物的中间物：
其中g为1、2、3或4；
L为CRLLRL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基部分；并且其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基团一起 形成经取代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳 基部分；并且
其中所述中间物具有以下结构：
46.一种用于制备具有以下结构的化合物的中间物：
其中g为1、2、3或4；
R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和 的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基部分；
R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低 碳烷基；
R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱 和的低碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基部分；并且
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2基团中任何两个相邻的基团一起形成经取代或未 经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分；并且
其中所述中间物具有以下结构：
47.根据权利要求46所述的中间物，其中R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环 状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基。
48.根据权利要求46所述的中间物，其中R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、 异丙基、-CH(CH3)乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、 环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
49.根据权利要求46所述的中间物，其中R2为氢、甲基或苯甲基。
50.根据权利要求46所述的中间物，其中R2为氢或甲基。
51.根据权利要求46所述的中间物，其中R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
52.根据权利要求46所述的中间物，其中R6为叔丁基。
53.根据权利要求46所述的中间物，其具有以下结构：
54.根据权利要求46所述的中间物，其中R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁 基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基； 并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或 环丙基。
55.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物、医药上可接受的载剂或稀 释剂，并视情况进一步包含其它治疗剂。
56.根据权利要求55所述的医药组合物，其中所述化合物以有效抑制活体外癌细胞生长 的量存在。
57.根据权利要求55所述的医药组合物，其中所述化合物以有效导致活体内肿瘤退化的 量存在。
58.一种治疗癌症的方法，其包含：
向需要治疗的受检者投予治疗上有效量的根据权利要求1所述的化合物和医药 上可接受的载剂或稀释剂，以及可选的其它治疗剂。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法用于治疗前列腺癌、乳房癌、结肠癌、 膀胱癌、子宫颈癌、皮肤癌、睾丸癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、脑癌、肝癌、胰腺癌 或食道癌或淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症为非实体瘤。
技术领域
无
背景技术
哈米特林(1)首先是从在南非Sodwana海湾采集的海绵Hemiasterella minor(纲： 寻常海绵纲(Demospongiae)；目：Hadromedidia；科：Hemiasterllidae)中分离出来 的(见Kashman等人，美国专利5,661,175)。据报道，哈米特林展示对若干细胞系的抗 癌活性，包括人肺癌、人结肠癌和人黑色素瘤。
在此化合物的初始分离和报道之后，又分离出其它的哈米特林，并合成得到数种哈 米特林的衍生物并且研究了它们的生物活性。随后有报道说哈米特林和其某些类似物展 示出抗有丝分裂活性并且因此适用于某些癌症的治疗(见美国专利第6,153,590号及PCT 申请案WO 99/32509)。然而，仅制备非常有限数目的哈米特林的类似物，其中有一半本 身为天然产物，从Cymbastela sp.分离而得，或者通过对天然产物进行修饰得到。因此 可以制备并评价其生物学活性的衍生物的数目和类型是有限的。
很显然有必要发展合成方法学，用来获取并检验哈米特林的各种衍生物、尤其是那 些通过对天然产物进行修饰而无法得到的衍生物的治疗效果。特别感兴趣的还有开发出 新颖的展示出活体内良好的治疗曲线(例如，安全、有效，同时在生物介质中保持稳定) 的化合物。
发明内容
如以上讨论，有必要开发出新颖的哈米特林类似物进而评价其作为用于治疗癌症的 治疗剂的潜力。本发明提供具有通式(I)的新颖化合物：
并且另外提供其合成方法和其在治疗癌症中的使用方法，其中R1-R7、X1、X2、R、Q和 n如本文中所定义。还发现这些发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支架植入术 的损伤的血管的再狭窄中的用途。
在此化合物的初始分离和报道之后，又分离出其它的哈米特林，并合成得到数种哈 米特林的衍生物并且研究了它们的生物活性。随后有报道说哈米特林和其某些类似物展 示出抗有丝分裂活性并且因此适用于某些癌症的治疗(见美国专利第6,153,590号及PCT 申请案WO 99/32509)。然而，仅制备非常有限数目的哈米特林的类似物，其中有一半本 身为天然产物，从Cymbastela sp.分离而得，或者通过对天然产物进行修饰得到。因此 可以制备并评价其生物学活性的衍生物的数目和类型是有限的。
很显然有必要发展合成方法学，用来获取并检验哈米特林的各种衍生物、尤其是那 些通过对天然产物进行修饰而无法得到的衍生物的治疗效果。特别感兴趣的还有开发出 新颖的展示出活体内良好的治疗曲线(例如，安全、有效，同时在生物介质中保持稳定) 的化合物。
发明内容
如以上讨论，有必要开发出新颖的哈米特林类似物进而评价其作为用于治疗癌症的 治疗剂的潜力。本发明提供具有通式(I)的新颖化合物：
并且另外提供其合成方法和其在治疗癌症中的使用方法，其中R1-R7、X1、X2、R、Q和 n如本文中所定义。还发现这些发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支架植入术 的损伤的血管的再狭窄中的用途。
具体实施方式
认识到有必要获取并进一步探究哈米特林的新颖衍生物的生物学活性和一般来说 的此类肽，本发明提供如本文中更详细描述的肽化合物，其显示抗癌活性。因此，本发 明的化合物和其医药组合物适用于治疗癌症。在某些实施例中，本发明的化合物可用于 治疗下述疾病和病症，包括(但不限于)：前列腺癌、乳癌、结肠癌、膀胱癌、子宫颈 癌、皮肤癌、睾丸癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、脑癌、肝癌、胰腺癌或食道癌、淋巴瘤、 白血病和多发性骨髓瘤。在某些其它实施例中，还发现这些发明性化合物在防止经受例 如血管成形术和支架植入术的损伤的血管的再狭窄中的用途。
1)本发明化合物的概述
本发明化合物包括如以下进一步定义的通式(I)化合物：
其中n为0、1、2、3或4；
X1和X2分别为CRARB、C(＝O)或-SO2-；其中RA和RB每次出现时分别为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R1和R2各自分别为氢、-(C＝O)RC或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团，其中RC每次出现时分别为氢、OH、ORD或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂 脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RD为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团。
R3和R4每次出现时分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基基团；或其中R1、R2、R3和R4基团中任何两个一起可形成脂环族、杂脂环族、脂环族 基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团，或芳基 或杂芳基基团；
R5、R6和R7各自分别为氢、-(C＝O)RE或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基基团，其中RE每次出现时分别为氢、OH、ORF或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或其中R5、R6和R7基团中的任两者一起形成脂环族、杂 脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳 基)基团，或芳基或杂芳基基团，其中RF为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基基团；或者当NR7经由双键与R连接时，R7不存在；
R为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且
Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基基团，其中RQ’及RQ″各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基基团，或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成脂环族、杂脂环族、脂环 族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团，或芳 基或杂芳基基团；和
其医药上可接受的衍生物。
在某些实施例中，式(I)化合物和本文分类和亚类中所描述的化合物并非天然发 生的哈米特林。
在某些实施例中，式(I)化合物和本文分类和亚类中所描述的化合物不具有以下 结构：
在上文直接描述的化合物以及如在本文分类和亚类中所描述的化合物的某些实施 例中，所述化合物不包含多于四个连续的α-氨基酸残基；且/或如定义的以下基团中的 一个或一个以上基团不同时发生：
(a)n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1和R2各自分别为氢、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、芳 基-脂环族基团；且在R1和R2中至少一个为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基-脂肪族、芳基-脂环族基团并且都不为芳基、芳基-脂肪族或芳基-脂环族基团时，R1 和R2一起可形成三到七元环，其中芳基定义为经取代或未经取代的苯基、萘基、蒽基、 菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咪唑 基、噻唑基、噁唑基或吡啶基；
R3为氢；
R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自分别为氢、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族、芳基-脂肪族、芳基-脂环族基团；且当R4a和R4b中至少一个为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、芳基-脂环族基团并且都不为芳基、芳基-脂肪族或 芳基-脂环族基团时，R4a和R4b一起可形成三到七元环，且R4c为氢、脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、芳基-脂环族基团，其中芳基如上文定义；
R5、R6和R7各自分别为氢、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、 芳基-脂环族基团及芳基；
R选自由以下基团所组成的群组：线性、饱和或不饱和、经取代或未经取代的含有 一个到六个碳原子的烷基；且
Q为-ORG、-SRG、-NRGRH、-NHCH(Rx)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG和RH各自分别为氢、 脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族基团；RK为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族基团或具有结构-(CH2)tNRK1RK2的基团，其中t＝1-4且RK1和RK2各自为氢、脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族基团或-C(NH)(NH2)；
(b)n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1为连接到吲哚基团进而形成三环基团的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或者当R1为如上文定义的-CH＝时，R2不存在；
R3为氢，或者当CR3与CRyRz如上文定义通过双键相连时，R3不存在；
R4为具有以下结构的基团：
其中Rw、Ry和Rz各自分别为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或者当CR3与CRyRz 如上文定义通过双键相连时Rz不存在；Rx为氢或可选的取代基，或者当R1为如上文定义 的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团时Rx不存在；Y为可选的取代基；并且m为0、1、 2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R6为氢或烷基；并且
-R-X2-Q一起代表视情况经取代的烷基；
(c)n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或连接到吲哚基团进而形成三环基团的视情 况经取代的亚甲基或-CH＝基团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或者当R1为如上文定义的-CH＝时R2不存在；
R3为氢，或者当CR3与CRyRz如上文定义通过双键相连时R3不存在；
R4为具有以下结构的基团：
其中Rw、Ry和Rz各自分别为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或者当CR3与CRyRz 如上文定义通过双键相连时Rz不存在；限制条件为Ry和Rz不同时为氢；Rx为氢或可选 的取代基，或者当R1为如上文定义的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团时Rx不存在； Y为可选的取代基；并且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R6为氢或烷基；并且
-R-X2-Q一起代表视情况经取代的烷基或-Q’-C(O)X，其中Q’为视情况经取代的 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或亚苯基，其中X为-OR’、-SR’或-NR’R″且R’和R″每次出现时各自为氢或视情况经取代的烷基；
(d)n为1；
X1为C＝O；
R1为甲基；
R2和R3一起形成哌啶基；
R4和R5均为氢；
R6为-CH(CH3)CH2CH3；
R7为-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3；且
-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
(e)n为1；
X1为C＝O；
R1、R2和R7均为甲基；
R3和R5均为氢；
R4和R6各为异丙基；且
-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中Rx为氢或2-噻唑基；和/或
(f)n为1；
X1为C＝O；
R1和R2各自分别为氢或C1-4烷基；
R3和R5各为氢；
R4和R6各异丙基；
R7为甲基；且
-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中v为0、1或2；
R’为氢或C1-4烷基；
R″为C1-6烷氨基；羟基；视情况经苯基或苯甲基取代的C3-7环烷氨基；芳氨基；C1-4 烷氧基；苯肼基；视情况用一到三个取代基取代的杂环基，所述取代基选自由苯甲基、 二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰氧基、氨基、一或二烷氨基、酰氨基、烷 氧基羰氨基、苯基或卤素组成的群组；杂环基氨基；杂环烷基氨基，其中杂环基视情况 经一到三个选自由苯甲基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰氧基、氨基、 二烷氨基、酰氨基、烷氧基羰氨基或卤素组成的群组的取代基取代；均视情况经一到三 个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、一或二烷氨基、烷基、烷氧 基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧基羰氨基、杂环基、 1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊烯基、氨基、氨基磺酰基或苯甲基组成的群组的 取代基取代的芳烷氧基或芳烷基；或具有C1-4亚烃基的芳烷基氨基，且所述芳基视情况 经一到三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氨甲酰氧基、氰基、一或 二烷氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷 氧基羰氨基、杂环基、1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊烯基、氨基或苯甲基组成 的群组的取代基取代；且
R’″为氢；视情况经一到三个选自由羟基、烷氧基、氨基、一或二烷氨基、羰基、 烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲酰氧基或卤素组成的群组的取代基取代的烷 基；烯基；炔基；C3-7环烷基；视情况经一到三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、 烷基羰氧基、氰基、一或二烷氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、烷硫基、羟基、烷氧基羰氨基、杂环基、1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊 烯基、氨基或苯甲基组成的群组的取代基取代的芳基；或芳烷基，其中芳基视情况经一 到三个选自由卤素、烷氧羰基、氨甲酰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、一或二烷氨 基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧基羰 氨基、杂环基、1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊烯基、氨基或苯甲基组成的群组 的取代基取代；或杂环基烷基；
其中在段落(f)中引用的基团定义如下：
烷基是指直链或分支链烃基，其视情况经羟基、烷氧基、氨基、一或二烷氨基、乙 酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰氧基、氨甲酰基或卤素取代；
烯基是指具有至少一个双键的如上文定义的烷基的烃链；
炔基是指具有至少一个三键的如上文定义的烷基的烃链；
C3-7环烷基是指饱和的、具有3-7个碳原子的环状烃基，其视情况经烷基、苯基、 氨基、羟基或卤素取代；
C1-4亚烃基是指含有1-4个碳原子的二价线性或分枝烃链；
芳烷基是指连接到亚烃基的芳基；
杂环基是指具有一到三个选自O、N和S或其组合的杂原子的饱和、不饱和或芳香 族单价环状基团，其视情况经一个或一个以上苯甲基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、 烷基羰氧基、氨基、一或二烷氨基、酰氨基、烷氧基羰氨基或卤素取代；
氨基是指-NH2并且包括进一步由低碳烷基或所属领域中已知的氮保护基团取代的氨 基；
环烷基氨基是指经由氨基连接到一结构的如上述定义的环烷基；
芳氨基定义为芳基-NH-；
芳烷基氨基定义为芳烷基-NH-；
氨甲酰基是指基团-C(＝O)-NH2；
氨甲酰氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-；
烷基氨甲酰氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-烷基；
烷基羰氧基是指基团-O-C(＝O)-烷基；
芳烷氧基是指基团-O-芳烷基；且
烷硫基是指基团烷基-S-。
在以上(a)中描述的化合物和本文某些分类和亚类中描述的化合物的某些其它实 施例中，如定义的以下基团不同时发生：
n为1；X1和X2均为C(＝O)；R1和R2各自分别为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、乙 酰基；或R1和R2一起形成选自由环丙基、环丁基、环戊基和环己基组成的群组的基团； R3为氢；R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自分别为甲基、乙基、正丙基或正丁基；或者 R4a和R4b一起形成选自由β-环丙基、β-环丁基、β-环戊基和β-环己基组成的群组的 基团；且R4c为苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5和R7各自分别为氢或甲基；R6为具有三个 到六个碳原子的分支链烷基；且-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中R’为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；R″为氢、甲基、 乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；且Q为OH或ORG，其中RG为线性或分 枝的一个到六个碳原子的烷基。
在以上(a)中描述的化合物和本文某些分类和亚类中描述的化合物的某些其它实 施例中，如定义的以下基团不同时发生：
n为1；X1和X2均为C(＝O)；R1、R3和R5均为氢；R2为甲基；R4为-CR4aR4bR4c；R6为叔 丁基；且-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中R’为异丙基；R″为甲基；Q为OH；且
(a)R4a和R4b均为甲基；R4c为甲基或苯基；且R7为氢或甲基；
(b)R4a和R4b各为甲基；R4c为氢；且R7为甲基；或
(c)R4a和R4b各为氢；R4c为苯基；且R7为甲基。
在某些其它实施例中，式(I)化合物及本文分类和亚类中所描述的化合物，不具 有在WO 03/008378的第8页第28行至第25页第9行、第28页第1行至第23页第9 行以及第39页第16行至第80页第20行中公开的任何一种或一种以上化合物的结构， 该案以全文引用的方式并入本文中。
在某些其它实施例中，式(I)化合物及本文分类和亚类中所描述的化合物，不具 有在WO 03/008378的第10页第24行至第17页第18行、第17页第26行至第19页第 3行、第19页第10行至第20页第3行、第20页第17行至第21页第9行、第21页第 14-29行、第22页1-12行、第22页16-18行、第22页22至27行、第23页第1行至 第24页第21行、第24页第26行至第25页第9行以及第28页第1行至第32页第9 行中公开的任何一种或一种以上化合物的结构。
在某些其它实施例中，式(I)化合物及本文分类和亚类中所描述的化合物，不具 有在Nieman J.等人，″Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of哈米特林 Analogues″，Journal oF Natural Products，2003，66(2)：183-199中公开的任何一种 或一种以上化合物的结构，该参考案以全文引用的方式并入本文中。
在某些其它实施例中，在WO 99/32509、WO 96/33211、WO 99/31122、WO 97/43305、 JP 08 073444、DE 40 16994和/或WO 01/18032中具体和/或一般性公开的化合物不在 本发明的保护范围之内。
在某些其它实施例中，在Andersen等人，Tet.Lett.，38(3)：317-320，1997、 Billson等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，8：993-998，1998、 Dragovich等人，J.Med.Chem 41：2806-2818，1998、Hauske等人，J.Med.Chem. 35：4284-4296，1992和/或Nieman等人，J.Nat.Prod.66：183-189，2003中具体和/ 或一般性公开的化合物不在本发明的保护范围之内。
在某些实施例中，式(I)化合物和本文分类和亚类中所描述的化合物不具有任何 一种或一种以上以下结构：
在某些其它实施例中，式(I)化合物的定义如下：
X1和X2各自分别为CHRARB、SO2或C＝O，其中RA和RB各自分别为氢或经取代或未经取 代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基；
R1和R2各自分别为氢或线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基、 低碳杂烷基或酰基，或芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基及芳基可经取代或未经取 代；或
R1和R2一起可形成饱和或不饱和、经取代或未经取代的5到8个碳原子的环；
R3和R4每次出现时各自为氢或线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低 碳烷基、低碳杂烷基、低碳烷基(芳基)、低碳杂烷基(芳基)，或芳基或杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、芳基和杂芳基可经取代或未经取代； 或
R3和R4一起可形成饱和或不饱和、经取代或未经取代的3到8个碳原子的环；
携带R3和R4的碳原子可为S构型；
n为1；
R5为氢或保护基团；其中所述保护基团可为氮保护基团；
R6为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的 低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
携带R6的碳原子可为S构型；
R7为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的 低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或当NR7经由一个双键连接 到R时R7不存在；
R为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的烷基； 或含有1到10个碳原子、1到4个氮原子、0到4个氧原子和0到4个硫原子的杂脂肪 族基团；借此所述杂脂肪族基团可经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状或饱、 和或不饱和；
其中(i)烷基可具有结构：
其中R8a、R9a和R10a不存在，或者各自分别为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、 环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或杂芳 基；其中R7、R8a、R9a和R10a基团的任何两者可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和的 环状烷基、杂烷基、烷(芳基)或杂烷基(芳基)，或形成芳基或杂芳基；且其中携带R8a 的碳原子可为S构型；
(ii)杂烷基可具有结构：
其中R8b、R9b、R10b和R11b不存在，或者各自分别为氢或经取代或未经取代、线性或分 枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或酰基；或经取代或未经取代的 芳基或杂芳基；其中R7、R8b、R9b、R10b和R11b的任何两者可形成经取代或未经取代、饱和 或不饱和的环状烷基、杂烷基、烷(芳基)或杂烷基(芳基)，或经取代或未经取代的芳基 或杂芳基，其中NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b以及NR10b和CR11b各自分别在化合价 允许时通过单键或双键连接；且其中携带R8b的碳原子可为S构型；
(iii)或杂烷基可具有结构：
其中R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳 基或杂芳基；其中R7、R8c、R9c、R10c、R11c和R12c的任何两者可形成经取代或未经取代、 饱和或不饱和的环状烷基、杂烷基、烷(芳基)或杂烷基(芳基)，或经取代或未经取代的 芳基或杂芳基，其中NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和NR10c以及NR10c和CR11c各自分别在化 合价允许时通过单键或双键连接；且其中携带R8。的碳原子可为S构型；
Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″，其中RQ’和RQ″各自分别为氢或经取代或未经取代、线性或分 枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；或其中RQ’和RQ″一起可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和环状烷基或杂烷 基或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；和
其医药上可接受的衍生物。
在某些实施例中，本发明定义特别感兴趣的某些类别的化合物。例如，一类特别感 兴趣的化合物包括具有式(I)结构的化合物，其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-且所述化 合物具有结构：
其中R1-R7、X1、X2、Q和n在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基基团；且其中R7、R8a、R9a和R10a的任何两者可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和 脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环 族基(杂芳基)基团，或形成芳基或杂芳基。
另一类特别感兴趣的化合物，本文中称为(Ib)类，是由具有式(I)结构的化合 物组成，其中X2为C＝O且R为含有1到10个碳原子、1到4个氮原子、0到4个氧原子 以及0到4个硫原子的杂脂肪族基团，借此所述杂脂肪族基团可经取代或未经取代、线 性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和。
另一类特别感兴趣的化合物是由具有式(I)结构的化合物组成，其中X1为C＝O；n 为1；R1和R4一起形成环状杂环基或杂芳基；R3为氢，或者当携带R3的碳原子经由双键 连接到N或E时R3不存在；且所述化合物具有结构(Ic)：
其中R2、R5-R7、R、X2和Q在本文分类和亚类中定义；
G、J、L和M每次出现时分别为CHRiv、CRivRv、O、S和NRivRv，其中Riv和Rv每次出 现时分别不存在或者为氢、-C(＝O)Rvi或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团，或其中R2、Riv、Rv或Rvi基团中任何两个相邻基团一起形成经取代或未经取 代、饱和或不饱和的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团，其中Rvi每次出现时为 脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
N和G、G和J、J和L、L和M、M和CR3以及CR3和N各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接；并且
g、j、l和m各自分别为0、1、2、3、4、5或6，其中g、j、l和m的和为3-6。
另一类特别感兴趣的化合物是由具有式(I)结构的化合物组成，其中X1为C＝O；n 为1；R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 或者当R3与R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；且所述化合物具有结构(Id)：
其中R1、R2、R5-R7、R、X2和Q在本文分类和亚类中定义。
以下结构说明几种示范性(Ia)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
以下结构说明几种示范性(Ib)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
以下结构说明几种示范性(Ic)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
以下结构说明几种示范性(Id)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
本发明的其它化合物对读者而言是显而易见的。
上述每一类中的许多重要的亚类需要单独提及；例如，(Ia)类的一个重要亚类包 括具有式(Ia)结构的其中X2为C＝O的化合物；并且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n和Q在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；并且
X1为CRARB、SO2或C＝O；其中RA和RB各自分别为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
(Ia)类的另一重要亚类包括具有式(Ia)结构的其中X1为C＝O的化合物；且所述 化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n和Q在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；并且
X2为CRARB、SO2或C＝O；其中RA和RB各自分别为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
(Ia)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ia)结构的化合物：其中X1和X2各为 C＝O；n为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；且
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；且
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基。
(Ia)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ia)结构的化合物：其中X1和X2均为 C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状基团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7和n在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；
A、B、D或E每次出现时分别为CHRi、CRiRii、O、S和NRiRii，其中Ri和Rii每次出现 时分别不存在或者为氢、-C(＝O)Riii或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团，或其中Ri、Rii或Riii基团中任何两个相邻的基团一起形成含有3-6个原子 的脂环族或杂脂环族基团，或形成芳基或杂芳基，其中Riii每次出现时为脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
N和A、A和B、B和D、D和E以及E和N各自分别在化合价允许时通过单键或双键 连接；且
a、b、d和e各自分别为0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d和e的和为4-7。
(Ia)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ia)结构的化合物：其中X1和X2均为 C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状基团；n为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基 团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1、R2、R5-R7、A、B、D、E、a、b、d和e在本文分类和亚类中定义；
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基。
上述(Ia)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Ia) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-a.R1和R2各自为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-a.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-a.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基；
iv-a.R1为氢并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
v-a.R1和R2均为氢；
vi-a.携带R3和R4的碳原子为S构型；
vii-a.R3为氢并且R4为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-a.R3为氢并且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基并且R4c为经取代或未经取 代的芳基或杂芳基；
ix-a.R3为氢并且R4为-CR4aR4bPh，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基；
x-a.R4为经取代或未经取代的3-吲哚基团；
xi-a.R3为氢；
xii-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吡咯烷基；
xiii-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的硫代吗啉基；
xvii-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-a.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
xix-a.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-a.R3和R4各自分别为经取代或未经取代的低碳烷基、芳基或杂芳基；
xxi-a.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra和Rb各自为氢、经取代或未经取代、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rc为经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；
xxii-a.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra为氢、经取代或未经取代、线性或分枝、环 状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rb和Rc各自为经取代或未经取代的、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基；
xxiii-a.R3和R4均为氢；
xxiv-a.R3为苯基并且R4为低碳烷基；
xxv-a.R3为苯基并且R4为乙基；
xxvi-a.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-a.R3和R4一起形成环己基；
xxviii-a.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-a.R5为氢；
xxx-a.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
xxxi-a.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-a.R6为叔丁基；
xxxiii-a.携带R6的碳原子为S构型；
xxxiv-a.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxxv-a.R7为甲基；
xxxvi-a.-[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
c)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
d)RG1为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
e)RG1为氢、甲基或苯基；
f)RG1和L上的取代基一起形成经取代或未经取代的苯基；
g)RM1和RM2各自分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环 状或饱和或不饱和的低碳烷基、经取代或未经取代的苯基，或当RM1和L上的取代基一 起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基时RM2不存在；
h)RM1和RM2均为氢；
i)g为1或2；和/或
j)L为CH2、S或O；
xxxvii-a.-[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
c)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
d)RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱 和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
e)RL1和RL2均为氢；
f)RL1和RL2各自为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱 和的低碳烷基；或
g为1或2；
xxxvi-a.R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；并且
a)R8a为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳 烷基；
b)R8a为异丙基；
c)携带R8a的碳原子为S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
g)R10a为甲基；
xxxvii-a.n为1；
xxxviii-a.X1为C＝O；
xxxix-a.X1为CH2；
xl-a.X1为SO2；
xli-a.X2为C＝O；
xlii-a.X2为CH2；
xliii-a.X2为SO2；
xliv-a.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时分别为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1分别为-O-、-S-、NRk、-C(O)-，其中RJ和RK每次出现 时分别为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时分别为氢或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、 线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或 者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；并 且
xlv-a.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时分 别为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或 未经取代的芳基或杂芳基；或RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的 杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷 基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一 起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xliv-a.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’ 和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
(Ib)类的一个重要亚类包括具有式(Ib)结构的其中R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-的化合物；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n、X1和Q在本文分类和亚类中定义；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何两个 基团一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单键 或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中X1为C＝O；R 为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；n为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；且所述 化合物具有以下结构：
其中R1-R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；且
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何两个基 团一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂 肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单键 或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的环状杂烷基或杂芳 基；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂 环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时分别为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环 族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂 芳基基团；且
NR7和CR8以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中n为1；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的环状杂烷基或杂芳 基；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、X1和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8b和R9b各自分别为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环族基团，或 芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 且
NR7和CR8b以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括具有式(Ib)结构的其中R为 -C(R8c)C(R9c)N(R10c)C(R11c)OC(R12c)-的化合物；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n、X1和Q在本文分类和亚类中定义；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中X1为C＝O；n 为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-； 且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
上述(Ib)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Ib) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-b.R1和R2各自为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-b.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-b.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基；
iv-b.R1为氢并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙 基；
v-b.R1和R2均为氢；
vi-b.携带R3和R4的碳原子为S构型；
vii-b.R3为氢并且R4为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-b.R3为氢并且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基并且R4c为经取代或未经取 代的芳基或杂芳基；
ix-b.R3为氢并且R4为-CR4aR4bPh，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基；
x-b.R4为经取代或未经取代的3-吲哚基团；
xi-b.R3为氢；
xii-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吡咯烷基；
xiii-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的硫代吗啉基；
xvii-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-b.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
xix-b.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-b.R3和R4各自分别为经取代或未经取代的低碳烷基、芳基或杂芳基；
xxi-b.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra和Rb各自为氢、经取代或未经取代、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rc为经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；
xxii-b.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra为氢、经取代或未经取代、线性或分枝、环 状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rb和Rc各自为经取代或未经取代的、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基；
xxiii-b.R3和R4均为乙基；
xxiv-b.R3为苯基并且R4为低碳烷基；
xxv-b.R3为苯基并且R4为乙基；
xxvi-b.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-b.R3和R4一起形成环己基；
xxviii-b.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-b.R5为氢；
xxx-b.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
xxxi-b.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-b.R6为叔丁基；
xxxiii-b.携带R6的碳原子为S构型；
xxxiv-b.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxxv-b.R7为甲基；
xxxvi-b.-[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
b)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
c)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
d)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
e)RG1为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
f)RG1为氢、甲基或苯基；
g)RG1和L上的取代基一起形成经取代或未经取代的苯基；
h)RM1和RM2各自分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环 状或饱和或不饱和的低碳烷基、经取代或未经取代的苯基，或者当RM1和L上的取代基 一起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基时RM2不存在；
i)RM1和RM2均为氢；
j)g为1或2；和/或
k)L为CH2、S或O；
xxxviii-a.-C[(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
c)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
d)RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱 和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
e)RL1和RL2均为氢；
f)RL1和RL2各自为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱 和的低碳烷基；或
g为1或2；
xxxvii-b.R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-，且
a)R8b为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳 烷基；
b)R8b为异丙基；
c)携带R8b的碳原子为S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的吡咯烷环；或者
h)R9b和R11b一起形成经取代或未经取代的噻唑环；
xxxviii-b.R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-，且
a)R8C为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳 烷基；
b)R8c为异丙基；
c)携带R8c的碳原子为S构型；
d)R9c和R10c各自分别为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱 和或不饱和的低碳烷基；
e)CR9c和CR10c通过双键相连；
f)CR9c和CR10c通过双键相连并且R9c为氢；或
g)CR9c和CR10c通过双键相连并且R10c为甲基；
xxxix-b.n为1；
xl-b.X1为C＝O；
xli-b.X1为CH2；
xlii-b.X1为SO2；
xliii-b.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时各自为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1各自为-O-、-S-、NRK、-C(O)-基团，其中RJ和RK每次 出现时各自为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时各自为氢或脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未 经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂 芳基；
xliv-b.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时各 自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或 未经取代的芳基或杂芳基；或RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的 杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷 基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一 起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xlv-b.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’ 和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
(Ic)类的一个重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；j为0；l和m均为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2；并且 所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为1、2、3或4；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团；
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基团一起形成经取代或未经取代 的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团或形成芳基或杂芳基。
(Ic)类中另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；G、 J和M均为CH2；j、l和m均为1；R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，R3为氢；并且所述化合 物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为0、1、2或3；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a中的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂 芳基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l和m各为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2； 并且所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团；
RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2中任何两个相邻的基团一起可形成经取代或未经取代的 含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团或芳基或杂芳基；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别为不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂 肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何 两个相邻基团一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单 键或双键连接。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l和m均为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2； R10b和R11b一起形成环状杂烷基；并且所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂 环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环 族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂 芳基基团；且
NR7和CR8b以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ic)类中另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；G、 J和M均为CH2；j、l和m均为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-，R3为氢；并且所述 化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为0、1、2或3；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何 两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单键 或双键连接。
(Ic)类中的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O； G、J和M均为CH2；j、l和m均为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-，R3为氢；R10b和 R11b一起形成环状杂烷基；并且所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
g为0、1、2或3；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环族基团，或 芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 且
NR7和CR8b以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；j为0；l和m均为1；R3为氢；G为CHRG1；M为 CRM1RM2；并且所述化合物具有结构：
其中R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团；
RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2中任何两个相邻的基团一起可形成经取代或未经取代的 含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团或芳基或杂芳基；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；G、J和M均为CH2；j、l和m均为1；R3为氢；
并且所述化合物具有结构：
其中R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为0、1、2或3；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝0)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
上述(Ic)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Ic) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-c.R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不 饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-c.R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和 的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-c.R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
iv-c.R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
v-c.R2为氢；
vi-c.R2为氢、甲基或苯甲基；
vii-c.R2为甲基；
viii-c.R2为酰基，其中所述酰基为氮保护基团；
ix-c.R3为氢；
x-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的吡咯烷基；
xi-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的哌啶基；
xii-c.具有结构 的甚团形成经取代或未经取代的噻唑烷基；
xiii-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的吗啉基；
xiv-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的硫代吗啉基；
xv-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的吲哚基；
xvi-c.R5为氢；
xvii-c.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xviii-c.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xix-c.R6为叔丁基；
xx-c.携带R6的碳原子为S构型；
xxi-c.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxii-c.R7为甲基；
xxiii-c.R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；并且
a)R8a为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
b)R8a为异丙基；
c)携带R8a的碳原子为S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；或
g)R10a为甲基；
xxiv-c.R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-，且
a)R8b为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
b)R8b为异丙基；
c)携带R8b的碳原子为S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基或酰基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的吡咯烷环；或者
h)R9b和R11b一起形成经取代或未经取代的噻唑环；
xxv-c.R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-，且
a)R8C为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
b)R8c为异丙基；
c)携带R8c的碳原子为S构型；
d)R9c和R10c各自分别为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或 饱和或不饱和的低碳烷基；
e)CR9c和CR10c通过双键相连；
f)CR9c和CR10c通过双键相连并且R9c为氢；或者
g)CR9c和CR10c通过双键相连并且R10c为甲基；
xxv-c.具有结构 的基团代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
l)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
m)RG1为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
n)RG1为氢、甲基或苯基；
o)RG1和L上的取代基一起形成经取代或未经取代的苯基；
p)RM1和RM2各自分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非 环状或饱和或不饱和的低碳烷基、经取代或未经取代的苯基，或者当RM1和L上的取代 基一起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基时RM2不存在；
q)RM1和RM2均为氢；
r)g为1或2；和/或
s)L为CH2、S或O；
xxvi-c.具有结构 的基团代表具有以下结构的基团：
g)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
h)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
i)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
j)RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或 饱和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
k)RL1和RL2均为氢；
l)RL1和RL2各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不 饱和的低碳烷基；和/或
m)g为1或2；
xxvii-c.X2为C＝O；
xxviii-c.X2为CH2；
xxix-c.X2为SO2；
xxx-c.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时各自为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1各自为-O-、-S-、NRK、-C(O)-基团，其中RJ和RK每次 出现时各自为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时各自为氢或脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未 经取代、线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或 杂芳基；
xxxi-c.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时各 自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代 或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取 代的杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环 状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮 原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xxxii-c.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者 RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
(Id)类的一个重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中R为 -CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；X2为C＝O；且所述化合物具有以下结构：
其中R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者当R3与R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；并且
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基基团；且其中R7、R8a、R9a和R10a中任何两个基团可形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳 基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团，或芳基或杂 芳基。
(Id)类的另一重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；且所述化合物具有以下结构：
R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或 者当R3和R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何 两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单 键或双键连接。
(Id)类的另一重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；R10b和R11b一起形成环状杂烷基；且所述化合物具 有以下结构：
其中R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者当R3和R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环族基团，或 芳基或杂芳基；其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 且
NR7和CR8以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Id)类的另一重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8c)C(R9c)N(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且所述化合物具有以下结构：
R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或 者当R3和R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基；其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
上述(Id)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Id) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-d.R1和R2各自为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-d.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-d.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基；
iv-d.R1为氢并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙 基；
v-d.R1和R2均为氢；
vi-d.R1和R2各自为氢或甲基；
vii-d.R1和R2均为氢；
viii-d.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
ix-d.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和 或不饱和的低碳烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
x-d.R3和R4各自分别为经取代或未经取代的低碳烷基、芳基或杂芳基；
xi-d.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra和Rb各自为氢、经取代或未经取代、线性或 分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rc为经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
xii-d.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra为氢、经取代或未经取代、线性或分枝的、 环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rb和Rc各自为经取代或未经取代的、线性 或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基；
xiii-d.R3和R4均为乙基；
xiv-d.R3为苯基并且R4为低碳烷基；
xv-d.R3为苯基并且R4为乙基；
xvi-d.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基；
xvii-d.R3和R4一起形成环己基；
xviii-d.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xix-d.R5为氢；
xx-d.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
xxi-d.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxii-d.R6为叔丁基；
xxiii-d.携带R6的碳原子为S构型；
xxiv-d.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxv-d.R7为甲基；
xxvi-d.R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；并且
i)R8a为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
j)R8a为异丙基；
k)携带R8a的碳原子为S构型；
l)R9a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；
m)R9a为氢；
n)R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；或
o)R10a为甲基；
xxvii-d.R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-，且
p)R8b为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
q)R8b为异丙基；
r)携带R8b的碳原子为S构型；
s)R9b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
t)R10b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基或酰基；
u)R10b为氢、甲基或乙酰基；
v)R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的吡咯烷环；
w)R9b和R11b一起形成经取代或未经取代的噻唑环；
xxviii-d.R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-，且
h)R8c为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
i)R8c为异丙基；
j)携带R8c的碳原子为S构型；
k)R9c和R10c各自分别为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或 饱和或不饱和的低碳烷基；
l)CR9c和CR10c通过双键相连；
m)CR9c和CR10c通过双键相连并且R9c为氢；或
n)CR9c和CR10c通过双键相连并且R10c为甲基；
xxix-d.X2为C＝O；
xxx-d.X2为CH2；
xxxi-d.X2为SO2；
xxxii-d.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时各自为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2，且Z1各自为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ和RK每次出现 时各自为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、 线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基； 或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；
xxxiii-d.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时各 自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代 或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取 代的杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环 状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮 原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xxxiv-d.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组 的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者 RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
读者应了解，特别感兴趣的化合物尤其包括具有与上述一个或一个以上亚类的相同 特性的化合物。这些亚类中的一些由以下类别的化合物说明：
I)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9a-R10a和Q如上文和本文亚类中定义，并且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
II)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b和R9a-R10a如上文和本文亚类中定义， 并且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
还应了解，对于以上描述的亚群I-II中的每一亚群，多种其它亚类是特别感兴趣 的，包括，但不限于，以上描述的那些i-a类到xliv-a类和以上描述的以及在本文的 实例描述中的化合物的分类、亚类和种类。
III)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9b-R11b和RG如上文和本文亚类中定义，并且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
IV)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b和R9b-R10b如上文定义和本文亚类中 定义，并且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
V)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9c-R12c和RG如上文和本文亚类中定义，并且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
还应了解，对于以上描述的亚群III-V中的每一亚群，多种其它亚类是特别感兴趣 的，包括，但不限于，以上描述的那些i-b类到xlv-b类和以上描述的以及在本文的实 例中描述的化合物的分类、亚类和种类。
VI)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中L、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文和本文亚类中定义；g为1或2；Q为ORQ’，其 中RQ’为氢或低碳烷基；且R2和R6各自为经取代或未经取代的线性或分枝的低碳烷基。
VII)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中g、R9a-R10a、RL1和RL2如上文和本文亚类中定义；X1为CH2或C＝O；R2和R6分别 为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基；并且Q为ORQ’或NRQ’RQ″，其中RQ’为氢 或低碳烷基，或RQ’和RQ″与其相连的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基，借此 上述烷基中的每一烷基可为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的。
VIII)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、L、a、b、d、e、p、R9b、RG1、RM1和RM2如上文和本文亚类中定义； g为1或2；并且R2和R6各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基。
IX)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中p、R9b、RL1、RL2、RQ’和RQ″如上文和本文亚类中定义；并且R2和R6各自为经取 代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基。
还应了解，对于以上描述的亚群VI-IX中的每一亚群，多种其它亚类是特别感兴趣 的，包括，但不限于，以上描述的那些i-c类到xxxii-c类和以上描述的以及在本文的 实例中描述的化合物的分类、亚类和种类。在某些实施例中，对于上文的VI-IX亚群的 化合物，R2为甲基、异丙基、仲丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2。在某些实施例中，对于上文 VI-IX亚群中的化合物，R6为叔丁基或异丙基。在某些实施例中，对于上文的VI-IX亚 群的化合物，R2为甲基、异丙基、仲丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2，并且R6为叔丁基或异丙基。 在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为甲基并且R6为叔丁基。 在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为异丙基并且R6为叔丁基。 在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为仲丁基并且R6为叔丁基 或异丙基。在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为 -CH(CH3)CH(CH3)2并且R6为叔丁基。
X)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1、R9a、R10a和RG如上文和本文亚类中定义；并且R3和R4各自分别为烷基、杂 烷基、杂烷基(芳基)或烷基(芳基)，或者R3和R4一起形成环烷基或杂烷基。
还应了解，对于以上描述的X亚群，多种其它亚类是特别感兴趣的，包括(但不限 于)以上描述的那些i-d类到xxxiv-d类以及上述的和在本文的实例中描述的化合物的 分类、亚类和种类。
上述化合物中的一些化合物可包含一个或一个以上对称中心并因此可存在各种异 构形式，例如立体异构体和/或非对映异构体。应理解本发明涵盖每一种可能的异构体， 例如基于不对称碳的几何异构体、光学异构体、立体异构体和互变异构体，异构体可发 生在本发明化合物和这些异构体的混合物的结构中，并且不限于在本发明书中公开的化 合物所展示的特定立体化学。应进一步了解，在本文的实例中提到的一些化合物的绝对 立体化学尚未确定，并且当给这些化合物指定立体化学时，仅是暂定的并表示这些化合 物存在一系列非对映异构体和/或以纯的形式分离出非对映异构体。因此，本发明化合 物和其医药组合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体或立体异构体的混 合物的形式。在某些实施例中，本发明的化合物是对映纯化合物。在某些其它实施例中， 提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，如在本文中描述的某些化合物除另有说明外可具有以Z或E异构体存在的一 个或一个以上双键。本发明还包含作为大体不含其它异构体的单一异构体或者作为各种 异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)的化合物。本发明还涵盖如上文描 述的特定化合物的互变异构体。在以上提及的化合物本身之外，本发明还涵盖这些化合 物的医药上可接受的衍生物以及包含一种或一种以上本发明化合物和一种或一种以上 医药上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可通过在不同条件下将式(I)化合物结晶而制备并且可作为形成 本发明的一部分的通式(I)化合物的多晶型物的一种或组合存在。举例来说，不同的 多晶型物可以通过在不同温度下进行结晶或通过在结晶过程中使用从非常快到非常慢 的冷却的各种冷却模式而使用不同的溶剂识别和/或制备，或用不同的溶剂混合物进行 重结晶。还可通过在加热或熔融化合物后逐渐冷却或快速冷却获得多晶型物。多晶型物 的存在可通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、X射线粉末衍射法和 /或其它技术确定。因此，本发明涵盖发明性化合物、其衍生物、其互变异构形式、其 立体异构体、其多晶型物、其医药上可接受的盐、其医药上可接受的溶剂化物和包含这 些化合物的医药上可接受的组合物。
2)化合物和定义
如上文所述，本发明提供具有一定范围生物学特性的新颖化合物。本发明的化合物 具有与治疗例如增生性疾病——包括(但不限于)癌症的疾病或其它病症相关的生物学 特性。在某些其它实施例中，还发现这些发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支 架植入术的损伤的血管的再狭窄中的用途。
本发明的化合物包括上文特别提出的和本文描述的那些化合物，并且部分在本文其 它地方所公开的各种分类、亚类和种类中加以说明。
此外，本发明还提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物，以及使用这些化合物、 这些化合物的医药组合物或这些化合物与一种或一种以上其它治疗剂的组合治疗受检 者的方法。本文中使用的短语“医药上可接受的衍生物”表示一旦给予患者就能够(直 接或间接地)提供本文另外描述的化合物或其代谢物或残基的此化合物的任何医药上可 接受的盐、酯或此酯的盐或任何其它加合物或衍生物。因此医药上可接受的衍生物尤其 包括前药。前药是化合物的衍生物，通常具有显著降低的医药活性，并含有容易在活体 内去除的其它基团，从而产生具有医药活性类型的母体分子。前药的一个实例为在活体 内裂解而产生感兴趣的化合物的酯。各种化合物的前药以及用于衍生母体化合物以产生 前药的材料和方法是已知的并可用于本发明。在下文中将更详细地讨论某些示范性医药 组合物和医药上可接受的衍生物。
众多合适的前药基团和关于其选择、合成和使用的信息在所属领域是众所周知的。 感兴趣的前药基团的实例尤其包括可连接到含伯胺或仲胺的官能团的前药基团。这类前 药基团的实例包括：
关于这些前药基团的合成，见Borchardt，R.T.等人，J.Org. Chem.1997，43，3641-3652.
