本发明涉及用于治疗异常细胞生长例如哺乳动物癌症的新的双环 衍生物。本发明还涉及利用这样的化合物治疗哺乳动物特别是人异常 细胞生长的方法，并且涉及含有这样的化合物的药物组合物。

已知由于其DNA的一部分转化到致癌基因(即，一旦激活则导致恶 性肿瘤细胞的生成的基因)中则细胞可以变成癌性。很多致癌基因编码 能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白质。或者，正常原癌基因酪氨酸 激酶的过量表达也可以导致增生病症，有时导致恶性表型。

受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜并且具有对于生长因子例如表皮生 长因子的胞外结合域，跨膜结构域，和作为对蛋白质内磷酸化特异性酪 氨酸残基的激酶而起作用从而影响细胞增殖的胞内部分。其它受体酪 氨酸激酶包括c-erbB-2，c-met，tie-2，PDGFr，FGFr，和VEGFR。已知 这样的激酶在常见癌例如乳房癌，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌，白 血病和卵巢、支气管或胰腺癌中常常异常表达。还证明了具有酪氨酸 激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在很多人癌中突变和/或过量表 达，例如脑，肺，鳞状细胞，膀胱，胃，乳房，头颈，食道，食管和甲状腺 肿瘤。

因此，认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞生长 的选择性抑制剂是有用的。例如，制表菌素，一种酪氨酸激酶抑制剂，选 择性减弱表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的移植的人乳癌 在无胸腺裸鼠中生长但是对另一种不表达EGF受体的癌的生长没有 影响。因此，本发明的化合物是一些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂， 在哺乳动物异常细胞生长特别是癌症的治疗中是有用的。除了受体酪 氨酸激酶之外，本发明的化合物也表现出抗各种其它非受体酪氨酸激酶 (例如：Ick，src，abl)或者丝氨酸/苏氨酸激酶(例如：依赖于细胞 周期蛋白的激酶)的抑制活性。

也证明各种其它化合物，例如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制 性质。近来，五篇欧洲专利文献，即EP 0 566 226 A1(1993年10月 20日公开)，EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公开)，EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公开)，EP 0 635 498 A1(1995年1月25日 公开)，和EP 0 520 722 A1(1992年12月30日公开)，指出一些双 环衍生物特别是喹唑啉衍生物，由它们的酪氨酸激酶抑制性质得出它 们具有抗癌性质。还有，世界专利申请WO 92/20642(1992年11月26 日)，指出一些二-一和双环芳基和杂芳基化合物作为酪氨酸激酶抑制 剂在抑制异常细胞增殖中是有用的。世界专利申请WO 96/16960(1996 年6月6日)，WO 96/09294(1996年3月6日)，WO 97/30034(1997 年8月21日)，WO 98/02434(1998年1月22日)，WO 98/02437(1998 年1月22日)，和WO 98/02438(1998年1月22日)，也指出取代的 双环杂芳基衍生物作为酪氨酸激酶抑制剂可用于相同的目的。其它涉 及抗癌化合物的专利申请是美国专利申请号09/488，350(2000年1 月20日申请)和09/488，378(2000年1月20日申请)，这两篇专利 在此全文引作参考。

发明概述

并且涉及其药学可接受盐，溶剂化物和前体药物，其中： m是0至3的整数；

p是0至4的整数；

R1和R2各自独立地选自H和C1-C6烷基；

R3是-(CR1R2)t(4至10元杂环)，其中t是0至5的整数，所述杂环 基团任选地与一个苯环或者C5-C8环烷基稠合，上述R3基团的 -(CR1R2)t-部分任选地包括一个碳-碳双键或三键，其中t是2至5的 整数，并且上述R3基团，包括上面指出的任何任选稠合的环，任选地被1 -5个R8基团取代；

R4是-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9， -(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13，或者 -(CR16R17)tR9，其中与R9的连接点是通过R9基团的碳原子，各个k是1 至3的整数，各个t是0至5的整数，并且各个m是0至3的整数；

各个R5各自独立地选自卤原子，羟基，-NR1R2，C1-C6烷基，三氟甲基， C1-C6烷氧基，三氟甲氧基，-NR6C(O)R1，-C(O)NR6R7，-SO2NR6R7， -NR6C(O)NR7R1，和-NR6C(O)OR7；

各个R6，R6a和R7独立地选自H，C1-C6烷基，-(CR1R2)t(C6-C10烷基)， 和-(CR1R2)t(4至10元杂环)，其中t是O至5的整数，所述杂环基团 的1或2个成环碳原子任选地被氧代(＝O)部分取代，并且上述R6和R7 基团的烷基，芳基和杂环部分任选地被独立地选自卤原子，氰基，硝基， -NR1R2，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基， 羟基，和C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；

或者R6和R7，或者R6a和R7，当与氮原子(包括相同的氮原子或者通 过内部连接例如通过-C(O)或-SO2-彼此接近的两个分开的氮原子)连 接时，可以一起形成4至10元杂环，该杂环除了连接有R6，R6a和R7的 氮原子之外可以包括1至3个另外的杂原子部分，选自N，N(R1)，O， 和S，条件是两个O原子，两个S原子或者一个O和一个S原子彼此 不直接连接；

各个R8独立地选自氧代(＝O)，卤原子，氰基，硝基，三氟甲氧基，三 氟甲基，叠氮基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C2-C6 链炔基，-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-NR6SO2NR7R1， -NR6C(O)NR1R7，-NR6C(O)OR7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，-SO2NR6R7， -S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0至2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)， -(CR1R2)t(4至10元杂环)，-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)， -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4至10元杂环)，-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 芳基)，-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4至10元杂环)， -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4至10 元杂环)，其中j是0，1或2，q和t各自独立地是0至5的整数，所 述R8基团的杂环部分的1或2个成环碳原子任选地被氧代(＝O)部分取 代，并且上述R8基团的烷基，链烯基，链炔基，芳基和杂环部分任选地 被独立地选自卤原子，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，叠氮 基，-OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7， -NR6R7，-NR6OR7，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基， -(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)t(4至10元杂环)，其中t是0至5的 整数的1至3个取代基取代；

R9是非芳香单环，稠合或桥接双环，或者螺环，其中所述环含有3- 12个碳原子，其中0-3个碳原子任选地被独立地选自N，O，S(O)j其 中j是O至2的整数，和-NR1-的杂原子部分置换，条件是两个O原子， 两个S(O)j部分，一个O原子和一个S(O)j部分，一个N原子和一个S 原子，或者一个N原子和一个O原子在所述环内彼此不直接连接，并且 所述环的碳原子任选地被1个或2个R8基团取代；

各个R11独立地选自R8定义中给出的取代基，除了R11不是氧代(＝O)；

R12是R6，-OR6，-OC(O)R6，-OC(O)NR6R7， -OCO2R6，-S(O)jR6，-S(O)jNR6R7，-NR6R7，-NR6C(O)R7，-NR6SO2R7， -NR6C(O)NR6aR7，-NR6SO2NR6aR7，-NR6CO2R7，CN，-C(O)R6，或者卤原子， 其中j是0至2的整数；

R13是-NR1R14或者-OR14；

R14是H，R15，-C(O)R15，-SO2R15，-C(O)NR15R7，-SO2NR15R7，或者-CO2R15；

R15是R18，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)t(4至10元杂环)，其中t 是0至5的整数，该杂环的1或2个成环碳原子任选地被氧代(＝O)部分 取代，上述R15基团的芳基和杂环部分任选地被1-3个R8取代基取代；

各个R16和R17独立地选自H，C1-C6烷基，和-CH2OH，或者R16和R17 一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；

R18是C1-C6烷基，其中不与N或O原子键合、或者不与S(O)p键合， 其中j是0至2的整数的各个碳原子任选地被R12取代；

其中包括不与卤原子、SO或者SO2基团或者N、O或S原子连接的 CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的上述取代基任选地被选 自羟基，卤原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和-NR1R2的基团取代。

在本发明的具体实施方案中，R3是-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t 是0-5的整数；所述杂环任选地与苯环或者C5-C8环烷基稠合，上述 R3基团，包括上面指出的任选稠合的环，任选地被1-3个R8基团取 代。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R3是-(CR1R2)t(4-10元 杂环)的那些，其中t是0-5的整数，上述R3基团任选地被1-3个R8 基团取代。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R3选自下面的那些

和

其中上述R3基团任选地被1-3个R8基团取代。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R3是任选被1-3个R8 基团取代的吡啶-3-基。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中式1化合物的下式结构部 分

选自下面的那些：

3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基

4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基

4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基

4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基

4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基

4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

4-(哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

4-(6-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

4-(3-甲基-哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

4-(哒嗪-4-基氧)-苯基氨基

3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基

3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基

3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基

2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基

2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基，

和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5 的整数。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5 的整数，其中R9选自各自任选被1或2个R8基团取代的3-哌啶基和 4-哌啶基。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5 的整数。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9的那些，其中m是0-3的整数，t是0-5 的整数，其中R9选自3-哌啶基和4-哌啶基(任选被1或2个R8基团 取代)。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3 的整数。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3 的整数，其中R13是-NR1R14，其中R14选自-C(O)R15，-SO2R15，和 C(O)NR15R7。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3 的整数。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整数，m是0-3 的整数，其中R13是-NR1R14，其中R14选自-C(O)R15，-SO2R15，和 C(O)NR15R7。

式1化合物的其它具体实施方案包括其中R4是 -(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13或者-(C16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13的那些， 其中k是1-3的整数，m是0-3的整数，R13是-NR1R14或-OR14，R14是 R15，R15是R18，并且R18是任选被 -OR6，-S(O)jR6，-NR6R7，-NR6C(O)R7，-NR6SO2R7，-NR6CO2R7，CN，-C(O)R6， 或者卤原子取代的C1-C6烷基。

