化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法
阅读：1050发布：2020-05-28
专利汇可以提供化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍 生物 化合物，其令人惊讶地对褪黑 激素 MT1和MT2受体具有高亲和 力 并且对CYP450复合酶特别是CYP1A2具有低亲和力。除了制备组合物的方法之外，本发明还涉及这些化合物的新颖的和有创造性的合成途径，包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物在 治疗 受这些受体相关的 精神障碍 和/或 睡眠障碍 (特别是 抑郁症 、 焦虑症 、昼夜周期障碍)影响的个体中的用途。，下面是化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法专利的具体信息内容。
1.化合物，特征在于具有通式(I)：
其中
X 为氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6烷基或C2-6烯基或C2-6炔基或C1-6卤代烷基或C3-6环烷基或C1-2-烷基-C3-6环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6烷基；
n 是0或1。
2.化合物，特征在于具有通式(II)：
其中
X 为氧或硫原子；
A 表示C2-4直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6烷基或C2-6烯基或C2-6炔基或C1-6卤代烷基或C3-6环烷基或C1-2-烷基-C3-6环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于所述通式(I)化合物选自：
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺；
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺；
N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺；
N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(5-溴-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(3-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
N-(3-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
N-(2-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
N-(2-(7-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
4.根据权利要求2的化合物，特征在于所述通式(II)化合物选自：
- -N-(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- -N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
5.获得通式(I)化合物的方法，特征在于所述方法包括以下步骤：
(a) 使式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于式(I)化合物所述，且X1是选自氯和溴的卤素，
以提供式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(c) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应，以获得式(Ia)化合物：
其中R3对应于氢原子且“n”对应于0或1；
(d)使步骤(c)中获得的式(Ia)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ia)化合物，其中R3为选自溴、氯和碘的卤素。
6.获得通式(I)化合物的方法，特征在于包括以下步骤：
(a) 使式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于式(I)化合物所述，且X1表示选自氯和溴的卤素，以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(e) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与硫脲反应，以获得化合物(VIII)
其中R3表示氢原子；
(f) 使步骤(e)中获得的化合物(VIII)与烷基化试剂反应以获得式(Ib)化合物其中 R3表示氢原子且“n”表示0或1；
(g) 使步骤(f)中获得的式(Ib)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ib)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。
7.获得通式(II)化合物的方法，特征在于包括以下步骤：
(a) 使式(IX)化合物
与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中R2、“n”和“p”如对于通式(I)化合物所述；
(b) 使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物(c) 使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIa)化合物，
其中R1如对于式(II)化合物所述并且X1表示溴或氯原子；
(d) 使化合物(IX)与硫脲反应，获得式(XII)化合物
(e) 使步骤(d)中获得的式(XII)化合物与烷基化试剂反应以获得化合物(XIII)其中“n”如对于式(II)化合物所述；
(f) 使(e)中获得的化合物与脱保护试剂反应以获得式(XIV)化合物：
(g) 使式(XIV)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIb)化合物：
。
8.获得通式(IIa)化合物的方法，
特征在于包括以下步骤：
(a) 使式(IX)化合物
与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中 R2，n 是0或1；p是1或2；
(b) 使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物(c) 使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中 R1如对于式(II)化合物所述且X1表示溴或氯原子。
9.获得通式(IIb)化合物的方法，
特征在于包括以下步骤：
(d) 使式(IX)化合物
与硫脲反应，获得式(XII)化合物
(e) 使步骤(d)中获得的式(XII)化合物与烷基化试剂反应，获得式(XIII)化合物其中 n = 0或1；
(f) 使(e)中获得的化合物与脱保护试剂反应以获得式XIV化合物：
(g) 使(f)中获得的式(XIV)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
。
10.药物组合物，特征在于包含：
a) 至少一种通式(I)化合物
其中
X 对应于氧或硫原子；
A 对应于直链C2-4烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6烷基或C2-6烯基或C2-6炔基或C1-6卤代烷基或C3-6环烷基或C1-2-烷基C3-6环烷基；
R2 是氢或C1-3烷基；
R3 对应于氢或卤素原子；
R4 是C1-6烷基；
n 是0或1；
b) 药学上可接受的媒介物。
11.药物组合物，特征在于包含：
a) 至少一种式(II)化合物：
其中
X 对应于氧或硫原子；
A 对应于直链C2-4烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6烷基或C2-6烯基或C2-6炔基或C1-6卤代烷基或C3-6环烷基或C1-2-烷基C3-6环烷基；
R2 是氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2，和
b) 药学上可接受的媒介物。
12.根据权利要求10的药物组合物，特征在于所述式(I)化合物选自：
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺；
- N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
- N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺；
- 2-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-溴-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(3-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(3-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
- N-(2-(7-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
13.根据权利要求11的药物组合物，特征在于所述式(II)化合物选自：
- N-(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
14.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，特征在于其用于制备用于治疗精神障碍和/或睡眠障碍的药物。
15.根据权利要求2的式(II)化合物的用途，特征在于其用于制备用于治疗精神障碍和/或睡眠障碍的药物。
16.治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法，特征在于其包括向哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物。
17.治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法，特征在于其包括向哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求2中所定义的式(II)化合物。
化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治
发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍生物化合物，其对褪黑激素能受体，具体是MT1和MT2具有亲和力，显示出高生物利用度和降低的药物-药物相互作用潜力。还描述了这些化合物的新颖的和有创造性的合成途径，以及包含这些化合物的药物组合物及其在治疗患有与这些受体相关的精神障碍和/或睡眠障碍(例如抑郁症、焦虑症、失眠症和昼夜周期障碍)的个体中的用途。本发明属于药学、医学和化学领域。
[0002] 发明背景根据世界卫生组织(WHO)的估计，全世界有超过3.5亿人患有抑郁症。根据这一估计，抑郁症在世界的每个地区都很常见，并且与社会、心理和生物因素有关，并且可能与诸如焦虑症和睡眠障碍的其他障碍有关。开始治疗这些障碍的时间越早，收效就越高。从生物学角度来看，现在正在使用几种治疗，并且它们中的每一种都具有优点和缺点，如下所述。
[0003] 精神障碍和睡眠障碍的一种治疗是模拟褪黑激素的生理作用。褪黑激素是广泛存在于多种生物体中的天然激素，所述生物体例如细菌、单细胞藻类、真菌、植物、脊椎动物和哺乳动物，包括人类。在哺乳动物中，褪黑激素主要由松果腺产生，并在昼夜节律后释放到血流中，在夜间达到高血浆浓度(Zlotos, D. P., Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., & Witt-Enderby, P. A. (2014). MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 57(8), 3161–3185.)。
[0004] 褪黑激素的生理作用是由G蛋白偶联的褪黑激素能受体的激活介导的，所述褪黑激素受体被称为MT1和MT2。两种受体都存在于哺乳动物中，包括人类。褪黑激素具有多种活性，包括时相(chronobiotic)、催眠、抗氧化、抑制肿瘤、免疫调节活性，它还与生殖周期管理有关，控制青春期的开始。它在调节人类心情和行为方面的贡献引起了显著的临床关注。褪黑激素产生或其受体表达的缺乏，以及褪黑激素分泌的节律和范围的变化，已经在乳腺癌、神经退行性疾病以及帕金森病和阿尔茨海默病（除了一些儿童神经障碍之外），诸如慢性失眠症和睡眠障碍(与昼夜周期有关)的病况中显示出重要性。然而，尽管可广泛获得，但商业褪黑激素因其高首过代谢、非常短的半衰期和高药代动力学个体间差异而具有不利的药代动力学特征。
[0005] 最近，由于分子阿戈美拉汀(一种靶向MT1和MT2受体的褪黑激素能激动剂)的发展，褪黑激素在神经精神障碍如重度抑郁症中的影响引起了特别的关注(V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter and Samuel D. Shillcutt, in Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice –2014th Ed. – pg. v)。
[0006] 阿戈美拉汀和雷美替胺是商业上可获得的褪黑激素能类化合物的两个实例；尽管认为是有效的，但是呈现口服药物的非最佳药代动力学，如下所解释的。描述于Andrieux等人的文件EP 0 447 285中的阿戈美拉汀描述了以下通式的化合物：其可用于治疗中枢神经系统疾病。类似地，Ohkawa等人的美国专利6,034,239将雷美替胺描述为以下通式的化合物的一部分：
其中R1是任选取代的烃基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基；R2代表氢或任选取代的烃基；R3表示氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X表示CHR4、NR4、O或S，其中R4表示氢原子或任选取代的烃基；Y是C、CH或N，条件是当X是CH2时，Y是C或CH；虚线表示单键或双键；A表示任选取代的5-至7-元含氧杂环；环B表示任选取代的苯环，m表示1至4的整数。
其中R1是任选取代的烃基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基；R2代表氢或任选取代的烃基；R3表示氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X表示CHR4、NR4、O或S，其中R4表示氢原子或任选取代的烃基；Y是C、CH或N，条件是当X是CH2时，Y是C或CH；虚线表示单键或双键；A表示任选取代的5-至7-元含氧杂环；环B表示任选取代的苯环，m表示1至4的整数。
[0007] 阿戈美拉汀和雷美替胺具有适当的口服吸收。然而，这两种化合物均经历广泛的肝脏(或首过)代谢，导致绝对生物利用度低，阿戈美拉汀估计为1％，雷美替胺估计为1.8％(分别地：Valdoxan–产品信息–澳大利亚，和Pandi-Perumal等人, Pharmacotherapy of insomnia with ramelteon: safety, efficacy and clinical applications, Journal of Central Nervous System Disease 2011, 3, 51-65)。由于广泛代谢导致的低生物利用度导致两种药物在个体中的高度可变的药代动力学特征。雷美替胺的主要代谢物(其特征在于R1基团中的仲碳的羟基化)也是有活性的，因此，药物的作用取决于其代谢，这由于群体异质性而损害药物功效。
[0008] 生物利用度是口服药物中最重要的特性之一。高口服生物利用度允许减少剂量而足以实现适当的药理作用，降低副作用和毒性的风险。低生物利用度可能导致低功效和高个体间差异，这可能引发对药物的不可预测的反应。
[0009] 因此，如果我们只考虑用于精神障碍和/或睡眠障碍的新药的未满足需求以及已经描述的商业上可获得的褪黑激素能激动剂的生物利用度问题，则可以观察到开发克服这些缺点的新药的需要。此外，一些褪黑激素能激动剂，例如阿戈美拉汀，特别在药物相互作用和肝毒性方面显示出额外的缺点，如下所解释的。
[0010] 阿戈美拉汀倾向于与天然参与异生化合物代谢的蛋白质如肝细胞色素酶(CYP450)相互作用。大约90％的阿戈美拉汀在肝脏中被P450细胞色素1A2(CYP1A2)酶代谢，10％被细胞色素CYP2C9和CYP2C19代谢，具有高的首过代谢，如前所述。阿戈美拉汀的一种可能代谢物是3,4-环氧化物，其具有高反应性并且可以共价修饰重要蛋白质，可能是造成肝脏毒性的原因。
[0011] 由于阿戈美拉汀是CYP1A2底物，不建议同时给予阿戈美拉汀和与该同种型相互作用的其他药物(如氟伏沙明和环丙沙星)，如阿戈美拉汀的参考药物Valdoxan的包装说明书中所述。由于这些药物是CYP1A2的有效抑制剂，因此与阿戈美拉汀同时给药可抑制其代谢，并可能导致血浆浓度升高。
[0012] 根据欧洲医药机构(EMA)最近发表的一份声明，其他作为CYP1A2中度抑制剂的药物如普萘洛尔，和CYP1A2诱导剂如利福平，也不应与阿戈美拉汀同时给药，因为它们会改变其代谢，这可能导致肝脏毒性(特别是在诱导剂的情况下)。此外，阿戈美拉汀代谢依赖于CYP2C9和CYP2C19(群体中的两种高度多态性蛋白质)的事实使得该药物的代谢在患者中高度可变，这导致额外的风险。
[0013] 因此，显然需要开发克服阿戈美拉汀生物利用度问题并且还能够减少与肝脏代谢相关的潜在不利影响的新药。因此，对开发靶向褪黑激素能系统并且更适合患者的合成分子存在极大兴趣。特别是，这类不与CYP酶(特别是CYP1A2)相互作用的药物将为患者提供治疗和安全性优势(Mor, M.等人，Recent advances in the development of melatonin MT(1) and MT(2) receptor agonists. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2010, 20(8), 1059–1077)。
