以下详细的描述中,参考了作为本文一部分的附图,并通过说明的 方式表示,发明的主题可在具体的实施方案中实施。这些实施方案以足 够详细的方式进行描述,以使本领域的普通技术人员能实施,还应认识 到也可以利用其他的实施方案,且在不脱离本发明主题的范围内可以进 行结构上、逻辑上以及
电路上的改变。如果实际上公开了一种以上的实 施方案,那么本发明主题的这些实施方案在本文中可能个别地和/或集 体地被称为术语“发明”,这仅是为了方便,并不意味着主动将本
申请 的范围限制到任何单独的发明或发明概念。
因此,以下的描述不能狭义的理解,本发明主题的范围由所附的权 利要求来确定。
在附图中,通篇使用同一附图编号表示出现在多幅附图中的同一组 成部分。信号和连接可用相同的附图编号或标记表示,通过其在
说明书 上下文中的使用明确其实际含义。
本文描述的函数或
算法在实施方案的
硬件和/或
软件中执行。软件 包括存储于计算机可读介质如记忆型或其他类型
存储器上的计算机可 执行指令。术语“计算机可读介质”也可表示软件传播载波。再者,这 些函数与模
块相对应,所述模块指的是软件、硬件、
固件或其任一组合。 多元函数在所需一个或多个模块中执行,且所述实施方案仅是一些实 例。由在系统上操作的
数字信号处理器、ASIC、
微处理器或任何其他类 型的处理器执行该软件,所述系统为例如个人电脑、
服务器、路由器或 任何其他能处理数据的设备,包括网络互连设备在内。
一些实施方案在两个或多个特定互连的硬件模块或设备中执行所 述函数,在这些模块之间有相关的控制及数字信号交流,或者所述硬件 模块或设备可作为特殊应用集成电路的一部分。因此,该示例性处理流 程可适于用软件、固件和硬件来实现。
以下给出的具体范围、数值和实施方案仅是为了阐述的目的,并不 限制本发明的范围,发明范围由
权利要求确定。
本文所使用的“硒结合蛋白”包含多肽以及编码这些多肽的核酸序 列,所述多肽与NCBI编号为CAG33133、CAH70328、AAH32997、Q13228、 P17563、AAH11202、NP003935、NP033176、AAH74008、NP956864、NP543168、 AAX43635、AAX31965、AAH56590或AAH09084的序列具有至少80%例如 至少85%、90%、95%或更高的氨基酸序列同一性。在一个实施方案中, 该硒结合蛋白是硒结合蛋白-1,如人、啮齿动物(如兔、小鼠、大鼠、 貂或豚鼠)或除人外的灵长类动物的硒结合蛋白-1。
图1示出根据本发明的实施方案检测潜在的生物标志的系统100。 在一些实施方案中,系统100包含统计分析系统120、比较仪140和本 体鉴定系统(ontological identification system)160。在一些实施方 案中,统计分析系统120为计算机化系统,该系统接受两份分别含有基 因表达数据的输入文件,对所述两份文件进行统计学分析,并产生一份 包含有基因数据的输出文件,该基因数据代表两份输入文件间差异表达 的基因。通常,其中一份输入文件(如文件102或112)包含未患有所 研究的神经精神障碍的对照组的基因表达数据,另一份输入文件(如文 件104或114)包含被诊断为患有所研究的神经精神障碍的组的基因表 达数据。此外,这些输入文件通常包含来自对照组和样本组中相同来源 类型的基因表达数据。例如,该基因表达数据可获自对照组和样本组的 中枢神经系统组织或者获自对照组和样本组的
血液样本。
在一些实施方案中,统计分析系统120使用一个采取乘性噪音而非 加性噪音的模型。另外,在一些实施方案中,统计分析系统可被设计用 以排除统计学上的显著的离群值。另外,在一些实施方案中使用的统计 模型采取从错配和完全匹配的探针强度估计得到的统一的背景
水平。如 上所述,统计分析系统120的输出结果是含有所述两份输入文件中差异 表达基因的基因数据的文件。
在具体的实施方案中,统计分析系统120是CORGON生物统计分析 系统。关于该CORGON生物统计分析系统的操作的进一步细节可以参见 Sasik,R.,Calvo,E.& Corbeil,J.“Statistical Analysis of High-Density Oligonucleotide Arrays:A Multiplicative Noise Model”Bioinformatics 18,1633-1640(2002),该文献通过引用的 方式纳入本说明书。
另外,一些实施方案使用这样一种算法,其中差异表达基因的鉴定 是基于它们高于
阈值P=0.05的统计显著性。在这些实施方案中,每个 基因的该P值是通过对每个基因的样本标签的100,000个排列进行双尾 未调整置换检验来确定的。对于每个排列,其t统计量是从log(表达) 值计算得到的,并且该P值被估算为t统计量的绝对值大于或等于未排 列t统计量的绝对值的排列的分数。在具体的实施方案中,使用FOCUS 算法来实现。关于FOCUS算法的进一步细节可以参见Cole,S.W.,Galic, Z.& Zack,J.A.“Controlling false-negative errors in microarray differential expression analysis:a PRIM approach”(2003) Bioinformatics 19,1808-1816。
上述一些实施方案中的FOCUS算法与统计模型的结合使用可有助 于减少I型错误(假阳性)的发生。
在操作中,为确定所研究的神经精神障碍的生物标志,运行统计分 析系统120两次,每次分别针对中枢神经系统组织和血液这两种样本类 型中的一种。因此,在一次运行中,一个输入文件102具有来自对照组 的中枢神经组织样本的基因表达数据,第二个输入文件104具有来自患 有该神经精神障碍的个体的中枢神经组织样本的基因表达数据,向所述 统计分析系统120提供这两个输入文件,产生输出文件132,该输出文 件132有在所述两个输入组的脑组织样本中差异表达的基因数据。在一 些实施方案中,输入文件102和112可能是来自美国国家脑
数据库 (National Brain databank(NBD))
网站的细胞强度(cell intensity, CEL)文件。
可以使用多种形式的中枢神经系统组织。在一些实施方案中,可使 用DLPFC组织。在另一些实施方案中,可使用来自其他脑区的其他组织 样本以获得基因表达数据。在又另一些实施方案中,可使用
脑脊液以获 得基因表达数据。本发明的实施方案不限于特定的中枢神经系统组分。
在第二次运行中,统计分析系统120接受一份输入文件112,该文 件112具有来自未患有该神经精神障碍的对照组血液样本的基因表达 数据,还接受第二份输入文件114,该输入文件114具有来自患有该神 经精神障碍的个体血液样本的基因表达数据,并产生一份输出文件134, 该输出文件134含有在所述两个输入组血液样本差异表达的基因数据。 在一些实施方案中,血液样本包括外周血细胞。
比较仪140包括对含有差异表达基因数据的两份文件进行比较并 产生一份输出文件150的软件,该输出文件150包含脑组织样本和血液 样本共有的一组差异表达的基因数据。在一些实施方案中,该比较仪软 件可为一个
电子表格类型的程序,该程序将各项目分类并排序从而进行 比较。这一程序的一个实例为可从Microsoft Corporation of Redmond Washington获取到的Microsoft Excel电子表格程序。
本体鉴定系统160接收该组共有的差异表达基因数据150,并运用 生物信息分析算法来鉴定与这些基因相关的本体(ontology)(生物过 程、分子功能及细胞组分)。在一些实施方案中,利用标准基因本体项 (gene ontology(GO)term)将鉴定出的基因置于输出结果170中, 所述标准基因本体项例如被GO协会(Consortium)认可并在Gene Ontology:tool for the unification of biology.The Gene Ontology Consortium(2000)Nature Genet.25:25-29中被定义的项。在一些 实施方案中,本体鉴定系统160将统计分析系统120及比较仪140鉴定 出的差异表达基因的列表与微列阵上所有基因的列表进行对比,并基于 整个微列阵表现出的基因确定标准的GO项中哪些项正好比预期更频繁 地表现出来。另外,在一些实施方案中,本体鉴定系统160计算条件性 P值,这使得可以发现即使是大小很小的显著项。
在具体的实施方案中,本体鉴定系统160包括MicroArray Data Characterization and Profiling(MADCAP)算法的实施。关于MADCAP 算法的进一步细节可参见欧洲计算生物学会议(Institut National de 1a Recherche Agronomique,Paris),p.GE24的Lozach,J.,Sasik, R.,Ogawa,S.,Glass,C.K.“MADCAP:MicroArray Data Characterization And Profiling.A tool for profiling lists of genes with different expression patterns”(2003),上述文献通过 引用方式纳入本文。
关于上述系统的操作的进一步细节将在下文参考图2进行描述。图 2为说明检测神经精神障碍的生物标志的方法的流程图。在该操作环境 中运行的方法可包括由计算机可执行指令组成的
计算机程序。参考流程 图对该方法进行描述使得本领域的普通技术人员能够开发包括这类指 令的这类程序,以便在合适的计算机上执行所述方法(该计算机的一个 或多个处理器执行来自计算机可读介质如ROM、RAM、
硬盘、CD-ROM、 DVD-ROM、闪存等的指令)。图2所述的方法包含一些过程,这些过程可 由执行本发明示例性实施方案的操作环境来实行。在以下的讨论中,会 提供执行该方法的非限制实例,用以进一步说明本方法。
本方法始于对获自对照组的脑组织和患有神经精神障碍的组的脑 组织的基因表达数据进行统计分析,从而获得第一系列的差异表达基因 (方块202)。在一些实施方案中,所述脑组织可为DLPFC,然而这些实 施方案并不限于特定类型的脑组织。
在具体的实施方案中,基因表达数据获自由哈佛脑组织资源中心 (Harvard Brain Tissue Resource Center,HBTRC)维护的美国国家脑 数据库(National Brain Databank,NBD)中的19位SZ患者和27位非
