1、技术领域
[0001] 本
发明属于医药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其立体异构体、其药学上可接受的盐及其晶型的新用途。2、背景技术
[0002] 蛋白酪氨酸激酶是一类将
磷酸基团从ATP催化转移到位于
蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响
信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致
肿瘤生长，最终引发熟知的
疾病——癌症。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷
酸化过程，起到
治疗癌症和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
[0003] 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是
鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源体。已有研究表明，EGFR的高表达存在于神经胶质瘤、头颈癌、非小细胞
肺癌、胃癌、胰腺癌、
乳腺癌、
前列腺癌等多种实体瘤中，抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可以有效抑制肿瘤的生长。目前小分子EGFR抑制剂可分为第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为阿法替尼，第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为奥希替尼(AZD9291)，2015年在美国批准上市，AZD9291是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。不过已经报道了癌症患者在使用第三代不可逆EGFR抑制剂治疗过程中EGFR外显子20中发现新的C797S突变，因此寻找对C797S突变具有良好效果的药物迫在眉睫。
[0004] WO2012027960A1公开了一系列Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。
[0005] 在对上述
专利化合物进行研究的过程中，
发明人意外地发现，部分化合物除了对HER2/4具有抑制作用外，还对C797S具有良好的抑制作用，无论是对于C797S单突变，还是EGFR_C797S/L858R、EGFR_T790M/C797S双突变，甚至对于EGFR_L858R/T790M/C797S、EGFR_d746-750/T790M/C797S三突变，均具有良好的抑制作用。3、发明内容
[0006] 本发明涉及式(I)所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其晶型的新用途。
[0007] 本发明的技术方案如下所示：
[0008] 方案1：式(I)所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐晶型在制备用于治疗携带EGFR_T790M突变、EGFR_L858R突变、EGFR_C797S突变、EGFR_d746-750突变、EGFR_T790M/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_T790M/d746-750突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_L858R/d746-750突变、EGFR_C797S/d746-750突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变的肿瘤患者的药物中的用途，
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元并环C0-6烷基、7-10元螺环C0-6烷基或7-10元桥环C0-6烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个
碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，
[0012] Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷
氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和C3-8环烷基；
[0013] R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
[0014] Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C3-8环烷基，不饱和的C5-7环
烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基，其中所述C3-8环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
[0015] Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-6烷氧基；
[0016] R3选自氢，卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
[0017] R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
[0018] L选自共价键，O，S(O)m，N(H)m，NCH3或C(O)；
[0019] n选自1，2或3；和
[0020] m独立选自0，1或2。
[0021] 方案2、如方案1所述的用途，其中，
[0022] R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元饱和并环C0-4烷基、7-10元饱和螺环C0-4烷基或7-10元饱和桥环C0-4烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，
[0023] Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和C3-6环烷基；
[0024] R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
[0025] Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-6环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
[0026] Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
[0027] R3选自卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基；
[0028] R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