R1＝所有天然或非天然的氨基酸
关于这些前药基团的合成，见Zhou，X-X.等人，PCT WO 99/51613.
R1＝C1-C4烷基、环烷基、烷氧基、氨烷基等
R2＝所有天然或非天然的氨基酸
关于这些前药基团的合成，见Ezra，A.等人，J.Med.Chem. 2000，43，3641-3652.
R1、R2＝所有天然或非天然的氨基酸
其它感兴趣的前药基团的实例包括可连接到含羟基的官能团的前药基团。这类前药 基团在所属领域是已知的，并且相关领域的技术人员很容易识别。本发明涵盖本文描述 的化合物的任何前药形式。
本发明的某些化合物和特定官能团的定义也将在下文更详细地描述。对于本发明的 目的，化学元素是根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第 75版，内封面)识别，并且特定官能团一般如本文描述定义。此外，有机化学的一般原 理和特定官能团与反应性在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999中有所描述，此参考案的全文以引用的方式并入本文 中。此外，所属领域的普通技术人员应了解本文描述的合成方法利用了多种保护基团。 本文中使用的术语“保护基团”意指例如O、S或N的特殊官能团被暂时阻断从而使得 反应能够选择性地在多官能化合物中的另一反应部位发生。在优选实施例中，保护基团 以良好的产率选择性地反应，得到对预计反应稳定的受保护基质；保护基团必须能够用 容易得到的、优选为无毒的并且不攻击其它官能团的试剂以良好的产率选择性地去除； 保护基团形成容易分离的衍生物(更优选地不产生新的立体对称中心)；并且所述保护 基团具有最小化量的其它官能团进而避免另外的反应部位。具体地说，可利用氧、硫、 氮和碳保护基团。举例来说，在某些的实施例中，利用了某些示范性氧保护基团。这些 氧保护基团包括(但不限于)甲基醚类、经取代的甲基醚类(例如，MOM(甲氧基甲基 醚)、MTM(甲基硫甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)和PMBM(对甲氧基苄氧基甲基醚)等)、 经取代的乙基醚类、经取代的苯甲基醚类、硅烷基醚类(例如，TMS(三甲基硅烷基醚)、 TES(三乙基硅烷基醚)、TIPS(三异丙基硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基醚)、 三苯甲基硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基硅烷基醚)等)、酯类(例如甲酸酯、乙酸酯、 苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯和二氯乙酸酯等)、碳酸盐类、环状缩醛类和缩酮类。在某 些其它示范性实施例中，利用氮保护基团。这些氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸 酯类(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和经取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc)等)、 酰胺类、环状酰亚胺衍生物类、N-烷基和N-芳基胺类、酰亚胺衍生物类和烯胺衍生物类 等。在本文中详细描述了某些其它示范性保护基团，应了解本发明并不意在限制这些保 护基团；相反，使用以上标准可更容易地识别各种其它的等效保护基团并用于本发明。 此外，在″Protective Groups in Organic Synthesis″第三版，Greene，T.W.and Wuts， P.G.，Eds.，John Wiley & Sons，纽约：1999中描述了各种保护基团，此参考案全文以 引用的方式并入本文中。
应了解本文中描述的化合物可经任何数目的取代基或官能团取代。一般来说，前面 有或没有术语“视情况地”的术语“经取代的”和包含在本发明的结构式中的取代基 是指在给定的结构中用指定取代基替代氢基。当在任何给定结构中的一个以上位置由一 个以上选自指定群组的取代基取代时，在每个位置上的取代基可以相同或不同。本文中 使用的术语“经取代的”意在包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛意义上 讲，可允许的取代基包括非环状和环状、分枝和未分枝、碳环和杂环、芳香族或非芳香 族的有机化合物取代基。对于本发明的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满 足杂原子的化合价的任何本文中描述的可允许的有机化合物取代基。此外，本发明并不 意在以任何方式受所述可允许的有机化合物取代基的限制。本发明预见的取代基和变量 的组合优选为导致形成在治疗(例如)癌症中有用的稳定化合物的那些组合。本文中使 用的术语“稳定”优选地是指具有足够允许制造的稳定性并且在可检测到的足够的时 间内并优选地在用于本文详细的目的的足够时间内保持化合物的完整性的化合物。
本文中使用的术语“脂肪族”包括饱和和不饱和、直链(即未分枝的)或分枝的脂 肪族烃，其可视情况经一个或一个以上官能团取代。所属领域的普通技术人员应了解， “脂肪族”在本文中意在包括(但不限于)烷基、烯基和炔基。因此，本文中使用的术 语“烷基”包括直链和分枝链的烷基。类似规则适用于例如“烯基”、“炔基”和类似 物的其它通称。此外，本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和类似物涵盖 经取代和未经取代的基团。在某些实施例中，如本文中所使用，“低碳烷基”用于表示 具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、分枝或未分枝的)。
在某些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。 在某些其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。 在另一些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另 一些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在另一些 实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-4个脂肪族碳原子。由此说明性脂 肪族基团包括(但不限于)(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基和其类 似物，所述脂肪族基团还可携带一个或一个以上取代基。举例来说，烯基包括(但不限 于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基和其类似物。代表性炔基包括(但不 限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基和其类似物。
本文中使用的术语“脂环族”是指结合脂肪族和环状化合物的特性的化合物，并且 包括(但不限于)环状、多环脂肪族烃和桥式环烷基化合物，其视情况经一个或一个以 上官能团取代。所属领域的普通技术人员应了解，本文中“脂环族”意在包括(但不限 于)环烷基、环烯基和环炔基，其视情况经一个或一个以上官能团取代。举例来说，说 明性脂环族基团由此包括(但不限于)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、 环戊基、-CH2-环戊基-n、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰 片基和其类似物，这些基团还可携带一个或一个以上取代基。
本文中使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧原子或硫原子连接到母 体分子部分的如先前定义的烷基。在某些实施例中，所述烷基含有1-20个脂肪族碳原 子。在某些其它实施例中，所述烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一些实施例中， 本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，所述 烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在再一些实施例中，所述烷基含有1-4个脂肪族碳原子。 烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁 氧基、新戊氧基和正己氧基。硫代烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫 基、异丙硫基、正丁硫基和其类似物。
术语“烷氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’为本文定义的烷基。术语“氨 烷基”是指具有结构-NH2R’的基团，其中R’为本文定义的烷基。在某些实施例中，所 述烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施例中，所述烷基含有1-10个脂肪族 碳原子。在另一些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原 子。在再一些实施例中，所述烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在又一些实施例中，所述 烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、异丙 氨基和其类似物。
以上描述的本发明化合物的脂肪族(或其它)部分的取代基的一些实例包括(但不 限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷 基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、 杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、 -N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各自包括(但不限于)脂肪族基、脂 环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，以上和此 处描述的取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，并且其中以上 和此处描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般适用的取代基的其它实例 由本文中描述的实例中所展示的具体实施例说明。
一般来说，本文使用的术语“芳基”和“杂芳基”是指具有优选3-14个碳原子的 稳定的单或多环、杂环、多环和多杂环不饱和基团，各自可经取代或未经取代。应了解 如本文定义的芳基和杂芳基可经由脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳 基或杂芳基连接并因此还包括-(脂肪族基)芳基、-(杂脂肪族基)芳基、-(脂肪族基)杂 芳基、-(杂脂肪族基)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基和-(杂烷 基)杂芳基。因此，本文中使用的短语“芳基或杂芳基”与“芳基、杂芳基、-(脂肪族 基)芳基、-(杂脂肪族基)芳基、-(脂肪族基)杂芳基、-(杂脂肪族基)杂芳基、-(烷基) 芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基和-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但 不限于)任何先前提及的取代基，即对脂肪族基团或文中公开的其它基团提到的导致形 成稳定化合物的取代基。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳香 环的单或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基和其 类似物。在本发明的某些实施例中，如本文使用的术语“杂芳基”是指具有5至10个 环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为各自选 自S、O和N的其它杂原子；而剩下的环原子为碳，所述基团经由任何环原子与分子的 其它部分相连，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁 唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基和其类似 物。
应了解芳基和杂芳基(包括二环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括所述基 团上的1、2或3个氢原子分别经包括(但不限于)以下基团的基团中的任何一个或一 个以上基团替代：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷 基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、 杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、 -CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、 -OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各自包括(但不限于) 脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳 基，其中任何以上和这里描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、 杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或 非环状，并且其中以上和这里描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般适 用的取代基的另外实例由本文中描述的实例中所展示的某些实施例说明。
本文中使用的术语“环烷基”具体是指具有3到7个、优选为3到10个碳原子的 基团。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和其 类似物，如在其它脂肪族、杂脂肪族或杂环脂环族基团的情况下，其可视情况由取代基 取代，所述取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、 芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷基 硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、 -CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、 -OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各 自包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、 烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何以上和此处描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、 杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可经取代或未经取代、分枝 或未分枝、环状或非环状，并且其中以上和此处描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或 未经取代。一般适用的取代基的另外实例由本文中描述的实例中所展示的某些实施例说 明。
本文中使用的术语“杂脂肪族基”是指其中主链中的一个或一个以上碳原子已经 由杂原子取代的脂肪族基团。因此，杂脂肪族基团是指含有替代(例如)碳原子的一个 或一个以上氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族链。杂脂肪族基团可为分枝或线性不分枝 的。在某些实施例中，杂脂肪族基团通过由一个或一个以上基团单独地替代其上的一个 或一个以上的氢原子而被取代，所述取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂 脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂 烷氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、 -OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、 -CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX， 其中RX每次出现时各自包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族 基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何以上和此处描述的脂肪族基、脂 环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可为 经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，并且其中以上和此处描述的芳基或 杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般适用的取代基的另外实例由本文中描述的实例 中所展示的某些实施例说明。
本文中使用的术语“杂脂环族基”是指结合杂脂肪族和环状化合物的特性的化合 物，并且包括(但不限于)饱和和不饱和的、单或多环的杂环，例如吗啉基、吡咯烷基、 呋喃基、硫代呋喃基和吡咯基等，这些基团视情况经一个或一个以上官能团取代。
本文中使用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”是指具有一个、两个或三个卤素原子连接到其上的如上文定义的 烷基，且其实例为氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基和其类似物。
本文中使用的术语“杂环烷基”或“杂环”是指非芳香族5、6或7元环或多环基 团，其包括(但不限于)包含稠合六元环的二或三环基团，其具有一个到三个分别选自 氧、硫和氮的杂原子，其中(i)每个5元环具有0到1个双键而每个6元环具有0到2 个双键，(ii)所述氮和硫杂原子可视情况经过氧化，(iii)所述氮杂原子可视情况被季 铵化，并且(iv)任何以上杂环可与芳基环或杂芳基环稠合。代表性杂环包括(但不限于) 吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、 异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施例中，利用了 “经取代的杂环烷基或杂环”基团并如本文中所定义，其指的是通过由一个或一个以上 基团单独地替代其上的一个或一个以上的氢原子而被取代的如本文定义的杂环烷基或 杂环基团，所述取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族 基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、 烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、 -CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、 -OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各 自包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、 烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何以上和此处描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、 杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基可为经取代或未经取代、分枝或未 分枝、环状或非环状，并且其中以上和此处描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经 取代。一般适用的取代基的另外实例由本文中描述的实例中所展示的某些实施例说明。
本文中使用的术语“脂肪族基”、“杂脂肪族基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、 “杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”和其类似物涵盖经取代和未经取代的、饱和和不 饱和的以及线性和分枝的基团。类似地，术语“脂环族基”、“杂脂环族基”、“杂环 基”和其类似物涵盖经取代和未经取代的以及饱和和不饱和的基团。此外，术语“脂肪 族基(芳基)”、“杂脂肪族基(芳基)”、“脂肪族基(杂芳基)”、“杂脂肪族基(杂芳 基)”、“脂环族基(芳基)”、“杂脂环族基(芳基)”、“脂环族基(杂芳基)”、“杂 脂环族基(杂芳基)”、“-烷基(芳基)”、“-杂烷基(芳基)”、“-烷基(杂芳基)”、 “-杂烷基(杂芳基)”和其类似物涵盖经取代和未经取代的以及饱和和不饱和的(即基 团的非芳香族部分)基团。此外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环 烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳基”、“杂芳基”和其类似物涵盖经取代 或未经取代的基团，另有说明除外。
3)合成方法
根据本发明，任何现有技术可用于产生或制备所述发明性化合物或包含所述化合物 的组合物。举例来说，例如以下将详细讨论的方法的各种液相合成方法可以使用。或者 或另外，所述发明性化合物可使用任何各种所属领域中已知的组合技术、平行合成和/ 或固相合成方法制备。
在一个方面，本发明提供具有上文描述的和在本文的某些分类和亚类描述中的具有 式(I)的新颖肽类。在下面提供制备本发明的典型类型的化合物的合成方法的实例， 如在流程图1-20中和在本文的范例中详细描述的。应了解本文中描述的方法可应用于 本文中公开的每一种化合物和其等效物。此外，试剂和起始物质在所属领域的技术人员 中是众所周知的。尽管以下流程图描述某些示范性化合物，应了解使用替代性起始物质 将产生本发明的其它类似物。举例来说，以下描述其中X1和X2均为C＝O、R5为氢、R6为 叔丁基和R7为甲基的化合物；然而，应了解可利用替代性起始物质和/或中间物而产生 如下的化合物：其中(例如)X1和X2可各自为C＝O、CH2、SO2，且R5-R7可代表除此处描 述的以外的其它基团，例如烷基、杂烷基、芳基和杂芳基等。还应了解可以使用所属领 域中已知的现有技术制造所述发明性化合物或包含它们的组合物。所属领域的普通技术 人员应认识到合适的合成方法并不限于在下面的流程图1-20中描述的那些，并且所属 领域中任何合适的合成方法都可用于制备这些发明性化合物。
在某些实施例中，所述发明性化合物具有在流程图1中展示的一般结构(I’)，其 中R、R’和Q为脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基基团。在优选实施例中，R、R’和Q 为，例如，在本文分类和亚类中描述的基团。R、R’和Q的优选结构的实例在流程图1 中有所描述。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R1＝H或Me
R3＝甲基、乙基或与R4形成5-6元环
R4＝甲基、乙基或与R3形成5-6元环
R10b＝H、甲基、乙酰基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基、乙基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H、甲基、乙基或与RG形成5-6元环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
RG1＝H、甲基或与RG2形成5-6元环
RG2＝H或与RG1形成5-6元环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图1
在某些实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Ia)类和其亚类。流程图 2描述此类的示范性化合物(一般结构11的化合物)的合成。如流程图2中所示，二肽 中心可由(例如)N-Boc-N-甲基-缬氨酸(2)和N-Boc-叔亮氨酸(4)构建。本发明的 化合物的N端基团(流程图1中的R’)可由(S)-N-Boc-新-苯丙氨酸(6)提供。如流 程图2中所描述，通过各种合成方法可以得到多种类似物，例如一般结构7的羧酸酯、 羧酸8或一般结构11的酰胺。读者应了解所属领域中已知的其它合成方法可用于制备 其它衍生物。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
RG1＝H、甲基或与RG2形成5-6元环
RG2＝H或与RG1形成5-6元环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图2
用于制备中间物6的示范性合成方法在流程图3中描述。所述方法提供总产率20％ 的(S)-N-Boc-新-苯丙氨酸(6)。
流程3
在某些其它实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Ib)类和其亚类。流 程图4-6描述此类的典型类型的化合物的合成(例如一般结构18、20和23的胺酯、胺 酸、胺酰胺和N-乙酰基胺酰胺，分别在流程图4中可见；还有在流程图4中分别可见的 一般结构25、26和27的胺酯、胺酸、胺酰胺和N-乙酰基胺酰胺)。在某些实施例中，R 可为含氮杂烷基(见流程图4或5)或不饱和含氧杂烷基(见流程图6)。尽管流程图4-6 描述包含衍生自(S)-N-Boc-新-苯丙氨酸(6)的N端基团的化合物，然而所属领域的普 通技术人员应了解除在流程图4-6中描述的基团外，很多种有机基团可用于构建本发明 的化合物。类似地，流程图4-6陈述了其中C端基团可为羧酸酯、羧酸或酰胺的化合物。 应理解，本发明的保护范围并不限于这些化合物，而是涵盖这些化合物的衍生物和类似 物或从不同起始物质获得的化合物。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R10b＝H、甲基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H或与RG形成5-6元环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图4
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
RG＝与RH1形成5或6元环
RH1＝与RG形成5或6元环
RH2＝CO2Me、CONH2
流程图5
流程图6
在某些其它实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Ic)类和其亚类。流 程图7-10描述此类化合物的典型类型的合成(例如在流程图7中分别可见的一般结构 42、43和45的胺酯、胺酸和胺酰胺)。在某些实施例中，本发明的化合物包含含氮杂环 N端基团。举例来说，所述杂环基团可以是哌啶环(流程图7、8和9)或噻唑烷环(流 程图10)。其它合适的基团的实例在本文的范例中描述，或者对于所属领域的普通技术 人员将是显而易见的。如上文所讨论，R可为含氮杂烷基(流程图7)或不饱和烷基(流 程图8、9和10)。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、 -CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基
R10b＝H、甲基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基、甲氧基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H、i-Pr或与RG形成5-6元环
RH2＝OH、OMe、OBn、O-iPr、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、NH2、NHBn或NH(2- 萘基)
流程图7
条件：a)K2CO3、CH3I、DMF；(b)TMS-重氮甲烷、MeOH、CH2Cl2；(c)DIBAL、PhCH3、 -78℃；(d)Ph3P＝C(CH3)CO2Et、CH2Cl2；(e)1，4-二噁烷中的HCl；(f)BOC-Tle-OH、CMC、 HOAt、NMM、DMF；(g)N-(R2)哌可酸、CMC、HOAt、NMM、DMF (h)LiOH、MeOH水溶液；
(i)HCl-L-Pro-OMe、DEPC、NMM、DMF
此类型的化合物包括如下的化合物：其中，R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔 丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基 或环丙基
流程图8
流程图9
技术人员应认识到，所述合成方法可应用于除在流程图9中描述的以外的哌可酸类 似物。举例来说，所述方法可用于在哌啶环上具有不同取代模式(例如，不同于4-甲基) 的哌可酸类似物和/或其中哌啶氮原子可由除甲基之外的基团(例如乙基、丙基、丁基、 戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C＝CH、环己基、 环戊基、环丁基或环丙基)取代的类似物。
流程10
在某些其它实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Id)类和其亚类。所 述领域的技术人员应了解，用于制备(Ic)类化合物(即化合物38、60或65)的在流 程图7-10中描述的示范性杂环起始物质可用环状α-氨基酸基团取代从而得到(Id)类 的化合物，如下流程图11所说明：
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R1＝H或Me
R3＝甲基、乙基或与R4形成5-6元环
R4＝甲基、乙基或与R3形成5-6元环
R10b＝H、甲基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H或与RG形成5-6元环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图11
举例来说，二乙基甘氨酸(72)与胺盐酸盐49反应产生N端偕-二乙基乙基酯73， 或者在合适条件下的水解之后产生相应的羧酸74(流程图12)。
流程图12
在某些其它实施例中，提供制备式VIA化合物的方法：
其中L、Q、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文和本文亚类中定义；g为1或2；且R2和 R6各自为经取代或未经取代的线性或分枝的低碳烷基。
在某些其它实施例中，所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物反应：
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下氧化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构的 化合物：
(d)使在步骤(c)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所要 化合物：
其中L、Q、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义；g 为1或2；RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；并且R2和R6各自为经取代或未经取代的线 性或分枝的低碳烷基。
在某些实施例中，RQ’为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基 或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
在某些实施例中，在氧化步骤中，所述条件包含斯黄(Swern)氧化条件。在某些实 施例中，在氧化步骤中，所述条件包含戴司-马丁(Dess Martin)氧化条件。
在某些实施例中，在步骤(c)中，所述烯烃形成条件包含Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其中 RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；且R10a如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义。
在某些其它实施例中，所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物在合适的条件下反应，
形成具有以下结构的化合物：
其中RX1和RX2各自为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下转化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所要 化合物：
其中L、Q、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义；g 为1或2；RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；且R2和R6各自为经取代或未经取代的线性 或分枝的低碳烷基。
在某些实施例中，所述转化包含以下步骤：
(i)使具有以下结构的化合物：
经受臭氧分解条件，形成具有以下结构的化合物：
(ii)使在步骤(i)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构 的化合物：
在某些实施例中，在步骤(ii)中，所述烯烃形成条件包含Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其 中RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；且R10a如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义。
在某些实施例中，所述转化包含以下步骤：
使具有以下结构的化合物
在CH2＝C(R10a)CO2RQ’的存在下经受烯烃易位置换(cross-olefin-metathesis)条件， 形成具有以下结构的化合物：
应了解，以上方法可容易地适用于具有以下一般结构的化合物的制备：
其中g、L、Q、R2、R5-R7、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如本文分类和亚类中定义。
在某些实施例中，式(VIA)化合物可根据在流程图13中描述的方法制备：
流程图13
或者或另外，式(VIA)化合物可根据在流程图14中描述的方法制备：
流程图14
在某些实施例中，化合物92可根据在流程图15中描述的方法制备：
流程图15
在某些实施例中，化合物92可根据在流程图16中描述的方法制备：
流程图16
在某些实施例中，化合物95可根据在流程图17中描述的方法制备：
流程图17
在某些实施例中，化合物95可根据在流程图18中描述的方法从中间物108制备：
流程图18
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，R6为经取代或未经取代、 线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基。在某些示范性实施例中，R6为 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环 己基、环戊基、环丁基或环丙基。在某些其它示范性实施例中，R6为叔丁基。
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，R10a为氢或经取代或未经 取代、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基。在某些示范性实施例中， R10a为线性或分枝的低碳烷基。在某些其它示范性实施例中，R10a为甲基。
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，具有结构 的 基团具有以下结构：
其中R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和 或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基。在某些示范性实施例中，R2为经 取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基。在某 些其它示范性实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，R6为甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁 基或环丙基；R10a为甲基；
并且具有结构 的基团具有以下结构： 其中R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙 基。
在流程图13-18中描述的示范性方法并非意在限制本发明的保护范围。对于所属领 域的技术人员而言，其它合成方法是显而易见的。
应了解，在以上流程图2-18中描述的每一个反应都可以使用用于合成以上描述的 各种示范性化合物的试剂和条件进行，或者它们可以使用其它可用的试剂或起始物质进 行改变。举例来说，在所属领域中多种酰胺形成条件、酯化反应、水解和芳香核官能化 条件是众所周知的，并且可以用在本发明的方法中。一般见March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons，2001和″Comprehensive Organic Transformations，a guide to functional group preparations″，Richard C.Larock， VCH publishers，1999；此参考案全文以引用的方式并入本文中。
如上文所述，应了解本发明并不限于本文中提到的化合物的保护范围。除本文中描 述的以外的合成方法或起始物质可以用于制备一般结构(I)的化合物。应了解，在本 发明化合物的合成中使用的每种组份/起始物质在合成之前或者在肽结构的构建之后可 以进行多样化。本文中使用的术语“多样化”意指使本文中定义的发明性化合物在一个 或一个以上反应部位反应而改变官能团或添加官能团。举例来说，当化合物中存在芳环 时，所述芳环可以进行多样化(在反应之前或之后)，用于添加官能团(例如在存在氢 之处，可以添加卤素或其它官能团)或改变官能团(例如在芳环上存在羟基之处，所述 羟基可以通过与试剂反应经多样化从而保护羟基或将其转化成脂肪族或杂脂肪族基 团)。以下概述的是多种用于辅助读者了解多种类似物合成的流程图，所述合成或通过 使中间物组份多样化或通过使肽结构多样化来实现。
在某些实施例中，化学结构多样的衍生物的制备可以通过使化合物的C端基团多样 化达到。举例来说，在C端基团为羧酸之处，适于达到此衍生作用的化学转化的实例包 括(但不限于)还原成相应的醛或醇、酰胺化、Witting反应、脱羧作用、酯化反应、 亲核加成、转化成酮、亚胺、腙和叠氮化物等。这些转化的实例在流程图19和20中有 所描述。所属领域的技术人员将认识到，适合用于达成本发明化合物的多样化反应的可 能的化学转化不限于在流程图19和20中描述的那些。相反，所述领域中已知的任何合 适的合成方法可以用于达到所要的化学转化。
流程图19
流程图20
4)研究用途、配方和给药
根据本发明，所述发明性化合物可以用任何所属领域中已知的可用来识别具有预定 生物学活性的化合物的分析法进行分析。举例来说，所述分析可以是细胞的或非细胞的、 活体内的或活体外的、高产出或低产出形式等。在某些示范性实施例中，所述发明性化 合物用用来识别活体外具有细胞毒性或生长抑制作用或活体内导致肿瘤退化和/或肿瘤 生长抑制的化合物的分析法进行测试。
特别感兴趣的本发明化合物包括那些具有以下特性的化合物：
1.对活体外保存的癌细胞系或在使用科学上可以接受的癌细胞异种移植模型的动 物研究中显示细胞毒性和/或生长抑制作用；
2.优选导致活体内肿瘤退化；
3.显示对多药耐药(MDR)的低敏感性；
4.显示对未分裂正常细胞的低毒性；和/或
5.显示良好的治疗曲线(例如安全、有效和稳定)。
如在本文的范例中详细描述的，在用来确定化合物抑制活体外肿瘤细胞系生长的能 力的分析中，某些发明性化合物显示不大于10μM的IC50值。在其它实施例中，本发 明化合物显示不大于5μM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于1μM 的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于750nM的IC50值。在其它实施例 中，本发明化合物显示不大于500nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示 不大于250nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于100nM的IC50值。 在其它实施例中，本发明化合物显示不大于50nM的IC50值。在其它实施例中，本发明 化合物显示不大于25nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于10nM 的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于7.5nM的IC50值。在其它实施例 中，本发明化合物显示不大于5nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不 大于2.5nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于1nM的IC50值。在 其它实施例中，本发明化合物显示不大于0.75nM的IC50值。在其它实施例中，本发明 化合物显示不大于0.5nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于0.25nM 的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于0.1nM的IC50值。在某些实施例 中，本发明化合物显示在所培养的人癌细胞中在0.1nM-10nM范围内的生长抑制IC50 值。
在某些其它实施例中，本发明化合物显示对MDR的低敏感性。在某些实施例中，本 发明化合物具有不大于10的[在MDR阳性细胞中的细胞生长抑制率]/[在MDR阴性细胞 中的细胞生长抑制率]的比(即耐药性比)。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有 不大于9的耐药性比。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有不大于8的耐药性比。 在某些示范性实施例中，本发明化合物具有不大于7的耐药性比。在某些示范性实施例 中，本发明化合物具有不大于6的耐药性比。在某些示范性实施例中，本发明化合物具 有不大于5的耐药性比。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有不大于4的耐药性 比。
在某些其它实施例中，本发明化合物显示对未分裂正常细胞的低细胞毒性。在某些 示范性实施例中，所述发明性化合物在大于等于抑制癌细胞生长所需浓度的1000倍的 浓度下在未分裂的正常细胞中显示微小的或零细胞毒性。在某些示范性实施例中，所述 发明性化合物在高达1-10μM的浓度范围内在未分裂正常细胞中显示微小的或零细胞 毒性。
在某些实施例中，发明性化合物在小鼠血清中显示出稳定性。
在某些实施例中，发明性化合物显示低有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中， 发明性化合物显示1到约30的有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合 物显示1到约25的有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到 约20的有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到约15的有丝 分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到约10的有丝分裂阻抑可 逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到约5的有丝分裂阻抑可逆性比。在某 些实施例中，发明性化合物显示1到约3的有丝分裂阻抑可逆性比。
在某些实施例中，本发明的化合物导致活体内肿瘤退化。在某些示范性实施例中， 本发明化合物在合适的小鼠肿瘤异种移植模型中导致活体内肿瘤退化。在某些示范性实 施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小降低到开始给予化 合物时的70％以下。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模 型中导致肿瘤大小降低到开始给予化合物时的65％以下。在某些示范性实施例中，本发 明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小降低到开始给予化合物时的60％ 以下。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤 大小降低到开始给予化合物时的55％以下。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合 适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小降低到开始给予化合物时的50％以下。在某些 示范性实施例中，本发明化合物在某些多药耐药性异种移植模型中导致肿瘤退化。
在某些示范性实施例中，本发明化合物导致活体内肿瘤生长的抑制。在某些示范性 实施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致对肿瘤细胞生长的显著抑 制。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的多药耐药性癌细胞异种移植模型中 导致对肿瘤细胞生长的显著抑制。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的癌细 胞异种移植模型中导致在经处理的动物中与对照动物相比大于50％的肿瘤生长抑制(即 “经处理”肿瘤大小小于50％对照肿瘤大小，或T/C值小于50％)。在某些实施例中，本 发明化合物具有小于70％的T/C值。在某些实施例中，本发明化合物具有小于65％的T/C 值。在某些实施例中，本发明化合物具有小于60％的T/C值。在某些实施例中，本发明 化合物具有小于55％的T/C值。
在某些实施例中，本发明化合物抑制活体外人癌细胞生长，显示对MDR的低敏感性 (例如低耐药性比)，显示对未分裂正常细胞的低细胞毒性，在小鼠血清中显示稳定性， 具有低有丝分裂阻抑可逆性比，导致活体内肿瘤退化，和/或导致活体内肿瘤生长抑制。
在某些实施例中，本发明化合物抑制活体外人癌细胞的生长，显示对MDR的低敏感 性(例如低耐药性比)，显示对未分裂正常细胞的低细胞毒性，在小鼠血清中显示稳定 性，具有低有丝分裂阻抑可逆性比，导致活体内肿瘤退化，和导致活体内肿瘤生长抑制。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下特性中的任一种或一种以上的特性：
(i)在培养的人癌细胞中显示在0.1nM-10nM范围内的生长抑制IC50值；
(ii)具有优选不大于10、优选不大于9、优选不大于8、优选不大于7、优选不大 于6、优选不大于5、更优选不大于4的耐药性比；
(iii)在1-10μM的浓度范围内在未分裂正常细胞中显示微小的或零细胞毒性；
(iv)在小鼠血清中显示稳定性；
(v)显示1到约30、优选1到约25、优选1到约20、优选1到约15、优选1到约 10、优选1到约5、最优选约1到约3的有丝分裂阻抑可逆性比。
(vi)在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小减小到开始给予化合物时的70％ 以下、优选65％以下、优选60％以下、优选55％以下、最优选50％以下；和/或
(vii)在合适癌细胞异种移植模型中导致对肿瘤生长的显著抑制作用(例如T/C值 优选小于70％、优选小于65％、优选小于60％、优选小于55％、最优选小于50％)。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下特性：
(i)在培养的人癌细胞中显示在0.1nM-10nM范围内的生长抑制IC50值；
(ii)具有优选不大于10、优选不大于9、优选不大于8、优选不大于7、优选不大 于6、优选不大于5、更优选不大于4的耐药性比；
(iii)在1-10μM的浓度范围内在未分裂正常细胞中显示微小的或零细胞毒性；
(iv)在小鼠血清中显示稳定性；
(v)显示1到约30、优选1到约25、优选1到约20、优选1到约15、优选1到约 10、优选1到约5、最优选约1到约3的有丝分裂阻抑可逆性比；
(vi)在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小减小到开始给予化合物时的70％ 以下、优选65％以下、优选60％以下、优选55％以下、最优选50％以下；和
(vii)在合适癌细胞异种移植模型中导致对肿瘤生长的显著抑制作用(例如T/C值 优选小于70％、优选小于65％、优选小于60％、优选小于55％、最优选小于50％)。
展示出所要特性的化合物的实例包括ER-805913、ER-805736、ER-807102、 ER-807328、ER-806925、ER-807850、ER-807904、ER-807974、ER-808368、ER-808662、 ER-808824和它们的盐(见下表)。
如上文所述，本发明化合物显示抑制肿瘤细胞生长的活性。因而，所述发明性化合 物适用于治疗多种病症，包括(但不限于)神经胶质瘤、成视网膜细胞瘤、乳癌、宫颈 癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色素瘤、多发 性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌等。在某些实施例中， 所述发明性化合物适用于治疗实体和非实体瘤。在其它感兴趣的实施例中，所述发明性 化合物尤其适用于治疗乳癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、白血病和淋巴瘤。
在某些实施例中，所述方法包括将治疗上有效量的化合物或其医药上可接受的衍生 物给予需要治疗的受检者(包括(但不限于)人或动物)。在某些实施例中，发明性化 合物适用于治疗癌症(包括(但不限于)神经胶质瘤、成视网膜细胞瘤、乳癌、宫颈癌、 结肠和直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色素瘤和/ 或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀 胱癌、子宫癌、肾癌、小肠癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌)。
医药组合物
如上文所述，本发明提供具有适用于治疗癌症的生物学活性的新颖化合物。在某些 实施例中，本文中描述的某些化合物充当肿瘤生长抑制剂并因此适用于治疗癌症、抑制 肿瘤生长并杀死癌细胞。在某些实施例中，发明性化合物适用于治疗实体瘤或非实体瘤。 在另一些感兴趣的实施例中，发明性化合物适用于治疗神经胶质瘤、成视网膜细胞瘤、 乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色 素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌等。还发 现所述发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支架植入术的损伤的血管的再狭窄 中的用途。
因此，在本发明的另一方面，提供医药组合物，其包含本文中描述的任何一种化合 物(或其前药、医药上可接受的盐或其它医药上可接受的衍生物)，并且视情况包含医 药上可接受的载剂。在某些实施例中，所述化合物能够抑制癌细胞生长或杀死癌细胞。 在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一种或一种以上另外的治疗剂。或者， 可将本发明化合物与一种或一种以上其它治疗剂组合给予需要治疗的患者。举例来说， 用于与本发明化合物结合给药或与本发明化合物一起被包含在医药组合物中的其它治 疗剂可以是对治疗癌症有效的细胞毒性剂或抗癌试剂，这将在本文中有更详细的讨论， 或者它可以是由食品和药物管理局(Food and Drug Administration)审批并最终通过 审批可以用于治疗免疫障碍或癌症的许多试剂中的任何一种。还应了解，本发明的某些 化合物可以以其游离形式用于治疗，或者在合适时作为其医药上可接受的衍生物用于治 疗。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)本发明化合物的医药上可接 受的盐、酯、所述酯的盐或前药或其它加合物或衍生物，一旦将其给予需要的患者，便 能够提供(直接或间接地)如本文另外描述的化合物或其代谢物或残基。
本文中使用的术语“医药上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人 和低等动物的组织接触使用而具有微小的或没有不当的毒性、刺激性、过敏反应和类似 反应，并且与合理的益处/风险比率相称的那些盐。胺、羧酸和其它类型的化合物的医 药上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了医药上可接受的盐，该文献 以引用的方式并入本文中。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化的过程中当场 制备，或者通过使游离碱或游离酸官能团与合适试剂如下概述反应而单独制备。举例来 说，可使游离碱官能团与合适酸反应。此外，当本发明化合物携带酸性基团时，其合适 的医药上可接受的盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐， 例如钙或镁盐。医药上可接受的、无毒性酸加成盐的实例为氨基与例如盐酸、氢溴酸、 磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸或与例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸 或丙二酸的有机酸所形成的或使用所属领域中已知的例如离子交换的其它方法形成的 盐。其它医药上可接受的盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺 酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环 戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡 糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基 -乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双 羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、十 一烷酸盐、戊酸盐和其类似物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁 盐和其类似物。其它医药上可接受的盐包括在合适时使用例如卤化物、氢氧化物、羧酸 酯、硫酸酯、磷酸酯、硝酸酯、低碳烷基磺酸酯和烷基磺酸酯等平衡离子形成的无毒性 铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
此外，本文中使用的术语“医药上可接受的酯”是指在活体内水解的酯并且包括容 易在人体内分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括(例如)从医药上可 接受的脂肪族羧酸尤其是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸衍生的酯基团，其中各烷基或烯 基最好具有多于6个碳原子。特别的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、 丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，本文中使用的术语“医药上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内适 合与人或低等动物的组织接触使用而没有不当的毒性、刺激性、过敏反应和类似反应并 与合理的益处/风险比率相称而且对预期用途有效的本发明化合物的前药，以及(若可 能)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在例如通过血液中水解而活体内 迅速转化产生如上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series，第14卷和在由Edward B. Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供有详尽的讨论，两文献均以引用的方式 并入本文中。
如上文所述，本发明的医药组合物还包含医药上可接受的载剂，所述载剂在本文中 包括任何和所有适合于所要特殊剂型的溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、 表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂和其类似物。 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.， Easton，Pa.，1980)中公开多种用于调配医药组合物的载剂和制备它们的已知技术。除 非任何常规载剂介质例如由于产生任何不良生物学效应或以有害的方式与医药组合物 中的其它组份相互作用而与本发明化合物不相容，否则其使用仍预期在本发明的保护范 围之内。可以充当医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)：例如乳糖、 葡萄糖和蔗糖的糖类；例如玉米淀粉、马铃薯淀粉的淀粉类；纤维素和其衍生物类，例 如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；白明胶；滑石粉； 例如可可脂和栓剂蜡的赋形剂；例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米 油和大豆油的油类；二醇类，例如丙二醇；例如油酸乙酯和月桂酸乙酯的酯类；琼脂； 例如氢氧化镁和氢氧化铝的缓冲剂；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液 (Ringer’s solution)；乙醇和磷酸缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂，例如十 二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；而且根据配方设计师的判断，在组合物中还可以存在着色剂、 释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂与加香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物的用途和配方
如在本文中更详细的描述，总体而言，本发明提供适用于治疗癌症和增生性病症的 化合物。
如上文所述，本文中描述的某些化合物充当肿瘤生长的抑制剂并因此适用于治疗癌 症、抑制肿瘤生长并杀死癌细胞。本发明进一步提供抑制肿瘤生长和/或肿瘤转移的方 法。所述方法涉及将治疗上有效量的化合物或其医药上可接受的衍生物给予需要治疗的 受检者(包括(但不限于)人或动物)。在某些实施例中，发明性化合物适用于治疗实 体瘤或非实体瘤。在另一些感兴趣的实施例中，发明性化合物适用于治疗神经胶质瘤、 成视网膜细胞瘤、乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小 细胞肺癌)、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺 癌和胃癌等。
如在本文中更详细的描述，总体来说，本发明提供适用于治疗癌症尤其是实体和非 实体瘤的化合物。具体而言，本发明的某些化合物已显示抑制活体外某些肿瘤细胞系的 生长，如在本文中更详细的描述的，并适用于治疗癌症，包括实体和非实体瘤。
如上文所述，还发现所述发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支架植入术的 损伤的血管的再狭窄中的用途。举例来说，预期本发明化合物将适合作为植入式医疗装 置的涂层，所述植入式医疗装置包括，例如，管子、分流器、导管、人造植入物、针、 例如起搏器的电子植入物和特别是动脉或静脉支架，包括球囊扩张式支架。在某些实施 例中，发明性化合物可以粘附到可植入的医疗装置，或者替代地，可以被动地吸附到可 植入装置的表面上。在某些其它实施例中，发明性化合物可以经调配成包含在外科手术 装置或医疗装置或植入物内或者由外科手术装置或医疗装置或植入物释放，所述装置为 (例如)支架、缝合线、留置导管、假体和其类似物。
在某些示范性实施例中，发明性化合物可用作支架的涂层。支架通常是开放的管状 结构，并具有从支架的外表面延伸到管腔的孔的图案。常见的是制造生物相容性金属材 料的支架，并用激光机器在表面上切割出图案。所述支架可经过电抛光，从而使表面不 规则物最少，因为这些不规则物会引发不利的生物学反应。然而，支架仍可能刺激异物 反应，导致血栓症或再狭窄。为避免这些并发症，在现有技术文献中已经提出各种支架 涂层和组合物用于降低这些并发症的发生或其它并发症的发生率并通过自身或通过向 管腔输送治疗性化合物来恢复组织功能。举例来说，具有抗增生和抗炎症活性的药物已 经评估作为支架涂层，并且已经显示出在预防再狭窄方面的希望(见(例如)Presbitero P.等人，″Drug eluting stents do they make the difference？″，Minerva Cardioangiol， 2002，50(5)：431-442；Ruygrok P.N.等人，″Rapamycin in cardiovascular medicine″， Intern.Med.J.，2003，33(3)：103-109；和Marx S.O.等人，″Bench to bedside：the development of rapamycin and its application to stent restenosis″，Circulation， 2001，104(8)：852-855，这些参考案均以全文引用的方式并入本文中)。因此，在不希 望受任何特殊理论的束缚的情况下，本申请者提出：具有抗增生作用的所述发明性化合 物可以用作支架的涂层和/或用在支架药物输送装置中特别用于预防再狭窄。与用于预 防再狭窄的支架涂层和/或局部支架药物输送相关的各种组合物和方法在所属领域中是 已知的(见(例如)美国专利第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第 6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、 第6,071,305号、第5,891,507号、第5,837,313号和已公开的美国专利申请案第 2001/0027340号，各案都以全文引用的方式并入本文中)。举例来说，支架可以用聚合 物-药物共轭体通过将支架浸入聚合物-药物溶液中或者用此溶液喷涂支架而涂布。在某 些实施例中，用于可植入装置的合适材料包括生物相容和无毒的材料，并且可以从例如 镍-钛合金、钢的金属，或生物相容性聚合物、水凝胶、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙 烯酯共聚物等中选择。在某些实施例中，在球囊成形术后，将本发明化合物涂布到用于 插入动脉或静脉中的支架上。