精神病的对照受试者新鲜冷冻的死后脑DLPFC组织样本(50mg)的cRNA 微列阵。患者与对照者在性别比例(68%对70%的男性;P=0.887)和 平均年龄上(57对56岁;P=0.955)很相近,并且DLPFC样本在左右 侧(58%对52%右半球;P=0.875)、平均PH(6.4对6.4;P=0.981)及 平均死后时间间隔(21小时对20小时;P=0.739)上也非常相似。根 据精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV))对这些受试者的确认及诊断,脑组织的制 备,RNA的提取、纯化和杂交、cRNA微列阵表达水平的定量以及
质量控 制过程全部都在哈佛脑组织资源中心用标准方法进行。
在哈佛脑组织资源中心,从每名受试者的DLFPC取约50mg的新鲜 冷冻脑组织,并且使用总RNA提取
试剂盒(Ambion,Austin,TX)提取 RNA。之后用RNeasy试剂盒(Qiagen,Valencia,CA)纯化RNA样本。在 杂交之前,通过在Agilent 2100生物分析仪(Agilent Technologies, Palo Alto,CA)上进行凝胶
电泳检测28S和18S核糖体RNA的状态, 从而验证每个样本的RNA质量。来自精神分裂症患者及对照受试者的样 本的RNA的质量非常相似,这是通过以下几个指标确定的,包括平均 28S∶18S RNA比例(1.11对1.07;P=0.790)以及看家基因G3PDH的RNA 转录物的平均3’∶5’比例(1.57对1.44;P=0.407)和ACTB(2.42 对2.33;P=0.728)。
每份已纯化并有质量保证的RNA样本(8μg)用SuperScriptII双 链cDNA合成试剂盒(Invitrogen)进行反转录产生互补cDNA,用 Enzo-IVT试剂盒(Affymetrix)体外转录并扩增该cDNA,产生与所有 存在于脑组织样本的mRNA相应的生物素标记cRNA。将cRNA样本
片段 化,并与GeneChip Human Genom U95A或U133A列阵(Affymetrix)杂 交,在GeneChip Fluidics Station 400(Affymetrix)中
染色,并在 DNA Microarray Scanner 2500(Agilent Technologies)中扫描两次。 随后目测诸如边缘效果或划痕之类人为现象,这些人为现象在少于5% 的样本中检查到。从NBD数据库中除去受此类人为现象影响的样本。
然后用微列阵组5.0软件(Affymetrix)评定所述扫描的质量。对 于探针检测率低于35%的列阵,重复从RNA提取开始的全部实验过程。 如果不能将探针检测率提高到35%以上,则不将该样本的基因表达数据 添加到NBD数据库中。从NBD获得的样本的探针检测率在精神分裂症 (SZ)患者组与对照受试者组之间基本上是相等的(45.8%对45.9%; P=0.913),并且全部样本的探针检测率都高于35%。
在一些实施方案中,随后可就抗精神病的及其它的治疗药物的使用 检测在所述统计分析中被鉴定为差异表达的全部基因的表达水平,从而 确定患者中这种用药升高的
频率是否造成基因表达的组间差异。
可用独立样本t检验方法,比较治疗组与未治疗组的基因表达水 平,从而检测抗惊厥药、抗抑郁药以及抗焦虑药的药物治疗效果。在此 方法基础上,可用一种更量化的方法来评价抗精神病的药物治疗,这是 通过将日剂量转化为一常用度量(如最高效剂量)并检测这种日剂量指 标与每个差异表达基因的表达水平之间的关系。可以用Bonferroni校 正对每类药物治疗中的多个检验进行高保守的成族(family-wise)校 正。
另外,该方法的执行系统对基因表达数据进行分析,该数据来自对 照组的血液样本以及患有该神经精神障碍的实验组的血液样本,从而获 得第二系列差异表达的基因(方块204)。
在一个实施方案的执行中,外周
全血样本(10ml)分别取自30位 SZ患者和24位非精神病的对照受试者。患者和对照者性别比例相似 (40%对58%的男性;P=0.180)但平均年龄不同(34对42岁;P=0.014)。 将所有血液样本收集到含有K 3EDTA的无菌紫盖Vacuta iner管(Becton Dickinson)中,暂时存储于4℃,在收集后的6小时内进行处理。根 据精神障碍诊断与统计手册(DSM-IV,ref.12)标准对这些受试者的确认 和诊断,血样的收集及制备,外周血细胞(PBC)的分离及裂解,RNA 的提取、纯化及杂交,cRNA微列阵上的表达水平的定量以及质量控制 过程全部根据标准方法进行操作。
在一些实施方案中,每个样本通过离心处理分离
血浆、血沉棕黄层 及红细胞层。弃去血浆,用裂解缓冲液
破碎红细胞,再次离心每一混合 物,形成白细胞沉淀,在裂解缓冲液中简单地冲洗该沉淀。再加入 TRIzol(1ml;Invit rogen)以提取mRNA,然后根据上述DLPFC样本处理 的方法进行纯化及质量评估。
制备用于微列阵的每一纯化的并有质量保证的RNA样本(5μg), 将样本与GeneChip Human Genome U133A或U133 Plus 2.0列阵杂交, 并根据厂商出版的实验手册(Affymetrix)用Affymetrix GeneChip Scanner和Affymetrix gcos软件(Ver.1.1.1)进行一次扫描。
然后,可根据类似于脑组织样本处理的方法,用上述的统计分析系 统160分析血液样本中的基因表达数据。
该系统还对比第一和第二系列差异表达的基因,从而确定一组共有 的差异表达的基因(方块206)。比如,可将这些患者和对照者的血液 中差异表达的基因列表与之前鉴定出的NBD中SZ患者与对照者DLPFC 中差异表达的基因列表进行比较。可根据上述用于DLPFC样本的方法检 测药物治疗对基因表达水平的影响,并且还可用相关性评价年龄的影响 (患者和对照者的年龄不同)。
接下来,该系统从该组共有的差异表达的基因中鉴定基因本体(方 块208)。在一些实施方案中,这可用本体
鉴别系统160(包括应用MADCAP 算法的系统)进行操作。MADCAP将统计分析系统鉴定出的差异表达基 因的列表与一个微列阵上所有基因的列表进行对比,并基于整个微列阵 表现出的基因确定标准的GO项中哪些项更频繁地表现出来。
在一些实施方案中,可根据Gene Ontology Consortium(GOC)认可 的标准本体项对基因进行分类。由GOC建立并维护的GO分类系统从三 个方面描述基因产物,所述三个方面包括生物过程、细胞组分及分子功 能。基于本体维度(ontological dimensions)的基因分组进一步提高 了鉴别基因真阳性结果的可能性,这些基因存在于功能相关的基因家族 中并影响其活性,或者存在于一个可与疾病状态同步改变的延伸的基因 系统中并影响其活性。
可以用MicroArray Data Characterization and Profiling (MADCAP)算法分析基因的本体类别及联系,MADCAP是对所述GOC的三 个独立的GO的基因列表进行无监督统计分析的工具。该算法可(在GOC 所认可的18,000个以上的项中)发现全部具有统计显著性的本体“项” 以及代表这些项的基因,并且产生一个最显著项的本体图像输出(例如 参见图4A和4B)。MADCAP的输入项由两个基因列表组成:参考列表和 所选列表。参考列表通常包含在corgon-analyzed微列阵数据集 (dataset)中被检测为表达的全部基因。基因的所选列表代表根据某 些标准选自参考列表的一小组基因,在一些实施方案中,代表由统计分 析系统鉴定为在SZ患者及对照受试者的DLPFC中显著差异表达的基因。 之后MADCAP在所选基因系列中鉴定(如果存在的话)哪些生物过程、 细胞组分及分子功能被显著地表现出来。每个基因直接地或通过GO子 项与多个本体项相关联。参考基因列表确定一个参考本体图,该参考本 体图是通过各个基因与本体项的联系以及项与其他项间的联系而确定 的。所选基因确定上述参考图的子图。为确定所选基因所代表的生物过 程,MADCAP搜索与异常高数量的所选基因相关联的项。具体而言,从 子图的根项开始,利用该图的已知结构,我们可计算出每一紧邻子项的 概率(p值),即与随机地选自参考列表的同样数量的基因相比,子项 与同样或更多的所选基因相关联的概率。如果所选基因是通过特定生物 过程而非随机地选出的,该过程本身可以通过异常多的所选基因被检测 出来。
在一些实施方案中,该方法包括检验所述差异表达基因数据的系 列,该数据系列来自对照组及患神经精神障碍的组的血液样本(方块 210)。
在一个具体实施方案的执行中,用RT-PCR在PBC中定量最有希望 的生物标志候选基因(SELENBP1,它在SZ的DLPFC和PBC中被显著地 上调)的mRNA表达水平。用High-Capacity cDNA Archive试剂盒 (Applied Biosystems),在100μl反应体系中将用TRIzol方法分离 的全血RNA反转录成单链cDNA。然后,在20μl反应体系中,将每一 cDNA样本(2ng)与SYBR green master mix(Qiagen,Valecia,CA) 及引物混合。用PRIMERQUEST(Integrated DNA Technologies, Coralville,IA)设计正向及反向引物。用DNA Engine Opticon(MJ Research,Cambridge,MA)进行PCR扩增。检验自动计算出的解链
温度 解离曲线以确保PCR扩增的特异性以及每个孔中并未形成引物二聚体。 用比较性Ct方程(Applied Biosystems)计算患者与对照样本中差异 的相对倍数。简单地说,基因表达水平用2t-DΔC表示,其中DΔCt={[Δ Ct(单个样本)]-[平均ΔCt(对照样本)]},ΔCt={[Ct(目标基因)]-[Ct (ACTB)]},ACTB是编码β肌动蛋白的看家基因。
在一些实施方案中,所述方法包括检验所述差异表达基因数据的系 列,这些数据系列来自对照组及患有该神经精神障碍的组的脑组织(方 块212)。在一些实施方案中,所述检验包括对样本进行免疫组织化学 分析。
在一个具体实施方案的执行中,用
柠檬酸盐缓冲液处理
石蜡包埋的 DLPFC脑
组织切片(10μm),
微波加热10分钟,在4℃暴露于小鼠抗硒 结合蛋白单克隆
抗体(1∶250倍稀释,MBL International,Woburn,MA) 24小时。用小鼠单克隆Vectastain ABC试剂盒以及过
氧化物酶的3,3’ 二氨基联苯底物(Vector Laboratories)检测抗体。切片用苏木精衬 染,在Zeiss
显微镜下观察,用IMAGE-PRO PLUS软件(Media Cybernetics, Silver Spring,MD)进行分析。
具体实施方案的实现结果