本发明特别优选的化合物包括选自下面的那些：

(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑 啉-4-基)胺；

2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺

(±)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔 基-喹唑啉-4-基)胺；

2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺

[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基- 喹唑啉-4-基)胺

[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基- 喹唑啉-4-基)胺；

2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；

2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；

E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；

[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉 -4-基)胺；

2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺；

E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；

N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；

E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-乙酰胺；

E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；

1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；

哌嗪-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；

(±)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；

2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；

E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；

异唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；

1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；

和上述化合物的药学可接受盐，药物前体和溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的异常细胞生长的方法，包 括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长量的如上定义的式1的 化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物和药物前体。在该方法的一 个实施方案中，异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺癌，骨癌，胰腺 癌，皮肤癌，头部或颈部癌症，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直 肠癌，肛门区癌症，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜 癌，子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，何杰金氏病，食道癌，小肠癌，内分泌系 统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴 茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输 尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤(CNS)，初级CNS淋巴瘤， 脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，脑垂体腺瘤，或者上述癌症的一种或几 种的组合。在所述方法的另一个实施方案中，所述异常细胞生长是良 性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣，良性前列腺肥大或再狭窄。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括与选自 有丝分裂抑制剂，烷基化试剂，抗代谢物，插入抗生素，生长因子抑 制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异构酶抑制剂，生物反应修饰剂， 抗体，细胞毒素，抗激素和抗雄激素的抗肿瘤药物结合对所述哺乳动 物施用有效治疗异常细胞生长量的式1的化合物，或者其药学可接受 盐，溶剂合物或药物前体。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的异常细胞生长的药物组 合物，包括有效治疗异常细胞生长量的如上定义的式1的化合物，或者 其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体，和药学可接受载体。在该组 合物的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺 癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部癌症，皮肤或眼内黑素瘤，子宫 癌，卵巢癌，直肠癌，肛门区癌症，胃癌，结肠癌，乳腺癌，子宫癌，输卵 管癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，何杰金氏病，食道癌，小 肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉 瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞淋巴瘤， 膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统瘤(CNS)， 初级CNS淋巴瘤，脊轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，脑垂体腺瘤，或者上述 癌症的一种或几种的组合。在所述药物组合物的另一个实施方案中， 所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣，良性前列 腺肥大或再狭窄。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人异常细胞生长的药物组合 物，包括与药学可接受载体和选自有丝分裂抑制剂，烷基化试剂，抗代 谢物，插入抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异 构酶抑制剂，生物反应修饰剂，抗体，细胞毒素，抗激素和抗雄激素 的抗肿瘤药物组合的有效治疗异常细胞生长量的式1的化合物，或者 其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的与血管生成有关的疾病的方 法，包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述疾病量的如上定义的式1 的化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物或药物前体。这样的疾病 包括癌性肿瘤例如黑素瘤；眼疾例如与年龄相关的斑变质，推断的眼组 织胞浆菌病综合症，和由增殖性糖尿病视网膜病产生的视网膜新血管 形成化作用；类风湿性关节炎；骨损失疾病例如骨质疏松症，Paget’s 病，恶性体液高钙血，肿瘤转移到骨产生的高钙血，以及糖皮质激素治 疗诱发的骨质疏松症；冠状再狭窄；和一些微生物感染包括与选自腺 病毒，汉坦病毒(hantaviruses)，布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)，耶尔森菌属(Yersinia spp.)，百日咳博德特氏菌 (Bordetella pertussis)和链球菌的微生物病原体相关的那些。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长的方法(和药物组合 物)，包括一起使用有效治疗所述异常细胞生长量的式1的化合物或者 其药学可接受盐、溶剂合物或药物前体以及选自抗血管生成试剂、信 号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质。

在这里描述的方法和药物组合物中，抗血管生成试剂，例如MMP-2 (基质-金属蛋白酶2)抑制剂，MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂，和 COX-11(环加氧酶11)抑制剂可以与式1的化合物结合使用。有用的 COX-II抑制剂的例子包括CELEBRETTM(alecoxib)，valdecoxib，和 rofecoxib。有用的基质-金属蛋白酶抑制剂的例子描述于WO 96/33172 (1996年10月24日公开)，WO 96/27583(1996年3月7日公开)，欧 洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日申请)，欧洲专利申请 No.99308617.2(1999年10月29日申请)，WO 98/07697(1998年2 月26日公开)，WO 98/03516(1998年1月29日公开)，WO 98/34918 (1998年8月13日公开)，WO 98/34915(1998年8月13日公开)，WO 98/33768(1998年8月6日公开)，WO 98/30566(1998年7月16日 公开)，欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)，欧洲专利 公开931,788(1999年7月28日公开)，WO 90/05719(1990年5月 31日公开)，WO 99/52910(1999年10月21日公开)，WO 99/52889 (1999年10月21日公开)，WO 99/29667(1999年6月17日公开)，PCT 国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申请)，欧洲专利申 请No.99302232.1(1999年3月25日申请)，大不列颠专利申请号 9912961.1(1999年6月3日申请)，美国临时申请No.60/148,464 (1999年8月12日申请)，美国专利5,863,949(1999年1月26日公 开)，美国专利5,861,510(1999年1月19日公开)，和欧洲专利公开 780,386(1997年6月25日公开)，所有这些文献在此全文引作参考。 优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎没有或者没有抑制MMP-1活性的 那些抑制剂。更优选地，是相对其它基质-金属蛋白酶选择性抑制 MMP-2和/或MMP-9的那些(即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6， MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12，和MMP-13)。

与本发明的化合物结合有用的MMP抑制剂的一些具体的例子是 AG-3340，RO 32-3555，RS 13-0830以及下面列出的化合物：

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)- 氨基]丙酸；

3-挂(exo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；

(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌 啶-2-甲酸羟基酰胺；

4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰 胺；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)- 氨基]丙酸；

4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰 胺；

3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰 胺；

(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基- 哌啶-2-甲酸羟基酰胺；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙 基)氨基]-丙酸；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃 -4-基)氨基]-丙酸；

3-挂-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛烷-3-甲酸羟基酰胺；

3-内(endo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；

和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰 胺；

和所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物和前体药物。

式1的化合物和其药学可接受盐、溶剂合物和前体药物也可以与信 号转导抑制剂结合使用，所述信号转导抑制剂是例如能够抑制EGFR (表皮生长因子受体)应答的试剂，例如EGFR抗体，EGF抗体，以及是 EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体 抑制剂，例如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如，HERCEPTINTM (Genentech，Inc.Of South San Francisco，California，USA)。

EGFR抑制剂描述于例如WO 95/19970(1995年7月27日公开)，WO 98/14451(1998年4月9日公开)，WO 98/02434(1998年1月22日 公开)，和美国专利5,747,498(1998年5月5日公开)。EGFR-抑制 剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York，New York，USA)，化合物ZD-1839 (AstraZeneca)，BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)，MDX-447 (Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA)，和OLX-103(Merck &Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)，VRCTC-310 (Ventech Research)和EGF融合毒素(seragen Inc.of Hopkinton， Massachusettes)。

VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South San Francisco，California，USA)也可以与式1的化合物结合使用。VEGF 抑制利描述于例如WO 99/24440(1999年5月20日公开)，PCT国际 中请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)，WO 95/21613(1995 年8月17日公开)，WO 99/61422(1999年12月2日公开)，美国专利 5,834,504(1998年11月10日公开)，WO 98/50356(1998年11月 12日公开)，美国专利5,883,113(1999年3月16日公开)，美国专利 5,886,020(1999年3月23日公开)，美国专利5,792,783(1998年8 月11日公开)，WO 99/10349(1999年3月4日公开)，WO 97/32856 (1997年9月12日公开)，WO 97/22596(1997年6月26日公开)，WO 98/54093(1998年12月3日公开)，WO 98/02438(1998年1月22 日公开)，WO 99/16755(1999年4月8日公开)，和WO 98/02437(1998 年1月22日公开)，所有这些文献在这里全文引作参考。一些特异性 VEGF抑制剂的其它例子是IM862(Cytran Inc.of Kirkland， Wash ington，USA)；Genentech，Inc.of South San Francisco， California的抗-VEGF单克隆抗体以及一种Ribozyme(Boulder， Colorado)和Chiron(Emeryville，California)生产的合成的核酶。

ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(Glaxo Welcome plc)和单克 隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands， Texas，USA)和2B-1(Chiron)可以与式1的化合物结合施用。这样的 erbB2抑制剂包括描述于WO 98/02434(1998年1月22日公开)，WO 99/35146(1999年7月15日公开)，WO 99/35132(1999年7月15 日公开)，WO 98/02437(1998年1月22日公开)，WO 97/13760(1997 年4月17日公开)，WO 95/19970(1995年7月27日公开)，美国专利 5,587,458(1996年12月24日公开)和美国专利5,877,305(1999年 3月2日公开)的那些，所有这些文献在这里全文引作参考。本发明中 使用的ErbB2受体抑制剂也描述于美国临时申请No.60/117,341, (1999年1月27日申请)和美国临时申请No.60/117,346(1999年 1月27日申请)中，这两篇专利文献在这里全文引作参考。

可以与本发明的化合物一起使用的其它抗增殖物质包括酶法尼基 蛋白质转移酶的抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括在下 面美国专利申请中公开并且要求的化合物：09/221946(1998年12月 28日申请)；09/454058(1999年12月2日申请)；09/501163(2000 年1月9日申请)；09/539930(2000年3月31日申请)；09/202796 (1997年5月22日申请)；09/384339(1999年8月26日申请)；和 09/383755(1999年8月26日申请)；以及在下面美国临时专利申请中 公开并且要求的化合物：60/168207(1999年11月30日申请)； 60/170119(1999年12月10日申请)；60/177718(2000年1月21 日申请)；60/168217(1999年11月30日申请)，和60/200834(2000 年5月1日申请)。上述专利申请和临时专利申请在这里全文引作参考。

式1的化合物也可以与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它物质一 起使用，包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫应答的物质，例如CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻断CTLA4的其它物质；以及 抗增殖物质例如其它法尼基蛋白质转移酶抑制剂，例如上面“背景”部 分引述的参考文献中描述的法尼基蛋白质转移酶抑制剂。可以在本发 明中使用的特异性CTLA4抗体包括描述于美国临时申请60/113,647 (1998年12月23日)中的那些，该专利文献在此全文引作参考。

″异常细胞生长″，如这里所使用的，除非另有说明，指不依赖正常 调节剂机理(例如没有接触抑制作用)的细胞生长。这包括下面的异常 生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或者过量表达受体酪氨酸激酶 而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中存在异常酪氨酸激酶激活作用的 其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶而增殖 的任何肿瘤；(5)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活作用而增殖的任何 肿瘤；以及(6)其中存在异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活作用的其它增殖 性疾病的良性和恶性细胞。

术语″治疗″，如这里使用的，除非另有说明，指逆转，减轻，抑制使 用该术语的疾病或症状或者这样的疾病或症状的一个或多个症状的进 程或者预防该疾病或症状。术语″治疗作用″，如这里使用的，除非另有 说明，指上文定义的“治疗”的治疗作用。

术语″卤原子″，如这里使用的，除非另有说明，包括氟，氯，溴或碘。 优选的卤原子基团是氟和氯。

术语″烷基″，如这里使用的，除非另有说明，包括带有直链，环(包 括一元环或多元环部分)或者支化部分的饱和的一价烃基。要明白对 于包括环部分的所述烷基来说，其一定包含至少三个碳原子。

术语″环烷基″，如这里使用的，除非另有说明，包括带有环(一元环 或多元环)部分的饱和的一价烃基。

术语″链烯基″，如这里使用的，除非另有说明，包括所定义的带有 至少一个碳-碳双键的烷基。

术语″链炔基″，如这里使用的，除非另有说明，包括所定义的带有 至少一个碳-碳三键的烷基。

术语″芳基″，如这里使用的，除非另有说明，包括通过去除一个氢 原子而从芳香烃衍生的有机基团，例如苯基或萘基。

术语″烷氧基″，如这里使用的，除非另有说明，包括其中烷基如上 定义的-O-烷基。

术语″4至10元杂环″，如这里使用的，除非另有说明，包括包含一个 或多个选自O，S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团，其中各 个杂环基团的环系中含有4至10个原子。非芳香族杂环基团包括其环 系中只包含4个原子的基团，但是芳香族杂环基团其环系中必须包含 至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系和被一个或多个氧代部 分取代的环系。一个4元杂环基团的例子是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂 环丁烷)。一个5元杂环基团的例子是噻唑基，一个10元杂环基团的 例子是喹啉基。非芳香族杂环基团的例子是吡咯烷基，四氢呋喃基， 四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶子基，吗啉代，硫代 吗啉代，噻烷基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁 烷基，高哌啶基，oxepanyl，thiepanyl，氧氮杂基(oxazepinyl)， 二氮杂基(diazepinyl)，硫氮杂卓基(thiazepinyl)，1，2，3，6- 四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H- 吡喃基，二烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊 环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基， 咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基， 3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子吡啶基，咪唑基，嘧啶基， 吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异唑基，噻唑 基，唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑 基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，中氮茚基，2，3-二氮杂萘基，哒嗪基， 三嗪基，异吲哚基，喋啶基，嘌呤基，二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯 并呋咱基，苯并苯硫基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹唑啉基，喹喔啉 基，1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。从上述化合物衍生的上述基团 在可能情况下可以是C-连接或者N-连接。例如，从吡咯衍生的基团可 以是吡咯-1-基(N-连接)或者-3-基(C-连接)。