因此在某些广泛方面可以把本发明描述为抑制动脉损伤后动脉再狭窄或动脉阻塞 的方法，所述方法包括将包含与合适聚合物或聚合材料结合的所述发明性化合物的组合 物给予需要治疗的受检者。在所述方法的实施中，所述受检者可以是冠状动脉搭桥手术、 血管手术、器官移植或冠状动脉或其它任何动脉血管成形术患者，例如，所述组合物可 以直接静脉给药或者甚至涂布在待植入血管损伤处的支架上。
在另一方面，本发明包括植入物和外科手术装置或医疗装置，包括支架和移植物， 其涂布有或以其它方式经构建成含有和/或释放任何本文公开的发明性化合物。在某些 实施例中，所述化合物具有抗增生活性。在某些其它实施例中，所述化合物抑制平滑肌 细胞增生。发明性植入物和外科手术或医疗装置的代表性实例包括心血管装置(例如植 入式静脉导管、静脉输液港、隧道式静脉导管、持续输液线或输液港，包括肝动脉输液 导管、起搏器导线、植入式去纤颤器)；神经/神经外科手术装置(例如脑室-腹腔分流 器、心室-心房分流器、神经刺激装置、防止椎板切除术后硬膜外纤维化的硬脑膜补片 和植入物、用于连续蛛网膜下输液的装置)；胃肠装置(例如持续留置导管、喂食管、 门体静脉分流器、腹水分流器、用于药物释放的腹膜植入物、腹膜透析导管、用于疝的 植入式网状物、防止手术粘连的悬浮或固态植入物，包括网状物)；泌尿生殖装置(例 如子宫植入物，包括子宫内装置(IUD)和防止子宫内膜增生的装置；输卵管植入物， 包括可逆性绝育装置和输卵管支架；用于失禁的人造括约肌和尿道周围植入物；输尿管 支架、持续留置导管、膀胱扩大器或用于输精管吻合术的包裹物或夹板)；眼科植入物 (例如Molteno植入物和其它用于新生血管性青光眼的植入物、用于翼状胬肉的药物洗 脱接触镜、用于失败的泪囊鼻腔吻合术的夹板、用于角膜新生血管的药物洗脱接触镜、 用于糖尿病视网膜病的植入物、用于高风险角膜移植的药物洗脱接触镜)；耳鼻喉科装 置(例如小骨植入物、作为经鼓膜引流管的替代的用于咽鼓管堵塞或慢性耳炎的咽鼓管 夹板或支架)；整形手术植入物(例如防止在胸部下或腺下方法中或乳房切除术后随含 凝胶或含盐水的乳房植入物而产生的纤维性挛缩，或下颏植入物)和矫形植入物(例如 水泥型矫形假体)。
可以用(或者另外释放)本发明的组合物以各种方式涂布植入物或其它手术或医疗 装置，包括(例如)：通过使发明性化合物或组合物直接附着到植入物或装置上(例如 通过用聚合物/药膜喷涂植入物或装置，或者通过将植入物或装置浸入聚合物/药物溶液 中，或者通过其它共价或非共价方法)；(b)通过用例如水凝胶的物质涂布植入物或装置， 接着所述水凝胶将吸收发明性化合物或组合物；(c)通过将发明性化合物或组合物涂布 的线(或聚合物本身形成线)编织到植入物或装置中；(d)通过将植入物或装置插入含 有或涂布有发明性化合物或组合物的套筒或网状物中；(e)用发明性化合物或组合物构 建植入物或装置本身；或者(f)通过另外使植入物或装置释放发明性化合物。在某些实 施例中，在储存和插入期间，所述组合物应牢固地粘附在植入物或装置上。优选地，发 明性化合物或组合物还应在储存过程中、插入前或当插入到体内后升温到体温时不降解 (若需要)。此外，优选地发明性化合物或组合物应当平滑地、均匀分布地涂布植入物 或装置并且同时不改变支架轮廓。在本发明的优选实施例中，发明性植入物或装置应当 提供：一旦采用所述植入物或装置，则发明性化合物便能够均匀地、可预期地并长期地 释放到植入物或装置的周围组织。对于血管支架，除以上特性之外，所述组合物不应引 起支架凝血性(导致形成血栓)或引起血流严重紊乱(比不涂布时的支架本身导致的紊 乱更严重)。
在支架的情况中，很多种支架可以开发成含有和/或释放本文中提供的发明性化合 物或组合物，包括食管支架、胃肠道支架、血管支架、胆管支架、结肠支架、胰腺支架、 输尿管和尿道支架、泪腺支架、咽鼓管支架、输卵管支架和气管/支气管支架(见(例 如)美国专利第6,515,016号，该案全文以引用的方式并入本文中)。可以很容易地从 商业来源获得支架，或根据众所周知的技术构建。支架的代表性实例包括在标题为 ″Hydrogel Adhesive″的美国专利第4,768,523号、标题为″Expandable Intraluminal Graft，and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft″的美国专利第4,776,337号、标题为″Endovascular Stent and Delivery System″ 的美国专利第5,041,126号、标题为″Indwelling Stent and Method of Use″的美国专 利第5,052,998号、标题为″Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length″ 的美国专利第5,064,435号、标题为″Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medical Applications″的美国专利第5,089,606号、标题为″Nitinol Stent for Hollow Body Conduits″的美国专利第5,147,370号、标题为″Indwelling Stent″的美 国专利第5,176,626号、标题为″Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process″的美国专利第5,213,580号和标题为″Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens.″的美国专利第 5,328,471号中描述的支架。
如上文所述，涂布有(或另外释放)本发明组合物的支架可用于消除血管阻塞并防 止再狭窄和/或降低再狭窄的比率。在本发明的其它方面中，涂布有(或另外释放)本 发明组合物的支架是为扩张身体通路的管腔而提供的。具体而言，具有一般管状结构和 涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物的支架可插入通路中，使得通路扩张。在 某些实施例中，涂布有(或另外释放)本发明组合物的支架可以用于消除胆管、胃肠道、 食道、气管/支气管、尿道或血管阻塞。
在本发明的另一方面，提供治疗癌症的方法，其包含向需要治疗的受检者给予治疗 上有效量的如本文描述的式(I)化合物。在某些实施例中，发明性化合物适用于治疗 实体瘤和非实体瘤。应了解，根据本发明的方法，可以使用对治疗癌症有效的任何量和 任何给药途径给予化合物和组合物。因此，本文中使用的表达“有效量”是指足够杀死 或抑制肿瘤细胞生长的试剂的量，或指足够减少肿瘤细胞生长的量。受检者不同，所需 的确切量也不同，这取决于受检者的种类、年龄和整体状况、感染的严重性、特殊的抗 癌剂、其给药模式和类似情况。本发明化合物优选为以剂量单位形式调配，以致方便给 药和剂量的一致性。本文中使用的表达“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的治疗 剂的物理上分立的单位。然而，应了解，本发明化合物和组合物的日常使用总量将由医 生在合理的医疗判断范围内决定。对于任何特定患者或生物体的具体的治疗上有效的剂 量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重性、所采用的具体化合物的 活性、所采用的具体组合物、患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食、给药时 间、给药途径、所采用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与所采用的具体化合物 联合或同时使用的药物和医学界中众所周知的类似因素(见(例如)Goodman和Gilman 的″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第10版，A.Gilman，J.Hardman 和L.Limbird编辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001，该案以全文引用的方式并 入本文中)。
在某些其它实施例中，提供使用涂布有(或另外释放)本发明的化合物和组合物的 植入物或其它手术或医疗装置的方法。在某些实施例中，提供预防再狭窄的方法，包含 将支架插入阻塞的血管中，所述支架具有一般的管状结构，所述结构的表面涂布有(或 另外释放)发明性化合物或组合物，使得阻塞被消除并且发明性化合物或组合物以有效 地防止再狭窄和/或降低再狭窄的比率的量释放。在其它实施例中，提供预防再狭窄的 方法，包含将支架插入阻塞的血管中，所述支架具有一般的管状结构，所述结构的表面 涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物，使得阻塞被消除并且发明性化合物或组 合物以有效地抑制平滑肌细胞增生的量释放。
在本发明的其它方面中，提供扩张身体通路的管腔的方法，包含向通路内插入支架， 所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组 合物，使得通路被扩张。在某些实施例中，身体通路的管腔被扩张从而消除胆管、胃肠 道、食道、气管/支气管、尿道和/或血管阻塞。
在某些实施例中，提供消除胆管阻塞的方法，其包含将胆管支架插入胆管通路中， 所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组 合物，使得胆管阻塞得以消除。简单地说，常见胆管的肿瘤过度生长导致危及生命的进 行性胆汁郁积黄疸症。一般来说，将胆汁从肝脏引流到十二指肠的胆道系统最经常地受 (1)由胆管细胞组成的肿瘤(胆管细胞癌)、(2)侵袭胆管的肿瘤(例如胰腺癌)或(3) 施加外力并挤压胆管的肿瘤(例如增大的淋巴结)阻塞。原发性胆肿瘤和导致胆管树压 迫的其它肿瘤可利用涂布有(或另外释放)本发明组合物的植入支架和其它手术或医疗 装置治疗。原发性胆管肿瘤的一个实例是腺癌(当在常见肝管的分歧处发现时也称为肝 门部胆管癌)。这些肿瘤还称为胆管癌、胆管细胞癌或胆管系统的腺癌。侵袭胆管的良 性肿瘤(例如胆管系统的腺瘤)和极少情况下胆管的扁平细胞癌和胆囊的腺癌也可能导 致胆管树的压迫并因此导致胆管阻塞。胆管树的压迫最常见的是由于压迫并因此阻塞所 述管道的肝脏和胰腺的肿瘤。来自胰腺的大多数肿瘤源自胰腺管细胞。这是一种高致命 癌症形式(在美国有5％的癌症患者死亡，每年新增26,000例患者)，平均存活时间为6 个月，存活时间为1年的比率仅占10％。当这些肿瘤位于胰头部时，通常导致胆管阻塞， 并且这严重减损患者的生命质量。尽管所有类型的胰腺癌均通称为“胰腺的癌症”，但 是还存在组织学亚型，包括：腺癌、腺鳞癌、囊腺癌和胰泡细胞癌。如上文中讨论的肝 癌，也可导致胆管树的压迫，并因此导致胆管树的阻塞。
在某些实施例中，首先将胆管支架用以下方法中的一种插入胆管通路中：从顶端通 过将针插穿过腹腔壁并穿过肝脏插入(经皮肝穿胆道造影术或“PTC”)；从底端通过将 导管通过穿过口腔、胃和十二指肠的内窥镜而插入胆管(内窥镜逆行胰胆管造影术或 “ERCP”)；或在手术过程中直接切口。在某些实施例中，执行插入前检查、PTC、ERCP 或在手术时直接观察以便确定插入支架的合适位置。接着使引线行进穿过损伤，并在这 上面穿过输送导管以便插入折叠形式的支架。如果诊断检测是PTC，那么经由腹腔壁插 入所述引线和输送导管，而如果最初的检测是ERCP，那么可经由口腔放置所述支架。接 着在放射、内窥或直接观察的控制下定位所述支架，特别小心地将其准确地跨胆管的狭 窄处放置。随后移除输送导管，留下立起的所述支架作为保持胆管张开的脚手架。可另 外进行胆管造影以便证明支架已被适当地定位。
在某些实施例中，提供消除食管阻塞的方法，其包含将食道支架插入食道中，所述 支架具有大致管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外适于释放)发明性化合物或组 合物，使得食道阻塞得以消除。简单地说，所述食道是将食物和液体从口腔运输到胃的 空心管。食道癌或源自邻近器官的癌症(例如胃癌或肺癌)的侵袭导致无法吞咽食物或 唾液。在某些实施例中，进行预插入检查，通常为钡餐或内窥镜检查，以便确定支架插 入的适当位置。接着可将导管或内窥镜通过口腔放置，并且使引线行进穿过所述堵塞。 在放射或内窥的控制下将输送支架的导管穿过引线上方，并将支架准确地跨食道内的狭 窄处放置。可利用插入后检查(通常是钡餐X光)来确认合适的定位。
在某些实施例中，提供消除结肠阻塞的方法，其包含将结肠支架插入结肠中，所述 支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物， 使得结肠阻塞得以消除。简单地说，所述结肠时将已消化的食物和废物从小肠运输到肛 门的空管。直肠和/或结肠癌或源自邻近器官的癌症(例如子宫癌、卵巢癌和膀胱癌) 的侵袭导致无法将粪便从肠中排出。在某些实施例中，执行插入前检查，通常是钡灌肠 或结肠镜检查，以便确定支架插入的适当位置。接着可将导管或内窥镜通过肛门放置， 并且将引线穿过所述堵塞行进。将输送支架的导管在放射或内窥的控制下穿过引线，并 将支架准确地穿过结肠或直肠内的狭窄处放置。可利用插入后检查，通常是钡灌肠X光， 来确认合适的定位。
在某些实施例中，提供消除气管/支气管阻塞的方法，其包含将气管/支气管支架插 入气管或支气管中，所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放) 发明性化合物或组合物，使得气管/支气管阻塞得以消除。简单地说，气管和支气管是 将空气从口和鼻运输到肺的管道。由癌症、源自邻近器官的癌症(例如肺癌)的侵袭造 成的气管堵塞或由软骨肉瘤引起的气管或支气管塌陷(例如软骨环的弱化)导致无法呼 吸。在某些实施例中，执行插入前检查，通常是内窥镜检查，以便确定支架插入的适当 位置。接着可将导管或内窥镜通过口腔放置，并且将引线穿过所述堵塞行进。随后将输 送导管穿过所述引线以便插入折叠的支架。在放射或内窥控制下放置所述支架，以便将 其准确地穿过狭窄处放置。随后可将所述输送导管移除，留下立起的作为脚手架的所述 支架。可利用插入后检查，通常是支气管镜检查，来确认合适的定位。
在某些实施例中，提供消除尿道阻塞的方法，其包含将尿道支架插入尿道中，所述 支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物， 使得尿道阻塞得以消除。简单地说，尿道是穿过阴茎排空膀胱的管道。由前列腺过度增 生引起的尿道所穿过前列腺处的外在性狭窄基本上在每个60岁以上的男性中都会发生 并且导致进行性排尿困难。在某些实施例中，首先进行插入前检查，通常是内窥镜检查 或尿道造影，以便确定支架插入的合适位置，合时位置在外部的尿括约肌的下端并接近 与上端处的膀胱颈齐平。接着可将内窥镜或导管通过阴茎开口放置，并且使引线进入膀 胱。随后将输送导管穿过所述引线以便插入支架。接着移除输送导管，并且所述支架扩 张到位。可利用插入后检查，通常是内窥镜检查或逆行尿道造影来确认合适的放置。
在某些实施例中，提供消除血管阻塞的方法，其包含将血管支架插入血管中，所述 支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物， 使得血管阻塞得以消除。简单地说，支架可以放在广泛分布的血管中(动脉和静脉)， 用于防止血管成形术失败部位的再发性狭窄、治疗用血管成形术处理可能会失败的狭 窄，和治疗手术后狭窄(例如，透析移植物狭窄)。合适的部位包括(但不限于)髂、 肾和冠状动脉、上腔静脉和透析移植物中。在某些实施例中，首先进行血管造影以便定 位用于放置支架的位置。这通常是通过在进行X光照射时通过插入动脉或静脉内的导管 注射不透射线的对照物来完成。接着可经皮或通过手术将导管插入股动脉、臂动脉、股 静脉或臂静脉中，并且在荧光检查的指导下通过操纵其穿过血管系统而将其推进到合适 的血管中。接着可将支架穿过血管狭窄处放置。还可利用插入后血管造影术以便确认合 适的定位。
此外，在用合适的医药上可接受的载剂以所需剂量调配后，本发明的医药组合物可 以通过口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如粉剂、药膏或滴剂)、 经颊(如口腔或鼻腔喷雾)或类似方式给予人和其他动物，给药途径取决于所治疗的感 染的严重性。在某些实施例中，本发明化合物可以每天每千克受检者体重约0.001mg 到约50mg、约0.01mg到约25mg或约0.1mg到约10mg的剂量水平给药，每天一次 或一次以上，以便获得所期望的治疗效果。应了解，小于0.001mg/kg或大于50mg/kg (例如50-100mg/kg)的剂量可以给予受检者。在某些实施例中，化合物通过口服或肠 道外给药。
用于口服的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮 液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，所述液体剂型还可含有：所属领域中常用的惰性 稀释液，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苯甲醇、 苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、 玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚 糖的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释液外，所述口服组合物还可包括佐剂，例如加湿 剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的可注射制剂可以根据已知技术使用合适的 分散剂或加湿剂和悬浮剂调配。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠道外可接受的 稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在 可接受的媒剂和溶剂中，可采用水、林格氏溶液、U.S.P和等渗的氯化钠溶液。此外， 常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何无刺激的不挥 发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸也可用于制备注射 制剂。
所述可注射配方可通过，例如，滞留细菌的过滤器过滤或者通过在使用前将杀菌剂 并入可溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固态组合物中来杀菌。
为延长药物的效力，常需要减慢从皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可通过使用液 体悬浮液或具有低水溶性的结晶或非晶物质达到。于是药物的吸收速率取决于其溶解速 率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过肠道外给药的药物的延缓吸 收可通过将药物溶解或悬浮在油性媒剂中达到。可注射的储库形式可以通过以生物可分 解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)形成药物的微胶囊基质中而制作。视药物与聚合 物的比率和采用的特殊聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其它生物可分解的聚 合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。储库式可注射配方还可通过将药物包入与身体组 织相容的脂质体或微乳剂中制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非 刺激性赋形剂或载剂混合制备，所述赋形剂或载剂为，例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂 蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并且释放出 活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中， 所述活性化合物与至少一种惰性、医药上可接受的赋形剂或载剂混合，所述赋形剂或载 剂为(例如)柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、白明胶、聚乙烯吡咯 烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收促进 剂，例如季铵化合物；g)加湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭 土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂 基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况中，所述剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖和高分子聚乙二醇和类似物的赋形 剂的软填充和硬填充白明胶胶囊中的填充物。片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂的固 体剂型可以用例如肠衣和医药调配技术中众所周知的其它涂膜的涂膜和外壳制备。它们 可以视情况地含有乳浊剂并且还可以是仅在或优选在小肠道的某一部分、视情况地以延 缓的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合性物质和蜡。 相似类型的固体组合物还可以用作使用如乳糖和高分子聚乙二醇和类似物的赋形剂的 软填充和硬填充白明胶胶囊中的填充物。
所述活性化合物还可以是具有一种或一种以上上文所述的赋形剂的微包囊形式。片 剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂的固体剂型可以用例如肠衣、控释涂膜和医药调配技 术中众所周知的其它涂膜的涂膜和外壳制备。在这些固体剂型中所述活性化合物可与至 少一种例如蔗糖、乳糖和淀粉的惰性稀释剂混合。在常见实施中，所述剂型还可包含除 惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤 维素。在胶囊、片剂和药丸的情况中，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可视情况地含有 乳浊剂并且还可为仅在或优选在小肠道的某些部分、视情况地以延缓的方式释放活性成 分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合性物质和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、 溶液、喷雾、吸入剂或贴片。所述活性组份在无菌条件下与医药上可接受的载剂和任何 需要的防腐剂或缓冲液(如果需要)混合。眼药配方、滴耳液和滴眼液也考虑在本发明 的保护范围内。此外，本发明考虑经皮贴片的使用，其具有向身体提供化合物受控释放 的附加优势。此类剂型是通过将化合物溶解或悬浮在合适的介质中制成的。还可使用吸 收促进剂以便增加化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将化 合物分散在聚合物基质或凝胶中而得以控制。
还应了解，本发明的化合物和医药组合物可以以联合疗法调配和采用，即，可将所 述化合物和医药组合物与一种或一种以上其它需要的治疗剂或医学程序一起调配或者 同时、在前或在后给药。在联合疗法中采用的特殊疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所 需治疗剂和/或程序的相容性以及需要达到的治疗效果。还应了解，所采用的疗法对于 相同的病症可能达到预期的效果(例如，发明性化合物可与另一种抗癌剂一同给药)， 或者可能达到不同的效果(例如任何副作用的控制)。举例来说，可以与本发明的发明 性抗癌剂联合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(除少数实例外为α-射线、 中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、短距离放射疗法和组织放射性同位素等)、 内分泌疗法、生物反应修饰物(干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)等)、高热 和冷冻疗法、减轻任何副作用的药剂(例如止吐药)和其它经批准的化学治疗药物，包 括(但不限于)烷基化药物(二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑(Melphalan) 和异环磷酰胺)、抗代谢物(氨甲喋呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟 尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长 春瑞宾(Vinorelbine)和紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(鬼臼乙叉甙(Etoposide)、 伊立替康(Irinotecan)和托泊替康(Topotecan))、抗生素类(阿霉素(Doxorubicin)、 博来霉素(Bleomycin)和丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离 子(顺铂、碳铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫西芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林 (leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))等。关于更新的癌症 疗法的更全面的讨论，请见The Merck Manual，第17版，1999，其全文以引用的方式并 入本文中。还可见National Cancer Institute(NCI)网站( www.nci.nih.gov)和Food and Drug Administration(FDA)网站经FDA批准的肿瘤学药物列表 ( www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-见附录A)。
在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一种或一种以上其它治疗活性成 分(例如化疗和/或姑息疗法)。对于本发明的目的，术语“姑息疗法”是指集中于减轻 疾病症状和/或治疗方案副作用而不是治愈性的治疗。举例来说，姑息疗法治疗包括止 痛药、抗恶心药物和抗呕吐药物。此外，化疗、放疗和手术都可以作为姑息疗法使用(即， 减轻症状而不是治愈性的；例如，收缩肿瘤和减少压力、血流、疼痛和其它癌症症状)。
治疗试剂盒
在其它实施例中，本发明涉及用于常规并有效地执行根据本发明的方法的试剂盒。 一般来说，所述医药包或试剂盒包含一个或一个以上填充有本发明医药组合物的一种或 一种以上成分的容器。所述试剂盒尤其适合用于释放例如片剂或胶囊的固体口服形式。 这种试剂盒优选包括许多单位剂量，并且还可包括具有为达预期用途而指定的剂量的卡 片。如果需要，还可提供记忆辅助物，例如以数字、字母或其它标记的形式或具有插入 式日历，用来标明治疗时间表中可以给予这些剂量的日期。或者，可包括与医药组合物 的剂量类似或不同的安慰剂或钙膳食补充剂从而提供每天服用一定剂量的试剂盒。所述 容器可以视情况具有为由管制医药产品的生产、使用或销售的政府性机构所规定形式的 告示，用来反映管制人类用药的生产、使用或销售的机构的批准情况。
等效物
以下代表性实例意在帮助说明本发明，并且不打算也不应将其理解为限制本发明的 保护范围。事实上，所属领域的技术人员从本文的全部内容，包括以下实例和文中引用 的科学和专利文献中可容易地看出本发明和文中已展示和描述的实施例以及其它许多 其它实施例的各种改变。还应了解，所引用的参考文献的内容以引用的方式并入本文中 用来帮助说明所述技术的状态。
以下实例包含重要的附加信息、范例和指导，可用来实施本发明的各种实施例和其 等效实施例。
范例
实施者拥有建立完备的肽化学文献可以利用，结合本文中含有的信息，用于指导和 成方案、保护基团和其它适用于本发明化合物的合成的物质和方法。
本文中引用的各种参考文献提供制备与本文中描述的发明性化合物相似的化合物 或相关中间物的有用的背景信息，以及可能感兴趣的关于所述化合物的调配、用途和给 药的信息。
此外，实施者可以在文献中找到关于各种示范性化合物和其中间物的具体指导和实 例。例如，可在J.Org.Chem.，2001，66：7355-7364中找到关于合成的指导。
本发明的化合物和其制备可以通过说明这些化合物的制备或使用方法中的一些实 例而得到进一步的理解。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知的或进一步研 发出的本发明的变更已考虑到如文中描述并在下文主张的本发明的保护范围之内。
根据本发明，任何现有技术可用于产生或制备发明性化合物或包括所述化合物的组 合物。举例来说，例如以下将详细讨论的方法的各种液相合成方法可以使用。或者或另 外，发明性化合物可以使用各种所属领域中已知的组合技术、平行合成和/或固相合成 方法中的任一种方法制备。
应了解，如下文所描述，各种发明性化合物可以根据本文中描述的方法合成。在制 备这些化合物中使用的起始物质和试剂可从例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee， WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)的供应商获得，或者按照例如 Fieser和Fieser 1991，″Reagents for Organic Synthesis″，第1-17卷，John Wiley and Sons，纽约，NY，1991、Rodd 1989″Chemistry of Carbon Compounds″，第1-5 卷和supps，Elsevier Science Publishers，1989、″Organic Reactions″，第1-40 卷、John Wiley and Sons，纽约，NY，1991、2001年3月，″Advanced Organic Chemistry″， 第5版.John Wiley and Sons，纽约，NY以及Larock 1990，″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations″，第2版.VCH Publishers等文献中描述的程序通过所属领域的技术人员熟知的方法制备。这些流程图 仅仅说明可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以并将建议，所属领域的普通技术 人员参考公开内容对这些流程图作各种改变。
本发明的起始物质、中间物和化合物可以使用包括过滤、蒸馏、结晶、色谱分离法 和类似技术的常规技术分离和纯化。可以使用包括物理常数和光谱数据的常规方法对它 们进行表征。
以下列出本发明的某些示范性化合物并按指定的化合物编号提供。
一般反应程序：
除特别提及以外，使用磁力驱动的搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥氩气 或干燥氮气。通过使反应混合物的经过适当处理的样品经受薄层色谱法(TLC)、质子核 磁共振或高压液相色谱法(HPLC)来监控反应。
以下列出本文涉及的一些常见有机试剂的缩写：
BOC或BOC2O：二碳酸二叔丁酯
CMC：1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳化二酰亚胺甲基-对甲苯磺酸酯
DCM：二氯甲烷
DEPC：氰化二乙基磷酰(氰基膦酸二乙酯)
DIBAL：二异丁基氢化铝
DIEA：二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Ether：乙醚
HBTU：0-(1-H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH：氢化锂铝
MSA：甲基磺酸
NMM：N-甲基吗啉
TBME：叔丁基甲基醚
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMEDA：四甲基乙二胺
一般处理程序：
除特别提及以外，将反应混合物冷却至室温或室温以下接着在必要时用水或氯化铵 的饱和水溶液终止反应。所需产物通过在水与合适的不与水混溶的溶剂(例如乙酸乙酯、 二氯甲烷和乙醚)中分开来萃取。用水、接着用饱和盐水溶液适当地洗涤含有所需产物 的萃取物。在认为含产物的萃取物中含有残余氧化物的情况下，在上文提及的洗涤程序 之前用10％硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取物。在认为含产物的萃取物中含有 残余酸的情况下，在上文提及的洗涤程序之前用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物(所需 产物本身具有酸性特征的情况除外)。在认为含产物的萃取物中含有残余碱的情况下， 在上文提及的洗涤程序之前用10％柠檬酸水溶液洗涤萃取物(所需产物本身具有碱性特 征的情况除外)。洗涤后，将含所要产物的萃取物经无水硫酸镁干燥，接着过滤。接着 通过在合适的温度(一般低于45℃)下在减压下旋转蒸发移除溶剂从而分离粗产物。
在三苯基氧化膦为主要反应副产物的情况下，将所述反应混合物直接加入大量充分 搅拌的己烷中。所得到的三苯基氧化膦的沉淀通过过滤移除，并且所述过滤以常见方式 进行。
一般纯化程序：
色谱纯化是指使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱液的二氧化硅快速柱色谱法或在 C18柱上的HPLC。将含有经适当纯化的所需产物的洗脱液合并并且在合适温度(一般低 于45℃)下在减压下浓缩到恒定质量。通过a)溶解在50％乙腈水溶液中，过滤并转移到 小瓶中，接着在高真空下冷冻干燥；或b)溶解到甲醇中，过滤并转移到小瓶中，接着使 用离心真空蒸发器浓缩到干燥来制备用于生物学测试的最终化合物。
实例1：胺酯18、胺酸20和胺酰胺23的制备
化合物13的制备
室温下，向化合物12(205mg)的DMF(3.8ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙胺 酸(6)(140mg)、NMM(6.30ml)、HOAt(0.124g)和CMC(1.16g)。在室温下震荡反应 化合物24小时。水性处理，接着色谱法纯化，得到化合物13(153mg，61％)。
化合物14的制备
在0℃下，向化合物13(153mg)的甲醇(20ml)溶液中逐份加入硼氢化钠(3.18g)， 震荡3天。将反应混合物的温度维持在0-5℃。一旦所述反应混合物变为固态物质，加 入THF帮助搅动。允许反应混合物升温到室温随后再冷却到0℃并以常见方式处理，得 到化合物14(140mg，96％)。
化合物15的制备
在室温下，向化合物14(50mg)的THF(3ml)溶液中一次性加入戴司-马丁高碘烷 (204mg)。剧烈搅拌所得悬浮液4.5小时。水性处理产生粗产物15(50mg)，其未经纯 化直接用于下一步骤中。
制备胺酯18的一般程序
室温下向化合物15(1当量)的合适体积的1，2-二氯乙烷溶液中加入4A分子筛(压 碎并干燥)(质量与所述胺盐酸盐相等)。剧烈搅拌时加入适当选择的胺盐酸盐(16)(10 当量)接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。在合适的温度(20℃~50℃)下搅拌 反应混合物直至化合物15的消耗到满意的程度。水性处理和之后，接着进行色谱法纯 化，产生相应的N-Boc胺酯17。在合适条件下N-Boc基团的去保护产生相应的N端游离 胺18。
制备胺酸20的一般程序
向N-Boc胺酯17的THF和甲醇的合适混合物的溶液中加入1M氢氧化锂溶液(10-50 当量)。当所述N-Boc胺酯17水解到满意程度时，对所述反应混合物做水性处理。色谱 纯化所述N-Boc胺酸19。在合适条件下N-Boc基团的去保护产生相应的N端游离胺20。
制备胺酰胺23的一般程序
室温下，向N-Boc胺酸19的DMF溶液中加入NMM(20当量)。加入适当选择的胺盐 酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当所述N-Boc胺酸19水解到满意程 度时，通过直接色谱纯化所述反应混合物或通过水性处理和接着的色谱纯化来分离 N-Boc胺酰胺22。在合适条件下N-Boc基团的去保护产生相应的N端游离胺23。
实例2：N-乙酰基胺酰胺27的制备
化合物24的制备
室温下，向醛13(50mg)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中加入4A分子筛(压碎并 干燥)(50mg)。伴随着剧烈的搅拌加入甘氨酸甲酯盐酸盐(120mg)接着加入三乙酰氧 基硼氢化钠(205mg)。在40℃搅拌反应混合物2小时。水性处理，接着色谱法纯化，得 到化合物24(31mg，46％)。
化合物25的制备
在室温下，向化合物24(5.5mg)的DMF(0.4ml)溶液中加入吡啶(0.006ml)接 着加入乙酸酐(0.004ml)。在室温下震荡反应混合物3小时，接着在真空中浓缩到干燥。 将残余物溶解在饱和HCl的甲醇(1ml)溶液中并在室温下静置15分钟。在真空中浓 缩反应混合物，得到化合物25(4mg，90％)。
化合物26的制备
向化合物25(3.35mg)的甲醇(0.2mL)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(0.118mL)。 在室温下搅拌反应化合物5小时。用色谱法纯化，接着用甲醇HCl处理，得到化合物26 的盐酸盐(1.95mg，61％)。
制备N-乙酰基胺酰胺27的一般程序
室温下，向化合物26(1当量)的DMF溶液中加入NMM(20当量)。加入适当选择 的胺盐酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当化合物26消耗到满意的程 度时，通过直接用色谱法纯化反应混合物分离N-乙酰基胺酰胺(27)。
实例3：化合物33的制备
化合物28的制备
在惰性气氛下在0℃向化合物3b(1.94g)的无水DCM(20mL)溶液中逐滴加入 1M的DIBAL(32mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物2.5小时，接着逐滴加入甲醇(4.4mL)， 接着加入氯化铵饱和溶液(8.8mL)。加入DCM(200mL)并在室温下剧烈搅拌反应化合 物30分钟。过滤接着在真空中浓缩，得到粗产物28(1.08g，65％)。
化合物29的制备
在惰性气氛中在0℃向化合物28(207mg)的THF(5mL)溶液中逐份加入氢化钠 (60％，分散在矿物油中；160mg)。在0℃下搅拌反应混合物45分钟，接着用溴乙酸乙 酯(0.47mL)处理。允许反应混合物升温到室温。水性处理后用色谱法纯化，得到中 间物Boc化合物(185mg，67％)。将中间物Boc化合物(139mg)溶解到乙醇(2mL) 中并用HCl在乙醇(2mL)中的饱和溶液处理。使反应混合物在室温下静置10分钟， 接着在真空中浓缩至干燥，得到化合物29(114mg)。
化合物30的制备
室温下，向化合物29(114mg)的DMF(1.8ml)溶液中加入(S)-N-Boc-叔亮氨酸 (4)(283mg)、NMM(0.135ml)、HOAt(56mg)和CMC(518mg)。在室温下震荡反应 化合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(42mg，22％)。将 中间物Boc化合物(42mg)溶解到HCl的乙醇(5mL)饱和溶液中并在室温下静置10 分钟。在真空中浓缩，得到化合物30(37mg)。
化合物31的制备
室温下，向化合物30(24mg)的DMF(0.26ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙氨 酸(6)(38mg)、NMM(0.014ml)、HOAt(8.3mg)和CMC(52mg)。在室温下震荡反 应化合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(38mg，64％)。 将中间物Boc化合物(38mg)溶解到HCl的乙醇(5mL)饱和溶液中并在室温下静置 10分钟。在真空中浓缩，得到化合物31的盐酸盐。
化合物32的制备
用1M氢氧化锂(0.5ml)处理化合物31(4mg)的乙醇(2mL)溶液。在室温下搅 拌反应化合物1.5小时。水性处理，接着色谱法纯化，得到化合物32(2.9mg，76％)。
化合物33的制备
室温下，向化合物32(1.9mg)的DMF(70μl)溶液中加入NMM(3.8μl)、吡 咯烷(2.8μl)和DEPC(5.2μl)。在室温下搅拌反应化合物16小时。用色谱法纯化 反应混合物，得到化合物33(1.2mg，58％)。
实例4：胺酯42、胺酸43和胺酰胺45的制备
化合物39的制备
室温下，向化合物12(1.25g)的DMF(21ml)溶液中加入(R)-N-甲基哌可啉盐 酸盐(38)(0.38g)、NMM(1.4ml)、HOAt(0.575g)和CMC(5.37g)。在室温下震 荡反应化合物24小时。水性处理，得到化合物39(0.511g，63％)。
化合物40的制备
在0℃下，经3天向化合物39(0.8g)的甲醇(8ml)溶液中逐份加入硼氢化钠(7.9 g)。将反应混合物的温度维持在0-5℃。一旦所述反应混合物变为固态物质，加入THF 帮助搅拌。允许反应混合物升温到室温，接着再冷却到0℃，并用饱和碳酸氢钠溶液终 止反应。水性处理，得到化合物40。
化合物41的制备
在室温下，向化合物40(50mg)的THF(3ml)溶液中一次性加入戴司-马丁高碘 烷(225mg)。剧烈搅拌所得悬浮液4小时。水性处理产生粗产物41(55mg)，其未经 纯化直接用于下一步骤中。
制备N端N-杂环胺酯42的一般程序
室温下，向化合物41(300mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入4A分子筛 (压碎并干燥)(1.5g)。加入氨基酸酯盐酸盐(16)(10当量)并剧烈搅拌反应混合物 约10分钟。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)并在室温下剧烈搅拌反应混合 物。当化合物41消耗到满意的程度时，对反应混合物做水性处理。除非认为不必要， 否则用色谱法纯化所述N端N-杂环胺酯42。
制备N端N-杂环胺酸43的一般程序
向N端N-杂环胺酯(42)的THF和甲醇的合适混合物的溶液中加入1M氢氧化锂溶 液(10-50当量)。当所述N端N-杂环胺酯42水解到满意程度时，对所述反应混合物做 水性处理。除非认为不必要，否则用色谱法纯化所述N端N-杂环胺酸43。
制备N端N-杂环胺酰胺45的一般程序
室温下，向N端N-杂环胺酸43的DMF溶液中加入NMM(20当量)。加入适当选择的 胺盐酸盐(44)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当所述N端N-杂环胺酸43水解 到满意程度时，通过直接色谱纯化所述反应混合物或通过水性处理和接着的色谱法纯化 来分离N端N-杂环胺酰胺45。
实例5：化合物51和52的制备
步骤1：化合物49的制备：
化合物47的制备：
程序a。
将化合物46(1.0405g，4.4984mmol)溶解到DMF(8.0mL)中。加入K2CO3(0.6258 g，4.5279mmol)。加入甲基碘化物(0.6mL，9.6379mmol)。在室温下在氮气中搅拌 乳浊液3天。标准水性处理，产生呈无色油的酯47(1.0590g，96％)。
化合物2的制备：
将化合物47(0.9447g，3.8509mmol)溶解到甲苯(15mL)中，并使溶液在氮气 中冷却到-78℃。经由注射器经5分钟加入DIBAL(6.0mL，6.00mmol，1.0M，溶于己 烷中)。搅拌所述溶液1小时，并在-78℃下用MeOH(1.0mL)终止反应。移除浴槽并加 入5.0ml饱和酒石酸钾钠溶液。搅拌混合物约1小时，并通过硅藻土过滤。用H2O和盐 水洗涤滤出液，并用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到能够用于下一步骤的足够纯的化 合物2(0.8413g，101％)。
化合物3b的制备：
将化合物2(0.8413g，3.8509mmol)溶解到CH2Cl2(5.0mL)中并加入(乙氧羰 基亚乙基)三苯基正膦(1.8212g，5.0254mmol)。在氮气中室温下过夜搅拌所述溶液。 蒸发所述溶液，并用EtOAc(70mL)稀释残留物，并用H2O(2×25mL)和盐水(25mL) 洗涤，并且用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到一油状物。通过SiO2快速色谱法(FC)纯 化得到化合物3b(0.7863g，68％)。
化合物48的制备：
将化合物3b(0.7863g，2.6262mmol)溶解到CH2Cl2(1.0mL)中并加入三乙基 硅烷(0.460mL，2.880mmol)。室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5ml)。30分钟后(由 HPLC判断反应完成)，蒸发所述溶液，得到一固体(1.1307g)。将此固体溶解到CH3CN(约10ml)中并加入5.5N HCl(2.4mL，13.2mmol)。蒸发得到HCl盐，化合物48 (0.618g，100％)。
化合物5b的制备：
将化合物48(0.390g，1.6543mmol)、L-N-Boc-叔丁基甘氨酸(1.0106g，4.3694 mmol)、CMC(1.9704g，4.6518mmol)、HOAt(0.5905g，4.3384mmol)和NMM(0.490 mL，4.4567mmol)混合，并加入DMF(4.0mL)。在氮气中在室温下搅拌所述溶液25小 时。用EtOAc(70mL)稀释所述溶液并用H2O(2×25mL)、pH 7.2含水磷酸盐缓冲液 (25mL)、H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到一 固体，其经FC纯化得到化合物5b(0.4239g，62％)。
化合物49的制备：
将化合物5b(0.1159g，0.2809mmol)溶解到CH2Cl2(3.0mL)中并加入三乙基 硅烷(0.050mL，0.3130mmol)。室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5ml)。30分钟后(由 HPLC判断反应完成)，蒸发所述溶液，得到一固体。将此固体溶解到CH3CN(约5ml) 中并加入5.5N HCl(0.3mL，1.65mmol)。蒸发得到HCl盐，化合物49(0.0662g， 100％)。
步骤2：化合物51的制备：
化合物50的制备：
将化合物49(0.0774g，0.2219mmol)、(R)-N-甲基哌可啉(0.0705g，0.3925mmol)、 CMC(0.1752g，0.4136mmol)、HOAt(0.0344g，0.2527mmol)和NMM(0.063mL， 0.5730mmol)混合，并加入DMF(2.0mL)。在氮气中室温下搅拌所述溶液20小时。直 接通过RP HPLC纯化所述溶液，得到化合物50(0.0989g，81％)。
化合物51的制备：
室温下，将化合物50(0.0989g，0.2086mmol)溶解到1∶1H2O/MeOH(14mL)中。 加入LiOH(0.0537g，2.2422mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。用5.5N CHl(0.50 mL)使所述溶液酸化，并通过RP HPLC纯化，得到11的TFA盐(0.0978g，90％)。将 其溶解到CH3CN(约5ml)中并用5.5N HCl(约1ml，5.5mmol)处理并且蒸发，得 到化合物51的盐酸盐(0.0667g，72％)。
步骤2：化合物52的制备：
室温下，在氮气中将化合物51(0.0062g，0.0139mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐 (0.0263g，0.1588mmol)溶解到DMF(1.0mL)中。经由注射器加入DEPC(0.017mL， 0.1120mmol)。经由注射器加入NMM(0.025mL，0.2274mmol)。过夜搅拌所述溶液， 用H2O(1.0mL)终止反应，并通过RP HPLC纯化，得到化合物52的TFA盐。将其溶解 到CH3CN(约3ml)中并用5.5N HCl(0.10ml，0.55mmol)处理并且蒸发，得到化 合物52的盐酸盐(0.0078g，100％)。
实例6：化合物62a的制备
化合物54的制备
0℃下，向4-甲基哌啶(53)(600μL，5.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入 Et3N(770μL，5.5mmol)，接着加入Boc2O(1.2g，5.5mmol)。15分钟后，将反应 混合物加热到室温并过夜搅拌。接着用H2O稀释反应溶液并用乙醚萃取几次。混合乙醚 萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤，并且浓缩，定量地得到呈无色油状物的化合物54(926.5 mg)。
化合物55的制备
将化合物54(926.5mg，5.0mmol)的Et2O(10.5mL)溶液冷却到-78℃并用TMEDA (755μL，5.0mmol)处理，接着经30分钟缓慢加入仲丁基锂(4.6mL，6.0mmol) 的1.3M环己烷溶液。接着将反应溶液加热到-20℃并维持所述温度30分钟，之后再将 所述溶液冷却到-78℃并用气态二氧化碳净化15分钟。接着将反应溶液缓慢加热到0℃ 并倒入1N HCl(100mL)和EtOAc(50mL)的两相混合物中。接着用EtOAc萃取反应 溶液几次。合并EtOAc萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤并干燥，得到产率为89％的呈无色 油状物的化合物55(1.07g)(两种顺式对映异构体的混合物)。
化合物59a的制备：
在0℃下向化合物55(292mg，1.2mmol)的CH2Cl2(2.4mL)溶液中加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，将反应溶液加热到室温并搅拌3小时。接着在真空中浓缩反应混合物， 定量地得到呈淡黄色油状物的化合物59a(309mg)。
化合物59b的制备：
步骤1：化合物56的制备：
向化合物55(780mg，3.2mmol)的DMF(6.4mL)溶液中加入K2CO3(663mg，4.8 mmol)，接着加入MeI(300μL，4.8mmol)。过夜搅拌反应溶液。接着用H2O稀释反应 混合物并用乙醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通 过硅胶色谱法(己烷中4％EtOAc)纯化残余物，得到535mg(65％)呈无色油状物的化 合物56。
步骤2：化合物57的制备：
向化合物56(463mg，1.8mmol)的MeOH(2.6mL)溶液中加入25重量百分比的 NaOMe在MeOH(100μL)中的溶液。过夜搅拌所述溶液。接着用H2O稀释反应混合物并 用乙醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色 谱法(己烷中4％EtOAc)纯化残余物，得到363.6mg(79％)呈无色油状物的外消旋化 合物57。
步骤3：化合物58的制备：
向化合物57(360mg，1.4mmol)在H2O(2.75mL)和EtOH(5.50mL)1∶2混合物 的溶液中加入KOH颗粒(786mg，14mmol)并在室温下搅拌反应溶液直至由TLC判定 反应完成。接着用H2O稀释反应混合物并用乙醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用Mg2SO4 干燥，过滤，并且浓缩，定量地得到白色固体的化合物58(341mg)。
步骤4：化合物59b的制备
在0℃下向化合物58(292mg，1.2mmol)的CH2Cl2(2.4mL)溶液中加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，将反应溶液加热到室温并搅拌3小时。接着在真空中浓缩反应混合物， 定量地得到呈淡黄色油状物的化合物59b(309mg)。
化合物60a和60b的制备
向化合物59a(或59b)(283mg，1.1mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd(OH)2 (75mg)，接着加入37重量百分比的甲醛的H2O(300μl)溶液。充入气态H2(球形 瓶压力)并允许反应混合物在H2气氛下过夜搅拌。接着将反应溶液通过硅藻土床过滤， 并浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物60a(或60b)(173mg)。
化合物61a和61b的制备
向化合物60a和60b(11.0mg，0.07mmol)的CH2Cl2(350μL)溶液中加入HBTU (40mg，0.11mmol)和DIEA(37μL，0.21mmol)。5分钟后，加入胺49(22.0mg， 0.07mmol)。搅拌反应混合物30分钟，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2中2％EtOAc) 纯化残余物，分别得到15.1mg(96％)呈无色油状物的非对映异构体61a和61b。
化合物62a的制备：
向非对映异构体61a(9.0mg，0.02mmol)在H2O(80μL)和EtOH(160μL) 2∶1混合物的溶液中加入LiOH·H2O(840mg，0.20mmol)。过夜搅拌反应溶液。接着用 1N HCl酸化反应混合物直至pH＝6.00。接着用CH2Cl2萃取反应溶液几次。合并CH2Cl2 萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤，并且浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物62a(8.4mg)。
实例7：化合物67b的制备
化合物64的制备
向L-青霉胺(63)(300mg，2.0mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中加入苯甲醛(233 mg，2.2mmol)接着加入碳酸氢钠(336mg，4.0mmol)。搅拌下回流加热混合物16小 时。冷却至室温后，用1N HCl将其酸化到pH 5，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机相浓 缩，得到呈黄色固体的粗产物64(469mg，99％)。
化合物65的制备
向粗产物64(47mg，0.2mmol)的THF(1mL)溶液中加入37％的甲醛水溶液(49 μl，0.6mmol)，接着加入NaBH4(38mg，0.6mmol)。室温下搅拌所述混合物24小时。 酸化至pH 5并用乙酸乙酯萃取之后，干燥有机相并浓缩，得到粗产物65(67mg，大于 100％)。
化合物66a和66b的制备
向65(29mg，0.115mmol)、胺盐酸盐49(15mg，0.043mmol)、CMC(55mg， 0.129mmol)和HOAt(3mg，0.022mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)，接着加入 NMM(6ml，0.055mmol)。在室温下搅拌所述混合物24小时。通过加入水(0.5mL)和 甲醇(0.5mL)终止反应。在通过RP HPLC(0-100％B 30分钟，A：水中5％MeCN+0.15％ TFA；B：MeCN中0.15％TFA)分离和冻干后，得到产物66a(32％)和66b(75％)。
化合物67b的制备
向66b(4mg，0.0073mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入LiOH水溶液(1M，0.5 mL)。搅拌所述混合物16小时并用1N HCl酸化。在RP HPLC纯化和冻干之后，得到产 物67b(2.79mg，74％)。
实例8：化合物74的制备
化合物69的制备
向二乙基甘氨酸(68)(131mg，1.0mmol)的1N NaOH(1.5mL)溶液中加入二 碳酸二叔丁酯(436mg，2.0mmol)的二氧六环(1.0mL)溶液。搅拌所述混合物16 小时。用1N HCl将其酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，干燥并浓缩， 得到粗产物69(135mg，58％)。
化合物70的制备
向粗产物69(135mg，0.58mmol)的MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)的溶液中 加入三甲硅烷基重氮甲烷(2M，溶于己烷中，2.0mmol)。室温下搅拌所述溶液1小时。 蒸发，得到粗产物70(0.58mmol)。
化合物71的制备
向氢化钠(160mg 60％，4mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入化合物70(0.58 mmol)的DMF(1mL)溶液接着加入甲基碘化物(188μl，3mmol)。在室温下搅拌反 应化合物24小时。加水终止反应。用乙酸乙酯萃取并用快速柱色谱法(二氧化硅，乙 酸乙酯/己烷)纯化得到产物71(118mg，2个步骤78％)。
化合物72的制备
将化合物71(118mg，0.46mmol)在浓盐酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌24小 时。蒸发掉挥发物后得到产物72。
化合物73的制备
向化合物72(30mg，0.116mmol)、胺49盐酸盐(39mg，0.116mmol)、CMC(141 mg，0.332mmol)和HOAt(14mg，0.103mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)，接着 加入NMM(6ml，0.128mmol)。在室温下搅拌所述混合物24小时。通过加入水(0.5mL) 和甲醇(0.5mL)终止反应。在通过RP HPLC(0-100％B 30分钟，A：水中5％MeCN+0.15％ TFA；B：MeCN中0.15％TFA)分离和冻干后，得到产物73(27mg，34％)。
化合物74的制备
向化合物73(18mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入LiOH水溶液(1M，0.5mL)。 搅拌所述混合物16小时并用1N HCl酸化。在RP HPLC纯化和冻干之后，得到产物74 (12.3mg，73％)。
实例9：化合物78的制备
化合物76的制备
在惰性气氛下在0℃向化合物75(123mg)的无水DCM(1mL)溶液中逐滴加入1M 的DIBAL(1.6mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物2小时，接着加热到10℃，随后再冷 却到0℃。逐滴加入甲醇(0.22mL)，接着加入氯化铵饱和溶液(0.44mL)。加入DCM (20mL)并在室温下剧烈搅拌反应化合物30分钟。过滤接着在真空中浓缩，得到化合 物76(73mg，65％)。
化合物77的制备
向化合物76(3mg)的乙腈(0.6mL)溶液中加入戴司-马丁高碘烷(3.1mg)。在 室温下搅拌反应混合物1小时，接着用乙醚(2mL)稀释。通过0.25μm PTFE注射过 滤器过滤所得悬浮液，并在真空中浓缩，得到粗制化合物77(4mg)。
化合物78的制备
室温下，向化合物77(3mg)的DCM(0.5mL)溶液中加入乙基乙氧羰基次甲基三 苯基正膦(21mg)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着在真空中浓缩到干燥。色 谱法纯化，得到化合物78(1.48mg，44％)。
实例10：化合物81的制备
化合物79的制备
在惰性气氛下在0℃向化合物7b(10mg)的无水DCM(0.5mL)溶液中逐滴加入 1M的DIBAL(0.085mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物1.5小时，接着逐滴加入甲醇(0.012 mL)，接着加入氯化铵饱和溶液(0.024mL)。加入DCM(5mL)并在室温下剧烈搅拌反 应化合物20分钟。过滤接着在真空中浓缩，得到粗产物79(9mg，95％)。
化合物80的制备
向化合物79(5mg)的THF(0.5mL)溶液中加入碳酸氢钠(3.6mg)和戴司-马 丁高碘烷(7.2mg)。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着在真空中浓缩，得到粗制 化合物80。
化合物81的制备
室温下，向化合物80(4.8mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(4mg) 和乙酸钠(6mg)。在40℃搅拌反应混合物1.5小时，接着浓缩到干燥。将残余物溶解 在DCM(0.2ml)中并用TFA(0.2mL)处理，并且在室温下静置10分钟。在真空中浓 缩至干燥，接着用色谱法纯化，得到化合物81(2.04mg)。
实例11：化合物87的制备
化合物84的制备
在惰性气氛中在0℃向化合物28(335mg)的THF(10mL)溶液中逐份加入氢化钠 (65％，分散在矿物油中，144mg)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着用甲基碘化 物(0.405mL)处理。允许反应混合物升温到室温，并在室温下搅拌3小时。水性处理， 接着色谱法纯化，得到化合物84(254mg，72％)。
化合物85的制备
用HCl在甲醇(5mL)中的饱和溶液处理化合物84(189mg)。使反应混合物在室 温下静置2小时，接着在真空中浓缩至干燥，得到化合物85(145mg)。
化合物86的制备
室温下，向化合物85(145mg)的DMF(3ml)溶液中加入(S)-N-Boc-叔亮氨酸(483 mg)、NMM(0.230mL)、HOAt(95mg)和CMC(884mg)。在室温下震荡反应化合物16 小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(249mg，93％)。将中间物Boc 化合物(60mg)溶解到甲醇(1mL)中并用HCl在甲醇(3mL)中的饱和溶液处理， 并且在室温下静置30分钟。在真空中浓缩，得到化合物86(49mg)。
化合物87的制备
