杂环化合物及其作为III型受体酪氨酸激酶调节剂的用途
阅读：968发布：2023-01-25
专利汇可以提供杂环化合物及其作为III型受体酪氨酸激酶调节剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供的是用于 治疗 CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的 疾病 的杂环化合物。本发明还提供了包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法。，下面是杂环化合物及其作为III型受体酪氨酸激酶调节剂的用途专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基和烷氧基，或者R1和R2一起形成＝O；
R3是氢或烷基；
R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q1的基团取代；
每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、＝NORd或–C(＝NRy)N(Ry)ORx，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q3基团，在一个实施方式中，一个至三个Q3基团取代；每个Q3独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
Y是-(CR5R6)q-；
R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NR7；
R7是氢、氘或烷基；
每个W独立地是CR8或N；
R8是氢、氘、卤素、卤素烷基或烷基；
环A是芳基、杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
W1是N或C；
W2是N、NR9a或CR9b；
W3是N、NR10a或CR10b；
W4是N、NR11a或CR11b；
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢、氘或烷基和R9b,R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q2的基团取代；剩余的R9a或R11a是氢、氘或烷基；且剩余的R9b或R11b是氢或Q2；或
iii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q2的基团取代；剩余的R9a或R11a是氢或烷基且剩余的R9b或R11b是氢或Q2；
每个Q2独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u
基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
R 是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；
n是1或2；且
q是0-4的整数，
1 1 2 1
其中该化合物经选择使得：i)当W是CH；W 是C；Z是S；R 是氢或羟基且R 是氢或R
2 1 1 2
和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶；ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则环A不
1 2 4
是吡咯烷；iii)当W是CH,Z是NH,R 和R 一起形成＝O,q是0且R 是吡啶基，则环A不
1 2 4
是苯基，iv)当W是CH,Z是NH,R 和R 一起形成＝O,q是0且R 是苯基，则环A不是吡咯
1 2 1 2 3 1
烷，和v)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
1 2
2.如权利要求1所述的化合物，其中R 和R 各自独立地选自氢和卤素。
1 2
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R 和R 各自是氢。
4
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R 是环烷基，可选地被一个、两个或三
1 1
个选自Q 的基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤素烷基、羟基烷基、环烷基、＝u x u x u x
NOH,-ROR 或-RC(O)R,每个R 独立地是亚烷基或键；和每个R 独立地是氢或烷基。
5. 如 权 利 要 求 1-4 任 意 一 项 所 述 的 化 合 物，其 中 Y 是
键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2OH)-。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中Z是O或S。
8 8
7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中每个W独立地是CR 或N；且R 是氢、卤素烷基或烷基。
8.如权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式II
1 2
R 和R 各自独立地选自氢,烷氧基和卤素；
3
R 是氢或烷基；
4 4
R 是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施
1
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
1
每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y
烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代；
3
每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是–(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
7
Z是O、S或NR ；
7
R 是氢或烷基；
8
每个W独立地是CR 或N；
8
R 是氢、卤素、卤素烷基或烷基；
2
环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；
1
W 是N或C；
2 9a 9b
W 是N、NR 或CR ；
3 10a 10b
W 是N、NR 或CR ；
4 11a 11b
W 是N、NR 或CR ；
9a 9b 10a 10b 11a 11b
R 、R 、R 、R 、R 和R 选自如下：
9a 10a 11a 9b 10b 11b 2
i)R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基，且R 、R 和R 各自独立地是氢或Q ；或
9a 10b 9a 10a 9b 10b 9b 10a 10a 11a 10b 11a 10a 11b 10b
ii)R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 或R
11b
和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式
2 9a
中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的R 或
11a 9b 11b 2
R 是氢或烷基；且和剩余的R 或R 独立地是氢或Q ；
2
每个Q 独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u
基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
每个R 独立地是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；且
q是0-2的整数；
1 1 2 1
其中该化合物被选择使得：当i)W是CH；W 是C；Z是S；R 是氢或羟基且R 是氢或R
2 1 1 2
和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶，和ii)当W是CH；W 是C；Z是NH；R 和R 一起形成＝O；且q是0,则环A不是苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式III
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体的外消旋混合物，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和羟基；
R3是氢或烷基；
R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q1的基团取代；
每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代,在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是–(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
8
每个W独立地是CR 或N；
8
R 是氢、卤素、卤素烷基或烷基；
2
环A是杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；
2 9b
W 是N或CR ；
3 10b
W 是N或CR ；
4 11b
W 是N或CR ；
9b 10b 11b
R 、R 和R 选自如下：
9b 10b 11b 2
i)R 、R 和R 各自独立地是氢或Q ；或
9b 10b 10b 11b
ii)R 和R 或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个
2
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9b 10b 11b 2
基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
2
每个Q 独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u
杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
R 是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；
n是1或2；且
q是0-4的整数；
1 2
其中所述化合物经选择使得：i)当W是CH；Z是S；R 和R 是氢，则环A不是吡咯烷；
1 2 4
ii)当W是CH,Z是NH,R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不是吡咯烷，和iii)
1 2 1 2 3 1
当Z是NH,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W 是N,环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
1 2
10.如权利要求9所述的化合物，其中R 和R 各自独立地选自氢或卤素；
3
R 是氢或烷基；
4 4 1
R 是环烷基，其中R 是可选地被一个至三个选自Q 的基团取代；
1 u x