术语″Me″指甲基，″Et″指乙基，而″Ac″指乙酰基。

在上述X1的定义中，如上所述，-(CR1R2)m-和(CR16R17)k部分和其它类 似部分，对于其高于1的各下角注(即m，k，等)可以在R1，R2，R16和 R17的定义中不同。因此，-(CR1R2)m-可以包括m是2的-CH2C(Me)(Et)。

词组″药学可接受盐″，如这里使用的，除非另有说明，包括本发明 的化合物中可以存在的酸基或碱基的盐。本质呈碱性的本发明的化合 物能够与各种各样的无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以被用来 制备这样的本发明碱性化合物的药学可接受酸加成盐的酸是来自生成 没有毒性的酸加成盐的那些，即，包含药学可接受阴离子的盐，例如盐 酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式 磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸 盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐， 龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐， 谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和 pamoate[即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。包括碱基 部分例如氨基的本发明的化合物可以与除上述酸之外的各种氨基酸形 成药学可接受盐。

本质呈酸性的本发明的化合物能够与各种各样的药学可接受阳离 子形成碱性盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是本 发明化合物的钙盐，镁盐，钠盐和钾盐。

本发明化合物中带有的一些官能团可以被生物电子等排物基团取 代，所述生物电子等排物基团就是具有与母体基团相似的空间或电子 需要量，但是表现出不同的或改进的物理化学或其它性质。合适的例子 是本领域技术人员公知的，包括但不限于Patini等，Chem.Rev， 1996，96，3147-3176中描述的部分，该文献在此引作参考。

本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映体和非对映 体构型。本发明涉及本发明化合物的所有的旋光异构体和立体异构体， 和它们的混合物的用途，并且涉及可以使用或者包含它们的所有的药 物组合物和治疗方法。式1的化合物可以以互变异构体存在。本发明 涉及所有这样的互变异构体和它们的化合物的用途。

本发明还包括同位素标记的化合物和它们的药学可接受盐、溶剂合 物和前体药物，它们与式1中引述的那些相同，但是实际上一个或多个 原子被具有不同于自然中通常发现的原子量或原子质量数的原子量或 原子质量数的原子置换。可以插入到本发明化合物中的同位素的例子 包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分别例如2H，3H，13C，14C， 15N，18O，17O，35S，18F，和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同 位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物的药学可接受盐在本 发明的范围内。本发明的一些同位素标记的化合物，例如插入了象3H 和14C这样的放射性同位素的那些在药物和/或底物组织分布测试中是 有用的。氚化的，即，3H，和碳-14，即，14C同位素是特别优选的，因为它 们容易制备和检测。此外，用更重的同位素例如氘，即，2H取代，能够 提供由于更大的新陈代谢稳定性带来的一些治疗上的好处，例如提高 的体内半寿期或降低的剂量要求，因此，在某些情况下可能是优选的。 一般通过实施下面方案设计和/或实施例和制备中公开的程序，通过用 容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂，可以制备本发明 式1的同位素标记化合物和它们的前体药物。

本发明还涉及含有式1的化合物的前体药物的药物组合物和通过施 用式1的化合物的前体药物治疗细菌感染的方法。带有自由氨基，酰 氨基、羟基或羧基的式1的化合物可以被转化为前体药物。前体药物 包括其中一个氨基酸残基，或者两个或多个(例如2，3或4个)氨基 酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与式1化合物的自由氨基，羟基或 甲酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于一般由三字母 表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖 氨酸，锁链素(demosine)，异锁链素(isodemosine)，3-甲基组氨酸， 正颉氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟 氨酸和甲硫氨酸砜。也包括其它类型的前体药物。例如，自由羧基可 以被衍生化为酰胺或烷基酯。使用包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯， 二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲基氧基羰基基团可以将自由羟基衍 生化，这在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中有 所描述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，正如碳酸酯前体药 物，羟基的磺酸酯和硫酸酯。也包括其中酰基可以是任选被包括但不 限于醚，胺和甲酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上 所述的氨基酸酯的如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的羟基的衍 生化作用。该类型的前体药物描述于J.Med.Chem.1996，39，10。自 由胺也可以被衍生化为酰胺，磺酰胺或磷酰胺。所有这些前体药物部 分可以插入包括但不限于醚，胺和甲酸官能团。

方案1

本发明的详细描述

下面文献中提供了制备本发明化合物的一般合成方法；美国专利 5,747,498(1998年5月5日公开)，美国专利申请流水号08/953078 (1997年10月17日申请)，WO 98/02434(1998年1月22日公开)，WO 98/02438(1998年1月22日公开)，WO 96/40142(1996年12月19 日公开)，WO 96/09294(1996年3月6日公开)，WO 97/03069(1997 年1月30日公开)，WO 95/19774(1995年7月27日公开)和WO 97/13771(1997年4月17日公开)。另外的方法见美国专利申请号 09/488,350(2000年1月20日申请)和09/488,378(2000年1月 20日申请)。上述专利和专利申请在这里全文引作参考。一些起始物 可以根据本领域技术人员公知的方法制备，而一些合成修饰可以根据 本领域技术人员公知的方法进行。Stevenson，T.M.，Kazmierczak， F.，Leonard，N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中提供了制 备6-碘代喹唑啉酮的标准方法。Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A. Syn.Comm.1981，11，7，p.513中描述了钯-催化的硼酸偶联。Heck 等，Organic Reactions，1982，27，345或Cabri等，Acc.Chem. Res.1995，28，2中描述了钯-催化的Heck偶联。末端炔烃与芳基卤化 物的钯-催化的偶联的例子参见：Castro等，J.Org.Chem. 1963，28，3136.或Sonogashira等，Synthesis，1977，777。如下面 文献所述使用适当被取代/被保护的醛可以进行末端炔烃合成： Colvin，E.W.J.等，Chem.Soc.Perkin Trans.I，1977，869；Gilbert， J.C.等，J.Org.Chem.，47，10，1982；Hauske，J.R.等，Tet.Lett.， 33，26，1992，3715；Ohira，S.等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.， 9，1992，721；Trost，B.M.J.Amer.Chem.Soc.，119，4，1997，698； 或Marshall，J.A.等，J.Org.Chem.，62，13，1997，4313。

或者可以通过两步方法制备末端炔烃。首先，向适当被取代/被保护 的醛加入TMS(三甲基甲硅烷基)的锂阳离子，如Nakatani，K.等， Tetrahedron，49，9，1993，1901所述。接着可以利用碱去保护来分离 中间体末端炔烃，如Malaria，M.；Tetrahedron，33，1977，2813；或 White，J.D.等Tet.Lett.，31，1，1990，59所述。

上面没有具体描述起始物的合成，起始物或者可以商业上购得或者 可以利用本领域技术人员公知的方法制备。

在上面讨论的反应或者上面方案设计中详细描述的各个反应中，除 非另有说明，压力不是关键的。大约0.5个大气压至大约5个大气压 的压力一般是可接受的，环境压力，即，大约1个大气压，是优选的， 因为方便。

参见上面方案1，通过在大约50-150℃范围内的温度下，在无水溶 剂特别是选自DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲基醚)，DCE (二氯乙烷)和叔丁醇和苯酚或者上述溶剂的混合物的溶剂中，使其中 R4和R5如上定义的式D的化合物与其中R1，R3和R11如上定义的式E的 化合物偶联，反应1小时至48小时，可以制备式1的化合物。可以通 过本领域技术人员公知的方法例如还原相应的硝基中间体来制备式E 的杂芳基氧基苯胺。通过上面提到的Brown，R.K.，Nelson，N.A.J. Org.Chem.1954，p.5149；Yuste，R.，Saldana，M，Walls，F.，Tet. Lett.1982，23，2，p.147；或者WO 96/09294中公开的方法可以进行 芳香族硝基的还原。如Dinsmore，C.J.等，Bioorg.Med.Chem. Lett.，7，10，1997，1345；Loupy，A.等，Synth.Commun.， 20，18，1990，2855；或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32，1984，3383 所述，通过用合适的醇对卤化物的亲核取代可以从卤代硝基苯母体制 备合适的杂芳基氧基硝基苯衍生物。通过R1CH(O)对母体苯胺的还原性 胺化作用可以制备其中R1是C1-C6烷基的式E的化合物。通过用偶联 配对物，例如末端炔烃，末端烯烃，乙烯基卤代物，乙烯基氢化锡，乙 烯硼烷，烷基硼烷或者烷基或链烯基锌试剂，处理其中Z1是活化基团， 例如溴，碘，-N2，或-OTf(其是-OSO2CF3)，或者活化基团的母体例如 NO2，NH2或OH的式C的化合物，可以制备式D的化合物。通过在大约 60℃至150℃的温度范围内，在卤化溶剂中，用氯化试剂例如POCl3， SOCl2或ClC(O)C(O)Cl/DMF将式B的化合物处理大约2-24小时，可 以制备式C的化合物。根据上面提到的WO 95/19774中描述的一种或 多种方法，可以从其中Z1如上所述并且Z2是NH2、C1-C6烷氧基或OH的 式A的化合物制备式B的化合物。

通过对R4基团的标准操作可以将任何式1的化合物转化为另一种式 1的化合物。这些方法是本领域技术人员公知的并且包括a)通过T.W. Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″， 第二版，John Wiley and Sons，NewYork，1991中描述的方法去除保 护基；b)用伯胺或仲胺，硫醇或醇置换离去基团(卤化物，甲磺酸酯， 甲苯磺酸酯等)分别形成仲胺或叔胺，硫醚或醚；c)用伯胺或仲胺处 理氨基甲酸苯酯(或者取代的苯酯)形成相应的脲，如Thavonekham，B 等Synthesis(1997)，10，p1189所述；d)通过用双(2-甲氧基乙 氧基)氢化铝钠(Red-Al)处理，将炔丙基或高炔丙基醇或N-BOC保护 的伯胺还原为相应的E-烯丙型或E-高烯丙型衍生物，如Denmark，S. E.；Jones，T.K.J.Org.Chem.(1982)47，4595-4597或van Benthem，R.A.T.M.；Miches，J.J.；Speckamp，W.N.Synlett (1994)，368-370所述；e)通过处理氢气和Pd催化剂将炔烃还原为 相应的Z-烯烃衍生物，如Tomassy，B.等，Synth.Commun.(1998)， 28，p1201所述，f)用异氰酸酯、酰氯(或者其它活化的甲酸衍生 物)、氯甲酸烷基酯/芳基酯或磺酰氯处理伯胺和仲胺，得到相应的脲、 酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；g)用R1CH(O)将伯胺或仲胺还原性胺化； 和h)用异氰酸酯，酰氯(或者其它活化的甲酸衍生物)、氯甲酸烷 基芳基酯或磺酰氯处理醇，得到相应的氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺 酸酯。

本发明的化合物可以具有不对称碳原子。可以以它们的物理化学差 异为基础通过本领域技术人员公知的方法、例如色谱法或分级结晶将 非对映异构体混合物拆分为它们各自的非对映异构体。通过与合适的 旋光化合物(例如醇反应)而将对映异构体混合物转化为非对映异构 体混合物，分离各非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水 解)为相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。所有这些异构体、 包括非对映异构体混合物和纯对映异构体被认为是本发明的部分。