DLPFC中的基因表达。运用上述CORGON和Focus算法分析来自NBD 中19位SZ患者及27位对照受试者的脑基因表达数据,鉴定出在所述 两个组的DLPFC中差异表达的177个基因。其中,在SZ中有111个基 因上调,66个基因下调。每一差异表达的基因的Affymetrix探针号、 登记号、基因符号、基因产物和染色体基因座,及其在SZ患者和对照 受试者中表达的变化倍数及相应的P值示于下表4中。与未治疗的受试 者相比,接受抗惊厥治疗的受试者表现出6个基因显著下调和1个基因 显著上调,而抗焦虑治疗提高两个基因的表达并降低另外两个基因的表 达。抗抑郁治疗影响更多基因的表达,该治疗使10个基因有显著上调, 7个基因有显著下调。抗精神病药物治疗的日剂量显著上调13个基因 的表达,但不使任何基因的表达显著下调。所有这些药物治疗效果的显 著性都在对多个检验用Bonferroni校正后被消除。
然后用MicroArray Data Characterization and Profiling处理 所述177个差异表达的基因,发现有25个基因与一个或多个频繁表现 的本体(overrepresented ontology)相关。25个基因中的13个代表 了6个生物过程GO项。图4A显示在SZ的DLPFC中差异表达的基因中, 被鉴定为所频繁表现的生物过程本体项之间的关系。此本体中成员最多 的项是
能量途径(Energy Pathways)(P=0.007),该项包含下表1所示的 6个基因。此外,有18个基因代表了12个分子功能GO项。图4B显示 在SZ的DLPFC中差异表达的基因中,被鉴定为频繁表现的分子功能本 体项之间的关系。此本体中成员最多的项是氧化还原酶活性(P=0.031), 该项描述了如下表2所示的7个基因的功能。这些基因中的3个 (NDUFA2、NDUFB5和NDUFC1)也被分类为具有NADH脱氢酶活性。同时 代表生物过程本体以及分子功能本体中的项的基因包括ACOX1、COX7C、 COX17、CNN3、NDUFA2和NMT1,其中三个基因(ACOX1,COX7C和NDUFA2) 具有能量途径中的氧化还原酶活性。其余的152个差异表达的基因与非 显著频繁沉陷的GO项相关。
PBC中的基因表达。运用CORGON和Focus算法分析来自台湾的包 括30位SZ患者及24位对照受试者的分离样本中的基因表达数据,鉴 定出在两组的PBC中差异表达的123个基因。其中,在SZ中有67个基 因上调,56个基因下调。每一差异表达的基因的Affymetrix探针号、 登记号、基因符号、基因产物和染色体基因座,及其在SZ患者和对照 受试者中表达的变化倍数及相应的P值示于下表5中。有8个基因的表 达水平随年龄显著升高,而有10个基因的表达水平随年龄显著下降。 抗惊厥治疗的受试者仅在一个基因的表达方面与未受此治疗的受试者 不同,该基因表达上调;然而,抗抑郁治疗引起了15个基因的显著上 调及2个其他基因的显著下调。年龄及这类药物治疗的影响都在对多个 检验进行校正后被消除。值得注意的是,抗焦虑治疗引起了34个基因 的显著上调和另外40个基因的显著下调。这些基因中的12个基因(包 括CSDA、EPB42、FBXO9、FKBP8、GSK3A、HBA1(两个转录物)、HBA2、 HBB(两个转录物)、HLA-B和UBB)的差异表达在经过对多个检验进行校 正后仍具有显著性。抗精神病治疗的日剂量仅与1个基因(GOS2)的表 达线性相关,在对多个检验进行校正后该基因仍保留有统计学上的显著 性。
对比在PBC中差异表达的123个基因的列表与来自DLPFC的差异表 达基因列表,鉴定出6个两者共有的基因。这6个基因在下表3中有详 细说明。BTG1、HRNPA3及SFRS1在SZ的DLPFC中显著上调,但在SZ 患者的其它样本的PBC中显著下调;相反形式的差异表达在GSK3A观察 到,它是这6个基因中唯一一个表现出与精神病药物(即抗惊厥药)的 使用显著相关的。相反地,SELENBP1在来自两组SZ患者样本的两种组 织中都显著上调。HLA-DRB1在SZ的DLPFC和PBC中都显著下调;然而, 在两种组织中,不同的探针系列(对应于同一基因的不同转录物)与这 两个组织的疾病有关。
在SZ中差异表达的全部基因中,SELENBP1被鉴定为最有希望的候 选生物标志,因为它是由相同的探针系列指示在SZ的脑和血液中以相 似倾向显著差异表达的唯一基因。该显著上调通过对PBC进行RT-PCR 得到证实,所述PBC获自从相同SZ患者(n=21)和对照(n=18)随机 选出的亚组,并且由微列阵分析进行分析。RT-PCR显示SZ患者的PBC 中SELENBP1高度显著地(P=0.003)增加了2.2倍,这与由微列阵观察 到的该基因显著上调2.0倍的结果极其相符。
DLPFC中的蛋白表达。在4名对照受试者及4名SZ患者的每个个 体的DLPFC组织的部分神经元和神经胶质中都观察到SELENBP1蛋白的 粒状胞质染色。在对照中观察到的抗体染色模式的代表性实例示于图 3A,在患者中观察到的抗体染色模式的代表性实例示于图3B。箭头310 和320表示不同类型细胞中的胞质的抗体染色,箭头310指示神经胶质 细胞,箭头320指示神经元。与对照组织相比,4名SZ患者中至少3 名的DLPFC组织中神经胶质/神经元的SELENBP1抗体染色的强度及比例 显著提高。SZ患者样本中增强的SELENBP1抗体神经胶质内染色在表达 上升的核周缘最为明显。当缺少第一抗体时,任何细胞中均观察不到染 色。
结果分析
在一些实施方案中,分析方案和对基因表达微列阵数据的解释包 括:使用所述CORGON和Focus算法来限制I型错误,用MicroArray Data Characterization and Profiling来确定差异表达基因所代表的本体。 将实施方案应用于SZ患者DLPFC的基因表达数据,鉴定出177个基因, 6个生物过程以及12个分子功能,这些可被认为是基因相关的分析及 基于假设的功能研究的高优先级目标。这其中的28个基因编码染色体 基因座,连
锁分析表明这些基因座与SZ高度相关(表4),因此它们是 特别受关注的候选生物标志。这些基因包括4个还与显著频繁表现的 GO项相关的基因(ACOX1、NDUFA2、SUCLG1和TAPBP),以及在SZ的DLPFC 和PBC中均差异表达的SFRS1和HLA-DRB1。这些基因为假定的SZ风险 基因座的精细作图及定位克隆提供了参照点。
本发明实施方案的应用产生了本研究DLPFC中频繁表现的GO项, 这些项主要与SZ通常并不涉及的神经递质系统(如GABA受体活性)相 关,与非特异性针对某一给定神经递质系统的神经元过程(如动作电位 的调节)相关,或者与非特异性针对神经系统的生物过程(如能量途径) 相关。更确切地说,在SZ的DLPFC中差异表达的基因中主要是与能量 代谢相关的基因。此外,在上述结果包含的基因中至少有四个参与电子 传递,并且其中三个是位于线粒体内膜的NADH脱氢酶
复合体的一部分。 这些数据表明,特定途径或过程的功能障碍而不一定是特定基因中的功 能障碍可能是SZ病因的重要部分。
此外,SZ患者DLPFC中差异表达的177个基因中每一个都是很有 可能的候选风险基因。同时,这些患者的PBC中差异表达的123个基因 可以作为该疾病的假定生物标志。上述从PBC中鉴定出的六个假定的生 物标志基因也在SZ患者的脑中差异表达。其中包括调节
细胞增殖的基 因BTG1以及调节RNA剪切或转录的三个基因(GSK3A、HNRPA3和SFRS1)。 上述基因可以作为次于SELENBP1和HLADRB1的第二候选SZ生物标志, SELENBP1和HLADRB1在DLPFC和PBC中表现出以相同倾向改变表达(分 别为上调和下调)。再者,HLA-DRB1位于染色体6p21.3的MHC区域, 这是SZ(22)的主要候选基因座,而SELENBP1位于染色体1q21-22, 一个在一些而非大部分基因组范围的连锁研究中被认为与SZ高度相关 的基因座。
此外,用RT-PCR检验SELENBP1在PBC中的上调证实了SELENBP1 作为一个可能的外周生物标志的实用性。在DLPFC及PBC中检测到的 SELENBP1转录物水平的改变也被翻译为功能水平上可观察到的结果, 因为分析表明SELENBP1蛋白在SZ患者DLPFC的神经胶质中表达更密集 而在神经元中不那么密集。
因此,本发明的多种实施方案以多种方法使用SELENBP1。例如, 在一些实施方案中,一种神经精神障碍的诊断方法包括:检测或测定硒 结合蛋白在第一
哺乳动物生理样本的细胞中的表达量或表达水平。与未 患精神情感障碍的哺乳动物细胞中硒结合蛋白的表达量或表达水平相 比,硒结合蛋白在所述第一哺乳动物细胞中的表达量或表达水平的升高 表明所述第一哺乳动物患有精神情感障碍。所述生理样本可以是血液, 包括外周血细胞。
在另外的实施方案中,一种确定哺乳动物存在患神经精神障碍风险 的方法包括:将来自第一哺乳动物生理样本的细胞中硒结合蛋白表达量 或表达水平与较早时间点的该第一哺乳动物的细胞中硒结合蛋白表达 量或表达水平相比较,或与未患神经精神障碍的哺乳动物细胞中硒结合 蛋白表达量或表达水平相比较。所述第一哺乳动物细胞中硒结合蛋白表 达量或表达水平随时间的升高,或者相对于未患神经精神障碍的哺乳动 物的升高表明所述第一哺乳动物存在患神经精神障碍的风险。所述生理 样本可以是血液,包括外周血细胞。
在又另外的实施方案中,一种确定哺乳动物存在神经精神障碍的进 展风险的方法包括:将来自患有神经精神障碍的哺乳动物生理样本的细 胞中硒结合蛋白表达量或表达水平与较早时间点的该哺乳动物细胞中 硒结合蛋白表达量或表达水平相比较。所述硒结合蛋白的表达量或表达 水平随时间的升高表明该哺乳动物具有神经精神障碍的进展风险。所述 生理样本可以是血液,包括外周血细胞。
在再另外的实施方案中,一种确定一种试剂能否抑制硒结合蛋白在 哺乳动物细胞中表达的方法包括:
a)将一试剂给予哺乳动物;并且
b)检测或确定该试剂能否抑制硒结合蛋白在该哺乳动物的生理样本 的细胞中的表达。
在另外的实施方案中,一种确定一种试剂能否抑制或治疗神经精神 障碍的方法包括:
a)将一试剂给予患有神经精神障碍的哺乳动物;并且
b)检测或确定该试剂是否抑制硒结合蛋白在该哺乳动物生理样本的 细胞中的表达。所述细胞中硒结合蛋白表达量或表达水平的下降表明 该试剂可用于抑制或治疗所述神经精神障碍。
以上所述的实施方案提供了系统和方法,所述系统和方法用于分析 基因表达微列阵数据从而检测神经精神障碍潜在的生物标志,并用于使 用该分析检测出的生物标志。所述实施方案的运用鉴定出DLPFC中177 个假定的SZ风险基因,其中的28个位于与该疾病相关的染色体基因座; 描绘出可能在疾病中被中断的6个生物过程和12种分子功能;鉴定出 PBC中123个假定的SZ生物标志,其中6个在DLPFC中具有相应的差 异表达;验证了最强的SZ候选生物标志(SELENBP1)在PBC中的上调; 并证实了SELENBP1蛋白在SZ的DLPFC中不同的表达形式。尽管以上讨 论集中于SZ,然而本领域的普通技术人员应该认识到上述系统及方法 可以应用于其他的脑区(比如SZ涉及或不涉及的结构,从而鉴定普遍 存在的或区域特异性的改变)以及人群(比如双相型障碍患者,从而确 定疾病特异性的改变),从而帮助发现SZ和其他神经精神障碍的高度可 靠且可重复的候选风险基因。
