有关申请的相互参照

本申请要求提交于2002年4月8日的美国临时申请No.60/370,224的权益， 其内容纳入本文作参考。

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发明背景

1.发明领域

本发明涉及用于使糖尿病中高血糖水平正常化以及治疗与葡萄糖耐量有关疾病 的新杂环化合物。

这些化合物抑制酶DPP-IV，使肽GLP-1降解，提高了活性GLP-1(一种使高血糖浓 度正常化的肽)的水平。

这些化合物可用于控制糖尿病患者的血糖浓度，由此延迟糖尿病患者的血管并发 症的发作，也延迟糖耐量减低患者转变为II型糖尿病。

这些化合物也用于治疗涉及葡萄糖不耐受的疾病，如库欣综合、甲状腺机能亢进、 肥胖、高升血糖素血症、类似溃疡、HIV感染的疾病、与增加胃空、酸分泌和饥 饿有关的疾病、类似多发性硬化、类类风湿性关节炎和格雷夫斯病的自身免疫病 (Sedo和Kraml，1994)。

这些化合物也显示自由基清除活性，它用于治疗由体细胞内自由基积聚所导致 的各种病症。

2.有关技术的说明

糖尿病是一种临床及遗传异质素疾病，其特征在于血液中异常高水平的葡萄 糖。高升血糖素血症由胰岛素分泌不足或体细胞对胰岛素作用的耐受性或两者组 合引起的。慢性高升血糖素血症是糖尿病并发症发病率以及过早死亡率的原因。 这些长期并发症可以通过改变糖血症的控制来延迟。目前使用的药物没有一个能 逆转正在进行的B-细胞功能衰竭，和降低餐后葡萄糖峰值(代表了治疗方案的重 要目标)。

虽然胰性胰岛素分泌主要由血糖水平控制，但是来源于肠岛轴的降糖素如肽内 分泌如GLP-1对胰岛素分泌有作用，因此对血糖水平有作用。它随消化的营养物 从内脏中释放，作用于胰腺以加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌。GLP-1有利于使糖 尿病患者的高糖水平正常化(Hoist J和Deacon C，1998)。GLP-1具有多种作用， 包括刺激胰岛素基因表达、对β-细胞的营养效果、抑制胰高血糖素分泌、促使饱 感以及减缓胃空。由于肽和抑制高血糖素作用的葡萄糖依赖性，葡萄糖降低效果 是自身限制的，因此不论剂量如何，激素都不会导致低血糖症。

2型糖尿病的发病机理通常涉及产生与代偿性高胰岛素血症以及导致胰岛素分 泌降低和高升血糖素血症的进行性β-细胞损伤有关的胰岛素抗性。高升血糖素血 症本身还额外抑制胰岛素分泌，和更多的胰岛素抗性(葡萄糖毒性)，进一步加重 高升血糖素血症(Augustyns K.等人《二肽基-肽酶IV(DPP-IV/CD26)的独特性 质以及DPP-IV抑制剂的治疗潜力》(The unique properties of Dipeptidyl- peptidase IV(DPP-IV/CD 26)and the therapeutic potential of DPP-IV inhibitors)，Current Medical Chemistry 1999；6：311-327)。

目前所用的大多数治疗方法在3-5年后会最终不能控制血糖水平。这是由于在 疾病过程中进行性β-细胞衰竭，和大多数2型糖尿病患者最终还是需要胰岛素。

在大量人群中存在糖耐量减低以及空腹葡萄糖有缺陷。这些异常现象很大程度 上会发展为明显的糖尿病。已经证实没有治疗方法可以预防或延迟这些患者中的2 型糖尿病。

二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂很大程度上解决了目前治疗方法的不足之处。 其目标不仅在于β-细胞功能不良，还在于胰岛素抗性以及增加肝脏的肝葡萄糖输 出。因此，这是治疗2型糖尿病更功能整体性的途径。而且，通过稳定/逆转进行 性β-细胞功能不良，它可以预防疾病的进展，为此，它能预防或延迟受试者中空 腹葡萄糖有缺陷以及糖耐量减低的明显糖尿病的发生。(《2型糖尿病的发病机理》 (Pathogenesis of type-2 Diabetes)Harold E Lebovitz，Drug Benefit Trends 12(supp A)：8-16，2000)。

目前所用抗高血糖药物的目标在于胰岛素抗性或者β-细胞功能不良。因此，需 要一起解决这两个病理学问题。

同源域转录因子PDX-1对胰腺早期形成以及β-细胞表型维持是必需的。已知 PDX-1用于调节胰岛素、GLUT2和胰岛淀粉样前体。在持续高升血糖素血症如糖 尿病的情况下，存在PDX-1表达的下调以及胰岛素分泌降低(Doyle和Egan， 2001)。GLP-1诱导PDX-1阳性胰腺上皮细胞分化成胰岛素分泌细胞。GLP-1刺激 转录因子PDX-1的表达，同时刺激β-细胞的再生，由此可有效地治疗糖尿病。GLP-1 和长效GLP-1类似物exendin-4刺激β-细胞复制和再生，导致β-细胞因增加并改 善2型糖尿病的部分胰切除的大鼠模型中的糖耐量(Gang等人，1999)。

GLP-17-36是一个循环外肽酶二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5)的底物基，一种具 有从多肽的N-端和蛋白质除去Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽特异性的后脯氨酸剪切 酶。DPP-IV广泛分布于如肾、肠和胎盘、肝细胞、胰管的上皮细胞、中枢神经系 统、外围神经系统、血管的内皮细胞(Rolf，1999)上，并发现在血浆中为可溶性 酶。从L细胞释放约50％GLP-17-36酰胺在包围这些细胞的毛细管床中被DPP- IV灭活。而且，一次通过肝脏会使大部分剩余的活性GLP-1(＞40％)失活(Bork和 Xue，2000)。因此，循环系统以及其它器官中连同灭活的这两个方法可以在多肽 以活性形式达到胰腺之前灭活或除去从十二指肠和肠释放的大多数GLP-1。由 DPP-IV水解GLP-17-36产生了截短的低聚肽GLP-19-36和二肽His-Ala。此N-末端的 截短形式不是促胰岛素的，且作为GLP-1受体的拮抗物。GLP-1在循环过程中迅 速降解，这明显超过心输出量和1-1.5分钟的表观半衰期。所述截短的代谢物消 除更慢，GLP-19-36的半衰期为4-5分钟。已经推测出，DPP-IV为介导的水解是使 这种激素在体内灭活的主要机理(Tina等人，2001)。

由于迅速降解，一次性注射GLP-1的效果持续时间短，为了充分证实其抗致糖 尿病的效果，需要继续静脉输注。因此，提出DPP-IV的抑制作用(提高活性GLP-1 的水平并降低拮抗代谢物的水平)可以用于治疗糖耐量减低和或许转变为2型糖 尿病。

Siegel等(1999)报道，抗DPP-IV降解的GLP-1的类似物有助于实现GLP-1 在糖尿病治疗中的潜力。

当它用30mM/L GLP-17-36和血清孵化21小时时，DPP-IV抑制剂(异亮氨酸噻 唑烷)(P-32/98)完全抑制GLP-19-36(GLP-1受体处的拮抗物)的形成。循环DPP- IV的抑制作用增强了胰岛素分泌，并改善了瘦型/肥胖型大鼠中口服葡萄糖激发 的应答的糖耐量(Raymond等人，1998)。而且，它改善了Zucker肥胖大鼠中的糖 耐量(Robert等人，1999)。

据报道，通过加强内源性GLP-1的效果，DPP-IV抑制剂NVP-DPP-728即[-2- {(5-氰基吡啶-2-基)氨基}乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷抑制DPP-IV的 活性，并改善了胰岛素分泌和糖耐量。通过这种分子在DPP-IV抑制过程中改善膳 食的葡萄糖体内稳态提示，这种酶的抑制作用是有希望治疗2型糖尿病的目标 (Balkan等人，2000)。而且此分子在麻醉的猪中显示出增强GLP-1的促胰岛素效 果(Carolyn等人，1998)。

这些数据支持了药物控制血浆降糖素活性的治疗方法，通过降低NIDDM以及其 它涉及葡萄糖不耐受的疾病中葡萄糖水平。

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是脯氨酸特异性蛋白酶，它涉及断开在脯氨酸残基之 前或之后的肽键。它在调节生物活性肽寿命中扮演重要的角色，如生长激素释放 的因子(GRF)、胰高血糖素样肽-I(GLP-I)、胃抑多肽(GIP)、胰高血糖素样肽- II(GLP-II)、β-酷蛋白吗啡肽、吗啡感受肽、人神经肽Y、人肽YY(Augustyns K. 等人.1999)，DPP-IV出现在T-细胞(淋巴细胞)子集的表面，并已识别为CD 26 抗原。

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，它从肽链中切割N-端基二肽，所述 肽链在倒数第二个位置上最好含有脯氨酸残基。DPP-IV是使胰高血糖素样肽- 1(GLP-1)失活的原因。更具体的是，DPP-IV切割GLP-1的氨基末端His-Ala二肽， 产生GLP-1受体拮抗物，由此缩短对GLP-1的生理应答。由于DPP-IV切割的半衰 期比从循环中除去GLP-1的半衰期短得多，由DPP-IV抑制作用可以预期GLP-1生 物活性的显著增加(5-10倍)。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，且对 葡萄糖排出有直接有益的效果，DPP-IV抑制作用似乎代表了治疗非胰岛素依赖性 糖尿病(NIDDM)的引人注目的途径。GLP-1具有多种作用，包括刺激胰岛素基因表 达，对β-细胞的营养效果，抑制胰高血糖素分泌、促使饱感以及减缓胃空，所有 这些有利于使高血糖水平正常化(Holst和Deacon，1998)。由于肽和抑制高血糖 素作用的葡萄糖依赖性，葡萄糖降低效果是自身限制的，因此不论剂量如何，激 素都不会导致低血糖症。

DPP-IV/CD26的准确生物功能仍在研究中，但是有大量的证据表明DPP-IV抑 制剂具有治疗潜力。

虽然已经描述了许多DPP-IV抑制剂，但是所有均存在涉及效力、稳定性或毒 性的限制。因此，很需要一种没有上述限制的新型DPP-IV抑制剂。

II型糖尿病

DPP-IV参考GIP和GLP-1的降解。GIP和GLP-1被认为是最重要的胰岛素释 放激素(降糖素)，它包含肠岛轴。术语“肠岛轴”是指内脏和胰岛之间的信号传 导途径，它使吸收营养的胰岛素应答扩增。口服lie-噻唑烷[DPP-IV抑制剂]来抑 制循环的DPP-IV增强了胰岛素分泌，并改善了瘦型/肥胖型Zucker大鼠中口服葡 萄糖激发的应答的糖耐量。肥胖动物中提高的降糖素内分泌应答比瘦型动物要大， 其葡萄糖耐量的改善更显著(Pederson R.A.，1998)。这归因于GIP和GLP-1的 DPP-IV失活作用的中断，导致肠岛轴的扩增。

不论剂量如何，DPP-IV抑制剂对血糖水平正常的受试者的效果很小，这是因 为其作用是葡萄糖依赖性的(Qualmann C等人，1995)。

甲状腺机能亢进和葡萄糖不耐受

在先前患有I型或II型糖尿病的患者中，甲状腺机能亢进的存在使得血糖控 制更困难。甲状腺激素对胰岛素分泌和细胞代谢的影响已在体外和动物研究的基 础上涉及到。在大鼠中，甲状腺素和三碘甲腺原氨酸处理抑制以葡萄糖为介导的 胰岛素分泌三碘甲腺原氨酸的延迟相，三碘甲腺原氨酸比甲状腺素强5倍。

在甲状腺机能亢进状态下，糖原异生的前体(乳酸和甘油)在血浆中的浓度增 加。在大鼠中，线粒体甘油、磷酸氧化酶活性的增加使得来自甘油的糖原异生作 用的能力增加。在大鼠和猪中已经显示，甲状腺机能亢进导致葡萄糖无效循环增 大，这会导致高升血糖素血症。甲状腺激素中已经观察到糖原异生作用增加中提 到的几种酶的活性增加，所述甲状腺激素包括葡糖激酶、丙酮酸羧化酶、烯醇丙 酮酸磷酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶。对甲状腺机能亢进患者的研究报道肝葡萄糖 产生的胰岛素抑制作用的削弱。最近的研究也表明在禁食和进餐的两种情况下均 无力提高胰岛素对高升血糖素血症的应答并增加胰岛素原水平(Michael Berelowitz和Lone A Kourides，2000)。通过提高GLP-1(一种葡萄糖依赖性促 胰岛素剂)的水平可以更好地控制因甲状腺机能亢进产生的葡萄糖不耐受。

肥胖症和葡萄糖不耐受

肥胖症与胰岛素抗性和高胰岛素血症有关。内脏肥胖症和骨骼肌形态的具体变 化有关，所述骨骼肌形态与胰岛素抗性和高胰岛素血症有关，即毛细管密度降低， “白色”或“糖酵解”纤维的比例增大，所述肌纤维对胰岛素的敏感性比红色(糖 酵解)纤维更小。TNF-α由脂肪组织分泌，其循环水平平行于全身脂肪质量。在肥 胖受试者中，尤其是那些内脏肥胖症的受试者中，循环的非酯化脂肪酸(NEFA)水 平升高。在肝脏中，NEFA氧化成乙酰CoA，它刺激丙酮酸羧化酶以及从丙酮酸糖 原异生产生葡萄糖，因此增加了肝葡萄糖产生。高NEFA水平也抑制骨骼肌对葡萄 糖的利用。乙酰CoA水平的升高抑制丙酮酸脱氢酶，因此降低了葡萄糖氧化作用。 肝葡萄糖输出增大和外周吸收降低的组合有效地拮抗和最终导致高升血糖素血症 (Ronald T Jung，1997)。通过提高GLP-1水平(DPP-IV抑制作用的结果)可以更 好的控制上述病症导致的葡萄糖不耐受。

库欣综合症和葡萄糖水平

库欣综合症表示和长期过渡产生糖耐量减低、明显糖尿病(约20％)、性欲降低 和阳痿有关的临床特征的区别性症候群。这些异常中的一些如肥胖症、葡萄糖代 谢紊乱直接归因于糖皮质激素增多。这些糖皮质激素刺激糖尿病中的糖原异生作 用。而且，它们提高了肝脏和肾脏对氨基酸的吸收，并提高了糖生作用所需的酶 的活性，并导致高升血糖素血症(Ronald A DeLellius，1989)。

用DPP-IV抑制剂治疗可以更好控制上述病症下的葡萄糖代谢。

DPP-IV在HIV感染中的作用

预防和治疗HIV感染

在HIV感染中CD26的作用尚未完全清楚，但似乎是重要的。报道了一些可以 抑制HIV感染的DPP-IV抑制剂，如吡咯烷-2-腈和不可逆环肽抑制剂(Nguyen C等 人.1998)。

DPP-IV最初描述是一种活性T淋巴细胞的标记，之后证实了DPP-IV/CD-26分 子的同一性。CD26/DPP-IV用作HIV进入Cd4+细胞的必需辅因子，且其酶活性是 这一功能的重要条件(Sedo A和Kraml J，1994)。因此，DPP-IV的抑制作用可用 于控制HIV感染。

免疫抑制剂

已经显示DPP-IV/CD26通过许多可能机理在免疫系统中起到重要的作用。虽然 确切的机理还有待阐明，但是报道了DPP-IV抑制剂是体内有用的免疫抑制剂的几 个例子。二肽二苯基磷酸酯能排除急性排斥并延长同种异体移植心脏的存活 (Korom S.等人1997)。

DPP-IV抑制剂在溃疡、高升血糖素血症、胃空和饥饿中的作用

DPP-IV抑制剂提高了GLP-1的水平。GLP-1具有多种作用，包括刺激胰岛素基 因表达、抑制胰高血糖素分泌、促使饱感、抑制食物摄取以及减缓胃空(Holst JJ 和Deacon CF，1998)。

GLP-1也减少酸分泌(Michael A Nauck，1999)。酸分泌增多是十二指肠溃疡 的主要原因之一。通过抑制酸分泌，GLP-1以及DPP-IV抑制剂可以用于治疗溃疡 或者可与其它抗溃疡药联合使用

腹泻

DPP-IV参与吗啡感受素的代谢过程。在治疗腹泻时可以同时服用DPP-IV和鸦 片肽吗啡感受素，如用DPP-IV缺乏的大鼠实验所示(Tiruppathi，C.等人，Am.J. Physiol.1993)。

肠疾病患者的粘膜再生

GLP-2的DPP-IV水解是造成其失活的原因。最近已经显示GLP-2在啮齿动物 中具有肠生长因子活性，提高了GLP-2在治疗上用于提高肠疾病患者的粘膜再生 的可能性(Drucker，D.J.等人.Diabetes 1998；47：159)。使用[Gly2]GLP-2(耐 DPP-IV水解)增加小鼠中小肠的重量，这主要是由于绒毛状高度的显著增加 (Brubaker P.L.等人，Am.J.Physiol.1997)。

生长激素缺乏

由于GRF也会被DPP-IV降解，因此，使用DPP-IV抑制剂和GRF可以用于治疗 患有生长激素缺乏的儿童(Augustyns K.等人.1999)。

神经疾病和神经心理学疾病

作为因果关系，用合适的DPP-IV抑制剂减少了哺乳动物大脑中神经肽Y(NPY) 的降解。这种治疗将导致功能活性神经元NPY(1-36)的浓度减少或延迟。由于内 源性NPY(1-36)稳定性提高，NPY活性延长，因而产生功能活性NPY Y1受体活性， 由此有利于抗抑郁、抗焦虑、镇痛、抗高血压和其它神经学的效果(WO 02/34243， 2002年5月2日，PROBIODRUG AG)。

癌症和肿瘤

DPP-IV可以作为细胞粘附分子结合胞外基质的蛋白质。这可以通过观察解释 DPP-IV抑制剂在体外干扰了大鼠干细胞在由纤连蛋白和胶原蛋白组成的基质上的 起始扩散，因此，DPP-IV抑制剂也可以用于预防/治疗癌症转移和肿瘤集群(WO 03/002595，2003年1月9日，PROBIODRUG AG)。

自由基清除活性

已经报道显示自由基清除活性的化合物可以用于治疗神经变性的疾病，如阿尔 茨海默症、帕金森症、亨廷顿症、运动神经元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿 病血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性小炎性肠病、炎性炎性肠病、胃癌 和结肠直肠癌等；(d)肝疾病，如酒精性肝疾病、慢性丙型肝炎等；(e)癌症，如 肺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、乳房癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如动脉粥样硬化、 心肌梗死、缺血性卒中、内皮功能不良等；(g)眼疾病，如白内障形成、黄斑变性； (h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)肾病，如肾小球肾 炎、急性肾衰竭等。

神经变性疾病如阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿症、运动神经元病、普利朊 病

当人衰老时，他的抗氧化剂水平减少，这些低水平直接与衰老相关的许多疾病 连接，如阿尔茨海默症和帕金森症。最主要的假设之一就是因ROS诱发的氧化应 激损害神经元的基本组分，这最终导致神经元死亡。氧化应激涉及各种发散事件， 导致神经元损害，包括膜刚性增大、DNA链断裂以及葡萄糖吸收减低。已经很好 鉴别了不同神经变性疾病中氧化应激的几种潜在来源(Munch G等人，1998)。