每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤素烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x
或-RC(O)R ；
5 6
Y是-(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
8
每个W独立地是CR 或N；
8
R 是氢、卤素、卤素烷基或烷基；
2
环A是杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；
2 9b
W 是N或CR ；
3 10b
W 是N或CR ；
4 11b
W 是N或CR ；
9b 10b 11b
R 、R 和R 选自如下：
9b 10b 11b 2
i)R 、R 和R 各自独立地是氢或Q ；或
9b 10b 10b 11b
ii)R 和R 或R 和R 与它们在其上取代的原子一起形成芳基、杂芳基环，可选地
2 9b 11b 2
被一个或两个选自Q 的基团取代；且剩余的R 或R 是氢或Q ；
2
每个Q 是氢、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代；
u
每个R 独立地是亚烷基或键；
w
R 是烷基；
x
每个R 独立地是氢或烷基；
y z
R 和R 各自独立地是氢或烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；
n是1或2；且
q是0-4的整数。
11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式IV
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物。
12.如权利要求11所述的化合物，其中：
1 2
R 和R 各自独立地选自氢或卤素；
3
R 是氢或烷基；
4 4
R 是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施
1
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
1
每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y
烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取代；每
3
个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是-(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
8
每个W独立地是CR 或N；
8
R 是氢、卤素、卤素烷基或烷基；
1
W 是N或C；
2 9b
W 是N或CR ；
9b 2
R 是氢或Q ；
4 11b
W 是N或CR ；
5 13
W 是N或CR ；
11b 13 2
R 和R 各自独立地是氢或Q ；
2
Q 是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u
基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4 4
取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代,每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u
基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
每个R 独立地是氢或烷基；
d
R 是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；且
q是0-4的整数。
13.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式V
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
1 2
R 和R 各自独立地选自氢或卤素；
3
R 是氢或烷基；
4 4
R 是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方式中，
1
一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
1
每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y
烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取代；每
3
个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是-(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
8
每个W独立地是CR 或N；
8
R 是氢、卤素、卤素烷基或烷基；
4 11b
W 是N或CR ；
5 13
W 是N或CR ；
11b 13 2
R 和R 各自独立地是氢或Q ；
2
Q 是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u
基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4 4
取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代,每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u
基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
每个R 独立地是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
y z
R 和R 各自独立地是氢或烷基；
x
J是O,、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；且
q是0-4的整数。
14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式VI
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
3
R 是氢或烷基；
4 4
R 是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方式中，
1
一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
1
每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y
烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代；
3
每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是–(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
5
W 是N或CH；
4 11b
W 是N或CR ；
11b 2
R 是氢或Q ；
2
Q 是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u
基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4 4
取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u
基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟
5 6
基烷基；Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳u x u u x u u y z u y z u x u
烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
每个R 独立地是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；且
q是0-4的整数。
1
15.如权利要求11、12和13任意一项所述的化合物，其中每个Q 独立地是卤素、氧代、u x u x u
烷基、卤素烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基或x
键；和每个R 独立地是氢或烷基。
5 6
16.如权利要求11、12、13和14任意一项所述的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、氰基、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u y z u x u x u x u y z u y
基烷基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)N(R)x u w u x x u x x u x w y y x
OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个至三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基或键；
w
R 是烷基；
x
每个R 独立地是氢或烷基；
y z
R 和R 各自独立地是氢或烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；且
q是0-4的整数。
17.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式VIII
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
1 2
R 和R 各自独立地选自氢或卤素；
3
R 是氢或烷基；
1
每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y
烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代,在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是-(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
8
每个W独立地是CR 或N；
8
R 是氢、卤素烷基或烷基；
2
环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；
1
W 是N或C；
2 9a 9b
W 是N、NR 或CR ；
3 10a 10b
W 是N、NR 或CR ；
4 11a 11b
W 是N、NR 或CR ；
9a 9b 10a 10b 11a 11b
R 、R 、R 、R 、R 和R 选自如下：
9a 10a 11a 9b 10b 11b 2
i)R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基且R 、R 和R 各自独立地是氢或Q ；或
9a 10b 9b 10b 9b 10a 10b 11a 10a 11b 10b 11b
ii)R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 或R 和R 与它们连接的原