[0014] 在现有技术中，描述了来自不同结构类别的几种褪黑激素受体配体，这里仅作为现有技术的参考提及，因为它们都没有显示出本发明的优点。
[0015] 已经设计了这些配体中的几种，其包含褪黑激素中存在的双环吲哚环取代与对与受体的高亲和力没有相当大的损害的其他双环或非双环生物电子等排环，例如萘、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、茚满、萘满、喹啉、苯基等。现有技术中描述的各种各样的生物电子等排吲哚核似乎表明不同配体的芳环类型的性质与对褪黑激素受体的亲和力不太相关。
[0016] 当配体的双环核如褪黑激素吲哚核被苯并咪唑核替代时，观察到该规则的例外。在这种情况下，与包含其他核的配体相比，观察到对褪黑激素能受体的亲和力降低(Zlotos, DP, Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., & Witt-Enderby, PA, - MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential Journal of Medicinal Chemistry, 57 (8), 3161-3185 Zlotos, DP (2005) Recent advances in melatonin receptor ligands Archiv Der Pharmazie (Weinheim), 338(5-6), 229–247; Cathy D. Mahle, Katherine S. Takaki和A. John Watson in Annual Reports in Medicinal Chemistry vol. 32, pg. 36 e Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice – V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter and Samuel D. Shillcutt, 2014th Ed. – pg. 99)。
[0017] 尽管迄今已描述了许多对褪黑激素受体具有高亲和力的化合物，但是具有亲和力且显示苯并咪唑型双环作为中心核的化合物的提及是非常罕见的。与含有苯并咪唑核的衍生物有关的主要参考文献如下所述。
[0018] 在美国专利5276051及其分案US 5308866和US 5380750中，Lesieur等人描述了包含各种类型双环（其中有吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑和吲唑）的褪黑激素激动剂化合物。在该文献中，实施例57中所示的化合物是N-[2-(6-甲氧基苯并咪唑-1-基)-乙基]乙酰胺，对应于吲哚核被苯并咪唑替代的褪黑激素类似物。尽管该文献没有公开关于所述化合物的亲和力的详细信息，但实施例57中化合物的亲和力公布在后来的研究中，其中分析了不同的褪黑激素类似物的亲和力。在测定条件下，发现该苯并咪唑衍生物的亲和力是褪黑激素亲和力的约1/3,200(Depreux, P., Lesieur, D., Mansour, H. A., Morgan, P., Howell, H. E., Renard, P.等人(1994) Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Naphthalene and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melatonin Receptor Ligands Journal of Medicinal Chemistry, 37 (20), 3231-3239; P.A. Witt-Enderby, P-K. Li, Vitamin and Hormones, 2000, 58,
321-354)。
321-354)。
[0019] Depreux等人(Synthetic Communications 1994, 24 (15), 2123-2132)描述了褪黑激素样苯并咪唑化合物，美国专利5260051中也描述了该化合物。在合成的化合物中，它是上述褪黑激素的苯并咪唑类似物。在该文献中，没有报道关于这些化合物对褪黑激素受体的亲和力的数据。
[0020] 在专利US5496826中描述了下式的化合物：其中R=H或C1-4烷氧基；X=CH或N；y=NH、O或S；Z=C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、NH2、C1-4烷基氨基或C1-4烷氧基烷基，除了当R=H、X=CH且y=NH时，Z不能是CH3，和当R=H、X=N且y=NH，并且NHC(O)Z处于“对”位时，Z不能是CH3。其中所公开的化合物是具有抗惊厥性质的苯并咪唑类化合物。
[0021] 不含苯并咪唑核且因此与本发明无关的褪黑激素能化合物的其他实例作为现有技术提及并且可以在以下中找到：EP 0 506 539、WO 1997/11056、WO99/62515、WO95/17405、US5856529、US 6211225。
[0022] 然而，现有技术中描述的所有化合物通常对褪黑激素能受体不具有良好的亲和力，使得它们不太适合于治疗用途。
[0023] 因此，本发明利用包含具有新颖的和有创造性的取代基的苯并咪唑核的新化合物解决了这一问题。在这些化合物中，苯并咪唑环的氮之间的碳与氧或硫原子键合，然后与烷基链键合。这些化合物对褪黑激素能受体MT1和MT2具有高亲和力，并且对CYP450复合酶具有低亲和力。因此，这些化合物显示出有希望的药代动力学特征，具有高生物利用度；另外，可以避免肝脏问题，包括由药物相互作用引起的肝脏问题。本发明化合物可用于治疗患有受这些受体介导或与这些受体相关的精神障碍和/或睡眠障碍的对象，例如与睡眠和昼夜周期、时差、慢性失眠症相关的障碍和/或精神障碍，如重度抑郁症、季节性抑郁症和焦虑症。
[0024] 基于文献调查，没有发现预期或暗示本发明的发现的文献，因此这里提出的技术方案与现有技术相比具有新颖性和创造性。
发明内容
[0025] 一方面，本发明涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍生物化合物，其具有高生物利用度和降低的药物-药物相互作用效应。更具体地，它们对褪黑激素MT1和MT2受体具有高亲和力，并且对CYP酶，特别是CYP1A2没有亲和力。还描述了获得这些化合物的合成途径的方法，药物组合物及其在治疗患有精神障碍和/或睡眠障碍的个体中的用途。
[0026] 因此，本发明的第一个目的是提供通式(I)化合物：其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 是C1-6 烷基；
n 是0或1。
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 是C1-6 烷基；
n 是0或1。
[0027] 本发明的目的还是通式(II)化合物：其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
[0028] 本发明的另一个目的是获得通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：(a) 使式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于通式(I)化合物所述，且X1是选自氯和溴的卤素，
以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
，
(c) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应，以获得式(Ia)化合物
其中R3表示氢原子且“n”表示0或1。
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于通式(I)化合物所述，且X1是选自氯和溴的卤素，
以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
，
(c) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应，以获得式(Ia)化合物
其中R3表示氢原子且“n”表示0或1。
[0029] 除上述步骤外，获得通式(I)化合物的方法还可包括以下步骤：(d) 使步骤(c)中获得的式(Ia)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ia)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。
[0030] 在另一个实施方案中，获得本发明的通式(I)化合物的方法包括以下步骤：(a) 使式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于通式(I)化合物所述，且X1表示选自氯和溴的卤素，
以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(e) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与硫脲反应，以获得化合物(VIII)
其中R3表示氢原子；
(f) 使步骤(e)中获得的化合物(VIII)与烷基化试剂反应以获得式(Ib)化合物其中R3表示氢原子且“n”表示0或1；
(g) 使步骤(f)中获得的式(Ib)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得通式(Ib)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于通式(I)化合物所述，且X1表示选自氯和溴的卤素，
以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(e) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与硫脲反应，以获得化合物(VIII)
其中R3表示氢原子；
(f) 使步骤(e)中获得的化合物(VIII)与烷基化试剂反应以获得式(Ib)化合物其中R3表示氢原子且“n”表示0或1；
(g) 使步骤(f)中获得的式(Ib)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得通式(Ib)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。
[0031] 本发明的另一个目的是获得通式(II)化合物的方法，包括以下步骤：(a) 使式(IX)化合物
与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中R2、“n”和“p”如对于式(I)或(II)化合物所述；
(b) 使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物
(c) 使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIa)化合物，
其中R1如对于式(II)化合物所述并且X1表示溴或氯原子；
(d) 使式(IX)化合物
与硫脲反应，获得式(XII)化合物
(e) 使步骤(d)中获得的式(XII)化合物与烷基化试剂反应以获得式(XIII)化合物其中“n”如对于式(I)或(II)化合物所述；
(f) 使(e)中获得的化合物与脱保护试剂反应以获得式XIV的化合物：
(g) 使(f)中获得的式(XIV)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIb)化合物：
。
与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中R2、“n”和“p”如对于式(I)或(II)化合物所述；
(b) 使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物
(c) 使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIa)化合物，
其中R1如对于式(II)化合物所述并且X1表示溴或氯原子；
(d) 使式(IX)化合物
与硫脲反应，获得式(XII)化合物
(e) 使步骤(d)中获得的式(XII)化合物与烷基化试剂反应以获得式(XIII)化合物其中“n”如对于式(I)或(II)化合物所述；
(f) 使(e)中获得的化合物与脱保护试剂反应以获得式XIV的化合物：
(g) 使(f)中获得的式(XIV)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIb)化合物：
。
[0032] 本发明的另一个目的是药物组合物，其特征在于包含通式(I)化合物：a)
其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基；
n 是0或1；和
b) 至少一种药学上可接受的媒介物。
其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基；
n 是0或1；和
b) 至少一种药学上可接受的媒介物。
[0033] 本发明的另一个目的是一种药物组合物，其特征在于包含通式(II)化合物：(a)
其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示直链C2-4烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2；和
b) 至少一种药学上可接受的媒介物。
其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示直链C2-4烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 是C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2；和
b) 至少一种药学上可接受的媒介物。
[0034] 此外，本发明的另一个目的是通式(I)化合物在制备治疗精神障碍和/或睡眠障碍的药物中的用途：其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基，
n 是0或1。
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基，
n 是0或1。
[0035] 此外，本发明的另一个目的是通式(II)化合物在制备治疗精神障碍和/或睡眠障碍的药物中的用途：其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
[0036] 本发明的另一个目的是治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法，该方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)化合物：其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基，
n是0或1。
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基，
n是0或1。
[0037] 本发明的另一个目的是治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法，该方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的通式(II)化合物：其中
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
X 表示氧或硫原子；
A 表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
n 是0或1；
p 是1或2。
[0039] 图2.获得通式(I)化合物（包括式(Ia)和(Ib)化合物）的方法的实例。
[0040] 图3.获得通式(II)化合物（包括式(IIa)和(IIb)化合物）的方法的实例。
[0041] 发明详述先前在文献中报道的苯并咪唑类似物的降低的褪黑激素能活性在本发明的化合物中得到改善。
[0042] 这种改善可以通过在环的2-位加入吸电子取代基来解释，这增加了非离子化形式的分子群并模拟了褪黑激素分子中存在的吲哚的中性，褪黑激素分子是天然的褪黑激素能受体激动剂。
[0043] 吲哚和苯并咪唑衍生物之间的亲和力差异可以通过分析苯并咪唑系统的共轭酸的稳定性来解释，即通过分析在pH=7时的pKa值和为中性或质子化(正电荷)的分子群来解释。这是因为，在褪黑激素(一种对MT1和MT2受体具有高亲和力的褪黑激素能激动剂)的情况下，可以预期在pH = 7时溶液中100％的分子群将处于中性形式，因为它是不可电离的分子。此外，通过分析其他有效的褪黑激素能受体MT1和MT2激动剂(如雷美替胺)的环结构，人们还可以观察到这些结构中大多数都是中性形式。因此，对于苯并咪唑衍生物，较低的pKa值可以更好地模拟观察到的褪黑激素的中性，因此对MT1和MT2受体具有更高的亲和力。
[0044] 如果未取代的苯并咪唑衍生物被质子化(产生其共轭酸)，则整个系统通过π轨道使电子密度离域，以稳定环中的正电荷。在未取代的苯并咪唑的情况下，这导致pKa值略高于6(J. Org. Chem., 1961, 26 (8), pp 2789-2791)。换句话说，在pH = 7时存在大量具有正形式电荷的质子化物质。但是，如果苯并咪唑衍生物在环的2-位被吸电子基团取代，则取代的衍生物将具有由苯并咪唑环中的诱导作用引起的吸电子作用，因此引起质子化形式的更大的不稳定性和更大的中性形式的分子群。该因素会降低被吸电子基团取代的苯并咪唑衍生物的pKa值。实际上，计算苯并咪唑环及其在环的2-位被甲氧基取代的衍生物的共轭酸的pKa值表明后者的pKa较低。使用Epik (J. Comput. Aided Mol. Des., 2010, 24, 591-604)和Jaguar (Int. J. Quantum Chem., 2013, 113 (18), 2110-2142)程序获得这些值，如图1所示。