在A.D.线粒体功能不良中，淀粉样蛋白β介导的过程、过渡金属积聚以及遗传 因素是造成氧化还原不平衡的原因(Smith MA等人，2000)。

在MND的家族性形式中已知超氧化物岐化酶中的点突变。

神经元能量代谢紊乱已经认为是享适顿症的发病机制(Browne SE等人，1999)。

糖尿病和糖尿病血管并发症(DVC)

虽然糖尿病中氧化应激的起因尚不充分了解，但被认为是由于线粒体功能不 良、高升血糖素血症引起的直接酶抑制、葡萄糖的自氧化以及烟酰胺-腺嘌呤二核 苷酸磷酸(NADPH)-氧化酶的激活所引起的。糖尿病中的氧化应激也会因内源性抗 氧化剂减少所出现的防御力变弱而增多。随着脂质过氧化产物浓度升高、红细胞 脆性，自身出现了氧化应激，并在抗氧化酶系统(CAT，GSH Px，SOD)中减少。最 近的研究也表明血糖浓度和氧化剂诱导的淋巴细胞DNA损伤之间存在正相关性(E. J.Harper The 24th ANNUAL WALTHAM /OSU SYMPOSIUM)。

在葡萄糖氧化以及高级糖化最终产物(AGE)形成期间产生ROS。有证据表明ROS 的产生在DVC形成中起重要的作用。许多和高升血糖素血症有关的生物化学途径 如高级糖基化、葡萄糖自氧化以及多元醇途径可以增加自由基的产生。糖尿病患 者的高升血糖素血症导致葡萄糖的过度自氧化，由此减少分子氧，并产生氧化中 间体，如超氧化物离子(O2-)，羟基(-OH)和过氧化氢(H2O2)。自由基加速高级糖基 化最终产物(AGE)的形成，因为在糖基化期间出现了断裂和构象变化，并且显示葡 萄糖氧化依赖于自由基。AGE依次提供更多自由基，这一过程称为氧化糖基化或 糖氧化。由于失活或猝灭氧化氮(NO)，这些自由基损伤了血管的松弛性，也对内 皮功能产生不利的影响。证据还表明，在衰老和糖尿病中梅拉德(Maillard)反应 起到氧化损伤的放大器的作用。

肠疾病

氧化应激是炎症和缺血中出现组织损伤的重要原因。肠缺血、辐射性小炎性肠 病、炎性炎性肠病、胃癌和结肠直肠癌是一些胃肠疾病促进的，其发病机理中提 到了氧化应激。

肝疾病

酒精性肝疾病—乙醇诱导脂质过氧化作用增多，这是ROS提高或内源生抗氧化 剂水平减少引起的。乙醇也诱导微粒体中产生多种细胞色素P450酶，在细胞溶质 中产生黄嘌呤氧化酶。在各种研究中已经很好确定了这些酶在氧化应激的产生中 的作用(Ishii H等人，1997)。

慢性丙型肝炎—提高的氧化应激引发了患慢性丙型肝炎患者肝脏中纤维发生 级联过程。有证据支持在慢性丙型肝炎中氧化应激途径导致活性纤维发生。严重 慢性丙型肝炎的纤维发生级联特征(例如，氧化应激、c-myb诱导、星状细胞活化 以及胶原蛋白基因表达)由ROS刺激。

癌症

DNA的氧化损伤是DNA与ROS相互作用的结果，尤其是羟基。所述羟基在得DNA 中产生多重修饰。脱氧核醣部分上OH基的氧化功击导致游离碱从DNA释放，产生 具有各种糖修饰和简单的无碱基(AP)位点的链断裂。

ROS也与细胞蛋白质、脂质和DNA相互作用，并修饰，这导致靶细胞功能的改 变。在急性和慢性细胞损伤(包括癌症形成中可能参与的)中已经提到了氧化损伤 的积聚。急性氧化损伤会产生选择性细胞死亡，并增加了细胞增殖中的补偿性。 这种刺激物会形成新引发的肿瘤发生前的细胞，和/或提高潜伏引发的肿瘤发生前 的细胞的选择性克隆扩展。类似地，亚致死量急性氧化损伤可产生未修复的DNA 损伤，并导致形成新的突变以及可能新引发的细胞。因此，ROS在通过介导致癌 剂活化的致癌起始阶段中具有多重效果，导致DNA损伤，并干扰DNA损伤的修复。

已经广泛研究了预防或治疗以下癌症中各种抗氧化剂的好处。

1)肺癌

2)结肠直肠癌

3)宫颈癌

4)乳房癌

5)恶性黑素瘤

心脏病中的氧化应激

认为终身高水平的抗氧化剂营养的可以防止心脏病的发生。在心脏病发作急性 之后一个月中，高剂量抗氧化剂已经显示显著地降低死亡数，以及在非致死病例 中，降低了心脏损伤的程度。

目前认为，内皮功能不良的病理生理学涉及氧化应激的增加，所述内皮功能不 良伴随许多心血管危险因素，包括高胆固醇血症、高血压和吸烟。它在临床病症 如动脉粥样硬化和心力衰竭的评估中起关键性作用。氧化应激可以激活氧化还原 敏感激酶级联和转录因子如NFkB和AP-1，增加了与炎性应答及细胞增殖有关的因 子的表达。在血管壁上有产生反应性氧种类的三种酶系统：NADH/NADPH氧化酶、 黄嘌呤氧化还原酶和内皮氧化氮合酶(Zalba G.等人，2000，Rosenfeld ME，1998)

动脉粥样化形成被认为是多种刺激励中相互作用的结果。内皮功能不良在动脉 粥样硬化产生中起到＝关键的作用。内皮功能不良迅速发作与提高同型半胱氨酸 浓度有关，这是导致动脉粥样硬化的氧化应激增加的另一机理。低密度脂蛋白的 氧化在动脉粥样化形成的几个步骤中起重要的作用。氧化应激也活化了NFkB，诱 导控制细胞因子的基因的表达，并使白细胞粘附到血管壁上(Maxwell等人，1997)。

动物研究提供证据表明，自由基可以促进血栓形成，对血管细胞和其它组织产 生直接伤害，并干扰血管运动调节，伴随心肌梗死和缺血性卒中的临床后遗症。

在缺血之后氧供应耗尽的组织中，例如心肌缺血中，所述黄嘌呤氧化酶变成具 有能将氧还原成超氧化物的潜力。在重新接纳氧时，例如通过再灌注，爆发自由 基产生。ROS在后缺血性心肌中加速形成。由此，由于自由基形成的生物化学损 伤成为缺血性损伤的原因之一。

氧化应激似乎也是产生膜缺陷并导致细胞间钙过载以及在顿抑心肌中心肌收 缩功能不良的机理之一。

黄斑变性和白内障

随年龄增大，眼睛中晶体的氧化损伤是导致白内障形成的主要因素。黄斑变性 也公认为是氧化损伤的结果。

HIV疾病

在HIV患者的各种组织中已经观察到抗氧化剂防御系统的扰乱。氧化应激提供 了HIV疾病发病机理的几个方面，如病毒复制、炎性应答以及免疫细胞增殖减少、 免疫功能丧失、细胞凋亡、体重不断减轻。抗氧化剂为HIV患者提供有前景的治 疗方法。

慢性阻塞性肺部疾病(COPD)

广泛地认为牙槽的蚀变和肺部谷胱甘肽代谢是许多炎性肺病(包括COPD)的主 要特征。这些变化是γ-谷氨酰胱氨酸合酶(γ-GCS，谷胱甘肽合成中的限速酶)基因 表达改变的结果。在COPD的发病机理中提到了氧化应激，因为它导致抗蛋白酶失 活、空城上皮损伤、粘液分泌过多、中性粒细胞流入肺内增多、转录因子活化以 及促炎介体的基因表达(MacNee W，等人，2001)。

肾病

在不同形式肾病(主要是实验性诱导肾小球肾炎)的发生中不仅提到了ROS，而 且在不同形式的急性肾衰竭中也提到了ROS。

哮喘

虽然哮喘的发病机理并不完全确定，但是典型的特征是肺中炎性细胞数增多。 这种细胞产生ROS，这在哮喘的病理生理学中涉及到，包括气道平滑肌收缩、气 道反应性增加以及血管渗透性增加。

抗氧化剂对免疫功能的影响

免疫系统对氧化应激特别敏感，这主要是因为免疫细胞很依赖细胞-细胞之间 有效的联系。细胞膜的过氧化作用危及膜的完整性，并中断细胞内信号。

白内障

随年龄增大，眼睛中晶体的氧化损伤是导致白内障形成的主要因素。

因此，通过清除自由基，可以治疗或控制以下疾病：

1)神经变性疾病

(a)阿尔茨海默病

(b)帕金森病

(c)亨廷顿病

(d)运动神经元病

(e)普利朊病

2)糖尿病和糖尿病血管并发症

3)肠疾病

(a)肠缺血

(b)辐射性炎性肠病

(c)炎性肠病

(d)胃癌和结肠直肠癌

4)肝疾病

(a)酒精中毒性肝病

(b)慢性丙型肝炎

5)癌症

(a)肺癌

(b)结肠直肠癌

(c)宫颈癌

(d)乳房癌

(e)恶性黑素瘤

6)心脏病

(a)动脉粥样硬化

(b)心肌梗死

(c)缺血性卒中

(e)内皮功能不良

7)眼疾病

(a)白内障形成

(b)黄斑变性

8)HIV疾病

9)呼吸疾病

(a)慢性阻塞性肺病(COPD)

(b)哮喘

10)肾病

(a)肾小球肾炎

(b)急性肾衰竭

发明目的

本发明第一目的是提供一种新的化合物，它使糖尿病患者中高血糖水平正常 化，从而延迟糖尿病并发症，并预防糖耐量减低患者转烃为II型糖尿病。

这些化合物在体外表现出DPP-IV抑制活性。DPP-IV抑制剂提高了活性GLP-1 的水平，这有利于治疗高升血糖素血症。由于GLP-1增加了葡萄糖介导的胰岛素 分泌，因此附加的优点是没有低血糖症的风险，因为GLP-1增加了葡萄糖介导的 胰岛素分泌。由于化合物的非肽特性，它们可以方便地口服。活性形式的GLP-1 水平的增加提供了多种作用，如增加胰岛素水平、降低胰高血糖素水平、胰腺β 细胞的再生、刺激胰岛素基因表达以及促使饱感，所有这些在糖尿病患者中均有 益的作用。

本发明另一目的是通过服用所需剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐 提供治疗葡萄糖不耐受的糖尿病患者的方法，所述化合物或其盐可以单独服用， 或联合抗糖尿病药物或其它用于库欣综合症、甲状腺机能亢进、HIV感染、肥胖、 溃疡、与高升血糖素血症、胃空和饥饿有关的疾病的治疗方法，根据合适的目的， 它可以和药学上可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂、载体或其它介质混合。

本发明又一目的是提供一类具有自由基清除活性的化合物，它可用于治疗神经 变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、运动神经元病、普利朊病等； (b)糖尿病和糖尿病血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性炎性肠病、炎性 肠病、胃癌和结肠直肠癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等； (e)癌症，如肺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、乳房癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如 动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性卒中、内皮功能不良等；(g)眼疾病，如白内障 形成、黄斑变性；(h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J) 肾病，如肾小球肾炎、急性肾衰竭等。

本发明另一目的是提供制备这些化合物的方法。

本发明又一目的是提供包含所述化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂的药物组合物。

本发明又一目的是提供治疗和/或预防哺乳动物(包括人类)中与葡萄糖不耐受 和/或体细胞内自由基积聚所导致的疾病的方法。

发明概要

本发明提供了通式(I)所示新化合物及其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异 构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物，它们可用于(I)使 糖尿病中高血液糖水平正常化，(ii)治疗与葡萄糖不耐受有关的疾病以及(iii)清除 体内细胞中的自由基；

式中，

X是O、S、SO、SO2、NR7或CHR1；

n是0或1；

k是0或1；

Z是O、S和NR7；

两个位置处的R1单独选自氢，或者选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环链烯基、二环烷基、二环状链烯基、杂环烷基， 芳基，芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基的 取代或未取代基团，其中，一个或多个杂原子单独选自O、N或S；

R2、R3、R4和R7单独选自氢、全卤烷基、-(CO)NR8R9、-(CO)R8、-(CO)OR8、 -SO2R8、-SOR8、选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、 (C5-C7)环状链烯基、二环烷基、脒基二环状链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基的取代或未取代基团，其中，一个或多个杂原子单独选自O、N或S；

R5和R6单独选自氢，或者选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7) 环烷基、(C5-C7)环状链烯基、二环烷基、二环状链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基的取代或未取代基团，其中一个或多个杂原子单独选自O、 N或S；

R8和R9单独选自氢，或选自直链或支链(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基 烷基、烷氧基环烷基、烷氧基芳基、全卤烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、 全卤环烷基、卤代杂环烷基、氰基杂环烷基、全卤杂环烷基、(C5-C7)环状链烯基、 二环烷基、二环状链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤 芳基、全卤杂芳基的取代和未取代基团；

当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的基团进行取代时，所述取代 基任选并单独由-(CO)-、-(CO)O、-(CO)NH-、-NH-、-NR8-、-O-、-S-、-(SO)-、 -(SO2)-、-(SO2)NH-、-NH(SO2)-、-O(CO)-或-NH(CO)-桥接；并选自卤素、羟 基、硝基、氰基、氨基、氧代、肟、未取代或用R10取代选自直链或支链(C1-C8) 烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤烷基、全卤环烷基、芳基、芳烷基、烷 基芳基、烷基杂芳基、芳烷氧基烷基、全卤芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全 卤杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基芳基、全卤杂芳基、酰基、酰氧基、酰基 氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、芳 基硫代、硫代芳基的基团、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物，其中，所述基 团/取代基存在于相同或相邻原子如碳或氮，任选在一起并独立形成5元、6元或 7元环，所述环任选包含一个或多个双键，并任选包含一个或多个选自O、N或S的杂原子；

其中，R10单独选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代或肟；以及药学上 可用的水合物及其盐；

其前提是：

若k是0，则R4和R6一起形成任选的6元环或7元环，它任选地包含2-3个 选自O、S和NR7的杂原子，R1为氢，N1连接到氢。

在本文中，芳基和杂芳基环包含至多2个共轭或稠合环系统。

本发明形成药学上可接受的盐的部分包括但不限于羧酸盐，如碱金属盐(Li、 Na和K盐)；碱土金属盐(Ca和Mg盐)；有机碱的盐如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙 醇胺、胆碱、三甲胺等；铵盐或取代的铵盐以及铝盐。盐可以是酸加成盐，包括 但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、全 卤代乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、帕莫酸盐(palmoates)、 甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油 磷酸盐和酮戊二酸盐等。