室温下，向化合物86(49mg)的DMF(0.44ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙 氨酸(94mg)、NMM(34μL)、HOAt(21mg)和CMC(130mg)。在室温下震荡反应化 合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(41mg，47％)。将中 间物Boc化合物(5.5mg)溶解到DCM(1mL)中并用TFA(1mL)处理。在室温下静 置反应混合物30小时，接着在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在HCl的甲醇(1mL) 饱和溶液中并在室温下静置，并且接着在真空中浓缩，得到化合物87(4.39mg，89％)。
实例12：化合物91的制备
化合物88的制备
在0℃下在惰性气氛中，向0.5M Hunnig氏碱中的化合物28(344mg)的DCM(8mL) 溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.207mL)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，接着经受水 性处理，接着用色谱法纯化，得到中间物甲磺酸酯(444mg)。将中间物甲磺酸酯溶解 到DMSO(2mL)中并用叠氮化钠(258mg)处理。在40℃加热反应混合物6小时。水 性处理，得到化合物88(306mg，82％)。
化合物89的制备
将化合物88(140mg)溶解到DCM(1mL)中并用TFA(1mL)处理。在室温下静置 反应混合物30小时，接着在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在HCl的甲醇(1mL) 饱和溶液中并在室温下静置，并且接着在真空中浓缩，得到化合物89(109mg)。
化合物90的制备
室温下，向化合物89(109mg)的DMF(2ml)溶液中加入(S)-N-Boc-叔亮氨酸(347 mg)、NMM(0.165mL)、HOAt(68mg)和CMC(635mg)。在室温下搅拌反应化合物16 小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(173mg，87％)。将中间物Boc 化合物(51mg)溶解到甲醇(1mL)中并用HCl在甲醇(3mL)中的饱和溶液处理， 并且在室温下静置30分钟。在真空中浓缩，得到化合物90(43mg)。
室温下，向化合物90(42mg)的DMF(0.37ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙 氨酸(79mg)、NMM(28μL)、HOAt(17mg)和CMC(108mg)。在室温下震荡反应化 合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(88mg)。将中间物 Boc化合物(88mg)溶解在HCl的甲醇(5mL)饱和溶液中并在室温下静置30分钟， 并且接着在真空中浓缩，得到化合物91(70mg，89％)。
实例13：制备C端酸化合物的一般程序：
R2＝Me或Et
R1＝见以下实例
室温下，向相应甲基酯或乙基酯(例如化合物7b)的合适甲醇和四氢呋喃混合物的 溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(10-50当量)。搅拌或震荡反应混合物或在室温下静置 直至起始酯已令人满意地水解。常用处理，接着通过色谱法纯化，得到想要的C端酸化 合物(例如化合物82)。
实例14：化合物ER-807974的制备
化合物ER-807641的制备
在0℃下，向搅拌的N-Boc-N-Me-L-缬氨酸(200g，0.86mols)、N，O-脱甲基羟胺 (92.8g，0.95mol，1.1eq)和DIEA(316.3mL，1.82mol，2.1eq)的CH3CN(2L) 溶液中逐份加入HBTU(360.7g，0.95mol，1.1eq)。在0℃下再搅拌溶液15分钟， 并且接着在25℃下搅拌1小时。通过TLC(Hept/EtOAc 1∶1)监控反应，并且当观察不 到46时认为反应完成。通过旋转蒸发浓缩所述溶液，并且接着将其在TBME(1L)中稀 释。用HCl(1N，500mL)、水(250mL)、NaHCO3(饱和250mL)和盐水(250mL)洗 涤有机溶液。用MgSO4(约120g)干燥有机溶液。将所述溶液通过硅胶床(约200g) 过滤，并浓缩。粗制酰胺ER-807641未经任何进一步纯化即使用。
化合物ER-808993的制备
在-78℃向搅拌的酰胺ER-807641(207g，755mmol，1eq.)的无水THF(2070mL) 溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，754mL，755mmol，1.0eq.)溶液。在-78℃下搅拌所 述溶液1小时。在-78℃下，通过将反应溶液加入到Na2SO4·10H2O(243g)的TBME(1.5 L)悬浮液中来终止反应。允许所述浆液升温到约15℃并接着通过硅藻土垫过滤。浓缩 滤液，并且得到呈透明油状物的粗制醛ER-808993：157.9g(97％)，其未经进一步纯化 即使用。
化合物ER-808995-01的制备
A部分：
在25℃向搅拌的醛ER-808993(138g，641mmol，1eq.)的无水THF(1.4L)溶 液中加入Ph3P＝CMeCO2Et(256g，705.1mmol，1.1eq.)。在室温下搅拌所述溶液18 小时。此时反应未完成。加热所述溶液回流5小时，之后TLC显示没有残留的醛。冷却 所述溶液至室温并加入庚烷(1.5L)。观察到副产物Ph3P＝O的沉淀。通过硅胶(200g) 柱塞过滤所述混合物。将滤出液浓缩至最小体积(约50ml)，并且将残余物溶解到EtOAc(800mL)中。
B部分：
向搅拌的粗制ER-808994的EtOAc(800mL)溶液中加入MSA(80mL)。在室温下 搅拌所述混合物45分钟(直至由TLC显示完成)。用水(2×300mL)从有机溶液中萃 取出氨基酯MSA盐。用饱和NaHCO3(300mL)将水层中和至pH 7-8。用EtOAc(2×400 mL)萃取所得溶液，用盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。用HCl(气态) 在游离氨基酯的EtOAc溶液中气泡，沉淀出ER-808995的盐酸盐，并通过在N2下过滤而 收集。
化合物ER-803921-01的制备
在25℃向搅拌的ER-808995(61.2g，259.6mmol，1eq.)、N-Boc-tBu-Gly-OH(90.1 g，389.4mmol，1.5eq.)和DIEA(158mL，906.6mmol，3.5eq)的无水DCM(612mL) 溶液中加入HBTU(147.7g，389.4mmol，1.5eq.)。室温下搅拌所述溶液4小时。浓 缩后，将固体残余物悬浮在TBME(250mL)中。通过硅胶床(约120g)过滤所述混合 物，并用HCl水溶液(1N，200mL)、水(200mL)和NaHCO3(饱和，200mL)洗涤滤 出液。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。分离出呈油状物的N-Boc-氨基酯ER-808996。 将此中间物再溶解到EtOAc(120mL)中并加入MSA(75mL)。在室温下搅拌所述溶液1 小时，此时通过TLC认为反应完成。用水(2×250mL)萃取所述氨基酯MSA盐，接着 用NaOH溶液(约50％，300mL)中和到pH值为约8-9。用TBME(2×30mL)萃取该游 离胺。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤经过合并的有机溶液。用MgSO4干燥并且 过滤后，用HCl(气态)起泡，得到呈白色固体的ER-803921的盐酸盐，在约5℃下通 过过滤收集。
化合物ER-808998的制备
对搅拌的D-哌可酸(100.0g，0.77mol，1eq.)和Pd(OH)2(20％wt.Pd，10g) 在MeOH/丙酮混合物(2∶1v/v，1.5L)中的悬浮液进行氢化(H2，60psi)24小时。 由TLC(乙醇)监控反应，并且当观察不到D-哌可酸时认为反应完成。通过硅藻土(约 50g)床过滤所述混合物。将澄清的滤出液浓缩到约100ml并加入TBME(50mL)。过 滤出呈白色结晶固体的ER-808998，产率为88％。
化合物ER-807961的制备
25℃下，向搅拌的二肽ER-803921(5.0g，16.8mmol，1eq.)、N-iPr-哌可酸 ER-808998(3.7g、21.8mmol、1.3eq)和HBTU(8.3g，21.8mmol，1.3eq.)的 50mL DCM溶液中逐滴加入DIEA(7.3mL，41.9mmol，2.5eq.)。搅拌所述混合物18 小时(过夜)，此时通过TLC(庚烷/EtOAc 1∶1)认为反应完成。在真空中浓缩所述混合 物并加入TBME(50mL)。通过硅藻土垫过滤，将残余“浓稠的”油状物从乙醚溶液中分 离出来。用HCl水溶液(1M，3×25mL)洗涤滤出液。在EtOAc(25mL)存在下，用 NH4OH将合并后的水相中和至pH值为8-9。用TBME(25mL)分离并反萃取水层。用盐 水洗涤合并后的有机相，并用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到三肽-氨基酯ER-807961， 产率为93％。
化合物ER-807974的制备
向搅拌的酯ER-807961(5.0g，16.8mmol)的5∶1THF/H2O(50mL)溶液中加入 LiOH(3.50g，83.8mmol)，并在室温下搅拌所述混合物20小时。由TLC(乙醇)监控 反应，并且当观察不到ER-807961时认为反应完成。用H2SO4(约0.50mL)将悬浮液酸 化到pH值为7。用EtOAc(3×25mL)萃取所述混合物。用盐水(20mL)洗涤合并后 的有机溶液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用TBME研磨残余物，得到1.8g(83％)浓 稠油状游离碱ER-807974。
实例15：化合物ER-808367的制备
化合物2Z的制备：
向D-哌可酸1Z(750mg，5.81mmol)在MeOH(23.2mL)和2-丁酮(11.6mL) 中的悬浮液中加入Pd(OH)2(175mg)。充入气态H2(球形瓶压力)并允许反应混合物在 H2气氛下过夜搅拌。接着通过硅藻土床过滤反应溶液，并浓缩，得到粗制白色固体。使 粗产物经受快速色谱法(SiO2)，其用100％EtOH洗脱。由此得到作为非对映异构体混合 物的化合物2Z(721mg，白色固体)，产率为67％。
化合物3Z和4Z的制备
向2Z(650mg，3.51mmol)的DMF(8.8mL)溶液中加入K2CO3(728mg，5.27mmol) 和对硝基苄基溴(1.1g，5.27mmol)。过夜搅拌反应混合物。用水稀释反应溶液并用乙 醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥所述溶液，过滤并在真 空中浓缩。接着通过用己烷中的8％EtOAc洗脱的快速色谱法分离所述非对应异构体粗 制混合物，得到呈浅黄色油状物的每个非对应异构体。使用己烷中30％EtOAc以Rf＝0.590 (SiO2)得到化合物3Z(360mg)，产率32％。使用己烷中30％EtOAc以Rf＝0.482(SiO2) 得到化合物4Z(652mg)，产率58％。
化合物ER-809439的制备
向化合物3Z(320mg，1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2(50mg)。 充入气态H2(球形瓶压力)并允许反应混合物在H2气氛下搅拌3小时。接着将反应溶液 通过硅藻土床过滤，并浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物ER-809439(185mg)。化 合物ER-809439，Rf＝(SiO2，0.292，100％EtOH)。
化合物ER-809447的制备
使用与制备化合物ER-809439的相似程序。化合物ER-809447，Rf＝(SiO2，0.292， 100％EtOH)。
化合物ER-808357的制备
将化合物49(9.6mg，0.031mmol)、N-仲丁基哌可酸ER-809439(5.2mg，0.028mmol) 和HBTU(12.9mg，0.034mmol)混合。加入DMF(0.28mL)，接着加入DIEA(14.9mL， 0.084mmol)。室温下，在氮气中搅拌所述溶液20小时。直接通过RP HPLC纯化所述溶 液，得到化合物ER-808357的TFA盐(13.6mg，82％)。
化合物ER-808367的制备
室温下，将化合物ER-088357的TFA盐(10.4mg，0.018mmol)溶解到1∶2的H2O/EtOH(0.072mL/0.144mL)中。加入LiOH(7.5g，0.18mmol)。在室温下搅拌悬浮液19 小时。直接通过RP HPLC纯化所述溶液，得到化合物ER-808367的TFA盐(10.1mg， 定量)。
实例16：化合物ER-808368的制备
化合物ER-808358的制备
使用与制备化合物ER-808357相似的程序。
化合物ER-808368的制备
使用与制备化合物ER-808367相似的程序。
实例17：化合物ER-808662的制备
化合物5Z的制备：
向D-哌可酸1Z(1.00g，7.74mmol)在MeOH(31mL)和3-甲基-2-丁酮(15.5mL) 中的悬浮液中加入Et3N(1.1mL)和Pd(OH)2(250mg)。充入气态H2(球形瓶压力)并 允许反应混合物在H2气氛下过夜搅拌。接着通过硅藻土床过滤反应溶液，并浓缩，得到 粗产物白色固体。使粗产物经受快速色谱法(SiO2)，其用100％EtOH洗脱。由此得到作 为单一非对映异构体的化合物5Z(377.9mg，白色固体)，产率24.5％。Rf＝(SiO2，0.280， 100％EtOH)。
化合物ER-808656的制备
使用与制备化合物ER-808357相似的程序。
化合物ER-808662的制备
使用与制备化合物ER-808367相似的程序。
根据用于制备ER-808368或ER-808662的程序制备化合物ER-809638到ER-809650， 其中有一项改变是：使用N-Boc-L-缬氨酸替代N-Boc-N-甲基-L-缬氨酸(46)。根据需 要使用化合物ER-808998、ER-809439和5Z。
实例18：化合物ER-808824的制备
化合物6Z的制备
将化合物48(325.5mg，1.38mmol)、L-N-Boc-缬氨酸(300.0mg，1.38mmol)和 HBTU(628.3mg，1.66mmol)混合。加入CH2Cl2(7mL)，接着加入DIEA(0.72mL，4.14mmol)。 在氮气中室温下搅拌所述溶液1小时。在真空中浓缩所述溶液，并通过用己烷中4％EtOAc洗脱的快速色谱法(SiO2)纯化粗产物。由此得到呈无色油状物的化合物6Z(476.8mg)， 产率为86.7％。
化合物7Z的制备
将化合物6Z(450mg，1.13mmol)直接溶解到4N HCl/二氧六环(2.8mL)中。过夜 搅拌反应物，接着在真空中浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物7Z(374.8mg)。
化合物ER-808815的制备
使用与制备化合物ER-808357相似的程序。
化合物ER-808824的制备
使用与制备化合物ER-808367相似的程序。
实例19：生物学分析：
在某些实施例中，测试本发明化合物的活体外和活体内活性。筛选方法包括使用一 群人癌细胞系的标准活体外细胞生长抑制分析、U937(ATCC入藏登记号CRL 1593)有 丝分裂阻抑可逆性分析、小鼠血清稳定性分析、MDR分析和细胞毒性分析。在某些其它 实施例中，用肿瘤异种移植活体内生长抑制分析评价本发明化合物。
在MDA-MB-435细胞生长抑制分析中确定活体外效能，并且在可逆性、MDR和小鼠血 清稳定性分析中评价活性化合物(IC50＜20nM)。此外，在IMR-90细胞毒性分析中测 试活性化合物，并且另外在一群人癌细胞系(实体和非实体瘤)中进行细胞生长抑制分 析。
细胞生长抑制分析：将培养的人癌细胞(包括乳房癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、 白血病、淋巴癌和其它癌症)涂覆到96孔板中，并且在受试化合物的持续存在下生长 72或96小时。在此细胞生长抑制分析中使用的人细胞系包括(但不限于)以下实体瘤 细胞系和非实体瘤细胞系：DLD-1结肠癌细胞(ATCC入藏登记号CCL-221)、DU 145前 列腺癌细胞系(ATCC入藏登记号HTB-81)、H460非小细胞肺癌、HCT-15结肠癌细胞(ATCC 入藏登记号CCL-225)、HEL红白血病细胞、HL-60前髓细胞白血病细胞(ATCC入藏登记 号CCL-240)、K562白血病(ATCC入藏登记号CCL-243)、LOX黑色素瘤、MDA-MB-435乳 房癌细胞、U937淋巴瘤细胞(ATCC入藏登记号CRL 1593)、PANC-1胰腺癌(ATCC入藏 登记号CRL-1469)、HCC-2998结肠癌(NCI-Frederick Cancer DCTD Tumor/Cell line Repository)、HCT 116结肠癌(ATCC入藏登记号CCL-247)、HT-29结肠癌(ATCC入藏 登记号HTB-38)、LoVo结肠癌(ATCC入藏登记号CCL-229)、SW-480结肠癌(ATCC入藏 登记号CCL-228)、SW-620结肠癌(ATCC入藏登记号CCL-221)和COLO-205结肠癌(ATCC 入藏登记号CCL-222)。对于单层培养物，使用基于亚甲基蓝的微培养物分析(Finlay 等人，Anal.Biochem.，139：272-277，1984)的变更体(Amin等人，Cancer Res.， 47：6040-6045，1987)评价生长。在Titertek Multiscan MCC/340板阅读器上测量620 和405nm处的吸光率，并且从620nm处的吸光率中减去405nm处的吸光率。对于悬 浮培养物，使用如下改变的基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑盐的分 析(Mosmann等人，J.Immunol.Methods，65：55-63，1983)评价生长。用受试化合物 培育4天后，向每个孔中加入无菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四 唑盐(终浓度0.5mg/ml)，并将板在37℃培育4小时。接着向每个孔中加入酸-异丙醇 (异丙醇中0.1N HCl，150mL)，并且将得到的甲臢晶体通过温和混合再次溶解。在 Titertek Multi scan MCC/340板阅读器上测量540nm处的吸光率。
根据描述进行有丝分裂阻抑可逆性分析(见美国专利6,214,865 B1，B.Littelfield 等人，4/10/01，其以全文引用的方式并入本文中)。
简单地说，将U937(ATCC入藏登记号CRP 1593)暴露于各种浓度的化合物12小时。 洗掉化合物并且允许细胞另外恢复10小时。通过离心收集细胞并且在70％乙醇中过夜固 定。在PBS中洗涤细胞，用RNase A培育并用碘化丙啶染色。在Becton Dickinson FACScan 上进行单通道细胞流计数；使用Becton Dickinson CELLQuest软件进行数据的收集和 分析。在DNA含量的直方图分析之前通过在FL2-W/FL2-A原始曲线上合适的设门 (gating)，而从分析中去除双重事件。
利用MDR分析测定活体外活性。这是上文描述的标准细胞生长抑制分析的变更。使 用的两种培养的人癌细胞系为：人子宫瘤MDR阴性MES-SA细胞(ATCC入藏登记号 CRL-1976)和人子宫瘤MDR阳性MES-SA/Dx5细胞(ATCC入藏登记号CRL-1977)。将细 胞以每孔7500个细胞的密度涂覆在96孔微量滴定盘中。在受试化合物的存在或不存在 下培育细胞96小时。使用基于亚甲基蓝的微培养物分析(Finlay等人，Anal.Biochem.， 139：272-277，1984)的变更体(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评价 细胞生长。在Titertek Multiscan MCC/340板阅读器上测量620和405nm处的吸光率， 并且从620nm处的吸光率中减去405nm处的吸光率。计算抑制50％细胞生长的化合物 浓度的比率并用于估算化合物对MDR的敏感性(多药耐药性，或P糖蛋白介导的药物流 出)。在一些情况中，使用一对不同的细胞系：MDR阴性鼠科白血病细胞P388/S和MDR 阳性鼠科白血病细胞P388/VMDRC.04。将细胞以每孔4000个细胞的密度涂覆在96孔微 量滴定盘中。在受试化合物的存在或不存在下培育细胞72小时。使用如下改变的基于 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑盐的分析(Mosmann等人，J.Immunol. Methods，65：55-63，1983)评价细胞生长。用受试化合物培育3天后，向每个孔中加 入无菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑盐(终浓度0.5mg/ml)， 并将板在37℃培育4小时。接着向每个孔中加入酸-异丙醇(异丙醇中0.1N HCl，150 mL)，并且将所得到的甲臢晶体通过温和混合再次溶解。在Titertek Multiscan MCC/340 板阅读器上测量540nm处的吸光率。
在小鼠血清稳定性分析中测定对酯酶降解的稳定性。小鼠血清的酶活性可导致化合 物在活体内的失活，而与其如何有希望的活体外活性无关。使用上文描述的标准细胞生 长抑制分析的变更测定受试化合物对酯酶降解的稳定性。使用人乳房癌细胞系 MDA-MB-435或人前列腺癌细胞系DU 145。将细胞以每孔7500个细胞的密度涂覆在96 孔微量滴定盘中。在细胞生长抑制分析中，在将受试化合物加入到细胞中之前，将受试 化合物在37℃下在100％小鼠血清或正常生长培养基中培育6小时。之后，向含有所述 细胞的96孔微量滴定盘中加入受试化合物。在受试化合物的存在或不存在下培育细胞 96小时。使用基于亚甲基蓝的微培养物分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277， 1984)的变更(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评价细胞生长。在Titertek Multiscan MCC/340上测量620和405nm处的吸光率。在将化合物暴露于小鼠血清酯酶 之后，评价受试化合物抑制细胞生长的能力。
细胞毒性分析。为测定化合物对正常、未分裂细胞的毒性，使用休眠IMR-90正常 人成纤维细胞(ATCC入藏登记号CCL-186)。将IMR-90细胞涂覆在96孔微量滴定盘格 式中并生长到融合(72小时)。在72小时的生长之后，洗涤细胞并将培养基由含有10％ 胎牛血清的正常培养基换为含有低浓度血清(0.1％)的培养基。通过在0.1％血清含量的 生长培养基中的另外72小时使细胞休眠。将细胞与受试化合物一起培育24小时。使用 ViaLight HS试剂盒(LumiTech有限公司)测试细胞ATP水平。在所有分析中使用细胞 毒性化合物羰基氰化物作为细胞毒性的阳性对照。
测定在小鼠中的活体内抗肿瘤活性。在免疫受损(祼)小鼠中进行活体内肿瘤异种 移植研究。向小鼠(雌性Ncr无胸腺)皮下植入人肿瘤异种移植物(包括乳房MDA-MB-435、 结肠COLO-205、HCT-15、HCT-116、HCC-2998、HT-29、SW-620、DLD-1和LoVo、黑色素 瘤LOX、肺H522和胰腺PANC-1)。在异种移植物达到75-200mm3或400-600mm3的平均 大小之后，在给予化合物的第一天对动物进行称重并随即分组，每组8-10只。通过静 脉或腹腔给予受试化合物。每周进行两次肿瘤和体重称量。
附录A
FDA批准的肿瘤学药物
优先权
本申请案主张在2003年9月22号申请的美国专利申请案第10/667,864号的优先 权，其为2003年3月申请的国际申请案第PCT/US03/08888号依据美国法典第35卷第 120条(35U.S.C.§120)的部分继续申请并主张该国际申请案的权利，该国际申请 案主张在2002年3月22号申请的美国临时专利申请案第60/366,592号的优先权；以 上提及的每一篇申请案的全部内容都以引用的方式并入本文中。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
或其医药上可接受的盐。
46.一种具有以下结构的中间物：
其中g为1、2、3或4；
R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和 的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基部分；
R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低 碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自分别为氢或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基部分；并且其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基团一起形成 经取代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部 分。
53.根据权利要求46所述的中间物，其具有以下结构：
62.一种具有以下结构的中间物：
其中Rx1和Rx2各自为氢、脂肪族基、脂环族基或芳基；
g为1、2、3或4；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；并且
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2基团中任何两个相邻的基团一起形成经取代 或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分；
R2为氢、-(C＝O)RC或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分； 其中RC每次出现时分别为氢、OH、ORD或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、
芳基或杂芳基部分；其中RD为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基部分；并且
R6为氢、-(C＝O)RE或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分； 其中RE每次出现时分别为氢、OH、ORF或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；其中RF为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基部分。
63.根据权利要求62所述的中间物，其具有以下结构：
64.根据权利要求62或63所述的中间物，其中Rx1和Rx2各自为氢、烷基或芳基。
65.根据权利要求62或63所述的中间物，其中Rx1和Rx2均为氢。
66.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中R2为氢或经取代 或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷 基、-烷基(芳基)或酰基部分。
67.根据权利要求66所述的中间物，其中R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、 异丙基、-CH(CH3)乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、 -C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
68.根据权利要求66所述的中间物，其中R2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
69.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中R6为甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、 环戊基、环丁基或环丙基；并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异 丙基、-CH(CH3)乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、 -C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
70.根据权利要求69所述的中间物，其中R6为叔丁基。
71.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中RG1为氢、经取 代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基或经 取代或未经取代的苯基。
72.根据权利要求71所述的中间物，其中RG1为氢、甲基或苯基。
73.根据权利要求71所述的中间物，其中RG1为氢。
74.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中RM1和RM2各自 分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或 不饱和的低碳烷基部分；经取代或未经取代的苯基部分，或者当RM1和L上的取代 基一起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分时RM2不存在。
75.根据权利要求74所述的中间物，其中RM1和RM2各为氢。
76.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中L为CRL1RL2，其 中RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的 或饱和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基。
77.根据权利要求76所述的中间物，其中L为CH2。
78.一种制备式VIA的化合物的方法：
所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物在合适的条件下反应：
形成具有以下结构的化合物：
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下氧化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构 的化合物：
(d)使在步骤(c)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所 要化合物：
其中g为1或2；
RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；
R2和R6各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基；
R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱 和的低碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2基团中任何两个相邻的基团一起形成经取 代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分。
79.根据权利要求78所述的方法，其中在所述氧化步骤中，所述条件包含斯黄(Swern) 或戴司-马丁(Dess Martin)氧化条件。
80.根据权利要求78所述的方法，其中，在所述步骤(c)中，所述烯烃形成条件包含 Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其中RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；并且R10a如上文一般 定义和在本文分类和亚类中定义。
81.一种制备式VIA的化合物的方法：
所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物在合适的条件下反应：
形成具有以下结构的化合物：
其中RX1和RX2各自为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下转化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所 要化合物：
其中g为1或2；
RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；
R2和R6各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基；
R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱 和的低碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；并且其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基 团一起形成经取代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或 杂芳基部分。
79.根据权利要求81所述的方法，其中所述转化步骤包含以下步骤
(i)使具有以下结构的化合物经历臭氧分解条件：
以形成具有以下结构的醛
(ii)使在步骤(i)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构 的化合物：
80.根据权利要求81所述的方法，其中，在步骤(ii)中，所述烯烃形成条件包含
Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其中RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；并且R10a如上文一般 定义和在本文分类和亚类中定义。
81.根据权利要求81所述的方法，其中所述转化步骤包含以下步骤：
使具有以下结构的化合物在CH2＝C(R10a)CO2RQ’存在下经受烯烃易位置换 (cross-olefin-metathesis)条件：
以形成具有以下结构的化合物：
1)本发明化合物的概述
本发明化合物包括如以下进一步定义的通式(I)化合物：
其中n为0、1、2、3或4；
X1和X2分别为CRARB、C(＝O)或-SO2-；其中RA和RB每次出现时分别为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R1和R2各自分别为氢、-(C＝O)RC或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团，其中RC每次出现时分别为氢、OH、ORD或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂 脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RD为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团。
R3和R4每次出现时分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基基团；或其中R1、R2、R3和R4基团中任何两个一起可形成脂环族、杂脂环族、脂环族 基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团，或芳基 或杂芳基基团；
R5、R6和R7各自分别为氢、-(C＝O)RE或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基基团，其中RE每次出现时分别为氢、OH、ORF或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或其中R5、R6和R7基团中的任两者一起形成脂环族、杂 脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳 基)基团，或芳基或杂芳基基团，其中RF为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基基团；或者当NR7经由双键与R连接时，R7不存在；
R为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且
Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基或杂芳基基团，其中RQ’及RQ″各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基基团，或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成脂环族、杂脂环族、脂环 族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团，或芳 基或杂芳基基团；和
其医药上可接受的衍生物。
在某些实施例中，式(I)化合物和本文分类和亚类中所描述的化合物并非天然发 生的哈米特林。
在某些实施例中，式(I)化合物和本文分类和亚类中所描述的化合物不具有以下 结构：
在上文直接描述的化合物以及如在本文分类和亚类中所描述的化合物的某些实施 例中，所述化合物不包含多于四个连续的α-氨基酸残基；且/或如定义的以下基团中的 一个或一个以上基团不同时发生：
(a)n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1和R2各自分别为氢、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、芳 基-脂环族基团；且在R1和R2中至少一个为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳 基-脂肪族、芳基-脂环族基团并且都不为芳基、芳基-脂肪族或芳基-脂环族基团时，R1 和R2一起可形成三到七元环，其中芳基定义为经取代或未经取代的苯基、萘基、蒽基、 菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咪唑 基、噻唑基、噁唑基或吡啶基；
R3为氢；
R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自分别为氢、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族、芳基-脂肪族、芳基-脂环族基团；且当R4a和R4b中至少一个为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、芳基-脂环族基团并且都不为芳基、芳基-脂肪族或 芳基-脂环族基团时，R4a和R4b一起可形成三到七元环，且R4c为氢、脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、芳基-脂环族基团，其中芳基如上文定义；
R5、R6和R7各自分别为氢、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基-脂肪族、 芳基-脂环族基团及芳基；
R选自由以下基团所组成的群组：线性、饱和或不饱和、经取代或未经取代的含有 一个到六个碳原子的烷基；且
Q为-ORG、-SRG、-NRGRH、-NHCH(Rx)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG和RH各自分别为氢、 脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族基团；RK为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环 族基团或具有结构-(CH2)tNRK1RK2的基团，其中t＝1-4且RK1和RK2各自为氢、脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族基团或-C(NH)(NH2)；
(b)n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1为连接到吲哚基团进而形成三环基团的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或者当R1为如上文定义的-CH＝时，R2不存在；
R3为氢，或者当CR3与CRyRz如上文定义通过双键相连时，R3不存在；
R4为具有以下结构的基团：
其中Rw、Ry和Rz各自分别为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或者当CR3与CRyRz 如上文定义通过双键相连时Rz不存在；Rx为氢或可选的取代基，或者当R1为如上文定义 的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团时Rx不存在；Y为可选的取代基；并且m为0、1、 2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R6为氢或烷基；并且
-R-X2-Q一起代表视情况经取代的烷基；
(c)n为1；
X1和X2均为C(＝O)；
R1为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或连接到吲哚基团进而形成三环基团的视情 况经取代的亚甲基或-CH＝基团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或者当R1为如上文定义的-CH＝时R2不存在；
R3为氢，或者当CR3与CRyRz如上文定义通过双键相连时R3不存在；
R4为具有以下结构的基团：
其中Rw、Ry和Rz各自分别为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或者当CR3与CRyRz 如上文定义通过双键相连时Rz不存在；限制条件为Ry和Rz不同时为氢；Rx为氢或可选 的取代基，或者当R1为如上文定义的视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团时Rx不存在； Y为可选的取代基；并且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R6为氢或烷基；并且
-R-X2-Q一起代表视情况经取代的烷基或-Q’-C(O)X，其中Q’为视情况经取代的 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或亚苯基，其中X为-OR’、-SR’或-NR’R″且R’和R″每次出现时各自为氢或视情况经取代的烷基；
(d)n为1；
X1为C＝O；
R1为甲基；
R2和R3一起形成哌啶基；
R4和R5均为氢；
R6为-CH(CH3)CH2CH3；
R7为-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3；且
-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
(e)n为1；
X1为C＝O；
R1、R2和R7均为甲基；
R3和R5均为氢；
R4和R6各为异丙基；且
-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中Rx为氢或2-噻唑基；和/或
(f)n为1；
X1为C＝O；
R1和R2各自分别为氢或C1-4烷基；
R3和R5各为氢；
R4和R6各异丙基；
R7为甲基；且
-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中v为0、1或2；
R’为氢或C1-4烷基；
R″为C1-6烷氨基；羟基；视情况经苯基或苯甲基取代的C3-7环烷氨基；芳氨基；C1-4 烷氧基；苯肼基；视情况用一到三个取代基取代的杂环基，所述取代基选自由苯甲基、 二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰氧基、氨基、一或二烷氨基、酰氨基、烷 氧基羰氨基、苯基或卤素组成的群组；杂环基氨基；杂环烷基氨基，其中杂环基视情况 经一到三个选自由苯甲基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰氧基、氨基、 二烷氨基、酰氨基、烷氧基羰氨基或卤素组成的群组的取代基取代；均视情况经一到三 个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、一或二烷氨基、烷基、烷氧 基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧基羰氨基、杂环基、 1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊烯基、氨基、氨基磺酰基或苯甲基组成的群组的 取代基取代的芳烷氧基或芳烷基；或具有C1-4亚烃基的芳烷基氨基，且所述芳基视情况 经一到三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氨甲酰氧基、氰基、一或 二烷氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷 氧基羰氨基、杂环基、1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊烯基、氨基或苯甲基组成 的群组的取代基取代；且
R’″为氢；视情况经一到三个选自由羟基、烷氧基、氨基、一或二烷氨基、羰基、 烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲酰氧基或卤素组成的群组的取代基取代的烷 基；烯基；炔基；C3-7环烷基；视情况经一到三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、 烷基羰氧基、氰基、一或二烷氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、烷硫基、羟基、烷氧基羰氨基、杂环基、1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊 烯基、氨基或苯甲基组成的群组的取代基取代的芳基；或芳烷基，其中芳基视情况经一 到三个选自由卤素、烷氧羰基、氨甲酰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、一或二烷氨 基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧基羰 氨基、杂环基、1，3-间二氧杂戊烯基、1，4-间二氧杂戊烯基、氨基或苯甲基组成的群组 的取代基取代；或杂环基烷基；
其中在段落(f)中引用的基团定义如下：
烷基是指直链或分支链烃基，其视情况经羟基、烷氧基、氨基、一或二烷氨基、乙 酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰氧基、氨甲酰基或卤素取代；
烯基是指具有至少一个双键的如上文定义的烷基的烃链；
炔基是指具有至少一个三键的如上文定义的烷基的烃链；
C3-7环烷基是指饱和的、具有3-7个碳原子的环状烃基，其视情况经烷基、苯基、 氨基、羟基或卤素取代；
C1-4亚烃基是指含有1-4个碳原子的二价线性或分枝烃链；
芳烷基是指连接到亚烃基的芳基；
杂环基是指具有一到三个选自O、N和S或其组合的杂原子的饱和、不饱和或芳香 族单价环状基团，其视情况经一个或一个以上苯甲基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、 烷基羰氧基、氨基、一或二烷氨基、酰氨基、烷氧基羰氨基或卤素取代；
氨基是指-NH2并且包括进一步由低碳烷基或所属领域中已知的氮保护基团取代的氨 基；
环烷基氨基是指经由氨基连接到一结构的如上述定义的环烷基；
芳氨基定义为芳基-NH-；
芳烷基氨基定义为芳烷基-NH-；
氨甲酰基是指基团-C(＝O)-NH2；
氨甲酰氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-；
烷基氨甲酰氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-烷基；
烷基羰氧基是指基团-O-C(＝O)-烷基；
芳烷氧基是指基团-O-芳烷基；且
烷硫基是指基团烷基-S-。
在以上(a)中描述的化合物和本文某些分类和亚类中描述的化合物的某些其它实 施例中，如定义的以下基团不同时发生：
n为1；X1和X2均为C(＝O)；R1和R2各自分别为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、乙 酰基；或R1和R2一起形成选自由环丙基、环丁基、环戊基和环己基组成的群组的基团； R3为氢；R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自分别为甲基、乙基、正丙基或正丁基；或者 R4a和R4b一起形成选自由β-环丙基、β-环丁基、β-环戊基和β-环己基组成的群组的 基团；且R4c为苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5和R7各自分别为氢或甲基；R6为具有三个 到六个碳原子的分支链烷基；且-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中R’为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；R″为氢、甲基、 乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；且Q为OH或ORG，其中RG为线性或分 枝的一个到六个碳原子的烷基。
在以上(a)中描述的化合物和本文某些分类和亚类中描述的化合物的某些其它实 施例中，如定义的以下基团不同时发生：
n为1；X1和X2均为C(＝O)；R1、R3和R5均为氢；R2为甲基；R4为-CR4aR4bR4c；R6为叔 丁基；且-R-X2-Q一起代表具有以下结构的基团：
其中R’为异丙基；R″为甲基；Q为OH；且
(a)R4a和R4b均为甲基；R4c为甲基或苯基；且R7为氢或甲基；
(b)R4a和R4b各为甲基；R4c为氢；且R7为甲基；或
(c)R4a和R4b各为氢；R4c为苯基；且R7为甲基。
在某些其它实施例中，式(I)化合物及本文分类和亚类中所描述的化合物，不具 有在WO 03/008378的第8页第28行至第25页第9行、第28页第1行至第23页第9 行以及第39页第16行至第80页第20行中公开的任何一种或一种以上化合物的结构， 该案以全文引用的方式并入本文中。
在某些其它实施例中，式(I)化合物及本文分类和亚类中所描述的化合物，不具 有在WO 03/008378的第10页第24行至第17页第18行、第17页第26行至第19页第 3行、第19页第10行至第20页第3行、第20页第17行至第21页第9行、第21页第 14-29行、第22页1-12行、第22页16-18行、第22页22至27行、第23页第1行至 第24页第21行、第24页第26行至第25页第9行以及第28页第1行至第32页第9 行中公开的任何一种或一种以上化合物的结构。
在某些其它实施例中，式(I)化合物及本文分类和亚类中所描述的化合物，不具 有在Nieman J.等人，″Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of哈米特林 Analogues″，Journal oF Natural Products，2003，66(2)：183-199中公开的任何一种 或一种以上化合物的结构，该参考案以全文引用的方式并入本文中。
在某些其它实施例中，在WO 99/32509、WO 96/33211、WO 99/31122、WO 97/43305、 JP 08 073444、DE 40 16994和/或WO 01/18032中具体和/或一般性公开的化合物不在 本发明的保护范围之内。
在某些其它实施例中，在Andersen等人，Tet.Lett.，38(3)：317-320，1997、 Billson等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，8：993-998，1998、 Dragovich等人，J.Med.Chem 41：2806-2818，1998、Hauske等人，J.Med.Chem. 35：4284-4296，1992和/或Nieman等人，J.Nat.Prod.66：183-189，2003中具体和/ 或一般性公开的化合物不在本发明的保护范围之内。
在某些实施例中，式(I)化合物和本文分类和亚类中所描述的化合物不具有任何 一种或一种以上以下结构：
在某些其它实施例中，式(I)化合物的定义如下：
X1和X2各自分别为CHRARB、SO2或C＝O，其中RA和RB各自分别为氢或经取代或未经取 代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基；
R1和R2各自分别为氢或线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基、 低碳杂烷基或酰基，或芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基及芳基可经取代或未经取 代；或
R1和R2一起可形成饱和或不饱和、经取代或未经取代的5到8个碳原子的环；
R3和R4每次出现时各自为氢或线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低 碳烷基、低碳杂烷基、低碳烷基(芳基)、低碳杂烷基(芳基)，或芳基或杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、芳基和杂芳基可经取代或未经取代； 或
R3和R4一起可形成饱和或不饱和、经取代或未经取代的3到8个碳原子的环；
携带R3和R4的碳原子可为S构型；
n为1；
R5为氢或保护基团；其中所述保护基团可为氮保护基团；
R6为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的 低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
携带R6的碳原子可为S构型；
R7为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的 低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或当NR7经由一个双键连接 到R时R7不存在；
R为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的烷基； 或含有1到10个碳原子、1到4个氮原子、0到4个氧原子和0到4个硫原子的杂脂肪 族基团；借此所述杂脂肪族基团可经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状或饱、 和或不饱和；
其中(i)烷基可具有结构：
其中R8a、R9a和R10a不存在，或者各自分别为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、 环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或杂芳 基；其中R7、R8a、R9a和R10a基团的任何两者可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和的 环状烷基、杂烷基、烷(芳基)或杂烷基(芳基)，或形成芳基或杂芳基；且其中携带R8a 的碳原子可为S构型；
(ii)杂烷基可具有结构：
其中R8b、R9b、R10b和R11b不存在，或者各自分别为氢或经取代或未经取代、线性或分 枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或酰基；或经取代或未经取代的 芳基或杂芳基；其中R7、R8b、R9b、R10b和R11b的任何两者可形成经取代或未经取代、饱和 或不饱和的环状烷基、杂烷基、烷(芳基)或杂烷基(芳基)，或经取代或未经取代的芳基 或杂芳基，其中NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b以及NR10b和CR11b各自分别在化合价 允许时通过单键或双键连接；且其中携带R8b的碳原子可为S构型；
(iii)或杂烷基可具有结构：
其中R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳 基或杂芳基；其中R7、R8c、R9c、R10c、R11c和R12c的任何两者可形成经取代或未经取代、 饱和或不饱和的环状烷基、杂烷基、烷(芳基)或杂烷基(芳基)，或经取代或未经取代的 芳基或杂芳基，其中NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和NR10c以及NR10c和CR11c各自分别在化 合价允许时通过单键或双键连接；且其中携带R8。的碳原子可为S构型；
Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″，其中RQ’和RQ″各自分别为氢或经取代或未经取代、线性或分 枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基或杂烷基；或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；或其中RQ’和RQ″一起可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和环状烷基或杂烷 基或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；和
其医药上可接受的衍生物。
在某些实施例中，本发明定义特别感兴趣的某些类别的化合物。例如，一类特别感 兴趣的化合物包括具有式(I)结构的化合物，其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-且所述化 合物具有结构：
其中R1-R7、X1、X2、Q和n在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基基团；且其中R7、R8a、R9a和R10a的任何两者可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和 脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环 族基(杂芳基)基团，或形成芳基或杂芳基。
另一类特别感兴趣的化合物，本文中称为(Ib)类，是由具有式(I)结构的化合 物组成，其中X2为C＝O且R为含有1到10个碳原子、1到4个氮原子、0到4个氧原子 以及0到4个硫原子的杂脂肪族基团，借此所述杂脂肪族基团可经取代或未经取代、线 性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和。
另一类特别感兴趣的化合物是由具有式(I)结构的化合物组成，其中X1为C＝O；n 为1；R1和R4一起形成环状杂环基或杂芳基；R3为氢，或者当携带R3的碳原子经由双键 连接到N或E时R3不存在；且所述化合物具有结构(Ic)：
其中R2、R5-R7、R、X2和Q在本文分类和亚类中定义；
G、J、L和M每次出现时分别为CHRiv、CRivRv、O、S和NRivRv，其中Riv和Rv每次出 现时分别不存在或者为氢、-C(＝O)Rvi或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团，或其中R2、Riv、Rv或Rvi基团中任何两个相邻基团一起形成经取代或未经取 代、饱和或不饱和的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团，其中Rvi每次出现时为 脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
N和G、G和J、J和L、L和M、M和CR3以及CR3和N各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接；并且
g、j、l和m各自分别为0、1、2、3、4、5或6，其中g、j、l和m的和为3-6。
另一类特别感兴趣的化合物是由具有式(I)结构的化合物组成，其中X1为C＝O；n 为1；R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 或者当R3与R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；且所述化合物具有结构(Id)：
其中R1、R2、R5-R7、R、X2和Q在本文分类和亚类中定义。
以下结构说明几种示范性(Ia)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
以下结构说明几种示范性(Ib)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
以下结构说明几种示范性(Ic)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
以下结构说明几种示范性(Id)类化合物。其它化合物在本文的范例中有所描述。
本发明的其它化合物对读者而言是显而易见的。
上述每一类中的许多重要的亚类需要单独提及；例如，(Ia)类的一个重要亚类包 括具有式(Ia)结构的其中X2为C＝O的化合物；并且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n和Q在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；并且
X1为CRARB、SO2或C＝O；其中RA和RB各自分别为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
(Ia)类的另一重要亚类包括具有式(Ia)结构的其中X1为C＝O的化合物；且所述 化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n和Q在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；并且
X2为CRARB、SO2或C＝O；其中RA和RB各自分别为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
(Ia)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ia)结构的化合物：其中X1和X2各为 C＝O；n为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；且
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；且
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基。
(Ia)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ia)结构的化合物：其中X1和X2均为 C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状基团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7和n在本文分类和亚类中定义；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；