子一起形成芳基、杂芳基环，其中该芳基、杂芳基环可选地被一个或多个，在一个实施方式
2 9a
中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的R 或
11a 9b 11b 2
R 是氢或烷基且剩余的R 或R 是氢或Q ；
2
每个Q 独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u
杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
每个R 独立地是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；
n是1或2；且
q是0-4的整数。
18.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式IX
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
3
R 是氢或烷基；
1
每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y
烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代；
3
每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Y是-(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
4 11b
W 是N或CR ；
5 13
W 是N或CR ；
11b 13 2
R 和R 各自独立地是氢或Q ；
2
每个Q 独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u
基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
5 6
Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、氰基、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、u x u y z u x u x u
杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u w u x x u x x u x w
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
d
R 是氢或烷基；
u
每个R 独立地是亚烷基、亚烯基或键；
w
R 是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
x
每个R 独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
y z
R 和R 各自独立地选自以下(i)或(ii)：
y z
(i)R 和R 各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
y z
(ii)R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在
7 7
一个实施方式中，被一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
x
J是O、NR 或S；
每个t独立地是0-2的整数；
n是1或2；且
q是0-4的整数。
5 6
19.如权利要求17所述的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或两个烷基基团取代。
5 6
20.如权利要求17或18所述的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氯、氟、溴或甲氧基。
21.具有式XI的如权利要求1所述的化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
R3是氢或烷基；
每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤素烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORx或-RuC(O)Rx；
每个Ru独立地是亚烷基或键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
Y是–(CR5R6)q-；
R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
W4是N或CR11b；
R11b是氢、卤素或烷基；
W5是N或CR13；
13
R 是氢、卤素或烷基；且
q是0-4的整数。
22.具有式XII的如权利要求1所述的化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
3
R 是氢或烷基；
4 4 1
R 是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R 是可选地被一个至三个选自Q 的基团取代；
1 u x
每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤素烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x
或-RC(O)R ；
u
每个R 独立地是亚烷基或键；
x
每个R 独立地是氢或烷基；
5 6
Y是–(CRR)q-；
5 6
R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
Z是O、S或NH；
11a
R 是氢或烷基；
6 14
W 是N或CR ；
14
R 是氢或烷基；
a是0-4；且
q是0-4的整数。
23.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇甲磺酸,
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇，
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇，
(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇,
(1R,2R)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇,
2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇,
(1S,2S)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇,
2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(R)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-胺,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-胺,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
(1R,2S)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-胺,
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-胺,
(1R,2R)-2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
N-苄基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯
并[d]噻唑-2-胺,
N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯并[d]噻
唑-2-胺,
(1R,2R)-2-((6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
2-((6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇,
N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
(1R,2R)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环戊醇,
2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环戊醇,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻唑-2-胺,
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)哌啶-1-基)乙酮乙酸,
1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)哌啶-1-基)乙酮,
(R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)
苯并[d]噻唑-2-胺乙酸,
(R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)
苯并[d]噻唑-2-胺,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-2-乙酸胺鎓,
3-((2-((-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-2-乙酸胺鎓,
(1R,2R)-2-((6-((2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基苯基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-胺,
(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)苯酚,
(1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(S)-N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-胺,
N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-胺,
(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
基)环己醇,
N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁
唑-2-胺,
(1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪唑-4-氨甲酰,
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪唑-4-氨
甲酰
(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇,
2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
(1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-6-腈,