本发明也提供制备上述化合物的方法。

本发明还提供包含本发明化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的 药物组合物。

本发明也提供通过按需给受试者施用有效量的本发明化合物来治疗哺乳动物 (包括人类)中与葡萄糖不耐受和/或体细胞内自由基积聚所导致的疾病的方法。

本发明还提供本发明所述化合物在制造用于治疗因葡萄糖不耐受和/或体细胞 内自由基积聚所导致的疾病的药物中的应用。

附图简要说明

图1：这显示了试验化合物(化合物No.95)在nSTZ诱导的糖尿病大鼠中1gm/kg 葡萄糖负载下对OGTT中AUC的影响。

图2：这显示了试验化合物(化合物No.95)预处理对葡萄糖漂移的影响。

发明详述

上述通式(I)所示化合物列于下表1中，它们可以通过下文所述的方法方便地 制备。这些化合物以非对映体混合物或者作为非对映体纯或对映体纯的化合物存 在。

表1：代表性化合物 化合 物  R1  R2  R3 -R4-R6- R4  R5  R6  k  n  X  Z  盐  1  H  -  - -CH2-CH2- NH-CH2- *  H  *  0  1  -CH2  O  2CF3COOH  2  H  -  - -CH2-CH2- N(异丙基)- CH2- *  H  *  0  1  -CH2  O  2CF3COOH  3  H  H  H - Ph  H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  4  H  H  H - H  H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  5  H  H  -CO(O)tBu - H  H  H  1  1  S  O  -  6  H  H  -CO(O)tBu - Ph  H  H  1  1  -CH2  O  -  7  H  H  -CO(O)tBu - H  H  H  1  1  -CH2  O  -  8  H  H  H - 对硝基苄基  H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  9  H  H  H - Ph  H  H  1  1  S  O  CF3COOH  10  H  H  H - CH2CH(CH3)2  H  H  1  1  -CH2  O  -  11  H  H  H - 苄基  H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  12  H  H  H - CH(CH3)2  H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  13  H  乙  基  乙基 - H  H  H  1  1  S  O  -  14  H  H  H - 乙基  H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  15  H  H  H - H  H  H  1  1  S  O  CF3COOH   16   H   H   H -   苄基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   17   H   H   H -   对硝基苄基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   18   H   H   H -   环戊基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   19   H   H   H -   环戊基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   20   H   H   H -   环戊基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   21   H   H   H -   环戊基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   22   H   H   H -   CH(CH3)CH2CH3   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   23   H   H   H -   CH(CH3)CH2CH3   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   24   H   H   H -   SO2Ph   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   25**   H   H   H -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   26**   H   H   H -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   27   H   H   H -   2-吡啶基   H   H   1   1   -CH2   O   2CF3COOH   28   H   H   H -   环庚基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   29***   H   H   H -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   30   H   H   H -   环庚基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   31   H   H   H -   CH(CH3)2   -   -   1   0   S   O   HCl   32   H   H   H -   环己基   -   -   1   0   -CH2   O   HCl   33   H   H   H -   环己基   -   -   1   0   S   O   HCl   34   H   H   环己基 -   H   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   35   H   H   H -   苯基   H   H   1   0   S   O   CF3COOH   36   H   H   异丙基 -   环己基   -   -   1   1   S   O   HCl   37   H   H   H -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   38   H   H   异丙基 -   环己基   H   H   1   1   -CH2   O   -   39   H   H   H -   4-CH3-环己基甲基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   40   H   H   H -   4-氯苯基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   41   H   H   H -   H   H   异丙基   1   1   -CH2   O   CF3COOH   42   H   H   乙基 -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   S   O   -   43   H   H   H -   吗啉基-羰基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   44   H   H   异丙基 -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   45   H   H   -2-氧代-2-   (2’-氰基吡咯   烷基-1-基)-   乙基 -   4-CH3-环己基   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   46   H   H   -N(2-(2-吡啶   基)乙基)氨基   羰基 -   -N(2-(2-吡啶基)乙   基)氨基羰基   H   H   1   1   S   O   2CF3COOH   47   H   H   H -   -4-叔丁基-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   48   H   H   H -   -1-四氢化萘   H   H   1   1   -CH2   O   CF3COOH   49   H   H   H -   -4-叔丁基-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   50   H   环   己   基   -2-氧代-2-   (2’-氰基吡咯   烷基-1-基)-   乙基 -   H   H   H   1   1   S   O   -   51   H   H   H -   1-异丙基-4-哌啶基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   52   H   H   H -   1-(4-氰基苄基)-4-   H   H   1   1   S   O   2CF3COOH 哌啶基  53  H  H  1(3-吡啶基甲  基)-4-哌啶基 - 4-CH3-环己基 H  H  1  1  S  O  -  54  H  H  1-异丙基-4-  哌啶基 - 4-CH3-环己基 H  H  1  1  S  O  -  55  H  H  H - 1(对甲苯磺酰基)-4- 哌啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  56  H  H  1(对苯磺酰  基)-4-哌啶基 - 甲基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  57  H  H  H - 1(3-吡啶基甲基)-4- 哌啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  58  H  H  1-(4-氰基苄  基)-4-哌啶基 - 甲基 H  H  1  1  S  O  2CF3COOH  59  H  H  1(3-吡啶基甲  基)-4-哌啶基 - 甲基 H  H  1  1  S  O  3CF3COOH  60  H  H  H - 4-n-丙基-环己基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  61  H  H  H - 1-(4-硝基苄基)-4- 哌啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  62  H  H  H - 1-(4-氯代苯磺酰 基)-4-哌啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  63  H  H  H - 2-降樟脑基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  64  H  H  H - 4-n-丙基-环己基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  65  H  H  H - 1(4-甲基环己基羰 H  H  1  1  S  O  3CF3COOH 基)-4-哌啶基  66  H  H  H - 1(乙酰基)-4-哌啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  67  H  H  H - 4-甲基环己基 H  H  1  1  SO2  O  CF3COOH  68  H  H  4-甲基环己基 - 甲基 H  H  1  1  S  O  -  69  H  H  4-甲基环己基 - 甲基 H  H  1  1  S  O  -  70  H  H  H - 1(2，3-二氯苯基羰 基)-4-哌啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  71  H  H  1(4-氯代苯磺  酰基)-4-哌啶  基 - 甲基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  72  H  H  H - 4-哌啶基 H  H  1  1  S  O  2CF3COOH  73  H  H  H - 1-(4-氯代苯磺酰 基)-4-哌啶基 H  H  1  1  -CH2  O  CF3COOH  74  H  H  乙酰基 - 4-CH3-环己基 H  H  1  1  S  O  -  75  H  H  H - 2-金刚烷基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  76  H  H  H - 1(叔丁基羰基)-4-哌 啶基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  77  H  H  H - 1(5-三氟-甲基-2-吡 啶基)-4-哌啶基 H  H  1  1  S  O  2CF3COOH  78  H  H  H - 4-甲磺酰氨基-环己 基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  79  H  H  H - 3，3，5-三甲基-环己 基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH   80   H   H   乙基 -   异丙基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   81   H   H   H -   1-苄基-4-哌啶基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   82   H   H   H -   4-(4-氯苯基磺酰氨   基)-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   83   H   #   H -   #   H   H   1   1   S   O   -   84   H   H   异丙基 -   4-甲磺酰氨基-环己   基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   85   H   H   H -   1(吗啉代羰基)-4-哌   啶基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   86   H   H   H -   1(甲磺酰基)-4-哌啶   基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   87   H   H   异丙基 -   1(甲磺酰基)-4-哌啶   基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   88   H   H   乙基 -   1(甲磺酰基)-4-哌啶   基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   89   H   H   乙基 -   1(吗啉代羰基)-4-哌   啶基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   90   H   H   H -   1(乙基甲基氨基羰   基)-4-哌啶基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   91   H   H   H -   1(4-甲氧基苯磺酰   基)-4-哌啶基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH   92   H   H   H -   4-(4-甲氧基苯基亚   磺酰氨基)-4-环己基   H   H   1   1   S   O   CF3COOH  93  H  H  H - 4-氟代苄基氨基环己 基 H  H  1  1  S  O  2CF3COOH  94  H  H  H - N-(4-氟代苄基)哌啶 -4-基 H  H  1  1  S  O  2CF3COOH  95  H  H  H - 1-[{5-氯代吡啶-2- 基氨基甲酰基}甲 基]-吡啶-4-基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  96  H  H  H - 1-三甲基乙酰氨基环 己烷-4-基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  97  H  H  C2H5 - 4-甲基磺酰氨基环己 基 H  H  1  1  S  O  -  98  H  H  H - 1-三甲基乙酰氨基环 己烷-4-基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  99  H  H  H - N-[{4-氰基苯基氨基 甲酰基}甲基]哌啶- 4-基 H  H  1  1  S  O  2CF3COOH  100  H  H  H - 4-[氟代苯基氨基甲 酰基]环己基 H  H  1  1  S  O  CF3COOH  101  H  H  C2H5 - N-[{5-氯代吡啶-2- 基氨基甲酰基}甲基] 哌啶-4-基 H  H  1  1  S  O  3HCl  102  H  H  H - 1-[(4-三氟甲基苯基 氨基甲酰基)-甲基] H  H  1  1  -S-  O  2CF3COOH 哌啶-4-基  103  H  H  H - 1-[(金刚烷基-1-yl 氨基甲酰基)-甲基] 哌啶-4-基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH  104  H  H  H - 1-[(2，3-二氢-苯并 [1，4]二噁英-6-基氨 基甲酰基)甲基]哌啶 -4-基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH  105  H  H  H - 1-[(4-氯苯基氨基甲 酰基)甲基]哌啶-4- 基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH  106  H  H  H - 1-[(嘧啶-2-基-氨基 甲酰基)甲基]哌啶- 4-基 H  H  1  1 -S- O  3CF3COOH  107  H  H  H - 1-(2-吗啉-4-基-2- 氧代-乙基)哌啶-4- 基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH  108  H  H  H - 1-(环丙基氨基甲酰 基)-甲基-哌啶-4-基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH  109  H  H  H - 1-(2’-氰基-联苯-4- 基-甲基)哌啶-4-基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH  110  H  H  H - 1-(吗啉-4-基乙酰 基)哌啶-4-基 H  H  1  1 -S- O  2CF3COOH   111   H   H   H -   4-[{(5-氯代吡啶-2-   基氨基甲酰基)甲基}   氨基]环己-1-基   H   H   1   1   -S-   O   3CF3COOH   112   H   H   H -   4-[{(4-氰基苯基氨   基甲酰基)甲基}氨   基]环己-1-基   H   H   1   1   -S-   O   2CF3COOH   113   H   H   H -   4-[{(4-氰基苯基氨   基甲酰基)甲基}氨   基]环己-1-基   H   H   1   1   -S-   O   2CF3COOH   114   H   H   H -   4-甲磺酰氨基-环己-   1-基   H   H   1   1   S   O   HCl   115   H   H   H -   1-[{5-氯代吡啶-2-   基氨基甲酰基}甲基]   吡啶-4-基   H   H   1   1   S   O   HCl

*：这是环状结构-R4-R6-的部分

**：这种化合物通过与还原步骤中得到的低级异构体反应制得

***：这种化合物通过与还原步骤中得到的高级异构体反应制得

#：R2-R4结合在一起，形成-CH2-CH2-CH2-CH2-

由以下化学名称确定表I中所列的本发明代表性化合物：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](化合物No.1)。

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](化合物 No.2)

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.3)

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.4)

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧代羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.5)

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧代羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰 基吡咯烷(化合物No.6)

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧代羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷 (化合物No.7)。

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷 (化合物No.8)

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.9)

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合 物No.10)

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.11)

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化 合物No.12)

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(化合物No.13)

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.14)

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.15)

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.16)

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.17)

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.18)

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.19)

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.20)

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.21)

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.22)

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.23)

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合 物No.24)

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.25)。

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合 物No.26)

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化 合物No.27)。

(ab)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.28)

(ac)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.29)

(ad)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.30)

(ae)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.31)

(af)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷](化合物No.32)

(ag)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.33)

(ah)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.34)

(ai)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.35

(aj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.36)

(ak)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.37)

(al)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.38)

(am)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷(化合物No.39)

(an)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.40)

(ao)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.41)

(ap)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷(化合物No.42)

(aq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(化 合物No.43)

(ar)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷(化合物No.44)

(as)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.45)

(at)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-双-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.46)

(au)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.47)

(av)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.48)

(aw)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.49)

(ax)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷(化合物No.50)

(ay)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.51)

(az)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.52)

(ba)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.53)

(bb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.54)

(bc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.55)

(bd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.56)

(be)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.57)

(bf)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.58)

(bg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.59)

(bh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.60)

(bi)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.61)

(bj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.62)

(bk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.63)

(bl)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.64)

(bm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物NO.65)

(bn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰氢噻 唑烷(化合物No.66)

(bo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷(化合物No.67)

(bp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.68)

(bq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.69)

(br)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.70)

(bs)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.71)

(bt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.72)

(bu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基- 2-氰基吡咯烷(化合物No.73)

(bv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.74)

(bw)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.75)

(bx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷(化合物No.76)

(by)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼 基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.77)

(bz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷(化合物No.78)

(ca)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑 烷(化合物No.79)

(cb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.80)

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰 基噻唑烷(化合物No.81)

(cd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.82)

(ce)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.83)

(cf)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.84)

(cg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰 基-噻唑烷(化合物No.85)

(ch)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基噻唑烷(化合物No.86)

(ci)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.87)

(cj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-吡啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.88)

(ck)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.89)

(cl)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.90)

(cm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.91)

(cn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.92)

(co)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.93)

(cp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.94)

(cq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.95)

(cr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.96)

(cs)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.97)

(ct)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.98)

(cu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.99)

(cv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰基)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.100)

(cw)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.101)

(cx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.102)

(cy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.103)

(cz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷- 6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(化合物No.104)

(da)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶- 4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.105)

(db)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶- 4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.106)

(dc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.107)

(dd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.108)

(de)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.109)

(df)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啉-4-基)乙基)哌啶-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.110)

(dg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.111)

(dh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.112)

(di)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基 环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.113)

(dj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷(化合物No.114)

(dk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.115)

DPP-IV酶抑制活性的测定

所述测定方法是基于分光光度测定由酶的倒数第二个脯氨酸切割活性所形成 产物的修改方法(如Welch等人，1998所述)。

以下方程式解释了测定方法的原理：

Gly-Pro-pNA：甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺

测定方案包括在30℃用试验物质孵化酶二肽基肽酶IV30分钟，接着将这种反 应混合物加入底物甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺中，在30℃平衡2分钟。所述酶在 倒数第二脯氨酸处切割底物，并释放p-硝基苯胺，在385nm处测量光密度。在抑 制剂存在下，p-硝基苯胺的形成减少。在2小时内，使用分光光度计每隔10分钟 测量光密度，计算Vmax得出新化学实体的活性。分子活性表示为％抑制。对各试 验物质至少进行三种不同浓度的试验。绘出各浓度的％抑制，并作出试验化合物的 IC50。基于IC50值，比较不同试验化合物的酶抑制活性。

使用公式％I＝[(1-vi/v0)]×100计算抑制百分数％I，其中vi和v0是分别有和没 有试验物质的Vmax值。

试剂及其制备：

底物溶液：0.5mM，在45mM磷酸盐缓冲剂中

所用底物：甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺(来源：Sigma-Aldrich Co.Germany)

甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺的分子量＝328.8

制备在1ml 45mM磷酸盐缓冲液中3.288mg底物作为原液。将0.25ml这种原液 稀释到5ml，得到0.5mM底物溶液(各孔中加入90微升)。在制备3天内使用所述 底物的原液。

酶溶液：在整个研究过程中使用猪DPP-IV(Sigma-Aldrich Co.Germany)。制 备在80微升Tris HCl缓冲液中的0.4mU。每天制备用于测定的新鲜溶液。

抑制剂溶液：

将本发明化合物溶解在各自的载体中。

例1，化合物No.95(在MilliQ水中)

化合物No.95的分子量：779

使用各种浓度的抑制剂：0.391μM、0.781μM和3.125μM

制备抑制剂溶液并在同一天使用。

实验步骤

如标准步骤制备不同浓度的抑制剂(化合物95)、载体、底物和酶。将280微 升酶溶液(0.4mU/80μl在Tris-HCl缓冲液中)加入含有70μl抑制剂溶液的 eppendorf或载体中，并混合。这种反应混合物在30℃孵化30分钟。在30℃在 分光光度计中热平衡含有底物溶液的96孔平板2分钟。之后，将100微升酶-抑 制剂预孵化溶液加入96孔平板的各孔中。重复三次测试各浓度的抑制剂。

将酶-抑制剂混合物加入含有底物溶液的孔中之后，在2小时内在385nm处每 隔10分钟测量紫外吸光度的变化率(在各种浓度抑制剂存在下)，并以仅在45mM 磷酸盐缓冲液中含有0.5mM底物的孔作为空白。

表2：化合物对DPP-IV酶活性的抑制活性     化合物编号     IC50(μM)平均值±SD     1     47.56±2.72     3     34.11±4.57     4     88.60±18.05     9     6.18±0.88     10     69.84±17.48     12     61.29±4.55     13     57.05±3.76     14     93.72±5.54     15     41.92±11.56     16     9.29±0.64     17     35.80±1.03     18     32.07±1.65     19     1.46±0.16     20     33.71±0.99     21     2.01±0.16     22     76.52±7.51     23     2.94±0.15     25     0.67±0.03     26     10±0.79     27     42.96±2.76     28     2.29±0.11     29     0.80±0.15     30     35.07±2.66     34     30.31±5.50     36     23.33±2.54     37     28.26±4.60     38     96.90±23.03     39     50.42±4.59     41     48.27±1.75     42     0.53±0.09     43     38.18±2.56     44     2.86±0.18     45     43.99±1.92     46     78.62±4.58     47     1.14±0.09     48     45.18±1.21     49     1.04±0.25     50     60.06±5.50     51     3.50±0.06     52     0.71±0.06     53     16.74±2.07     54     6.43±0.15     55     2.70±0.16     56     44.23±1.36     57     4.77±0.41     58     17.07±0.30     59     9.27±0.42     60     0.69±0.03     61     0.70±0.03     62     1.54±0.34     63     0.73±0.02     64     0.34±0.07     65     0.87±0.06     66     1.53±0.01     67     72.49±7.05     68     45.26±3.03     69     68.99±10.07     70     1.79±0.12     71     86.15±5.30     72     12.08±0.13     73     48.87±1.81     74     97.74±13.12     75     0.31±0.05     76     4.15±0.29     77     0.67±0.06     78     0.25±0.02     79     0.92±0.03     80     2.27±0.19     81     1.63±0.15     82     0.66±0.10     83     81.97±18.04     84     5.78±0.18     85     0.79±0.072     86     1.46±0.22     87     18.26±3.2     88     3.755±0.101     89     0.985±0.086     90     1.23±0.3     91     6.7±0.4     92     1.33±0.124     93     5.56±0.18     94     2.23±0.08     95     0.12±0.013     96     4.0±0.144     97     1.03±0.07     98     0.71±0.01     99     0.2±0.04     100     0.93±0.015     101     0.488±0.017     102     0.308±0.06     103     0.523±0.017     104     0.222±0.023     105     0.258±0.027     106     0.143±0.02     107     0.525±0.098     108     0.236±0.025     109     1.022±0.14     110     0.830±0.05     111     0.563±0.077     112     1.471±0.07     113     1.065±0.3     114     0.397±0.02     115     0.088±0.006

(值是三次实验的平均值±SD)

注意：临时申请No.60/370224说明书所述化合物1-32的IC50值纳入本专利申 请作参考，它们进行本文所述相同的试验步骤，以确定IC50值。但是考虑到临时 专利申请说明书中用于计算IC50值的误差稀释因子，所记录的数字(虽然显示了相 同的活性趋势)是上述化合物1、3、4、9、10、12-23和25-30通过使用正确稀释 因子重新计算所得数字的9.5倍。

体内口服葡萄糖耐受性研究

在STZ诱导糖尿病大鼠中研究1gm/kg口服葡萄糖负载之后化合物No.95 (8mg/ml/kg，i.v.)的抗高血糖效果(Balkan等的修改方法，1999)。

动物：使用10-12周龄，重量200-250g的雄性STZ诱导糖尿病大鼠进行研究。 这些大鼠在出生日用腹膜内给药(90mg/kg的剂量)链脲菌素处理。它们保持在 标准条件下，直到它们用于研究时达到10-12周龄。

材料：葡萄糖溶液(1g/4ml盐水)，二乙醚

化合物No.95(8mg/ml/kg)，载体(1ml/kg)

肝素化盐水(100IU/ml)，血糖仪和纸条

方法：将动物分成两组。

组I：在施用葡萄糖负载之前用化合物No.95载体(1ml/kg，i.v.)处理禁食8 小时的大鼠。

组II：在施用葡萄糖负载之前用化合物No.95载体(8ml/kg，i.v.)处理禁食8 小时的大鼠。

在两组中，在施用载体/化合物No.95以及葡萄糖负载之前取血液样品，用于 血糖评估。将施用化合物No.95或其载体之前的血糖水平作为-5分钟读数。将施 用葡萄糖之前的血糖水平作为0分钟读数。

在施用葡萄糖10、20、30、45、60、75、90、120、150和180分钟之后，使 用LifeScan的糖仪(Ca，USA)通过葡萄糖氧化酶方法评价血糖的水平。从基本读 数(0分钟)减去不同时间点的血糖水平。这可以避免由于基本葡萄糖水平改变而 产生的AUC变化。将各时间点的葡萄糖漂移相对时间作图，并计算AUC。

化合物No.95的活性表示为AUC降低的百分数，与其载体进行比较。

结果：

用化合物No.95处理的组的AUC为413.3±134.6mM×分钟，用化合物No.95载 体处理的组的AUC为1070.5±342.4mM×分钟。如与其相应载体处理的组相比，化 合物No.95显著(p＜0.05)降低了AUC值。

表A：nSTZ诱导糖尿病大鼠中化合物No.95对葡萄糖漂移的AUC的影响

表A 组(n) 剂量 AUC值mM*分钟 化合物No.95(7) 8mg/ml/kg 413.3±134.6a 化合物No.95(5)的载体 1ml/kg  1070.5±342.4

AUC的值为平均值±SD

a＝p＜0.05，相比化合物No.95载体的组

表B：在nSTZ诱导糖尿病大鼠中1gm/kg葡萄糖负载之后化合物 No.95(8mg/ml/kg，i.v.)预处理对葡萄糖漂移的影响

表B 时间  1mg/kg葡萄糖负载之后的葡萄糖漂移  化合物No.95(n＝7)  化合物No.95的载体(n＝5)  0  0.0  0.0  10  3.9  2.7  20  5.9  5.2  30  7.8  7.8  45  6.2  8.0  60  4.1  8.8  75  2.7  7.9  90  0.5  7.4  120  -2.8  5.4  150  -4.1  4.5  180  -3.9  3.9

附图1和2中也说明了上述分析的结果。

自由基清除活性：

1.目的

为了确定通式I所述化合物对2，2-二苯基-1-苦基肼基(DPPH)的体外自由基 清除活性(参考：W Brand-Williams，M.E.Cuvelier，C.Berset《使用自由基 方法评价抗氧化剂活性》″Use of a free radical method to evaluate antioxidant activity″，Lebensm.-Wiss.u.Technol.，1995，28，Nr.1：25-30))

2.涉及的原理

为了评价化合物的自由基清除活性，使它们和稳定的自由基DPPH*反应。在其 自由基形式中，DPPH*在515nm特征波长处吸收，但是，当被抗氧化剂或自由基清 除剂(AH)降低时，吸收消夫。

方程式：

a. DPPH*+AH→DPPH-H+A*

(自由基)(抗氧化剂)

3.反应试剂和化学品

DPPH*(Sigma Aldrich)

甲醇(Merck)

4.所用仪器

紫外可见分光光度计(Jasco)

石英微量比色池(1ml容量)