A、B、D或E每次出现时分别为CHRi、CRiRii、O、S和NRiRii，其中Ri和Rii每次出现 时分别不存在或者为氢、-C(＝O)Riii或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或 杂芳基基团，或其中Ri、Rii或Riii基团中任何两个相邻的基团一起形成含有3-6个原子 的脂环族或杂脂环族基团，或形成芳基或杂芳基，其中Riii每次出现时为脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
N和A、A和B、B和D、D和E以及E和N各自分别在化合价允许时通过单键或双键 连接；且
a、b、d和e各自分别为0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d和e的和为4-7。
(Ia)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ia)结构的化合物：其中X1和X2均为 C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状基团；n为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基 团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1、R2、R5-R7、A、B、D、E、a、b、d和e在本文分类和亚类中定义；
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基。
上述(Ia)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Ia) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-a.R1和R2各自为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-a.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-a.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基；
iv-a.R1为氢并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
v-a.R1和R2均为氢；
vi-a.携带R3和R4的碳原子为S构型；
vii-a.R3为氢并且R4为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-a.R3为氢并且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基并且R4c为经取代或未经取 代的芳基或杂芳基；
ix-a.R3为氢并且R4为-CR4aR4bPh，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基；
x-a.R4为经取代或未经取代的3-吲哚基团；
xi-a.R3为氢；
xii-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吡咯烷基；
xiii-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的硫代吗啉基；
xvii-a.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-a.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
xix-a.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-a.R3和R4各自分别为经取代或未经取代的低碳烷基、芳基或杂芳基；
xxi-a.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra和Rb各自为氢、经取代或未经取代、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rc为经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；
xxii-a.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra为氢、经取代或未经取代、线性或分枝、环 状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rb和Rc各自为经取代或未经取代的、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基；
xxiii-a.R3和R4均为氢；
xxiv-a.R3为苯基并且R4为低碳烷基；
xxv-a.R3为苯基并且R4为乙基；
xxvi-a.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-a.R3和R4一起形成环己基；
xxviii-a.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-a.R5为氢；
xxx-a.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
xxxi-a.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-a.R6为叔丁基；
xxxiii-a.携带R6的碳原子为S构型；
xxxiv-a.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxxv-a.R7为甲基；
xxxvi-a.-[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
c)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
d)RG1为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
e)RG1为氢、甲基或苯基；
f)RG1和L上的取代基一起形成经取代或未经取代的苯基；
g)RM1和RM2各自分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环 状或饱和或不饱和的低碳烷基、经取代或未经取代的苯基，或当RM1和L上的取代基一 起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基时RM2不存在；
h)RM1和RM2均为氢；
i)g为1或2；和/或
j)L为CH2、S或O；
xxxvii-a.-[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
c)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
d)RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱 和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
e)RL1和RL2均为氢；
f)RL1和RL2各自为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱 和的低碳烷基；或
g为1或2；
xxxvi-a.R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；并且
a)R8a为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳 烷基；
b)R8a为异丙基；
c)携带R8a的碳原子为S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
g)R10a为甲基；
xxxvii-a.n为1；
xxxviii-a.X1为C＝O；
xxxix-a.X1为CH2；
xl-a.X1为SO2；
xli-a.X2为C＝O；
xlii-a.X2为CH2；
xliii-a.X2为SO2；
xliv-a.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时分别为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1分别为-O-、-S-、NRk、-C(O)-，其中RJ和RK每次出现 时分别为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时分别为氢或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、 线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或 者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；并 且
xlv-a.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时分 别为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或 未经取代的芳基或杂芳基；或RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的 杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷 基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一 起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xliv-a.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’ 和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
(Ib)类的一个重要亚类包括具有式(Ib)结构的其中R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-的化合物；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n、X1和Q在本文分类和亚类中定义；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何两个 基团一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单键 或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中X1为C＝O；R 为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；n为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；且所述 化合物具有以下结构：
其中R1-R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；且
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何两个基 团一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂 肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单键 或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的环状杂烷基或杂芳 基；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂 环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时分别为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环 族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂 芳基基团；且
NR7和CR8以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中n为1；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的环状杂烷基或杂芳 基；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、X1和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8b和R9b各自分别为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环族基团，或 芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 且
NR7和CR8b以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括具有式(Ib)结构的其中R为 -C(R8c)C(R9c)N(R10c)C(R11c)OC(R12c)-的化合物；且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R7、n、X1和Q在本文分类和亚类中定义；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
(Ib)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ib)结构的化合物：其中X1为C＝O；n 为1；R3为氢；R4为具有结构-CR4aR4bR4c的基团；R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-； 且所述化合物具有以下结构：
其中R1-R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
R4a和R4b各自分别为氢或低碳烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
上述(Ib)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Ib) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-b.R1和R2各自为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-b.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-b.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基；
iv-b.R1为氢并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙 基；
v-b.R1和R2均为氢；
vi-b.携带R3和R4的碳原子为S构型；
vii-b.R3为氢并且R4为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-b.R3为氢并且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基并且R4c为经取代或未经取 代的芳基或杂芳基；
ix-b.R3为氢并且R4为-CR4aR4bPh，其中R4a和R4b各自为氢或经取代或未经取代的、 线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基；
x-b.R4为经取代或未经取代的3-吲哚基团；
xi-b.R3为氢；
xii-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吡咯烷基；
xiii-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的硫代吗啉基；
xvii-b.R1和R4一起形成经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-b.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
xix-b.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-b.R3和R4各自分别为经取代或未经取代的低碳烷基、芳基或杂芳基；
xxi-b.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra和Rb各自为氢、经取代或未经取代、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rc为经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；
xxii-b.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra为氢、经取代或未经取代、线性或分枝、环 状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rb和Rc各自为经取代或未经取代的、线性或 分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基；
xxiii-b.R3和R4均为乙基；
xxiv-b.R3为苯基并且R4为低碳烷基；
xxv-b.R3为苯基并且R4为乙基；
xxvi-b.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-b.R3和R4一起形成环己基；
xxviii-b.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-b.R5为氢；
xxx-b.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
xxxi-b.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-b.R6为叔丁基；
xxxiii-b.携带R6的碳原子为S构型；
xxxiv-b.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxxv-b.R7为甲基；
xxxvi-b.-[C(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
b)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
c)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
d)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
e)RG1为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
f)RG1为氢、甲基或苯基；
g)RG1和L上的取代基一起形成经取代或未经取代的苯基；
h)RM1和RM2各自分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环 状或饱和或不饱和的低碳烷基、经取代或未经取代的苯基，或者当RM1和L上的取代基 一起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基时RM2不存在；
i)RM1和RM2均为氢；
j)g为1或2；和/或
k)L为CH2、S或O；
xxxviii-a.-C[(R3)(R4)]nN(R1)(R2)一起代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
c)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
d)RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱 和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
e)RL1和RL2均为氢；
f)RL1和RL2各自为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱 和的低碳烷基；或
g为1或2；
xxxvii-b.R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-，且
a)R8b为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳 烷基；
b)R8b为异丙基；
c)携带R8b的碳原子为S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的吡咯烷环；或者
h)R9b和R11b一起形成经取代或未经取代的噻唑环；
xxxviii-b.R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-，且
a)R8C为经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳 烷基；
b)R8c为异丙基；
c)携带R8c的碳原子为S构型；
d)R9c和R10c各自分别为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱 和或不饱和的低碳烷基；
e)CR9c和CR10c通过双键相连；
f)CR9c和CR10c通过双键相连并且R9c为氢；或
g)CR9c和CR10c通过双键相连并且R10c为甲基；
xxxix-b.n为1；
xl-b.X1为C＝O；
xli-b.X1为CH2；
xlii-b.X1为SO2；
xliii-b.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时各自为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1各自为-O-、-S-、NRK、-C(O)-基团，其中RJ和RK每次 出现时各自为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时各自为氢或脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未 经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂 芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂 芳基；
xliv-b.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时各 自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或 未经取代的芳基或杂芳基；或RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的 杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷 基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一 起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xlv-b.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’ 和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
(Ic)类的一个重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；j为0；l和m均为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2；并且 所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为1、2、3或4；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂芳 基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团；
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基团一起形成经取代或未经取代 的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团或形成芳基或杂芳基。
(Ic)类中另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；G、 J和M均为CH2；j、l和m均为1；R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，R3为氢；并且所述化合 物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为0、1、2或3；
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；且其中R7、R8a、R9a和 R10a中的任何两者可形成环状烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、-烷基(杂 芳基)或-杂烷基(杂芳基)，或形成芳基或杂芳基；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l和m各为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2； 并且所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团；
RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2中任何两个相邻的基团一起可形成经取代或未经取代的 含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团或芳基或杂芳基；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别为不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂 肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何 两个相邻基团一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单 键或双键连接。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l和m均为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2； R10b和R11b一起形成环状杂烷基；并且所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂 环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环 族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂 芳基基团；且
NR7和CR8b以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ic)类中另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；G、 J和M均为CH2；j、l和m均为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-，R3为氢；并且所述 化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为0、1、2或3；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何 两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单键 或双键连接。
(Ic)类中的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O； G、J和M均为CH2；j、l和m均为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-，R3为氢；R10b和 R11b一起形成环状杂烷基；并且所述化合物具有结构：
其中R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
g为0、1、2或3；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环族基团，或 芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 且
NR7和CR8b以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；j为0；l和m均为1；R3为氢；G为CHRG1；M为 CRM1RM2；并且所述化合物具有结构：
其中R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环 族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团；
RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2中任何两个相邻的基团一起可形成经取代或未经取代的 含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族基团或芳基或杂芳基；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
(Ic)类的另一重要亚类包括以下具有式(Ic)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；G、J和M均为CH2；j、l和m均为1；R3为氢；
并且所述化合物具有结构：
其中R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中定义；
g为0、1、2或3；
RL1和RL2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝0)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
上述(Ic)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Ic) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-c.R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不 饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-c.R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和 的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-c.R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
iv-c.R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
v-c.R2为氢；
vi-c.R2为氢、甲基或苯甲基；
vii-c.R2为甲基；
viii-c.R2为酰基，其中所述酰基为氮保护基团；
ix-c.R3为氢；
x-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的吡咯烷基；
xi-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的哌啶基；
xii-c.具有结构 的甚团形成经取代或未经取代的噻唑烷基；
xiii-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的吗啉基；
xiv-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的硫代吗啉基；
xv-c.具有结构 的基团形成经取代或未经取代的吲哚基；
xvi-c.R5为氢；
xvii-c.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xviii-c.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xix-c.R6为叔丁基；
xx-c.携带R6的碳原子为S构型；
xxi-c.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxii-c.R7为甲基；
xxiii-c.R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；并且
a)R8a为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
b)R8a为异丙基；
c)携带R8a的碳原子为S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；或
g)R10a为甲基；
xxiv-c.R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-，且
a)R8b为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
b)R8b为异丙基；
c)携带R8b的碳原子为S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基或酰基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的吡咯烷环；或者
h)R9b和R11b一起形成经取代或未经取代的噻唑环；
xxv-c.R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-，且
a)R8C为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
b)R8c为异丙基；
c)携带R8c的碳原子为S构型；
d)R9c和R10c各自分别为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或 饱和或不饱和的低碳烷基；
e)CR9c和CR10c通过双键相连；
f)CR9c和CR10c通过双键相连并且R9c为氢；或者
g)CR9c和CR10c通过双键相连并且R10c为甲基；
xxv-c.具有结构 的基团代表具有以下结构的基团：
a)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
b)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
l)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
m)RG1为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
n)RG1为氢、甲基或苯基；
o)RG1和L上的取代基一起形成经取代或未经取代的苯基；
p)RM1和RM2各自分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非 环状或饱和或不饱和的低碳烷基、经取代或未经取代的苯基，或者当RM1和L上的取代 基一起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基时RM2不存在；
q)RM1和RM2均为氢；
r)g为1或2；和/或
s)L为CH2、S或O；
xxvi-c.具有结构 的基团代表具有以下结构的基团：
g)R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱 和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
h)R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)乙基、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙 基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
i)R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；
j)RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或 饱和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基；
k)RL1和RL2均为氢；
l)RL1和RL2各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不 饱和的低碳烷基；和/或
m)g为1或2；
xxvii-c.X2为C＝O；
xxviii-c.X2为CH2；
xxix-c.X2为SO2；
xxx-c.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时各自为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1各自为-O-、-S-、NRK、-C(O)-基团，其中RJ和RK每次 出现时各自为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时各自为氢或脂肪族、脂 环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未 经取代、线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或 杂芳基；
xxxi-c.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时各 自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代 或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取 代的杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环 状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮 原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xxxii-c.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者 RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
(Id)类的一个重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中R为 -CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；X2为C＝O；且所述化合物具有以下结构：
其中R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者当R3与R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；并且
R8a、R9a和R10a各自分别为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基基团；且其中R7、R8a、R9a和R10a中任何两个基团可形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳 基)、杂脂环族基(芳基)、脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团，或芳基或杂 芳基。
(Id)类的另一重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；且所述化合物具有以下结构：
R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或 者当R3和R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；
R8b、R9b、R10b和R11b各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪 族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b、R9b、R10b和R11b中任何 两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基，其中RM为脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8b、CR8b和CR9b、CR9b和NR10b、NR10b和CR11b各自分别在化合价允许时通过单 键或双键连接。
(Id)类的另一重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；R10b和R11b一起形成环状杂烷基；且所述化合物具 有以下结构：
其中R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者当R3和R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时各自为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或者任何两个相邻的S1基团一起形成脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；
R8b和R9b各自分别为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基 或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8b和R9b一起形成脂环族或杂脂环族基团，或 芳基或杂芳基；其中RM为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团； 且
NR7和CR8以及CR8b和CR9b各自分别在化合价允许时通过单键或双键连接。
(Id)类的另一重要亚类包括以下具有式(Id)结构的化合物：其中X2为C＝O；R 为-C(R8c)C(R9c)N(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且所述化合物具有以下结构：
R3和R4各自分别为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或 者当R3和R4在一起时，形成脂环族、杂脂环族、脂环族基(芳基)、杂脂环族基(芳基)、 脂环族基(杂芳基)或杂脂环族基(杂芳基)基团；R1、R2、R5-R7和Q在本文分类和亚类中 定义；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自分别不存在或者为氢、-(C＝O)RL或脂肪族、脂环族、杂 脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，其中RL每次出现时各自为氢、OH、ORM或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团，或者其中R8c、R9c、R10c、R11c和 R12c中任何两个一起形成脂环族或杂脂环族基团，或芳基或杂芳基；其中RM为脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；且
NR7和CR8c、CR8c和CR9c、CR9c和CR10c以及CR10c和CR11c各自分别在化合价允许时通过 单键或双键连接。
上述(Id)类的每一亚类中的许多重要的亚类需要单独提及；这些亚类包括上述(Id) 类的亚类的以下亚类，其中：
i-d.R1和R2各自为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-d.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-d.R1为氢并且R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、 饱和或不饱和的低碳烷基；
iv-d.R1为氢并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙 基；
v-d.R1和R2均为氢；
vi-d.R1和R2各自为氢或甲基；
vii-d.R1和R2均为氢；
viii-d.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱 和或不饱和的低碳烷基、杂烷基或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
ix-d.R3和R4各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和 或不饱和的低碳烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
x-d.R3和R4各自分别为经取代或未经取代的低碳烷基、芳基或杂芳基；
xi-d.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra和Rb各自为氢、经取代或未经取代、线性或 分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rc为经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
xii-d.R3和R4各自分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6 烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc，其中Ra为氢、经取代或未经取代、线性或分枝的、 环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基并且Rb和Rc各自为经取代或未经取代的、线性 或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基；
xiii-d.R3和R4均为乙基；
xiv-d.R3为苯基并且R4为低碳烷基；
xv-d.R3为苯基并且R4为乙基；
xvi-d.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基；
xvii-d.R3和R4一起形成环己基；
xviii-d.R3和R4一起形成经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xix-d.R5为氢；
xx-d.R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的 低碳烷基；
xxi-d.R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxii-d.R6为叔丁基；
xxiii-d.携带R6的碳原子为S构型；
xxiv-d.R7为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
xxv-d.R7为甲基；
xxvi-d.R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；并且
i)R8a为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
j)R8a为异丙基；
k)携带R8a的碳原子为S构型；
l)R9a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；
m)R9a为氢；
n)R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状、饱和或不饱和 的低碳烷基；或
o)R10a为甲基；
xxvii-d.R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-，且
p)R8b为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
q)R8b为异丙基；
r)携带R8b的碳原子为S构型；
s)R9b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基；
t)R10b为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和 的低碳烷基或酰基；
u)R10b为氢、甲基或乙酰基；
v)R10b和R11b一起形成经取代或未经取代的吡咯烷环；
w)R9b和R11b一起形成经取代或未经取代的噻唑环；
xxviii-d.R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-，且
h)R8c为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或饱和或不饱和的低 碳烷基；
i)R8c为异丙基；
j)携带R8c的碳原子为S构型；
k)R9c和R10c各自分别为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状或 饱和或不饱和的低碳烷基；
l)CR9c和CR10c通过双键相连；
m)CR9c和CR10c通过双键相连并且R9c为氢；或
n)CR9c和CR10c通过双键相连并且R10c为甲基；
xxix-d.X2为C＝O；
xxx-d.X2为CH2；
xxxi-d.X2为SO2；
xxxii-d.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；X为O、S或NRK，RQ1和 RQ2每次出现时各自为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、 -CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团， 或-Z1RJ；其中h为1或2，且Z1各自为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ和RK每次出现 时各自为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL，或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、 杂脂环族、芳基或杂芳基基团，并且其中RL和RM每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、 杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基基团；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、 线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基； 或者RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；
xxxiii-d.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组的基团：
其中r每次出现时为0、1或2；s和t各自为0-8的整数；RQ1和RQ2每次出现时各 自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代 或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ1和RQ2与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取 代的杂环基；并且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性或分枝的、环状或非环 状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者RQ’和RQ″与其连接的氮 原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基；和/或
xxxiv-d.Q为ORQ’、SRQ’、NRQ’RQ″、N3、＝N-OH、＝N-OH或选自由以下基团组成的群组 的基团：
其中，r每次出现时为0、1或2；且RQ’和RQ″各自为氢或经取代或未经取代、线性 或分枝的、环状或非环状的烷基或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；或者 RQ’和RQ″与其连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基、芳基或杂芳基。
读者应了解，特别感兴趣的化合物尤其包括具有与上述一个或一个以上亚类的相同 特性的化合物。这些亚类中的一些由以下类别的化合物说明：
I)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9a-R10a和Q如上文和本文亚类中定义，并且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
II)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b和R9a-R10a如上文和本文亚类中定义， 并且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
还应了解，对于以上描述的亚群I-II中的每一亚群，多种其它亚类是特别感兴趣 的，包括，但不限于，以上描述的那些i-a类到xliv-a类和以上描述的以及在本文的 实例描述中的化合物的分类、亚类和种类。
III)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9b-R11b和RG如上文和本文亚类中定义，并且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
IV)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b和R9b-R10b如上文定义和本文亚类中 定义，并且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
V)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9c-R12c和RG如上文和本文亚类中定义，并且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
还应了解，对于以上描述的亚群III-V中的每一亚群，多种其它亚类是特别感兴趣 的，包括，但不限于，以上描述的那些i-b类到xlv-b类和以上描述的以及在本文的实 例中描述的化合物的分类、亚类和种类。
VI)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中L、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文和本文亚类中定义；g为1或2；Q为ORQ’，其 中RQ’为氢或低碳烷基；且R2和R6各自为经取代或未经取代的线性或分枝的低碳烷基。
VII)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中g、R9a-R10a、RL1和RL2如上文和本文亚类中定义；X1为CH2或C＝O；R2和R6分别 为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基；并且Q为ORQ’或NRQ’RQ″，其中RQ’为氢 或低碳烷基，或RQ’和RQ″与其相连的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环基，借此 上述烷基中的每一烷基可为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的。
VIII)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、L、a、b、d、e、p、R9b、RG1、RM1和RM2如上文和本文亚类中定义； g为1或2；并且R2和R6各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基。
IX)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中p、R9b、RL1、RL2、RQ’和RQ″如上文和本文亚类中定义；并且R2和R6各自为经取 代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基。
还应了解，对于以上描述的亚群VI-IX中的每一亚群，多种其它亚类是特别感兴趣 的，包括，但不限于，以上描述的那些i-c类到xxxii-c类和以上描述的以及在本文的 实例中描述的化合物的分类、亚类和种类。在某些实施例中，对于上文的VI-IX亚群的 化合物，R2为甲基、异丙基、仲丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2。在某些实施例中，对于上文 VI-IX亚群中的化合物，R6为叔丁基或异丙基。在某些实施例中，对于上文的VI-IX亚 群的化合物，R2为甲基、异丙基、仲丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2，并且R6为叔丁基或异丙基。 在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为甲基并且R6为叔丁基。 在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为异丙基并且R6为叔丁基。 在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为仲丁基并且R6为叔丁基 或异丙基。在某些示范性实施例中，对于上文的VI-IX亚群的化合物，R2为 -CH(CH3)CH(CH3)2并且R6为叔丁基。
X)如下式的化合物(和其医药上可接受的衍生物)：
其中R1、R9a、R10a和RG如上文和本文亚类中定义；并且R3和R4各自分别为烷基、杂 烷基、杂烷基(芳基)或烷基(芳基)，或者R3和R4一起形成环烷基或杂烷基。
还应了解，对于以上描述的X亚群，多种其它亚类是特别感兴趣的，包括(但不限 于)以上描述的那些i-d类到xxxiv-d类以及上述的和在本文的实例中描述的化合物的 分类、亚类和种类。
上述化合物中的一些化合物可包含一个或一个以上对称中心并因此可存在各种异 构形式，例如立体异构体和/或非对映异构体。应理解本发明涵盖每一种可能的异构体， 例如基于不对称碳的几何异构体、光学异构体、立体异构体和互变异构体，异构体可发 生在本发明化合物和这些异构体的混合物的结构中，并且不限于在本发明书中公开的化 合物所展示的特定立体化学。应进一步了解，在本文的实例中提到的一些化合物的绝对 立体化学尚未确定，并且当给这些化合物指定立体化学时，仅是暂定的并表示这些化合 物存在一系列非对映异构体和/或以纯的形式分离出非对映异构体。因此，本发明化合 物和其医药组合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体或立体异构体的混 合物的形式。在某些实施例中，本发明的化合物是对映纯化合物。在某些其它实施例中， 提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，如在本文中描述的某些化合物除另有说明外可具有以Z或E异构体存在的一 个或一个以上双键。本发明还包含作为大体不含其它异构体的单一异构体或者作为各种 异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)的化合物。本发明还涵盖如上文描 述的特定化合物的互变异构体。在以上提及的化合物本身之外，本发明还涵盖这些化合 物的医药上可接受的衍生物以及包含一种或一种以上本发明化合物和一种或一种以上 医药上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可通过在不同条件下将式(I)化合物结晶而制备并且可作为形成 本发明的一部分的通式(I)化合物的多晶型物的一种或组合存在。举例来说，不同的 多晶型物可以通过在不同温度下进行结晶或通过在结晶过程中使用从非常快到非常慢 的冷却的各种冷却模式而使用不同的溶剂识别和/或制备，或用不同的溶剂混合物进行 重结晶。还可通过在加热或熔融化合物后逐渐冷却或快速冷却获得多晶型物。多晶型物 的存在可通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、X射线粉末衍射法和 /或其它技术确定。因此，本发明涵盖发明性化合物、其衍生物、其互变异构形式、其 立体异构体、其多晶型物、其医药上可接受的盐、其医药上可接受的溶剂化物和包含这 些化合物的医药上可接受的组合物。
2)化合物和定义
如上文所述，本发明提供具有一定范围生物学特性的新颖化合物。本发明的化合物 具有与治疗例如增生性疾病——包括(但不限于)癌症的疾病或其它病症相关的生物学 特性。在某些其它实施例中，还发现这些发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支 架植入术的损伤的血管的再狭窄中的用途。
本发明的化合物包括上文特别提出的和本文描述的那些化合物，并且部分在本文其 它地方所公开的各种分类、亚类和种类中加以说明。
此外，本发明还提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物，以及使用这些化合物、 这些化合物的医药组合物或这些化合物与一种或一种以上其它治疗剂的组合治疗受检 者的方法。本文中使用的短语“医药上可接受的衍生物”表示一旦给予患者就能够(直 接或间接地)提供本文另外描述的化合物或其代谢物或残基的此化合物的任何医药上可 接受的盐、酯或此酯的盐或任何其它加合物或衍生物。因此医药上可接受的衍生物尤其 包括前药。前药是化合物的衍生物，通常具有显著降低的医药活性，并含有容易在活体 内去除的其它基团，从而产生具有医药活性类型的母体分子。前药的一个实例为在活体 内裂解而产生感兴趣的化合物的酯。各种化合物的前药以及用于衍生母体化合物以产生 前药的材料和方法是已知的并可用于本发明。在下文中将更详细地讨论某些示范性医药 组合物和医药上可接受的衍生物。
众多合适的前药基团和关于其选择、合成和使用的信息在所属领域是众所周知的。 感兴趣的前药基团的实例尤其包括可连接到含伯胺或仲胺的官能团的前药基团。这类前 药基团的实例包括：
关于这些前药基团的合成，见Borchardt，R.T.等人，J.Org. Chem.1997，43，3641-3652.
