具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及制备方法
专利汇可以提供具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类具有抗癌功能的大黄素衍 生物 的合成，更具体地涉及一种具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及其制备方法。所述双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲 氧 基-9,10-蒽醌基)甲基]铵盐，其制备方法是以大黄素为原料通过一系列合成反应制得。本发明的大黄素衍生物对肝癌HepG2、胃癌BGC、神经瘤SH-SY5Y、胃癌AGS、子 宫颈 癌 Hela等5种癌细胞和正常人胚 肺 成 纤维 细胞 HELF有不同程度的增殖抑制作用，可用于制备 治疗 癌症的药物。，下面是具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及制备方法专利的具体信息内容。
1.一种β-羟基保护的双癸基季铵盐，其特征在于：所述双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]铵盐，结构式如式I所示， 代表阴离子，
I。
2.根据权利要求1所述的β-羟基保护的双癸基季铵盐，其特征在于：所述双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵， 表示-
Br。
3.一种如权利要求2所述的β-羟基保护的双癸基季铵盐的制备方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：
（1） 大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；
（2） 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成
1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（3） 1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（4） 1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与N-甲基二癸基胺反应，合成甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
4.根据权利要求3所述的β-羟基保护的双癸基季铵盐的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于120～
200ml丙酮中，加入10～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH3O)2SO2，回流20～24h，冷却至室温，浓缩，加入50～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；
（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，0.2～0.3g 过氧化苯甲酰和60～
160ml的CCl4加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl4，H2O和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（3）1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：100mL三口烧瓶中加入
280～800mg 1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30～50mL冰乙酸，加热至回流；在氮气保护下滴加5～9mL 47%（重量比）氢溴酸水溶液，继续回流反应4～6 h；反应物倒入
200～300mL 冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析分离得到1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（4）甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成：100mL三口瓶中加入125～500mg1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、
50～150mL氯仿和127～468 mg N-甲基二癸基胺；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，20～24 h后反应结束；旋转蒸发除去溶剂，浓缩物用硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为4：1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱，从最后的洗脱液中分离得到甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
5.根据权利要求4所述的β-羟基保护的双癸基季铵盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）、（2）所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷；步骤（3）所述硅胶柱层析的洗脱液为氯仿。
6.一种如权利要求1或2所述的β-羟基保护的双癸基季铵盐的应用，其特征在于：
所述β-羟基保护的双癸基季铵盐具有抗癌活性，用于治疗癌症疾病药物的制备。
具有抗癌活性的β-羟基保护的双癸基季铵盐及制备方法
技术领域
发明内容
（2） 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成
1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（3） 1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（4） 1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与N-甲基二癸基胺反应，合成甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
200ml丙酮中，加入10～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH3O)2SO2，回流20～24h，冷却至室温，浓缩，加入50～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；
（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，0.2～0.3g 过氧化苯甲酰和60～
160ml的CCl4加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl4，H2O和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（3）1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：100mL三口烧瓶中加入
280～800mg 1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30～50mL冰乙酸，加热至回流；在氮气保护下滴加5～9mL 47%（重量比）氢溴酸水溶液，继续回流反应4～6 h；反应物倒入
200～300mL 冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析分离得到1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（4）甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成：100mL三口瓶中加入125～500mg1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、
50～150mL氯仿和127～468 mg N-甲基二癸基胺；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，20～24 h后反应结束；旋转蒸发除去溶剂，浓缩物用硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为4：1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱，从最后的洗脱液中分离得到甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
上述的化合物1-5分别代表 大黄素、1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌、1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。其中大黄素购自西安华萃生物技术有限责任公司，N-甲基二癸基胺购自飞翔化工(张家港)有限公司。
具体实施方式
100ml水搅拌30min，抽滤，用少量冷的丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得
1
到亮黄色固体1.52g，产率82.6%。产物结构经 H NMR、IR、熔点确定。中间产物2的表征数据如下：
m.p. 226~228 ℃ ; IR(KBr)νmax/cm-1: 2941,2843,1662,1601,1322,1241,1022,75
1
9. HNMR (400MHz, CDCl3), δ: 7.65(s, 1H, Ar-H), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H),
7.11(s, 1H, Ar-H), 6.78(d, 1H, J=2.0Hz, Ar-H), 4.00(s, 3H, OCH3), 3.97(s, 3H, OCH3), 3.96(s, 3H, OCH3), 2.48(s, 3H, CH3).