[0045] 基于在2位取代苯并咪唑核以获得质子化物质的更具酸性分子的这种新颖的和有创造性的前提，实现了对褪黑激素能受体更大亲和力的惊人结果。用未取代的苯并咪唑衍生物(IA2-116)观察到66％(与MT1)和52％(与MT2)的结合，并且用2-甲氧基取代的苯并咪唑衍生物(IA2-118)观察到100％(与MT1)和98％(与MT2)的结合(浓度均为1uM)。可以解释结合改善，因为在中性pH下，存在更大的中性形式的IA2-118群体以及褪黑激素。
[0046] 本发明的苯并咪唑化合物由通式(I)表示其中
X 为氧或硫原子；
A 表示直链C2-4烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基，
n 是0或1
以及由其具体实施方式表示，其中取代基-O-R4通过替换苯环中的邻位氢形成第三环，其由通式(II)表示
其中 X、R 1、R 2和“n” 如对于通式(I)化合物所述，并且“p”表示1或2。
X 为氧或硫原子；
A 表示直链C2-4烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；
R1 表示C1-6 烷基、或C2-6 烯基、或C2-6 炔基、或C1-6 卤代烷基、或C3-6 环烷基、或C1-2 烷基-C3-6 环烷基；
R2 表示氢或C1-3烷基；
R3 表示氢或卤素原子；
R4 表示C1-6 烷基，
n 是0或1
以及由其具体实施方式表示，其中取代基-O-R4通过替换苯环中的邻位氢形成第三环，其由通式(II)表示
其中 X、R 1、R 2和“n” 如对于通式(I)化合物所述，并且“p”表示1或2。
[0047] 为了阐明或说明本发明中使用的术语及其范围，示出了本文件中呈现的概念的更详细定义。
[0048] 在本发明中，除非另有定义，否则术语烷基、卤代烷基、环烷基、烯基和炔基包括支链和非支链衍生物二者。
[0049] 术语烷基是指完全饱和的直链或支链烃。烷基的非限制性实例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体。
[0050] 术语烯基和炔基对应于含有不饱和的直链或支链烃，具有至少一个双键的烯基和具有至少一个三键的炔基。烯基和炔基的非限制性实例是：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其异构体。
[0051] 术语卤代烷基对应于含有至少一个被选自氟、氯、溴和碘的卤素替换的氢的烷基。卤代烷基的非限制性实例是：氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、氟丁基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、碘甲基、碘乙基、碘丙基及其异构体。
[0052] 术语环烷基对应于完全饱和的单环烃。非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0053] 术语烷基-环烷基对应于C3-6环烷基，其通过包含至少一个碳原子的烷基与化合物连接。
[0054] 优选选择用于本发明的卤素对应于氟、溴、氯和碘。
[0056] 在本发明化合物具有不对称碳的特定情况下，纯对映异构体、其外消旋混合物和可能的非对映异构体包括在本发明的范围内。
[0057] 在本发明化合物显示顺式-反式几何异构或E-Z异构的情况下，应理解这些独立或相关的异构体在本发明的范围内。
[0058] 通式(I)化合物的优选但非限制性实例包括：- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺；
- N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
- N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺；
- 2-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-溴-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(3-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(3-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
- N-(2-(7-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺；
- N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺；
- N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；
- N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；
- N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺；
- 2-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-溴-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(3-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(3-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；
- N-(2-(7-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
[0059] 通式(II)化合物的优选但非限制性实例包括：- N-(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；
- N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5- d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
- N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5- d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。
[0060] 根据本发明中所示的图2和3已经合成了本发明的通式(I)和(II)的化合物。
[0061] 根据图2，使用酸酐或羧酸卤化物酰化从与Depreux (Synthetic Communications 1994, 24 (15), 2123-2132)描述的程序类似的程序获得的起始化合物(III)以引入R1取代基，得到中间体化合物(VI)。然后，将化合物(VI)还原为中间体(VII)。使用原碳酸四烷基酯(例如原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯)环化中间体(VII)，得到式(Ia)化合物，其中取代基R3对应于氢。通过使化合物(Ia)与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的N-卤代琥珀酰亚胺反应，在后续步骤中引入卤素作为取代基R3，得到式(Ia)化合物，其中R3为溴、氯或碘。
[0062] 或者，用硫脲环化中间体(VII)导致形成中间体(VIII)，使用烷基化试剂将其烷基化以形成式(Ib)化合物，其中R3对应于氢。类似地，通过使化合物(Ib)与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的N-卤代琥珀酰亚胺反应，在后续步骤中引入卤素作为取代基R3，得到式(Ib)化合物，其中R3为溴、氯或碘。
[0063] 图3描述了通式(II)化合物的获得。根据该图，使用原碳酸四烷基酯(例如原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯)环化由与Koike等人(Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54 (12), 4207-4218)描述的程序类似的程序获得的中间体(IX)，得到中间体(IX)。将该中间体脱保护，以获得中间体(XI)，使用羧酸酐或卤化物将其酰化以引入R1取代基，从而得到式(IIa)化合物。
[0064] 或者，用硫脲环化中间体(IX)导致形成中间体(XII)，使用烷基化试剂将其烷基化得到中间体(XIII)。然后，将中间体(XIII)脱保护并用羧酸酐或卤化物酰化以引入R1取代基，从而得到式(IIb)化合物。
[0065] 值得注意的是，式(Ia)和(Ib)化合物是本发明的组成部分，并包括在通式(I)化合物中。
[0066] 类似地，式(IIa)和(IIb)化合物是本发明的组成部分，并包括在通式(II)化合物中。
[0067] 因此，本发明的另一个目的是获得通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：(a) 使式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于通式(I)化合物所述，且X1对应于选自氯和溴的卤素，以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(c) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应，以获得式(Ia)化合物
其中 R3表示氢原子且“n”表示0或1；
使步骤(c)中获得的式(Ia)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ia)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素；
因此，本发明的另一个目的是获得通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
(a) 使通式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
(d)
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于式(I)化合物所述，且X1表示选自氯和溴的卤素，
以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(e) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与硫脲反应，以获得化合物(VIII)
其中 R3表示氢原子；
(f) 使步骤(e)中获得的化合物(VIII)与烷基化试剂反应以获得式(Ib)化合物其中R3表示氢原子且“n”对应于0或1；
(g) 使步骤(f)中获得的式(Ib)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得通式(Ib)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。
与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于通式(I)化合物所述，且X1对应于选自氯和溴的卤素，以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(c) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应，以获得式(Ia)化合物
其中 R3表示氢原子且“n”表示0或1；
使步骤(c)中获得的式(Ia)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ia)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素；
因此，本发明的另一个目的是获得通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
(a) 使通式(III)化合物
与式(IV)的羧酸酐
(d)
或与式(V)的羧酸卤化物反应
其中R1、R2和R4如对于式(I)化合物所述，且X1表示选自氯和溴的卤素，
以获得式(VI)化合物
(b) 使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物
(e) 使步骤(b)中获得的化合物(VII)与硫脲反应，以获得化合物(VIII)
其中 R3表示氢原子；
(f) 使步骤(e)中获得的化合物(VIII)与烷基化试剂反应以获得式(Ib)化合物其中R3表示氢原子且“n”对应于0或1；
(g) 使步骤(f)中获得的式(Ib)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得通式(Ib)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。
[0068] 本发明的另一个目的是获得通式(II)化合物的方法，包括以下步骤：(a) 使式(IX)化合物：
与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中R2、“n”和“p”如对于通式(II)化合物所述；
(b) 使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物：
(c) 使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐：
或与式(V)的羧酸卤化物反应：
以获得式(IIa)化合物，
其中R1如对于式(I)化合物所述并且X1表示溴或氯原子。
与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中R2、“n”和“p”如对于通式(II)化合物所述；
(b) 使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物：
(c) 使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐：
或与式(V)的羧酸卤化物反应：
以获得式(IIa)化合物，
其中R1如对于式(I)化合物所述并且X1表示溴或氯原子。
[0069] 在任选的实施方案中，获得通式(II)化合物的方法包括以下步骤：(d) 使式(IX)化合物
与硫脲反应，得到式(XII)化合物
(e) 使步骤(d)中获得的式(XII)化合物与烷基化试剂反应，得到式(XIII)化合物其中“n”如对于式(I)化合物所述；
(f) 使(e)中获得的化合物与脱保护试剂反应以获得式XIV化合物：
(g) 使(f)中获得的式(XIV)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIb)化合物：
。
与硫脲反应，得到式(XII)化合物
(e) 使步骤(d)中获得的式(XII)化合物与烷基化试剂反应，得到式(XIII)化合物其中“n”如对于式(I)化合物所述；
(f) 使(e)中获得的化合物与脱保护试剂反应以获得式XIV化合物：
(g) 使(f)中获得的式(XIV)化合物与式(IV)的羧酸酐
或与式(V)的羧酸卤化物反应
以获得式(IIb)化合物：
。
[0070] 再次，值得注意的是，式(Ia)和(Ib)化合物是本发明的组成部分并且包括在通式(I)化合物中。类似地，式(IIa)和(IIb)化合物是本发明的组成部分，并包括在式(II)化合物中。
[0071] 用于获得式(I)或(II)化合物的方法中的羧酸酐包括市售化合物或合成制备的化合物。可用于本发明的羧酸酐的非限制性实例包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、巴豆酸酐、戊酸酐等。
[0072] 用于获得式(I)或(II)化合物的方法中的羧酸卤化物包括市售化合物和合成制备的化合物。羧酸卤化物的非限制性实例包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、环丙烷甲酸、环丁烷甲酸、环戊烷甲酸、环己烷甲酸、α-溴乙酸、α-氯乙酸的氯化物和溴化物等。
[0073] 烷基化试剂是在分子间转移烷基的物质。市场上有几种可用的烷基化试剂，并且存在用于此目的的各种反应。在本发明所述方法中使用的烷基化试剂的非限制性实例对应于烷基卤化物，例如甲基和乙基的溴化物或碘化物。
[0074] 脱保护试剂是用于去除保护基团的化学品。保护基团又是用于保护具体官能团的化学基团，当未修饰时，该官能团可能与用于针对分子的其他位置的结构修饰的试剂反应或经历改变。在本发明中，能够从中间体(X)和(XIII)除去叔丁氧基羰基保护基团的脱保护试剂的非限制性实例对应于三氟乙酸。
[0076] 值得注意的是，本发明还包括通式(I)或(II)化合物的异构体、互变异构体、纯对映异构体、外消旋混合物和非对映异构体，以及它们的任何比例的混合物。
[0077] 取决于用于结晶的介质，式(I)或(II)化合物可显示不同的方面。因此，本发明还包括式(I)或(II)化合物的无定形形式、溶剂化物、水合物和多晶型物。
[0078] 为了发挥其活性，应将式(I)或(II)的化合物给予动物，哺乳动物，特别是人，优选作为药物组合物给予，即结合对于各给药途径可接受的药学上可接受的媒介物给予。
[0079] 本发明的药物组合物含有一种或多种本文提出的化合物作为活性成分，其结合有一种或多种药学上可接受的媒介物。通常用至少一种媒介物混合、稀释或包封活性成分。最终组合物可以是胶囊、小袋、纸或其他容纳方式。当媒介物是稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体形式，充当活性成分的载体、赋形剂或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、小袋、悬浮液、乳液、溶液、气溶胶(在固体或液体介质中)、乳膏、硬或软胶囊、栓剂、注射剂。