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-6-腈,
(1R,2R)-2-((6-((7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
(1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-酚,
(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(±)-(1R,2R)(1S,2S)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环庚醇,
2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环庚醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈,
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并
[d]咪唑-6-腈,
(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己酮,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
酮,
(1R,2R)-2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
基)环己醇,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己
醇,
(1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-酚,
(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己酮肟,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
酮肟,
(1S,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-1-甲基环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-1-甲基环己醇,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲
基环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(S)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2-环己基乙醇,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环
己基乙醇,
(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2-环己基乙醇,
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈,
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并
[d]咪唑-5-腈,
((1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己基)甲醇,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
基)甲醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇,
(1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇,
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮,
1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-6-基)乙酮,
(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲
基)环己醇,
(1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲
基)环己基)甲醇,
(1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇,
甲基3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯,
甲基3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯,
(1R,2R)-1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-6-羧酸,
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-6-羧酸,
(1R,2R)-2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(甲基硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-((甲基硫代)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-((甲基硫代)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-5-腈,
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-5-腈,
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮,
1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-5-基)乙酮,
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
N-羟基-3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲脒,
(1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇乙酸,
(1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲
基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
(1R,2R)-1-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-酚,
1-((6-((9H- 嘌 呤 -9- 基 ) 甲 基 ) 苯 并 [d] 噻 唑 -2-基 ) 氨 基 )-2,3- 二氢-1H-茚-2-酚,
(1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
(1R,2R)-2-((6-((6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇,
N-((3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺,
N-((3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺,
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇,
N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪
唑-4-基)乙酰胺,
N-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)
乙酰胺,
(1R,2R)-2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇,
2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇,
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮；
(1R,2R)-2-((6-((6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇；
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-腈；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-腈；
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)乙酮；
1-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)乙酮；
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-6-腈；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-腈；
(1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)噻唑并[4,5-b]吡
啶-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(1-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮乙酸酯；
2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮；
2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮；
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈；
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-腈；
(1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-6-基)乙酮；
1-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-基)乙酮；
(1R,2R)-2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-6-腈；
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-6-腈；
(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇；
2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧
基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-6-腈；
(1R,2R)-2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇；
2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)