在前面的具体实施方式中,为简化本公开,多种特征被集中到一个 实施方案中。这种公开方法并不意味着要求保护的实施方案具有比每一 权利要求更多的特征。因此以下的权利要求在此纳入具体实施方式中, 每一权利要求本身作为一个独立的实施方案。
前面对于本发明的具体实施方案的描述是用于解释和描述。所示实 施方案并不意味着穷举或将本发明限制为所公开的具体形式。应该理解 的是,本领域的普通技术人员能够认识到具体实施方式中的教导可以有 许多更改和变化,这些更改和变化虽未在本文公开,但也都属于本发明 的范围之内。因此,本发明的范围是由后附的权利要求及其等同方案确 定的,而并非由实施方案的描述确定。
提供
摘要是为了符合美国联邦法规37篇§1.72(b)的规定,使读者 能够快速地了解本文公开技术的本质和要点。应该理解所提交的摘要并 不能用于限制权利要求的范围。
表1:在SZ的DLPFC中差异表达的基因频繁表现的生物过程本体项
本体项 P 基因标记 基因产物 SZ中基因改变倍数(p) ATP-依赖型蛋白酶解 0.022 CRBN cereblon 1.08(0.01660) 0.023 LPL RYP2 SR1 循环 脂蛋白脂肪酶 兰诺定受体2(心脏的) 抗药蛋白 1.28(0.02680) 1.14(0.01030) 1.20(0.02480) 能量途径 0.007 ACOX1 COX17 COX7C GLP1R NDUFA2 SUCLG1 酰基辅酶A
氧化酶1,棕榈酰 COX17同系物,细胞色素C氧化酶装配蛋白(
酵母) 细胞色素C氧化酶亚基VIIc 胰高血糖素样肽1受体、 NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD
琥珀酸盐-辅酶A连接酶,GDP合成,α亚基 1.20(0.00480) 1.10(0.01780) 1.07(0.04030) -1.90(0.03080) 1.09(0.02260) 1.06(0.02870) 肌肉收缩 0.041 CNN3 RYR2 SR1 SSPN
钙调理蛋白3,酸性 兰诺定受体2(心脏的) 抗药蛋白 Sarcospan(Kras致癌基因相关基因) 1.37(0.01660) 1.14(0.01030) 1.20(0.02480) 1.21(0.04060) 蛋白脂化 0.004 NMT1 N-十四酰转移酶 1.09(0.00980) 动作电位的调节 0.013 SR1 抗药蛋白 1.20(0.02480)
表2:在SZ的DLPFC中差异表达的基因频繁表现的分子功能本体项
本体项 P基因标记 基因产物 SZ中基因改变倍数(p) 114(0.02510) β-联蛋白结合 0.041 APC 结肠息肉腺瘤病蛋白 钙蛋白酶活性 0.009 CAPN1 CAPN31 钙蛋白酶1,(mu/l)大亚基 钙蛋白酶,小亚基1 -1.10(0.02210) -1.10(0.01740)
铜离子转运蛋白活性 0.016 COX17 COX17同系物,细胞色素C氧化酶装配蛋白(酵母) 1.10(0.01780) 电子供体活性 0.027 ACOX1 酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰 1.20(0.00480) GABA受体活性 0.012 GABRA2 GABRB1 γ-氨基丁酸(GABA)受体A,α2 γ-氨基丁酸(GABA)受体A,β1 1.22(0.01050) 1.18(0.04360) 甘氨酰肽N-十四酰转移酶活性 0.048 NMT1 N-十四酰转移酶 1.09(0.00980) MHC蛋白结合 0.048 TAPBP TPA-结合蛋白(tapasin) -1.09(0.02930) NADH脱氢酶活性 0.019 NDUFA2 NDUFB5 NDUFC1 NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD NADH脱氢酶(泛醌)1β亚复合体,5,16kD NADH脱氢酶(泛醌)1未知亚复合体,1,6kD 1.09(0.02260) 1.09(0.02910) 1.07(0.00900) 氧化还原酶活性 0.031 ACOX1 COX7C HSD17B12 NDUFA2 NDUF05 NDUFC1 P4HA1 酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰 细胞色素C氧化酶亚基VIIc 羟基类固醇(17-β)脱氢酶12 NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD NADH脱氢酶(泛醌)1β亚复合体,5,16kD NADH脱氢酶(泛醌)1未知亚复合体,1,6kD 前胶原-脯氨酸,2-
酮戊二酸-4-二氧化酶,α多肽1 1.20(0.00480) 1.07(0.04030) 1.11(0.03900) 1.09(0.2250) 1.09(0.02910) 1.07(0.00900) 1.12(0.03640) 过氧化物酶体靶向信号受体活性 0.031 PEX5 过氧化物酶体生物发生因子5 -1.12(0.00890)
磷酸丝氨酸磷酸酶活性 0.009 PSPHL 磷酸丝氨酸-磷酸酶类似物 -2.14(0.04420) 肌钙蛋白C结合 0.030 CNN3 钙调理蛋白3,酸性 1.37(0.01660)
表3:在SZ的DLPFC和PBC中均差异表达的六个基因
Affymetrix 探针号 登记号 基因符号 基因产物 染色体 基因座 SZ中的变化倍数(p) DLPFC PBC 200920_s_at 202210_x_at 209728_at 209312_x_at 215193_x_at 211929_at 214433_s_at 211784_s_at AL535380 NM_019884 BC005312 U65585 AJ297586 AA527502 NM_003944 BC006181 BTG1 GSK3A HLA-DRB1 ” ” HNRPA3 SELENBP1 SFRS1 B-细胞转位基因1,抑制增殖 糖原合成酶激酶3α 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1 ” 异型核核糖核蛋白A3 硒结合蛋白1 剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸1(剪切因子2,另一剪切因子) 12q22 19q13.2 6p21.3 ” ” 2q31.2 1q21-q22 17q21.3-q22 1.14(0.04020) -1.09(0.02490) -1.17(0.04220) NS* NS* 1.15(0.01410) 1.16(0.04510) 1.12(a02460) -1.36(0.00008) 1.59(0.00044) NS* -1.27(0.00007) -1.33(0.00006) -2.12(0.00004) 1.95(0.00093) -1.71(0.00005)
*NS:探针在用以研究所示组织的微列阵上没有差异表达
表4:在SZ的DLPFC中差异表达的基因
Affymetrix 探针号 登记号 基因 符号 基因产物 染色体 基因座 SZ中的变化倍数(p) DLPFC PBCs 210764_s_at 201445_at 208859_s_at 215338_s_at 216563_at 216609_at 208993_s_at 209655_s_at 203548_s_at 217820_s_at 211997_x_at 214212_x_at 218930_s_at 202619_s_at 202412_s_at 209069_s_at 207014_at 204964_s_at 212649_at AF003114 NM_001839 AI650257 AI688640 X80821 AF065241 AW340788 AI803181 BF672975 NM_018212 NM_005324 AI928241 NM_018374 AI754404 AW499935 BC001124 NM_000807 NM_005086 AL079292 CYR61 CNN3 ATRX NKTR ANKRD12 TXN PPIG TM4SF10 LPL ENAH H3F3B PLEKHC1 FLJ11273 PLOD2 USP1 H3F3B GABRA2 SSPN DHX29 富含半胱氨酸,血管发生诱导物,61 钙调理蛋白3,酸性 α地中海贫血/智
力低下综合征,X连锁(RAD54同系物,
酿酒酵母(S.cerevisiae)) 自然杀伤-
肿瘤识别序列 锚蛋白重复结构域12 硫氧还蛋白 肽基-脯氨酰异构酶G(胞溶质蛋白G) 跨膜4超家族成员10 脂蛋白脂肪酶 激活同系物(果蝇drosophila) H3组蛋白,家族3B(H3.3B) 含有普列克底物蛋白同源结构域,家族C(具有FERM结构域)成员1 假定蛋白FLJ11273 前胶原-赖氨酸,2-酮戊二酸5-二氧化酶(赖氨酸羟化酶)2 泛醌特异性蛋白酶1 H3组蛋白,家族3B(H3.3B) γ-氨基丁酸(GABA)A受体,α2 sarcospan(Kras致癌基因相关基因) DEAH(Asp-Glu-Ala-His)盒多肽29 1p31-p22 1p22-p21 Xq13.1-q21. 3p23-p21 18p1122 9q31 2q31.1 Xp114 8p22* 1q4212 17q25 14q22.1 7p21.3 3q23-q24 1p321-p31.3 17q25 4p12 12p112 5q11.2 1.39 1.37 1.36 1.33 1.32 1.32 1.30 1.30 1.28 1.28 1.26 1.26 1.26 1.25 1.23 1.23 1.22 1.21 1.21 0.02990 0.01660 0.00980 0.00280 0.01470 0.01980 0.03260 0.01260 0.02680 0.00620 0.00280 0.04640 0.01520 0.02280 0.04030 0.00480 0.01050 0.04060 0.04200