[0029] L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
[0030] n选自1，2或3；和
[0031] m独立选自0，1或2。
[0032] 方案3、如方案1或2所述的用途，其中，
[0033] R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团：其中环上的1-3个碳原子可
以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，p选自0，1或2，
[0034] Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基和C3-6环烷基；
[0035] R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
[0036] Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-5环烷基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-5环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
[0037] Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
[0038] R3选自氟，氯，溴，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
[0039] R4、R5和R6各自独立地选自氢，氟或氯；
[0040] L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
[0041] n选自1，2或3；和
[0042] m选自0，1或2。
[0043] 方案4、如方案1-3任一项所述的用途，其中，
[0044] R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团：
[0045] p选自0，1或2，
[0046] Q1选自下列一组基团：卤素，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
[0047] R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
[0048] Q2选自下列一组基团：
[0049] (1)卤素，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基，
[0050] (2)环丙基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
[0051] Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，卤素取代的C1-4烷氧基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基；
[0052] R3选自氟或氯；
[0053] R4、R5和R6为氢；
[0054] L选自共价键或O；
[0055] n为2；和
[0056] m独立选自0，1或2。
[0057] 方案5、如方案1-4任一项所述的用途，其中，
[0058] R1选自：
[0059] R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
[0060] Q2选自下列一组基团：
[0061] (1)甲氧基和二(C1-4烷基)氨基，
[0062] (2)哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，环丙烷基，环戊烷基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基和噻唑基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
[0063] Q3选自下列一组基团：卤素，羟基、氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基和卤素取代的C1-4烷氧基；
[0064] R3选自氟或氯；
[0065] R4、R5和R6为氢；
[0066] L选自共价键或O；和
[0067] n为2。
[0068] 方案6、如方案1-5中任一项所述的用途，其中，
[0069] R1选自：
[0070] R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
[0071] Q2选自下列一组基团：甲氧基，二甲胺基，二乙胺基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；R3选自氟或氯；
[0072] R4、R5和R6为氢；
[0073] L选自共价键或O；和
[0074] n为2。
[0075] 方案7：如方案1-6中任一项所述的用途，其中，
[0076] R1选自：
[0077]
[0078] 优选R1选自：
[0079]
[0080] 方案8：如方案1-7中任一项所述的用途，其中，
[0081] R2选自氢；
[0082] R3独立的选自氟或氯；
[0083] L选自O；和
[0084] n选自2。
[0085] 方案9：如方案1所述的用途，其中所述的式(I)化合物选自：
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091] 方案10：如方案1-9中任一项所述的用途，其中所述的肿瘤患者携带EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变，优选地，所述的肿瘤患者携带EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变或EGFR_T790M/C797S突变。
[0092] 方案11：如方案1-10任一项所述的用途，其中所述的肿瘤患者携带EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变。
[0093] 方案12：如方案1-11中任一项所述的用途，其中所述的药学上可接受的盐选自
盐酸盐、二盐酸盐、
氢溴酸盐、
硫酸盐、
酒石酸盐、
甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、
柠檬酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-
甲苯磺酸盐、
萘磺酸盐；
[0094] 所述的晶型选自式(I)化合物游离体晶型、式(I)化合物的药学上可接受的盐的晶型、式(I)化合物的
溶剂化物晶型、式(I)化合物的药学上可接受的盐的
溶剂化物晶型或式(I)化合物的共晶体。
[0095] 方案13：如方案1-12中任一项所述的用途，其中所述的肿瘤选自脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、胆囊癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子