R1＝所有天然或非天然的氨基酸
关于这些前药基团的合成，见Zhou，X-X.等人，PCT WO 99/51613.
R1＝C1-C4烷基、环烷基、烷氧基、氨烷基等
R2＝所有天然或非天然的氨基酸
关于这些前药基团的合成，见Ezra，A.等人，J.Med.Chem. 2000，43，3641-3652.
R1、R2＝所有天然或非天然的氨基酸
其它感兴趣的前药基团的实例包括可连接到含羟基的官能团的前药基团。这类前药 基团在所属领域是已知的，并且相关领域的技术人员很容易识别。本发明涵盖本文描述 的化合物的任何前药形式。
本发明的某些化合物和特定官能团的定义也将在下文更详细地描述。对于本发明的 目的，化学元素是根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第 75版，内封面)识别，并且特定官能团一般如本文描述定义。此外，有机化学的一般原 理和特定官能团与反应性在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999中有所描述，此参考案的全文以引用的方式并入本文 中。此外，所属领域的普通技术人员应了解本文描述的合成方法利用了多种保护基团。 本文中使用的术语“保护基团”意指例如O、S或N的特殊官能团被暂时阻断从而使得 反应能够选择性地在多官能化合物中的另一反应部位发生。在优选实施例中，保护基团 以良好的产率选择性地反应，得到对预计反应稳定的受保护基质；保护基团必须能够用 容易得到的、优选为无毒的并且不攻击其它官能团的试剂以良好的产率选择性地去除； 保护基团形成容易分离的衍生物(更优选地不产生新的立体对称中心)；并且所述保护 基团具有最小化量的其它官能团进而避免另外的反应部位。具体地说，可利用氧、硫、 氮和碳保护基团。举例来说，在某些的实施例中，利用了某些示范性氧保护基团。这些 氧保护基团包括(但不限于)甲基醚类、经取代的甲基醚类(例如，MOM(甲氧基甲基 醚)、MTM(甲基硫甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)和PMBM(对甲氧基苄氧基甲基醚)等)、 经取代的乙基醚类、经取代的苯甲基醚类、硅烷基醚类(例如，TMS(三甲基硅烷基醚)、 TES(三乙基硅烷基醚)、TIPS(三异丙基硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基醚)、 三苯甲基硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基硅烷基醚)等)、酯类(例如甲酸酯、乙酸酯、 苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯和二氯乙酸酯等)、碳酸盐类、环状缩醛类和缩酮类。在某 些其它示范性实施例中，利用氮保护基团。这些氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸 酯类(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和经取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc)等)、 酰胺类、环状酰亚胺衍生物类、N-烷基和N-芳基胺类、酰亚胺衍生物类和烯胺衍生物类 等。在本文中详细描述了某些其它示范性保护基团，应了解本发明并不意在限制这些保 护基团；相反，使用以上标准可更容易地识别各种其它的等效保护基团并用于本发明。 此外，在″Protective Groups in Organic Synthesis″第三版，Greene，T.W.and Wuts， P.G.，Eds.，John Wiley & Sons，纽约：1999中描述了各种保护基团，此参考案全文以 引用的方式并入本文中。
应了解本文中描述的化合物可经任何数目的取代基或官能团取代。一般来说，前面 有或没有术语“视情况地”的术语“经取代的”和包含在本发明的结构式中的取代基 是指在给定的结构中用指定取代基替代氢基。当在任何给定结构中的一个以上位置由一 个以上选自指定群组的取代基取代时，在每个位置上的取代基可以相同或不同。本文中 使用的术语“经取代的”意在包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛意义上 讲，可允许的取代基包括非环状和环状、分枝和未分枝、碳环和杂环、芳香族或非芳香 族的有机化合物取代基。对于本发明的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满 足杂原子的化合价的任何本文中描述的可允许的有机化合物取代基。此外，本发明并不 意在以任何方式受所述可允许的有机化合物取代基的限制。本发明预见的取代基和变量 的组合优选为导致形成在治疗(例如)癌症中有用的稳定化合物的那些组合。本文中使 用的术语“稳定”优选地是指具有足够允许制造的稳定性并且在可检测到的足够的时 间内并优选地在用于本文详细的目的的足够时间内保持化合物的完整性的化合物。
本文中使用的术语“脂肪族”包括饱和和不饱和、直链(即未分枝的)或分枝的脂 肪族烃，其可视情况经一个或一个以上官能团取代。所属领域的普通技术人员应了解， “脂肪族”在本文中意在包括(但不限于)烷基、烯基和炔基。因此，本文中使用的术 语“烷基”包括直链和分枝链的烷基。类似规则适用于例如“烯基”、“炔基”和类似 物的其它通称。此外，本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和类似物涵盖 经取代和未经取代的基团。在某些实施例中，如本文中所使用，“低碳烷基”用于表示 具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、分枝或未分枝的)。
在某些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。 在某些其它实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。 在另一些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另 一些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在另一些 实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-4个脂肪族碳原子。由此说明性脂 肪族基团包括(但不限于)(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基和其类 似物，所述脂肪族基团还可携带一个或一个以上取代基。举例来说，烯基包括(但不限 于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基和其类似物。代表性炔基包括(但不 限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基和其类似物。
本文中使用的术语“脂环族”是指结合脂肪族和环状化合物的特性的化合物，并且 包括(但不限于)环状、多环脂肪族烃和桥式环烷基化合物，其视情况经一个或一个以 上官能团取代。所属领域的普通技术人员应了解，本文中“脂环族”意在包括(但不限 于)环烷基、环烯基和环炔基，其视情况经一个或一个以上官能团取代。举例来说，说 明性脂环族基团由此包括(但不限于)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、 环戊基、-CH2-环戊基-n、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰 片基和其类似物，这些基团还可携带一个或一个以上取代基。
本文中使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧原子或硫原子连接到母 体分子部分的如先前定义的烷基。在某些实施例中，所述烷基含有1-20个脂肪族碳原 子。在某些其它实施例中，所述烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一些实施例中， 本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施例中，所述 烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在再一些实施例中，所述烷基含有1-4个脂肪族碳原子。 烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁 氧基、新戊氧基和正己氧基。硫代烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫 基、异丙硫基、正丁硫基和其类似物。
术语“烷氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’为本文定义的烷基。术语“氨 烷基”是指具有结构-NH2R’的基团，其中R’为本文定义的烷基。在某些实施例中，所 述烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施例中，所述烷基含有1-10个脂肪族 碳原子。在另一些实施例中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原 子。在再一些实施例中，所述烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在又一些实施例中，所述 烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、异丙 氨基和其类似物。
以上描述的本发明化合物的脂肪族(或其它)部分的取代基的一些实例包括(但不 限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷 基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、 杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、 -N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各自包括(但不限于)脂肪族基、脂 环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，以上和此 处描述的取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，并且其中以上 和此处描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般适用的取代基的其它实例 由本文中描述的实例中所展示的具体实施例说明。
一般来说，本文使用的术语“芳基”和“杂芳基”是指具有优选3-14个碳原子的 稳定的单或多环、杂环、多环和多杂环不饱和基团，各自可经取代或未经取代。应了解 如本文定义的芳基和杂芳基可经由脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳 基或杂芳基连接并因此还包括-(脂肪族基)芳基、-(杂脂肪族基)芳基、-(脂肪族基)杂 芳基、-(杂脂肪族基)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基和-(杂烷 基)杂芳基。因此，本文中使用的短语“芳基或杂芳基”与“芳基、杂芳基、-(脂肪族 基)芳基、-(杂脂肪族基)芳基、-(脂肪族基)杂芳基、-(杂脂肪族基)杂芳基、-(烷基) 芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基和-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但 不限于)任何先前提及的取代基，即对脂肪族基团或文中公开的其它基团提到的导致形 成稳定化合物的取代基。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳香 环的单或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基和其 类似物。在本发明的某些实施例中，如本文使用的术语“杂芳基”是指具有5至10个 环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为各自选 自S、O和N的其它杂原子；而剩下的环原子为碳，所述基团经由任何环原子与分子的 其它部分相连，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁 唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基和其类似 物。
应了解芳基和杂芳基(包括二环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括所述基 团上的1、2或3个氢原子分别经包括(但不限于)以下基团的基团中的任何一个或一 个以上基团替代：脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷 基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、 杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、 -CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、 -OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各自包括(但不限于) 脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳 基，其中任何以上和这里描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、 杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或 非环状，并且其中以上和这里描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般适 用的取代基的另外实例由本文中描述的实例中所展示的某些实施例说明。
本文中使用的术语“环烷基”具体是指具有3到7个、优选为3到10个碳原子的 基团。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和其 类似物，如在其它脂肪族、杂脂肪族或杂环脂环族基团的情况下，其可视情况由取代基 取代，所述取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、 芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷基 硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、 -CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、 -OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各 自包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、 烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何以上和此处描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、 杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可经取代或未经取代、分枝 或未分枝、环状或非环状，并且其中以上和此处描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或 未经取代。一般适用的取代基的另外实例由本文中描述的实例中所展示的某些实施例说 明。
本文中使用的术语“杂脂肪族基”是指其中主链中的一个或一个以上碳原子已经 由杂原子取代的脂肪族基团。因此，杂脂肪族基团是指含有替代(例如)碳原子的一个 或一个以上氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族链。杂脂肪族基团可为分枝或线性不分枝 的。在某些实施例中，杂脂肪族基团通过由一个或一个以上基团单独地替代其上的一个 或一个以上的氢原子而被取代，所述取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂 脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂 烷氧基、杂芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、 -OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、 -CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX， 其中RX每次出现时各自包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族 基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何以上和此处描述的脂肪族基、脂 环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可为 经取代或未经取代、分枝或未分枝、环状或非环状，并且其中以上和此处描述的芳基或 杂芳基取代基可经取代或未经取代。一般适用的取代基的另外实例由本文中描述的实例 中所展示的某些实施例说明。
本文中使用的术语“杂脂环族基”是指结合杂脂肪族和环状化合物的特性的化合 物，并且包括(但不限于)饱和和不饱和的、单或多环的杂环，例如吗啉基、吡咯烷基、 呋喃基、硫代呋喃基和吡咯基等，这些基团视情况经一个或一个以上官能团取代。
本文中使用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”是指具有一个、两个或三个卤素原子连接到其上的如上文定义的 烷基，且其实例为氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基和其类似物。
本文中使用的术语“杂环烷基”或“杂环”是指非芳香族5、6或7元环或多环基 团，其包括(但不限于)包含稠合六元环的二或三环基团，其具有一个到三个分别选自 氧、硫和氮的杂原子，其中(i)每个5元环具有0到1个双键而每个6元环具有0到2 个双键，(ii)所述氮和硫杂原子可视情况经过氧化，(iii)所述氮杂原子可视情况被季 铵化，并且(iv)任何以上杂环可与芳基环或杂芳基环稠合。代表性杂环包括(但不限于) 吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、 异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施例中，利用了 “经取代的杂环烷基或杂环”基团并如本文中所定义，其指的是通过由一个或一个以上 基团单独地替代其上的一个或一个以上的氢原子而被取代的如本文定义的杂环烷基或 杂环基团，所述取代基包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族 基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、 烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、 -CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、 -OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX和-NRX(CO)RX，其中RX每次出现时各 自包括(但不限于)脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、 烷基芳基或烷基杂芳基，其中任何以上和此处描述的脂肪族基、脂环族基、杂脂肪族基、 杂脂环族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基可为经取代或未经取代、分枝或未 分枝、环状或非环状，并且其中以上和此处描述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经 取代。一般适用的取代基的另外实例由本文中描述的实例中所展示的某些实施例说明。
本文中使用的术语“脂肪族基”、“杂脂肪族基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、 “杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”和其类似物涵盖经取代和未经取代的、饱和和不 饱和的以及线性和分枝的基团。类似地，术语“脂环族基”、“杂脂环族基”、“杂环 基”和其类似物涵盖经取代和未经取代的以及饱和和不饱和的基团。此外，术语“脂肪 族基(芳基)”、“杂脂肪族基(芳基)”、“脂肪族基(杂芳基)”、“杂脂肪族基(杂芳 基)”、“脂环族基(芳基)”、“杂脂环族基(芳基)”、“脂环族基(杂芳基)”、“杂 脂环族基(杂芳基)”、“-烷基(芳基)”、“-杂烷基(芳基)”、“-烷基(杂芳基)”、 “-杂烷基(杂芳基)”和其类似物涵盖经取代和未经取代的以及饱和和不饱和的(即基 团的非芳香族部分)基团。此外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环 烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳基”、“杂芳基”和其类似物涵盖经取代 或未经取代的基团，另有说明除外。
3)合成方法
根据本发明，任何现有技术可用于产生或制备所述发明性化合物或包含所述化合物 的组合物。举例来说，例如以下将详细讨论的方法的各种液相合成方法可以使用。或者 或另外，所述发明性化合物可使用任何各种所属领域中已知的组合技术、平行合成和/ 或固相合成方法制备。
在一个方面，本发明提供具有上文描述的和在本文的某些分类和亚类描述中的具有 式(I)的新颖肽类。在下面提供制备本发明的典型类型的化合物的合成方法的实例， 如在流程图1-20中和在本文的范例中详细描述的。应了解本文中描述的方法可应用于 本文中公开的每一种化合物和其等效物。此外，试剂和起始物质在所属领域的技术人员 中是众所周知的。尽管以下流程图描述某些示范性化合物，应了解使用替代性起始物质 将产生本发明的其它类似物。举例来说，以下描述其中X1和X2均为C＝O、R5为氢、R6为 叔丁基和R7为甲基的化合物；然而，应了解可利用替代性起始物质和/或中间物而产生 如下的化合物：其中(例如)X1和X2可各自为C＝O、CH2、SO2，且R5-R7可代表除此处描 述的以外的其它基团，例如烷基、杂烷基、芳基和杂芳基等。还应了解可以使用所属领 域中已知的现有技术制造所述发明性化合物或包含它们的组合物。所属领域的普通技术 人员应认识到合适的合成方法并不限于在下面的流程图1-20中描述的那些，并且所属 领域中任何合适的合成方法都可用于制备这些发明性化合物。
在某些实施例中，所述发明性化合物具有在流程图1中展示的一般结构(I’)，其 中R、R’和Q为脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基基团。在优选实施例中，R、R’和Q 为，例如，在本文分类和亚类中描述的基团。R、R’和Q的优选结构的实例在流程图1 中有所描述。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R1＝H或Me
R3＝甲基、乙基或与R4形成5-6元环
R4＝甲基、乙基或与R3形成5-6元环
R10b＝H、甲基、乙酰基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基、乙基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H、甲基、乙基或与RG形成5-6元环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
RG1＝H、甲基或与RG2形成5-6元环
RG2＝H或与RG1形成5-6元环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图1
在某些实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Ia)类和其亚类。流程图 2描述此类的示范性化合物(一般结构11的化合物)的合成。如流程图2中所示，二肽 中心可由(例如)N-Boc-N-甲基-缬氨酸(2)和N-Boc-叔亮氨酸(4)构建。本发明的 化合物的N端基团(流程图1中的R’)可由(S)-N-Boc-新-苯丙氨酸(6)提供。如流 程图2中所描述，通过各种合成方法可以得到多种类似物，例如一般结构7的羧酸酯、 羧酸8或一般结构11的酰胺。读者应了解所属领域中已知的其它合成方法可用于制备 其它衍生物。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
RG1＝H、甲基或与RG2形成5-6元环
RG2＝H或与RG1形成5-6元环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图2
用于制备中间物6的示范性合成方法在流程图3中描述。所述方法提供总产率20％ 的(S)-N-Boc-新-苯丙氨酸(6)。
流程3
在某些其它实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Ib)类和其亚类。流 程图4-6描述此类的典型类型的化合物的合成(例如一般结构18、20和23的胺酯、胺 酸、胺酰胺和N-乙酰基胺酰胺，分别在流程图4中可见；还有在流程图4中分别可见的 一般结构25、26和27的胺酯、胺酸、胺酰胺和N-乙酰基胺酰胺)。在某些实施例中，R 可为含氮杂烷基(见流程图4或5)或不饱和含氧杂烷基(见流程图6)。尽管流程图4-6 描述包含衍生自(S)-N-Boc-新-苯丙氨酸(6)的N端基团的化合物，然而所属领域的普 通技术人员应了解除在流程图4-6中描述的基团外，很多种有机基团可用于构建本发明 的化合物。类似地，流程图4-6陈述了其中C端基团可为羧酸酯、羧酸或酰胺的化合物。 应理解，本发明的保护范围并不限于这些化合物，而是涵盖这些化合物的衍生物和类似 物或从不同起始物质获得的化合物。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R10b＝H、甲基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H或与RG形成5-6元环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图4
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
RG＝与RH1形成5或6元环
RH1＝与RG形成5或6元环
RH2＝CO2Me、CONH2
流程图5
流程图6
在某些其它实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Ic)类和其亚类。流 程图7-10描述此类化合物的典型类型的合成(例如在流程图7中分别可见的一般结构 42、43和45的胺酯、胺酸和胺酰胺)。在某些实施例中，本发明的化合物包含含氮杂环 N端基团。举例来说，所述杂环基团可以是哌啶环(流程图7、8和9)或噻唑烷环(流 程图10)。其它合适的基团的实例在本文的范例中描述，或者对于所属领域的普通技术 人员将是显而易见的。如上文所讨论，R可为含氮杂烷基(流程图7)或不饱和烷基(流 程图8、9和10)。
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、 -CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、 -CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基
R10b＝H、甲基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基、甲氧基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H、i-Pr或与RG形成5-6元环
RH2＝OH、OMe、OBn、O-iPr、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、NH2、NHBn或NH(2- 萘基)
流程图7
条件：a)K2CO3、CH3I、DMF；(b)TMS-重氮甲烷、MeOH、CH2Cl2；(c)DIBAL、PhCH3、 -78℃；(d)Ph3P＝C(CH3)CO2Et、CH2Cl2；(e)1，4-二噁烷中的HCl；(f)BOC-Tle-OH、CMC、 HOAt、NMM、DMF；(g)N-(R2)哌可酸、CMC、HOAt、NMM、DMF (h)LiOH、MeOH水溶液；
(i)HCl-L-Pro-OMe、DEPC、NMM、DMF
此类型的化合物包括如下的化合物：其中，R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔 丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基 或环丙基
流程图8
流程图9
技术人员应认识到，所述合成方法可应用于除在流程图9中描述的以外的哌可酸类 似物。举例来说，所述方法可用于在哌啶环上具有不同取代模式(例如，不同于4-甲基) 的哌可酸类似物和/或其中哌啶氮原子可由除甲基之外的基团(例如乙基、丙基、丁基、 戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C＝CH、环己基、 环戊基、环丁基或环丙基)取代的类似物。
流程10
在某些其它实施例中，所述发明性化合物属于本文中描述的(Id)类和其亚类。所 述领域的技术人员应了解，用于制备(Ic)类化合物(即化合物38、60或65)的在流 程图7-10中描述的示范性杂环起始物质可用环状α-氨基酸基团取代从而得到(Id)类 的化合物，如下流程图11所说明：
此类化合物的实例包括(但不限于)如下的化合物：其中
R1＝H或Me
R3＝甲基、乙基或与R4形成5-6元环
R4＝甲基、乙基或与R3形成5-6元环
R10b＝H、甲基或与R11b形成5-6元环
R11b＝H或与R10b形成5-6元环
RG＝H、甲基或与RH1形成5-6元环
RH1＝H或与RG形成5-6元环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn或CH2OMe
流程图11
举例来说，二乙基甘氨酸(72)与胺盐酸盐49反应产生N端偕-二乙基乙基酯73， 或者在合适条件下的水解之后产生相应的羧酸74(流程图12)。
流程图12
在某些其它实施例中，提供制备式VIA化合物的方法：
其中L、Q、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文和本文亚类中定义；g为1或2；且R2和 R6各自为经取代或未经取代的线性或分枝的低碳烷基。
在某些其它实施例中，所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物反应：
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下氧化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构的 化合物：
(d)使在步骤(c)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所要 化合物：
其中L、Q、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义；g 为1或2；RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；并且R2和R6各自为经取代或未经取代的线 性或分枝的低碳烷基。
在某些实施例中，RQ’为氢或经取代或未经取代、线性或分枝、环状或非环状的烷基 或杂烷基，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
在某些实施例中，在氧化步骤中，所述条件包含斯黄(Swern)氧化条件。在某些实 施例中，在氧化步骤中，所述条件包含戴司-马丁(Dess Martin)氧化条件。
在某些实施例中，在步骤(c)中，所述烯烃形成条件包含Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其中 RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；且R10a如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义。
在某些其它实施例中，所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物在合适的条件下反应，
形成具有以下结构的化合物：
其中RX1和RX2各自为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下转化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所要 化合物：
其中L、Q、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义；g 为1或2；RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；且R2和R6各自为经取代或未经取代的线性 或分枝的低碳烷基。
在某些实施例中，所述转化包含以下步骤：
(i)使具有以下结构的化合物：
经受臭氧分解条件，形成具有以下结构的化合物：
(ii)使在步骤(i)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构 的化合物：
在某些实施例中，在步骤(ii)中，所述烯烃形成条件包含Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其 中RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；且R10a如上文一般定义和在本文分类和亚类中定义。
在某些实施例中，所述转化包含以下步骤：
使具有以下结构的化合物
在CH2＝C(R10a)CO2RQ’的存在下经受烯烃易位置换(cross-olefin-metathesis)条件， 形成具有以下结构的化合物：
应了解，以上方法可容易地适用于具有以下一般结构的化合物的制备：
其中g、L、Q、R2、R5-R7、R9a-R10a、RG1、RM1和RM2如本文分类和亚类中定义。
在某些实施例中，式(VIA)化合物可根据在流程图13中描述的方法制备：
流程图13
或者或另外，式(VIA)化合物可根据在流程图14中描述的方法制备：
流程图14
在某些实施例中，化合物92可根据在流程图15中描述的方法制备：
流程图15
在某些实施例中，化合物92可根据在流程图16中描述的方法制备：
流程图16
在某些实施例中，化合物95可根据在流程图17中描述的方法制备：
流程图17
在某些实施例中，化合物95可根据在流程图18中描述的方法从中间物108制备：
流程图18
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，R6为经取代或未经取代、 线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基。在某些示范性实施例中，R6为 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环 己基、环戊基、环丁基或环丙基。在某些其它示范性实施例中，R6为叔丁基。
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，R10a为氢或经取代或未经 取代、线性或分枝、环状或非环状或饱和或不饱和的低碳烷基。在某些示范性实施例中， R10a为线性或分枝的低碳烷基。在某些其它示范性实施例中，R10a为甲基。
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，具有结构 的 基团具有以下结构：
其中R2为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和 或不饱和的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基。在某些示范性实施例中，R2为经 取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的、饱和或不饱和的低碳烷基。在某 些其它示范性实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C＝CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
在某些实施例中，对于在流程图13-18中描述的化合物，R6为甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁 基或环丙基；R10a为甲基；
并且具有结构 的基团具有以下结构： 其中R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3) 乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2 乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、-C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙 基。
在流程图13-18中描述的示范性方法并非意在限制本发明的保护范围。对于所属领 域的技术人员而言，其它合成方法是显而易见的。
应了解，在以上流程图2-18中描述的每一个反应都可以使用用于合成以上描述的 各种示范性化合物的试剂和条件进行，或者它们可以使用其它可用的试剂或起始物质进 行改变。举例来说，在所属领域中多种酰胺形成条件、酯化反应、水解和芳香核官能化 条件是众所周知的，并且可以用在本发明的方法中。一般见March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons，2001和″Comprehensive Organic Transformations，a guide to functional group preparations″，Richard C.Larock， VCH publishers，1999；此参考案全文以引用的方式并入本文中。
如上文所述，应了解本发明并不限于本文中提到的化合物的保护范围。除本文中描 述的以外的合成方法或起始物质可以用于制备一般结构(I)的化合物。应了解，在本 发明化合物的合成中使用的每种组份/起始物质在合成之前或者在肽结构的构建之后可 以进行多样化。本文中使用的术语“多样化”意指使本文中定义的发明性化合物在一个 或一个以上反应部位反应而改变官能团或添加官能团。举例来说，当化合物中存在芳环 时，所述芳环可以进行多样化(在反应之前或之后)，用于添加官能团(例如在存在氢 之处，可以添加卤素或其它官能团)或改变官能团(例如在芳环上存在羟基之处，所述 羟基可以通过与试剂反应经多样化从而保护羟基或将其转化成脂肪族或杂脂肪族基 团)。以下概述的是多种用于辅助读者了解多种类似物合成的流程图，所述合成或通过 使中间物组份多样化或通过使肽结构多样化来实现。
在某些实施例中，化学结构多样的衍生物的制备可以通过使化合物的C端基团多样 化达到。举例来说，在C端基团为羧酸之处，适于达到此衍生作用的化学转化的实例包 括(但不限于)还原成相应的醛或醇、酰胺化、Witting反应、脱羧作用、酯化反应、 亲核加成、转化成酮、亚胺、腙和叠氮化物等。这些转化的实例在流程图19和20中有 所描述。所属领域的技术人员将认识到，适合用于达成本发明化合物的多样化反应的可 能的化学转化不限于在流程图19和20中描述的那些。相反，所述领域中已知的任何合 适的合成方法可以用于达到所要的化学转化。
流程图19
流程图20
4)研究用途、配方和给药
根据本发明，所述发明性化合物可以用任何所属领域中已知的可用来识别具有预定 生物学活性的化合物的分析法进行分析。举例来说，所述分析可以是细胞的或非细胞的、 活体内的或活体外的、高产出或低产出形式等。在某些示范性实施例中，所述发明性化 合物用用来识别活体外具有细胞毒性或生长抑制作用或活体内导致肿瘤退化和/或肿瘤 生长抑制的化合物的分析法进行测试。
特别感兴趣的本发明化合物包括那些具有以下特性的化合物：
1.对活体外保存的癌细胞系或在使用科学上可以接受的癌细胞异种移植模型的动 物研究中显示细胞毒性和/或生长抑制作用；
2.优选导致活体内肿瘤退化；
3.显示对多药耐药(MDR)的低敏感性；
4.显示对未分裂正常细胞的低毒性；和/或
5.显示良好的治疗曲线(例如安全、有效和稳定)。
如在本文的范例中详细描述的，在用来确定化合物抑制活体外肿瘤细胞系生长的能 力的分析中，某些发明性化合物显示不大于10μM的IC50值。在其它实施例中，本发 明化合物显示不大于5μM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于1μM 的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于750nM的IC50值。在其它实施例 中，本发明化合物显示不大于500nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示 不大于250nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于100nM的IC50值。 在其它实施例中，本发明化合物显示不大于50nM的IC50值。在其它实施例中，本发明 化合物显示不大于25nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于10nM 的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于7.5nM的IC50值。在其它实施例 中，本发明化合物显示不大于5nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不 大于2.5nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于1nM的IC50值。在 其它实施例中，本发明化合物显示不大于0.75nM的IC50值。在其它实施例中，本发明 化合物显示不大于0.5nM的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于0.25nM 的IC50值。在其它实施例中，本发明化合物显示不大于0.1nM的IC50值。在某些实施例 中，本发明化合物显示在所培养的人癌细胞中在0.1nM-10nM范围内的生长抑制IC50 值。
在某些其它实施例中，本发明化合物显示对MDR的低敏感性。在某些实施例中，本 发明化合物具有不大于10的[在MDR阳性细胞中的细胞生长抑制率]/[在MDR阴性细胞 中的细胞生长抑制率]的比(即耐药性比)。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有 不大于9的耐药性比。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有不大于8的耐药性比。 在某些示范性实施例中，本发明化合物具有不大于7的耐药性比。在某些示范性实施例 中，本发明化合物具有不大于6的耐药性比。在某些示范性实施例中，本发明化合物具 有不大于5的耐药性比。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有不大于4的耐药性 比。
在某些其它实施例中，本发明化合物显示对未分裂正常细胞的低细胞毒性。在某些 示范性实施例中，所述发明性化合物在大于等于抑制癌细胞生长所需浓度的1000倍的 浓度下在未分裂的正常细胞中显示微小的或零细胞毒性。在某些示范性实施例中，所述 发明性化合物在高达1-10μM的浓度范围内在未分裂正常细胞中显示微小的或零细胞 毒性。
在某些实施例中，发明性化合物在小鼠血清中显示出稳定性。
在某些实施例中，发明性化合物显示低有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中， 发明性化合物显示1到约30的有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合 物显示1到约25的有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到 约20的有丝分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到约15的有丝 分裂阻抑可逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到约10的有丝分裂阻抑可 逆性比。在某些实施例中，发明性化合物显示1到约5的有丝分裂阻抑可逆性比。在某 些实施例中，发明性化合物显示1到约3的有丝分裂阻抑可逆性比。
在某些实施例中，本发明的化合物导致活体内肿瘤退化。在某些示范性实施例中， 本发明化合物在合适的小鼠肿瘤异种移植模型中导致活体内肿瘤退化。在某些示范性实 施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小降低到开始给予化 合物时的70％以下。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模 型中导致肿瘤大小降低到开始给予化合物时的65％以下。在某些示范性实施例中，本发 明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小降低到开始给予化合物时的60％ 以下。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤 大小降低到开始给予化合物时的55％以下。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合 适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小降低到开始给予化合物时的50％以下。在某些 示范性实施例中，本发明化合物在某些多药耐药性异种移植模型中导致肿瘤退化。
在某些示范性实施例中，本发明化合物导致活体内肿瘤生长的抑制。在某些示范性 实施例中，本发明化合物在合适的癌细胞异种移植模型中导致对肿瘤细胞生长的显著抑 制。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的多药耐药性癌细胞异种移植模型中 导致对肿瘤细胞生长的显著抑制。在某些示范性实施例中，本发明化合物在合适的癌细 胞异种移植模型中导致在经处理的动物中与对照动物相比大于50％的肿瘤生长抑制(即 “经处理”肿瘤大小小于50％对照肿瘤大小，或T/C值小于50％)。在某些实施例中，本 发明化合物具有小于70％的T/C值。在某些实施例中，本发明化合物具有小于65％的T/C 值。在某些实施例中，本发明化合物具有小于60％的T/C值。在某些实施例中，本发明 化合物具有小于55％的T/C值。
在某些实施例中，本发明化合物抑制活体外人癌细胞生长，显示对MDR的低敏感性 (例如低耐药性比)，显示对未分裂正常细胞的低细胞毒性，在小鼠血清中显示稳定性， 具有低有丝分裂阻抑可逆性比，导致活体内肿瘤退化，和/或导致活体内肿瘤生长抑制。
在某些实施例中，本发明化合物抑制活体外人癌细胞的生长，显示对MDR的低敏感 性(例如低耐药性比)，显示对未分裂正常细胞的低细胞毒性，在小鼠血清中显示稳定 性，具有低有丝分裂阻抑可逆性比，导致活体内肿瘤退化，和导致活体内肿瘤生长抑制。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下特性中的任一种或一种以上的特性：
(i)在培养的人癌细胞中显示在0.1nM-10nM范围内的生长抑制IC50值；
(ii)具有优选不大于10、优选不大于9、优选不大于8、优选不大于7、优选不大 于6、优选不大于5、更优选不大于4的耐药性比；
(iii)在1-10μM的浓度范围内在未分裂正常细胞中显示微小的或零细胞毒性；
(iv)在小鼠血清中显示稳定性；
(v)显示1到约30、优选1到约25、优选1到约20、优选1到约15、优选1到约 10、优选1到约5、最优选约1到约3的有丝分裂阻抑可逆性比。
(vi)在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小减小到开始给予化合物时的70％ 以下、优选65％以下、优选60％以下、优选55％以下、最优选50％以下；和/或
(vii)在合适癌细胞异种移植模型中导致对肿瘤生长的显著抑制作用(例如T/C值 优选小于70％、优选小于65％、优选小于60％、优选小于55％、最优选小于50％)。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下特性：
(i)在培养的人癌细胞中显示在0.1nM-10nM范围内的生长抑制IC50值；
(ii)具有优选不大于10、优选不大于9、优选不大于8、优选不大于7、优选不大 于6、优选不大于5、更优选不大于4的耐药性比；
(iii)在1-10μM的浓度范围内在未分裂正常细胞中显示微小的或零细胞毒性；
(iv)在小鼠血清中显示稳定性；
(v)显示1到约30、优选1到约25、优选1到约20、优选1到约15、优选1到约 10、优选1到约5、最优选约1到约3的有丝分裂阻抑可逆性比；
(vi)在合适的癌细胞异种移植模型中导致肿瘤大小减小到开始给予化合物时的70％ 以下、优选65％以下、优选60％以下、优选55％以下、最优选50％以下；和
(vii)在合适癌细胞异种移植模型中导致对肿瘤生长的显著抑制作用(例如T/C值 优选小于70％、优选小于65％、优选小于60％、优选小于55％、最优选小于50％)。
展示出所要特性的化合物的实例包括ER-805913、ER-805736、ER-807102、 ER-807328、ER-806925、ER-807850、ER-807904、ER-807974、ER-808368、ER-808662、 ER-808824和它们的盐(见下表)。
如上文所述，本发明化合物显示抑制肿瘤细胞生长的活性。因而，所述发明性化合 物适用于治疗多种病症，包括(但不限于)神经胶质瘤、成视网膜细胞瘤、乳癌、宫颈 癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色素瘤、多发 性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌等。在某些实施例中， 所述发明性化合物适用于治疗实体和非实体瘤。在其它感兴趣的实施例中，所述发明性 化合物尤其适用于治疗乳癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、白血病和淋巴瘤。
在某些实施例中，所述方法包括将治疗上有效量的化合物或其医药上可接受的衍生 物给予需要治疗的受检者(包括(但不限于)人或动物)。在某些实施例中，发明性化 合物适用于治疗癌症(包括(但不限于)神经胶质瘤、成视网膜细胞瘤、乳癌、宫颈癌、 结肠和直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色素瘤和/ 或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀 胱癌、子宫癌、肾癌、小肠癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌)。
医药组合物
如上文所述，本发明提供具有适用于治疗癌症的生物学活性的新颖化合物。在某些 实施例中，本文中描述的某些化合物充当肿瘤生长抑制剂并因此适用于治疗癌症、抑制 肿瘤生长并杀死癌细胞。在某些实施例中，发明性化合物适用于治疗实体瘤或非实体瘤。 在另一些感兴趣的实施例中，发明性化合物适用于治疗神经胶质瘤、成视网膜细胞瘤、 乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑色 素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌等。还发 现所述发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支架植入术的损伤的血管的再狭窄 中的用途。
因此，在本发明的另一方面，提供医药组合物，其包含本文中描述的任何一种化合 物(或其前药、医药上可接受的盐或其它医药上可接受的衍生物)，并且视情况包含医 药上可接受的载剂。在某些实施例中，所述化合物能够抑制癌细胞生长或杀死癌细胞。 在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一种或一种以上另外的治疗剂。或者， 可将本发明化合物与一种或一种以上其它治疗剂组合给予需要治疗的患者。举例来说， 用于与本发明化合物结合给药或与本发明化合物一起被包含在医药组合物中的其它治 疗剂可以是对治疗癌症有效的细胞毒性剂或抗癌试剂，这将在本文中有更详细的讨论， 或者它可以是由食品和药物管理局(Food and Drug Administration)审批并最终通过 审批可以用于治疗免疫障碍或癌症的许多试剂中的任何一种。还应了解，本发明的某些 化合物可以以其游离形式用于治疗，或者在合适时作为其医药上可接受的衍生物用于治 疗。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)本发明化合物的医药上可接 受的盐、酯、所述酯的盐或前药或其它加合物或衍生物，一旦将其给予需要的患者，便 能够提供(直接或间接地)如本文另外描述的化合物或其代谢物或残基。