215450_at 217936_at 206920_at 209024_s_at 209600_s_at 212044_s_at 218490_s_at 200943_at 222035_s_at 203202_at 293628_at 205475_at 216859_s_at 201965_s_at 203549_s_at 208990_s_at 210970_s_at 212179_at 212689_s_at 214352_s_at 221960_s_at 201129_at 201918_at W87901 AW044631 AV752215 AI472757 S69189 BE737027 NM_018443 NM_004965 AI984479 AI950314 H05812 NM_007261 NM_016649 NM_015046 NM_000237 AF132352 AF235049 AW157501 AA524505 BF673699 AI189609 NM_006276 AI927944 SNRPE ARHGAP5 SRI SYNCRIP ACOX1 RPL27A ZNF302 HMGN1 PAPOLA HRB2 IGF1R SCRG1 C20orf6 KIAA0625 LPL HNRPH3 IBTK C6orf111 JMJD1A KRAS2 RAB2 SFRS7 FLJ10618 小核核糖核蛋白多肽E rho GTPase激活蛋白5 抗药蛋白 突触结合蛋白结合,胞质RNA互作蛋白 酰基辅酶A氧化酶1,棕榈酰 假定蛋白MGC10850 锌指蛋白302 高速泳动族核小体结合结构域1 Poly(A)聚合酶α HV-1 rev结合蛋白2 胰岛素样生长因子1受体 羊
瘙痒病应答蛋白1 染色体20开放阅读框6 Senataxin 脂蛋白脂肪酶 异型核核糖核蛋白H3(2H9) Bruton无丙种球蛋白血症酪氨酸蛋白激酶的抑制物 染色体6开放阅读框111 含有1A的jumonji结构域 v-Ki-ras 2 Kirsten大鼠肉瘤2病毒性癌基因同系物 RAB2,RAS癌基因家族成员 剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸7,35kDa 假定蛋白FLJ10618 1q32 14q12* 7q21.1 6q14-c15 17q24-q25* 11p15 19q1311 21q223 14q3231 12q211 15q263 4q31-q32 20p121* 9034.13 8p22* 10q22 6q14.1 6q16.3* 2p11.2* 12p12.1 8q12.1 2p2.21 3q23 1.21 1.21 1.20 1.20 1.20 1.20 1.20 1.19 1.19 1.18 1.18 1.18 1.18 1.17 1.17 1.17 1.17 1.17 1.17 1.17 1.17 1.16 1.16 0.03350 0.03890 0.02480 0.01850 0.00480 0.02780 0.03440 0.00920 0.02600 0.02550 0.03650 0.02860 0.03300 0.01070 0.04020 0.01960 0.04700 0.04900 0.01230 0.00330 0.02270 0.03180 0.04000
207010_at 209763_at 212366_at 213792_s_at 214433_s_at 21B83_at 21895_s_at 20225B_s_at 211929_at 2198B19_s_at 200610_s_at 200920_s_at 201138_s_at 201637_s_at 201831_s_at 202324_s_at 203526_s_at 207557_s_at 208683_s_at 209049_5_at 212332_at 216039_at 217975_at NM000612 AL049176 AA972711 AA455908 NM_003944 NM_013399 NM_018072 U50532 AA527502 NM_014018 BC000371 AL535380 BG532929 NM_005087 BE875592 NM_022735 M74088 NM_001035 AI652848 BC001004 BF110947 D38503 NM_015303 GABRB1 CHR0L1 ZNF292 INSR SELENBP1 C016orf5 FLJ10359 PFAAP5 HNRPA3 MRPS28 K1AA0152 BTG1 SSB FXR1 VDP AcB03 APC RYR2 TTC3 PRKCBP1 RBL2 PMS21L1 WBP5 γ-氨基丁酸(GABA)A受体,β1 脊索发生素样1 锌指蛋白292 胰岛素受体 硒结合蛋白 染色体1 6开放阅读框5 假定蛋白FLJ100359 磷酰
甲酸酯免疫相关蛋白5 异型核核糖核蛋白A3 线粒体核糖体蛋白S28 KIAA0152基因产物 B细胞转位基因1,抑制增殖 Sjogren综合征
抗原B(自身抗原La) 脆性X智力低下,常染色体同系物1 小泡停靠蛋白p115 含有酰基辅酶A结合域3 结肠息肉腺瘤病蛋白 兰诺定受体2(心脏的) 三
角形四肽重复结构域3 蛋白激酶C结合蛋白1 成
视网膜细胞瘤样2(p130) 减数分裂后分离增加2样1 WW结构域结合蛋白5 4p12 xq23 6q15* 19p13.3-p13.2 1q21-q22 15p13.3 1q43 13q12-q13 2q31.2 8q21.1-q21.2 12q24.31 12q22 2031.1 3q28 4q21.1 1q42.12 5q21-q22 1q42.1-q43 21q22.2 20q13.12 15q12.2* 7q22.1 xq22.2 1.16 1.16 1.16 1.16 1.16 1.16 1.16 1.15 1.15 1.15 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 1.14 0.04360 003340 0.04620 0.01300 0.04510 0.03280 0.01920 0.02030 0.01410 0.00580 0.02490 0.04020 0.00570 0.04690 0.28990 0.04460 0.02510 0.01030 0.04010 0.03340 0.04480 0.03510 0.02620
2c0944_s_at 201773_at 203133_at 208921_s_at 210588_s_at 2119030_at 212519_at 216399_s_at 218435_at 55692_at 202299_s_at 207543_s_at 209180_at 211784_s_at 211828_s_at 221613_s_at 200020_at 200063_s_at 202256_at 202301_s_at 209059_s_at 214053_at 217869_at NM_004965 NM_015339 NM_005808 L12387 L32610 AW080932 AL518159 AK025683 NM_013238 W22924 NM_006402 NM_000917 U49245 BC006181 AF172268 AL136598 NM_007375 BC002398 NM_015614 BE39879 AB002282 AW772192 NM_016142 HMGN1 ADNP SCC61B SRI HNRPH3 HNRPA3 UBE2E1 ZNF291 DNAJD1 ELMO2 HBXIP P4HA1 RABGGTB SFRS1 TNIK 2A20D3 TARDBP NPM1 TTRAP FLJ11021 EDF1 ERBB4 HSD17B12 高速泳动族核小体结合结构域1 活性依赖型神经保护子 Sec61β亚基 抗药蛋白 异型核核糖核蛋白H3(2H9) 异型核核糖核蛋白A3 泛醌缀合酶E2E1(UBC4/5同系物,酵母) 锌指蛋白291 DnaJ(Hsp40)同系物,亚家族D,成员1 吞没和细胞运动性2(ced-12同系物,秀丽隐杆
线虫(C.eleganS)) 乙肝病毒x相互作用蛋白 前胶原-脯氨酸,2-酮戊二酸-4-二氧化酶(脯氨酸4-羟化酶),α多肽1 rab香叶基香叶基转移酶,β亚基 剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸1(剪切因子2,另一剪切因子) TRAF2和NCK相互作用激酶 锌指,含有A20域3 TAR DNA结合蛋白 核磷蛋白(核仁磷蛋白B23,numatrin) TRAF和TNF受体相关蛋白 类似于剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸4 内皮分化相关因子1 v-e1b-a成红细胞白血病病毒性癌基因同系物4(
鸟类) 羟基类固醇(17-β)脱氢酶12 21q22.3 20q1313 9q2.232-q31.3 7q21.1 10q22 2q31.2 3p24.2* 15q24 13q14.1 20q13 1p13.3* 10q21.3-q23.1 1p31 17q21.3·q22* 3q25.2 15q25.1 1p36.22 5q35 6p22.3-p22.1* 12q24.31 9q34.3 2q33.3-q34 11p11.2 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.12 1.12 1.12 1.12 1.12 1.12 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11 0.02050 0.01290 0.00260 0.02490 0.04050 0.02060 0.03680 0.00080 0.01560 0.03650 0.04400 0.03640 0.02210 0.02460 0.04840 0.04080 0.04070 0.03260 0 04520 0.02420 0.02090 0.04040 0.0900