宫颈癌、子宫内膜癌、
结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌中的一种或多种。
[0096] 方案14：如方案13所述的用途，所述肿瘤选自肺癌，优选非小细胞肺癌。
[0097] 方案15：如方案1-14中任一项所述的用途，其中，所述的肿瘤对EGFR_T790M抑制剂具有耐药性。
[0098] 方案16：如方案15所述的用途，所述的EGFR_T790M抑制剂选自AZD9291、HM-61713、TAS-121、AC-0010、EGF-816、AST-2818、ES-072、迈华替尼、BPI-15086、
艾氟替尼、D-0316、BPI-7711、YK-029A、CO-1686、艾维替尼以及上述化合物药学上可接受的盐的一种或多种。
[0099] 方案17：式(1)所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其晶型的药物制剂在制备用于治疗携带EGFR_T790M突变、EGFR_L858R突变、EGFR_C797S突变、EGFR_d746-750突变、EGFR_T790M/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_T790M/d746-750突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_L858R/d746-750突变、EGFR_C797S/d746-750突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变的肿瘤患者的药物中的用途，
[0100]
[0101] 其中，R1、R2、R3、L和n的定义如方案1所述。
[0102] 方案18：如方案17所述的用途，其中所述的肿瘤患者携带EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变。
[0103] 方案19：如方案17或18任一方案所述的用途，其中所述的肿瘤选自脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、胆囊癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子
宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌中的一种或多种。
[0104] 方案20：式(1)所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其晶型与一种或多种其他抗肿瘤药物的组合物在制备用于治疗携带EGFR_T790M突变、EGFR_L858R突变、EGFR_C797S突变、EGFR_d746-750突变、EGFR_T790M/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_T790M/d746-750突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_L858R/d746-750突变、EGFR_C797S/d746-750突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变的肿瘤患者的药物中的用途，
[0105]
[0106] 其中，R1、R2、R3、L和n的定义如
权利要求1所述。
[0107] 方案21：如方案20所述的用途，其中所述的肿瘤患者携带EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变。
[0108] 方案22：如方案20或21任一方案所述的用途，其中所述的肿瘤选自脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、胆囊癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌中的一种或多种。
[0109] 方案23：如方案20-22中任一方案所述的用途，所述组合物还包含药学上可接受的任一载体。
[0110] 方案24：式(1)所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗携带EGFR突变的肿瘤患者的药物中的用途，其特征在于，EGFR的突变位点为T790M、L858R、d746-750、C797S、R108K、A289V、S492R、G598V、G719S、S768I、V769C、D761Y中的一种或多种，
[0111]
[0112] 其中，R1、R2、R3、L和n的定义如权利要求1所述。
[0113] 方案25：如方案24所述的用途，其中所述突变位点为T790M、L858R、d746-750、C797S中的一种或多种。
[0114] 方案26：如方案24或25任一方案所述的用途，其中所述突变位点至少包含C797S。
[0115] 方案27：如方案24-26中任一方案所述的用途，其特征在于，所述突变位点为C797S、C797S/L858R、T790M/C797S、EGFR d746-750/T790M/C797S、EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变。
[0116] 在本
申请的
说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
[0117] 发明详述
[0118] 本发明所述的C797S/L858R，是指EGFR基因在C797S和L858R上的双突变。
[0119] 本发明所述的T790M/C797S，是指EGFR基因在T790M和C797S上的双突变。
[0120] 本发明所述的C797S/d746-750，是指EGFR基因在C797S和d746-750上的双突变。
[0121] 本发明所述的L858R/T790M，是指EGFR基因在L858R和T790M上的双突变。
[0122] 本发明所述的d746-750/T790M，是指EGFR基因在d746-750和T790M上的双突变。
[0123] 本发明所述的d746-750/T790M/C797S，是指EGFR基因在d746-750、T790M和C797S上的三突变。
[0124] 本发明所述的L858R/T790M/C797S，是指EGFR基因在L858R、T790M和C797S上的三突变。
[0125] 本发明所述的d746-750/L858R/C797S，是指EGFR基因在d746-750、L858R和C797S上的三突变。
[0126] 在本发明中，“卤代”是指被“卤素”取代，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0127] 在本发明中，术语“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”是指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