环己醇；
((1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己基)甲醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
((1S,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己基)甲醇；
(1R,2R)-2-((6-((5,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-5,6-二腈；
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-5,6-二腈；
3-((2-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
3-((2-((2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-6-腈；
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环
己醇；
2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基咪唑
并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰；
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]
哒嗪-6-氨甲酰；
(1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-醇；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-醇；
(1R,2R)-2-((6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇；
2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-腈；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-腈；
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-羟基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(2-羟基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-氨甲酰；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]
咪唑-5-氨甲酰；
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(R)-N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-胺；
N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-胺；
(1R,2R)-2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己基)甲醇；
(顺式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己基)甲醇；
4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己基)甲醇；
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((1R,2R)-2-(甲基硫代)环己
基)苯并[d]噻唑-2-胺；
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(甲基硫代)环己基)苯并
[d]噻唑-2-胺；
(1R,2R)-2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(环己-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(环己-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
((1R,2R)-2-((6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻唑-2-胺；
((1R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己基)甲醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己烷-1,2-二醇；
((1S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己基)甲醇；
6-氯-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-腈；
6-氯-1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-腈；
2-((1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)氧)乙腈；
2-((1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)氧)乙腈；
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻
唑-2-胺；
N-((1R,2R)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-胺；
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇；
1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)哌啶-4-醇；
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮；
1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)乙酮；
(1R,2R)-2-((6-((7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮肟；
1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)乙酮肟；
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮O-甲基肟；
1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)乙酮O-甲基肟；
(1R,2R)-2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇；
7-氟-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯
并[d]咪唑-5-腈；
7-氟-1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-腈；
(1R,2R)-2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
2-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)哌啶-2-酮；
1-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)哌啶-2-酮；
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1S,2S)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
N-((1R,2S)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-胺；
3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡
嗪-2(1H)-酮乙酸酯；
3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡
嗪-2(1H)-酮；
3-氨基-1-((2-((2-羟基 环己基)氨基)苯 并[d]噻唑-6-基)甲基 )吡
嗪-2(1H)-酮；
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈；
3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-6-腈；
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡
嗪-2(1H)-酮；
1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡
嗪-2(1H)-酮；
(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酸；
(E)-3-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-5-基)丙烯酸；
3-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)丙烯酸；
(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇；
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
2-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇；
(1S,2R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
3-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己烷-1,2-二醇；
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；和
3-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇。
24.包含如权利要求1-22任意一项所述化合物及药学可接受的载体的药物组合物。
25.治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1-22任意一项所述化合物。
26.如权利要求24所述的方法，其中该疾病受到CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶的调节。
27.如权利要求25所述的方法，其中该疾病受到野生型或突变CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶的调节。