222216_s_at 200977_s_at 201812_s_at 203870_at 203880_at 208726_s_at 208895_s_at 217724_at 204157_s_at 2016r06_s_at 20361_at 209224_s_at 217898_at 217907_at 218123_at 200728_at 217774_s_at 217940_s_at 218142_s_at 201134_x_at 203478_at 217491_x_at 217874_at AK026857 AF090891 NM_019059 BE866374 NM_05694 BC000461 BG6305D AF131807 AF020500 BE756924 NM_002492 BC003674 NM_020154 NM_014161 NM_017835 BE566290 NM_016404 NM_018210 NM_016302 NM_001667 NM_002494 AF042165 NM_003849 MRPL17 TAX1Bp1 TOMM7 USP46 COX17 EIF2S2 DDX18 PAI-RBP1 NMT1 PWP1 NDUFB5 NDUFA2 C15or124 MRPL18 C21orf59 ACTR2 HSPC152 FLJ10769 CRBN COX7C NDUFC1 COX7CP1 SUCLG1 线粒体核糖体蛋白L17 Tax1(I型人T细胞白血病病毒)结合蛋白1 线粒体外膜转位酶7同系物(酵母) 泛醌特异性蛋白酶46 COX17同系物,细胞色素c氧化酶组装蛋白(酵母) 真核翻译起始因子2,亚基2β,38kDa DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒多肽18 PA1-1mRNA结合蛋白 N-十四酰基转移酶1 类似于酿酒酵母(S.cerevisiae)PWP1的核磷蛋白 NADH脱氢酶(泛醌)1β亚复合体,5,16kD NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体,2,8kD 染色体15开放阅读框24 线粒体核糖体蛋白L18 染色体21开放阅读框59 肌动蛋白相关蛋白2同系物(酵母) 假定蛋白HSPC152 假定蛋白FLJ10769 cereblon 细胞色素c氧化酶亚基VIIc NADH脱氢酶(泛醌)未知亚复合体,1,6kD 细胞色素c氧化酶亚基VIIc假基因1 琥珀酸盐-辅酶A连接酶,生成GDP,α亚基 11p15.5-p15:4 7p15 7p15.3 4q12 3q13.33 20plor-q12* 2q14.1* 1p31·p22 17q21.31 12q23.3 3q26.33 5q31* 15q14 6q25.3 21q22.1 2p14 11q131 13q34 3p26.2 5q14 4q28.2-q31.1 13q14-q21 2p11.2* 1.11 1.10 1.10 1.10 1.10 1.10 1.10 1.10 1.09 11.09 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09 1.08 1.08 1.08 1.08 1.07 1.07 1.07 1.06 0.01650 0.03050 0.04140 0.04410 0.01780 0.03110 0.04930 0.01610 0.00980 0.04390 0.02910 0.02260 0.01910 0.00370 0.00130 0.04030 0.02850 0.01660 0.01660 0.04030 0.00900 0.03650 0.0870
200021at 203929_s_at 211780_x_at 213857_x_ at 201864_at 202508_s_at 202752_x_at 203103_s_at 206213_ at 214626_s_at 221965_at 35265_at 200758_s_at 202210_x_at 202801_at 203906_at 205331_s_at 207366_at 208390_s_at 208829at 214354_x_at 219521_at 220465_at NM_005507 AI056359 BC006163 AA609058 NM_001493 NM_003081 NM012244 NM_014502 NM_003394 AK0265548 AABB13194 U31501 AI361227 NM_019884 NM_002730 AI662645 NM_016606 NM_002251 U01104 AF029750 T91506 NM_018644 NM_024988 CFL1 MAPT DCTN1 ARHGEF10 GDI1 SNAP25 SLC7AB PRP19 WNT10B GANAB RH98400 FXR2 NFE2L1 GSK3A PRKACA QSEC1 C50rf19 KCNS1 GLp1R TAPBP SFTPB B3GAT1 FLJ12355 丝切蛋白(coflin)(非肌肉) 微管相关蛋白tau 动力蛋白激活蛋白1(p150,粘同系物,果蝇) Rho乌嘌呤核苷酸交换因子(GEF)10 GDP解离抑制物1 突触小体相关蛋白,2 5kDa 溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白,y+系统), 成员8 PRP19/PS04同系物(酿酒酵母,S.cerevisiae) 无翅型MMTV整合位点家族,成员10B 糖苷酶,α;中性AB 染色体11假定蛋白ORF4 脆性X智力低下,常染色体同系物2 核因子(网织红细胞衍生2)样1糖元合成酶激酶3α 蛋白激酶,cAMP-依赖型,催化型,α IQ基序和Sec7结构域1 染色体5开放阅读框1 9
钾电压门控通道,延迟调节,亚家族S,成员1 胰高血糖素样肽1受体 TAP结合蛋白(tapasin)
表面活性剂,
肺相关蛋白B β-1,3-葡糖
醛酸基转移酶1(葡糖醛酸基转移酶P) 假定蛋白FLJ12355 11q13 17q21.1 2p13 8p23 Xq2B 20p12-p11.2* 14q11.2* 11q12.2 12q13 11q12.3 11cen-q22.3* 17p13.1 17q21.3 19q13.2 19p13.1 3p25.2* 5q31* 20q12 6p21* 6p21.3* 2p12-p11.2* 11q25 19q13.11 -1.00 -1.07 -1.07 -1.07 -1.08 -1.08 -1.0B -1.08 -1.08 -1.08 -1.08 -1.08 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 -1.09 0.04670 0.04770 0.03780 0.02110 0.02220 0.02980 0.01790 0.01750 0.04540 001490 0.01840 0.0060 0.01890 0.02490 0.04400 0.04350 0.01970 0.04360 0.03080 0.02930 0.02470 0.04350 0.00970
221560at 200001_at 200639_s_at 200752_s_at 202676_x_at 202806_at 203618_at 204947_at 204980_at 209229_s_at 210975_x_at 21167_x_at 214903_at 217419_x_at 219400_at 221901_at 47560_at 203151_at 203831_at 205325_at 20B823_s_at 211240_x_at 217766_s_at A8049127 NM_001749 NM_003406 NM_005186 NM_006712 NM_004395 AB023167 NM_005225 NM_004898 BC002799 BC000377 AF052733 AF070580 AK021586 NM_003632 BF516072 AI525402 AW296788 NM_014925 NW_014759 BE787860 AB002382 NM_014313 MARK4 CAPNS1 YWHAZ CAPN1 FASTK DBN1 FAIM2 E2F1 CLOCK KIAA1115 FASTK IGSF4B FLJ42519 AGRN CNTNAP1 KIAA1644 LPHN1 MAP1A KIAA1002 PHPYHIP PCTK1 CTNND1 SMP1 MAP/微管亲和-调节激酶4 钙蛋白酶,小亚基1 酪氨酸3-单加氧酶/色氯酸5-单加氧酶活化蛋白,ζ多肽 钙蛋白酶1(mu/l)大亚基 FAST激酶 肌联脑蛋白1(drebrin 1) Fas凋亡抑制分子2 E2F转录因子1 clock同系物(鼠) KIAA1115 FAST激酶 免疫球蛋白超家族,成员4B CDNA FLJ42519 fis,克隆BRACE3000787 集聚蛋白
接触蛋白相关蛋白1 KIAA1644蛋白 latrophilin 1 微管相关蛋白1A KIAA1002蛋白 植烷酰辅酶A羟化酶互作蛋白 PCTAIRE蛋白激酶1 连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白),δ1 小膜蛋白1 19q13.3 15q13.12 6q231 11q13 7q35 5q35.3 12q13 20q11.2 4q12 19013.42 7q35 1q21.2-q22 1q32 1p36.33 17q21 22q13 19p0132 15q13-qter 12q13.3 8p21.3* Xp11.3-p11.23 11q11 1p36.11 -1.09 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.10 -1.11 -1.11 -1.11 -1.11 -1.11 -1.11 0.02540 0.01740 0.03720 0.02210 0.04340 0.02130 0.02870 0.00300 0.04370 0.01650 0.03390 0.02190 0.03390 0.03320 0.03850 0.03390 0.02260 0.02680 0.00700 0.04580 0.03640 0.01540 0.01340
220974_x_at 221535_at 203244_at 203264_s_at 207629_s_at 209435_s_at 217637_at 212252_at 212699_at 204893_s_at 211934_x_at 212285_s_at 217991_x_at 218952_at 205508_at 209728_at 219724_s_at 203337_x_at 217427_s_at 205048_s_at NM_030971 AL136897 NM_000319 NM_015185 NM_004723 BC000265 R25692 AA181179 BE222801 NM_004799 W87689 AW008051 NM_018070 NM_013271 NM_001037 BC005312 NM_014796 NM_004763 X75296 NM_003832 BA108L7.2 FLJ11301 PEX5 ARHGEF9 ARHGEF2 ARHGEF2 未知 CAMKK2 SCAMP5 ZFYVE9 GANAB AGRN SSBP3 PCSK1N SCN1B HLA-DRB1 KIAA0748 ITGB1BP1 HIRA PSPHL 与大鼠三