[0080] 在本发明中，将通式(I)或(II)化合物以外的有意添加到其中以产生适合于给药途径的药物剂型的任何物质视为药学上可接受的媒介物。适用于药物组合物的药学上可接受的媒介物(赋形剂)的非限制性实例描述于Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1-6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRCPress and Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing。
[0081] 包含通式(I)或(II)化合物的组合物的给药途径的非限制性实例是口服、肠胃外、鼻、直肠、透粘膜和透皮途径，特别优选口服给药。
[0082] 应根据所选择的给药途径，患者的年龄、体重和状况以及障碍严重程度来计划和计算本发明化合物要使用的治疗剂量。总之，本发明化合物以每天约0.1 mg至约2,000 mg的治疗有效剂量给药。可以从体外或动物模型获得的剂量-反应曲线外推有效剂量。通常，医生将给予合适剂量的化合物以达到预期的效果。
[0083] 实验部分中描述的实施例旨在举例说明实施本发明的几种方式之一，但不限制其范围。
[0084] 实施例1N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)乙酰胺
在配备有回流冷凝器、磁力搅拌和加热的500ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(6.0g, 28.4mmol) (Depreux等人, Synthetic Communications
1994, col. 24 (15), pp. 2123-2132)、乙醇(200ml)和乙酸酐(2.78ml，29.2mmol)。将反应介质加热至60℃的温度并保持在搅拌下1小时以完成反应。将乙醇旋转蒸发至干，将残余物溶于氯仿(400ml)中。用15％碳酸钠水溶液(2×200ml)洗涤氯仿溶液。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到标题化合物，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。(m =
6.8g. 产率：94.5％)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)乙酰胺
在配备有回流冷凝器、磁力搅拌和加热的500ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(6.0g, 28.4mmol) (Depreux等人, Synthetic Communications
1994, col. 24 (15), pp. 2123-2132)、乙醇(200ml)和乙酸酐(2.78ml，29.2mmol)。将反应介质加热至60℃的温度并保持在搅拌下1小时以完成反应。将乙醇旋转蒸发至干，将残余物溶于氯仿(400ml)中。用15％碳酸钠水溶液(2×200ml)洗涤氯仿溶液。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到标题化合物，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。(m =
6.8g. 产率：94.5％)。
[0085] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)乙酰胺在500ml反应器中，加入N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (3.0g,
11.8mmol)和甲醇(300ml)。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入锌粉(11.55g，176mmol)和甲酸铵(5.61g，89.0mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物用二氯甲烷(3×
300ml)萃取。将合并的有机物用6M氢氧化钠水溶液(2×500ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(400ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发得到油状物，将其直接用于下一步骤。(m = 2.4g. 产率：91％)。
11.8mmol)和甲醇(300ml)。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入锌粉(11.55g，176mmol)和甲酸铵(5.61g，89.0mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发并将残余物用二氯甲烷(3×
300ml)萃取。将合并的有机物用6M氢氧化钠水溶液(2×500ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(400ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发得到油状物，将其直接用于下一步骤。(m = 2.4g. 产率：91％)。
[0086] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (500mg, 2.24mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.72g，8.96mmol)和随后的乙酸(0.013g，0.216mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m = 385mg. 产率：62％)。
[0087] 实施例2N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)丙酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入丙酰氯(0.42ml，4.80mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入20ml 10％盐酸水溶液(20ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 1.14g. 产率：90%)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)丙酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入丙酰氯(0.42ml，4.80mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入20ml 10％盐酸水溶液(20ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 1.14g. 产率：90%)。
[0088] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丙酰胺将N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)丙酰胺(0.56g, 2.10mmol)和甲醇(50ml)加入到100ml反应器中。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入锌粉(2.04g，31.2mmol)和甲酸铵(0.99g，15.7mmol)。
将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×200ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.45g. 产率：90%)。
将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×200ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.45g. 产率：90%)。
[0089] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丙酰胺 (450mg, 1.90mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.46g，7.59mmol)，然后加入乙酸(0.011g，0.189mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。
(m=309mg. 产率：56%)。
(m=309mg. 产率：56%)。
[0090] 实施例3N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)丁酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入丁酰氯(0.49ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 1.17g. 产率：88%)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)丁酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入丁酰氯(0.49ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 1.17g. 产率：88%)。
[0091] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丁酰胺将N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)丁酰胺(0.51g, 1.81mmol)和甲醇(50ml)加入到100ml反应器中。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。然后将溶液冷却至室温，并在剧烈搅拌下加入粉末状锌(1.76g，26.9mmol)和甲酸铵(0.86g，
13.6mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，用二氯甲烷(300ml)萃取残余物，用6M氢氧化钠水溶液(2×200ml)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.40g. 产率：87.8%)。
13.6mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，用二氯甲烷(300ml)萃取残余物，用6M氢氧化钠水溶液(2×200ml)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.40g. 产率：87.8%)。
[0092] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丁酰胺 (400mg, 1.59mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.22g，6.37mmol)，随后加入乙酸(0.010g，0.159mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(20ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(20ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。
(m= 258mg. 产率：53%)。
(m= 258mg. 产率：53%)。
[0093] 实施例4N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环丙烷甲酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入环丙烷碳酰氯(0.43ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.17g. 产率：88.5%)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环丙烷甲酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入环丙烷碳酰氯(0.43ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.17g. 产率：88.5%)。
[0094] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环丙烷甲酰胺在200ml反应器中，加入N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环丙烷甲酰胺(0.79g, 2.83mmol)和甲醇(70ml)。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。然后将溶液冷却至室温，并在剧烈搅拌下加入粉末状锌(2.78g，42.5mmol)和甲酸铵(1.34,
22.3mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×150ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.64g. 产率：90.8%)。
22.3mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×150ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.64g. 产率：90.8%)。
[0095] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环丙烷甲酰胺 (500mg, 2.01mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.54g, 8.01mmol)，然后加入乙酸(0.012g，0.201mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=350mg. 产率：57.5%)。
[0096] 实施例5N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环丁烷甲酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入环丁烷碳酰氯(0.54ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.25 g. 产率：90%)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环丁烷甲酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入环丁烷碳酰氯(0.54ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.25 g. 产率：90%)。
[0097] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环丁烷甲酰胺在200ml反应器中加入N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环丁烷甲酰胺 (0.785g, 2.68mmol)和甲醇(60ml)。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。
然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入2.60g粉末状锌(2.60g，39.8mmol)和1.26g甲酸铵(1.26g, 20.0mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2x150ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤(m=0.64g. 产率：90.8%)。
然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入2.60g粉末状锌(2.60g，39.8mmol)和1.26g甲酸铵(1.26g, 20.0mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2x150ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤(m=0.64g. 产率：90.8%)。
[0098] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环丁烷甲酰胺 (600mg, 2.28mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.75g, 9.11mmol)，随后加入乙酸(0.014g，0.23mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(30ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(30ml)洗涤，并通过MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=362mg. 产率：50%)。
[0099] 实施例6N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环戊烷甲酰胺
将N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)加入具有磁力搅拌的100ml反应器中。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入环戊烷碳酰氯(0.585ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.2g. 产率：83%)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环戊烷甲酰胺