5.步骤：

制备DPPH*溶液：

在甲醇中制备10-4M的DPPH*溶液

制备药物溶液：

在甲醇中制备各种浓度(10mM、1mM、0.5mM、0.25mM和0.125mM)的药物溶液。

制备对照溶液：

将900微升DPPH*自由基溶液加入eppendof管中。往其中加入100微升甲醇。

制备试验溶液：

将900微升DPPH*自由基溶液加入eppendof管中。往其中加入100微升各种 浓度的药物的甲醇溶液。

吸收度(O.D.)测量：

在30℃孵化30分钟之后，在515nm处记录对照样品和试验样品的吸收度，以 甲醇作为空白样品。

6.计算

按照如下公式计算抗氧化剂的活性％：

％抗氧化剂活性＝100-[试验样品的O.D./对照样品的O.D.×100]

表3

使用DPPH自由基分子的体外自由基清除活性     对照物/化合物     浓度(μM)     ％活性     抗坏血酸     (对照物)     12.5     28.01     25     54.10     50     95.31     100     96.18     25     100     95.66     19     100     94.55     21     100     95.71     29     100     93.70     85     12.5     15.25     25     30.67     50     49.97     100     67.23     86     12.5     22.72     25     45.27     50     70.18     100     88.14     87     12.5     12.87     25     30.88     50     44.03     100     55.94     88     12.5     14.49     25     44.12     50     56.11     100     69.34     89     12.5     10.37     25     20.74     50     36.94     100     55.07     90     12.5     21.81     25     42.93     50     62.91     100     82.75     91     12.5     17.16     25     38.11     50     58.87     100     85.67     92     12.5     10.07     25     30.36     50     58.48     100     78.77     93     12.5     15.18     25     28.08     50     44.13     100     64.24     94     12.5     9.34     25     24.05     50     39.04     100     55.85     95     12.5     22.06     25     36.87     50     44.81     100     65.52     96     12.5     19.11     25     34.43     50     48.83     100     63.26     97     12.5     18.06     25     38.30     50     66.99     100     91.67     98     12.5     21.99     25     40.77     50     59.21     100     73.35     99     12.5     15.12     25     24.87     50     39.13     100     53.33     100     12.5     31.14     25     41.49     50     59.54     100     77.75     101     12.5     20.41     25     31.00     50     32.19     100     61.15     102     12.5     20.90     25     29.56     50     34.26     100     50.15     103     12.5     20.41     25     40.80     50     44.09     100     54.81     104     12.5     19.40     25     36.23     50     42.20     100     50.14     105     12.5     24.03     25     35.27     50     49.25     100     49.63     106     12.5     24.86     25     42.52     50     70.39     100     72.86     108     12.5     20.19     25     26.25     50     34.71     100     52.72     114     12.5     19.23     25     39.37     50     78.16     100     92.76     115     12.5     19.46     25     26.94     50     46.24     100     75.84

以上表3所列试验化合物表现出体外(抗氧化剂)自由基清除活性。过多产生自 由基(活性氧类，ROS)导致出现氧化应激。因此，这些分子以其捕获ROS的能力很 有效地减少氧化应激。报道抗氧化剂(自由基清除剂)有效地控制与氧化应激有关 的各种疾病。

而且，所述新化合物显示了自由基清除活性，它可用于(a)神经变性疾病如阿 尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、运动神经元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖 尿病血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性炎性肠病、炎性肠病、胃癌和结 肠直肠癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌症，如肺 癌、结肠直肠癌、宫颈癌、乳房癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如动脉粥样硬化、 心肌梗死、缺血性卒中、内皮功能不良等；(g)眼疾病，如白内障形成、黄斑变性； (h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)肾病，如肾小球肾 炎、急性肾衰竭等。

试验结果的讨论

口服葡萄糖耐受性试验是试验前驱糖尿病或糖尿病，以及评价胰岛素促分泌剂 和/或释放剂的一种方法。体内葡萄糖水平主要通过胰岛素控制，虽然许多其它因 素有利于胰岛素释放。口服葡萄糖将增加血液中的葡萄糖水平，这引发胰岛素释 放。在糖尿病中，减低了这种葡萄糖刺激的胰岛素释放。在摄取食物/葡萄糖之前 用释放或刺激胰岛素释放的药物进行预治疗，就可以控制葡萄糖水平的上升。

与相应载体治疗的组相比，图2和表2显示用化合物No.95治疗的动物血糖值 明显降低。这也反映相比载体组，在用化合物No.95治疗的组中葡萄糖的AUC降 低。从图1和2中显示，有证据表明化合物No.95控制了高升血糖素血症，并使 葡萄糖水平在正常血糖范围内。请注意，负值并不代表低血糖症，它仅仅是低于 基本高血糖水平。这可以由化合物No.95导致的葡萄糖介导胰岛素分泌增加来解 释。因此，可以断定化合物No.95可以用于控制II型糖尿病中的高升血糖素血症。

伴随AGE形成的自由基导致糖尿病的大血管病(动脉粥样硬化、冠状动脉疾病) 和微血管病(神经病、视网膜病和肾病)并发症。

表3所列试验化合物表现出体外(抗氧化剂)自由基清除活性。所述新化合物显 示自由基清除活性，它可用于治疗糖尿病以及糖尿病血管并发症(DVC)。

优选正在研究的DPP-IV抑制剂预计不仅能控制糖尿病，也可以利用它们的抗 氧化作用来预防糖尿病并发症。

化合物No.78、95、99、104、108和115显示了突出的二肽基肽酶-IV抑制作 用，其IC50为88-250nM。这些化合物可以用于防止促胰岛激素GLP-1的降解，并 由此提高它们的循环水平。预计这些化合物以葡萄糖依赖的方式发挥其抗高血糖 作用，因此，未观察到用经典磺酰脲所观察到的低血糖的常见副作用。

制备本发明的代表性化合物

本发明化合物可以通过以下供选择的合成途径按方案I、II或III来制备：

方案I

途径I

途径II

用于方案I的试剂和条件：

[a](I)Et3N、THF、K2CO3、CICH2COCl，0-20℃，2.5-3.0小时。(II)(CFCO)2O/THF；

[b]K2CO3、KI、THF，回流，6-20小时；

[c]CF3COOOH，室温，10-20分钟；

[d]己烷/回流，2-4小时

[e]NaBH4，MeOH，回流，4-20小时

[f]纯的，回流

[g](I)醛/酮，MeOH，回流，(ii)NaCNBH3，TiCl4，MeOH；

[h](i)R8NHCOCl或R8SO2Cl或R8COCl、TEA、THF，0-20℃，(ii)[c]

说明：

本发明所述化合物通过方案(I)所述一般方法来制备。按照由相应酸合成通式 (2)所示(R)-(-)-噻唑烷-4-酰胺的文献中所述的相同方法，由L-脯氨酸分四步制 备通式(I)所示原料酰胺化合物，即L-脯氨酸酰胺(prolinamide)。

参考美国专利6110949(日期：29.8.00)，Doreen M等人，Bio.Org.Med.Chem. Lett.6(22)，1996，2745-48]。然后，分两步将L-脯氨酸酰胺(1)转化成通式(3) 所示1-氯代乙酰基-2-氰基吡咯烷，这涉及酰胺的氯代酰化接着脱水。[参考：美 国专利-6124305(日期：26.09.00)WO-0034241(日期：15.06.00)和美国专利 6011155(日期；01.04.00)]。

以相同的方式，通过以下两步反应顺序制备通式(4)所示另一原料3-氯代乙酰 基-4-氰基噻唑烷。步骤1包括在0-20℃，在碱如碳酸钾和惰性有机溶剂如四氢 呋喃存在下使通式(2)所示噻唑烷酰胺与氯乙酰氯反应2.5-3小时。步骤2包括较 好在20℃，在惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下，用2当量三氟乙酸酐将步骤1制 备的3-氯乙酰基噻唑烷-4-酰胺脱水。

通过常规方法制备本发明第二主要组分，即通式(18)和(19)所示的N-2-取代- 叔丁基肼基甲酸盐。通过以1∶1的摩尔比回流叔丁基肼基甲酸盐(15)的己烷或四 氢呋喃溶液和合适醛或酮2-4小时来制备通式(17)所示叔丁基亚烷基 (alkylidine)肼基甲酸盐。[参考：Dutta Anand S等人，J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1712-1720.Ghali N.I等人，J.Org.Chem.46，1981，5413-5414]。

使用金属氢化物如硼氢化钠或氢化铝锂，较好是硼氢化钠和氰基硼氢化钠将上 一步形成的亚烷基肼基甲酸盐还原成通式(18)所示的N-2取代-叔丁基肼基甲酸 盐。反应中所用的溶剂是有机溶剂，如甲醇或四氢呋喃，温度为25-70℃，反应 时间为4-20小时。

另一方面，在净反应条件或在无机碱存在下如碳酸钾和在THE存在下催化剂如 碘化钾，叔丁基肼基甲酸盐与烷基或芳基卤化物(较好是相应氯化物或溴化物)的 直接烷基化反应提供通式(19)所示的肼基甲酸盐衍生物。在THF中K2CO3/KI存在 下，通式(3)或(4)所示氯代酰基衍生物和叔丁基肼基甲酸盐衍生物(18)或(19)的 偶合反应产生肼基酰基衍生物(11)、(7)、(12)或(8)，它们在使用三氟乙酸进行 脱保护时各自形成作为三氟乙酸盐的最终化合物(13)、(9a)、(14)或(10a)，并且 (9a)或(10a)再与合适醛反应，接着在TiCl4催化剂存在下，使用金属氢化物如硼 氢化钠或氰基硼氢化钠还原产生化合物9(a)或10(b)。

9(a)或10(b)与合适酰基氯或磺酰氯的类似反应各自产生化合物9(c)或 10(c)。

或者，由相应的氯代酰基衍生物(3)或(4)通过与叔丁基肼基甲酸盐本身的反应 来制备肼基衍生物(5)或(6)。(5)或(6)与烷基卤化物的烷基化反应分别产生倒数 第二个中间体(7)或(8)。

而且，化合物(5)或(6)与合适氨基甲酰氯、磺酰氯或酰基氯的反应接着用三氟 乙酸进行脱保护，分别产生化合物5(a)或6(a)。

方案2

方案II的试剂和条件：

[a](Boc)2O，NaOH、二噁烷、H2O，0-25℃，2-4小时；

[b]NOSU、DCC、DCM、THF，0-15℃，3-5小时；

[c]HOBT、DCC、DIEA、DCM，-5°到25℃，6-16小时；

[d]DCM或THF，5°-25℃，12-22小时

[e](CF3CO)2O、DCM或THF，室温，1-3小时

[f]CF3COOH，CH3CN，室温，3-4小时；

[g]R7Br、Et3N、K2CO3、THF、CH3CN或RBr、Et3N、THF，0-60℃，1-25小时；

在本发明另一实施方式中，通式(I)所示化合物的“k”值为0，R4和R6一起形 成任选的6或7元环，并任选地含有2-3个单独选自O、S和NR7的杂原子，R1是 氢，N1连接到氢上。如通式(II)所示，化合物可以通过方案II所示普通方法来 制备。

首先使用常见的保护基如Boc(叔丁氧基羰基)或CBZ(苄氧基羰基)来保护二盐 酸哌嗪-2-羧酸(20)。所述保护的酸(21)和L-脯氨酸酰胺(1)或(R)-(-)噻唑烷-4- 酰胺(2)偶合，形成偶合产物(23)或(24)。这可以如下所述进行：首先由酸(21) 和N-羟基琥珀酰胺(NOSU)进行二环己基碳二酰亚胺(DCC)介导的偶合反应，形成 活性酯(22)，接着它与酰胺(1或2)反应，或者在1-羟基苯并三唑(HOBT)、DCC和 叔胺类、二异丙基乙胺(DIEA)存在下直接偶合保护的酸(21)和酰胺(1或2)。使用 三氟乙酸酐作为脱水剂将偶合产物(23或24)脱水，形成相应的氰基衍生物(25或 26)。在三氟乙酸存在下将化合物(25或26)脱保护，之后使用烷基卤化物或芳基 卤化物，或者与酰基卤化物或磺酰基卤化物反应，在哌嗪环的N-4处将脱保护的 化合物(27或28)进行区域选择性官能化，产生通式(29、30)所示的目标化合物。 通过用非极性保护基如Boc基在哌嗪环的N-1处再次保护它们，使这些化合物更 加呈非极性，由此任选地将它们(29，30)纯化；之后使用三氟乙酸将这一栏纯化 的中间体的Boc基脱保护，形成作为三氟乙酸盐的最终化合物(31，32)。

方案3

方案III的试剂和条件

I，Et3N，THF或DCM，-25°到4℃，N2，10-16小时

ii.ET3N，THF或DCM，回流，6-10小时

iii.(CF3CO)2O，THF，室温，2-4小时

iv.CF3COOH，THF，5℃到室温，0.5-2小时

v.NaHCO3水溶液

vi.MeOH.HCI

vii.Et3N，THF，-5°到0℃，1-2小时，N2

viii.Et3N，THF，5°-60℃，12-18小时。

在本发明又一实施方式中，在通式(III)所示化合物中，其中(通式(I)中“n” 值为“0”)可以通过方案III所示一般方法来制备。

在碱(三乙胺)存在下，N-2-取代叔丁基肼基甲酸盐(18)与2，4，5-三氯苯基 氯甲酸盐(34)(如文献所述方法由2，4，5-三氯苯酚和三甲基氯甲酸盐(33)制备) 的反应形成肼基甲酸盐衍生物(35)。[参考Konakahara T等人，Synthesis，1993， 103-106.]

在回流条件下，在叔胺(作为碱)，较好是三乙胺(在有机溶剂如THF中)存在下， 肼基甲酸盐(35)与L-脯氨酸酰胺(1)或噻唑烷酰胺(2)的偶合反应形成偶合产物 (36、37)。这些酰胺衍生物(36、37)也可以通过在Et3N存在下，在低温(-5°到0 ℃)进行叔丁基肼基甲酸盐(18)与三氯甲基氯甲酸盐(33)的氯羧基化反应，之后在 Et3N/THF存在下，在25°-60℃的温度范围内使酰胺(1，2)与肼基甲酸盐(38)的氯 羰基衍生物偶合8-12小时。

酰胺衍生物(36、37)与三氟乙酸酐在5°-30℃的THF中进行普通脱水反应2-4 小时。之后在5°-30℃的温度范围内用脱保护剂(如三氟乙酸)将相应的氰基衍生 物(39、40)脱保护0.5-2小时，形成作为三氟乙酸盐的最终化合物(41，42)。 通过用碱金属水溶液如碳酸氢钠水溶液中和，通过柱色谱纯化由此制得的游离碱， 之后在10°-20℃用盐酸合甲醇处理1-2小时，将其转化成盐酸盐，由此任选地将 它们纯化。

方案I的代表性实施例

实施例-1

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(-(1-环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷[化合物 No.21)。

步骤1

将叔丁基环亚己烯(cyclohexylidene)(8.0g，37.7mmol)的甲醇(50ml)溶液 升温至50℃，然后在20分钟内分批加入硼氢化钠(11.4g，301.6mmol)。回流8 小时，在真空中将反应混合物浓缩。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。 用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，蒸干，制得粗物质，用柱色谱纯化(5％乙酸 乙酯/己烷)，制得N-环己基叔丁基肼基甲酸盐。(产量，5.81g，71.95％)。

步骤2

向步骤1中形成的肼基甲酸盐衍生物(0.535g，2.5mmol)和3-氯代酰基-4-氰 基噻唑烷(0.475g，2.5mmol)(以用于相应吡咯烷衍生物的类似方式制备)在THF (30ml)中的溶液中加入K2CO3(1.03g，7.5mmol)和KI(0.29g，1.75mmol)。然 后回路反应混合物6小时。冷却、过滤，将滤液蒸干，并通过柱色谱纯化粗物质(5 ％乙酸乙酯/己烷)(产量0.45g，48.9％)。

步骤3

在0℃用三氟乙酸(2.0ml)提取步骤2制得的产物(0.25g，0.68mmol)，并在 5-10℃下搅拌10分钟。在真空中除去三氟乙酸，并分别用甲苯和甲醇进行脱除， 除去最后痕量的三氟乙酸，制得白色固体状最终产物三氟乙酸盐(产量0.179g， 69％)。

实施例2

盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.36)

在5-10℃将实施例1的步骤2制得产物(0.6g，1.57mmol)和三氟乙酸(5ml) 搅拌10分钟。在真空中除去三氟乙酸。向所述残留物中加入5ml水和5ml饱和碳 酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，蒸干制得物质。所得物质在丙酮(10ml)中回流2小 时。在真空中除去过量的溶剂。在甲醇(15ml)中提取所得物质，冷却至0℃，分 批加入氰基硼氢化钠(8.1mmol，0.30g)，并搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合 物，并用水处理，用乙酸乙酯萃取。将干燥的有机层蒸干制得物质，用柱色谱纯 化(15％乙酸乙酯/己烷)。将游离碱和盐酸合甲醇(2ml)搅拌15分钟，在真空中除 去溶剂，制得盐酸盐(200mg，产率：40％)。

实施例3

三氟乙酸1，1-二氧-3-[1-氧代-2-(1-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.67)。

使用N-(4-甲基-环己基)叔丁基肼基甲酸盐和3-氯代-酰基-4-氰基噻唑烷-1， 1-二氧化物(如下所述制备)按照实施例1所述相同方法制备标题化合物。

在5-10℃，向3-氯代酰基-4-氰基噻唑烷(0.50g，2.6mmol)的二氯甲烷搅拌 溶液中分批加入间-全氯苯甲酸(0.91g，5.2mmol)。然后，搅拌所述反应混合物 30分钟，并蒸干。所得粗物质进行柱色谱处理(20％乙酸乙酯/己烷)，制得所需 化合物(0.2g，产率30％)。

实施例4

3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.83)。

在碳酸钾(4.2g，30mmol)存在下，回流N+-苄氧基羰基-N-叔丁氧基羰基肼(4g， 15mmol)和1，4-二溴丁烷(5.8g，25.9mmol)的乙腈(50ml)溶液15小时。过滤反 应混合物，蒸干，并用柱色谱纯化(10％乙酸乙酯-己烷，4g，产率83％)。在50psi 下将50％甲醇-水中所得的固体溶液和5％钯-木炭(400mg)搅拌6小时，过滤蒸发， 并用柱色谱纯化(乙酸乙酯，1.9g，产率：82％)。在碳酸铯(2.6g，7.8mmol)存在 下，在室温搅拌所得N-叔丁氧基哒嗪(1g，5.3mmol)和3-氯代酰基-4-氰基噻唑 烷(1.5g，7.8mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液，并在55℃加热30小时。过滤 反应混合物，蒸发并进行柱色谱处理(35％乙酸乙酯-己烷)，制得所得产物(0.4g， 产率20％)。所得产物和三氟乙酸在5-10℃下搅拌10分钟。在真空中除去三氟乙 酸，并用碳酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将干燥的有机层蒸干，并通过柱 色谱纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，制得90ml最终化合物(产率30％)。

方案II的代表性实施例

实施例5

三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基吡咯烷(化合物No.2)。

步骤1

在0℃下，在半个小时内向二盐酸哌嗪-2-羧酸(5g，24.63mmol)100ml氢氧 化钠(4.0g，100mmol)水溶液中加入二-叔丁基二碳酸盐(11.0g，50.45mmol) 在二噁烷(50ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时。之后在室温下再搅 拌2小时。用2N盐酸水溶液中和(pH6-7)，并用乙酸乙酯提取。用盐水溶液洗涤 有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，制得在冷却时固化的油(产量8.02g， 98.76％)。