[0128] 在本发明中，术语“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基-O-”基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指C1-6烷氧基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
[0129] 在本发明中，术语“C3-8环烷基”指含有3-8个例如3、4、5、6、7或8个碳原子的单环饱和碳环基团，优选3-6个或3-5个碳原子，其实例包括但不限于环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
[0130] 在本发明中，术语“C1-6烷基氨基”指“C1-6烷基-NH-”基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基、戊氨基、新戊氨基、己氨基等。
[0131] 在本发明中，术语“二(C1-6烷基)氨基”指“(C1-6烷基)2-N-”基团，其中的两个C1-6烷基可以相同或不同，分别如前文所定义；其实例包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等。
[0132] 在本发明中，术语“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”以及“C1-6烷基亚磺酰基”分别指“C1-6烷基-C(O)O-”、“C1-6烷基-C(O)NH-”、“C1-6烷基-SO2-”、“C1-6烷基-SO2NH-”和“C1-6烷基-SO-”基团，其中的C1-6烷基如前文所定义。
[0133] 在本发明中，术语“6-10元并环”是指由至少两个环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子的饱和或不饱和的稠环体系，其中的环碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻。其实例包括但不限于5,6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7,8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2,3,6,7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6,7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6,7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基，2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-
5-基等。
[0134] 在本发明中，术语“7-10元螺环”是指由至少两个环彼此共享一个原子形成的含有7-10个碳原子的饱和或不饱和的稠环体系，其中的环碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻。
其实例包括但不限于6-氮螺[2.5]辛烷-6-基、7-氮螺[3.5]壬烷-7-基、8-氮螺[4.5]癸烷-
8-基、1-甲基-1,7-二氮螺[4.4]壬烷-7-基、2-甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-基、6-氮螺[3.4]辛烷-6-基、2-氧杂-7-氮螺[4.5]癸烷-7-基、2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸烷-8-基、2-甲基-2,7-二氮螺[4.5]癸烷等。
[0135] 在本发明中，术语“7-10元桥环”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-10个碳原子的饱和或不饱和的稠环体系，其中的环碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻。其实例包括但不限于(1S,4S)-2-甲基-2-氮双环[2.2.1]己烷、2-氮双环[2.2.1]庚烷、8-甲基双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8氮双环[3.2.1]辛烷、2-氮双环[2.2.2]辛烷、7-氮双环[2.2.1]庚烷、3-氮双环[3.2.1]辛烷、3-氮双环[3.3.2]癸烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。
[0136] 在本发明中，术语“不饱和的C5-7环烃基”指含有5～7个例如5、6或7个碳原子的单环不饱和碳环基团，其实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等。
[0137] 在本发明中，术语“3-8元杂环基”是指由3-8个例如3、4、5、6、7或8个、优选5-8个碳原子和1-4个(优选1-3个，更优选1-2个)选自氮、氧和硫的杂原子构成的环状体系，其实例包括但不限于下列环形成的基团：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环
丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4,5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡唑烷、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶
酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,4,5-四嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,
3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,
3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、
2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、吗啉等。
[0138] 本发明所述的“C0-6烷基”是指直链或支链的含有0-6个碳原子的烷基，当该烷基含有0个碳原子时表示该烷基不存在，当该烷基含有1-6个碳原子时，其定义如前文“C1-6烷基”所述。
[0139] 本发明所述的“卤代C1-6烷基”是指一个或多个卤素原子取代C1-6烷基上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。
[0140] 本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”是指一个或多个卤素原子取代C1-6烷氧基上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。
[0141] 本发明所述的式(I)化合物的立体异构体包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。光学异构体是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体的形式存在。