将N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol)加入具有磁力搅拌的100ml反应器中。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入环戊烷碳酰氯(0.585ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.2g. 产率：83%)。
[0100] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环戊烷甲酰胺在50ml反应器中加入N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环戊烷甲酰胺 (0.100g, 0.325mmol)和甲醇(20ml)。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。
然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入锌粉(0.317g，4.85mmol)和甲酸铵(0.153g，
2.43mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(100ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×50ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.082g. 产率：90.8%)。
然后将溶液冷却至室温，在剧烈搅拌下加入锌粉(0.317g，4.85mmol)和甲酸铵(0.153g，
2.43mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(100ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×50ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.082g. 产率：90.8%)。
[0101] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环戊烷甲酰胺 (82mg, 0.296mmol)的10ml反应器中加入原碳酸四乙酯(0.227g，1.18mmol)，随后加入乙酸(0.0018g，0.030mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(5ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(5ml)洗涤，并通过MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=49mg. 产率：50%)。
[0102] 实施例7N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环己烷甲酰胺
将N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol) 加入具有磁力搅拌的100ml反应器中。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入0.64ml环己烷碳酰氯(0.64ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 1.3g. 产率：86%)。
(A) N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环己烷甲酰胺
将N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.80mmol) 加入具有磁力搅拌的100ml反应器中。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入0.64ml环己烷碳酰氯(0.64ml，4.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 1.3g. 产率：86%)。
[0103] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环己烷甲酰胺在50ml反应器中，加入0.100g的N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)环己烷甲酰胺 (0.100g, 0.311mmol)和甲醇(20ml)。在搅拌下将混合物加热至约45℃的温度以溶解固体。然后将溶液冷却至室温，并在剧烈搅拌下加入粉末状锌(0.030g，4.65mmol)和甲酸铵(0.147g，2.33mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(100ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用6M氢氧化钠水溶液(2×50ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=0.082 g. 产率：90%)。
[0104] (C) N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)环己烷甲酰胺 (82mg, 0.281mmol)的10ml反应器中加入原碳酸四乙酯(0.216g，0.113mmol)，随后加入乙酸(0.0017g，0.028mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(5ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(5ml)洗涤，并通过MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=53.4mg. 产率：55%)。
[0105] 实施例8N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺
(A) N-(3-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)丙基)乙酰胺
在100ml反应器中，加入3-氯-4-硝基苯甲醚(7.00g，37.3mmol)、1,3-丙二胺(37ml，
439mmol)和溴化铜(3.5g，15.7mmol)。将反应介质在搅拌和60-65℃加热下保持4小时。冷却后，将反应介质用水(140ml)稀释，并用氯仿(3×220ml)萃取。将有机相合并，用水(300ml)洗涤。用硫酸镁干燥氯仿，旋转蒸发至干，得到油状物，将其溶于乙醇(300ml)中。向该溶液中加入乙酸酐(4.2ml，44.1mmol)，将反应介质加热至60℃并保持在搅拌下1小时。然后将乙醇旋转蒸发至干，将所得油状物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用15％碳酸钠水溶液洗涤，分离乙酸酯相，用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发，得到黄色油状产物，将其直接用于下一步骤。(m=
8.2g. 产率：82%)。
(A) N-(3-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)丙基)乙酰胺
在100ml反应器中，加入3-氯-4-硝基苯甲醚(7.00g，37.3mmol)、1,3-丙二胺(37ml，
439mmol)和溴化铜(3.5g，15.7mmol)。将反应介质在搅拌和60-65℃加热下保持4小时。冷却后，将反应介质用水(140ml)稀释，并用氯仿(3×220ml)萃取。将有机相合并，用水(300ml)洗涤。用硫酸镁干燥氯仿，旋转蒸发至干，得到油状物，将其溶于乙醇(300ml)中。向该溶液中加入乙酸酐(4.2ml，44.1mmol)，将反应介质加热至60℃并保持在搅拌下1小时。然后将乙醇旋转蒸发至干，将所得油状物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用15％碳酸钠水溶液洗涤，分离乙酸酯相，用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发，得到黄色油状产物，将其直接用于下一步骤。(m=
8.2g. 产率：82%)。
[0106] (B) N-(3-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)丙基)乙酰胺在200ml反应器中，加入N-(3-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)丙基)乙酰胺 (1.0g,
3.74mmol)和甲醇(50ml)。将混合物在剧烈搅拌下保持并加入粉末状锌(3.65g，55.8mmol)和甲酸铵(1.77g，28.1mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用
6M氢氧化钠水溶液(2×150ml)洗涤二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=
0.87g.产率：98%)。
3.74mmol)和甲醇(50ml)。将混合物在剧烈搅拌下保持并加入粉末状锌(3.65g，55.8mmol)和甲酸铵(1.77g，28.1mmol)。将混合物保持在搅拌下约1小时，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将二氯甲烷(300ml)加入到残余物中。将混合物保持在搅拌下以提取产物，过滤，用
6M氢氧化钠水溶液(2×150ml)洗涤二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得到油状物，将其直接用于下一合成步骤。(m=
0.87g.产率：98%)。
[0107] (C) N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺在含有N-(3-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)丙基)乙酰胺 (500mg, 2.10mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.62g，8.4mmol)，然后加入乙酸(0.013g，0.210mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤并用乙醚(25ml)洗涤。通过MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化产物，得到白色固体产物。(m=356mg. 产率：58%)。
[0108] 实施例9N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺
在含有N-(3-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)丙基)乙酰胺 (实施例8 (B)) (400mg,
1.69mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四甲酯 (92g, 6.74mmol)，随后加入乙酸(0.010g，
0.169mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 271mg. 产率：58%)。
在含有N-(3-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)丙基)乙酰胺 (实施例8 (B)) (400mg,
1.69mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四甲酯 (92g, 6.74mmol)，随后加入乙酸(0.010g，
0.169mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 271mg. 产率：58%)。
[0109] 实施例10N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (实施例1 (B)) (550mg,
2.46mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四甲酯 (1.34g, 9.85mmol)，随后加入乙酸(0.015g，0.250mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:
1)纯化，得到白色固体产物。(m=344mg. 产率：53%)。
在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (实施例1 (B)) (550mg,
2.46mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四甲酯 (1.34g, 9.85mmol)，随后加入乙酸(0.015g，0.250mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:
1)纯化，得到白色固体产物。(m=344mg. 产率：53%)。
[0110] 实施例11N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺
在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丙酰胺 (实施例2 (B)) (200mg,
0.84mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四甲酯(0.460g, 3.37mmol)，随后加入乙酸(0.010g，0.167mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(10ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(10ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:
1)纯化，得到白色固体产物。(m= 129mg. 产率：55%)。
在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丙酰胺 (实施例2 (B)) (200mg,
0.84mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四甲酯(0.460g, 3.37mmol)，随后加入乙酸(0.010g，0.167mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(10ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(10ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:
1)纯化，得到白色固体产物。(m= 129mg. 产率：55%)。
[0111] 实施例12N-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺
在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丁酰胺 (实施例3 (B)) (100mg,
0.398mmol)的10ml反应器中加入原碳酸四甲酯(0.217g, 1.59mmol)，随后加入乙酸(0.024g，0.0398mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(5ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(5ml)洗涤，并通过MPLC (CHCl3:MeOH
9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=55.6mg. 产率：48%)。
在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)丁酰胺 (实施例3 (B)) (100mg,
0.398mmol)的10ml反应器中加入原碳酸四甲酯(0.217g, 1.59mmol)，随后加入乙酸(0.024g，0.0398mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(5ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(5ml)洗涤，并通过MPLC (CHCl3:MeOH
9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=55.6mg. 产率：48%)。
[0112] 实施例13N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺
(A) N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺
在具有磁力搅拌的10ml反应器中，加入3-氯-4-硝基苯甲醚(0.5g，2.67mmol)，1,2-丙二胺(3ml，35.2mmol)和溴化铜(0.250g，1.12mmol)。将反应介质在搅拌和60-65℃加热下保持1小时。冷却后，将反应介质用水稀释并用氯仿萃取三次。将有机相合并并用水洗涤。用硫酸镁干燥氯仿并旋转蒸发至干，得到黄色固体，将其直接用于下一步骤。(m=0.60 g. 产率：
100%)。
(A) N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺
在具有磁力搅拌的10ml反应器中，加入3-氯-4-硝基苯甲醚(0.5g，2.67mmol)，1,2-丙二胺(3ml，35.2mmol)和溴化铜(0.250g，1.12mmol)。将反应介质在搅拌和60-65℃加热下保持1小时。冷却后，将反应介质用水稀释并用氯仿萃取三次。将有机相合并并用水洗涤。用硫酸镁干燥氯仿并旋转蒸发至干，得到黄色固体，将其直接用于下一步骤。(m=0.60 g. 产率：