步骤2

方法A

在0℃下，以指定的顺序向步骤1中制备的Boc-保护的酸(5.01g，15.18mmol) 的二氯甲烷(DCM，40ml)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.75g，15.21mmol)的 THF(20ml)溶液和DCC(3.6g，17.47mmol)的DCM(20ml)溶液。在0-5℃下搅拌 反应混合物4-5小时，过滤，并用水、碳酸氢钠水溶液以及最后用盐水依次洗涤 过滤物。干燥有机层(Na2SO4)，并在真空中蒸发制得白色固体产物(产量5.8g， 86.05％)。

(ii)向琥珀酰亚胺衍生物(1.92g，4.49mmol)的DCM(20ml)溶液中加入L- 脯氨酸酰胺(0.6g，5.26mmol)溶液。在25℃下搅拌所述反应混合物16小时。用 NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，制得粗残留物。通过柱 色谱分离所需偶合的产物(40％乙酸乙酯/己烷)，(产量0.53g，27.74％)

方法B

或者通过以下方法制备上述脯氨酸衍生物。

在0℃下，将DIEA(1.35g，10.46mmol)、HOBT(1.40g，10.37mmol)依次加 入在DCM(40ml)中的哌嗪酸(3.30g，10mmol)和L-脯氨酸酰胺(1.14g，10mmol)。 在0℃下，在1小时内缓慢加入DCC(2.40g，11.65mmol)的DCM(30ml)溶液。在 0℃下再搅拌1小时，然后在25℃下搅拌14小时。过滤、将DCM蒸馏除去，用乙 酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水依次洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，在真 空中蒸发，并通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)(产量2.6g，61.03％)。

步骤3

在室温(25℃)下，搅拌脯氨酸酰胺衍生物(0.8g，1.87mmol)的THF(15ml) 溶液和三氟乙酸酐(TFAA)(1.5g，7.14mmol)4小时。在真空中蒸馏除去过量的 TFAA和THF，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机层 (Na2SO4)，在真空中蒸发，所需氰基化合物通过柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化 (产量0.6g，78.32％)。

步骤4

在室温下将所述化合物(0.5g，1.22mmol)的CH3CN(10ml)溶液和TFA(7ml) 搅拌2小时，将步骤3中所得的上述化合物脱保护。在真空中除去过量的TFA和 CH3CN，之后分别用甲苯和甲醇脱除，形成三氟乙酸盐脱保护产物(产量0.52g， 97.32％)。

步骤5

向步骤4中得到的脱保护化合物(0.64g，1.46mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入 三乙胺(0.45g，4.45mmol)，K2CO3(0.3g，2.17mmol)和异丙基溴(0.23g， 1.88mmol)，并回流15小时。将反应混合物过滤，并在真空中蒸发过滤液，制得 油状残留物(产量0.2g，54.51％)。

由此制得的粗材料如下所述进行纯化：

如步骤1所述相同的方式使用二叔丁基二碳酸盐(0.18g，0.82mmol)和NaOH(0. 05g，1.25mmol)保护所述化合物，并通过柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。 最后，使用三氟乙酸(2ml)进行脱保护，形成三氟乙酸盐最终产物(产量0.11g，53. 92％)。

方案III的代表性实施例

实施例6

[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.33)。

步骤1

在氮气下，在0℃将氯甲酸三氯甲基酯(3.43g，17.50mmol)的THF(15ml)溶液缓 慢加入叔丁基-环己基肼基甲酸盐(2.5g，11.68mmol)的THF(15ml)溶液中。接着， 在0℃下，在20分钟内缓慢加入三乙胺(1.77g，17.52mmol)的THF(15ml)溶液。在 0℃下搅拌15小时，蒸馏除去THF，用DCM(30ml)稀释，并依次用水和5％柠檬酸水 溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，并在真空中除去，制得所述产物(产量 3.10g，96.27％)。

步骤2

在5℃下，在半小时内向噻唑烷酰胺(0.66g，5.0mmol)和步骤1所得产物 (1.96g，7.10mmol)的THF(30ml)溶液中滴加三乙胺(1.6g，15.84mmol)的THF(10ml) 溶液。在室温下搅拌15小时，之后回流1小时。蒸馏除去THF，用乙酸乙酯稀释， 并依次用水和5％柠檬酸水溶液洗涤，干燥有机层(NaSO4)，在真空中蒸发，通过柱 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗原料(产量0.85g，45.70％)。

步骤3

在5℃下，将三氟乙酸酐(0.54g，2.57mmol)加入步骤2所得酰胺化合物 (0.80g，2.15mmol)的THF(15ml)溶液中，并在30℃下搅拌3小时。在真空中除去 过量的溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用5％NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。 通过柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗原料(产量0.43g，56.48％)。

步骤4

在5℃下，搅拌氰基化合物(0.43g，1.2lmmol)和TFA(5ml)的THF(5ml)溶液1 小时，由此进行脱保护。在真空中蒸馏除去过量的溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱 和的NaHCO3水溶液洗涤有机层干燥(Na2SO4)蒸发并在柱色谱(35％乙酸乙酯/己烷) 纯化之后分离出作为游离碱的所需纯化合物(产量0.10g，32.46％)。

在10℃下，通过用盐酸合甲醇处理1小时将其转化成其盐酸盐，并在真空中 除去过量的溶剂，之后从乙醚中进行结晶。

以下代表性化合物可以通过方案I的合成途径制备。

实施例7

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.30)

产量：60.6％；

熔点：138-140℃；

质量(m/z)：-265(M++1)，287(M++Na)；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.88-4.90(m，1H)，4.10-4.34(m，3H)，3.58-3. 79(m，2H)，2.19-2.29(m，6H)，1.73-1.81(m，4H)，1.54-1.57(m，6H)；

IR.(KBr，cm-1)：3460，3170，2270，1673，1605和1524。

实施例8

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.29)

产率：58.2％；

熔点：140-142℃；

质量(m/z).283(M++1)，267；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：5.27-5.29(m，1H)，4.13-4.57(m，4H)，3.49-3. 75(m，4H)，1.82(bs，4H)，1.38(bs，4H)，0.98(d，3H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：3460，3175，2250，1670，1605和1523。

实施例9

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.28)

产率：72.8％；

熔点：141-142℃；

质量(m/z)：283(M++1)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，1H， J＝8Hz)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.06-4.18(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)， 2.04(bs，2H)，1.82(bs，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.56-1.63(m，7H)；

IR(KBr，cm-1)：3477，3408，2340，1672，1626，1562，1524。

实施例10

双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.27)

产率：36.50％；

质量(m/z)：246(M++1)，150，167；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：8.65-8.67(d，1H，J＝8Hz)，8.48-8.52(t，1H， J＝8Hz)，7.79-7.81(d，1H，J＝8Hz)，7.58-7.62(t，1H，J＝8Hz)，4.69-4.73 (t，1H，J＝8Hz)，3.40-3.51(m，4H)，2.20-2.33(m，4H)；

IR(CCl4，cm-1)：3445，2248，1677，1519。

实施例11

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.26)

产率：87.70％；

质量(m/z)：265(M++1)，287(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.04(bs，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.48-3.55 (m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，2.26-2.31(m，2H)，2.18-2.22(t，2H，J＝8Hz)， 2.03-2.05(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，1.30-1.45(m，7H)，0.92-0.94(d， 3H，J＝8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3400，2248，1676，1454。

实施例12

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.25)。

[通过与还原步骤期间中制得的低级异构体反应得到这种化合物]

产率：73.9％；

熔点：89-90℃；

质量(m/z)：283(M++1)，305(M++Na)，266；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，1H， J＝8Hz)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.05-4.16(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)， 3.12-3.18(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，1.36-1.43(m， 3H)，1.01-1.10(m，2H)，0.93-0.95(d，3H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：3477，3403，2340，1670，1629，1567，1523。

实施例13

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.24)

产率：80.6％

质量(m/z)：331(M++Na)，283；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：7.36-7.84(m，5H)，4.72-4.75(m，1H)，3.55-3. 70(m，2H)，2.12-2.33(m，6H)；

IR(CCl4，cm-1)：3444，2337，1639，1424。

实施例14

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.23)

产率：90.3％；

质量(m/z)：243(M++1)，225；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.75-4.77(d，1H， J＝8Hz)，4.67-4.69(d，1H，J＝8Hz)，4.04(bs，2H)，3.39-3.47(m，3H)， 1.36-1.42(m，2H)，1.26-1.28(d，3H，J＝8Hz)，0.99-1.03(t，3H，J＝8Hz)

IR(CCl4，cm-1)：3470，2340，1676，1632，1521。

实施例15

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.22)

产率：86.9％；

质量(m/z)：225(M++1)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.79-4.80(bs，1H)，3.98(bs，2H)，3.67-3.72 (m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，2.18-2.31(m，3H)，1.77-1.80(m，1H)， 1.52-1.54(m，1H)，1.35-1.38(m，2H)，1.28-1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.00-1. 04(t，3H，J＝8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3441，2280，1676，1521。

实施例16

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.21)

产率：69％；

熔点：154-155℃；

质量(m/z)：269(M++1)，291(M+Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.33(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)， 4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.12(m，2H)，3.38-3.40(d，2H，J＝8Hz)， 3.19-3.26(m，1H)，1.92-2.01(m，4H)，1.69-1.72(m，1H)，1.32-1.38 (m，4H)，1.22-1.24(m，1H)；

IR(KBr，cm-1)：3172，2342，1676，1608，1521。

实施例17

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.20)

产率：81.7％：

熔点：148-150℃；

质量(m/z)：251(M++1)，273(MF+Na)，225；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.81-4.84(bs，1H)，3.99-4.03(m，2H)，3.66-3. 70(m，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)， 2.26-2.29(m，1H)，2.18-2.23(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.90-1.90(m， 2H)，1.69-1.73(m，1H)，1.35-1.41(m，5H)；

IR(KBr，cm-1)：3159，2241，1676，1607，1519.

实施例18

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.19)

产率：48.3％：

熔点：136-137℃；

质量(m/z)：255(M++1)，277(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.73-4.75(d，1H， J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.14(m，2H)，3.65-3.69(m，1H)， 3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)，1.98-2.02(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.65-1. 69(m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：3180，2365，1677，1602，1524。

实施例19

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.18)

产率：64.1％：

熔点：118-119℃；

质量(m/z)：237(M++1)，259(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.71-4.75(bs，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.66-3. 69(m，2H)，3.48-3.52(m，1H)，2.18-2.29(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)， 1.80-1.85(m，2H)，1.65-1.69(m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：3169，2241，1679，1605，1522。

实施例20

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.17)

产率：76.9％：

质量(m/z)：322(M++1)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：8.24-8.31(dd，2H，J＝8Hz，12Hz，)，7.63-7.70 (dd，2H，J＝8Hz，12Hz，)，5.35-5.37(t，1H，J＝4Hz，)，4.66-4.79(m，2H)， 4.01-4.41(m，4H)，3.37-3.38(m，2H)；

IR(CCl4，cm-1)：3422，2338，1655，1510。

实施例21

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.16)

产率：64.3％；

质量(m/z)：277(M++1)，299(M++Na)，261；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：7.35-7.46(m，5H)，5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz，)， 4.43-4.49(m，2H)，4.25(s，2H)，3.90(s，2H)，3.36-3.37(d，2H，J＝4Hz，)；

IR(KBr，cm-1)：3470，2340，1671，1620，1508。

实施例22

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.15)

产率：63.7％：

质量(m/z)：187(M++1)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.04(bs，1H)，4.41-4.49(m，2H)，3.58-3.62 (dd，2H，J＝5.6Hz，4.8Hz)，3.26-3.33(m，2H)；

IR(CCl4，cm-1)：3460，2260，1676，1508。

实施例23

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.14)

产率：38.2％；

质量(m/z)：197(M++1)，219(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.82-4.84(bs，1H)，4.22-4.24(bs，1H)，3.98-4. 00(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.17-3.23(q，2H，J＝8Hz)， 2.13-2.31(m，4H)，1.26-1.30(t，3H，J＝8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3424，2247，1676，1521。

实施例24

1-[1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(化合物No.13)

产率52.3％；

质量(m/z)：243(M++1)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.36-5.38(t，1H，J＝4Hz)，4.75-4.77(d，1H， J＝8Hz)，4.61-4.63(d，1H，J＝8Hz)，3.82-3.85(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，3.75-3. 78(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，3.40-3.41(d，2H，J＝4Hz)，3.20-3.26(q，4H，J＝8Hz)， 1.31-1.35(t，6H，J＝8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3440，2253，1678，1460。

实施例25

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.12)

产率：38.3％；

质量(m/z)：211(M++1)，233(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.83-4.86(t，1H，J＝4Hz)，4.05-4.11(m，2H)， 3.67-3.72(m，1H)，3.50-3.61(m，2H)，2.28-2.32(m，2H)，2.16-2.23(m， 2H)，1.30-1.32(d，6H，J＝8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3280，2250，1675，1522。

实施例26

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.11)

产率：67.6％；

质量(m/z)：259(M++1)，281(M++Na)，158；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：7.37-7.44(m，5H)，4.82-4.84(t，1H，J＝4Hz)， 4.26(s，2H)，3.79(s，2H)，3.39-3.45(m，1H)，3.27-3.32(m，1H)，2.22-2.27 (m，2H)，2.09-2.16(m，2H)；

IR(CCl4，cm-1)3470，2340，1676，1451。

实施例27

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.10)

产率：88％；

质量(m/z)：225(M++1)，247(M+Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.82-4.84(t，1H，J＝4Hz)，3.83-3.89(m，2H)， 3.64-3.69(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，2.84-2.86(d，2H，J＝8Hz)，2.25-2. 30(m，2H)，2.16-2.21(m，2H)，1.30-1.37(m，1H)，0.99-1.00(d，6H，J＝4Hz)

IR(CCl4，cm-1)：3443，2280，1675，1557，1453。

实施例28

三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.9)

产率56.4％；

质量(m/z)：263(M++1)，285(M++Na)，235；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：7.22-7.40(m，3H)，6.77-6.94(m，2H)，4.95-4. 97(m，1H)，4.62-4.82(m，2H)，4.12-4.20(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)；

IR(CCl4，cm-1)：3440，2339，1677，1436。

实施例29

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化 合物No.8)

产率：52％；

熔点：107-108℃；

质量(m/z)：304(M++1)，326(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：8.29-8.31(d，2H，J＝8Hz)，7.68-7.70(d，2H， J＝8Hz)，4.84-4.86(t，1H，J＝4Hz)，4.39(s，2H)，3.90-3.91(d，2H，J＝4Hz)， 3.50-3.54(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)；

IR(KBr，cm-1)：3420，3180，2339，1675，1604，1515。

实施例30

1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化 合物No.7)

产率：45.3％；

质量(m/z)：269(M++1)，291(M++Na)，213；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.77-4.79(t，1H，J＝4Hz)，3.61-3.74(m，3H)， 3.46-3.54(m，1H)，2.23-2.28(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.46(s.9H)；

IR(CCl4，cm-1)：3306，2979，2242，1678，1530。

实施例31

1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡 咯烷(化合物No.6)

产率：53.7％；

质量(m/z)：345(M++1)，367(M++Na)，267；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.26(m，2H)，6.75-6.89(m，3H)，6.37(bs， 1H)，4.77-4.80(t，1H，J＝8Hz)，4.07(s，2H)，3.72-3.76(m，1H)，3.60- 3.66(m，1H)，2.20-2.37(m，4H)，1.35(s，9H)；

IR(CCl4，cm-1)：3470，3333，2242，1663，1602，1496。

实施例32

3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.5)

产率：33.3％；

质量(m/z)：287(M++1)，309(M++Na)，231；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44-7.48(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，5.24- 5.34(m，1H)，4.68-4.75(m，1H)，4.55(s，1H)，3.84(bs，1H)，3.46- 3.56(m，1H)，3.30-3.35(m，2H)，1.48(s，9H)；

IR(CCl4，cm-1)：3401，2241，1733，1578，1540。

实施例33

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.4)

产率：42.3％；

质量(m/z)：168(M++1)，191(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.79-4.81(m，1H)，3.88(s，2H)，3.62-3.69 (m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)；

IR(CCl4，cm-1)：3470，3250，2240，1678，1435。

实施例34

三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.3)

产率：96.1％； 

质量(m/z)：245(M++1)，267(M++Na)，228；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.00-7.42(m，5H)，4.78-4.80(b，s)，4.08(s， 2H)，3.64-3.83(m，2H)，2.24-2.34(m，4H)；

IR(CCl4，cm-1)：3441，2339，1679，1432。

实施例35

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.34)

产率：97％.