本质呈碱性的式1的化合物能与各种无机酸和有机酸形成各种各样 的不同的盐。虽然这样的盐一定要是对于给动物施用是药学可接受的， 但是实际上经期望最初从反应混合物分离出作为药学不可接受盐的式 1的化合物，然后简单地通过用碱性试剂处理将后者转化为自由碱化 合物，接着将后者自由碱转化为药学可接受酸加成盐。本发明的碱性 化合物的酸加成盐容易通过用基本上等当量的选择的无机酸或有机酸 在含水溶剂介质或者在合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理碱性化 合物来制备。小心蒸发溶剂，容易获得期望的固体盐。通过向溶液中加 入合适的无机酸或有机酸也能够从自由碱的有机溶剂溶液中沉淀出期 望的酸性盐。

本质呈酸性的那些式1的化合物能够与各种药学可接受阳离子形成 碱性盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾 盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作制备本发明药学可接受碱 性盐的试剂的化学碱是与式1的酸性化合物形成无毒碱性盐的那些。 这样的无毒碱性盐包括从这样的药学可接受阳离子如钠，钾，钙和镁 等衍生的那些。通过用含有期望的药学可接受阳离子的水溶液处理相 应的酸性化合物，然后优选在减压下将得到的溶液蒸发至干容易制备 这些盐。或者，通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属醇 化物混合在一起，然后以和上述相同的方式将得到的溶液蒸发至干， 也可以制备它们。无论在哪种情况下，为了保证反应完全和期望的终 产物的最大产率，优选使用化学计量量的试剂。因为本发明单一化合 物可以包括一个以上酸性或碱性部分，本发明的化合物在单一化合物 中可以包括一价，二价或三价盐。

本发明的化合物是致癌基因和原癌基因蛋白质酪氨酸激酶erbB家 族特别是erbB2的有效抑制剂，因此全部适合用作哺乳动物特别是人 的抗增殖药物(例如抗癌)的治疗应用。特别地，本发明的化合物用 于预防和治疗各种人过度增殖性疾病例如恶性和良性的肝，肾，膀胱， 乳腺，胃，卵巢，结肠直肠，前列腺，胰腺，肺，外阴，甲状腺肿瘤， 肝癌，肉瘤，成胶质细胞瘤，头颈癌，和其它增生症状，例如良性皮肤 增生(例如牛皮癣)和良性前列腺增生(例如，BPH)。另外，预期本发明 的化合物可能具有抗白血病和甲状腺恶性肿瘤的活性。

本发明的化合物也可以用于治疗其中涉及与各种蛋白质酪氨酸激 酶相关的异常表达配体/受体相互作用或激活或信号作用的另外的疾 病。这样的疾病可以包括其中涉及erbB酪氨酸激酶异常功能、表达、 激活或信号作用的神经原、神经胶质、星形胶质、下丘脑和其它腺体、 巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔性质的那些。另外，本发明的化合物 对涉及本发明的化合物抑制的鉴定的和还没有鉴定的酪氨酸激酶的炎 症、血管生成和免疫疾病具有治疗用途。

通过下面的方法可以测定式1的化合物的体外活性。

c-erbB2激酶测试类似于前面Schrang等，Anal.Biochem. 211，1993，p233-239中描述的。通过在37℃下温育过夜，每孔用100 毫升0.25mg/mL Poly(Glu，Tyr)4∶1(PGT)(Sigma Chemical Co.， St.Louis，MO)的PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液包被Nunc MaxiSorp 96-孔平板。吸出过量的PGT，用洗涤缓冲液(0.1％Tween 20PBS溶 液)将平板冲洗三次。在含有125mM氯化钠、10mM氯化镁、0.1mM 原钒酸钠、1mM ATP、0.48mg/mL(24 ng/孔)c-erbB2胞内结构域 的50mL的50mM HEPES(pH 7.5)中进行激酶反应。erbB2酪氨酸激 酶的胞内结构域(氨基酸674-1255)在杆状病毒中表达为GST融合蛋 白并且通过与谷胱甘肽包被的小球结合和洗脱来纯化。加入化合物的 DMSO(二甲亚砜)溶液至最终DMSO浓度是大约2.5％。通过加入ATP(腺 苷三磷酸)开始磷酸化作用，并且固定振荡下在室温下进行6分钟。通 过吸出反应混合物接着用洗涤缓冲液洗涤而终止激酶反应(参见上 文)。通过每孔与50mL的在封闭缓冲液(3％BSA和0.05％Tween 20 的PBS溶液)中稀释至0.2mg/mL的HRP缀合的PY54(Oncogene Science Inc.Uniondale，NY)抗磷酸酪氨酸抗体温育25分钟来测定 磷酸化PGT。吸出抗体，用冲洗缓冲液将平板冲洗4次。通过每孔加 入50毫升TMB Microwell过氧化物酶底物(Kirkegaard and Perry， Gaithersburg，MD)呈现比色信号，并且通过每孔加入50毫升的0.09M 硫酸来终止。通过测定450nm处的吸光度估计磷酸酪氨酸。对照信号 一般是0.6-1.2吸收单位，没有PGT底物的孔中基本上没有背景信号， 并且与10分钟温育时间呈比例。相对没有抑制剂的孔的信号的减弱鉴 定抑制剂，并且测定相应于50％抑制作用需要的化合物的浓度的IC50 值。这里举例的相应于式1的化合物具有＜10μM的抗erbB2激酶的 IC50值。

通过试验化合物相对于对照物对肿瘤生长抑制的量可以体内测定 式1的化合物的活性。根据下面文献中的方法，稍微有所改变，测定 各种化合物的肿瘤生长抑制作用：Corbett T.H.，等，″Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays，with a Note on Carcinogen Structure″，Cancer Res.，35，2434-2439(1975) 和Corbett T.H.，等，″A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy″，Cancer Chemother.Rep.(Part 2)″，5，169-186(1975)。 通过左侧皮下注射1-5百万对数期培养的肿瘤细胞(鼠FRE-ErbB2细 胞或者人SK-OV3卵巢癌细胞)在0.1ml RPMI 1640培养基中的悬 浮液诱导肿瘤。肿瘤足以变得可触摸到(100-150mm3大小/5-6mm直 径)的足够时间之后，通过腹膜内(ip)或口服(po)途经每天施用一次 或两次连续7-10天，用试验化合物(在5Gelucire中以10-15mg/ml 的浓度配制)处理试验动物(无胸腺雌性小鼠)。为了测定抗肿瘤效果， 用游标卡尺在两个直径上以毫米测定肿瘤，并且应用下面的公式计算 肿瘤大小(mm3)：肿瘤大小(mm3)＝(长x[宽]2)/2，根据Geran，R.I.， 等，″Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems″， 第三版，Cancer Chemother.Rep.，3，1-104(1972)的方法。根据 公式：抑制作用(％)＝(TuW对照-TuW试验)/TuW对照 x100％，结果表示为 抑制百分比。肿瘤移植侧面(flank)的点提供了对于各种化学治疗物质 的可重复剂量/反应效果，测定(肿瘤直径)方法是评价肿瘤生长速度 的可靠方法。

可以通过能够将化合物送递到作用位点的任何方法能够施用本发 明的化合物(下文称″活性化合物″)。这些方法包括口服途经，十二指肠 内途经，肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输液)，局部， 和直肠施用。

施用的活性化合物的量取决于接受治疗的对象，疾病或症状的严重 程度，给药频率，化合物的处置和临床医生的判断。但是有效剂量是 每千克体重每天大约0.001至大约100mg范围，优选大约1至大约35 mg/kg/天，单剂量或分开剂量。对于70kg的人，这意味着大约0.05 至大约7g/天、优选大约0.2至大约2.5g/天。在某些情况下，低于 上述范围下限的剂量水平可能更适当，而在另外的情况下，可以施用 还要大的剂量而不会引起任何有害副作用，前提是这样的更大的剂量 首先被分为几个小的剂量用于全天施用。

所述活性化合物可以用作单一治疗或者可以包括一种或多种其它 抗肿瘤物质，例如选自例如下面的那些：有丝分裂抑制剂，例如长春 碱；烷基化试剂，例如顺铂，卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟 尿嘧啶，阿糖胞苷和羟基脲，或者，例如，欧洲专利申请No.239362中公 开的优选的抗代谢物中的一种，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4- 氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生 长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素； 酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素，例如NolvadexTM(他莫昔 芬)或者，例如抗雌激素，例如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟代苯基磺 酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺。利用同时、依次或分 开给与治疗的各成份可以实现这样的联合处理。

药物组合物可以是例如适合用于口服给药的形式，如片剂、胶囊、 丸剂、粉末剂、缓释制剂、溶液、混悬液，用于肠胃外注射的形式， 如无菌溶液，混悬液或乳状液，用于局部施用的形式，如软膏或乳膏， 或者用于直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可以是适合一次施用 精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可以含有常规药物载体或赋形 剂和作为活性成分的本发明的化合物。另外，其可以含有其它药用或 药物试剂、载体、佐剂等。

举例的肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液例如丙二醇 水溶液或葡萄糖溶液中的溶液或悬浮液。这样的剂量形式如果期望可 以适当地缓冲。

合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂，如果 期望，药物组合物可以含有另外的成份，例如矫味剂、粘合剂、赋形 剂等。因此，对于口服施用，可以和各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些 络合硅酸盐以及与结合试剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用含有 各种赋形剂例如柠檬酸的片剂。另外，为了压片目的经常使用润滑剂 例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。也可以使用软和硬填充明胶 胶囊类似类型的固体组合物。因此优选的材料包括乳糖或奶糖和高分 子量聚乙二醇。当需要水混悬剂或酏剂用于口服施用时，其中的活性 化合物应该与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及如果期望，乳 化剂或悬浮剂还有稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或者它们的混 合物进行结合。

制备各种具有特定量的活性化合物的药物组合物的方法是公知的， 或者对于本领域技术人员是显而易见的。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.， 第十五版(1975)。

下面提供实施例和制备进一步详细说明和举例说明本发明的化合 物和制备这样的化合物的方法。要明白本发明的范围不管怎样不受下 面实施例和制备的范围的限制。在下面的实施例中，除非另有说明， 具有一个手性中心的分子以外消旋混合物存在。具有两个或多个手性 中心的那些分子，除非另有说明，以非对映异构体的外消旋混合物存 在。通过本领域技术人员公知的方法可以获得单一对映体异构体/非对 映异构体。

下面制备和实施例中涉及HPLC色谱时，除非另有说明，下面使用 一般条件。使用的柱子是ZORBAXTM RXC18柱(Hewlett Packard生产)， 高150mm并且内径4.6mm。样品在Hewlett Packard-1100系统中流 过。使用梯度溶剂方法，用100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)至100 ％乙腈洗脱10分钟。然后用100％乙腈将该系统冲洗一次1.5分钟， 然后用100％缓冲液冲洗3分钟。该过程的流速保持3mL/分钟不变。

在下面的实施例和制备中，″Et″指乙基，″AC″指乙酰基，″Me″指甲 基，″ETOAC″或″ETOAc″指乙酸乙酯，″THF″指四氢呋喃，而″Bu″指丁 基。

方法A：[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基- 喹唑啉-4-基)-胺(1)的合成：

4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-哌啶-]-甲酸叔丁酯：

室温下，氮气压，将4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，5.35 mmol)，4-氯-6-碘代喹唑啉(1.35g，4.65mmol)，二氯双(三苯基膦) 钯(II)(0.16g，0.23mmol)，碘化酮(1)(0.044g，0.23mmol)，和 二异丙基胺(0.47g，4.65mmol)在无水THF(20mL)中的混合物搅拌 2小时。浓缩之后，残余物溶解于CH2Cl2(100mL)，用NH4Cl水溶液和 盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。通过 使用20％EtOAc己烷溶液的硅胶柱进行纯化，得到1.63g(94％)标 题化合物，为粘稠的黄色油状物：1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)， 1.67-1.75(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.84(m，1H)，3.20-3.26 (m，2H)，3.78(br d，2H)，7.88(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d， 1H)，9.00(s，1H)。