100%)。
[0113] (B) N-(1-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)丙-2-基)乙酰胺在50ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺 (0.60g,
2.67mmol)、乙醇(40ml)和乙酸酐(0.254ml，2,67mmol)。将反应介质加热至60℃并保持在搅拌下1小时。然后将乙醇蒸发至干，将所得油状物溶于乙酸乙酯中，并用15％碳酸钠溶液洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。
(m= 0.55g. 产率：77%)。
2.67mmol)、乙醇(40ml)和乙酸酐(0.254ml，2,67mmol)。将反应介质加热至60℃并保持在搅拌下1小时。然后将乙醇蒸发至干，将所得油状物溶于乙酸乙酯中，并用15％碳酸钠溶液洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。
(m= 0.55g. 产率：77%)。
[0114] (C) N-(1-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)丙-2-基)乙酰胺在100ml反应器中，加入N-(1-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)丙-2-基)乙酰胺 (0.55g, 2.06mmol)和甲醇(35ml)。将该体系保持在搅拌和40-50℃加热下，直至固体完全溶解。然后将反应介质冷却至室温，并在剧烈搅拌下加入粉末状锌(2.0g，30.6mmol)和甲酸铵(0.97g，15.4mmol)。将所得混合物保持在搅拌下约30分钟，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将得到的残余物用二氯甲烷(300ml)萃取。用6N氢氧化钠溶液(2×200ml)和氯化钠溶液(300ml)洗涤二氯甲烷。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到油状产物，将其直接用于下一步骤。(m=0.41g 产率：84%)。
[0115] (D) N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺在含有N-(1-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)丙-2-基)乙酰胺 (400mg, 1.69mmol)的
50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.3g，6.7mmol)，随后加入乙酸(0.010g，0.169mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。
将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 240mg. 产率：49%)。
50ml反应器中加入原碳酸四乙酯(1.3g，6.7mmol)，随后加入乙酸(0.010g，0.169mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。
将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 240mg. 产率：49%)。
[0116] 实施例142-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
(A) 2-溴-N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)乙酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入溴乙酰溴(0.413ml，4.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10ml 10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.45 g. 产率：92%)。
(A) 2-溴-N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)乙酰胺
在具有磁力搅拌的100ml反应器中，加入N1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1g，4.73mmol)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。将反应介质保持在搅拌下，通过加料漏斗缓慢加入溴乙酰溴(0.413ml，4.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应介质在室温下在搅拌下保持2小时。反应完成后，加入10ml 10％盐酸水溶液(10ml)。分离二氯甲烷，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用5％碳酸氢盐水溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相。将有机萃取物分离，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到黄色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=1.45 g. 产率：92%)。
[0117] (B) N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)-2-溴乙酰胺在100ml反应器中，加入2-溴-N-(2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (0.70g, 2.31mmol)和甲醇(50ml)。将该体系在搅拌和40-50℃加热下保持，直至固体完全溶解。然后将反应介质冷却至室温，并在剧烈搅拌下加入粉末状锌(2.05, 31.4mmol)和甲酸铵(1.0g，15.9mmol)。将所得混合物保持在搅拌下约30分钟，然后重力过滤。将滤液旋转蒸发，并将得到的残余物用350ml二氯甲烷提取。用6N氢氧化钠溶液(2×200ml)和氯化钠溶液(300ml)洗涤二氯甲烷。将有机相分离，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到油状产物，将其直接用于下一步骤。(m=0.57g. 产率：90%)。
[0118] (C) 2-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺在含有N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)-2-溴乙酰胺 (570mg, 1.89mmol)的50ml反应器中加入原碳酸四乙酯 (1.45g, 7.5mmol)，随后加入乙酸(0.113g，0.189mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(25ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(25ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 362mg. 产率：54%)。
[0119] 实施例15N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
(A) N-(2-(2-巯基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在10ml反应器中，加入N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (1.340g,
6.00mmol)和硫脲(0.457g，6.00mmol)。首先将混合物加热至120℃，持续10分钟，同时强烈蒸汽释放，然后加热至160℃，持续5分钟，第二次蒸汽释放。将温度降至80℃并加入乙醇(15ml)。将所得混合物冷却至-10℃，过滤固体并用冰冷的乙醇(10ml)洗涤，得到1.26g(79％)粗产物，将其通过MPLC (CHCl3/MeOH 9:1)纯化，得到为玫瑰色固体的标题化合物。
(m=1.1 g. 产率：69.1%)。
(A) N-(2-(2-巯基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在10ml反应器中，加入N-(2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙基)乙酰胺 (1.340g,
6.00mmol)和硫脲(0.457g，6.00mmol)。首先将混合物加热至120℃，持续10分钟，同时强烈蒸汽释放，然后加热至160℃，持续5分钟，第二次蒸汽释放。将温度降至80℃并加入乙醇(15ml)。将所得混合物冷却至-10℃，过滤固体并用冰冷的乙醇(10ml)洗涤，得到1.26g(79％)粗产物，将其通过MPLC (CHCl3/MeOH 9:1)纯化，得到为玫瑰色固体的标题化合物。
(m=1.1 g. 产率：69.1%)。
[0120] (B) N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺在0℃向N-(2-(2-巯基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (50.0mg, 0.188mmol)的丙酮(2ml)溶液中加入碳酸钾(13.02mg，0.094mmol)，然后加入碘甲烷(5.89μl, 0.094mmol)。将反应在室温下在搅拌下保持1小时。之后，加入第二份碳酸钾(13.02mg，
0.094mmol)和碘甲烷(5.89μl，0.094mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发性部分，残余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。将有机萃取物分离，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到纯产物。(m=44 mg. 产率：84%)。
0.094mmol)和碘甲烷(5.89μl，0.094mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发性部分，残余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。将有机萃取物分离，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到纯产物。(m=44 mg. 产率：84%)。
[0121] 实施例16N-(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
(A) (2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在含有(2-((5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (200mg,
0.682mmol)的25ml反应器中加入原碳酸四乙酯 (524mg, 2.727mmol)，然后加入乙酸(4mg，
0.038mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(10ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(10ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 181mg. 产率：76%)。
(A) (2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在含有(2-((5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (200mg,
0.682mmol)的25ml反应器中加入原碳酸四乙酯 (524mg, 2.727mmol)，然后加入乙酸(4mg，
0.038mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(10ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(10ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m= 181mg. 产率：76%)。
[0122] (B) 2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙胺在25ml反应器中，将(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (150mg, 0.432mmol)溶于6ml二氯甲烷中。然后加入三氟乙酸(0.266ml，
3.451mmol)。将反应在室温下搅拌6小时(通过HPLC监测)。反应完成后，将反应介质转移到烧杯中并用二氯甲烷(50ml)稀释。在剧烈搅拌下加入15％碳酸钠水溶液直至pH = 12。将有机相分离，用硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 80mg. 产率：75%)。
3.451mmol)。将反应在室温下搅拌6小时(通过HPLC监测)。反应完成后，将反应介质转移到烧杯中并用二氯甲烷(50ml)稀释。在剧烈搅拌下加入15％碳酸钠水溶液直至pH = 12。将有机相分离，用硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m= 80mg. 产率：75%)。
[0123] (C) N-(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺在25ml反应器中，加入乙醇(10mg)、2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙胺 (70mg, 0.283mmol)、乙酸酐(0.030ml，0.311mmol)和碳酸钠(33mg，0.311mmol)。将反应混合物在回流下加热1小时，然后减压蒸发。将所得油状物溶于乙酸乙酯(30ml)中，并用10％碳酸钠水溶液(10ml)洗涤。将有机萃取物经硫酸镁干燥，旋转蒸发，并将得到的固体通过色谱法(MPLC) (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=
75mg. 产率：92%)。
75mg. 产率：92%)。
[0124] 实施例17N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
(A) (2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在含有(2-((5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (200mg,
0.682mmol)的10ml反应器中加入原碳酸四甲酯 (374mg, 2.728mmol)，随后加入乙酸(4mg，
0.038mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(10ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(10ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=160mg. 产率：70%)。
(A) (2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在含有(2-((5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (200mg,
0.682mmol)的10ml反应器中加入原碳酸四甲酯 (374mg, 2.728mmol)，随后加入乙酸(4mg，
0.038mmol)。将反应加热至80℃并在该温度下保持30分钟。然后使反应介质回到室温并加入乙醚(10ml)。将沉淀的固体过滤，用乙醚(10ml)洗涤，用MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)纯化，得到白色固体产物。(m=160mg. 产率：70%)。
[0125] (B) 2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙胺在25ml反应器中，将(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(113mg, 0.399Mmol)加入到5ml二氯甲烷中。然后加入三氟乙酸(0.209ml，
2.71mmol)。将反应在室温下搅拌6小时(通过HPLC监测)。反应完成后，将反应介质转移到烧杯中并用二氯甲烷(50ml)稀释。在剧烈搅拌下加入15％碳酸钠水溶液直至pH = 12。将有机相分离，用硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=55mg. 产率：69.6%)。
2.71mmol)。将反应在室温下搅拌6小时(通过HPLC监测)。反应完成后，将反应介质转移到烧杯中并用二氯甲烷(50ml)稀释。在剧烈搅拌下加入15％碳酸钠水溶液直至pH = 12。将有机相分离，用硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体产物，将其直接用于下一步骤。(m=55mg. 产率：69.6%)。