本文中使用的术语“医药上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人 和低等动物的组织接触使用而具有微小的或没有不当的毒性、刺激性、过敏反应和类似 反应，并且与合理的益处/风险比率相称的那些盐。胺、羧酸和其它类型的化合物的医 药上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了医药上可接受的盐，该文献 以引用的方式并入本文中。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化的过程中当场 制备，或者通过使游离碱或游离酸官能团与合适试剂如下概述反应而单独制备。举例来 说，可使游离碱官能团与合适酸反应。此外，当本发明化合物携带酸性基团时，其合适 的医药上可接受的盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐， 例如钙或镁盐。医药上可接受的、无毒性酸加成盐的实例为氨基与例如盐酸、氢溴酸、 磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸或与例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸 或丙二酸的有机酸所形成的或使用所属领域中已知的例如离子交换的其它方法形成的 盐。其它医药上可接受的盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺 酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环 戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡 糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基 -乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双 羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、十 一烷酸盐、戊酸盐和其类似物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁 盐和其类似物。其它医药上可接受的盐包括在合适时使用例如卤化物、氢氧化物、羧酸 酯、硫酸酯、磷酸酯、硝酸酯、低碳烷基磺酸酯和烷基磺酸酯等平衡离子形成的无毒性 铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
此外，本文中使用的术语“医药上可接受的酯”是指在活体内水解的酯并且包括容 易在人体内分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括(例如)从医药上可 接受的脂肪族羧酸尤其是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸衍生的酯基团，其中各烷基或烯 基最好具有多于6个碳原子。特别的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、 丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，本文中使用的术语“医药上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内适 合与人或低等动物的组织接触使用而没有不当的毒性、刺激性、过敏反应和类似反应并 与合理的益处/风险比率相称而且对预期用途有效的本发明化合物的前药，以及(若可 能)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在例如通过血液中水解而活体内 迅速转化产生如上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series，第14卷和在由Edward B. Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供有详尽的讨论，两文献均以引用的方式 并入本文中。
如上文所述，本发明的医药组合物还包含医药上可接受的载剂，所述载剂在本文中 包括任何和所有适合于所要特殊剂型的溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、 表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂和其类似物。 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.， Easton，Pa.，1980)中公开多种用于调配医药组合物的载剂和制备它们的已知技术。除 非任何常规载剂介质例如由于产生任何不良生物学效应或以有害的方式与医药组合物 中的其它组份相互作用而与本发明化合物不相容，否则其使用仍预期在本发明的保护范 围之内。可以充当医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)：例如乳糖、 葡萄糖和蔗糖的糖类；例如玉米淀粉、马铃薯淀粉的淀粉类；纤维素和其衍生物类，例 如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；白明胶；滑石粉； 例如可可脂和栓剂蜡的赋形剂；例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米 油和大豆油的油类；二醇类，例如丙二醇；例如油酸乙酯和月桂酸乙酯的酯类；琼脂； 例如氢氧化镁和氢氧化铝的缓冲剂；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液 (Ringer’s solution)；乙醇和磷酸缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂，例如十 二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；而且根据配方设计师的判断，在组合物中还可以存在着色剂、 释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂与加香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物的用途和配方
如在本文中更详细的描述，总体而言，本发明提供适用于治疗癌症和增生性病症的 化合物。
如上文所述，本文中描述的某些化合物充当肿瘤生长的抑制剂并因此适用于治疗癌 症、抑制肿瘤生长并杀死癌细胞。本发明进一步提供抑制肿瘤生长和/或肿瘤转移的方 法。所述方法涉及将治疗上有效量的化合物或其医药上可接受的衍生物给予需要治疗的 受检者(包括(但不限于)人或动物)。在某些实施例中，发明性化合物适用于治疗实 体瘤或非实体瘤。在另一些感兴趣的实施例中，发明性化合物适用于治疗神经胶质瘤、 成视网膜细胞瘤、乳癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小 细胞肺癌)、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺 癌和胃癌等。
如在本文中更详细的描述，总体来说，本发明提供适用于治疗癌症尤其是实体和非 实体瘤的化合物。具体而言，本发明的某些化合物已显示抑制活体外某些肿瘤细胞系的 生长，如在本文中更详细的描述的，并适用于治疗癌症，包括实体和非实体瘤。
如上文所述，还发现所述发明性化合物在防止经受例如血管成形术和支架植入术的 损伤的血管的再狭窄中的用途。举例来说，预期本发明化合物将适合作为植入式医疗装 置的涂层，所述植入式医疗装置包括，例如，管子、分流器、导管、人造植入物、针、 例如起搏器的电子植入物和特别是动脉或静脉支架，包括球囊扩张式支架。在某些实施 例中，发明性化合物可以粘附到可植入的医疗装置，或者替代地，可以被动地吸附到可 植入装置的表面上。在某些其它实施例中，发明性化合物可以经调配成包含在外科手术 装置或医疗装置或植入物内或者由外科手术装置或医疗装置或植入物释放，所述装置为 (例如)支架、缝合线、留置导管、假体和其类似物。
在某些示范性实施例中，发明性化合物可用作支架的涂层。支架通常是开放的管状 结构，并具有从支架的外表面延伸到管腔的孔的图案。常见的是制造生物相容性金属材 料的支架，并用激光机器在表面上切割出图案。所述支架可经过电抛光，从而使表面不 规则物最少，因为这些不规则物会引发不利的生物学反应。然而，支架仍可能刺激异物 反应，导致血栓症或再狭窄。为避免这些并发症，在现有技术文献中已经提出各种支架 涂层和组合物用于降低这些并发症的发生或其它并发症的发生率并通过自身或通过向 管腔输送治疗性化合物来恢复组织功能。举例来说，具有抗增生和抗炎症活性的药物已 经评估作为支架涂层，并且已经显示出在预防再狭窄方面的希望(见(例如)Presbitero P.等人，″Drug eluting stents do they make the difference？″，Minerva Cardioangiol， 2002，50(5)：431-442；Ruygrok P.N.等人，″Rapamycin in cardiovascular medicine″， Intern.Med.J.，2003，33(3)：103-109；和Marx S.O.等人，″Bench to bedside：the development of rapamycin and its application to stent restenosis″，Circulation， 2001，104(8)：852-855，这些参考案均以全文引用的方式并入本文中)。因此，在不希 望受任何特殊理论的束缚的情况下，本申请者提出：具有抗增生作用的所述发明性化合 物可以用作支架的涂层和/或用在支架药物输送装置中特别用于预防再狭窄。与用于预 防再狭窄的支架涂层和/或局部支架药物输送相关的各种组合物和方法在所属领域中是 已知的(见(例如)美国专利第6,517,889号、第6,273,913号、第6,258,121号、第 6,251,136号、第6,248,127号、第6,231,600号、第6,203,551号、第6,153,252号、 第6,071,305号、第5,891,507号、第5,837,313号和已公开的美国专利申请案第 2001/0027340号，各案都以全文引用的方式并入本文中)。举例来说，支架可以用聚合 物-药物共轭体通过将支架浸入聚合物-药物溶液中或者用此溶液喷涂支架而涂布。在某 些实施例中，用于可植入装置的合适材料包括生物相容和无毒的材料，并且可以从例如 镍-钛合金、钢的金属，或生物相容性聚合物、水凝胶、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙 烯酯共聚物等中选择。在某些实施例中，在球囊成形术后，将本发明化合物涂布到用于 插入动脉或静脉中的支架上。
因此在某些广泛方面可以把本发明描述为抑制动脉损伤后动脉再狭窄或动脉阻塞 的方法，所述方法包括将包含与合适聚合物或聚合材料结合的所述发明性化合物的组合 物给予需要治疗的受检者。在所述方法的实施中，所述受检者可以是冠状动脉搭桥手术、 血管手术、器官移植或冠状动脉或其它任何动脉血管成形术患者，例如，所述组合物可 以直接静脉给药或者甚至涂布在待植入血管损伤处的支架上。
在另一方面，本发明包括植入物和外科手术装置或医疗装置，包括支架和移植物， 其涂布有或以其它方式经构建成含有和/或释放任何本文公开的发明性化合物。在某些 实施例中，所述化合物具有抗增生活性。在某些其它实施例中，所述化合物抑制平滑肌 细胞增生。发明性植入物和外科手术或医疗装置的代表性实例包括心血管装置(例如植 入式静脉导管、静脉输液港、隧道式静脉导管、持续输液线或输液港，包括肝动脉输液 导管、起搏器导线、植入式去纤颤器)；神经/神经外科手术装置(例如脑室-腹腔分流 器、心室-心房分流器、神经刺激装置、防止椎板切除术后硬膜外纤维化的硬脑膜补片 和植入物、用于连续蛛网膜下输液的装置)；胃肠装置(例如持续留置导管、喂食管、 门体静脉分流器、腹水分流器、用于药物释放的腹膜植入物、腹膜透析导管、用于疝的 植入式网状物、防止手术粘连的悬浮或固态植入物，包括网状物)；泌尿生殖装置(例 如子宫植入物，包括子宫内装置(IUD)和防止子宫内膜增生的装置；输卵管植入物， 包括可逆性绝育装置和输卵管支架；用于失禁的人造括约肌和尿道周围植入物；输尿管 支架、持续留置导管、膀胱扩大器或用于输精管吻合术的包裹物或夹板)；眼科植入物 (例如Molteno植入物和其它用于新生血管性青光眼的植入物、用于翼状胬肉的药物洗 脱接触镜、用于失败的泪囊鼻腔吻合术的夹板、用于角膜新生血管的药物洗脱接触镜、 用于糖尿病视网膜病的植入物、用于高风险角膜移植的药物洗脱接触镜)；耳鼻喉科装 置(例如小骨植入物、作为经鼓膜引流管的替代的用于咽鼓管堵塞或慢性耳炎的咽鼓管 夹板或支架)；整形手术植入物(例如防止在胸部下或腺下方法中或乳房切除术后随含 凝胶或含盐水的乳房植入物而产生的纤维性挛缩，或下颏植入物)和矫形植入物(例如 水泥型矫形假体)。
可以用(或者另外释放)本发明的组合物以各种方式涂布植入物或其它手术或医疗 装置，包括(例如)：通过使发明性化合物或组合物直接附着到植入物或装置上(例如 通过用聚合物/药膜喷涂植入物或装置，或者通过将植入物或装置浸入聚合物/药物溶液 中，或者通过其它共价或非共价方法)；(b)通过用例如水凝胶的物质涂布植入物或装置， 接着所述水凝胶将吸收发明性化合物或组合物；(c)通过将发明性化合物或组合物涂布 的线(或聚合物本身形成线)编织到植入物或装置中；(d)通过将植入物或装置插入含 有或涂布有发明性化合物或组合物的套筒或网状物中；(e)用发明性化合物或组合物构 建植入物或装置本身；或者(f)通过另外使植入物或装置释放发明性化合物。在某些实 施例中，在储存和插入期间，所述组合物应牢固地粘附在植入物或装置上。优选地，发 明性化合物或组合物还应在储存过程中、插入前或当插入到体内后升温到体温时不降解 (若需要)。此外，优选地发明性化合物或组合物应当平滑地、均匀分布地涂布植入物 或装置并且同时不改变支架轮廓。在本发明的优选实施例中，发明性植入物或装置应当 提供：一旦采用所述植入物或装置，则发明性化合物便能够均匀地、可预期地并长期地 释放到植入物或装置的周围组织。对于血管支架，除以上特性之外，所述组合物不应引 起支架凝血性(导致形成血栓)或引起血流严重紊乱(比不涂布时的支架本身导致的紊 乱更严重)。
在支架的情况中，很多种支架可以开发成含有和/或释放本文中提供的发明性化合 物或组合物，包括食管支架、胃肠道支架、血管支架、胆管支架、结肠支架、胰腺支架、 输尿管和尿道支架、泪腺支架、咽鼓管支架、输卵管支架和气管/支气管支架(见(例 如)美国专利第6,515,016号，该案全文以引用的方式并入本文中)。可以很容易地从 商业来源获得支架，或根据众所周知的技术构建。支架的代表性实例包括在标题为 ″Hydrogel Adhesive″的美国专利第4,768,523号、标题为″Expandable Intraluminal Graft，and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft″的美国专利第4,776,337号、标题为″Endovascular Stent and Delivery System″ 的美国专利第5,041,126号、标题为″Indwelling Stent and Method of Use″的美国专 利第5,052,998号、标题为″Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length″ 的美国专利第5,064,435号、标题为″Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medical Applications″的美国专利第5,089,606号、标题为″Nitinol Stent for Hollow Body Conduits″的美国专利第5,147,370号、标题为″Indwelling Stent″的美 国专利第5,176,626号、标题为″Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process″的美国专利第5,213,580号和标题为″Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens.″的美国专利第 5,328,471号中描述的支架。
如上文所述，涂布有(或另外释放)本发明组合物的支架可用于消除血管阻塞并防 止再狭窄和/或降低再狭窄的比率。在本发明的其它方面中，涂布有(或另外释放)本 发明组合物的支架是为扩张身体通路的管腔而提供的。具体而言，具有一般管状结构和 涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物的支架可插入通路中，使得通路扩张。在 某些实施例中，涂布有(或另外释放)本发明组合物的支架可以用于消除胆管、胃肠道、 食道、气管/支气管、尿道或血管阻塞。
在本发明的另一方面，提供治疗癌症的方法，其包含向需要治疗的受检者给予治疗 上有效量的如本文描述的式(I)化合物。在某些实施例中，发明性化合物适用于治疗 实体瘤和非实体瘤。应了解，根据本发明的方法，可以使用对治疗癌症有效的任何量和 任何给药途径给予化合物和组合物。因此，本文中使用的表达“有效量”是指足够杀死 或抑制肿瘤细胞生长的试剂的量，或指足够减少肿瘤细胞生长的量。受检者不同，所需 的确切量也不同，这取决于受检者的种类、年龄和整体状况、感染的严重性、特殊的抗 癌剂、其给药模式和类似情况。本发明化合物优选为以剂量单位形式调配，以致方便给 药和剂量的一致性。本文中使用的表达“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的治疗 剂的物理上分立的单位。然而，应了解，本发明化合物和组合物的日常使用总量将由医 生在合理的医疗判断范围内决定。对于任何特定患者或生物体的具体的治疗上有效的剂 量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重性、所采用的具体化合物的 活性、所采用的具体组合物、患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食、给药时 间、给药途径、所采用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与所采用的具体化合物 联合或同时使用的药物和医学界中众所周知的类似因素(见(例如)Goodman和Gilman 的″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第10版，A.Gilman，J.Hardman 和L.Limbird编辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001，该案以全文引用的方式并 入本文中)。
在某些其它实施例中，提供使用涂布有(或另外释放)本发明的化合物和组合物的 植入物或其它手术或医疗装置的方法。在某些实施例中，提供预防再狭窄的方法，包含 将支架插入阻塞的血管中，所述支架具有一般的管状结构，所述结构的表面涂布有(或 另外释放)发明性化合物或组合物，使得阻塞被消除并且发明性化合物或组合物以有效 地防止再狭窄和/或降低再狭窄的比率的量释放。在其它实施例中，提供预防再狭窄的 方法，包含将支架插入阻塞的血管中，所述支架具有一般的管状结构，所述结构的表面 涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物，使得阻塞被消除并且发明性化合物或组 合物以有效地抑制平滑肌细胞增生的量释放。
在本发明的其它方面中，提供扩张身体通路的管腔的方法，包含向通路内插入支架， 所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组 合物，使得通路被扩张。在某些实施例中，身体通路的管腔被扩张从而消除胆管、胃肠 道、食道、气管/支气管、尿道和/或血管阻塞。
在某些实施例中，提供消除胆管阻塞的方法，其包含将胆管支架插入胆管通路中， 所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组 合物，使得胆管阻塞得以消除。简单地说，常见胆管的肿瘤过度生长导致危及生命的进 行性胆汁郁积黄疸症。一般来说，将胆汁从肝脏引流到十二指肠的胆道系统最经常地受 (1)由胆管细胞组成的肿瘤(胆管细胞癌)、(2)侵袭胆管的肿瘤(例如胰腺癌)或(3) 施加外力并挤压胆管的肿瘤(例如增大的淋巴结)阻塞。原发性胆肿瘤和导致胆管树压 迫的其它肿瘤可利用涂布有(或另外释放)本发明组合物的植入支架和其它手术或医疗 装置治疗。原发性胆管肿瘤的一个实例是腺癌(当在常见肝管的分歧处发现时也称为肝 门部胆管癌)。这些肿瘤还称为胆管癌、胆管细胞癌或胆管系统的腺癌。侵袭胆管的良 性肿瘤(例如胆管系统的腺瘤)和极少情况下胆管的扁平细胞癌和胆囊的腺癌也可能导 致胆管树的压迫并因此导致胆管阻塞。胆管树的压迫最常见的是由于压迫并因此阻塞所 述管道的肝脏和胰腺的肿瘤。来自胰腺的大多数肿瘤源自胰腺管细胞。这是一种高致命 癌症形式(在美国有5％的癌症患者死亡，每年新增26,000例患者)，平均存活时间为6 个月，存活时间为1年的比率仅占10％。当这些肿瘤位于胰头部时，通常导致胆管阻塞， 并且这严重减损患者的生命质量。尽管所有类型的胰腺癌均通称为“胰腺的癌症”，但 是还存在组织学亚型，包括：腺癌、腺鳞癌、囊腺癌和胰泡细胞癌。如上文中讨论的肝 癌，也可导致胆管树的压迫，并因此导致胆管树的阻塞。
在某些实施例中，首先将胆管支架用以下方法中的一种插入胆管通路中：从顶端通 过将针插穿过腹腔壁并穿过肝脏插入(经皮肝穿胆道造影术或“PTC”)；从底端通过将 导管通过穿过口腔、胃和十二指肠的内窥镜而插入胆管(内窥镜逆行胰胆管造影术或 “ERCP”)；或在手术过程中直接切口。在某些实施例中，执行插入前检查、PTC、ERCP 或在手术时直接观察以便确定插入支架的合适位置。接着使引线行进穿过损伤，并在这 上面穿过输送导管以便插入折叠形式的支架。如果诊断检测是PTC，那么经由腹腔壁插 入所述引线和输送导管，而如果最初的检测是ERCP，那么可经由口腔放置所述支架。接 着在放射、内窥或直接观察的控制下定位所述支架，特别小心地将其准确地跨胆管的狭 窄处放置。随后移除输送导管，留下立起的所述支架作为保持胆管张开的脚手架。可另 外进行胆管造影以便证明支架已被适当地定位。
在某些实施例中，提供消除食管阻塞的方法，其包含将食道支架插入食道中，所述 支架具有大致管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外适于释放)发明性化合物或组 合物，使得食道阻塞得以消除。简单地说，所述食道是将食物和液体从口腔运输到胃的 空心管。食道癌或源自邻近器官的癌症(例如胃癌或肺癌)的侵袭导致无法吞咽食物或 唾液。在某些实施例中，进行预插入检查，通常为钡餐或内窥镜检查，以便确定支架插 入的适当位置。接着可将导管或内窥镜通过口腔放置，并且使引线行进穿过所述堵塞。 在放射或内窥的控制下将输送支架的导管穿过引线上方，并将支架准确地跨食道内的狭 窄处放置。可利用插入后检查(通常是钡餐X光)来确认合适的定位。
在某些实施例中，提供消除结肠阻塞的方法，其包含将结肠支架插入结肠中，所述 支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物， 使得结肠阻塞得以消除。简单地说，所述结肠时将已消化的食物和废物从小肠运输到肛 门的空管。直肠和/或结肠癌或源自邻近器官的癌症(例如子宫癌、卵巢癌和膀胱癌) 的侵袭导致无法将粪便从肠中排出。在某些实施例中，执行插入前检查，通常是钡灌肠 或结肠镜检查，以便确定支架插入的适当位置。接着可将导管或内窥镜通过肛门放置， 并且将引线穿过所述堵塞行进。将输送支架的导管在放射或内窥的控制下穿过引线，并 将支架准确地穿过结肠或直肠内的狭窄处放置。可利用插入后检查，通常是钡灌肠X光， 来确认合适的定位。
在某些实施例中，提供消除气管/支气管阻塞的方法，其包含将气管/支气管支架插 入气管或支气管中，所述支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放) 发明性化合物或组合物，使得气管/支气管阻塞得以消除。简单地说，气管和支气管是 将空气从口和鼻运输到肺的管道。由癌症、源自邻近器官的癌症(例如肺癌)的侵袭造 成的气管堵塞或由软骨肉瘤引起的气管或支气管塌陷(例如软骨环的弱化)导致无法呼 吸。在某些实施例中，执行插入前检查，通常是内窥镜检查，以便确定支架插入的适当 位置。接着可将导管或内窥镜通过口腔放置，并且将引线穿过所述堵塞行进。随后将输 送导管穿过所述引线以便插入折叠的支架。在放射或内窥控制下放置所述支架，以便将 其准确地穿过狭窄处放置。随后可将所述输送导管移除，留下立起的作为脚手架的所述 支架。可利用插入后检查，通常是支气管镜检查，来确认合适的定位。
在某些实施例中，提供消除尿道阻塞的方法，其包含将尿道支架插入尿道中，所述 支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物， 使得尿道阻塞得以消除。简单地说，尿道是穿过阴茎排空膀胱的管道。由前列腺过度增 生引起的尿道所穿过前列腺处的外在性狭窄基本上在每个60岁以上的男性中都会发生 并且导致进行性排尿困难。在某些实施例中，首先进行插入前检查，通常是内窥镜检查 或尿道造影，以便确定支架插入的合适位置，合时位置在外部的尿括约肌的下端并接近 与上端处的膀胱颈齐平。接着可将内窥镜或导管通过阴茎开口放置，并且使引线进入膀 胱。随后将输送导管穿过所述引线以便插入支架。接着移除输送导管，并且所述支架扩 张到位。可利用插入后检查，通常是内窥镜检查或逆行尿道造影来确认合适的放置。
在某些实施例中，提供消除血管阻塞的方法，其包含将血管支架插入血管中，所述 支架具有一般管状结构，所述结构的表面涂布有(或另外释放)发明性化合物或组合物， 使得血管阻塞得以消除。简单地说，支架可以放在广泛分布的血管中(动脉和静脉)， 用于防止血管成形术失败部位的再发性狭窄、治疗用血管成形术处理可能会失败的狭 窄，和治疗手术后狭窄(例如，透析移植物狭窄)。合适的部位包括(但不限于)髂、 肾和冠状动脉、上腔静脉和透析移植物中。在某些实施例中，首先进行血管造影以便定 位用于放置支架的位置。这通常是通过在进行X光照射时通过插入动脉或静脉内的导管 注射不透射线的对照物来完成。接着可经皮或通过手术将导管插入股动脉、臂动脉、股 静脉或臂静脉中，并且在荧光检查的指导下通过操纵其穿过血管系统而将其推进到合适 的血管中。接着可将支架穿过血管狭窄处放置。还可利用插入后血管造影术以便确认合 适的定位。
此外，在用合适的医药上可接受的载剂以所需剂量调配后，本发明的医药组合物可 以通过口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如粉剂、药膏或滴剂)、 经颊(如口腔或鼻腔喷雾)或类似方式给予人和其他动物，给药途径取决于所治疗的感 染的严重性。在某些实施例中，本发明化合物可以每天每千克受检者体重约0.001mg 到约50mg、约0.01mg到约25mg或约0.1mg到约10mg的剂量水平给药，每天一次 或一次以上，以便获得所期望的治疗效果。应了解，小于0.001mg/kg或大于50mg/kg (例如50-100mg/kg)的剂量可以给予受检者。在某些实施例中，化合物通过口服或肠 道外给药。
用于口服的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮 液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，所述液体剂型还可含有：所属领域中常用的惰性 稀释液，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苯甲醇、 苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、 玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚 糖的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释液外，所述口服组合物还可包括佐剂，例如加湿 剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的可注射制剂可以根据已知技术使用合适的 分散剂或加湿剂和悬浮剂调配。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠道外可接受的 稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在 可接受的媒剂和溶剂中，可采用水、林格氏溶液、U.S.P和等渗的氯化钠溶液。此外， 常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何无刺激的不挥 发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸也可用于制备注射 制剂。
所述可注射配方可通过，例如，滞留细菌的过滤器过滤或者通过在使用前将杀菌剂 并入可溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固态组合物中来杀菌。
为延长药物的效力，常需要减慢从皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可通过使用液 体悬浮液或具有低水溶性的结晶或非晶物质达到。于是药物的吸收速率取决于其溶解速 率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过肠道外给药的药物的延缓吸 收可通过将药物溶解或悬浮在油性媒剂中达到。可注射的储库形式可以通过以生物可分 解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)形成药物的微胶囊基质中而制作。视药物与聚合 物的比率和采用的特殊聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其它生物可分解的聚 合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。储库式可注射配方还可通过将药物包入与身体组 织相容的脂质体或微乳剂中制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非 刺激性赋形剂或载剂混合制备，所述赋形剂或载剂为，例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂 蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并且释放出 活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中， 所述活性化合物与至少一种惰性、医药上可接受的赋形剂或载剂混合，所述赋形剂或载 剂为(例如)柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、白明胶、聚乙烯吡咯 烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收促进 剂，例如季铵化合物；g)加湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭 土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂 基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况中，所述剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖和高分子聚乙二醇和类似物的赋形 剂的软填充和硬填充白明胶胶囊中的填充物。片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂的固 体剂型可以用例如肠衣和医药调配技术中众所周知的其它涂膜的涂膜和外壳制备。它们 可以视情况地含有乳浊剂并且还可以是仅在或优选在小肠道的某一部分、视情况地以延 缓的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合性物质和蜡。 相似类型的固体组合物还可以用作使用如乳糖和高分子聚乙二醇和类似物的赋形剂的 软填充和硬填充白明胶胶囊中的填充物。
所述活性化合物还可以是具有一种或一种以上上文所述的赋形剂的微包囊形式。片 剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂的固体剂型可以用例如肠衣、控释涂膜和医药调配技 术中众所周知的其它涂膜的涂膜和外壳制备。在这些固体剂型中所述活性化合物可与至 少一种例如蔗糖、乳糖和淀粉的惰性稀释剂混合。在常见实施中，所述剂型还可包含除 惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤 维素。在胶囊、片剂和药丸的情况中，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可视情况地含有 乳浊剂并且还可为仅在或优选在小肠道的某些部分、视情况地以延缓的方式释放活性成 分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合性物质和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、 溶液、喷雾、吸入剂或贴片。所述活性组份在无菌条件下与医药上可接受的载剂和任何 需要的防腐剂或缓冲液(如果需要)混合。眼药配方、滴耳液和滴眼液也考虑在本发明 的保护范围内。此外，本发明考虑经皮贴片的使用，其具有向身体提供化合物受控释放 的附加优势。此类剂型是通过将化合物溶解或悬浮在合适的介质中制成的。还可使用吸 收促进剂以便增加化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将化 合物分散在聚合物基质或凝胶中而得以控制。
还应了解，本发明的化合物和医药组合物可以以联合疗法调配和采用，即，可将所 述化合物和医药组合物与一种或一种以上其它需要的治疗剂或医学程序一起调配或者 同时、在前或在后给药。在联合疗法中采用的特殊疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所 需治疗剂和/或程序的相容性以及需要达到的治疗效果。还应了解，所采用的疗法对于 相同的病症可能达到预期的效果(例如，发明性化合物可与另一种抗癌剂一同给药)， 或者可能达到不同的效果(例如任何副作用的控制)。举例来说，可以与本发明的发明 性抗癌剂联合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(除少数实例外为α-射线、 中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、短距离放射疗法和组织放射性同位素等)、 内分泌疗法、生物反应修饰物(干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)等)、高热 和冷冻疗法、减轻任何副作用的药剂(例如止吐药)和其它经批准的化学治疗药物，包 括(但不限于)烷基化药物(二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑(Melphalan) 和异环磷酰胺)、抗代谢物(氨甲喋呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟 尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长 春瑞宾(Vinorelbine)和紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(鬼臼乙叉甙(Etoposide)、 伊立替康(Irinotecan)和托泊替康(Topotecan))、抗生素类(阿霉素(Doxorubicin)、 博来霉素(Bleomycin)和丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离 子(顺铂、碳铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫西芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林 (leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))等。关于更新的癌症 疗法的更全面的讨论，请见The Merck Manual，第17版，1999，其全文以引用的方式并 入本文中。还可见National Cancer Institute(NCI)网站( www.nci.nih.gov)和Food and Drug Administration(FDA)网站经FDA批准的肿瘤学药物列表 ( www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-见附录A)。
在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一种或一种以上其它治疗活性成 分(例如化疗和/或姑息疗法)。对于本发明的目的，术语“姑息疗法”是指集中于减轻 疾病症状和/或治疗方案副作用而不是治愈性的治疗。举例来说，姑息疗法治疗包括止 痛药、抗恶心药物和抗呕吐药物。此外，化疗、放疗和手术都可以作为姑息疗法使用(即， 减轻症状而不是治愈性的；例如，收缩肿瘤和减少压力、血流、疼痛和其它癌症症状)。
治疗试剂盒
在其它实施例中，本发明涉及用于常规并有效地执行根据本发明的方法的试剂盒。 一般来说，所述医药包或试剂盒包含一个或一个以上填充有本发明医药组合物的一种或 一种以上成分的容器。所述试剂盒尤其适合用于释放例如片剂或胶囊的固体口服形式。 这种试剂盒优选包括许多单位剂量，并且还可包括具有为达预期用途而指定的剂量的卡 片。如果需要，还可提供记忆辅助物，例如以数字、字母或其它标记的形式或具有插入 式日历，用来标明治疗时间表中可以给予这些剂量的日期。或者，可包括与医药组合物 的剂量类似或不同的安慰剂或钙膳食补充剂从而提供每天服用一定剂量的试剂盒。所述 容器可以视情况具有为由管制医药产品的生产、使用或销售的政府性机构所规定形式的 告示，用来反映管制人类用药的生产、使用或销售的机构的批准情况。
等效物
以下代表性实例意在帮助说明本发明，并且不打算也不应将其理解为限制本发明的 保护范围。事实上，所属领域的技术人员从本文的全部内容，包括以下实例和文中引用 的科学和专利文献中可容易地看出本发明和文中已展示和描述的实施例以及其它许多 其它实施例的各种改变。还应了解，所引用的参考文献的内容以引用的方式并入本文中 用来帮助说明所述技术的状态。
以下实例包含重要的附加信息、范例和指导，可用来实施本发明的各种实施例和其 等效实施例。
范例
实施者拥有建立完备的肽化学文献可以利用，结合本文中含有的信息，用于指导和 成方案、保护基团和其它适用于本发明化合物的合成的物质和方法。
本文中引用的各种参考文献提供制备与本文中描述的发明性化合物相似的化合物 或相关中间物的有用的背景信息，以及可能感兴趣的关于所述化合物的调配、用途和给 药的信息。
此外，实施者可以在文献中找到关于各种示范性化合物和其中间物的具体指导和实 例。例如，可在J.Org.Chem.，2001，66：7355-7364中找到关于合成的指导。
本发明的化合物和其制备可以通过说明这些化合物的制备或使用方法中的一些实 例而得到进一步的理解。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知的或进一步研 发出的本发明的变更已考虑到如文中描述并在下文主张的本发明的保护范围之内。
根据本发明，任何现有技术可用于产生或制备发明性化合物或包括所述化合物的组 合物。举例来说，例如以下将详细讨论的方法的各种液相合成方法可以使用。或者或另 外，发明性化合物可以使用各种所属领域中已知的组合技术、平行合成和/或固相合成 方法中的任一种方法制备。
应了解，如下文所描述，各种发明性化合物可以根据本文中描述的方法合成。在制 备这些化合物中使用的起始物质和试剂可从例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee， WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)的供应商获得，或者按照例如 Fieser和Fieser 1991，″Reagents for Organic Synthesis″，第1-17卷，John Wiley and Sons，纽约，NY，1991、Rodd 1989″Chemistry of Carbon Compounds″，第1-5 卷和supps，Elsevier Science Publishers，1989、″Organic Reactions″，第1-40 卷、John Wiley and Sons，纽约，NY，1991、2001年3月，″Advanced Organic Chemistry″， 第5版.John Wiley and Sons，纽约，NY以及Larock 1990，″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations″，第2版.VCH Publishers等文献中描述的程序通过所属领域的技术人员熟知的方法制备。这些流程图 仅仅说明可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以并将建议，所属领域的普通技术 人员参考公开内容对这些流程图作各种改变。
本发明的起始物质、中间物和化合物可以使用包括过滤、蒸馏、结晶、色谱分离法 和类似技术的常规技术分离和纯化。可以使用包括物理常数和光谱数据的常规方法对它 们进行表征。
以下列出本发明的某些示范性化合物并按指定的化合物编号提供。
一般反应程序：
除特别提及以外，使用磁力驱动的搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥氩气 或干燥氮气。通过使反应混合物的经过适当处理的样品经受薄层色谱法(TLC)、质子核 磁共振或高压液相色谱法(HPLC)来监控反应。
以下列出本文涉及的一些常见有机试剂的缩写：
BOC或BOC2O：二碳酸二叔丁酯
CMC：1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳化二酰亚胺甲基-对甲苯磺酸酯
DCM：二氯甲烷
DEPC：氰化二乙基磷酰(氰基膦酸二乙酯)
DIBAL：二异丁基氢化铝
DIEA：二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Ether：乙醚
HBTU：0-(1-H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH：氢化锂铝
MSA：甲基磺酸
NMM：N-甲基吗啉
TBME：叔丁基甲基醚
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMEDA：四甲基乙二胺
一般处理程序：
除特别提及以外，将反应混合物冷却至室温或室温以下接着在必要时用水或氯化铵 的饱和水溶液终止反应。所需产物通过在水与合适的不与水混溶的溶剂(例如乙酸乙酯、 二氯甲烷和乙醚)中分开来萃取。用水、接着用饱和盐水溶液适当地洗涤含有所需产物 的萃取物。在认为含产物的萃取物中含有残余氧化物的情况下，在上文提及的洗涤程序 之前用10％硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取物。在认为含产物的萃取物中含有 残余酸的情况下，在上文提及的洗涤程序之前用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物(所需 产物本身具有酸性特征的情况除外)。在认为含产物的萃取物中含有残余碱的情况下， 在上文提及的洗涤程序之前用10％柠檬酸水溶液洗涤萃取物(所需产物本身具有碱性特 征的情况除外)。洗涤后，将含所要产物的萃取物经无水硫酸镁干燥，接着过滤。接着 通过在合适的温度(一般低于45℃)下在减压下旋转蒸发移除溶剂从而分离粗产物。
在三苯基氧化膦为主要反应副产物的情况下，将所述反应混合物直接加入大量充分 搅拌的己烷中。所得到的三苯基氧化膦的沉淀通过过滤移除，并且所述过滤以常见方式 进行。
一般纯化程序：
色谱纯化是指使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱液的二氧化硅快速柱色谱法或在 C18柱上的HPLC。将含有经适当纯化的所需产物的洗脱液合并并且在合适温度(一般低 于45℃)下在减压下浓缩到恒定质量。通过a)溶解在50％乙腈水溶液中，过滤并转移到 小瓶中，接着在高真空下冷冻干燥；或b)溶解到甲醇中，过滤并转移到小瓶中，接着使 用离心真空蒸发器浓缩到干燥来制备用于生物学测试的最终化合物。
实例1：胺酯18、胺酸20和胺酰胺23的制备
化合物13的制备
室温下，向化合物12(205mg)的DMF(3.8ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙胺 酸(6)(140mg)、NMM(6.30ml)、HOAt(0.124g)和CMC(1.16g)。在室温下震荡反应 化合物24小时。水性处理，接着色谱法纯化，得到化合物13(153mg，61％)。
化合物14的制备
在0℃下，向化合物13(153mg)的甲醇(20ml)溶液中逐份加入硼氢化钠(3.18g)， 震荡3天。将反应混合物的温度维持在0-5℃。一旦所述反应混合物变为固态物质，加 入THF帮助搅动。允许反应混合物升温到室温随后再冷却到0℃并以常见方式处理，得 到化合物14(140mg，96％)。
化合物15的制备
在室温下，向化合物14(50mg)的THF(3ml)溶液中一次性加入戴司-马丁高碘烷 (204mg)。剧烈搅拌所得悬浮液4.5小时。水性处理产生粗产物15(50mg)，其未经纯 化直接用于下一步骤中。
制备胺酯18的一般程序
室温下向化合物15(1当量)的合适体积的1，2-二氯乙烷溶液中加入4A分子筛(压 碎并干燥)(质量与所述胺盐酸盐相等)。剧烈搅拌时加入适当选择的胺盐酸盐(16)(10 当量)接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。在合适的温度(20℃~50℃)下搅拌 反应混合物直至化合物15的消耗到满意的程度。水性处理和之后，接着进行色谱法纯 化，产生相应的N-Boc胺酯17。在合适条件下N-Boc基团的去保护产生相应的N端游离 胺18。
制备胺酸20的一般程序
向N-Boc胺酯17的THF和甲醇的合适混合物的溶液中加入1M氢氧化锂溶液(10-50 当量)。当所述N-Boc胺酯17水解到满意程度时，对所述反应混合物做水性处理。色谱 纯化所述N-Boc胺酸19。在合适条件下N-Boc基团的去保护产生相应的N端游离胺20。
制备胺酰胺23的一般程序
室温下，向N-Boc胺酸19的DMF溶液中加入NMM(20当量)。加入适当选择的胺盐 酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当所述N-Boc胺酸19水解到满意程 度时，通过直接色谱纯化所述反应混合物或通过水性处理和接着的色谱纯化来分离 N-Boc胺酰胺22。在合适条件下N-Boc基团的去保护产生相应的N端游离胺23。
实例2：N-乙酰基胺酰胺27的制备
化合物24的制备
室温下，向醛13(50mg)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中加入4A分子筛(压碎并 干燥)(50mg)。伴随着剧烈的搅拌加入甘氨酸甲酯盐酸盐(120mg)接着加入三乙酰氧 基硼氢化钠(205mg)。在40℃搅拌反应混合物2小时。水性处理，接着色谱法纯化，得 到化合物24(31mg，46％)。
化合物25的制备
在室温下，向化合物24(5.5mg)的DMF(0.4ml)溶液中加入吡啶(0.006ml)接 着加入乙酸酐(0.004ml)。在室温下震荡反应混合物3小时，接着在真空中浓缩到干燥。 将残余物溶解在饱和HCl的甲醇(1ml)溶液中并在室温下静置15分钟。在真空中浓 缩反应混合物，得到化合物25(4mg，90％)。
化合物26的制备
向化合物25(3.35mg)的甲醇(0.2mL)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(0.118mL)。 在室温下搅拌反应化合物5小时。用色谱法纯化，接着用甲醇HCl处理，得到化合物26 的盐酸盐(1.95mg，61％)。
制备N-乙酰基胺酰胺27的一般程序
室温下，向化合物26(1当量)的DMF溶液中加入NMM(20当量)。加入适当选择 的胺盐酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当化合物26消耗到满意的程 度时，通过直接用色谱法纯化反应混合物分离N-乙酰基胺酰胺(27)。
实例3：化合物33的制备
化合物28的制备
在惰性气氛下在0℃向化合物3b(1.94g)的无水DCM(20mL)溶液中逐滴加入 1M的DIBAL(32mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物2.5小时，接着逐滴加入甲醇(4.4mL)， 接着加入氯化铵饱和溶液(8.8mL)。加入DCM(200mL)并在室温下剧烈搅拌反应化合 物30分钟。过滤接着在真空中浓缩，得到粗产物28(1.08g，65％)。
化合物29的制备
在惰性气氛中在0℃向化合物28(207mg)的THF(5mL)溶液中逐份加入氢化钠 (60％，分散在矿物油中；160mg)。在0℃下搅拌反应混合物45分钟，接着用溴乙酸乙 酯(0.47mL)处理。允许反应混合物升温到室温。水性处理后用色谱法纯化，得到中 间物Boc化合物(185mg，67％)。将中间物Boc化合物(139mg)溶解到乙醇(2mL) 中并用HCl在乙醇(2mL)中的饱和溶液处理。使反应混合物在室温下静置10分钟， 接着在真空中浓缩至干燥，得到化合物29(114mg)。
化合物30的制备
室温下，向化合物29(114mg)的DMF(1.8ml)溶液中加入(S)-N-Boc-叔亮氨酸 (4)(283mg)、NMM(0.135ml)、HOAt(56mg)和CMC(518mg)。在室温下震荡反应 化合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(42mg，22％)。将 中间物Boc化合物(42mg)溶解到HCl的乙醇(5mL)饱和溶液中并在室温下静置10 分钟。在真空中浓缩，得到化合物30(37mg)。
化合物31的制备
室温下，向化合物30(24mg)的DMF(0.26ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙氨 酸(6)(38mg)、NMM(0.014ml)、HOAt(8.3mg)和CMC(52mg)。在室温下震荡反 应化合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(38mg，64％)。 将中间物Boc化合物(38mg)溶解到HCl的乙醇(5mL)饱和溶液中并在室温下静置 10分钟。在真空中浓缩，得到化合物31的盐酸盐。
化合物32的制备
用1M氢氧化锂(0.5ml)处理化合物31(4mg)的乙醇(2mL)溶液。在室温下搅 拌反应化合物1.5小时。水性处理，接着色谱法纯化，得到化合物32(2.9mg，76％)。
化合物33的制备
室温下，向化合物32(1.9mg)的DMF(70μl)溶液中加入NMM(3.8μl)、吡 咯烷(2.8μl)和DEPC(5.2μl)。在室温下搅拌反应化合物16小时。用色谱法纯化 反应混合物，得到化合物33(1.2mg，58％)。
实例4：胺酯42、胺酸43和胺酰胺45的制备
化合物39的制备
室温下，向化合物12(1.25g)的DMF(21ml)溶液中加入(R)-N-甲基哌可啉盐 酸盐(38)(0.38g)、NMM(1.4ml)、HOAt(0.575g)和CMC(5.37g)。在室温下震 荡反应化合物24小时。水性处理，得到化合物39(0.511g，63％)。
化合物40的制备
在0℃下，经3天向化合物39(0.8g)的甲醇(8ml)溶液中逐份加入硼氢化钠(7.9 g)。将反应混合物的温度维持在0-5℃。一旦所述反应混合物变为固态物质，加入THF 帮助搅拌。允许反应混合物升温到室温，接着再冷却到0℃，并用饱和碳酸氢钠溶液终 止反应。水性处理，得到化合物40。
化合物41的制备
在室温下，向化合物40(50mg)的THF(3ml)溶液中一次性加入戴司-马丁高碘 烷(225mg)。剧烈搅拌所得悬浮液4小时。水性处理产生粗产物41(55mg)，其未经 纯化直接用于下一步骤中。
制备N端N-杂环胺酯42的一般程序
室温下，向化合物41(300mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入4A分子筛 (压碎并干燥)(1.5g)。加入氨基酸酯盐酸盐(16)(10当量)并剧烈搅拌反应混合物 约10分钟。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)并在室温下剧烈搅拌反应混合 物。当化合物41消耗到满意的程度时，对反应混合物做水性处理。除非认为不必要， 否则用色谱法纯化所述N端N-杂环胺酯42。
制备N端N-杂环胺酸43的一般程序
向N端N-杂环胺酯(42)的THF和甲醇的合适混合物的溶液中加入1M氢氧化锂溶 液(10-50当量)。当所述N端N-杂环胺酯42水解到满意程度时，对所述反应混合物做 水性处理。除非认为不必要，否则用色谱法纯化所述N端N-杂环胺酸43。
制备N端N-杂环胺酰胺45的一般程序
室温下，向N端N-杂环胺酸43的DMF溶液中加入NMM(20当量)。加入适当选择的 胺盐酸盐(44)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当所述N端N-杂环胺酸43水解 到满意程度时，通过直接色谱纯化所述反应混合物或通过水性处理和接着的色谱法纯化 来分离N端N-杂环胺酰胺45。
实例5：化合物51和52的制备
步骤1：化合物49的制备：
化合物47的制备：
程序a。
将化合物46(1.0405g，4.4984mmol)溶解到DMF(8.0mL)中。加入K2CO3(0.6258 g，4.5279mmol)。加入甲基碘化物(0.6mL，9.6379mmol)。在室温下在氮气中搅拌 乳浊液3天。标准水性处理，产生呈无色油的酯47(1.0590g，96％)。
化合物2的制备：
将化合物47(0.9447g，3.8509mmol)溶解到甲苯(15mL)中，并使溶液在氮气 中冷却到-78℃。经由注射器经5分钟加入DIBAL(6.0mL，6.00mmol，1.0M，溶于己 烷中)。搅拌所述溶液1小时，并在-78℃下用MeOH(1.0mL)终止反应。移除浴槽并加 入5.0ml饱和酒石酸钾钠溶液。搅拌混合物约1小时，并通过硅藻土过滤。用H2O和盐 水洗涤滤出液，并用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到能够用于下一步骤的足够纯的化 合物2(0.8413g，101％)。