质量：251(M++1)，273(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：4.70(bs，1H)，3.97-4.01(d，1H，J＝16 Hz)，3.81-3. 85(d，1H，J＝16Hz)，3.58-3.65(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.14-3.20 (m，3H)，2.18-2.21(m，4H)，1.86-1.89(m，4H)，1.68-1.71(m，2H)；

IR(纯净，cm-1)：2938，2246和1670

实施例36

[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.35)

产率：37.8％。

质量：249(M++1)，271(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：7.51-7.54(d，2H，J＝12Hz)，7.35-7.39(dd，2H，J＝8Hz， 8Hz)，7.19-7.23(dd，1H，J＝8Hz，8Hz)5.36-5.38(d，1H，J＝8Hz)，4.31- 4.33(d，1H，J＝8Hz)，4.22-4.26(dd，1H，J＝6Hz，6Hz)，4.08(bs，2H)，3.33-3. 37(dd，1H，J＝8Hz，8Hz)，3.08-3.14(t，1H，J＝12Hz)；

IR(纯净，cm-1)：2935，2244和1663

实施例37

盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.36)

产率：40％。

质量：311(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.60(bs，1H)，3.71-3.74(d，1H，J＝12Hz)，3.61-3.64 (d，1H，J＝12Hz)，3.01(s，1H)，2.28-2.35(m，7H)，1.30(m，1H)，0.83- 1.06(m，3H)，0.67-.0.82(m，10H)；

IR(纯净，cm-1)：2931，2497，1654

实施例38

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.37)

产率：50％。

质量：265(M++1)，287(M++Na)；

1HNMR(d4-McOH)δ：4.84(bs，1H)，4.01-4.03(m，2H)，3.66-3.70(m，1H)， 3.50-3.53(m，1H)，2.26-2.29(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，1.74-1.77(m， 6H)，1.51-1.58(m，4H)，0.99-1.01(d，3H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：3169，2917，2240，1673

实施例39

1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.38)

产率：30％。

质量：293(M++1)，315(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：4.75(bs，1H)，3.85-3.87(m，1H)，3.64-3.71(m，2H)， 3.29-3.35.(m，3H)，2.83-2.90(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.11-2.22(m， 6H)，1.78-1.88(m，4H)，0.96-.0.98(d，6H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3263，2924，2241，1645

实施例40

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷 (化合物No.39)

产率：5％。

质量：279(M++1)，301(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：4.79(bS，1H)，3.96-3.98(m，1H)，3.53-3.61(m，2H)， 3.06-3.10(m，1H)，2.25-2.29(m，3H)，1.84-1.88(m，1H)，1.72-1.75(m， 1H)，1.51-1.55(m，4H)，1.35-1.37(m，1H)，1.22-1.35(m，4H)，0.89-0. 96(m，5H)；

IR(纯净，cm-1)：2856，2248，1669，1513

实施例41

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.40)

产率：35.3％。

质量：279(M++1)，301(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：7.16-7.18(d，2H，J＝8Hz)，6.86-6.88(d，2H，J-8Hz)，4.76 (bs，1H)，3.55-3.84(m，4H)，2.11-2.33(m，4H)；

IR(纯净，cm-1)：2244，1650，1597

实施例42

三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.41)

产率：66.6％。

质量：211(M++1)，233(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.01(bs，1H)，3.62-3.64(m，1H)，3.60-3.61(m，1H)， 2.28-2.31(m，2H)，2.08-2.18(m，4H)，0.99-1.01(d，6H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：2877，2251，1651，1555

实施例43

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.42)

产率：21.8％。

质量：311(M++1)，333(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.31-5.33(bs，1H)，4.70-4.72(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4. 65(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.15(m，2H)，3.30-3.42(m，4H)，2.14-3.12(m， 3H)，1.82-1.90(m，5H)，1.32-1.42(m，3H)，1.05-1.08(m，2H)，0.92- 0.94(d，3H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：3470，3403，2340，1665，1630。

实施例44

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(化合 物No.43)

产率：10.5％。

质量：300(M++1)，322(M++Na)；

1HNMR(CDCI3)δ：4.62(bs，1H)，3.68-3.72(m，5H)，3.44-3.55(m，2H)， 3.18-3.40(m，7H)

IR(KBr，cm-1)：2828，1670，1429

实施例45

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑 烷(化合物No.44)

产率：40％。

质量：325(M++1)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.28(bs，1H)，4.57-4.59(m，2H)，3.88-4.10(dd，2H， J＝16Hz，16Hz)，3.60-3.63(t，1H，J＝6Hz)，3.22-3.33(m，2H)，1.96-2.08 (m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.41-1.44(t，6H，J＝5.5Hz)，1.27-1.37(m， 4H)，1.01-1.06(m，2H)，0.87-0.90(d，3H，J＝L1Hz)；

IR(纯净，cm-1)：2249，1673，1560

实施例46

三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼基] 乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.45)

产率：66.6％。

质量385(M+-1)；

1HNMR(CDCl3)δ：4.84(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.05-4.19(m，4H)，3.98-4. 01(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.61-3.68(m，7H)，1.42-4.48(m，6H)，1.31-1. 34(m，8H)；

IR(纯净，cm-1)：2933，2239，1669，1609，1534。

实施例47

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1，2-双-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.46)

产率：96％。

质量：483(M++1)，505(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.71-8.75(dd，2H，J＝8Hz，8Hz)，8.44-8.52(m，2H)， 7.85-7.99(m，4H)，5.25(bs，1H)，4.56-4.58(d，1H，J＝8.5Hz)，3.94- 3.99(dd，1H，J＝9Hz，9Hz)，3.61-3.66(m，4H)，3.36-3.39(m，3H)，3.22-3. 26(m，5H)；

IR(纯净，cm-1)：2362，1673，1524

实施例48

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.47)

产率：82.2％。

质量：325(M++1)，347(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，IH，J＝8Hz)， 4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.06-4.09(m，2H)，3.47-3.51(m，1H)，3.36-3.40 (m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，1.04-1.21(m，5H)，0.90(s，9H)；

IR(KBr，cm-1)：3025，2964，2207，1678，1610。

实施例49

三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物 No.48)

产率：69.4％。

质量：299(M++1)，321(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：7.47-7.51(d，1H，J＝14Hz)，7.33-7.35(d，1H，J＝8Hz)， 7.19-17.21(d，2H，J＝8Hz)，4.71(bs，1H)，3.74-4.00(m，3H)，3.42-3.55 (m，3H)，2.77-2.92(m，2H)，2.05-2.21(m，7H)；

IR(纯净，cm-1)：3414，2950，2246，1675

实施例50

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.49)

产率：71％。

质量：325(M++1)，347(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.67-4.74(dd，2H，J＝8Hz， 8Hz)，4.08-4.11(d，2H，J＝12Hz)，3.47-3.51(m，1H)，3.37-3.38(d，2H， J＝4Hz)，1.95-2.05(m，2H)，1.57-1.60(m，4H)，1.32-1.38(m，3H)，0.90 (s，9H)；

IR(KBr，cm-1)：2942，2867，2247，1662，1498。

实施例51

1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑烷并乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基 吡咯烷(化合物No.50)

产率：17.7％。

质量：403(M+-1)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.32(bs，1H)，4.71-4.87(m，3H)，4.11-4.23(m，2H)， 3.75-3.79(m，2H)，3.51-3.64(m，4H)，3.27-3.36(m，4H)，1.86-1.90(m， 2H)，1.77-180(m，4H)，1.30-1.35(m，5H)；

IR(纯净，cm-1)：2936，2247，1675，1540。

实施例52

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.51)

产率43.9％。

质量312(M++1)；

1HNMR(d6-DMSO)δ：5.32(bS，1H)，4.58-4.80(m，4H)，4.28-4.49(m，2H)， 3.93-4.05(m，4H)，2.99-3.01(m，2H)，1.24-1.25(d，6H，J＝6Hz)；

IR(KBr，cm-1)：2934，2245，1669，1512。

实施例53

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.52)

产率：55％。

质量：385(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.88-7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.71-7.73(d，2H，J＝8Hz)， 5.31-.533(t，1H，J＝4Hz)，4.77-4.78(d，1H，J＝8Hz)，4.70-4.72(d，1H， J＝8Hz)，4.41-4.44(m，3H)，4.0-4.12(m，1H)，3.46-3.53(m，4H)，3.37-3. 39(m，3H)，1.42-1.46(m，4H)；

IR(纯净，cm-1)：3416，2946，2234，1676，1541。

实施例54

3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.53)

产率：45.7％。

质量：457(M++1)，479(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.70-8.72(d，2H，J＝8Hz)，8.04-8.09(t，1H，J＝9Hz)， 7.59-7.61(t，IH，J＝4Hz)，5.25-5.28(t，1H，J＝4.5Hz)，4.68-4.70(d，1H， J＝8Hz)，4.35-4.45(m，2H)，3.38-3.71(m，4H)，3.01-3.09(m，3H)，1.70-1. 86(m，6H)，1.22-1.36(m，11H)，0.88-0.90(d，3H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3418，2925，2246，1651

实施例55

3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰 基噻唑烷(化合物No.54)

产率：36％。

质量：408(M++1)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.23(bs，1H)，4.76-4.78(d，1H，J＝8Hz)，4.68-4.70(d， 1H，J＝8Hz)，4.51-4.53(d，1H，J＝8Hz)，3.47-3.52(m，1H)，3.30-3.37(m， 4H)，3.10-3.17(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，2.75-2.78(m，1H)，2.64- 2.68(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)，1.75-1.86(m，5H)， 1.41-1.43(d，3H，J＝8Hz)，1.38-1.40(d，3H，J＝8Hz)，1.12-1.22(m，4H)， 0.89-0.91(d，3H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3423，2931，2340，1636

实施例56

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.55)

产率：65.5％。

质量：424(M++1)，446(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.67-.7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.46(d，2H，J＝8Hz)， 5.29-5.31(t，1H，J＝4Hz)，4.67-4.69(d，1H，J＝8Hz)，4.60-4.62(d，1H， J＝8Hz)，3.99-4.01(d，2H，J＝8Hz)，3.75-3.78(m，2H)，3.36-3.37(d，2H， J＝8Hz)，3.10-3.16(m，1H)，2.46(s，3H)，2.38-2.41(m，2H)，1.98-2.01 (m，2H)，1.62-1.72(m，2H)；

IR(KBr，cm-1)：3464，2842，2111，1672，1606。

实施例57

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.56)

产率：16％。

质量：438(M++1)，460(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：7.65-7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.33-7.35(d，2H，J＝8Hz)， 5.24-5.26(t，IH，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.58-4.60(d，1H， J＝8Hz)，3.49-3.57(m，5H)，3.26-3.27(d，2H，J＝4Hz)，2.56-2.60(m，6H)， 2.46(s，6H)；

IR(纯净，cm-1)：3424，2939，2251，1666，1599。

实施例58

三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷(化合物No.57)

产率：68.2％。

质量：361(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.98-9.00(d，2H，J＝8Hz)，8.72-8.74(d，1H，J＝8Hz)， 8.23-8.29(dd，1H，J-8Hz，8Hz)，4.74-4.78(t，1H，J＝8Hz)，4.32-4.35 (d，1H，J＝8Hz)，4.23-4.25(d，1H，J＝8Hz)，3.42-3.70(m，5H)，3.02-3. 10(m，6H)，2.17-2.20(m，4H)；

IR(纯净，cm-1)：3392，2949，2250，1676。

实施例59

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.58)

产率：33.6％。

质量：399(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.87-7.89(d 2H，J＝8Hz)，7.69-7.71(d，2H，J＝8Hz)， 5.25-5.27(t，1H，J＝4Hz)，4.69-4.71(d，2H，J＝8Hz)，4.35-4.39(m， 2H)，3.49-3.64(m，4H)，3.06-3.22(m，2H)，3.02-3.04(m，1H)，2.49-2. 58(m，2H)，1.35(s，3H)；

IR(CCl4，cm-1)：3354，2236，1678。

实施例60

三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.59)

产率：32.7％。

质量：375(M++1)；

1HNMR(CDCl3)δ：8.70-8.72(d，2H，J＝8Hz)，8.04-8.08(t，1H，J＝8Hz)， 7.59-7.61(t，1H，J＝8Hz)，5.25-5.27(t，1H，J＝4Hz)，4.68-4.70(d， 1H，J＝8Hz)，4.35-4.43(m，3H)，3.51-3.71(m，2H)，3.09-3.15(m，3H)， 2.01-2.03(m，4H)，1.36(s，3H)；

IR(CCl4，cm-1)：3358，2142，1678。

实施例61

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.60)

产率：97.5％。

质量：311(M++1)，333(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)， 4.64-4.68(d，1H，J＝8Hz)，4.05-4.20(m，2H)，3.38-3.47(m，3H)，1.70-1.74 (m，5H)，1.52-1.60(m，4H)，1.33-1.39(m，4H)，0.92-0.96(t，3H，J＝8Hz)；

IR(KBr；cm-1)：3461，2942，2117，1670，1640。

实施例62

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰 基噻唑烷(化合物No.61)

产率：56％。

质量：405(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.35-8.37(d，2H，J＝8Hz)，1.77-1.79(d，2H，J＝8Hz)， 5.31-5.33(t，1H，J＝4Hz)，4.78-4.80(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H， J＝8Hz)，4.45(s，2H)，3.44-3.50(m，3H)，3.37-3.38(m，4H)，3.11-3.15 (m，2H)，188-2.20(m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：2939，2679和1652

实施例63

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基噻唑烷(化合物No.62)

产率：55.5％。

质量：444(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.78-7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.65-7.67(d，2H，J＝8Hz)， 5.29-5.31(t，1H，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.60-4.62(d，1H， J＝8Hz)，4.00-4.01(d，1H，J＝8Hz)，3.77-3.81(dd，2H，J＝4Hz，6Hz)，3.31-3. 36(m，2H)，3.06-3.18(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)， 1.65-1.72(m，2H)；

IR(KBr，cm-1)：3171，2357，1674，1605，1534，1440

实施例64

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.63)

产率：58.3％。

质量：281(M++1)，303(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.72(d，1H，J＝6Hz)， 4.64-4.65(d，1H，J＝6Hz)，3.93-3.97(dd，2H，J＝4Hz，8Hz)，3.50-3.54(m， 2H)，3.37-3.39(d，2H，J＝6Hz)，2.38-2.40(m，1H)，2.28-2.32(m，1H)， 1.78-1.88(m，2H)，1.60-1.63(m，1H)，1.42-1.54(m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：2950，216，1675，1628，1511。

实施例65

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化 合物No.64)

产率：85.3％。

质量：311(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，IH，J＝8Hz)， 4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.11-4.16(m，1H)，3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)， 3.12-3.16(m，1H)，1.92-2.05(m，4H)，1.39-1.41(m，1H)，1.32-1.38(m， 4H)，1.20-123(m，3H)，0.90-0.94(t，3H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：3496，2328，1667，1551。

实施例66

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.65)

产率：61％。

质量：394(M++1)，416(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.31-5.33(t，1H，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)， 4.52-4.54(d，1H，J＝8Hz)，4.01-4.05(m，4H)，3.51-3.63(m，5H)，2.56-2. 68(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，1.71-1.80(m，4H)，1.44-1.53(m，6H)， 0.90-0.92(d，3H，J-8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3372，2944，2240，1679。

实施例67

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷 (化合物No.66)

产率：43％。

质量：312(M++1)，334(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)， 4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.54-4.57(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.38-3.51 (m，4H)，3.15-3.19(m，1H)，2.70-2.83(m，1H)，2.13(s，3H)，1.97-2.05 (m，2H)，1.44-1.55(m，1H)，1.24-1.29(m，1H)；

IR(纯净，cm-1)：2922，1680和1651

实施例68

三氟乙酸1，1-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷(化合物No.67)

产率：70.5％。

质量：315(M++1)，337(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.62-5.65(dd，1H，J＝4Hz，J＝4Hz)，4.95-4.97(d，1H， J＝8.Hz)，4.73-4.75(d，1H，J＝8Hz)，3.97-4.08(m，2H)，3.79-3.93(m， 2H)，3.11-3.15(m，1H)，1.98-2.05(m，2H)，1.85-1.89(dd，2H，J＝4Hz， 4Hz)，1.36-1.41(m，3H)，1.0-1.09(m，2H)，0.93-0.95(d，3H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3398，2252，1678，1530。

实施例69

3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.68)

产率：15％。

质量：297(M++1)，319(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.32(bs，1H)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.61-4.63(d， 1H，J＝1H)，3.51(s，3H)，3.32-3.36(m，3H)，2.96-2.99(m，1H)，2.84- 2.87(m，1H)，2.03-2.06(m，1H)，1.92-1.94(m，1H)，1.23-1.36(m，5H)， 1.03-1.11(m，2H)，0.94-0.96(d，3H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3302，2923，2244，1667。

实施例70

3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.69)

产率：15％。

质量：297(M++1)，319(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.26-5.28(t，1H，J＝4Hz)，4.75-4.77(d，1H，J＝8Hz)， 4.57-4.59(d，1H，J＝8Hz)，3.41-3.50(m，2H)，2.64-2.67(m，1H)，2.54-2.60 (m，2H)，2.19(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.28-1.32 (m，2H)，1.03-1.12(m，3H)，0.89-0.91(d，3H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3421，2244，1660。

实施例71

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(2，3-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.70)

产率：60％。

质量：442(M++1)，464(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.65-7.68(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，7.42-7.45(dd，1H， J＝4Hz，4Hz)，7.31-7.35(dd，1H，J＝4Hz)4Hz)，5.34(bs，1H)，4.71-4.73(d， 1H，J＝8Hz)，4.62-4.64(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.08(m，1H)，3.25-3.53(m， 4H)，2.84-3.15(m，3H)，2.07-2.13(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.62- 1.65(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)，1.21-1.31(m，1H)；

IR(纯净，cm-1)：3351，2227，1676，1629.。

实施例72

3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4- 氰基噻唑烷(化合物No.71)

产率：23.5％。

质量：458(M++1)，480(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：7.76-7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.62-7.64(D，2H，J＝8Hz)， 5.17-5.19(t，1H，J＝4Hz)，4.83-4.85(d，1H，J＝8Hz)，4.71-4.73(d，1H， J＝8Hz)，4.63(s，1H)，4.51-4.57(m，1H)，3.66-3.69(d，1H，J＝12Hz)，3.50-3. 53(m，1H)，3.41-3.47(m，4H)，3.35-3.39(m，1H)，2.52(s，3H)，1.84-1. 88(m，2H)，1.43-1.47(m，2H)；

IR(纯净，cm-1)：2943，2240，1728，1666，1584。

实施例73

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.72)

产率：52.8％。

质量：270(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.74-4.76(d，1H，J＝8Hz)， 4.62-4.64(d，1H，J＝8Hz)，3.36-3.53(m，8H)，2.17-2.21(m，3H)，1.77-1. 86(m，2H)；

IR(纯净，cm-1)：3394，2250，1679。

实施例74

三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2- 氰基吡咯烷(化合物No.73)

产率：67％。

质量：426(M++1)，448(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.78-7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.65-7.67(d，2H，J＝8Hz)， 4.79-4.81(t，1H，J＝4Hz)，3.92(s，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.62-3.66(m， 1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，2.43-2.49(t，2H，J＝8Hz)， 2.16-2.29(m，4H)，2.01-2.03(d，2H，J＝8Hz)，1.61-1.68(m，2H)；

IR(KBr，cm-1)：3415，2332，1663，1580。

实施例75

3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.74)

产率：47.6％。

质量：325(M++1)，347(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.18-5.20(t，1H，J＝4Hz)，4.76-4.78(d，1H，J＝8Hz)4.67-4. 70(d，1H，J＝9.6Hz)，4.56-4.58(d，1H，J＝8Hz)，4.42-4.44(d，1H，J＝9Hz)， 3.96-3.99(m，1H)，3.81-3.92(m，1H)，3.77-3.81(m，2H)，3.52-3.55(m， 2H)，3.30-3.35(m，4H)，2.85-2.92(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，1.89(s， 3H)，0.90-0.92(d，3H，J＝8Hz)；

IR(纯净，cm-1)：3343，2248，1676，1570。

实施例76

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物 No.75)

产率：38.9％。

质量：321(M++1)，343(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.70-4.72(d，1H，J＝8Hz)， 4.61-4.63(d，1H，J＝8Hz)，4.04-4.06(d，1H，J＝8Hz)，3.53(bs，1H)，3.47-3. 50(m，1H)，3.37-3.38(d，2H，J＝4Hz)，1.92-2.12(m，6H)，1.85-1.94(m， 2H)，1.76-1.82(m，4H)，1.58-1.61(m，2H)；

IR(KBr，cm-1)：2927，2242，1663，1508。

实施例77

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷(化合物No.76)

产率：76.4％。

质量：354(M++1)，376(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.76-4.78(d，1H，J＝8Hz)， 4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.47-4.50(d，2H，J＝12Hz)，4.08-4.10(d，2H， J＝8Hz)，3.33-3.53(m，5H)，2.01-2.03(m，2H)，1.48-1.54(m，2H)，1.30 (s，9H)；

IR(KBr，cm-1)：3427，2248，1673，1614。

实施例78

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.77)

产率：63.3％。

质量：415(M++1)，437(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.36(s，1H)，7.73-7.77(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，6.94-6. 96(d，1H，J＝8Hz)，5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)， 4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.54-4.58(D，2H，J＝13Hz)，4.09-4.13(t，2H， J＝8Hz)，3.36-3.40(m，1H)，3.01-3.04(m，3H)，2.03-2.07(m，2H)，1.58-1. 62(m，2H)；

IR(纯净，cm-1)：2943，2248和1672

实施例79

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷(化合物No.78)

产率：66.6％。

质量：362(M++1)，384(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.73-4.75(d，IH，J＝8Hz)， 4.59-4.61(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.14(m，2H)，3.19-3.24(m，4H)，2.97 (s，3H)，2.14-2.17(d，2H，J＝10Hz)，2.05-2.07(d，2H，J＝8Hz)，1.36-1. 44(m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：2940，2248，1677，1437。

实施例80

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(3，3，5-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑 烷(化合物No.79)