[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉 -4-基)-胺：4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80 mg，0.21mmol)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯胺(43mg，0.21mmol) 在叔丁醇(1mL)和二氯乙烷(1mL)中混合在一起并且在密封的小瓶 中在90℃下加热20分钟。将反应冷却并且通入HCl(气体)5分钟。 然后在产生黄色沉淀时加入EtOAC。收集沉淀并且干燥，得到期望的 产物[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉 -4-基)-胺，为黄色固体(96mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01(m，2H)， 2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，3.20(m，2H)，3.45(m，2H)，7.28 (d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(dd，3H，J1＝8.7，J2＝8.7Hz)，8.06(dd， J＝8.7)，8.10(dd，J1＝J2＝8.7Hz)，8.17(m，1H)，8.60(d，1 H，J＝5.4Hz)，8.80(s，1H)，8.89(s，1H).MS：M+1，436.6。

方法B：2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(2)的合成：

2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺：将2-氯 -N-丙-2-炔基-乙酰胺(385mg；2.93mmol)和4-氯-6-碘代喹唑啉 (850mg；1当量)溶解于无水THF和二异丙基胺(296mg；0.41mL；1 当量)中。向该混合物加入0.04当量的碘化铜(22mg)和Pd(PPh3)2Cl2 (82mg)。反应在室温氮气下搅拌过夜(大约20小时)。然后真空去除 溶剂，残余物溶解于CH2Cl2。将该溶液移至分液漏斗，并且用1x饱 和的NH4Cl，盐水洗涤，Na2SO4干燥并且真空去除溶剂。通过硅胶色 谱纯化产物，用1∶1己烷/EtOAc洗脱并且收集Rf＝0.25的级分，得 到2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺，为灰白色固 体(454mg；53％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.12(2H，s)，4.40 (2H，d，J＝5.2Hz)，7.91-7.93(1H，dd，J＝2，6.8Hz)，8.00 (1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，9.03(1H，s)。 Irms(M+)：294.0，296.0，298.1。

2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙-2-炔基)-乙酰胺：2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔 基)-乙酰胺(0.90g，3.05mmol)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯胺 (0.61g，3.05mmol)在tBuOH/DCE(5.0/5.0mL)中的混合物在氮气 下回流40分钟并且浓缩。残余物溶解于MeOH(2.0mL)并且在剧烈 搅拌下加给EtOAc，沉淀出盐酸盐产物，为褐色固体，真空过滤收集 固体，用EtOAc冲洗，进一步干燥，得到1.24g(82％)的2-氯 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-乙酰胺：1HNMR(CD30D)δ2.27(s，3H)，4.09(s，2H)，4.29 (s，2H)，7.07(d，1H)，7.51(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70(s， 1H)，7.78(d，1H)，8.05(d，1H)，8.32(m，2H)，8.67(s，1 H)，8.75(s，1H)；MS m/z(MH+)458.0。

方法C：2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(3)的合成：

2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺：向2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡 啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(99mg， 0.20mmol)的MeOH(5mL)溶液加入二甲胺的FHF(2mL，4.0mmol) 溶液。将得到的溶液在氮气下回流1小时。浓缩之后，进一步干燥残 余物，溶解于MeOH(1.0mL)中，并且用HCl气体处理3分钟。在剧烈 搅拌下将得到的溶液加给EtOAc，沉淀出盐酸盐，为黄色固体，真空 过滤收集，用EtOAc冲洗，进一步干燥，得到110mg(99％)标题化合 物。1H NMR(CD3OD)δ2.30(s，3H)，2.96(s，6H)，4.03(s，2H)， 4.37(s，2H)，7.27(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.81(m，1H)，7.84 (d，1H)，8.03(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.59(d， 1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)，8.84(s，1H)；MS m/z(MH+) 467.3。

方法D：1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基脲(4)的合成：

1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙-2-炔基)-3-甲基脲：通过方法B制备的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)氨基甲酸苯 酯(0.1g，0.18mmol)，甲胺(2.0M甲醇溶液，1mL，2mmol)和DMSO (0.5mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。真空去除溶剂(GeneVac HT8)， 残余物再次溶解于MeOH(大约1mL)。向溶液和EtOAc中通入HCl气 体。过滤获得标题化合物(80mg，90％产率)，为黄色固体。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ2.72(3H，s)，2.76(3H，s)，4.19(2H，s)，7.49 (1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，7.92 (1H，d，J＝9Hz)，8.12(2H，m，J＝2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60 (1H，d，J＝3.2Hz)，8.74(1H，d，J＝1.2Hz)，8.87(1H，s)。LRMS (M+)：473.0，475.0，476.0。

方法E：1-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-烯-1-醇(5)的合成：

0℃下向0.56g(1.47mmol)的3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1-醇(通过方法B制备)在6mL无 水四氢呋喃中的溶液加入0.73mL的65％重量的1mL THF中的双(2- 甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al，2.35mmol)的甲苯溶液。反应在室 温下搅拌3小时。再次冷却到0℃时，加入另外0.73mL的1mL THF 中的Red-Al溶液。室温下搅拌1小时之后，通过滴加10％碳酸钾水 溶液终止混合物反应并且用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液， 过滤并且蒸发，得到650mg。在90g硅胶上进行色谱，用96∶4∶0.1 氯仿/甲醇/浓氢氧化铵洗脱，得到268mg的标题化合物。1H NMR(d6 DMSO)：δ9.79(s，1)，8.57(m，2)，8.35(m，2)，8.01(m，1)，7.80 (m，3)，7.41(m，1)，7.29(m，1)，7.07(d，J＝8.7Hz，1)，6.77 (d，J＝16.2Hz，1)，6.67(m，1)，5.04(t，J＝5.6Hz，1)，4.23 (m，2)，2.23(s，3)。

方法F：[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-(3-吗啉-4-基-丙烯 基)-喹唑啉-4-基]-胺(6)的合成：

[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-喹 唑啉-4-基}-胺：向0.5mL的二氯甲烷和1mL的二氯乙烷中0.035g (0.091mmol)的3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-烯-1-醇的悬浮液加入1mL的亚硫酰氯。将反应在100 ℃下加热1小时并且蒸发溶剂，得到[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4- 基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)苯基]-胺[MS：M+403.1]，其被溶解 于THF并且在下面的反应中直接使用。向[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉 -4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)苯基]-胺的溶液中加入0.10mL吗 啉和0.044mL三乙胺。将混合物在85℃下加热16小时，冷却至室温， 并且分配在10％碳酸钾水溶液和乙酸乙酯中。进一步用乙酸乙酯萃取 含水层，并且干燥合并的有机物，蒸发得到57mg物质。在硅胶制备 板上纯化产物，用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/浓氢氧化铵，得到26mg的 标题化合物；1H NMR(CDCl3)：δ8.71(s，1)，8.33(m，2)，7.94(s， 1)，7.80(m，2)，7.69(s，1)，7.58(m，1)，7.20(m，1)，6.94 (d，J＝8.7Hz，1)，6.68(d，J＝15.8Hz，1)，6.46(m，1)，3.79 (m，4)，3.26(m，2)，2.63(m，4)，2.25(s，3)。

方法G：E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙烯基)-乙酰胺(7)的合成：

E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙烯基)-氨基甲酸叔丁酯：0℃下向90 mL四氢呋喃中7.53mL的 65％重量的二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al，24.2mmol)的甲苯 溶液加入5.0 g固体(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯。反应在0℃下搅拌2 小时，用10％碳酸钾水溶液终止反应并且用乙酸乙酯萃取。干燥合并 的有机物并且蒸发。粗产物在115g的硅胶上纯化，用80％乙酸乙酯/ 己烷洗脱，得到4.42g的E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)＝ δ8.66(s，1)，8.24(m，1)，8.03(m，2)，7.77-7.65(m，3)，7.13 (m，2)，6.97(d，J＝8.7Hz，1)，6.54(d，1)，6.35(m，1)，4.9 (m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，1.46(s，9)。

E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基]-胺：向21mL四氢呋喃中4.42g的E-(3-{4-[3-氯-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-氨基甲酸叔 丁酯溶液加入21mL的2N盐酸。该混合物在60℃下加热3小时，冷 却到室温，并且用10％碳酸钾水溶液碱化。向含水混合物加入二氯甲 烷并且沉淀出固体。过滤固体并且干燥，得到2.98g的E-[6-(3-氨 基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]- 胺。1H NMR(d6DMSO)：δ8.62(s，1)，8.53(m，1)，8.26(m，2)， 7.99  (m，1)，7.89(m，1)，7.77(m，1)，7.30(m，3)，6.67(m， 2)，3.44(m，2)，2.47(s，3)。

E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙烯基)-乙酰胺：将2mL二氯甲烷中的14.4μL(0.25mmol) 乙酸和40.3mg(0.33mmol)的二环己基碳化二亚胺混合物搅拌10 分钟并且用100.3mg的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3- 氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺处理。使反应在室温下搅拌过 夜。过滤生成的沉淀并且在硅胶上色谱分离，用6-10％甲醇/氯仿洗 脱，得到106mg的标题化合物；mp 254-256℃；1H NMR(d6DMSO)： δ9.88(s，1)，8.58(s，1)，8.48(m，1)，8.20(m，3)，7.95(m， 1)，7.83(m，1)，7.71(d，J＝8.7Hz，1)，7.24(m，2)，7.19(d， J＝8.7Hz，1)，6.61(d，J＝16.2Hz，1)，6.48(m，1)，3.90(m， 2)。

方法H：E-2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(8)的制 备：

0℃下向搅拌着的1mL二氯甲烷中0.125g(0.31mmol)的 E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基]-胺(根据方法G制备)的溶液加入60.3微升(0.34mmol) 的Hunig’s碱之后滴加1mL二氯甲烷中48.2微升(0.34mmol)的氯 甲酸4-氯苯酯溶液。将反应搅拌30分钟并且减压蒸发。残余物溶解 于2mL二甲亚砜并且均匀加入123微升(0.94mmol)的(s)-(+)-2-(甲 氧基甲基)-吡咯烷。将反应在室温下搅拌3小时。用10％碳酸钾终止 反应并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤几次并且用盐水洗涤两次。 有机层用硫酸钠干燥并且还原，得到粗产物。该产物用90g硅胶纯 化，用96∶4∶0.1氯仿∶甲醇∶羟胺为洗脱剂，得到75mg(0.14mmol) 的标题化合物。1H NMR(d6DMSO)：δ9.83(s，1)，8.56(s，2)，8.21 (d，1)，7.95(d，1)，7.80(d，1)，7.50(d，1)，7.25(m，2)，7.01 (d，1)，6.63(d，1)，6.53(m，1)，3.95(m，2)，3.40(dd，1)， 3.28(s，3)，2.49(s，3)，2.24(s，3)，1.85(m，4)。