[0142] 本发明式(I)化合物含有烯烃双键，除非特别说明，本发明所述的立体异构体包括其顺式异构体和反式异构体。
[0143] 本发明式(I)化合物可以以互变异构体形式存在，各互变异构体及其混合物都包括在本发明范围内。
[0144] 本发明所述的式(I)化合物的晶型包括式(I)化合物游离体晶型、式(I)化合物的药学上可接受的盐的晶型、式(I)化合物的溶剂化物晶型、式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物晶型、式(I)化合物的共晶体等。所述“溶剂化物”中的“溶剂”包括
水、甲醇、
乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的一种或多种。
[0145] 本发明所述的“式(I)化合物的溶剂化物晶型”和“式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物晶型”中式(I)化合物与溶剂的分子比例为任意值，优选10:1-1:10，更优选3:1-1:3，其实例包括但不限于10:1、8:1、7:1、5:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:2、1:3、1:5等。
[0146] 本发明所述的“式(I)化合物的共晶体”包括式(I)化合物与氨基酸、
羧酸类化合物、糖类、矿物质、维生素或药物赋形剂等的一种或多种通过非共价键结合形成的共晶体系。
[0147] |[W用1]
[0148] 本发明式(I)化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。本发明式(I)化合物的药学上可接受的盐包括在
碱性基团部位(如氨基等)形成的盐以及在酸性基团部位(如羟基、羧基等)形成的盐。在碱性基团部位形成的盐包括与
无机酸形成的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，
硫酸盐等；与有机羧酸形成的盐，如酒石酸盐，甲酸盐，乙酸盐、乳酸盐，柠檬酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐等；与磺酸形成的盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，萘磺酸盐等；在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠，
钾等形成的盐；与碱土金属如
钙，镁等形成的盐；铵盐；以及与含氮有机碱形成的盐，所述有机碱包括但不限于例如三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，吡啶，N,N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙基胺，二环己基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-苄基-β-苯乙基胺，1-二苯羟甲胺，N,N’-二苄基亚乙基二胺等。
[0149] 本发明所述的“式(I)化合物的药学上可接受的盐”和“式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物晶型”中，式(I)化合物与相应碱金属、其他金属、有机碱、无机酸、
有机酸的分子比例可为任意值，优选10:1-1:10，更优选3:1-1:3，其实例包括但不限于10:1、8:1、7:1、5:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:2、1:3、1:5等。
[0150] 本发明所述的“药物制剂”，为药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺
给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的
固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、
粘合剂、崩解剂、
润滑剂等。用于
肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
[0151] 本发明还提供治疗携带EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变的肿瘤患者的方法，其包括向需要此治疗的患者给予
治疗有效量的式(I)化合物，可以通过本领域中已知的任何常规和可接受的方式给药，治疗有效量根据患者的种族、性别、年龄、体重、医疗条件、疾病的类型、疾病的严重程度、施用途径和相关健康状况以及本领域技术人员已知的其他因素进行调整。
[0152] 本发明还提供式(1)化合物与一种或多种其他抗肿瘤药物的组合物，可将这些其他药物与式(1)化合物同时或相继给药，用于治疗携带EGFR_C797S突变、EGFR_C797S/L858R突变、EGFR_T790M/C797S突变、EGFR_d746-750/T790M/C797S突变、EGFR_L858R/T790M/C797S突变或EGFR_d746-750/L858R/C797S突变的肿瘤患者。
[0153] 所述的组合物还可包含药学上可接受的任一载体，其中所述的载体包括但不仅限于：填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、
表面活性剂、
防腐剂、
着色剂、矫味剂、芳香剂、泡腾剂、乳化剂、絮凝剂、反絮凝剂、
抑菌剂、增溶剂。
[0154] 本发明所述的“其他抗肿瘤药物”，选自抗
代谢物，包括但不限于卡培他滨、吉西他滨；选自生长因子抑制剂，包括但不限于帕唑帕尼、伊
马替尼；选自
抗体，包括但不限于赫赛汀、贝伐单抗；选自有丝分裂抑制剂，包括但不限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤
激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；选自金属铂类，包括但不限于卡铂、
顺铂、奥沙利铂；选自拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于拓扑特肯；选自免疫抑制类，包括但不限于依维莫司。
[0155] 本发明所述的肿瘤、癌症或癌，还包括原发器官、组织和/或任何其它
位置中的转移，不管肿瘤转移的位置。4、具体实施方式
[0156] 以下结合实验例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实验例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0157] 下述缩写所代表的定义如下：
[0159] DMSO：二甲基亚砜
[0160] HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸
[0161] Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚
[0162] DTT：二硫苏糖醇
[0163] 50×其中的“×”：倍
[0164] 实验例一体外酶学活性实验
[0165] 供试品：化合物18-2晶型I，自制，其化学名称、XRPD图谱及制备方法参考国际专利申请WO2017107985A1的制备
实施例。
[0166] 实验方法：利用Mobility Shift Assay的方法在Km ATP的情况下，在激酶EGFR_C797S，EGFR_C797S/L858R，EGFR_T790M/C797S和EGFR_T790M/C797S/L858R上对化合物进行筛选。
[0168] (1)用于检测激酶的1倍激酶缓冲液
[0169] 50mM HEPES(pH 7.5)、0.0015％Brij-35、5mM MgCl2、2mM DTT。
[0170] (2)终止液
[0171] 100mM HEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent#3、50mM EDTA。
[0172] 2、化合物配制
[0173] (1)根据拟用的最高浓度，用100％DMSO将化合物配成50×的母液。
[0174] (2)取一
块新的96孔板，第二个孔加入100μL化合物母液，其他孔加入60μL的100％DMSO。从第2孔中取20μL化合物加入第3孔中，依次往下做4倍稀释，共稀释10个浓度。
[0175] (3)在上述96孔板中第1孔和第12孔中分别加入100μL 100％DMSO，做为对照孔。
[0176] (4)从(3)所述96孔板的每一孔取10μL到另一块96孔板中，加入90μL 1倍激酶缓冲液。震荡10min，混合。
[0177] (5)从(4)所述96孔板中取出5μL到一块384孔反应板，例如，从96孔板的A1孔转移到384孔板的A1和A2孔中，从96孔板的A2孔转移到384孔板的A3和A4孔中，以此类推。
[0178] 3、激酶反应
[0179] (1)配制2.5倍酶溶液
[0180] 将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。
[0181] (2)配制2.5倍的底物溶液
[0182] 将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
[0183] (3)向384孔板中加入2.5倍酶溶液
[0184] 在384孔反应板中加入10μL的2.5倍酶溶液，室温下孵育10分钟。
[0185] (4)向384孔板中加入2.5倍的底物溶液
[0186] 在384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液。
[0187] (5)激酶反应和终止
[0188] 28℃下孵育一定时间(由各个激酶决定)，加25μL终止液终止反应。
[0189] 4、Caliper读取转化率数据
[0190] 5、抑制率计算
[0191] 通过转化率计算抑制百分率
[0192] Percent抑制率＝(max-conversion)/(max-min)×100。
[0193] 其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率，conversion是指化合物每个浓度的测定值。
[0194] 6、将数据输入XLFit excel(4.3.1版本中)作图得IC50值。
[0195] 实验结果和结论：
[0196] 表1化合物18-2晶型I对所选酶的IC50(nM)值
[0197]
[0198] 由上述结果可知，本发明化合物对EGFR_C797S、EGFR_C797S/L858R、EGFR_T790M/C797S、EGFR_T790M/C797S/L858R均具有良好的抑制作用，对于治疗EGFR基因上的C797S突变具有潜在的研究价值。
[0199] 实验例二体外酶学活性实验
[0200] 供试品：本发明化合物，按照
现有技术方法自制，其化学名称、结构式见本说明书发明内容部分。
[0201] 实验方法：利用Mobility Shift Assay的方法在Km ATP的情况下，在激酶EGFR_C797S和EGFR_C797S/L858R上对化合物进行筛选。
[0202] 1、试剂配制
[0203] (1)用于检测激酶的1倍激酶缓冲液
[0204] 50mM HEPES(pH 7.5)、0.0015％Brij-35。
[0205] (2)终止液
[0206] 100mM HEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent#3、50mM EDTA。
[0207] 2、化合物配制
[0208] (1)化合物的检测起始浓度为10μM，用100％DMSO将化合物配成50×的母液。
[0209] (2)取5μl 10mM化合物，加入95μl的100％DMSO，配制成500μM化合物溶液，依次往下做4倍稀释10个浓度。
[0210] (3)在上述96孔板中第1孔和第12孔中分别加入100μL 100％DMSO，做为对照孔。
[0211] (4)从(3)所述96孔板的每一孔取10μL到另一块96孔板中，加入90μL 1倍激酶缓冲液。震荡10min，混合。
[0212] (5)从(4)所述96孔板中取出5μL到一块384孔反应板，因此，384孔反应板中就有5μL的10％DMSO溶解的5倍化合物及5μL的10％DMSO。阴性对照孔中加入5μL的激酶缓冲液。
[0213] 3、激酶反应
[0214] (1)配制2.5倍酶溶液
[0215] 将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。
[0216] (2)配制2.5倍的底物溶液
[0217] 将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
[0218] (3)向384孔板中加入2.5倍酶溶液
[0219] 在384孔反应板中加入10μL的2.5倍酶溶液，室温下孵育10分钟。
[0220] (4)向384孔板中加入2.5倍的底物溶液
[0221] 在384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液。
[0222] (5)激酶反应和终止
[0223] 28℃下孵育一定时间(由各个激酶决定)，加25μL终止液终止反应。
[0224] 4、Caliper读取转化率数据
[0225] 5、抑制率计算
[0226] 通过转化率计算抑制百分率
[0227] Percent抑制率＝(max-conversion)/(max-min)×100。
[0228] 其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率，conversion是指化合物每个浓度的测定值。
[0229] 6、将数据输入XLFit excel add-in version 5.4.0.8作图得IC50值。
[0230] 实验结果和结论：
[0231] 表2本发明化合物对所选酶的IC50(nM)值
[0232]
[0233] 由上述结果可知，本发明化合物对EGFR_C797S、EGFR_C797S/L858R均具有良好的抑制作用，对于治疗EGFR基因上的C797S突变具有潜在的研究价值。