实施例2：中间产物2 (1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌)的合成b
取1.6g (5.9mmol)大黄素溶解于200ml丙酮中，加入10g(73mmol)无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加4ml (43mmol)的(CH3O)2SO2，回流24h，冷却室温，浓缩溶液，加入80ml水搅拌30min，抽滤，用少量冷的丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到亮黄色固体1.34g，产率72.8%。
层析分离得到黄色固体0.83g，产率83%。产物结构经 H NMR、IR、熔点确定。中间产物3的表征数据：
1
m.p.217.0~219.0℃; IR(KBr)νmax/cm-1:3436,1662,1597,1314,1253,1021,943. HNMR (400MHz, CDCl3), δ:7.83(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 7.33(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H),
7.11(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 6.78(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 4.52(s, 2H,-CH2),
4.02(s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3).
实施例5：中间产物3 (1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成b
取0.8g实施例2制备的化合物2(2.56mmol)，1.2g N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (6.74mmol)，0.24g BPO和100ml的CCl4加入三口烧瓶中，加热回流18h，冷却室温，过滤得到黄色固体，分别用少量的CCl4，H2O和乙醇洗涤，得到黄色固体，用硅胶柱层析分离得到黄色固体0.84g，产率84%。
1
1262, 763. H NMR(400MHz, CDCl3), δ: 12.23(s, H, OH), 12.17(s, H, OH), 7.82(d,
1H, J=1.6Hz, Ar-H), 7.40(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H), 7.30(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H),
6.71(d, 1H, J=2.8Hz, Ar-H), 4.47(s, 2H, CH2-N), 3.95(s, 3H, OCH3).实施例8：化合物4 (1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌) 合成b
100mL三口烧瓶中加入800mg ( 2.05mmol) 实施例5制备的1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌，50mL冰乙酸，加热至回流。在氮气保护下滴加9mL 氢溴酸( 47%水溶液 )。加完之后，继续回流反应5 h，析出大量橙色固体，结束反应。混合物倒入300mL 冰水中，搅拌后抽滤，固体烘干，用硅胶柱层析得到641.2mg纯品，产率86.2%。
化合物5的表征数据如下：
m.p.148.8-150.8 ℃ ; IR(KBr), νmax/cm-1: 3379, 2924, 2853, 1678, 1630,
1
1483, 1222, 1164, 758. H NMR(400MHz, CD3COCD3), δ: 12.09(s, 2H, OH),
7.87(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 7.59(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 7.25(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 6.95(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 4.65(s, 2H, CH2-N), 3.96(s, 3H, OCH3),
3.16~3.27(m, 4H, CH2-N-CH2), 2.97(s, 3H, N-CH3), 1.26~1.29(m, 32H, 2×(CH2)8),
0.86(t, 6H, J=6.8Hz, 2×CH3). 元素分析，C37H56BrNO5%，实测值（计算值），% : C 65.65 (65.86)；H 8.61(8.37) ；N 1.99 (2.08)。
实施例11：化合物5体外细胞活性测试
将肝癌HepG2、胃癌BGC、神经瘤SH-SY5Y、胃癌AGS、子宫颈癌Hela等5种癌细胞和正
5
常人胚肺成纤维细胞HELF细胞密度调整为1.5×10/ml，接种于96孔培养板，每孔100ul，置37℃, 5% CO2培养箱中培养24h；移去旧培养基，加入受试衍生物（用培养基将受试衍生物存储液稀释，设定不同作用浓度），每孔100uL，另设空白对照组、大黄素组和原料N-甲基二癸基胺组，每组设6个复孔。药物作用24 h后，吸弃含药培养基，于每孔中加入无血清、无酚红1640培养基100 uL，再加入MTT溶液10 uL，继续孵育4 h，终止培养；小心吸弃96孔板孔内上清液，每孔加入150uL DMSO，振荡10 min，于490 nm波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值(OD值)，计算半数抑制浓度IC50值。结果如表1所示。
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