方法I：E-2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁酰胺(9)的制备：

向1mL二氯甲烷中0.170g(0.42mmol)的E-[6-(3-氨基-丙烯基)- 喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(根据方 法G制备)的溶液加入65微升(0.47mmol)的三乙胺之后加入1mL 二氯甲烷中65微升(0.45mmol)的2-乙酰氧基异丁酰氯溶液。反应在 0℃下搅拌1小时。滴加10％碳酸钾终止反应。用二氯甲烷萃取含水 层，并且用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物用 90g硅胶纯化，用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/羟胺洗，得到2-乙酰氧 基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-异丁酰胺。滴加0.5mL水中41mg(3.02mmol)的 碳酸钾溶液处理2mL甲醇中该物质的溶液。室温下将该溶液搅拌1小 时。将反应蒸发并且将残余物分配在水和氯仿中。用氯仿将含水层萃 取两次，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发，得到100 mg的标题化合物(47％)。1H NMR(d6DMSO)：δ9.78(s，1)，8.50(s， 1)，8.48(s，1)，8.15(d，1)，7.95(m，2)，7.65(m，3)，7.21 (m，2)，6.96(d，1)，6.56(dt，1)，3.92(t，2)，2.46(s，3)， 2.1。

方法J：Z-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺的制备：

Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基]-胺：将(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.01 mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入碳钯(50mg)，将得到的悬浮液在 40psi下氢化8小时。该悬浮液通过C盐垫过滤之后真空浓缩滤液， 得到Z-烯烃化合物。该产物溶解于甲醇并且加入HCl(气体)。然后蒸 发溶剂，得到Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺盐酸盐。将该盐溶解于CH2Cl2，并且与 Na2CO3-起搅拌，过滤并且蒸发溶剂，得到大约700mg的游离胺。

1H NMR(CD3OD)：δ8.49(s，1)，8.31(s，1)，8.07(m，1)，7.78 (s，2H)，7.72(m，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝10.5Hz，1H)， 7.25(m，2H)，6.99(m 2H)，5.88(m，1H)，3.95(d，J＝8Hz，2H)， 2.47(s，3H)，2.23(s，3H).MS：M+1，399.3

Z-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺：将Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉 -4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(100mg，0.25 mmol)溶解于DMF(3ml)，HATU(143mg，0.38mmol)并且加入丙烷 甲酸(36mg，0.42mmol)，将得到的溶液搅拌18小时。然后加入水， 用二氯甲烷萃取反应混合物，有机萃取液用盐水洗涤并且用Na2SO4干 燥。真空浓缩之后，在制备HPLC(反相，5-40％CH3CN-H2O)上纯化粗产 物，得到46mg的标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ8.77(s，1H)， 8.72(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00(m 1H)，7.77(m，3H)，7.55 (m，2H)，7.07(d，J＝10Hz，1H)，6.76(d，J＝13Hz，1H)，5.95(m， 1H)，4.2(br没有拆分的m，2H)，2.59(s，3H)，2.3(s，3H)，1.59 (br没有拆分的m，1H)，1.16(br没有拆分的m，1H)，0.79(m，3H). MS：M+1 466.3。

应用上述方法制备下面的实施例。

表1

实施例 序号     名称   方法   LRMS   HPLC   RT 10     (±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶     -3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺   A   436.0   4.48 11     1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨     基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-环丙基-脲   D   499.0   5.74 12     N-(3-{7-氯-4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-     苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺   B   492.0   6.07 13     N-(3-{7-氯-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基   B   472.2   5.79

氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰 胺     14 挂-6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D   555.0     5.19     15 1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-(2-氟-乙基)- 脲     D   505.0     5.65     16 1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-(2-羟基-乙 基)-脲     D   503.0     4.98     17 3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑 啉-基乙炔基}-哌啶-3-醇     A   452.0     4.01     18 2-(2-羟基-乙基硫烷基(sulfanyl))-N-(3-{4-[3- 甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     C   500.0     4.87     19 N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-(2-羟基-乙基硫烷 基)-乙酰胺     C   520.0     5.15     20 (±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-吗啉 -2-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   438.0     4.29     21 2-氰基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   448.9     5.18     22 N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丁酰胺     B   452.0     5.61     23 戊酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B   466.0     6.02     24 2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   454.0     5.24

    25 N-(4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-乙酰胺     B   438.1     5.11     26 [6-(4-氨基-丁-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基 -4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     A   396.1     4.04     27 N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲基硫烷基-乙酰胺     B   4 70.2     5.50     28 3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑 啉-6-基}-丙-2-炔基)-1-醇     B   383.0     4.97     29 [6-(3-甲基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基 -4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     B   397.3     6.23     30 4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑 啉-6-基}-丁-3-炔基-1-醇     B   397.1     5.17     31 2-甲基-4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-2-醇     B   411.0     5.62     32 (3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸甲酯     B   440.3     5.61     33 N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-甲磺酰胺     B   460.0     5.38     34 N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   424.1     4.94     35 [3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3 基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   452.0     4.10     36 2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   458.0     5.52     37 2-甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     C   453.1     4.08     38 2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰 胺     C   467.3     4.15

    39 (±)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-[4-(吡 啶-3-基氧)-苯基]-胺     A   422.1     4.13     40 [3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4- 喹唑啉-4-基)-胺     A   452.1     4.11     41 [3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙 炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   456.1     4.57     42 [3-氟-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙 炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   440.1     4.38     43 (6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-[4-(吡啶-3-  基氧)-苯基]-胺     A   422.1     4.11     44  2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-  苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   470.3     4.87     45  N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺     B   474.2     5.48     46  N-(3-{4-[3-氟-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺     B   458.3     5.23     47  [3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基  乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   436.0     4.52     48  2，2-二甲基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-  苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰胺     A   452.3     5.60     49  N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-  喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-异丁酰胺     B   466.3     6.01     50  {6-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-喹唑啉  -4-基}-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     B   441.1     6.11     51  2-二乙基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰  胺     C   495.1     4.45     52  (±)-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯  基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基}-胺     A   450.0     4.47

    53 [3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌 啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  450.0   4.39     54 2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙 酰胺     B  468.0   5.33     55 2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 乙酰胺     B  498.3   5.34     56 (±)-四氢-呋喃-2-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 酰胺     B  480.0   5.45     57 (±)-4，4-二甲基-5-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-唑烷-2- 酮     B  466.0   5.70     58 {6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-1-炔基]-喹唑啉 -4-基}-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     B  455.3   6.23     59 4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑 啉-6-基乙炔基}-哌啶-4-醇     A  452.0   3.82     60 1-甲基-4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-哌啶-4-醇     B  466..  1   4.03     61 (±)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯 基]-(6-哌啶-3-乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  450.0   4.52     62 [3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌 啶-4-乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  450.0   4.49     63 2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙 酰胺     B  468.8   5.38     64 [6-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲 基-4-(吡啶-3-基氧)-3-苯基]-胺     B  411.2   6.30

    65 (±)-[4-(2-氨-吡啶-3-基氧)-3-甲基-苯基]-(6- 哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  470.0     4.89     66 环丙烷甲酸(4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-酰胺     B  464.3     5.63     67 [4-(2-氯-吡啶-3-基氧)-3-甲基-苯基]-(6-哌啶 -4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  470.0     4.86     68 N-(3-{4-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧)-3-甲基-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺     B  488.0     5.84     69 N-(4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-2-甲基硫烷基-乙酰胺     B  484.2     5.64     70 [3-氨-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-(4-甲氧基-丁 -1-炔基)-喹唑啉-4-基]-胺     B  431.1     6.67     71 (±)-4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丁-3-炔-1，2-二醇     A  413.1     4.31     72 (±)-[3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-(6-哌啶 -3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  434.1     3.88     73 [3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基 乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  436.1     3.91     74 2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B  452.0     4.71     75 2，2-二氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B  460.2     5.63     76 N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2，2-二氟-乙酰胺     B  482.2  480.1     5.92     77 R-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     A  479.1     4.22     78 (±)-四氢-呋喃-3-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰 胺     B  500.0     5.39

    79  环丙烷甲酸(4-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基  氨基]-喹唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-酰胺     B  484.0   5.92     80  N-(4-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-2-甲基硫烷基-乙酰胺     B  505.4   5.91     81  1-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-  喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-苯基-脲     D  501.1   6.17     82  1-环己基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯  基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲     D  507.2   6.24     83  1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-环己基-脲     D  528.1   6.49     84  2-羟基-N-(4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基  氨基]-喹唑啉-6-基}-丁-3-炔基)-乙酰胺     A  454.2   4.78     85  E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇     E  385.1   4.71     86  E-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-(3-吗啉  -4-基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺     F  454.1   4.14     87  2-甲磺酰基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-  苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B  502.0   5.00     88  N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲磺酰基-乙酰胺     B  522.0   5.28     89  (3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹  唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-硫代氨基甲酸S-甲酯     B  456.2   6.02     90  (3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑  啉-6-基}-丙-2-炔基)-硫代氨基甲酸S-甲酯     B  476.1   6.29     91  [4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-哌啶-4-基  乙炔基-喹唑啉-4-基]-胺     A  436.1   4.24     92  (±)-[4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-哌啶  -3-基乙炔基-喹唑啉-4-基]-胺     A  436.0   4.85     93  N-(3-{4-[2-甲基-吡啶-3-基氧]-苯基氨基}-喹唑     B  424.1   4.85

啉-6-基)-丙-2-炔基)-乙酰胺     94 N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氧代-丙酰胺     B  452.1     5.64     95 N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氧代-丙酰胺     B  474.3  472.3     5.93     96 N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰胺酸乙酯     B  496.2     5.56     97 N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰胺酸乙酯     B  516.0     5.84     98 N-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2，2，2-三 氟乙酰胺     B  506.0     6.76     99 (±)-N-(1-羟甲基-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰 胺     B  454.1     4.47     100 (±)-[3-乙炔基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-哌 啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基]-胺     A  446.1     4.33     101 [3-乙炔基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-哌啶-4- 基乙炔基-喹唑啉-4-基]-胺     A  446.1     4.27     102 3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔-1-醇     B  403.1     5.43     103 (±)-N-(1-羟甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 乙酰胺     B  468.1     4.66     104 (±)-N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-1-羟甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺     b  474.0     4.78     105 2，2-二氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙 酰胺     B  474.2     5.83

    106     2-甲磺酰基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶     -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-     乙酰胺     B   516.0     5.20     107     2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨     基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   441.8     5.27     108     N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹     唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氟-乙酰胺     B   461.9     5.55     109     2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基     氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰     胺     B   456.2     5.47     110     N-(3-{4-[3-乙炔基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨     基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺     B   464.1     5.16     111     2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯     基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   454.2     5.15     112     [4-(2-氯-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙     炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   456.1     4.64     113     (±)-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3-     基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   456.0     4.67     114     N-(3-{4-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹     唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺     B   474.0     5.54     115     N-(3-{4-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹     唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   444.0     5.25     116     N-(3-{4-[3-乙炔基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨     基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   434.1     4.88     117     1-(2-氯-乙基)-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基     氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲     D   487.2     5.46     118     (±)-[3-氟-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-     哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   454.1     4.57     119     [3-氟-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶     A   454.1     4.56

-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     120 N-(3-{4-[3-氟-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B  442.1   5.19     121 N-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B  458.0   5.48     122 [3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶 -4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  470.0   4.78     123 (±)-[3-氟-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6- 哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A  470.0   4.80     124 乙酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基酯     B  425.1   6.34     125 3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1-醇     B  397.2   5.31     126 乙酸3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基酯     B  439.1   6.57     127 乙酸3-{4-[3-氨-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基酯     B  445.1   6.66     128 2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰 胺     A  454.2   4.81     129 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B  438.0   5.20     130 R-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 酰胺     A  493.0   4.42     131 2-(2-羟基-乙基硫烷基)-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-乙酰胺     C  513.9   5.07     132 (±)-2-甲亚磺酰基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-     B  499.9   4.71

吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔 基)-乙酰胺     133 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-硫代氨基甲酸S- 甲酯     B   469.9     6.25     134 (±)-四氢-呋喃-3-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基 -吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     B   494.0     5.31     135 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氧代-丙酰胺     B   465.9     5.87     136 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰胺酸乙酯     B   510.0     5.77     137 (6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-[4-(吡啶-2- 基氧)-苯基]-胺     A   422.2     3.48     138 (±)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-[4-(吡 啶-2-基氧)-苯基]-胺     A   422.2     3.51     139 N-(3-{4-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   410.1     3.81     140 2-甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 乙酰胺     C   467.0     4.26     141 2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 乙酰胺     C   481.0     4.26     142 (±)-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-1-羟甲基-丙-2-炔基)-乙 酰胺     B   488.0     4.99     143 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-二甲基氨基-乙     C   501.0     4.83

酰胺     144 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺     B   488.0     5.79     145 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氟-乙酰胺     B   476.0     5.79     146 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2，2-二氟-乙酰胺     B   494.0     6.14     147 E-3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑 啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇     E   405.1     5.04     148 2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   440.8     4.05     149 1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔％基)-脲     D   467.2     5.36     150 1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲     D   473.2     5.45     151 1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲     D   453.1     5.16     152 1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲     D   487.1     5.60     153 (±)-2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰胺     A   454.1     4.79     154 N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氧代-丙酰胺     B   466.1     5.85     155 N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   438.1     5.18     156 (±)-2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 丙酰胺     A   468.0     4.98     15 (±)-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基     A   48     5.

    7 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-羟 基-丙酰胺   8.0     32     158 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-乙酰胺     C   536.2     4.46     159 2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     C   569.1     5.93     160 2-(2-羟基-乙基氨基)-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 乙酰胺     C   483.0     4.11     161 N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-二甲基氨基-乙酰胺     C   487.0     4.65     162 N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲基氨基-乙酰胺     C   473.0     4.42     163 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲基氨基-乙酰 胺     C   487.1     4.60     164 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-羟基-乙酰胺     A   474.0     5.13     165 1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-异丙基-脲     D   501.8     5.98     166 1-异丙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲     D   481.0     5.69     167 吗啉-4-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰 胺     D   509.1     5.27     168 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-吗啉-4-基-乙     C   543.3     5.64

酰胺     169 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-吗啉-4-基- 乙酰胺     C   522.8     5.37     170 [6-(3-氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     A   396.3     4.05     171 E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     G   398.2     3.87     172 E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     G   418.0     4.26     173 2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-异丁酰胺     A   468.1     5.04     174 2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-异丁 酰胺     A   482.1     5.24     175 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-羟基-异丁酰胺     A   502.0   504.0     5.55     176 [6-(3-氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-氨 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     A   416.2     4.25     177 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-(2，2，2-三氟 -乙基氨基)-乙酰胺     C   535.3     5.99     178 1，1-二甲基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 脲     D   467.3     5.36     179 3-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-1，1-二乙基-脲     D   515.0     6.32     180 3-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-1，1-二甲基-脲     D   487.1     5.70

    181  E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯  基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺     G   440.3     4.74     182  E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶  -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙  酰胺     G   470.1     5.05     183  吗啉-4-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D   529.0     5.58     184  吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-  基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰  胺     D   513.0     6.00     185  1-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨  基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基-脲     D   473.0     5.37     186  1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨  基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-丙基-脲     D   501.0     6.03     187  1-叔丁基-3-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲     D   515.0     6.56     188  2S-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰  胺     B   468.0     4.95     189  1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨  基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-(2，2，2-三氟-  乙基)-脲     D   540.7     6.19     190  (±)-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶  -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-  酰胺     A   465.2     4.21     191  (±)-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲  基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙  -2-炔基)-酰胺     A   479.3     4.41     192 (±)-氨杂环丁烷-2-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-     A   499.3     4.70

吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔 基)-酰胺     193 1-羟基-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡 啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔 基)-酰胺     B   480.0    5.20     194 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰胺     B   452.1    5.55     195 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丁酰胺     B   466.1    5.88     196 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-异丁酰胺     B   466.1    5.88     197 2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙 酰胺     B   482.1    5.89     198 N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲基硫烷基- 乙酰胺     B   484.0    5.76     199 环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B   464.1    5.76     200 环丁烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B   478.1    6.07     201 [6-(3-氨基-丙-1-炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基 -4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     A   382.1    4.02     202 异唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 酰胺     B   491.0    5.78     203 N-甲基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰 胺     B   452.5    5.79

    204  2-甲氧基-N-(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-  吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔  基)-乙酰胺     B   481.9     5.86     205  N-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶  -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-  乙酰胺     B   466.2     5.82     206  2R-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-丙酰  胺     B   468.0     4.95     207  E-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-  基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺     G   466.1     5.41     208  E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯  基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-丙酰胺     G   454.1     5.07     209  E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶  -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙  酰胺     G   484.0     5.54     210  E-(±)-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡  啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-  丙酰胺     G   484.1     5.45     211  E-2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺     G   458.1     5.48     212  2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-  基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丁基)-  乙酰胺     B   508.0     6.17     213  N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基  氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丁基)-乙酰胺     B   478.0     5.90     214  E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基  氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-氟-乙酰胺     G   478.0     5.55     215  E-环丙烷甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基     G   485.7     5.77

氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺     216 [6-(1-氨基-环丁基乙炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲 基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     A  436.0   4.87     217 (±)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6- 基}-丙-2-炔基)-酰胺     D  537.1   6.1 3     218 哌嗪-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰 胺     D  508.1   4.28     219 3-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-1-乙基-1-(2-羟 基-乙基)-脲     D  531.0   5.41     220 [6-(1-氨基-环丙基乙炔基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲 基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺     A  422.1   5.11     221 E-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇     E  399.2   4.93     222 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-(2-甲氧基-乙 氧基)-乙酰胺     B  532.0   5.86     223 N-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-氧代-丙酰胺     B  486.0   6.17     224 N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-(2-羟基-乙基 硫烷基)-乙酰胺     C  534.0   5.57     225 N-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲基硫烷基-乙 酰胺     B  504.0   6.04     226 吡咯烷-2R-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰     A  513.4   4.86

 胺     227  吡咯烷-2R-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-  苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     A   499.0     4.45     228  (±)-2-甲亚磺酰基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-  基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙  酰胺     B   486.1     4.52     229  (±)-2-甲亚磺酰基-N-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基  氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰  胺     B   506.0     4.81     230  (±)-四氢-呋喃-3-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶  -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-  酰胺     B   480.1     5.11     231  2-羟基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基  氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     A   440.3     4.60     232  2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯  基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺     B   467.9     5.62     233  [3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基  乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   436.6     4.35     234  环丁烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯  基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B   464.0     5.78     235  环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯  基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B   450.0     5.44     236  [3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基  乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   436.0     4.64     237  (6-氮杂环丁烷-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-[3-甲  基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]胺     A   407.9     4.10     238  N-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-  苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-2-甲氧基-  乙酰胺     B   481.9     5.96

    239 2-[4-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-哌嗪-1-基]-乙醇     A   495.4     4.10     240 (±)-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)- 乙酰胺     B   467.9     5.57     241 [3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3R-基 乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   436.0     4.48     242 [3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3S-基 乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   436.0     4.48     243 (±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-吡咯烷 -3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺     A   422.2     4.30

表II

    实施例     序号 名称     方法     LRMS     HPLC     RT     244 1-(2-甲氧基-乙 基)-1-甲基-3-(3-{4-[3- 甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     D     511.1     5.61     245 (±)-2-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     523.1     5.19     246 (±)-3-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉     D     509.1     4.75

-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     247 顺-和反-2，5-二甲基- 吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3- 甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     521.1     6.38     6.28     248 1-异丁基-1-甲基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     D     509.1     6.45     249 N-(1-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基乙炔基}-环丙基)- 乙酰胺     B     464.0     5.46     250 2-甲氧基 -N-(1-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基乙炔 基}-环丙基)-乙酰胺     B     5.76     493.7     251 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-丙酰胺     G     474.0     5.53     252 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-甲氧     G     504.0     5.67

基-丙酰胺     253 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-甲氧 基-乙酰胺     G     489.7     5.52     254 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-乙氧 基-乙酰胺     G     504.0     5.89     255 (3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-氨基 甲酸叔丁酯     B     496.3     7.11     256 2-(R)-羟基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-丙酰胺     B     468.0     5.04     257 环丁烷甲酸(3-{4-[3- 氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B     498.0     500.0     6.36     258 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-丙酰     B     472.0     474.0     5.86

胺     259 环丙烷甲酸(3-{4-[3- 氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B     484.0     486.0     6.06     260 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-异丁 酰胺     B     486.1     488.1     6.17     261 (±)-N-(3-{4-[3-氨 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-2-甲 氧基-丙酰胺     B     502.0     504.0     6.00     262 (±)-2-甲氧基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-丙酰胺     B     482.1     5.73     263 5-氧代-吡咯烷基-2R- 甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     B     507.1     4.73     264 E-1-羟基-环丙烷甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙     I     482.0     4.65

基)-酰胺     265 E-2S-羟基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-丙酰胺     I     470.1     4.56     266 E-2R-羟基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-丙酰胺     I     470.1     4.60     267 E-2-羟基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-乙酰胺     I     456.1     4.51     268 1-氰基甲基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     D     478.1     5.26     269 1-环丁基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     D     492.8     5.90     270 1，1，3-三甲基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基     D     481.1     6.30

氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     271 1-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔 基)-1，3，3-三甲基-脲     D     501.1     6.52     272 1-乙基-1-(2-羟基-乙 基)-3-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     D     511.1     5.20     273 (±)-3-二甲基氨基-吡 咯烷基-1-甲酸(3-{4-[3- 甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     536.1     4.40     274 吗啉-4-甲酸(1-甲基 -3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     D     523.4     5.58     275 挂-6-氨基-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷-3-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     D     520.9     4.28     276 挂-6-羟甲基-3-氮杂     D     535.1     4.98

双环[3.1.0]己烷-3-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     277 (3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     D     439.8     4.81     278 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙烯基)-2-羟基- 乙酰胺     I     476.0     4.86     279 哌嗪-1-甲酸(1，1-二 甲基-3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     536.1     4.74     280 1-(1，1-二甲基 -3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-3-乙基-脲     D     495.3     6.11     281 吗啉-4-甲酸(1，1-二 甲基-3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     537.3     6.02

    282 1，3-二甲基 -1-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     D     467.1     5.51     283 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-1，1-二甲基-丙 -2-炔基)-2-羟基-乙酰胺     B     5.02     5.04     5.74     284 N-(1，1-二甲基 -3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-2-羟基-乙酰胺     B     482.2     5.46     285 E-1，1-二乙基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-脲     H     497.1     5.72     286 E-吡咯烷-1-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     H     495.1     5.40     287 E-1-乙基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯     H     469.1     4.80

丙基)-脲     288 E-吗啉-4-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     H     511.1     4.75     289 (±)-1-乙基-1-(2-羟 基-乙基)-3-(1-甲基 -3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-脲     D     525.1     5.51     290 (±)-1-乙基-3-(1-甲 基-3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     D     481.1     5.68     291 4-甲基-哌嗪-1-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     D     522.3     4.44     292 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-2-氰 基-乙酰胺     B     483.1     5.73     293 2-氰基-N-(3-{4-[3- 甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-     B     463.1     5.44