28.治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1-22任意一项所述化合物，其中所述疾病选自骨髓增生障碍(MPD)、骨髓增生异常综合症(MDS)、真性红细胞增多(PCV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸细胞性白血病(CEL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、全身性肥大细胞增多症(SM)、特发性骨髓纤维化(IMF)、骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、耐伊马替尼CML、急性骨髓性白血病(AML)、急性成巨核细胞白血病(AMKL)、淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑素瘤、肺癌、脑癌、甲状腺癌、胃癌、胃肠道间质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、骨癌、腱鞘巨细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、动脉粥样硬化、再狭窄、闭塞性细支气管炎、特发性骨髓纤维化、肥胖、肥胖诱导的胰岛素耐受性、恶性高钙血症、狼疮肾炎、肾小球性肾炎、特发性嗜酸粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性细胞综合症、全身性肥大细胞增多症、Langerhans细胞组织细胞增生症、Kaposi肉瘤、多发性内分泌腺瘤综合症、免疫缺陷、自身免疫病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、创伤、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、肉状瘤病、牛皮癣、变应性鼻炎、炎性肠病包括Crohn病和溃疡性结膜炎(UC)、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨质酥松症、子宫内膜异位、哮喘、过敏性哮喘、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、Alzheimer病和多发性硬化。
29.如权利要求27所述的方法，进一步包括施用选自抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂和免疫抑制剂的第二药剂。
30.通过施用如权利要求1-22任意一项所述的化合物调节CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶的方法。
31.用于治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病的如权利要求
1-22任意一项所述的化合物。
杂环化合物及其作为III型受体酪氨酸激酶调节剂的用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请主张2011年10月14日提交的美国临时申请61/547,637和2012年4月26日提交的美国临时申请61/638,990的优先权。上述每个申请披露的内容在此全文援引加入。
技术领域
[0003] 本发明提供了杂环化合物，包括苯并噻唑基、苯并恶唑基和喹唑啉基化合物。在某些实施方式中，该化合物是III型受体酪氨酸激酶家族调节剂。在其它实施方式中，该化合物是CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶调节剂。本发明还提供了包含该化合物的组合物及其使用方法。所提供的化合物可用于治疗、预防或改善与CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶活性相关的疾病或病症，或者与该疾病或病症有关的一种或多种症状。
背景技术
[0004] 蛋白激酶(PK)是能催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基基团磷酸化的酶。受体酪氨酸(RTK)是蛋白激酶的一个子家族，其在细胞信号转导中扮演了重要角色，并参与了肿瘤发生过程，包括细胞增殖、存活、血管生成、侵入和转移。一类被称为III型受体酪氨酸激酶家族的RTK(包括受体PDGFR α、PDGFR β、FLT3、KIT、VEGFR和CSF1R)已显示与各种增殖性和炎性疾病存在关联。
[0005] CSF1R(也称为巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSFR)或fms)是巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)的受体。CSF-1配体与其受体的结合导致了受体的二聚化和自动磷酸化，并激活了下游信号转导途径包括PI3K/Akt和分裂原活化蛋白激酶MAPK途径。CSF1R活化导致了单核细胞/巨噬细胞系的细胞的增殖、存活、运动和分化，并从而在普通组织发育和免疫防御中扮演了重要角色。CSF1R活化还导致了破骨细胞前体的增殖和分化，从而介导了骨吸收过程。
[0006] 由于其在破骨细胞生物学中的作用，CSF1R被认为是骨质酥松症和炎性关节炎的重要治疗靶标。例如，提高的M-CFS信号导致了升高的破骨细胞活性，这导致了伴随关节炎和其它炎性骨质侵蚀的骨丢失。(参见Scott等人Rheumatology2000,39:122-132,Ritchlin等人J.Clin.Invest.2003,111:821-831)。因此，CSF1R的抑制代表了对关节炎和其它炎性骨质侵蚀的具有前景的治疗方案，已知CSF1R抑制剂如Ki-20227和GW2580在关节炎动物模型中的效力数据进一步支持了这一点(参见Conwat等人JPET 2008,326:41-50和Ohno等人Eur.J.Immunol.2008,38:283-291)。导致骨质酥松症的破骨细胞发育的调节异常以及骨质侵蚀和骨生成的平衡的破坏也可能通过对CSF1R的调节进行治疗。
[0007] 已在患有急性骨髓性白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及多种其它癌症的患者中发现了CSF1R和/或其配体更高的表达或激活，并发现升高水平的M-CSF与某些癌症的较差预后有关(参见,Muller-Tidow等人ClinCancer Res,2004,10:1241-1249,Bauknecht等人Cancer Detect.Prev.,1994,18:231-239；
Baiocchi G等人Cancer1991,67:990-996；Kirma等人Cancer Res.2007；Sapi等人Exp.Biol.Med.,2004,229:1-11；Kluger 等 人 Clin.Canc.Res.200410:173-177；Mroczko 等人,Clin.Chem.Lab.Med.200543:146-50和Mroczko等人,Clin.Chim.Acta2007,380:208–
212)。该数据提示CSF1R可能是这些实体肿瘤的有效值的治疗靶标。
Baiocchi G等人Cancer1991,67:990-996；Kirma等人Cancer Res.2007；Sapi等人Exp.Biol.Med.,2004,229:1-11；Kluger 等 人 Clin.Canc.Res.200410:173-177；Mroczko 等人,Clin.Chem.Lab.Med.200543:146-50和Mroczko等人,Clin.Chim.Acta2007,380:208–
212)。该数据提示CSF1R可能是这些实体肿瘤的有效值的治疗靶标。
[0008] 早期的研究已经将M-CSF表达的上升与人乳腺癌和卵巢癌中实体肿瘤的白血球浸润的上升相关联(Scholl等人J.Natl.Cancer Inst.1994,86:120-126,Tang等
人J.Cell.Biochem.1990,44:189-198)。进一步的研究已经显示M-CSF与有助于肿瘤
血管生成和肿瘤进展至转移的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集相关联，最近发现临床前抑制剂GW2580在小鼠肿瘤异种移植物实验中抑制肿瘤转移和血管生成(Priceman等
人Blood2010115(7):1461-1471)。受刺激的破骨细胞活性也被认为是骨转移(bone
metastases)的病理生理学基础。(Lipton,J.Support.Oncol.20042:205-220)。转移性骨损伤导致了明显区域化的骨丢失，并导致了骨骼发病，其症状包括骨痛、骨折和血钙过多。
因此，对CSF1R的抑制可提供对实体肿瘤和转移性癌症(包括转移至骨)的疗法。
人J.Cell.Biochem.1990,44:189-198)。进一步的研究已经显示M-CSF与有助于肿瘤
血管生成和肿瘤进展至转移的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集相关联，最近发现临床前抑制剂GW2580在小鼠肿瘤异种移植物实验中抑制肿瘤转移和血管生成(Priceman等
人Blood2010115(7):1461-1471)。受刺激的破骨细胞活性也被认为是骨转移(bone
metastases)的病理生理学基础。(Lipton,J.Support.Oncol.20042:205-220)。转移性骨损伤导致了明显区域化的骨丢失，并导致了骨骼发病，其症状包括骨痛、骨折和血钙过多。
因此，对CSF1R的抑制可提供对实体肿瘤和转移性癌症(包括转移至骨)的疗法。
[0009] PDGFR的另一成员FLT3(也称为Flk2)在造血干细胞的增殖和分化中扮演重要角色，在AML中发现了该受体的活化突变或过度表达(参见,Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry2004,4(3):255-271,Kiyoi等人Int J Hematol,200582:85-92)。超过12个已知的FLT3抑制剂正在被开发，部分已经对AML显示了具有前景的临床作用(参见,Levis等人Int J Hematol.200582:100-107)。FLT3受体还在大部分树突祖细胞中表达，对该受体的刺激可引起这些祖细胞的增殖和分化成为树突细胞(DC)。由于树突细胞是T-细胞介导的免疫应答(包括自身反应性免疫应答)的主要引发剂，FLT3抑制是下调DC-介导的炎性和自身免疫性应答的机制。一个研究显示FLT3抑制剂CEP-701能有效减少多发性硬化小鼠模型—实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的髓鞘损失(参见Whartenby等人PNAS2005102: 16741-16746)。在患有Langerhans细胞组织细胞增生症和全身性红斑狼疮的患者血清中发现了高水平的FLT3配体，这进一步将FLT3信号转导与自身免疫疾病中树突祖细胞的调节异常相关联(参见Rolland等人J.Immunol.2005174:3067-3071)。
[0010] KIT(或干细胞因子受体或SCFR)是RTK家族的另一成员，KIT突变的存在是胃肠道间质瘤(GIST)的关键诊断标记(Duensing等人Cancer Investigation2004,22(1):106-116)。 (甲磺酸伊马替尼或STI571)是第一个被FDA批准的RTK抑制剂，其
最初被批准用于c-Abl-介导的慢性骨髓性白血病，并在2002年被FDA批准用于KIT介导的GIST，并验证了GIST治疗中对KIT抑制的基于分子的方案。(Giorgi和Verweij,Mol.Cancer Ther.20054(3):495-501)。Kit的功能性突变的增加还与肥大细胞/骨髓性白血病以及精母细胞瘤(seminomas)/无性细胞瘤(dysgerminomas)相关联(Blume-Jensen Nature2001411(17):355-365)。已经在黑素瘤中鉴定到了KIT突变，其被认为是黑素瘤的潜在治疗靶标(Curtain等人J Clin.Oncol.200624(26):4340-4346)。