[0126] (C) N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺在25ml反应器中，加入乙醇(10ml)、2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙胺 (55mg, 0.236mmol)、乙酸酐(0.025ml，0.259mmol)和碳酸钠(27.5mg，0.258mmol)。将反应混合物在回流下加热1小时，然后减压蒸发。将所得油状物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用10％碳酸钠水溶液(10ml)洗涤。将有机萃取物经硫酸镁干燥，旋转蒸发，并通过色谱法(MPLC) (CHCl3:MeOH 9:1)纯化得到的固体，得到白色固体产物。(m=58mg. 产率：89%)。
[0127] 实施例18N-(2-(5-溴-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在10ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例1) (100mg, 0.360mmol)、氯仿(5ml)和N-溴代琥珀酰亚胺(64mg，360mmol)。使反应介质处于回流下并在搅拌下保持8小时。用氯仿(50ml)稀释反应介质，用5％碳酸钠水溶液(3×30ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发并通过色谱法纯化，得到白色固体产物。(m=70mg. 产率：54%)。
在10ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例1) (100mg, 0.360mmol)、氯仿(5ml)和N-溴代琥珀酰亚胺(64mg，360mmol)。使反应介质处于回流下并在搅拌下保持8小时。用氯仿(50ml)稀释反应介质，用5％碳酸钠水溶液(3×30ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发并通过色谱法纯化，得到白色固体产物。(m=70mg. 产率：54%)。
[0128] 实施例19N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在50ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例1) (0.5g, 1.80mmol)、异丙醇(25ml)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.241g，1.80mmol)。使反应介质处于回流下并在加热和搅拌下保持24小时。反应完成后，将反应介质旋转蒸发至干，用氯仿(200ml)稀释。用5％碳酸钠水溶液(3×150ml)洗涤氯仿，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发。通过色谱法纯化含有粗产物的残余物，得到白色固体产物。(m= 345mg. 产率：
61%)。
在50ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例1) (0.5g, 1.80mmol)、异丙醇(25ml)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.241g，1.80mmol)。使反应介质处于回流下并在加热和搅拌下保持24小时。反应完成后，将反应介质旋转蒸发至干，用氯仿(200ml)稀释。用5％碳酸钠水溶液(3×150ml)洗涤氯仿，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发。通过色谱法纯化含有粗产物的残余物，得到白色固体产物。(m= 345mg. 产率：
61%)。
[0129] 实施例20N-(3-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺
在10ml反应器中，加入N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺 (实施例8) (50mg, 0.172mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(23mg，0.172mmol)和异丙醇(2ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌18小时，然后倒入氯仿(40ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×
20ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，得到白色固体。
(m=42mg. 产率：75%)。
在10ml反应器中，加入N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺 (实施例8) (50mg, 0.172mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(23mg，0.172mmol)和异丙醇(2ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌18小时，然后倒入氯仿(40ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×
20ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，得到白色固体。
(m=42mg. 产率：75%)。
[0130] 实施例21N-(3-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺
在10ml反应器中，加入N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺 (实施例9) (48.5mg, 0.175mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(24.1mg，0.180mmol)和异丙醇(2ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌6小时，然后倒入氯仿(40ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×20ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过色谱法纯化残余物，得到白色固体。(m=37mg. 产率：68%)。
在10ml反应器中，加入N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺 (实施例9) (48.5mg, 0.175mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(24.1mg，0.180mmol)和异丙醇(2ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌6小时，然后倒入氯仿(40ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×20ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过色谱法纯化残余物，得到白色固体。(m=37mg. 产率：68%)。
[0131] 实施例22N-(2-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在10ml反应器中，加入N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例10) (60mg, 0.228mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(30.4mg，0.228mmol)和异丙醇(3ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌96小时，然后倒入氯仿(40ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×
20ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，得到白色固体。
(m=18mg. 产率：27%)。
在10ml反应器中，加入N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例10) (60mg, 0.228mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(30.4mg，0.228mmol)和异丙醇(3ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌96小时，然后倒入氯仿(40ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×
20ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，得到白色固体。
(m=18mg. 产率：27%)。
[0132] 实施例23N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺
在10ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺 (实施例4) (92mg, 0.329mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(45mg，0.337mmol)和异丙醇(4ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌24小时，然后倒入氯仿(60ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×30ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过色谱法纯化残余物，得到白色固体。(m= 61mg. 产率：60%)。
在10ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺 (实施例4) (92mg, 0.329mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(45mg，0.337mmol)和异丙醇(4ml)。将反应介质保持在回流下并搅拌24小时，然后倒入氯仿(60ml)中。用5％碳酸钠水溶液(3×30ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，通过色谱法纯化残余物，得到白色固体。(m= 61mg. 产率：60%)。
[0133] 实施例24N-(2-(7-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺
在125ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例1) (0.5g, 1.80mmol)、氯仿(50ml)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.270g，2.02mmol)。使反应介质处于回流下并在加热和搅拌下保持48小时。此后，将反应介质旋转蒸发至干，用氯仿(200ml)稀释。用5％碳酸钠水溶液(3×150ml)洗涤氯仿，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发。通过色谱法分级残余物，得到白色固体产物。(m=128mg. 产率：23%)。
在125ml反应器中，加入N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺 (实施例1) (0.5g, 1.80mmol)、氯仿(50ml)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.270g，2.02mmol)。使反应介质处于回流下并在加热和搅拌下保持48小时。此后，将反应介质旋转蒸发至干，用氯仿(200ml)稀释。用5％碳酸钠水溶液(3×150ml)洗涤氯仿，用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发。通过色谱法分级残余物，得到白色固体产物。(m=128mg. 产率：23%)。
[0134] 2. 进行的测试和测试结果本文描述的实施例仅用于举例说明实施本发明的多种方式之一的目的，但不限于其范围。
[0135] 表格的描述表1：所选化合物对褪黑激素能受体MT1和MT2的结合和功能测定结果。
[0136] 表2：对Caco-2细胞的渗透性研究结果(10-6 cm/s)。
[0137] 表3：水溶性研究结果，以μM表示。
[0138] 表4：冷冻保存的人肝细胞的内在清除研究结果，以半衰期(分钟)表示。
[0139] 表5：人重组细胞色素(CYP)中抑制研究的结果，以抑制百分比(％)表示。
[0140] 表6：口服(10mg/kg)和静脉内(1mg/kg)给予化合物后CD-1小鼠和Wistar-Han小鼠的药代动力学概况研究结果。
[0141] 2.1 - MT1和MT2 –结合在褪黑激素能MT1和MT2受体中进行结合测定，以检查配体的受体亲和力，即分子与各自受体结合的能力。结果中描述的Ki是解离常数并测量非放射性测试化合物对受体的亲和力。IC50显示达到50％受体抑制所需的物质浓度。Kd显示放射性配体对受体的亲和力。受体抑制通过结合特异性对照的抑制％来测量。使用重组人细胞(CHO衍生的)和[1251]2-碘褪黑激素化合物标记，然后孵育并通过闪烁计数以0.01-0.05nM的浓度检测，Kd分别为0.04nM和0.085nM。孵育在37℃下进行60-120分钟。
[0142] 根据结果，阿戈美拉汀对褪黑激素能受体MT1(Ki 0.2nM)和MT2(Ki 0.042nM)表现出高亲和力。本发明化合物也显示出对MT1和MT2受体的高亲和力，如表1所示。化合物120、121、140、142和143的亲和力(表示为对MT1受体的亲和常数(Ki)值)为1.1、0.88、2.2、1.3和
2.1nM。对MT2受体的亲和力分别为4.5、0.93、11、1.6和0.8nM。
2.1nM。对MT2受体的亲和力分别为4.5、0.93、11、1.6和0.8nM。
[0143] 表1
[0144] 2.2 – MT1或MT2 – 功能功能结果是允许测定药物内在活性的测定，表明化合物是激动剂、拮抗剂还是反向激动剂。EC50显示在特定暴露时间后诱导一半最大效应所需的药物浓度，并且通常用作测量药物效力的方式。例如，我们可以提及使用HEK-293作为重组细胞，其中进行特异性刺激(根据研究中的药物/化合物)，然后孵育。结果的检测通过细胞介电光谱法(用于阻抗)或通过HTRF(均相时间分辨荧光)进行以检测与细胞内信号传导相关的蛋白质IP1(磷酸肌醇1)。
[0145] 根据该测定的结果，阿戈美拉汀表现为激动剂并且对MT1受体(EC50 0.15nM)和MT2(EC50 0.019nM)显示出高效力。本发明化合物也表现为激动剂，并且对褪黑激素能受体MT1和MT2表现出高效力，如表1所示。化合物120、121、140、142和143对MT1受体的效力(以EC50表示)为0.19、0.16、2.1、3.4、0.25nM。并且相同化合物对MT2受体的效力分别为0.38、0.25、1,2、0.39和2.8 nM，证明化合物120、121和143相对于MT2对MT1具有更高的效力，并且化合物140和142显示出相对于MT1对MT2具有更高的效力。
[0147] 在两个方向[顶端到基底外侧(A-B)和基底外侧到顶端(B-A)]通过细胞单层进行测试，得到外排比(efflux ratio)，其提供关于化合物是否经历主动外排的指示。根据结果峰面积的计算，用HPLC-MS/MS(质谱)进行颗粒检测。通过将两个质量检测器组合到单个仪器中来执行MS/MS。
[0148] A-B渗透性在pH 6.5/7.4下进行，孵育时间为在37℃下0和60分钟，并且B-A渗透性在pH 6.5/7.4下进行，孵育时间为在37℃下0和40分钟。
[0149] 表2中的结果表明，测试化合物在Caco-2细胞中表现出良好的渗透率(> 10-6 cm/s)。
[0150] 表2
[0151] 2.4 – 水溶性通过比较含有校准标准品(200μM)的有机溶剂(甲醇/水，60/40，v/v)中的峰面积计算结果与缓冲液样品中相应峰的面积计算结果来测定本发明的水溶性。另外，色谱纯度(％)定义为主峰面积的计算结果/标准HPLC校准色谱图的峰面积积分计算结果。然后对每种测试的化合物生成标准校准色谱图以及具有最大标记吸光度的UV/VIS光谱。在孵育期间在持续搅拌下使用shake-flash技术以在pH7.4的PBS中保持均匀培养基24小时。结果表明，测试化合物的溶解度与阿戈美拉汀的溶解度相似，如表3所示。
[0152] 表3
[0153] 2.5 - 人肝细胞中的内在清除将来自人、大鼠(Sprague-Dawley雄性)和小鼠(CD-1雄性)的冷冻保存的肝细胞用于在
37℃在不同时间(0、0.5、1、1.5、2小时)孵育，然后进行HPLC-MS/MS检测。目的是验证测试物质在肝细胞上的清除时间。在96孔板上进行实验，将冷冻保存的肝细胞解冻并重悬于Krebs-Heinslet缓冲液(pH 7.3)中。通过将每种测试化合物加入每种细胞悬浮液中并在上示时间进行孵育来开始反应。通过在孔中加入乙腈淬灭反应并通过HPLC-MS/MS(质谱)检测。通过将两个质量检测器组合到单个仪器中来执行MS/MS。
37℃在不同时间(0、0.5、1、1.5、2小时)孵育，然后进行HPLC-MS/MS检测。目的是验证测试物质在肝细胞上的清除时间。在96孔板上进行实验，将冷冻保存的肝细胞解冻并重悬于Krebs-Heinslet缓冲液(pH 7.3)中。通过将每种测试化合物加入每种细胞悬浮液中并在上示时间进行孵育来开始反应。通过在孔中加入乙腈淬灭反应并通过HPLC-MS/MS(质谱)检测。通过将两个质量检测器组合到单个仪器中来执行MS/MS。
[0154] 对于所有本发明化合物，在人肝细胞中的内在清除的半衰期（以分钟表示）大于120分钟，而阿戈美拉汀的清除半衰期为48分钟，如图5所示。化合物120和121在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中观察到类似结果，化合物120和121分别表现出53和52分钟的清除半衰期，而阿戈美拉汀则为50分钟(表4)。
[0155] 表4.