羧酸盐载体样蛋白相似 假定蛋白FLJ11301 过氧化物酶体生物发生因子5 Cdc42乌嘌呤核苷酸互换因子(GEF)9 Rho/rac乌嘌呤核苷酸互换因子(GEF)2 Rho/rac乌嘌呤核苷酸互换因子(GEF) 全长插入物cDNA克隆ZE05A03 钙/钙调蛋白-依赖型蛋白激酶激酶2,β 分泌型载体膜蛋白5 锌指,含FYVE域9 糖苷酶,α;中性AB 集聚蛋白 单链DNA结合蛋白3 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin I型抑制物 钠通道,电压门控,I型,β 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1 KIAA0748基因产物 整联蛋白β1结合蛋白1 HIR组蛋白细胞周期调节
缺陷型同系物A(酿酒酵母) 磷酸丝氨酸磷酸酶样 10q24.32 3q29 12p13.3 Xq11.2 1q21-q22 1q21-q22 20q13.1 12q24.2 15qq23 1p32.3 11q12.3 1p36.33 1p323 Xp11.29 19q13.1 6p213* 12q132 2p25.2 22q11.2* 7q112 -1.11 -1.11 -112 -1.12 -1.12 -1.12 -1.12 -1.13 -1.13 -1.14 -1.14 -1.14 -1.14 -1.14 -1.15 -1.17 -1.21 -1.29 -1.32 -2.14 0.00260 0.00450 0.00890 0.03980 0.04820 0.00820 0.04500 0.03980 0.04090 004400 0.01190 0.00740 0.01450 0.03050 0.00770 0.04220 0.00310 0.01930 0.00540 0.04420
*通过基因组连锁研究的汇总分析(meta-analysis)发现与SZ有关(22)
表5:在SZ的PBC中差异表达的基因
Affymetrix 探针号 登记号 基因符号 基因产物 染色体 基因座 SZ中的变化倍数(p) DLPFC PBC 210746_s_at 211560_s_at 213524_s_at 219672_at 209890_at 203691_at 211781_x_at 219630_at 205950_s_at 210395_x_at 204466_s_at 214433_s_at 201178_at 211475_s_at 206834_at 210088_x_at 202219_at 218872_at M30646 AF130113 NM_015714 NM_016633 AF065389 NM_002638 BC006164 NM_005764 NM_001738 AF116676 BG260394 NM_003944 NM_012179 AF116273 NM_000519 M36172 NM_005629 NM_017899 EPB42 ALAS2 GOS2 ERAF TM4SF9 P13 未知 MAP17 CA1 MYL4 SNCA SELENBP1 FBXO7 BAG1 HBD MYL4 SLC6A8 TSC 红细胞膜蛋白带4.2 氨基乙酰丙酸,δ-,合成酶(
铁粒幼细胞贫血/低色素性贫血) 假定的淋巴细胞G0/G1
开关基因 红细胞相关因子 跨膜4超家族成员9 蛋白酶
抑制剂3,
皮肤来源(SKALP) 假定蛋白MGC13219 膜相关蛋白17
碳酸酐酶1 肌球蛋白,轻多肽4,
碱;
心房,胚胎 突触核蛋白(synuclein),α(非
淀粉样蛋白前体A4组分) 硒结合蛋白1 F-box蛋白7 BCL2-相关抗死亡基因(athanogen) 血红蛋白,δ 肌球蛋白,轻多肽4,碱;心房,胚胎 溶质载体家族6(神经递质转运蛋白,肌酸),成员8 假定蛋白FLJ20607 15q15-q21 xp11.21 1q32.2-q41 16p11.2 4q23 20q12-q13 未知 1p33 8q13-q22.1 17q21-qter 4q21 1q21-q22 22q12-q13 9p12 11p15.5 17q21-qter xq28 12q24.22 2.35 2.34 2.28 2.13 2.12 2.05 2.04 2.01 1.99 1.99 1.95 1.95 1.91 1.89 1.86 1.84 1.83 1.83 0.00053 0.00111 0.00146 0.00029 0.00203 0.00001 0.00007 0.00011 0.00049 0.00003 0.00119 0.00093 0.00025 0.00175 0.00132 0.00004 0.00026 0.00019
201161_s_at 202387_at 204419_x_at 204467_s_at 216054_x_at 204187_aat 220757_s_at 202947_s_at 202201_at 204848_x_at 202659_x_at 207827_x_at 211546_x_at 200844_s_at 202364_at 204505_s_at 214273_x_at 217748_at 220807_at 206207_at 210638_s_at 202074_s_at 202210_x_at NM_0035651 NM_004323 NM_0001B4 NM_DO0345 X58851 NM_006877 NM_025241 NM_002101 NM_000713 NM_000559 NM_000584 L36676 L38674 BE869563 NM_005962 NM_00197B AV704353 NM_015999 NM_005331 NM_001828 AF176704 NM_021980 NM_019884 CSDA 6AG1 HBG2 SNCA MYL4 GMPR UBXD1 QYPC BLVRB HBG1 IL8 SNCA SNCA PRDX6 MXI1 EPB49 C150435 ADIPOR1 HBQ1 CLC FBXO9 OPTN GSKSA 冷休克结构域蛋白A BCL2-相关抗死亡基因 血红蛋白,γG 突触核蛋白,α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 肌球蛋白,轻多肽4,碱;心房,胚胎 单磷酸乌嘌呤核苷还原酶 含UBX域1 血型糖蛋白C(Gerbich血型) 胆绿素还原酶B(黄素还原酶(NADPH)) 血红蛋白,γA 白细胞介素8 突触核蛋白,α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 突触核蛋白,α(非淀粉样蛋白前体A4组分) 过氧化物氧还酶6(peroxi redoxin 6) MAX互作物1 红细胞膜蛋白带4.9(束蛋白(dematin)) 染色体16开放阅读框35 脂联素(adiponectin)受体1 血红蛋白,θ1 夏-雷二氏晶体蛋白 F-盒蛋白9 视神经碱蛋白(Optineurin) 糖原合成酶激酶3α 12p131 9p12 11p15.5 4q21 17q21-q1cr 6p23 19p13 2q14q2t 19q13.1-q13.2 11p15.5 4q13-q21 4q21 4q21 1q251 10q24-q25 8p21.1 16p13.3 1p36.13-q41 16p13.3 19q13.1 6p123-p11.2 10p13 19q13.2 1.81 1.80 1.80 1.80 1.79 1.77 1.77 1.73 1.70 1.69 1.68 1.6B 1.68 1.66 1 66 1.65 1.65 1.65 1.62 1.61 1.61 1.60 1.59 0.00240 0.0D130 0.00501 0.00256 0.00002 0.00011 0.00434 0.0752 0.00390 0.00779 0 00347 0.00061 0.0000s 0.00251 0.00005 000214 0.00131 0.00138 0.00439 0.00009 0.000D1 0.00048 0.00044
205592at X77737 SLC4A1 溶质载体家族,阴离子交换子,成员1(红细胞膜蛋白带3,狄哥血型) 17q21-q22 1.59 0.00400 221479_s_at AF060922 6MP3L BCL2/腺病毒E1B 19kDa互作蛋白3样 8p21 1.26 0.00543 201052_s_at BG029917 PSMf1 蛋白酶体(prosome,marcopain)抑制物亚基1(P131) 20p13 1.55 0.00652 40B50_at L37033 FKBp6 FK506结合蛋白8,38kDa 19p12 1.52 0.00452 217882_at NM_ 018447 LOC55831 30kDa蛋白 3p25.3 1.51 0.00863 205863_at NM_005821 S100A12 S100钙结合蛋白A12(钙粒蛋白C) 1q21 1.50 0.0001B 206949_s_at BC001120 LGALS3 凝集素,半乳糖苷-结合,可溶性3(半乳凝素3) 14q21-q22 1.47 0.00157 215499_at AA780381 MAP2K3 促细胞分裂剂-激活蛋白激酶激酶3 170112 1.47 0.00001 20396_s_at NM_021003 PPM1A 蛋白磷酸酶1A(原为2C),镁依赖型,α同种型 14q231 1.46 0.00013 210183_x_at AF112222 PNN pinin,桥粒相关蛋白 14q21.1 1.45 0.00028 201018_x_at NM_000558 HBA1 血红蛋白,α1 15p13.3 1.43 0.00001 211699_x_at AF349576 HBA1 血红蛋白,α1 16p13.3 1.43 0.00003 21775_x_at NM_005770 SERF2 小富含EDRK因子2 15q15.3 1.43 0.00132 200633_at NM_018955 UBB 泛素B 17p12·p11.2 1.41 0.00031 217414_x_at V00489 HBA2 血红蛋白,α2 16p13.3 1.40 0.00006 201285_at NM_013448 MKRN1 makorin环指蛋白,1 7q34 1.39 0.00044 209116_x_at M25079 HBB 血红蛋白,β 11p15.5 1.38 0.00002 211745_x_at BC005931 HBA2 血红蛋白,α2 16p13.3 1.38 0.00005 217232_x_at AF059180 HBB 血红蛋白,β 11p15.5 1.36 0.00005 214271_x_at AA281332 RPL12 核糖体蛋白L12 9q34 1.35 0.00001 2D9458_x_t AF105974 HBA1 血红蛋白,α1 16p13.3 1.34 0.00012 221700_s_at AF348700 UBA52 泛素A-52残基核糖体蛋白融合产物1 19p131-p12 1.33 0.00005