最初被批准用于c-Abl-介导的慢性骨髓性白血病，并在2002年被FDA批准用于KIT介导的GIST，并验证了GIST治疗中对KIT抑制的基于分子的方案。(Giorgi和Verweij,Mol.Cancer Ther.20054(3):495-501)。Kit的功能性突变的增加还与肥大细胞/骨髓性白血病以及精母细胞瘤(seminomas)/无性细胞瘤(dysgerminomas)相关联(Blume-Jensen Nature2001411(17):355-365)。已经在黑素瘤中鉴定到了KIT突变，其被认为是黑素瘤的潜在治疗靶标(Curtain等人J Clin.Oncol.200624(26):4340-4346)。
[0011] 对于抑制RTK的小分子，特别是可用于治疗CSF1R-、FLT3、PDGFRβ-和/或KIT-介导的疾病的化合物的鉴别存在着持续的需求。
[0012] 发明综述
[0013] 本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物。在某些实施方式中，该化合物具有作为CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶调节剂的活性。该化合物可用于调节CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶(包括野生型和/或突变形式的CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶)活性的医疗、药物组合物以及方法。在某些实施方式中，本发明提供的化合物具有作为CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶调节剂的活性。在一个实施方式中，用于本发明的组合物和方法的化合物具有式(I)。
[0014] 在某些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物：
[0015]
[0016] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0018] R3是氢或烷基；
[0019] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0020] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
[0021] Y是-(CR5R6)q-；
[0022] R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；
[0023] Z是O、S或NR7；
[0024] R7是氢、氘或烷基；
[0025] 每个W独立地是CR8或N；
[0026] R8是氢、氘、卤素、卤素烷基或烷基；
[0027] 环A是双环或三环芳基、杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0028] W1是N或C；
[0029] W2是N、NR9a或CR9b；
[0030] W3是N、NR10a或CR10b；
[0031] W4是N、NR11a或CR11b；
[0032] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0033] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢、氘或烷基且R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或2
Q ；或
Q ；或
[0034] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 11a 9b 11b 2
余的R 或R 是氢、氘或烷基；且剩余的R 或R 是氢或Q ；或
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 11a 9b 11b 2
余的R 或R 是氢、氘或烷基；且剩余的R 或R 是氢或Q ；或
[0035] iii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b、R10a和R11b10b 11b
或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三
2 9a 11a 9b 11b 2
个选自Q 的基团取代；剩余的R 或R 是氢、氘或烷基且剩余的R 或R 是氢或Q ；
或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三
2 9a 11a 9b 11b 2
个选自Q 的基团取代；剩余的R 或R 是氢、氘或烷基且剩余的R 或R 是氢或Q ；
[0036] 每个Q2独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；
[0037] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[0038] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0039] Rw是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0040] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0041] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0042] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0043] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0044] J是O、NRx或S；
[0045] 每个t独立地是0-2的整数；
[0046] n是1或2；且
[0047] q是0-4的整数，
[0048] 其中该化合物经选择使得：i)当W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基和R2是氢1 2 1 1 2
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶；ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则
1 2 4
环A不是吡咯烷；iii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0且R 是吡啶基，则
1 2 4
环A不是苯基、iv)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0且R 是苯基，则环A不
1 2 1 2 3 1
是吡咯烷和v)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个H,q是0和R 是吡啶和W 是
N,环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶；ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则
1 2 4
环A不是吡咯烷；iii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0且R 是吡啶基，则
1 2 4
环A不是苯基、iv)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0且R 是苯基，则环A不
1 2 1 2 3 1
是吡咯烷和v)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个H,q是0和R 是吡啶和W 是
N,环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
[0049] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是式(I)化合物药学可接受的盐。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是式(I)化合物的溶剂化物。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是式(I)化合物的水合物。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是式(I)化合物的前药。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是式(I)化合物的包合物。
[0050] 本发明还提供了被配制为通过合适的途径和方式施用的药物组合物，其包含有效浓度的一种或多种本发明提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药，以及可选地包含至少一种药用载体。
[0051] 在一个实施方式中，该药物组合物传递的量可有效治疗、预防或改善受到CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶的调节或以其它方式受其影响的疾病或病症或其一种或多种症状或病因。该种疾病或病症包括，但不限于，癌症、非恶性增殖疾病、动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、纤维增殖性疾病、炎性疾病或与免疫机能障碍有关的病症、感染性疾病和/或能够通过调节激酶的活性、结合或亚细胞(sbu-cellular)分布来治疗、预防或控制的疾病或病症，其中所述方法包括向需要治疗、预防或控制的对象(例如，人)施用治疗或预防有效量的本发明提供的化合物。本文中将对该类疾病或病症进一步描述。
[0052] 本发明还提供了将本发明提供的一种或多种化合物或组合物或药学可接受的衍生物与用于治疗本文所述疾病或病症的其它医药活性剂联用的组合疗法。
[0053] 在一个实施方式中，该种额外的药剂包括一种或多种化疗剂、抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。
[0054] 本发明提供的化合物或组合物或其药学可接受的衍生物可与上述一种或多种药剂同时施用或在上述一种或多种药剂之前或之后施用。本发明还提供了包含本发明提供的化合物以及一种或多种上述药剂的药物组合物。
[0055] 在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、预防或改善受到CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶(例如野生型和/或突变CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶)的调节或以其它方式受其影响的疾病或病症或其一种或多种症状或病因的方法。
[0056] 在实施该方法时，向显示了待治疗疾病或病症的个体施用有效量的该化合物或包含治疗有效浓度的该化合物的组合物，其被配制为用于全身传递，包括肠胃外、口服或静脉传递，或用于局部或区域应用。该量可有效改善或消除该疾病或病症的一种或多种症状。