化合物3b的制备：
将化合物2(0.8413g，3.8509mmol)溶解到CH2Cl2(5.0mL)中并加入(乙氧羰 基亚乙基)三苯基正膦(1.8212g，5.0254mmol)。在氮气中室温下过夜搅拌所述溶液。 蒸发所述溶液，并用EtOAc(70mL)稀释残留物，并用H2O(2×25mL)和盐水(25mL) 洗涤，并且用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到一油状物。通过SiO2快速色谱法(FC)纯 化得到化合物3b(0.7863g，68％)。
化合物48的制备：
将化合物3b(0.7863g，2.6262mmol)溶解到CH2Cl2(1.0mL)中并加入三乙基 硅烷(0.460mL，2.880mmol)。室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5ml)。30分钟后(由 HPLC判断反应完成)，蒸发所述溶液，得到一固体(1.1307g)。将此固体溶解到CH3CN(约10ml)中并加入5.5N HCl(2.4mL，13.2mmol)。蒸发得到HCl盐，化合物48 (0.618g，100％)。
化合物5b的制备：
将化合物48(0.390g，1.6543mmol)、L-N-Boc-叔丁基甘氨酸(1.0106g，4.3694 mmol)、CMC(1.9704g，4.6518mmol)、HOAt(0.5905g，4.3384mmol)和NMM(0.490 mL，4.4567mmol)混合，并加入DMF(4.0mL)。在氮气中在室温下搅拌所述溶液25小 时。用EtOAc(70mL)稀释所述溶液并用H2O(2×25mL)、pH 7.2含水磷酸盐缓冲液 (25mL)、H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到一 固体，其经FC纯化得到化合物5b(0.4239g，62％)。
化合物49的制备：
将化合物5b(0.1159g，0.2809mmol)溶解到CH2Cl2(3.0mL)中并加入三乙基 硅烷(0.050mL，0.3130mmol)。室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5ml)。30分钟后(由 HPLC判断反应完成)，蒸发所述溶液，得到一固体。将此固体溶解到CH3CN(约5ml) 中并加入5.5N HCl(0.3mL，1.65mmol)。蒸发得到HCl盐，化合物49(0.0662g， 100％)。
步骤2：化合物51的制备：
化合物50的制备：
将化合物49(0.0774g，0.2219mmol)、(R)-N-甲基哌可啉(0.0705g，0.3925mmol)、 CMC(0.1752g，0.4136mmol)、HOAt(0.0344g，0.2527mmol)和NMM(0.063mL， 0.5730mmol)混合，并加入DMF(2.0mL)。在氮气中室温下搅拌所述溶液20小时。直 接通过RP HPLC纯化所述溶液，得到化合物50(0.0989g，81％)。
化合物51的制备：
室温下，将化合物50(0.0989g，0.2086mmol)溶解到1∶1H2O/MeOH(14mL)中。 加入LiOH(0.0537g，2.2422mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。用5.5N CHl(0.50 mL)使所述溶液酸化，并通过RP HPLC纯化，得到11的TFA盐(0.0978g，90％)。将 其溶解到CH3CN(约5ml)中并用5.5N HCl(约1ml，5.5mmol)处理并且蒸发，得 到化合物51的盐酸盐(0.0667g，72％)。
步骤2：化合物52的制备：
室温下，在氮气中将化合物51(0.0062g，0.0139mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐 (0.0263g，0.1588mmol)溶解到DMF(1.0mL)中。经由注射器加入DEPC(0.017mL， 0.1120mmol)。经由注射器加入NMM(0.025mL，0.2274mmol)。过夜搅拌所述溶液， 用H2O(1.0mL)终止反应，并通过RP HPLC纯化，得到化合物52的TFA盐。将其溶解 到CH3CN(约3ml)中并用5.5N HCl(0.10ml，0.55mmol)处理并且蒸发，得到化 合物52的盐酸盐(0.0078g，100％)。
实例6：化合物62a的制备
化合物54的制备
0℃下，向4-甲基哌啶(53)(600μL，5.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入 Et3N(770μL，5.5mmol)，接着加入Boc2O(1.2g，5.5mmol)。15分钟后，将反应 混合物加热到室温并过夜搅拌。接着用H2O稀释反应溶液并用乙醚萃取几次。混合乙醚 萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤，并且浓缩，定量地得到呈无色油状物的化合物54(926.5 mg)。
化合物55的制备
将化合物54(926.5mg，5.0mmol)的Et2O(10.5mL)溶液冷却到-78℃并用TMEDA (755μL，5.0mmol)处理，接着经30分钟缓慢加入仲丁基锂(4.6mL，6.0mmol) 的1.3M环己烷溶液。接着将反应溶液加热到-20℃并维持所述温度30分钟，之后再将 所述溶液冷却到-78℃并用气态二氧化碳净化15分钟。接着将反应溶液缓慢加热到0℃ 并倒入1N HCl(100mL)和EtOAc(50mL)的两相混合物中。接着用EtOAc萃取反应 溶液几次。合并EtOAc萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤并干燥，得到产率为89％的呈无色 油状物的化合物55(1.07g)(两种顺式对映异构体的混合物)。
化合物59a的制备：
在0℃下向化合物55(292mg，1.2mmol)的CH2Cl2(2.4mL)溶液中加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，将反应溶液加热到室温并搅拌3小时。接着在真空中浓缩反应混合物， 定量地得到呈淡黄色油状物的化合物59a(309mg)。
化合物59b的制备：
步骤1：化合物56的制备：
向化合物55(780mg，3.2mmol)的DMF(6.4mL)溶液中加入K2CO3(663mg，4.8 mmol)，接着加入MeI(300μL，4.8mmol)。过夜搅拌反应溶液。接着用H2O稀释反应 混合物并用乙醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通 过硅胶色谱法(己烷中4％EtOAc)纯化残余物，得到535mg(65％)呈无色油状物的化 合物56。
步骤2：化合物57的制备：
向化合物56(463mg，1.8mmol)的MeOH(2.6mL)溶液中加入25重量百分比的 NaOMe在MeOH(100μL)中的溶液。过夜搅拌所述溶液。接着用H2O稀释反应混合物并 用乙醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色 谱法(己烷中4％EtOAc)纯化残余物，得到363.6mg(79％)呈无色油状物的外消旋化 合物57。
步骤3：化合物58的制备：
向化合物57(360mg，1.4mmol)在H2O(2.75mL)和EtOH(5.50mL)1∶2混合物 的溶液中加入KOH颗粒(786mg，14mmol)并在室温下搅拌反应溶液直至由TLC判定 反应完成。接着用H2O稀释反应混合物并用乙醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用Mg2SO4 干燥，过滤，并且浓缩，定量地得到白色固体的化合物58(341mg)。
步骤4：化合物59b的制备
在0℃下向化合物58(292mg，1.2mmol)的CH2Cl2(2.4mL)溶液中加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，将反应溶液加热到室温并搅拌3小时。接着在真空中浓缩反应混合物， 定量地得到呈淡黄色油状物的化合物59b(309mg)。
化合物60a和60b的制备
向化合物59a(或59b)(283mg，1.1mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd(OH)2 (75mg)，接着加入37重量百分比的甲醛的H2O(300μl)溶液。充入气态H2(球形 瓶压力)并允许反应混合物在H2气氛下过夜搅拌。接着将反应溶液通过硅藻土床过滤， 并浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物60a(或60b)(173mg)。
化合物61a和61b的制备
向化合物60a和60b(11.0mg，0.07mmol)的CH2Cl2(350μL)溶液中加入HBTU (40mg，0.11mmol)和DIEA(37μL，0.21mmol)。5分钟后，加入胺49(22.0mg， 0.07mmol)。搅拌反应混合物30分钟，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2中2％EtOAc) 纯化残余物，分别得到15.1mg(96％)呈无色油状物的非对映异构体61a和61b。
化合物62a的制备：
向非对映异构体61a(9.0mg，0.02mmol)在H2O(80μL)和EtOH(160μL) 2∶1混合物的溶液中加入LiOH·H2O(840mg，0.20mmol)。过夜搅拌反应溶液。接着用 1N HCl酸化反应混合物直至pH＝6.00。接着用CH2Cl2萃取反应溶液几次。合并CH2Cl2 萃取物，用Mg2SO4干燥，过滤，并且浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物62a(8.4mg)。
实例7：化合物67b的制备
化合物64的制备
向L-青霉胺(63)(300mg，2.0mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中加入苯甲醛(233 mg，2.2mmol)接着加入碳酸氢钠(336mg，4.0mmol)。搅拌下回流加热混合物16小 时。冷却至室温后，用1N HCl将其酸化到pH 5，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机相浓 缩，得到呈黄色固体的粗产物64(469mg，99％)。
化合物65的制备
向粗产物64(47mg，0.2mmol)的THF(1mL)溶液中加入37％的甲醛水溶液(49 μl，0.6mmol)，接着加入NaBH4(38mg，0.6mmol)。室温下搅拌所述混合物24小时。 酸化至pH 5并用乙酸乙酯萃取之后，干燥有机相并浓缩，得到粗产物65(67mg，大于 100％)。
化合物66a和66b的制备
向65(29mg，0.115mmol)、胺盐酸盐49(15mg，0.043mmol)、CMC(55mg， 0.129mmol)和HOAt(3mg，0.022mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)，接着加入 NMM(6ml，0.055mmol)。在室温下搅拌所述混合物24小时。通过加入水(0.5mL)和 甲醇(0.5mL)终止反应。在通过RP HPLC(0-100％B 30分钟，A：水中5％MeCN+0.15％ TFA；B：MeCN中0.15％TFA)分离和冻干后，得到产物66a(32％)和66b(75％)。
化合物67b的制备
向66b(4mg，0.0073mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入LiOH水溶液(1M，0.5 mL)。搅拌所述混合物16小时并用1N HCl酸化。在RP HPLC纯化和冻干之后，得到产 物67b(2.79mg，74％)。
实例8：化合物74的制备
化合物69的制备
向二乙基甘氨酸(68)(131mg，1.0mmol)的1N NaOH(1.5mL)溶液中加入二 碳酸二叔丁酯(436mg，2.0mmol)的二氧六环(1.0mL)溶液。搅拌所述混合物16 小时。用1N HCl将其酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，干燥并浓缩， 得到粗产物69(135mg，58％)。
化合物70的制备
向粗产物69(135mg，0.58mmol)的MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)的溶液中 加入三甲硅烷基重氮甲烷(2M，溶于己烷中，2.0mmol)。室温下搅拌所述溶液1小时。 蒸发，得到粗产物70(0.58mmol)。
化合物71的制备
向氢化钠(160mg 60％，4mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入化合物70(0.58 mmol)的DMF(1mL)溶液接着加入甲基碘化物(188μl，3mmol)。在室温下搅拌反 应化合物24小时。加水终止反应。用乙酸乙酯萃取并用快速柱色谱法(二氧化硅，乙 酸乙酯/己烷)纯化得到产物71(118mg，2个步骤78％)。
化合物72的制备
将化合物71(118mg，0.46mmol)在浓盐酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌24小 时。蒸发掉挥发物后得到产物72。
化合物73的制备
向化合物72(30mg，0.116mmol)、胺49盐酸盐(39mg，0.116mmol)、CMC(141 mg，0.332mmol)和HOAt(14mg，0.103mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)，接着 加入NMM(6ml，0.128mmol)。在室温下搅拌所述混合物24小时。通过加入水(0.5mL) 和甲醇(0.5mL)终止反应。在通过RP HPLC(0-100％B 30分钟，A：水中5％MeCN+0.15％ TFA；B：MeCN中0.15％TFA)分离和冻干后，得到产物73(27mg，34％)。
化合物74的制备
向化合物73(18mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入LiOH水溶液(1M，0.5mL)。 搅拌所述混合物16小时并用1N HCl酸化。在RP HPLC纯化和冻干之后，得到产物74 (12.3mg，73％)。
实例9：化合物78的制备
化合物76的制备
在惰性气氛下在0℃向化合物75(123mg)的无水DCM(1mL)溶液中逐滴加入1M 的DIBAL(1.6mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物2小时，接着加热到10℃，随后再冷 却到0℃。逐滴加入甲醇(0.22mL)，接着加入氯化铵饱和溶液(0.44mL)。加入DCM (20mL)并在室温下剧烈搅拌反应化合物30分钟。过滤接着在真空中浓缩，得到化合 物76(73mg，65％)。
化合物77的制备
向化合物76(3mg)的乙腈(0.6mL)溶液中加入戴司-马丁高碘烷(3.1mg)。在 室温下搅拌反应混合物1小时，接着用乙醚(2mL)稀释。通过0.25μm PTFE注射过 滤器过滤所得悬浮液，并在真空中浓缩，得到粗制化合物77(4mg)。
化合物78的制备
室温下，向化合物77(3mg)的DCM(0.5mL)溶液中加入乙基乙氧羰基次甲基三 苯基正膦(21mg)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着在真空中浓缩到干燥。色 谱法纯化，得到化合物78(1.48mg，44％)。
实例10：化合物81的制备
化合物79的制备
在惰性气氛下在0℃向化合物7b(10mg)的无水DCM(0.5mL)溶液中逐滴加入 1M的DIBAL(0.085mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物1.5小时，接着逐滴加入甲醇(0.012 mL)，接着加入氯化铵饱和溶液(0.024mL)。加入DCM(5mL)并在室温下剧烈搅拌反 应化合物20分钟。过滤接着在真空中浓缩，得到粗产物79(9mg，95％)。
化合物80的制备
向化合物79(5mg)的THF(0.5mL)溶液中加入碳酸氢钠(3.6mg)和戴司-马 丁高碘烷(7.2mg)。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着在真空中浓缩，得到粗制 化合物80。
化合物81的制备
室温下，向化合物80(4.8mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(4mg) 和乙酸钠(6mg)。在40℃搅拌反应混合物1.5小时，接着浓缩到干燥。将残余物溶解 在DCM(0.2ml)中并用TFA(0.2mL)处理，并且在室温下静置10分钟。在真空中浓 缩至干燥，接着用色谱法纯化，得到化合物81(2.04mg)。
实例11：化合物87的制备
化合物84的制备
在惰性气氛中在0℃向化合物28(335mg)的THF(10mL)溶液中逐份加入氢化钠 (65％，分散在矿物油中，144mg)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着用甲基碘化 物(0.405mL)处理。允许反应混合物升温到室温，并在室温下搅拌3小时。水性处理， 接着色谱法纯化，得到化合物84(254mg，72％)。
化合物85的制备
用HCl在甲醇(5mL)中的饱和溶液处理化合物84(189mg)。使反应混合物在室 温下静置2小时，接着在真空中浓缩至干燥，得到化合物85(145mg)。
化合物86的制备
室温下，向化合物85(145mg)的DMF(3ml)溶液中加入(S)-N-Boc-叔亮氨酸(483 mg)、NMM(0.230mL)、HOAt(95mg)和CMC(884mg)。在室温下震荡反应化合物16 小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(249mg，93％)。将中间物Boc 化合物(60mg)溶解到甲醇(1mL)中并用HCl在甲醇(3mL)中的饱和溶液处理， 并且在室温下静置30分钟。在真空中浓缩，得到化合物86(49mg)。
化合物87的制备
室温下，向化合物86(49mg)的DMF(0.44ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙 氨酸(94mg)、NMM(34μL)、HOAt(21mg)和CMC(130mg)。在室温下震荡反应化 合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(41mg，47％)。将中 间物Boc化合物(5.5mg)溶解到DCM(1mL)中并用TFA(1mL)处理。在室温下静 置反应混合物30小时，接着在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在HCl的甲醇(1mL) 饱和溶液中并在室温下静置，并且接着在真空中浓缩，得到化合物87(4.39mg，89％)。
实例12：化合物91的制备
化合物88的制备
在0℃下在惰性气氛中，向0.5M Hunnig氏碱中的化合物28(344mg)的DCM(8mL) 溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.207mL)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，接着经受水 性处理，接着用色谱法纯化，得到中间物甲磺酸酯(444mg)。将中间物甲磺酸酯溶解 到DMSO(2mL)中并用叠氮化钠(258mg)处理。在40℃加热反应混合物6小时。水 性处理，得到化合物88(306mg，82％)。
化合物89的制备
将化合物88(140mg)溶解到DCM(1mL)中并用TFA(1mL)处理。在室温下静置 反应混合物30小时，接着在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在HCl的甲醇(1mL) 饱和溶液中并在室温下静置，并且接着在真空中浓缩，得到化合物89(109mg)。
化合物90的制备
室温下，向化合物89(109mg)的DMF(2ml)溶液中加入(S)-N-Boc-叔亮氨酸(347 mg)、NMM(0.165mL)、HOAt(68mg)和CMC(635mg)。在室温下搅拌反应化合物16 小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(173mg，87％)。将中间物Boc 化合物(51mg)溶解到甲醇(1mL)中并用HCl在甲醇(3mL)中的饱和溶液处理， 并且在室温下静置30分钟。在真空中浓缩，得到化合物90(43mg)。
室温下，向化合物90(42mg)的DMF(0.37ml)溶液中加入(S)-N-Boc-新-苯丙 氨酸(79mg)、NMM(28μL)、HOAt(17mg)和CMC(108mg)。在室温下震荡反应化 合物16小时。水性处理后用色谱法纯化，得到中间物Boc化合物(88mg)。将中间物 Boc化合物(88mg)溶解在HCl的甲醇(5mL)饱和溶液中并在室温下静置30分钟， 并且接着在真空中浓缩，得到化合物91(70mg，89％)。
实例13：制备C端酸化合物的一般程序：
R2＝Me或Et
R1＝见以下实例
室温下，向相应甲基酯或乙基酯(例如化合物7b)的合适甲醇和四氢呋喃混合物的 溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(10-50当量)。搅拌或震荡反应混合物或在室温下静置 直至起始酯已令人满意地水解。常用处理，接着通过色谱法纯化，得到想要的C端酸化 合物(例如化合物82)。
实例14：化合物ER-807974的制备
化合物ER-807641的制备
在0℃下，向搅拌的N-Boc-N-Me-L-缬氨酸(200g，0.86mols)、N，O-脱甲基羟胺 (92.8g，0.95mol，1.1eq)和DIEA(316.3mL，1.82mol，2.1eq)的CH3CN(2L) 溶液中逐份加入HBTU(360.7g，0.95mol，1.1eq)。在0℃下再搅拌溶液15分钟， 并且接着在25℃下搅拌1小时。通过TLC(Hept/EtOAc 1∶1)监控反应，并且当观察不 到46时认为反应完成。通过旋转蒸发浓缩所述溶液，并且接着将其在TBME(1L)中稀 释。用HCl(1N，500mL)、水(250mL)、NaHCO3(饱和250mL)和盐水(250mL)洗 涤有机溶液。用MgSO4(约120g)干燥有机溶液。将所述溶液通过硅胶床(约200g) 过滤，并浓缩。粗制酰胺ER-807641未经任何进一步纯化即使用。
化合物ER-808993的制备
在-78℃向搅拌的酰胺ER-807641(207g，755mmol，1eq.)的无水THF(2070mL) 溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，754mL，755mmol，1.0eq.)溶液。在-78℃下搅拌所 述溶液1小时。在-78℃下，通过将反应溶液加入到Na2SO4·10H2O(243g)的TBME(1.5 L)悬浮液中来终止反应。允许所述浆液升温到约15℃并接着通过硅藻土垫过滤。浓缩 滤液，并且得到呈透明油状物的粗制醛ER-808993：157.9g(97％)，其未经进一步纯化 即使用。
化合物ER-808995-01的制备
A部分：
在25℃向搅拌的醛ER-808993(138g，641mmol，1eq.)的无水THF(1.4L)溶 液中加入Ph3P＝CMeCO2Et(256g，705.1mmol，1.1eq.)。在室温下搅拌所述溶液18 小时。此时反应未完成。加热所述溶液回流5小时，之后TLC显示没有残留的醛。冷却 所述溶液至室温并加入庚烷(1.5L)。观察到副产物Ph3P＝O的沉淀。通过硅胶(200g) 柱塞过滤所述混合物。将滤出液浓缩至最小体积(约50ml)，并且将残余物溶解到EtOAc(800mL)中。
B部分：
向搅拌的粗制ER-808994的EtOAc(800mL)溶液中加入MSA(80mL)。在室温下 搅拌所述混合物45分钟(直至由TLC显示完成)。用水(2×300mL)从有机溶液中萃 取出氨基酯MSA盐。用饱和NaHCO3(300mL)将水层中和至pH 7-8。用EtOAc(2×400 mL)萃取所得溶液，用盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。用HCl(气态) 在游离氨基酯的EtOAc溶液中气泡，沉淀出ER-808995的盐酸盐，并通过在N2下过滤而 收集。
化合物ER-803921-01的制备
在25℃向搅拌的ER-808995(61.2g，259.6mmol，1eq.)、N-Boc-tBu-Gly-OH(90.1 g，389.4mmol，1.5eq.)和DIEA(158mL，906.6mmol，3.5eq)的无水DCM(612mL) 溶液中加入HBTU(147.7g，389.4mmol，1.5eq.)。室温下搅拌所述溶液4小时。浓 缩后，将固体残余物悬浮在TBME(250mL)中。通过硅胶床(约120g)过滤所述混合 物，并用HCl水溶液(1N，200mL)、水(200mL)和NaHCO3(饱和，200mL)洗涤滤 出液。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。分离出呈油状物的N-Boc-氨基酯ER-808996。 将此中间物再溶解到EtOAc(120mL)中并加入MSA(75mL)。在室温下搅拌所述溶液1 小时，此时通过TLC认为反应完成。用水(2×250mL)萃取所述氨基酯MSA盐，接着 用NaOH溶液(约50％，300mL)中和到pH值为约8-9。用TBME(2×30mL)萃取该游 离胺。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤经过合并的有机溶液。用MgSO4干燥并且 过滤后，用HCl(气态)起泡，得到呈白色固体的ER-803921的盐酸盐，在约5℃下通 过过滤收集。
化合物ER-808998的制备
对搅拌的D-哌可酸(100.0g，0.77mol，1eq.)和Pd(OH)2(20％wt.Pd，10g) 在MeOH/丙酮混合物(2∶1v/v，1.5L)中的悬浮液进行氢化(H2，60psi)24小时。 由TLC(乙醇)监控反应，并且当观察不到D-哌可酸时认为反应完成。通过硅藻土(约 50g)床过滤所述混合物。将澄清的滤出液浓缩到约100ml并加入TBME(50mL)。过 滤出呈白色结晶固体的ER-808998，产率为88％。
化合物ER-807961的制备
25℃下，向搅拌的二肽ER-803921(5.0g，16.8mmol，1eq.)、N-iPr-哌可酸 ER-808998(3.7g、21.8mmol、1.3eq)和HBTU(8.3g，21.8mmol，1.3eq.)的 50mL DCM溶液中逐滴加入DIEA(7.3mL，41.9mmol，2.5eq.)。搅拌所述混合物18 小时(过夜)，此时通过TLC(庚烷/EtOAc 1∶1)认为反应完成。在真空中浓缩所述混合 物并加入TBME(50mL)。通过硅藻土垫过滤，将残余“浓稠的”油状物从乙醚溶液中分 离出来。用HCl水溶液(1M，3×25mL)洗涤滤出液。在EtOAc(25mL)存在下，用 NH4OH将合并后的水相中和至pH值为8-9。用TBME(25mL)分离并反萃取水层。用盐 水洗涤合并后的有机相，并用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到三肽-氨基酯ER-807961， 产率为93％。
化合物ER-807974的制备
向搅拌的酯ER-807961(5.0g，16.8mmol)的5∶1THF/H2O(50mL)溶液中加入 LiOH(3.50g，83.8mmol)，并在室温下搅拌所述混合物20小时。由TLC(乙醇)监控 反应，并且当观察不到ER-807961时认为反应完成。用H2SO4(约0.50mL)将悬浮液酸 化到pH值为7。用EtOAc(3×25mL)萃取所述混合物。用盐水(20mL)洗涤合并后 的有机溶液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用TBME研磨残余物，得到1.8g(83％)浓 稠油状游离碱ER-807974。
实例15：化合物ER-808367的制备
化合物2Z的制备：
向D-哌可酸1Z(750mg，5.81mmol)在MeOH(23.2mL)和2-丁酮(11.6mL) 中的悬浮液中加入Pd(OH)2(175mg)。充入气态H2(球形瓶压力)并允许反应混合物在 H2气氛下过夜搅拌。接着通过硅藻土床过滤反应溶液，并浓缩，得到粗制白色固体。使 粗产物经受快速色谱法(SiO2)，其用100％EtOH洗脱。由此得到作为非对映异构体混合 物的化合物2Z(721mg，白色固体)，产率为67％。
化合物3Z和4Z的制备
向2Z(650mg，3.51mmol)的DMF(8.8mL)溶液中加入K2CO3(728mg，5.27mmol) 和对硝基苄基溴(1.1g，5.27mmol)。过夜搅拌反应混合物。用水稀释反应溶液并用乙 醚萃取几次。合并乙醚萃取物，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥所述溶液，过滤并在真 空中浓缩。接着通过用己烷中的8％EtOAc洗脱的快速色谱法分离所述非对应异构体粗 制混合物，得到呈浅黄色油状物的每个非对应异构体。使用己烷中30％EtOAc以Rf＝0.590 (SiO2)得到化合物3Z(360mg)，产率32％。使用己烷中30％EtOAc以Rf＝0.482(SiO2) 得到化合物4Z(652mg)，产率58％。
化合物ER-809439的制备
向化合物3Z(320mg，1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2(50mg)。 充入气态H2(球形瓶压力)并允许反应混合物在H2气氛下搅拌3小时。接着将反应溶液 通过硅藻土床过滤，并浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物ER-809439(185mg)。化 合物ER-809439，Rf＝(SiO2，0.292，100％EtOH)。
化合物ER-809447的制备
使用与制备化合物ER-809439的相似程序。化合物ER-809447，Rf＝(SiO2，0.292， 100％EtOH)。
化合物ER-808357的制备
将化合物49(9.6mg，0.031mmol)、N-仲丁基哌可酸ER-809439(5.2mg，0.028mmol) 和HBTU(12.9mg，0.034mmol)混合。加入DMF(0.28mL)，接着加入DIEA(14.9mL， 0.084mmol)。室温下，在氮气中搅拌所述溶液20小时。直接通过RP HPLC纯化所述溶 液，得到化合物ER-808357的TFA盐(13.6mg，82％)。
化合物ER-808367的制备
室温下，将化合物ER-088357的TFA盐(10.4mg，0.018mmol)溶解到1∶2的H2O/EtOH(0.072mL/0.144mL)中。加入LiOH(7.5g，0.18mmol)。在室温下搅拌悬浮液19 小时。直接通过RP HPLC纯化所述溶液，得到化合物ER-808367的TFA盐(10.1mg， 定量)。
实例16：化合物ER-808368的制备
化合物ER-808358的制备
使用与制备化合物ER-808357相似的程序。
化合物ER-808368的制备
使用与制备化合物ER-808367相似的程序。
实例17：化合物ER-808662的制备
化合物5Z的制备：
向D-哌可酸1Z(1.00g，7.74mmol)在MeOH(31mL)和3-甲基-2-丁酮(15.5mL) 中的悬浮液中加入Et3N(1.1mL)和Pd(OH)2(250mg)。充入气态H2(球形瓶压力)并 允许反应混合物在H2气氛下过夜搅拌。接着通过硅藻土床过滤反应溶液，并浓缩，得到 粗产物白色固体。使粗产物经受快速色谱法(SiO2)，其用100％EtOH洗脱。由此得到作 为单一非对映异构体的化合物5Z(377.9mg，白色固体)，产率24.5％。Rf＝(SiO2，0.280， 100％EtOH)。
化合物ER-808656的制备
使用与制备化合物ER-808357相似的程序。
化合物ER-808662的制备
使用与制备化合物ER-808367相似的程序。
根据用于制备ER-808368或ER-808662的程序制备化合物ER-809638到ER-809650， 其中有一项改变是：使用N-Boc-L-缬氨酸替代N-Boc-N-甲基-L-缬氨酸(46)。根据需 要使用化合物ER-808998、ER-809439和5Z。
实例18：化合物ER-808824的制备
化合物6Z的制备
将化合物48(325.5mg，1.38mmol)、L-N-Boc-缬氨酸(300.0mg，1.38mmol)和 HBTU(628.3mg，1.66mmol)混合。加入CH2Cl2(7mL)，接着加入DIEA(0.72mL，4.14mmol)。 在氮气中室温下搅拌所述溶液1小时。在真空中浓缩所述溶液，并通过用己烷中4％EtOAc洗脱的快速色谱法(SiO2)纯化粗产物。由此得到呈无色油状物的化合物6Z(476.8mg)， 产率为86.7％。
化合物7Z的制备
将化合物6Z(450mg，1.13mmol)直接溶解到4N HCl/二氧六环(2.8mL)中。过夜 搅拌反应物，接着在真空中浓缩，定量地得到呈白色固体的化合物7Z(374.8mg)。
化合物ER-808815的制备
使用与制备化合物ER-808357相似的程序。
化合物ER-808824的制备
使用与制备化合物ER-808367相似的程序。
实例19：生物学分析：
在某些实施例中，测试本发明化合物的活体外和活体内活性。筛选方法包括使用一 群人癌细胞系的标准活体外细胞生长抑制分析、U937(ATCC入藏登记号CRL 1593)有 丝分裂阻抑可逆性分析、小鼠血清稳定性分析、MDR分析和细胞毒性分析。在某些其它 实施例中，用肿瘤异种移植活体内生长抑制分析评价本发明化合物。
在MDA-MB-435细胞生长抑制分析中确定活体外效能，并且在可逆性、MDR和小鼠血 清稳定性分析中评价活性化合物(IC50＜20nM)。此外，在IMR-90细胞毒性分析中测 试活性化合物，并且另外在一群人癌细胞系(实体和非实体瘤)中进行细胞生长抑制分 析。
细胞生长抑制分析：将培养的人癌细胞(包括乳房癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、 白血病、淋巴癌和其它癌症)涂覆到96孔板中，并且在受试化合物的持续存在下生长 72或96小时。在此细胞生长抑制分析中使用的人细胞系包括(但不限于)以下实体瘤 细胞系和非实体瘤细胞系：DLD-1结肠癌细胞(ATCC入藏登记号CCL-221)、DU 145前 列腺癌细胞系(ATCC入藏登记号HTB-81)、H460非小细胞肺癌、HCT-15结肠癌细胞(ATCC 入藏登记号CCL-225)、HEL红白血病细胞、HL-60前髓细胞白血病细胞(ATCC入藏登记 号CCL-240)、K562白血病(ATCC入藏登记号CCL-243)、LOX黑色素瘤、MDA-MB-435乳 房癌细胞、U937淋巴瘤细胞(ATCC入藏登记号CRL 1593)、PANC-1胰腺癌(ATCC入藏 登记号CRL-1469)、HCC-2998结肠癌(NCI-Frederick Cancer DCTD Tumor/Cell line Repository)、HCT 116结肠癌(ATCC入藏登记号CCL-247)、HT-29结肠癌(ATCC入藏 登记号HTB-38)、LoVo结肠癌(ATCC入藏登记号CCL-229)、SW-480结肠癌(ATCC入藏 登记号CCL-228)、SW-620结肠癌(ATCC入藏登记号CCL-221)和COLO-205结肠癌(ATCC 入藏登记号CCL-222)。对于单层培养物，使用基于亚甲基蓝的微培养物分析(Finlay 等人，Anal.Biochem.，139：272-277，1984)的变更体(Amin等人，Cancer Res.， 47：6040-6045，1987)评价生长。在Titertek Multiscan MCC/340板阅读器上测量620 和405nm处的吸光率，并且从620nm处的吸光率中减去405nm处的吸光率。对于悬 浮培养物，使用如下改变的基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑盐的分 析(Mosmann等人，J.Immunol.Methods，65：55-63，1983)评价生长。用受试化合物 培育4天后，向每个孔中加入无菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四 唑盐(终浓度0.5mg/ml)，并将板在37℃培育4小时。接着向每个孔中加入酸-异丙醇 (异丙醇中0.1N HCl，150mL)，并且将得到的甲臢晶体通过温和混合再次溶解。在 Titertek Multi scan MCC/340板阅读器上测量540nm处的吸光率。
根据描述进行有丝分裂阻抑可逆性分析(见美国专利6,214,865 B1，B.Littelfield 等人，4/10/01，其以全文引用的方式并入本文中)。
简单地说，将U937(ATCC入藏登记号CRP 1593)暴露于各种浓度的化合物12小时。 洗掉化合物并且允许细胞另外恢复10小时。通过离心收集细胞并且在70％乙醇中过夜固 定。在PBS中洗涤细胞，用RNase A培育并用碘化丙啶染色。在Becton Dickinson FACScan 上进行单通道细胞流计数；使用Becton Dickinson CELLQuest软件进行数据的收集和 分析。在DNA含量的直方图分析之前通过在FL2-W/FL2-A原始曲线上合适的设门 (gating)，而从分析中去除双重事件。
利用MDR分析测定活体外活性。这是上文描述的标准细胞生长抑制分析的变更。使 用的两种培养的人癌细胞系为：人子宫瘤MDR阴性MES-SA细胞(ATCC入藏登记号 CRL-1976)和人子宫瘤MDR阳性MES-SA/Dx5细胞(ATCC入藏登记号CRL-1977)。将细 胞以每孔7500个细胞的密度涂覆在96孔微量滴定盘中。在受试化合物的存在或不存在 下培育细胞96小时。使用基于亚甲基蓝的微培养物分析(Finlay等人，Anal.Biochem.， 139：272-277，1984)的变更体(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评价 细胞生长。在Titertek Multiscan MCC/340板阅读器上测量620和405nm处的吸光率， 并且从620nm处的吸光率中减去405nm处的吸光率。计算抑制50％细胞生长的化合物 浓度的比率并用于估算化合物对MDR的敏感性(多药耐药性，或P糖蛋白介导的药物流 出)。在一些情况中，使用一对不同的细胞系：MDR阴性鼠科白血病细胞P388/S和MDR 阳性鼠科白血病细胞P388/VMDRC.04。将细胞以每孔4000个细胞的密度涂覆在96孔微 量滴定盘中。在受试化合物的存在或不存在下培育细胞72小时。使用如下改变的基于 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑盐的分析(Mosmann等人，J.Immunol. Methods，65：55-63，1983)评价细胞生长。用受试化合物培育3天后，向每个孔中加 入无菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑盐(终浓度0.5mg/ml)， 并将板在37℃培育4小时。接着向每个孔中加入酸-异丙醇(异丙醇中0.1N HCl，150 mL)，并且将所得到的甲臢晶体通过温和混合再次溶解。在Titertek Multiscan MCC/340 板阅读器上测量540nm处的吸光率。
在小鼠血清稳定性分析中测定对酯酶降解的稳定性。小鼠血清的酶活性可导致化合 物在活体内的失活，而与其如何有希望的活体外活性无关。使用上文描述的标准细胞生 长抑制分析的变更测定受试化合物对酯酶降解的稳定性。使用人乳房癌细胞系 MDA-MB-435或人前列腺癌细胞系DU 145。将细胞以每孔7500个细胞的密度涂覆在96 孔微量滴定盘中。在细胞生长抑制分析中，在将受试化合物加入到细胞中之前，将受试 化合物在37℃下在100％小鼠血清或正常生长培养基中培育6小时。之后，向含有所述 细胞的96孔微量滴定盘中加入受试化合物。在受试化合物的存在或不存在下培育细胞 96小时。使用基于亚甲基蓝的微培养物分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277， 1984)的变更(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评价细胞生长。在Titertek Multiscan MCC/340上测量620和405nm处的吸光率。在将化合物暴露于小鼠血清酯酶 之后，评价受试化合物抑制细胞生长的能力。
细胞毒性分析。为测定化合物对正常、未分裂细胞的毒性，使用休眠IMR-90正常 人成纤维细胞(ATCC入藏登记号CCL-186)。将IMR-90细胞涂覆在96孔微量滴定盘格 式中并生长到融合(72小时)。在72小时的生长之后，洗涤细胞并将培养基由含有10％ 胎牛血清的正常培养基换为含有低浓度血清(0.1％)的培养基。通过在0.1％血清含量的 生长培养基中的另外72小时使细胞休眠。将细胞与受试化合物一起培育24小时。使用 ViaLight HS试剂盒(LumiTech有限公司)测试细胞ATP水平。在所有分析中使用细胞 毒性化合物羰基氰化物作为细胞毒性的阳性对照。
测定在小鼠中的活体内抗肿瘤活性。在免疫受损(祼)小鼠中进行活体内肿瘤异种 移植研究。向小鼠(雌性Ncr无胸腺)皮下植入人肿瘤异种移植物(包括乳房MDA-MB-435、 结肠COLO-205、HCT-15、HCT-116、HCC-2998、HT-29、SW-620、DLD-1和LoVo、黑色素 瘤LOX、肺H522和胰腺PANC-1)。在异种移植物达到75-200mm3或400-600mm3的平均 大小之后，在给予化合物的第一天对动物进行称重并随即分组，每组8-10只。通过静 脉或腹腔给予受试化合物。每周进行两次肿瘤和体重称量。
附录A
FDA批准的肿瘤学药物
优先权
本申请案主张在2003年9月22号申请的美国专利申请案第10/667,864号的优先 权，其为2003年3月申请的国际申请案第PCT/US03/08888号依据美国法典第35卷第 120条(35U.S.C.§120)的部分继续申请并主张该国际申请案的权利，该国际申请 案主张在2002年3月22号申请的美国临时专利申请案第60/366,592号的优先权；以 上提及的每一篇申请案的全部内容都以引用的方式并入本文中。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
或其医药上可接受的盐。
46.一种具有以下结构的中间物：
其中g为1、2、3或4；
R2为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和 的低碳烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基部分；
R6为经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低 碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自分别为氢或脂肪 族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基部分；并且其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基团一起形成 经取代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部 分。
53.根据权利要求46所述的中间物，其具有以下结构：
62.一种具有以下结构的中间物：
其中Rx1和Rx2各自为氢、脂肪族基、脂环族基或芳基；
g为1、2、3或4；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；并且
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2基团中任何两个相邻的基团一起形成经取代 或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分；
R2为氢、-(C＝O)RC或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分； 其中RC每次出现时分别为氢、OH、ORD或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、
芳基或杂芳基部分；其中RD为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基部分；并且
R6为氢、-(C＝O)RE或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分； 其中RE每次出现时分别为氢、OH、ORF或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；其中RF为脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳 基部分。
63.根据权利要求62所述的中间物，其具有以下结构：
64.根据权利要求62或63所述的中间物，其中Rx1和Rx2各自为氢、烷基或芳基。
65.根据权利要求62或63所述的中间物，其中Rx1和Rx2均为氢。
66.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中R2为氢或经取代 或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基、杂烷 基、-烷基(芳基)或酰基部分。
67.根据权利要求66所述的中间物，其中R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、 异丙基、-CH(CH3)乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、 -C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
68.根据权利要求66所述的中间物，其中R2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
69.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中R6为甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、叔丁基、异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、 环戊基、环丁基或环丙基；并且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、叔丁基、异 丙基、-CH(CH3)乙基、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2乙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(乙基)2、 -C(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
70.根据权利要求69所述的中间物，其中R6为叔丁基。
71.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中RG1为氢、经取 代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱和的低碳烷基或经 取代或未经取代的苯基。
72.根据权利要求71所述的中间物，其中RG1为氢、甲基或苯基。
73.根据权利要求71所述的中间物，其中RG1为氢。
74.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中RM1和RM2各自 分别为氢、羟基、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或 不饱和的低碳烷基部分；经取代或未经取代的苯基部分，或者当RM1和L上的取代 基一起形成经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分时RM2不存在。
75.根据权利要求74所述的中间物，其中RM1和RM2各为氢。
76.根据权利要求46、53、62和63中任一权利要求所述的中间物，其中L为CRL1RL2，其 中RL1和RL2各自分别为氢、经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的 或饱和或不饱和的低碳烷基或经取代或未经取代的苯基。
77.根据权利要求76所述的中间物，其中L为CH2。
78.一种制备式VIA的化合物的方法：
所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物在合适的条件下反应：
形成具有以下结构的化合物：
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下氧化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构 的化合物：
(d)使在步骤(c)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所 要化合物：
其中g为1或2；
RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；
R2和R6各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基；
R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱 和的低碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；
其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1和RM2基团中任何两个相邻的基团一起形成经取 代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或杂芳基部分。
79.根据权利要求78所述的方法，其中在所述氧化步骤中，所述条件包含斯黄(Swern) 或戴司-马丁(Dess Martin)氧化条件。
80.根据权利要求78所述的方法，其中，在所述步骤(c)中，所述烯烃形成条件包含 Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其中RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；并且R10a如上文一般 定义和在本文分类和亚类中定义。
81.一种制备式VIA的化合物的方法：
所述方法包含以下步骤：
(a)使具有以下结构的两种化合物在合适的条件下反应：
形成具有以下结构的化合物：
其中RX1和RX2各自为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
(b)将在步骤(a)中形成的化合物在合适条件下转化，形成具有以下结构的化合物：
(c)使在步骤(b)中形成的化合物经受合适的多样化反应，产生具有以下结构的所 要化合物：
其中g为1或2；
RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；
R2和R6各自为经取代或未经取代的、线性或分枝的低碳烷基；
R10a为氢或经取代或未经取代的、线性或分枝的、环状或非环状的或饱和或不饱 和的低碳烷基；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2和RL3每次出现时各自为氢或脂肪族、 脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分；
RG1、RM1和RM2每次出现时各自为氢或脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、 芳基或杂芳基部分；并且其中RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2中任何两个相邻的基 团一起形成经取代或未经取代的含有3-6个原子的脂环族或杂脂环族部分或芳基或 杂芳基部分。
79.根据权利要求81所述的方法，其中所述转化步骤包含以下步骤
(i)使具有以下结构的化合物经历臭氧分解条件：
以形成具有以下结构的醛
(ii)使在步骤(i)中形成的化合物经受合适的形成烯烃的条件，形成具有以下结构 的化合物：
80.根据权利要求81所述的方法，其中，在步骤(ii)中，所述烯烃形成条件包含
Ph3P＝C(R10a)CO2RQ’；其中RQ’为氢、低碳烷基或氧保护基团；并且R10a如上文一般 定义和在本文分类和亚类中定义。
81.根据权利要求81所述的方法，其中所述转化步骤包含以下步骤：
使具有以下结构的化合物在CH2＝C(R10a)CO2RQ’存在下经受烯烃易位置换 (cross-olefin-metathesis)条件：
以形成具有以下结构的化合物：
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种治疗宫颈癌的中药 | 2020-05-12 | 49 |
| 一种治疗宫颈癌的药物 | 2020-05-12 | 303 |
| 诊断宫颈癌的方法 | 2020-05-12 | 327 |
| 子宫颈癌的筛选方法 | 2020-05-12 | 980 |
| 一种宫颈癌手术举宫器 | 2020-05-12 | 448 |
| 治疗宫颈癌的方法 | 2020-05-13 | 812 |
| 一种治疗宫颈癌的中药 | 2020-05-13 | 453 |
| 预防宫颈癌的内裤 | 2020-05-11 | 871 |
| 诊断宫颈癌的方法 | 2020-05-11 | 308 |
| 宫颈癌全营养配方食品 | 2020-05-12 | 46 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