214290_s_at AI313924 H2AFO H2A组蛋白家族,成员0 1p36.1-q24.1 1.30 0.00089 211696_x_at AF349114 HB6 血红蛋白,β 11p155 1.29 0.00002 217977_at NM_Df6332 SEPX1 含硒蛋自质X,1 16p13.3 1.29 0.00265 214414_x_at TS0S99 HBA1 血红蛋白,α1 15p13.3 1.26 0.00076 211911_x_at L07950 HLA-B 主要组织相容性复合体,I类,B Gp21.2 -1.21 0.00036 209619_at K01144 CD74 CD74抗原(主妥组织相容性复合体的不变多肽,II类抗原相关) 5q32 -1.24 0.00010 200871_s_at NM_002776 PSAP 鞘脂激活蛋白原(prosaposin)(变异型Gaucher病和变异型异染性脑白质营养不良) 10q21-q22 -1.27 0.00003 209312_x_at U66585 HLA-DRB1 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1 6[21.3* -1.27 0.00007 200904_at X56841 HLA-E 主要组织相容性复合体,I类,E 6p21.3 -1.28 0.00003 208980_s_at M26880 UBC 泛素C 12q24.3 -1.28 0.00037 212363_x_at AU145192 CTG1 肌动蛋白,γ1 17q25 -1.30 0.00045 205237_at NM_002003 FCN1
纤维胶凝蛋白(ficolin)(含胶原/纤维蛋白原结构域)1 9q34 -1.33 0.00055 215193_x_at AJ297586 HLA-DRB1 主要组织相容性复合体,II类,DRβ1 6p21.3 -1.33 0.00006 201368_at U07802 ZFP35L2 锌指蛋白36,C3H型样2 2p223·p21 -1.35 0.00018 200634_at NM_005022 PFN1 (肌动蛋白)抑制蛋白1 17p13.2 -1.96 0.00001 200866_s_at M32221 PSAP 鞘脂激活蛋白原(变异型Gaucher病和变异型异染性脑白质营养不良) 10q21-q22 -1.36 0.00015 200920_s_at AL535380 BTG1 B-细胞转位基因1,增殖抑制 12q22 -1.36 0.00008 200772_x_at BF56442 PTMA 前胸腺素,α(基因序列28) 2q35q36 -1.37 0.0002 208436_s_at NM_005248 FGR Gardner-Rasheed猫科肉瘤病毒(v-fgr)癌基因同系物 1p362p96.1 -1.38 0.00001 219505_at NM_017424 CECR1 猫眼综合征染色体区域,候选物1 22q11.2 -1.38 0.00001 200742_s_at 0G231932 CLN2 蜡样质-脂褐质沉积症,神经元2,婴儿后期(Jansky-Bielschowsky病) 11p15 -1.41 0.00001 200743_s_at NM_00D0391 CLN2 蜡样质-脂褐质沉积症,神经元2,婴儿后期(Jansky-Bielschowsky病) 11p15 -1.41 0.00001 205698_at U20350 CX3CR1 趋化因子(C-X3-基序)受体1 3p21 -1.41 0.00002
213739_s_at 211991_s_at 212102_at 207419_s_at 211921_x_at 204912_at 208743_5_at 205292_s_at 203037_s_at 203104_at 56256_at 201393_s_at 211784_s_at 214617_at 203741_s_at 213475_s_at 208988_at 213872_at 218395_at 209007_s_at 201218_at AI587323 M27487 AI718937 NM_002872 AF348514 NM_001558 BC001359 NM_002137 NM_014751 NM_005211 AA150165 NM_000876 BC006181 AI445650 NM_001114 ACO02310 BE675843 BE465032 NM_017684 AF267856 N23018 ATP5A1 HLA·DPA1 KCTD12 RAC2 PTMA IL10RA YW-HAB HNRPA2B1 MTSS1 CSF1R SIOT2 1GF2R SFRS1 PRF1 AOCY7 1TGAL FBOXL11 C60rf52 VPS13C NPD014 CTBP2 ATP合成酶,H+转运,线粒体F1复合体,α亚基,同种型1,心肌 主要组织相容性复合体,II类,DPα1 含钾通道四聚化域12 Ras-相关C3肉毒素底物2(rho家族,小GTP结合蛋白Rac2) 前胸腺素,α(基因序列28) 白细胞介素10受体,α 酪氨酸3-单加氧酶/
色氨酸5-单加氧酶激活蛋白,β多肽 异源核核糖核蛋白A2/B1 转移抑制物1 集落刺激因子1受体,原为McDonough猫科肉瘤病毒(v-fms)癌基因同系物 SID1跨膜家族,成员2 胰岛素样生长因子2受体 剪切因子,富含精氨酸/丝氨酸1(剪切因子2,另一剪切因子) 穿孔素1(孔形成蛋白) 腺嘌呤环化酶7 整合素,αL(抗原CD11A(p180),淋巴细胞功能相关抗原1;α多肽) F-盒和富含亮氨酸重复蛋白11 染色体6开放阅读框62 膜泡蛋白分拣13C(酵母) NPD014蛋白 C端结合蛋白2 13q12·q21 6p21.3 13q223 22q13.1 2q35·q36 11q23 20q13.1 7p15 8p22 5q33-q35 11q23.3 6q28 17q21.3-q22 10q22 15q12-q13 15p11.2 11q13.2 6p222 15q22.2 1p36.13-p35.1 10q26.13 -1 44 -1.48 -1.49 -1.51 -1.52 -1.54 -1 54 -1.59 -1.60 -1.63 -1.63 -1.66 -1.71 -1.71 -1.73 -1.73 -1.75 -1.75 -1.79 -1.80 -1.86 0.00008 0.00002 0.00005 0.00092 0.00002 0.00006 0.00003 0.00001 0.00002 0.00001 0.00001 0.00015 0.00005 0.00001 0.00002 0.00001 0.00001 0.000014 0.00002 0.00001 0.00003
203113_s_at 202663_at 215646_sat 202230_s_at 201798_s_at 212070_at 204516_at 214683_s_at 201088_at 208810_at 211929_at 213906_at 203132_at 209006_s_at 221768_at 202817_s_at NM_001960 AI00043 R94644 NM_006387 NM_013451 AL5554003 BG390306 AI251890 NM_002266 AF080559 AA527502 AW592266 NM_000321 AF247168 AV705803 NM005637 EEF10 WASPIP CSPG2 CHERP FER1L3 GPR66 ATXN7 CLK1 KPNA2 DNAJB6 HNRPA3 MYBL1 RB1 NPD014 SFPQ SS18 真核翻译延伸因子1δ(乌嘌呤核苷酸交换蛋白) Wiskott-Aldrich综合征蛋白相互作用蛋白 软骨素
硫酸蛋白聚糖2(多功能蛋白聚糖) 钙平衡内质网蛋白 fer-1样3,myoferlin(秀丽隐杆线虫(C.elegans)) G蛋白偶联受体56
共济失调蛋白7(ataxin 7) CDC样激酶1 核转运蛋白(karyopherin)α2(RAG组1,输入蛋白α1) DnaJ(Hsp40)同系物,亚家族B,成员6 异源核核糖核蛋白A3 v-myb成髓细胞白血病病毒癌基因同系物物(乌)样1 视网膜母细胞瘤1(包括骨肉瘤) NPD014蛋白 剪切因子富含脯氨酸/半胱氨酸(多嘧啶束结合蛋白相关) 滑膜肉瘤转位,染色体18 3q24.3 2q31.1 5q14.3 19p13.1 10q24 16q13 3p21.1-p12 2q33 17923.1·q233 7q36.3 2q31.2 8q22 13q14.2 1p36.13-p35.1 1p34.3 18q11.2 -1.88 -1.89 -1.91 -1.94 -1.95 -2.02 -2.05 -2.07 -2.08 -2.09 -2.12 -2.22 -2.46 -2.67 -2.73 -7.24 0.0011B 0.00001 0.0001 0.00008 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 0.00002 0.00002 0.00001 0.00004 0.00020 0.00005 0.00001 0.00051 0.00002
相关申请
本申请要求以2005年2月15日提交的系列号为60/653,217的美 国临时申请作为优先权基础,所述临时申请通过援引的方式纳入本说明 书。