产率：48.5％。

质量：311(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.34(bs，1H)，4.73-4.75(d，1H)，J＝8Hz)，4.65- 4.67(d，1H，J＝8Hz)，4.04-4.14(m，2H)，3.61-3.64(m，1H)，3.38-3.39 (d，2H，J＝4Hz)，1.95-1.99(m，1H)，1.77-1.80(m，1H)，1.62-1.65(m，1H)， 1.46-1.49(m，4H)，1.10-1.12(d，3H，J＝8Hz)，0.99(s，6H)；

IR(KBr，cm-1)：3099，2246，1665，1628，1516。

实施例81

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(化合 物No.80)

产率：97％。

质量：257(M++1)，279(M++Na)；

1HNMR(CDCl3)δ：5.27(bs，1H)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.55-4.57 (d，1H，J＝8Hz)，3.84-3.90(m，2H)，3.66-3.69(t，1H，J＝6Hz)，3.28-3.37 (m，4H)，1.35-1.37(t，3H，J＝4Hz)，1.26-1.27(d，6H，J＝6Hz)；

IR(纯净，cm-1)：2983，2251，1670。

实施例82

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻 唑烷(化合物No.81)

产率：56％。

质量：360(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.52(bs，5H)，5.43(bs，1H)，4.69-4.71(d，1H，J＝8Hz)， 4.61-4.63(d，1H，J＝8Hz)，4.31-4.42(m，2H)，4.05-4.11(m，2H)，3.58-3. 61(m，2H)，3.40-3.51(m，3H)，3.01-3.15(m，2H)，2.21-2.24(m，2H)， 1.96-2.02(m，2H)；

IR(纯净，cm-1)：3411，2249，1675。

实施例83

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.82)

产率：41％。

质量：458(M++1)，480(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.85-7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.58-7.60(d，2H，J＝8Hz)， 5.31(bs，1H)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，4.60-4.62(d，1H，J＝8Hz)，3.96-4. 07(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.06-3.08(m，2H)，1.86-1.97(m，4H)， 1.26-1.38(m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：2943，2240，1673，1435。

实施例84

3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.83)

产率：30％。

质量：241(M++1)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.25-5.27(t，1H，J＝4Hz)，4.78-4.81(d，1H，J＝10Hz)， 4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，3.50-3.56(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，2.95-2.98 (t，2H，J＝5.5Hz)，2.72-2.83(m，2H)，1.25-1.34(m，4H)；

IR(纯净，cm-1)：2925，2244，1737，1663。

实施例85

三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.84)

产率：75％。

质量：404(M++1)，426(M++Na)；

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.79-4.81(d，1H，J＝8Hz)， 4.65-4.67(d，1H，J＝8Hz)，4.03-4.13(m，2H)，3.57-3.59(t，1H，J＝4Hz)， 3.48-3.53(q，2H，J＝8Hz)，3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)，3.21-3.26(m，1H)， 2.96-2.97(d，3H，J＝6.5Hz)，2.11-2.14(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，1.71-1. 80(m，2H)，1.44-1.50(m，2H)，1.35-1.37(d，6H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：2945，2245，1676，1435。

实施例86

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基 -噻唑烷(化合物No.85)

产率：80％

质量：383(M++1)，405(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.63-4.65 (d，1H)，4.03-4.12(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.66-3.68(t，4H)，3.47-3. 49(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.27-3.29(t，4H)，2.87-2.94(t，2H)， 1.95-2.03(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2888，2246，1670，1542

实施例87

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷(化合物No.86)

产率：70％

质量：348(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32.-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.59-4.61 (d，1H)，4.07-4.09(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.43-3.48(m，1H)，3.38-3. 39(d，2H)，2.86(S，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，1.63-1. 73(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：3426，2929，2248，2110，1679

实施例88

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(I(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.87)

产率：80％

质量：390(M++1)，412(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.31-5.34(t，1H)，4.75-4.76(d，1H)，4.58-4.61 (d，1H)，4.08-4.10(d，2H)，3.80-3.83(m，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.38-3. 39(d，2H)，2.86(S，3H)，3.44-3.48(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，2.03-2. 06(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.36-1.37(d，6H)

IR(KBr，cm-1)：3399，2937，2248，1672

实施例89

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.88)

产率：80％

质量：376(M++1)，398(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.31-5.34(t，1H)，4.74-4.76(d，1H)，4.65-4.67(d， 1H)，4.03-4.25(m，2H)，3.80-3.82(m，2H)，3.44.3.48(m，1H)，3.25- 3.29(q，2H)，3.38-3.39(d，2H)，2.86(S，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.03-2. 05(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.30-1.34(t，3H)

IR(KBr，cm-1)：3501，2933，2246，1672

实施例90

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.89)

产率：80％

质量：411(M++1)，433(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.33(t，1H)，4.73-4.78(d，1H)，4.64-4.66 (d，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.77-3.81(m，2H)，3.66-3.69(t，4H)，3.48-3. 51(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.26-3.29(m，6H)，2.88-2.90(m，2H)， 1.92-1.96(m，2H)，1.53-1.56(m，2H)，1.31-1.36(t，3H)

IR(KBr，cm-1)：3361，2929，2247，1675

实施例91

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷(化合物No.90)

产率：80％

质量：355(M++1)，377(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H)，4.71-4.74(d，1H)，4.63-4.66 (d，1H)，4.08-4.12(m，2H)，3.71-3.74(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.38-3. 39(d，2H)，3.22-3.27(q，2H)，2.82-2.88(m，2H)，2.88(s，3H)，1.95-1. 97(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，1.14-1.19(t，3H)

IR(KBr，cm-1)：3398，2935，2245，1675

实施例92

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.91)

产率：80％

质量：440(M++1)，462(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH) 7.72-7.74(d，2H)，7.12-7.15(d，2H)，5.29-5.31(t， 1H)，4.67-4.69(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.05-4.07(m，2H)，3.90(s， 3H)，3.72-3.77(m，2H)，3.35-3.37(d，2H)，3.17-3.19(m，1H)，2.38- 2.44(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)。

IR(KBr，cm-1)：3471，2954，2246，1665

实施例93

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.92)

产率：90％

质量：453(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.79-7.82(d，2H)，7.07-7.09(d，2H)，5.30-5.32(t， 1H)，4.67-4.69(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.01-4.03(m，2H)，3.36- 3.37(d，2H)，3.08-3.11(m，1H)，2.97-3.01(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)， 1.85-1.88(m，2H)，1.25-1.38(m，4H)

IR(KBr，cm-1)：2942，2247，1673，1596

实施例94

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷(化合物No.93)

产率：90％

质量：392(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.53-7.56(t，2H)，7.20-7.24(t，2H)，5.32-5.34(t， 1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.24-4.25(s，2H)，4.07- 4.14(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.18-3.22(m，1H)， 2.32-2.36(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，1.52-1.58(m，4H)

IR(KBr，cm-1)：2963，2248，1673，1513

实施例95

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基噻唑烷(化合物No.94)

产率：95％

质量：387(M1-+1)，400(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.55-7.58(t，2H)，7.23-7.25(t，2H)，5.31-5.33(t， 1H)，4.70-4.72(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.35(s，2H)，4.02-4.14(m， 2H)，3.46.3.59(m，3H)，3.37-3.38(d，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.18- 2.24(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)。

IR(KBr，cm-1)：3364，2955，2251，1675

实施例96

三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.95)

产率：87％

质量：438(M++1)，460(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH) 8.332-8.338(d，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.83-7.86 (dd，1H)，5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.01-4. 14(m，4H)，3.66-3.68(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)， 3.21-3.23(m，2H)，2.23-2.26(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2954，2249，1674，1539

实施例97

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.96)

产率：90％

质量：368(M++1)，390(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.35-5.53(t，1H)，4.74-4.76(d，1H)，4.63-4.65(d， 1H)，4.04-4.16(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.38-3.41(d，2H)，3.18- 3.22(m，1H)，2.05-2.08(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.36-1.52(m，4H)， 1.2(s，9H)

IR(KBr，cm-1)：3342，2949，2242，1693，1534

实施例98

3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰 基噻唑烷(化合物No.97)

产率：45％

质量：390(M++1)，412(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.27-5.28(t，1H)，4.71-4.83(m，2H)，3.42-3.82(m， 2H)，3.27-3.34(m，3H)，2.80(s，3H)，2.76-2.80(m，2H)，2.12-2.15(m， 2H)，1.90-1.93(m，2H)，1.25-1.44(m，4H)，1.02-1.07(t，3H)。

IR(KBr，cm-1)：3587，3218，2243，1739，1677

实施例99

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基噻唑烷(化合物No.98)

产率：60％

质量：367(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.68-4.70(d， IH)，4.02-4.15(m，2H)，3.76-3.80(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.32- 3.33(d，2H)，1.75-1.78(m，8H)，1.2(s，9H)。

IR(KBr，cm-1)：3408，2933，2159，1672

实施例100

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.99)

产率：90％

质量：428(M++1)，450(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.80-7.83(d，2H)，7.73-7.75(d，2H)，5.35-5.53(t， 1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.20(s，2H)，4.10-4.18(m， 2H)，3.48-3.75(m，3H)，3.38-3.39(d，2H)，3.25-3.27(m，2H)，2.26- 2.29(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)。

IR(KBr，cm-1)：3411，2934，2248，1675，1647

实施例101

三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰基)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷(化合物No.100)

产率：75％

质量：428(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.86-7.89(t，2H)，7.18-7.22(t，2H)，5.32-5.34(t， 1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.60-4.62(d，1H)，4.09-4.20(m，2H)，3.46- 3.50(m，2H)，3.39-3.40(d，2H)，1.77-1.89(m，8H)。

IR(KBr，cm-1)：3273，2949，2248，1675，1644

实施例102

三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4- 基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.101)

产率：87％

质量：466(M++1)，488(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.332-8.338(d，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.83-7.86 (dd，1H)，5.35-5.37(t，1H)，4.64-4.82(m，4H)，4.05-4.24(m，4H)， 3.78-3.82(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.32-3.40(m，4H)，2.22-2.30(m， 3H)，2.01-2.05(m，3H)，1.35-1.39(t，3H)。

IR(KBr，cm-1)：2946，2247，1696，1667

实施例103

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶- 4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.102)

产率：59％

质量：471(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.81-7.83(d，2H)，7.66-7.68(d，2H)，5.32-5.34 (t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.1(s，2H)，4.03-4.06 (m，2H)，3.53-3.69(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.46-3. 50(m，1H)，2.23-2.26(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2945，2249，1674，1613

实施例104

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.103)

产率：53％

质量：461(M+1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H)，4.71-4.73(d，2H)，4.63-4.65(d， 1H)，4.05-4.08(m，2H)，3.8(s，2H)，3.48-3.50(m，3H)，3.37-3.39(d， 2H)，3.32-3.33(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，1.85-2.02(m，11H)，1.72-1. 75(m，6H)

IR(KBr，cm-1)：2910，1674，1558

实施例105

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷-6-基) 氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(化合物No.104)

产率：80％

质量：461(M++1)：，483(M++Na)：

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.22-7.23(d，1H)，6.94-6.97(dd，1H)，6.79-6.82 (d，2H)，5.32-5.34(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.64-4.67(d，1H)，4.24 (s，1H)，4.00-4.05(m，4H)，3.50-3.51(m，2H)，3.46-3.47(m，1H)，3.38-3. 39(d，2H)，3.15-3.32(m，2H)，2.21-2.23(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2949，1677，1620

实施例106

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.105)

产率：60％

质量：437(M++1)，459(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)：7.60-7.62(d，2H)，7.35-7.37(d，2H)，5.32-5.33(t， 1H)，4.73-4.76(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.07-(s，1H)，3.92-4.00(m， 2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.51-3.52(m，1H)，3.17-3.38(d，2H)，3.15- 3.32(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2924，1677，1620

实施例107

三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.106)

产率：66％

质量：408(M++1)，427(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.66-8.67(d，2H)，7.20-7.23(t，1H)，5.32-5.34(t， 1H)，4.68-4.72(d，1H)，4.63-4.67(d，1H)，4.60-4.62(m，2H)，4.09- 4.19(m，2H)，3.72-3.74(m，2H)，3.47-3.53(m，3H)，3.38-3.39(d，2H)， 2.25-2.28(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2978，1678，1517

实施例108

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.107)

产率：86％

质量：397(M++1)，419(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.63-4.65(d， 1H)，4.28(s，2H)，4.02-4.14(m，2H)，3.70-3.71(t，4H)，3.61-3.63(m， 2H)，3.47-3.51(m，1H)，3.42-3.43(m，2H)，3.38-3.39(d，2H)，3.32(t， 4H)，2.21-2.24(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)

IR(KBr，cm-1)2977，1676，1539

实施例109

双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.108)

产率：40％

质量：367(M++1)，389(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.31-5.33(t，1H)，4.72-4.75(d，1H)，4.63-4.66(d， 1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.87(s，2H)，3.51-3.53(m，2H)，3.48-3.50(m， 1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.14-3.16(m，2H)，2.73-2.77(m，1H)，2.20- 2.23(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，0.76-0.79(m，2H)，0.52-0.56(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2994，1677，1541

实施例110

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.109)

产率：80％

质量：461(M++1)，483(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.59-7.90(m，8H)，5.31-5.33(d，1H)，4.71-4.73(d， 2H)，4.61-4.64(d，1H)，4.45(s，2H)，4.01-4.12(2H)，3.59-3.66(m， 2H)，3.50-3.53(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.15-3.32(m，2H)，2.25- 2.27(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2944，2247，1676

实施例111

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.110)

产率：51％

质量：397(M++1)，419(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d， 1H)，4.51-4.54(m，1H)，4.24-4.34(m，2H)，4.03-4.05(m，2H)，3.96(t， 4H)，3.78-3.82(m，1H)，3.48-3.51(m，IH)，3.38-3.39(d，2H)，3.32- 3.34(t，4H)，3.07-3.19(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.03-2.05(m，2H)， 1.51-1.64(m，2H)

IR(KBr，cm-1)：2949，2247，1673

实施例112

三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.111)

产率：66％

质量：452(M++1)，474(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.32-8.33(d，1H)，8.14-8.16(d，1H)，7.83-7.85(dd， 1H)，5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.59-4.63(d，1H)，3.98-4.08 (m，4H)，3.38-3.39(t，2H)，3.21-3.23(m，2H)，2.28-2.30(m，2H)，2.19-2. 20(m，2H)，1.53-1.62(m，4H)

IR(KBr，cm-1)：2977，1676，1539

实施例113

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基 环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.112)

产率：75％

质量：442(M++1)

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.80-7.82(d，1H)，7.72-7.74(d，1H)，5.32-5.33(d， 1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.53-4.65(d，1H)，4.02-4.13(m，4H)，3.38- 3.39(d，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.29-2.31(m，2H)，2.18-2.20(m，2H)， 1.56-1.63(m，4H)。

IR(KBr，cm-1)：2946，2226，1676

实施例114

双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基环己 -1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.L 13)

产率：85％

1HNMR(d4-MeOH)δ：7.60-.762(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，5.32-5.33(t， 1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，3.98-4.09(m，4H)，3.37- 3.38(d，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.29-2.31(m，2H)，2.17-2.19(m，2H)， 1.53-1.59(m，4H)

质量：451(M++1)

IR(KBr，cm-1)：2948，1677，1544

实施例115

盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑 烷(化合物No.114)

产率：70％

质量：362(M++1)，384(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：5.33-5.35(t，1H)，4.73-4.76(d，1H)，4.64-4.66(d， 1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.38-3.40(d，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.97(s， 3H)，2.14-2.16(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，1.36-1.50(m，4H)。

IR(KBr，cm-1)：2936，1664和1444

实施例116

三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.115)

产率：70％

质量：438(M++1)，460(M++Na)

1HNMR(d4-MeOH)δ：8.32-8.33(d，1H)，8.18(s，1H)，7.84-7.86(d，1H)， 5.34-5.35(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.66-4.68(d，1H)，4.11-4.28(m， 4H)，381-3.83(m，2H)，3.67-3.69(m，1H)，3.48-3.49(m，2H)，3.38-3.39 (d，1H)，2.27-2.29(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)

1R(KBr，cm-1)：2940，2246和1695

方案2的实施例：

实施例117

[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](化合物No.1)。

产率：97.32％；

熔点：126-128℃；

质量(m/z)：209(M++1)，231(M++Na)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.79-4.82(m，1H)，4.27-4.30(dd，1H，J＝4Hz， 4Hz)，3.91-3.94(m，1H)，3.59-3.62(m，1H)，3.22-3.39(m，6H)，2.19-2.31 (m，4H)；

IR(KBr，cm-1)：3000，2364，1673，1430。

实施例118

[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](化合物No.2)

产率：53.92％；

质量(m/z)：251(M++1)；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.79-4.82(m，1H)，4.28-4.30(m，1H)，3.56-3. 74(m，2H)，2.41-3.47(m，7H)，2.21-2.37(m，4H)，1.31-1.33(d，6H， J＝8Hz)；

IR(CCl4，cm-1)：3480，2962，2302，1677，1453。

方案3的实施例：

实施例119

[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.31)

产率：52.63％；

熔点：148-150℃(dec.)；

质量(m/z)：215(M++1)，199；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：5.13-5.15(d，1H，J＝8Hz)，4.59-4.62(m，1H，)， 4.24-4.28(m，2H)，3.42-3.46(dd，1H，J＝6Hz，4Hz)，2.96-3.00(t，1H， J＝8Hz)，1.22-1.26(t，6H，J＝8Hz)；

IR(KBr，cm-1)：3646，2940，2355，1649。

实施例120

[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷](化合物No.32)

产率：22.62％；

熔点：160-162℃(dec.)；

质量(m/z)：237(M++1)，155；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75-8.77(bs，2H)，4.14-4.25(bs，2H，)，3.53-3. 65(Bs，1H)，3.50-3.52(Bs，1H)，2.60-2.80(bs，1H)，2.06-2.27(m，3H)， 1.79-1.90(m，6H)，1.65-1.68(m，1H)，1.23-1.29(m，3H)；

IR(KBr，cm-1)：3646，3245，2931，2360，1666。

实施例121

[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.33)

产率：32.46％；

熔点：166-168℃(dec.)；

质量(m/z)：255(M++1)，173；

1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ：4.863-4.88(d，1H，J＝8Hz)，4.18-4.20(d，2H， J＝8Hz)，3.29-3.32(m，1H)，3.16-3.20(t，1H，J＝8Hz)，2.92-2.96(t，1H， J＝8Hz)，1.66-1.73(m，2H)，1.54-1.64(m，4H)，1.49-1.53(m，1H)，1.18-1. 23(m，2H)，1.04-1.10(m，1H)；

IR(KBr，cm-1)：3748，3226，2934，2345，1656。

药物组合物

可以单独或联合使用药学上有效量的通式I所示化合物来制备药物组合物。通 常的做法是施用以药物剂型的化合物，它包含药学上可接受的赋形剂和至少一种 活性成分。这些剂型可以通过各种途径施用，包括经口、局部、经皮下、肌肉内、 静脉内、鼻内、肺等。