[0156] 2.6 – CYP的抑制CYP抑制试验使用对每种CYP具有特异性的荧光底物，以通过使用荧光法检测预期的代谢物来检查CYP抑制。使用来自特定人的用于每个细胞色素家族、亚家族和多肽的重组CYP(CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)。以下用作底物：CEC(3-氰基-
7-乙氧基香豆素)，其形成代谢物CHC(3-氰基-7-羟基香豆素)；EFC(7-乙氧基-4-三氟甲基香豆素)，其形成代谢物HFC(7-羟基三氟甲基香豆素)；DBF(二苄基荧光素)及其对应的荧光素代谢物；MFC(7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素)，其形成代谢物HFC(7-羟基三氟甲基香豆素)；BFC(7-苄氧基-三氟甲基香豆素)及其代谢物HFC；和BzRes(苄氧基试卤灵)，其形成试卤灵。用荧光法(通过使用紫外光束激发并测量发射的荧光来识别和表征物质的量的分析技术)进行代谢物的检测。为了检测，使用96孔板。每个样品在作为标准条件的两个孔(n =
2)中进行测试。分离至少4个孔用于媒介物(对照)。以10μM的浓度(该测定的标准)测试化合物。将它们与NADPH生成系统在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中于37℃预孵育5分钟。通过加入特异性CYP酶、底物和牛血清白蛋白(BSA < 0.4mg/ml)开始反应。对于评价的组分，根据每种荧光底物的特定参数，在37℃下孵育20-50分钟。在孵育期之前和之后检测每个孔的荧光。
7-乙氧基香豆素)，其形成代谢物CHC(3-氰基-7-羟基香豆素)；EFC(7-乙氧基-4-三氟甲基香豆素)，其形成代谢物HFC(7-羟基三氟甲基香豆素)；DBF(二苄基荧光素)及其对应的荧光素代谢物；MFC(7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素)，其形成代谢物HFC(7-羟基三氟甲基香豆素)；BFC(7-苄氧基-三氟甲基香豆素)及其代谢物HFC；和BzRes(苄氧基试卤灵)，其形成试卤灵。用荧光法(通过使用紫外光束激发并测量发射的荧光来识别和表征物质的量的分析技术)进行代谢物的检测。为了检测，使用96孔板。每个样品在作为标准条件的两个孔(n =
2)中进行测试。分离至少4个孔用于媒介物(对照)。以10μM的浓度(该测定的标准)测试化合物。将它们与NADPH生成系统在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中于37℃预孵育5分钟。通过加入特异性CYP酶、底物和牛血清白蛋白(BSA < 0.4mg/ml)开始反应。对于评价的组分，根据每种荧光底物的特定参数，在37℃下孵育20-50分钟。在孵育期之前和之后检测每个孔的荧光。
[0157] 根据表5，结果表明，本发明化合物对所分析的7个细胞色素亚型(CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)不具有高亲和力，特别是对CYP1A2(阿戈美拉汀具有高亲和力的CYP亚型)不具有高亲和力。
[0158] 表5
[0159] 2.7 - 小鼠中的药代动力学(PK)-I.V.和口服用CD-1小鼠进行PK测试，每个测试分子使用4只动物，2只动物通过静脉内(IV)给药进行药代动力学分析，2只动物通过口服给药进行药代动力学分析。治疗以单剂量进行：I.V.组剂量为1 mg/kg，口服组剂量为10 mg/kg。媒介物由5％DMSO、30％PEG400和65％水组成。
在给药后的8个确定的时间点和在24小时在安乐死后进行血液收集。检测的IV组的药代动力学分析参数为：半衰期(t1/2)、零时药物浓度(C0)、最后可测量血浆浓度(AUClast)、血浆浓度曲线下面积外推百分比(AUC％ext)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积(AUCinf)、分布容积(Vz)、稳态分布容积(Vss)、清除率(CL)和平均滞留时间(MRT)。评估的口服组的参数为：生物利用度(F％)、达到的最大浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、最后可测量血浆浓度(AUClast)、血浆浓度曲线下面积外推百分比(AUC% ext)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积(AUCinf)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积/剂量(AUCinf/剂量)、半衰期(t1/2)和平均滞留时间(MRT) 。
在给药后的8个确定的时间点和在24小时在安乐死后进行血液收集。检测的IV组的药代动力学分析参数为：半衰期(t1/2)、零时药物浓度(C0)、最后可测量血浆浓度(AUClast)、血浆浓度曲线下面积外推百分比(AUC％ext)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积(AUCinf)、分布容积(Vz)、稳态分布容积(Vss)、清除率(CL)和平均滞留时间(MRT)。评估的口服组的参数为：生物利用度(F％)、达到的最大浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、最后可测量血浆浓度(AUClast)、血浆浓度曲线下面积外推百分比(AUC% ext)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积(AUCinf)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积/剂量(AUCinf/剂量)、半衰期(t1/2)和平均滞留时间(MRT) 。
[0160] 在将化合物静脉内给予小鼠后，本发明的分子120、121、140、142、143和阿戈美拉汀呈现出比阿戈美拉汀更高的C0和更低的清除率，突出了本发明分子的改善的药代动力学。
[0161] 根据小鼠口服给药后的结果，除化合物140(0.375h)外，其他化合物和阿戈美拉汀的Tmax均为0.25h。此外，所有本发明化合物的Cmax均高于阿戈美拉汀，化合物120、121、140、142和143的Cmax分别为3405、6490、5010、7550、8915ng/ml，与此相比，阿戈美拉汀为
21.9ng/ml。此外，与阿戈美拉汀相比，化合物的最后可测量血浆浓度(AUClast)也更高。最后，与阿戈美拉汀相比，本发明化合物的生物利用度显著更高，分别为44、138、71.3、51.8和
153% (120、121、140、142和143)，而阿戈美拉汀为2.42%(表6)。
21.9ng/ml。此外，与阿戈美拉汀相比，化合物的最后可测量血浆浓度(AUClast)也更高。最后，与阿戈美拉汀相比，本发明化合物的生物利用度显著更高，分别为44、138、71.3、51.8和
153% (120、121、140、142和143)，而阿戈美拉汀为2.42%(表6)。
[0162] 表6
[0163] 2.8 – 大鼠中的药代动力学(PK)-I.V.和口服在Wistar-Han小鼠上进行PK测试，每个测试分子使用4只动物，2只动物进行I.V.药代动力学分析，2只动物进行口服PK分析。该研究持续2周(包括适应环境时间和研究)，其中给药途径是通过注入尾静脉和口服灌胃进行的。治疗以单剂量进行：I.V.组剂量为1 mg/kg，口服组剂量为10 mg/kg。媒介物由5％DMSO、30％PEG400和65％水组成。在方案中定义的8个时间点，在预剂量（pre-dose）中每天两次(早晨和下午)进行临床观察。在给药后的8个确定的时间点和在24小时在预剂量动物中在安乐死后进行血液收集。检测的IV组的药代动力学分析参数为：半衰期(t1/2)、零时药物浓度(C0)、最后可测量血浆浓度(AUClast)、血浆浓度曲线下面积外推百分比(AUC％ext)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积(AUCinf)、分布容积(Vz)、稳态分布容积(Vss)、清除率(CL)和平均滞留时间(MRT)。评估的口服组的参数为：生物利用度(F％)、达到的最大浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、最后可测量血浆浓度(AUClast)、血浆浓度曲线下面积外推百分比(AUC% ext)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积(AUCinf)、外推至无穷大的血浆浓度曲线下面积/剂量(AUCinf/剂量)、半衰期(t1/2)和平均滞留时间(MRT) 。
[0164] 在大鼠中静脉内给药后，观察到化合物120、121、140、142、143和阿戈美拉汀的半衰期分别为0.254、0.14、0.523、0.409、0.289和0.295h。并且相同化合物的清除率分别为48.1、53.3、26、16.6、29.8和39.1ml/min/kg。此外，在口服给予大鼠后，化合物120、121、
140、142、143和阿戈美拉汀显示最后可测量血浆浓度(AUClast)分别为554、3508、2435、
10892、4049和1025h*ng/ml，生物利用度分别为15、9、112、36.5、108、72.3和22.6%(表6)。因此，一些本发明化合物在Wistar-Han大鼠中也显示出比阿戈美拉汀更高的药代动力学参数。
140、142、143和阿戈美拉汀显示最后可测量血浆浓度(AUClast)分别为554、3508、2435、
10892、4049和1025h*ng/ml，生物利用度分别为15、9、112、36.5、108、72.3和22.6%(表6)。因此，一些本发明化合物在Wistar-Han大鼠中也显示出比阿戈美拉汀更高的药代动力学参数。
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