基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-乙酰 胺     294 E-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-甲基 硫烷基-乙酰胺     G     486.3     5.33     295 E-5-氧代-四氢-呋喃 -2R-甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     G     510.2     5.58     296 E-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-甲磺酰 胺     G     476.0     5.36     297 (±)-5-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基乙炔基}-吗啉-3-酮     B     466.1     5.22     298 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2S-羟基 -丙酰胺     I     490.1     5.06     299 E-1-羟基-环丙烷甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-     I     502.2     5.24

吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     300 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-羟基- 异丁酰胺     I     504.2     5.24     301 (±)-E-N-(3-{4-[3- 氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-羟基- 丙酰胺     I     490.0     5.07     302 2R-氨基 -N-(3-{4-[3-氨-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-丙酰胺     A     487.1     4.54     303 2R-氨基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-丙酰胺     A     467.2     4.35     304 (±)-4-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基乙炔基}-唑烷-2- 酮     A     452.2     5.40     305 (±)-E-3，3，3-三氟     I     524.1     5.52

-2-羟基-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-丙酰胺     306 (±)-E-2-羟基-3-甲 基-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-丁酰胺     I     498.2     5.49     307 (±)-2-甲氧基甲基-吡 咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     557.1     6.42     308 (±)-2-羟基甲基-吡咯 烷-1-甲酸(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     543.2     5.61     309 (±)-1-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔 基)-3-(1，2-二甲基-丙 基)-脲     D     529.2     6.87     310 (±)-1-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔     D     529.2     6.89

基)-3-(1，1-二甲基-丙 基)-脲     311 (±)-1-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔 基)-3-(1-羟基甲基-丙 基)-脲     D     531.1     5.41     312 1-(3-{4-[3-氨 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔 基)-3-(1-乙基-丙基)-脲     D     529.1     6.63     313 (±)-1-仲丁基 -3-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-脲     D     515.1     6.32     314 (±)-1-(1，1-二甲基- 丙基)-3-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     D     509.2     6.60     315 (±)-1-(1-羟基甲基- 丙基)-3-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     D     511.2     5.13     316 1-(1-乙基-丙     D     509.3     6.35

基)-3-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     317 (±)-1-仲丁基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-丙 -2-炔基)-脲     D     495.3     6.07     318 氮杂环丁烷-1-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     D     479.2     5.46     319 1-(1，2-二甲基-丙 基)-3-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     D     509.2     6.36     320 哌啶-1-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     D     507.3     6.21     321 E-吡啶-2-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     G     503.3     6.11

    322 E-2-异丙氧基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-乙酰胺     G     498.3     5.94     323 E-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-苯磺酰 胺     G     538.1     6.51     324 E-乙磺酸(3-{4-[3-甲 基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     G     490.3     5.62     325 E-1H-咪唑-4-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     G     492.3     5.53     326 E-异唑-5-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     G     493.2     5.41     327 E-吡咯烷-1-甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     H     515.2     5.77

    328 E-吗啉-4-甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     H     531.1     5.20     329 E-N-(3-{4-[3-氧 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-甲基 硫烷基-乙酰胺     G     506.1     5.81     330 E-5-氧代-四氢-呋喃 -2R-甲酸(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     G     530.2     5.44     331 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-环丙 基甲氧基-乙酰胺     G     530.2     6.34     332 (±)-E-N-(3-{4-[3- 氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-羟基 -3-甲基-丁酰胺     I     518.2     5.73     333 E-N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-甲磺酰     G     496.1     5.72

胺     334 E-2R-羟基甲基-吡咯 烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     H     525.2     4.91     335 E-2S-羟基甲基-吡咯 烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     H     252.2     4.92     336 E-2-环丙基甲氧基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-乙酰胺     G     510.3     6.00     337 E-1-异丙基基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-脲     H     483.2     5.33     338 氮杂环丁烷-1-甲酸 (3-{4-[3-氨-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     D     499.2     5.73     339 哌嗪-1-甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨     D     528.2     4.65

基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-酰胺     340 2-甲氧基-N-(3-{7-甲 氧基-4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-乙酰胺     B     498.2     5.47     341 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-7-甲氧基 -喹唑啉-6-基}-丙-2-炔 基)-2-甲氧基-乙酰胺     B     518.2     5.76     342 3-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔 基)-1-(2-甲氧基-乙基)- 甲基-脲     D     531.2     5.92     343 N-(3-{7-甲氧基 -4-[3-甲基-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-丙-2- 炔基)-乙酰胺     B     468.2     5.21     344 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-7-甲氧基 -喹唑啉-6-基}-丙-2-炔 基)-乙酰胺     B     488.2     5.50     345 1，1-二异丙基     D     553.3     6.79

-3-(3-{7-甲氧基-4-[3- 甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-脲     346 (±)-2-甲基-哌啶-1- 甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-酰胺     D     521.3     6.53     347 E-氮杂环丁烷-2S-甲 酸(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-酰胺     G     481.3     4.10     348 E-1-氨基-环丙烷甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     G     481.3     4.40     349 E-2-氨基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-异丁酰胺     G     483.3     4.12     350 E-5-氧代-吡咯烷-2R- 甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     G     509.2     4.45

    351 E-2R-氨基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-丙酰胺     G     469.3     4.09     352  E-2S-氨基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-丙酰胺     G     469.3     4.09     353 E-5-氧代-吡咯烷-2R- 甲酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-酰胺     G     509.2     4.42     354  E-异唑-5-甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     G     513.0     5.86     355 E-3-(3-{4-[3-氨 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-1，1-二 乙基-脲     H     517.2     6.11     356 E-吡啶-2-甲酸 (3-{4-[3-氯-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙     G     523.1     6.47

基)-酰胺     357 N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-甲磺 酰胺     B     474.2     5.66     358 N-(3-{4-[3-氯 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-甲磺 酰胺     B     494.1     5.93

表II

    实施例     序号 名称     方法     质谱     RT     359 Z-环丙烷甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙 基)-酰胺     J     466.3     4.65     360 Z-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-乙酰胺     J     440.3     5.56     361 Z-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-异丁酰 胺     J     468.3     6.75     362 3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧)-苯基     B     454.3     5.93

    氨基]-喹唑啉-6-基}-丙    -2-炔基)-氨基甲酸甲酯     363     (3-{4-[3-氯-4-(6-     甲基-吡啶-3-基氧)-苯基     氨基]-喹唑啉-6-基}-丙     -2-炔基)-氨基甲酸甲酯     B     474.2     476.2     6.20     364     3-{4-[3-氨-4-(6-甲     基-吡啶-3-基氧)-苯基氨     基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-     炔基)-氨基甲酸叔丁酯     B     517.3     7.34     365     E-(3-{4-[3-甲基     -4-(6-甲基-吡啶-3-基     氧)-苯基氨基]-喹唑啉     -6-基}-烯丙基)-氨基甲     酸叔丁酯     G     498.2     7.01     366     3-甲基-吡啶-2-甲酸     (3-{4-[3-甲基-4-(6-甲     基-吡啶-3-基氧)-苯基氨     基]-喹唑啉-6-基}-烯丙     基)-酰胺     (     517.2     6.39     367     E-N-(3-{4-[3-氨     -4-(6-甲基-吡啶-3-基     氧)-苯基氨基]-喹唑啉     -6-基}-烯丙基)-苯磺酰     胺     G     558.2     6.83     368     2-氟-N-(3-{4-[3-甲     基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基     氧)-苯基氨基]-喹唑啉     -6-基}-丙-2-炔基)-乙酰     胺     B     457.2     4.92     369     [3-甲基-4-(2-甲基-     嘧啶-5-基氧)-苯基]-(6-     A     451.5     4.09

    哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉     -4-基}-胺     370     2-甲氧基     -N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-     甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基     氨基]-喹唑啉-6-基}-丙     -2-炔基)-乙酰胺     B     469.3     4.86     371     E-2-甲氧基     -N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-     甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基     氨基]-喹唑啉-6-基}-烯     丙基)-乙酰胺     G     471.3     4.71     372     2-甲氧基     -N-(3-{4-[3-甲基-4-(嘧     啶-5-基氧)-苯基氨基]-     喹唑啉-6-基}-丙-2-炔     基)-乙酰胺     B     455.4     4.79     373     N-(3-{4-[3-甲基     -4-(嘧啶-5-基氧)-苯基     氨基]-喹唑啉-6-基}-丙     -2-炔基)-异丁酰胺     B     453.1     5.16     374     3-甲基-异唑-5-甲     酸(3-{4-[3-甲基-4-(嘧     啶-5-基氧)-苯基氨基]-     喹唑啉-6-基}-丙-2-炔     基)-酰胺     B     492.1     5.27     375     N-(3-{4-[3-甲基     -4-(嘧啶-5-基氧)-苯基     氨基]-喹唑啉-6-基}-丙     -2-炔基)-甲磺酰胺     B     461.1     4.92     376     (±)-[3-甲基-4-(嘧     啶-5-基氧)-苯基]-(6-哌     A     437.2     4.016

啶-3-基乙炔基-喹唑啉 -4-基}-胺     377 2-甲氧基-N-甲基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡 啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-丙-2-炔 基)-乙酰胺     B     468.3     5.52     378 E-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-乙酰胺     G     426.2     5.02     379 E-2-甲氧基 -N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡 啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-烯丙基)- 乙酰胺     G     456.2     5.27     380 E-(3-{4-[3-甲基 -4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-氨基甲酸甲酯     G     442.3     5.60     381 E-N-(3-{4-[3-甲基 -4-(吡啶-3-基氧)-苯基 氨基]-喹唑啉-6-基}-烯 丙基)-甲磺酰胺     G     462.0     5.29     382  E-环丙烷甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹 唑啉-6-基}-烯丙基)-酰 胺     G     452.2     5.48     383 E-吡啶-2-甲酸 (3-{4-[3-甲基-4-(吡啶 -3-基氧)-苯基氨基]-喹     G     489.1     6.15

唑啉-6-基}-烯丙基)-酰 胺     384 E-1-乙基 -3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡 啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基}-烯丙基)- 脲     H     455.3     5.16

利用方法A至J和合适的起始物(根据本领域公知的方法制备)，可 以制备下面的化合物，这些化合物是本发明的部分：

Z-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺

E-2-(2-氟乙氧基)-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺

Z-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-烯丙基)-2-氟-乙酰胺

2-羟基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺

E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-异丁酰胺

1-乙基-3-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]- 喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-脲

1-乙基-3-[1-(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-乙基)-环丙基]-脲

3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3- 基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺

N-(3-{7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺

E-1-甲氧基-环丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-酰胺

N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺

(±)-E-1-(2-氟-乙基)-3-(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡 啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-脲

E-N-[1-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑 啉-6-基}-乙烯基)-环丙基]-甲磺酰胺

(±)-E-四氢-呋喃-3-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺

E-吗啉-4-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺

N-[1-(2-{4-[3-氨-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉 -6-基}-乙基)-环丙基]-甲磺酰胺

(±)-E-四氢-呋喃-2-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)- 苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺

(±)-乙磺酸(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯 基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺

(±)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基 氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺

和上述化合物的药学可接受盐，溶剂合物和前体药物。

本发明是申请日为2001年6月14日的中国专利申请01811470.9 的分案申请，原申请的发明名称为“用于治疗异常细胞生长的取代的 双环衍生物”。

发明背景