仅通过实施例给出了以下药学制剂，但决不限制它们可以使用的方式。

口服制剂

口服制剂可以以固体剂型施用，例如小丸、粉剂、小药囊或小离散单元如片剂 或胶囊等。其它口服药物制剂包括单相或双相液体剂型，呈易于使用的形式或适 合重建的形式，如混合物、糖浆、悬浮液或乳液。此外，所述制剂可含有稀释剂、 分散剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、螯合剂和/或其它可用 的药物添加剂。可以使用水性或非水性载体，若需要的话，可以含有合适的甜味 剂、调味剂或类似物质。当为悬浮液或乳液时，还可以有合适的增稠剂或悬浮剂 或乳化剂。或者，所述化合物可以没有其它添加剂的纯形式施用，例如胶囊或小 药囊。也可以和载体一起施用。通过基质或扩散控制系统提供时，药物制剂可具 有缓慢、延迟或控释的活性成分。

当本发明化合物或其盐或合适复合物以离散单元剂型如片剂存在时，它还可以 包含本领域所用的药学上为惰性的赋形剂。合适赋形剂的一些例子包括乳糖、纤 维素及其衍生物如微晶纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、 磷酸二钙、甘露醇、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种树胶如阿拉伯胶、黄芪 胶、黄原胶、藻酸盐及其衍生物、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸镁、滑石、 胶体二氧化硅、矿物油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、乙醇酸淀粉钠、交联 聚维酮、交联的羧甲基纤维素、各种乳化剂如聚乙二醇、山梨糖醇、脂肪酸酯、 聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙氧基化脂肪酸单酯、 聚乙氧基化脂肪酸二酯以及它们的混合物

制备口服剂型

典型的片剂具有以下组分：

口服制剂

按照以下组成制备片剂制剂：

实施例122

成分                                                量(mg/片)

通式I的活性成分                                     20.0mg

微晶纤维素                                          200.0mg

淀粉                                                50.0mg

硬脂酸镁                                            5.0mg

滑石                                                2.0mg

实施例123

成分                                                量(mg/片)

通式I的活性成分                                     10mg

乳糖                                                75mg

淀粉                                                50.0mg

聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                          5mg

乙醇酸淀粉钠                                        5mg

硬脂酸镁                                            2mg

胶体二氧化硅                                        5mg

实施例124

成分                                                量(mg/片)

活性成分                                            5mg

微晶纤维素                                          80.5mg

淀粉                                                8.0mg

滑石                                                3.3mg

硬脂酸镁                                            1.6mg

胶体二氧化硅                                        1.6mg

通过40#的筛子筛分活性成分、乳糖和淀粉，并掺合在一起。然后，用聚乙烯 吡咯烷酮溶液将所述掺合物造粒。所得物质通过16#筛子进行筛分。然后，在50-60 ℃下干燥所得颗粒，并通过16#筛子。通过60#筛子筛分乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁 和胶体二氧化硅，并和所述颗粒掺合。然后所得掺合物压缩成片剂。

可以通过任何其它常规材料将上述成分掺合成片剂。

肠胃外制剂

对于肠胃外施用药，所述化合物或其盐或合适复合物可以存在于无菌载体中， 所述载体可以是水性或非水性载体或者它们的组合物。载体的例子是水、油酸乙 酯、油以及多元醇的衍生物、二醇及其衍生物。它可以包含注射制剂中常用的添 加剂，如稳定剂、增溶剂、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、助溶剂、络合剂、渗 透性调节剂等。

一些合适的添加剂例如酒石酸盐、柠檬酸盐或类似缓冲剂，醇，氯化钠、葡萄 糖和高分子聚合物。其它可选择的是无菌粉末重建。所述化合物可以每天给药一 次以上的注射方式，或者静脉内输注射/滴注或者合适长效制剂的形式给药。

对于注射施用，所述活性成分或其盐溶解或分散在无菌载体中。所述载体可以 是水性或非水性的，且可以包含合适的表面活性剂、增溶剂、缓冲剂、稳定剂、 表面活性剂、抗氧化剂、助溶剂、螯合剂、渗透性调节剂等。各种常用的赋形剂 包含聚丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、油酸乙酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚 乙二醇蓖麻油、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、糖酯、各种缓冲剂如磷酸盐、琥珀 酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠。

可制备包含以下成分的注射制剂：

实施例125

成分                                        量

通式I的活性成分                             1mg

聚乙二醇                                    0.1mg

等渗盐水/WFI                                到1mg

偏亚硫酸氢钠

其它制剂

对于皮肤病学的施用以及口腔输递，推荐的制剂是包含通式I所示合适化合物 的凝胶、软膏剂、霜剂、贴片、搽剂、洗剂、口服灌洗剂、漱口液(gurgles)以 及牙膏。

仅以说明的方式列出了上述实施例，决不是限制本发明的范围。

权利要求书

(按照条约第19条的修改)

1.通式(I)所示化合物，其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶 型、药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物，它们可用于(I)使糖尿病中高 血液葡萄糖含量正常化，(ii)治疗涉及葡萄糖不耐性的疾病以及(iii)用于清除哺乳 动物的自由基；

式中，

X是O、S、SO、SO2、NR7或CHR1；

n是0或1；

k是0或1；

Z是O、S和NR7；

两个位置处的R1单独选自氢，或者选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链 烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环状链烯基、二环烷基、二环状链烯基、杂环烷基， 芳基，芳氧基、芳烷基、芳烷氧基(ar烷氧基)、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、 杂芳烷氧基的取代或未取代基团，其中，一个或多个杂原子单独选自O、N或S；

R2、R3、R4和R7单独选自氢、全卤烷基、-(CO)NR8R9、-(CO)R8、-(CO)OR8、 -SO2R8、-SOR8、选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、 (C5-C7)环状链烯基、二环烷基、脒基二环状链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基的取代或未取代基团，其中，一个或多个杂原子单独选自O、N或S；

R5和R6单独选自氢，或者选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7) 环烷基、(C5-C7)环状链烯基、二环烷基、二环状链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基的取代或未取代基团，其中一个或多个杂原子单独选自O、 N或S；

R8和R9单独选自氢，或选自直链或支链(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基 烷基、烷氧基环烷基、烷氧基芳基、全卤烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、 全卤环烷基、卤代杂环烷基、氰基杂环烷基、全卤杂环烷基、(C5-C7)环状链烯基、 二环烷基、二环状链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤 芳基、全卤杂芳基的取代和未取代基团；

当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的基团进行取代时，所述取代 基任选并单独由-(CO)-、-(CO)O、-(CO)NH-、-NH-、-NR8-、-O-、-S-、-(SO)-、 -(SO2)-、-(SO2)NH-、-NH(SO2)-、-O(CO)-或-NH(CO)-桥接；并选自卤素、羟 基、硝基、氰基、氨基、氧代、肟、未取代或用R10取代选自直链或支链(C1-C8) 烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤烷基、全卤环烷基、芳基、芳烷基、烷 基芳基、烷基杂芳基、芳烷氧基烷基、全卤芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全 卤杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基芳基、全卤杂芳基、酰基、酰氧基、酰基 氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、芳 基硫代、硫代芳基的基团、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物，其中，所述基 团/取代基存在于相同或相邻原子如碳或氮，任选在一起独立形成5元、6元或7 元环，所述环任选包含一个或多个双键，并任选包含一个或多个选自O、N或S的 杂原子；

其中，R10单独选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代或肟；以及药学上 可用的水合物及其盐；

其前提是：

若k是0，则R4和R6一起任选形成6元环或7元环，它任选地包含2-3个选 自O、S和NR7的杂原子，R1为氢，N1连接到氢。

2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

3.-种药物组合物，它包含权利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、 类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上可接受 的溶剂化物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

5.-种抑制包括人类的哺乳动物的体组织中酶DPP-IV的方法，所述方法包括按 需给哺乳动物施用有效量的权利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、类似 物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶 剂化物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

6.权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

7.-种清除包括人类的哺乳动物的体组织中自由基的方法，所述方法包括按需给 哺乳动物施用有效量的权利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、类似物、 互变异构形式、立体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化 物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

9.一种治疗和/或预防与包括人类的哺乳动物中葡萄糖不耐受有关的疾病的方 法，所述方法包括按需给哺乳动物施用有效量的权利要求1所述通式(I)所示的化合 物、其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、 其药学上可接受的溶剂化物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

11.一种治疗和/或预防包括人类的哺乳动物中和DPP-IV有关疾病的方法，其特 征在于，所述疾病选自：

(a)库欣综合症，

(b)甲状腺机能亢进，

(c)肥胖，

(d)高升血糖素血症，

(e)包括溃疡和HIV感染的疾病，

(f)涉及增加胃空、酸分泌和饥饿的疾病，

(g)包括多发性硬化的自身免疫疾病，

(h)类风湿性关节炎，

(i)格雷夫斯病，

(j)腹泻，

(k)肠疾病患者的粘膜再生，

(l)生长激素缺乏，

(m)神经疾病和神经心理疾病，

(n)癌症和肿瘤。

12.权利要求11所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

13.治疗患体细胞内自由基积聚所导致病症的包括人类的哺乳动物的方法，所述 方法包括按需给哺乳动物施用有效量的权利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍 生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上 可接受的溶剂化物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

14.权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

15.权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述病症选自：(a)阿尔茨海默 病症、帕金森症、亨廷顿症、运动神经元疾病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病 血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性炎性肠病、炎性肠病、胃癌和结肠直 肠癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌症，如肺癌、 结肠直肠癌、宫颈癌、乳房癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如动脉粥样硬化、心肌 梗死、缺血性卒中、内皮功能紊乱等；(g)眼疾病，如白内障形成、黄斑变性；(h)HIV 疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)肾病，如肾小球肾炎、急 性肾衰竭。

16.制备通式9a和10a所述化合物的方法，

式中，R4如权利要求1中所述，步骤(a)中“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，

所述方法包括：

(a)在40-110℃下，在碱存在下，使用非质子溶剂使氯代酰基-2-氰基吡咯烷或氯 代酰基-4-氰基噻唑烷和合适的N-取代Boc氨基甲酸盐反应8-50小时，其中，N-取代 Boc氨基甲酸盐由烷基卤化物制得，

(b)在5-30℃下使用三氟乙酸将所得偶合产物脱保护0.25-2小时，由此制得所需 产物。

17.权利要求16所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂选自 乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷，所用碱选自叔胺或碱性碳酸盐。

18.权利要求17所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂是四 氢呋喃，所用碱是在催化量的碘化钾存在下的碳酸钾。

19.制备通式13和14所述化合物的方法，

式中，R4如权利要求1中所述，步骤(a)中“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，

所述方法包括：

(a)在40-110℃下，在碱存在下，使用非质子溶剂使氯代酰基-2-氰基吡咯烷或氯 代酰基-4-氰基噻唑烷和合适的N-取代Boc氨基甲酸盐反应8-50小时，其中，N-取代 Boc氨基甲酸盐由醛和酮制得，

(b)在5-30℃下使用三氟乙酸将所得偶合产物脱保护0.25-2小时，由此制得所需 产物。

20.权利要求19所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂选自 乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷，所用碱选自叔胺或碱性碳酸盐。

21.权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂是四 氢呋喃，所用碱是在催化量的碘化钾存在下的碳酸钾。

22.制备通式9c和10c所述化合物的方法，

式中，R4和R2如权利要求1中所述，

所述方法包括：

(a)在0-30℃下，在非质子溶剂中，在碱存在下，使通式9a所示氰基噻唑烷或通 式10a所示氰基吡咯烷的N-1-取代肼基酰基衍生物和酰基氯/磺酰氯反应1-8小时，

(b)分离由此制得的通式9c或10c所示化合物。

23.权利要求22所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用碱选自叔胺或哌 啶，所用非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷或氯仿。

24.权利要求23所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用碱是叔胺，所用 非质子溶剂是四氢呋喃。

25.制备通式9b和10b所述化合物的方法，

式中，R4和R2如权利要求1中所述，

所述方法包括：

(a)在20-70℃下，在醇溶剂中，使形成权利要求1所述R2所需的取代醛或酮和 通式9a和10a所示化合物反应0.5-6小时，制得相应的Schiff碱，

(b)在醇溶剂中，在催化量二氯化钛存在下，使用金属氢化物还原Schiff碱，制 得相应的目标化合物。

26.权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用醇溶剂选自甲醇、 乙醇或丙醇，在步骤(b)中，所用金属氢化物选自氰基硼氢化钠或硼氢化钠。

27.权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用醇溶剂是甲醇， 所用Schiff碱是氰基硼氢化钠。

28.制备通式5a和6a所述化合物的方法，

式中，R4如权利要求1中所述，步骤(a)中“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，

所述方法包括：

(a)在40-110℃下，在具有催化量的碘化钾的碱存在下，使用非质子溶剂使氯代 酰基-2-氰基吡咯烷或氯代酰基-4-氰基噻唑烷和Boc氨基甲酸盐反应6-50小时，分 别制得通式5a或6a所示的化合物，

(b)在0-30℃下，在非质子溶剂中，在碱存在下，使通式5或6所示化合物和合 适的碳酰氯或酰基氯或磺酰氯反应0.5-6小时，

(c)在0-30℃下，使用三氟乙酸将步骤b)所得化合物脱保护，分别制得通式5a或 6a所示的相应目标化合物。

29.权利要求28所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂选自 乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷；所用碱选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或 叔胺，在步骤(b)中，所用碱选自叔胺、吡啶，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、 二甲基甲酰胺或二噁烷。

30.权利要求29所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂是四 氢呋喃；所用碱是催化量的碘化钾存在下的碳酸钾；在步骤(b)中，所用碱是叔胺， 所用非质子溶剂是四氢呋喃。

31.制备通式31和32所述化合物的方法，

式中，R7如权利要求1中所述，结构式23-28中的取代基“Boc”表示“叔丁氧 基羰基”，

所述方法包括：

(a)在0-30℃下，在非质子溶剂中，使通式23或24所示二叔丁氧基羰基保护的 化合物和三氟乙酸酐反应，分别制得通式25或26所示的化合物，

(b)在0-30℃下，在非质子溶剂中，使用三氟乙酸将步骤(a)制得的化合物脱保护 1-4小时，分别制得通式27或28所示作为三氟乙酸盐的化合物，

(c)在碱存在下，在非质子溶剂中使通式27或28所示化合物和合适的烷基卤化物 反应，制得通式29或30所示的化合物，

(d)任选使用Boc-碳酸酯在哌嗪环的N-1位置再次保护它们，之后在0-35℃下使 用三氯乙酸在非质子溶剂中将Boc基团脱保护1-4小时来进行纯化，由此制得作为双 -三氟乙酸盐的所需产物。

32.权利要求31所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂选自 乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、二乙醚或氯仿；在步骤(b)中， 所用非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、氯仿或二 乙醚；在步骤(c)中，所用非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷； 所用碱选自叔胺、吡啶或碱性碳酸盐，在步骤(d)中，所用非质子溶剂选自乙腈、四 氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、二乙醚或氯仿。

33.权利要求32所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所用非质子溶剂是四 氢呋喃或二氯甲烷；在步骤(b)中，所用非质子溶剂是四氢呋喃或乙腈；在步骤(c)中， 所用非质子溶剂是四氢呋喃或乙腈；所用碱选自叔胺或碳酸钾；在步骤(d)中，所用 非质子溶剂是乙腈。

34.制备通式43和44所述化合物的方法，

式中，R4如权利要求1中所述，

所述方法包括：

(a)在10-40℃下，在非质子溶剂中，使通式36或37所示叔丁氧基羰基保护的化 合物和三氟乙酸酐反应，制得相应的通式39或40所示的氰基化合物，

(b)在5-40℃下，在非质子溶剂中，使用三氟乙酸将步骤(a)制得的化合物脱保护 0.25-2小时，分别制得通式41或42所示作为三氟乙酸盐的化合物，

(c)用碱性水溶液中和，之后通过柱色谱纯化由此制得的游离碱，由此纯化所述化 合物，然后在0-20℃下用盐酸合甲醇进行处理0.5-2小时，将所得产物转化成药学上 可接受的盐酸盐。

35.权利要求34所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所用非质子溶剂选 自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、二乙醚或氯仿；在步骤(b) 中，所用非质子溶剂选自二氯甲烷、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙腈；在步骤(c) 中，所用碱性水溶液是碳酸氢钠水溶液，其中，步骤(a)和(b)分别在25℃和20℃下 进行。

36.权利要求35所述的方法，其特征在于，在步骤(a)和(b)中，所述非质子溶剂 是四氢呋喃。

37.权利要求1所述化合物在制造用于抑制包括人类的哺乳动物体细胞中酶 DPP-IV而提高活性GLP-I活性水平的药物中的应用。

38.权利要求37所述的应用，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

39.权利要求1所述化合物在制备用于治疗包括人类的哺乳动物中葡萄糖不耐受 有关疾病的药物中的应用。

40.权利要求39所述的化合物应用，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

41.权利要求1所述化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗患包括人类的 哺乳动物体细胞内自由基积聚所导致病症的包括人类的哺乳动物。

42.权利要求41所述的化合物应用，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。

43.权利要求1所述通式(I)所示化合物、其衍生物、类似物、互变异构形式、立 体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物在制备药物中的 应用，所述药物用于治疗和/或预防与包括人类的哺乳动物中DPP-IV有关的疾病。

44.权利要求43所述化合物的应用，其特征在于，所述化合物选自：

(a)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷]

(b)[双-三氟乙酸2-氰基-1-(4-异丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷]

(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基 吡咯烷

(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷

(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)环己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(aa)双-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-环庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷

(ee)[盐酸4-氰基-3-(1-异丙基肼基)羰基噻唑烷]

(ff)[盐酸2-氰基-1-(1-环己基肼基)羰基吡咯烷]

(gg)[盐酸4-氰基-3-(1-环己基肼基)羰基噻唑烷]

(hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷]

(jj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基环己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ll)1-[1-氧代-2-(1-环己基-2-异丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯 烷

(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-异丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-吗啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷

(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-异丙基)肼基]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-环己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼 基]乙基-2-氰基吡咯烷

(tt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氢萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷

(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xx)1-[1-氧代-2-(1-环己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2- 氰基吡咯烷

(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基环己基)-2-(1-异丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基 -4-氰基噻唑烷

(fff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基环己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻 唑烷

(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基 噻唑烷

(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基环己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙 基-4-氰基噻唑烷

(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(ttt)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基 -2-氰基吡咯烷

(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基环己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟脑基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(yyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基) 肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4- 氰基噻唑烷

(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基环己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻 唑烷

(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-异丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷

(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4- 氰基噻唑烷

(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-环己基)肼基)] 乙基-4-氰基噻唑烷

(eeee)3-[1-氧代-2-(哒嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷

(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)-2-异丙基)肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4- 氰基-噻唑烷

(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基- 4-氰基噻唑烷

(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-异丙基]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(吗啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基环己烷-4- 基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(oooo)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)氨基环己烷-4-基)]肼 基]乙基-4-氰基噻唑烷

(pppp)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基] 乙基-4-氰基噻唑烷

(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基环己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基 -4-氰基噻唑烷

(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(uuuu)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基环己烷-4-基)]肼基]乙 基-4-氰基噻唑烷

(wwww)三-盐酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(xxxx)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(yyyy)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金刚烷-1-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(zzzz)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氢苯并(14)二噁烷 -6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷

(aaaaa)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌 啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ccccc)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(吗啉-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ddddd)双-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(环丙基)氨基乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(eeeee)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl] 肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(fffff)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(吗啡-4-基)乙基)哌啶 -4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙 基)氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(hhhhh)双-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基) 氨基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(iiiii)3双-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨 基环己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷

(jjjjj)盐酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-环己基)肼基)]乙基-4-氰 基噻唑烷

(kkkkk)三盐酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基) 哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。