[0057] 本发明还提供了药包或试剂盒，其包含一个或多个装有一种或多种药物组合物成分的容器。该种容器还可可选地带有通告，该通告的形式由规范药物或生物产品的制造、使用和生产的政府机关制定，其内容反映了针对人体施用物品的生产、使用或销售的机关的批准。该药包或试剂盒可带有标签，标签上记载有关施用模式、药物施用顺序(例如，单独、序贯或同时)等信息。
[0059] 图1描述了施用一种本发明提供的具有式I的化合物(化合物A)后无胸腺(athymic)nu/nu小鼠的腹膜腔中CSF-1依赖型M-NFS-60肿瘤细胞增殖的体内抑制。
[0060] 图2描述了施用一种本发明提供的具有式I的化合物(化合物B)后无胸腺nu/nu小鼠的腹膜腔中CSF-1依赖型M-NFS-60肿瘤细胞增殖的体内抑制。
[0061] 图3描述了通过骨吸收标记物血清TRAPC5B水平测得的用0.5mg/kg重组PTHrP每天两次连续七天攻击的BDF1小鼠中施用具有式I的化合物A后对PTHrP-诱导的高钙血症的体内抑制。
[0062] 图4描述了通过骨吸收标记物血清TRAPC5B水平测得的用0.5mg/kg重组PTHrP每天两次连续七天攻击的BDF1小鼠中施用具有式I的化合物B后对PTHrP-诱导的高钙血症的体内抑制。
[0063] 图5描述了在M-CSF刺激前用具有式I的化合物A治疗的Balb/c小鼠中MCP-1诱导的体内抑制。
[0064] 图6描述了在M-CSF刺激前用具有式I的化合物B治疗的Balb/c小鼠中MCP-1诱导的体内抑制。
[0065] 发明详述
[0066] 本发明提供了具有作为CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶调节剂的活性的式I的化合物。本发明进一步提供了治疗、预防或改善受到CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶调节的疾病的方法以及用于该种方法的药物组合物和剂型。该方法和组合物将在下文的章节中具体描述。
[0067] A.定义
[0068] 除非另行指明，此处所用的技术和科学术语的含义等同于本领域普通技术人员的普遍理解。所有的专利、申请、公布的申请以及其它的出版物均在此全文援引加入。对于此处一个术语存在多个定义的情况，除非另行指明，应采用本节所用定义。
[0069] “烷基”指仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和，具有一至十个、一至八个、一至六个或一至四个碳原子，且通过单键连接至分子剩余部分的直链或支链烃链基团，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
[0070] “烯基”指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个双键，具有二至十个碳原子，且通过单键或双键连接至分子剩余部分的直链或支链烃链基团，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
[0071] “烯基”指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个三键，具有二至十个碳原子，且通过单键或三键连接至分子剩余部分的直链或支链烃链基团，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
[0072] “亚烷基”和“亚烷基链”指仅由碳和氢组成，不含有不饱和，具有一至八个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可通过链内任意两个碳连接至分子的剩余部分。
[0073] “亚烯基”或“亚烯基链”指仅由碳和氢原子组成，具有二至八个碳原子的直链或支链不饱和二价基团，其中不饱和体现为双键，且其中该双键可存在于链内任意两个碳原子之间，例如，亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-2-烯基等。亚烯基链可通过链内任意两个碳连接至分子的剩余部分。
[0074] “亚炔基“”或“亚炔基链”指仅由碳和氢原子组成，具有二至八个碳原子的直链或支链不饱和二价基团，其中不饱和体现为三键，且其中该三键可存在于链内任意两个碳原子之间，例如，亚乙炔基、亚丙1-炔基、亚丁-2-炔基、亚戊-1-炔基、亚戊-3-炔基等。亚炔基链可通过链内任意两个碳连接至分子的剩余部分。
[0075] “烷氧基”指具有式-OR的基团，其中R是烷基或卤代烷基。“可选地取代的烷氧基”指具有式-OR的基团，其中R是本文定义的可选地取代的烷基。
[0076] “氨基”指具有式-NR’R’’的基团，其中R’和R’’各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。“可选地取代的烷基”指具有式-NR’R’’的基团，其中R’和R’’之一或两者是本文定义的可选地取代的烷基。
[0077] “芳基”指包括单环、双环、三环、四环C6-C18环系统的羧环系统，其中至少一个环是芳香族环。该芳基可以是完全芳香族的，范例为苯基、萘基、蒽基、苊烯基、天蓝烃基、芴基、茚基和芘基。芳基也可含有结合了非芳香族环的芳香族环，其范例有苊烯、茚和芴。
[0078] “环烷基”指仅由碳和氢原子组成，具有三至十个碳原子的饱和的、稳定单价单环或双环烃基团，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷基、降莰烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷等。
[0079] “环烯基”指仅由碳和氢原子组成，具有三至十个碳原子的，部分饱和的稳定单环、双环烃基团。“环烯基”的范例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯和环己烯。
[0080] “卤素”、“卤代”或“卤化物”指F、Cl、Br或I。
[0081] “卤代烷基”指烷基基团，在某些实施方式中，C1-6烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。该种基团包括，但不限于，氯甲基、三氟甲基1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙烷-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
[0082] “杂环”或“杂环基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-至15-元非芳香族环基团。在一个实施方式中，该杂环的环系统可以是单环、双环或三环或四环环系统，其可包含稠合或桥连环系统；且该杂环环系统中的氮或硫原子可以可选地被氧化；氮原子可以可选地被季铵化；且该杂环基基团可以是部分或完全饱和的。杂环系统可在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而得到稳定化合物。示例性的杂环基团包括，吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、奎宁环基、八氢雌酮基、十氢喹啉基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、杂双环[2.2.2]辛烷基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基和其它基团。
[0083] “杂芳基”指如上文定义为芳香族的杂环基基团。杂芳基基团包括，但不限于，单环基、双环基和三环基基团，且可在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而生成稳定化合物。杂芳基基团的范例包括，但不限于：呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基和其它基团。
[0084] “杂环基烷基”指式–RaRe的基团，其中Ra是如上定义的烷基基团，Re是如上定义的杂环基基团，其中该烷基基团Ra可与该杂环基基团Re的碳原子或杂原子连接。烷基基团和杂环基基团可以可选地如本文所述被取代。
[0085] “IC50”指实现通过本文描述的任意体外或基于细胞的测定测得的如细胞生长或增殖最大应答的50％抑制的特定受试化合物的量、浓度或剂量。
[0086] “氧”指连接至碳原子的基团＝O。
[0087] 药学可接受的盐包括，但不限于，胺盐，例如但不限于N,N'-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、亚乙基二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠盐；碱土金属盐，例如但不限于，钡、钙和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于，锌盐；以及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括，但不限于，无机酸盐，例如但不限于盐酸和硫酸盐；以及有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、延胡索酸盐和有机磺酸盐。
[0088] 除非另行指明，此处所用的术语“水合物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明提供的化合物或其盐。
[0089] 除非另行指明，此处所用的术语“溶剂化物”指由一个或多个溶剂分子与本发明提供的化合物结合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
[0090] 此处所用的“基本纯的”表示表现为不含可通过本领域技术人员用于评估该种杂质的标准分析方法如薄层层析法(TLC)、凝胶电泳、高效液相层析(HPLC)和质谱(MS)等容易测得的杂质的基本同质性，或者该基本纯使得进一步的纯化不能可测地改变该物质的物理和化学属性，例如酶催化活性和生物活性。纯化该化合物以生成基本化学纯化合物的方法已为本领域技术人员所知。然而，基本化学纯的化合物可以是立体异构体混合物。在该种情况下，进一步的纯化可能提高该化合物的特定活性。
[0092] 除非另行指明，当化合物存在替代性的互变异构、区域异构和/或立体异构形式时，所有替代性的异构体都落入本发明主张的主题范围内。例如，当一种化合物被描述为两种互变异构体形式之一，则本发明同时包括了两种互变异构体。
[0093] 因此，此处提供的化合物可以是对映体纯，或立体异构纯或非对映体混合物。
[0094] 应当理解，此处提供的化合物可带有手性中心。该种手性中心可以是(R)或(S)构型，或者为其混合物。应当理解，本发明提供的化合物的手性中心可在体内经历差向异构化。因此，本领域技术人员将认识到对于体内进行差向异构化的化合物，该化合物的(R)型的施用等同于(S)型化合物的施用。
[0095] 光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可采用手性合成子或手性试剂制备或者通过常规技术(如在手性固定相上的层析)拆分。
[0096] 此处所用的“同位素组成”指对于给定原子存在的每种同位素的量；“天然同位素组成”指对于给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。包含其天然同位素组成的原子也可在此称为“非富集”原子。除非另行指明，本发明所述化合物的原子意在表示该原子的任何稳定同位素。例如，除非另行指明，当一个位置被明确标示为“H”或“氢”时，应理解该位置的氢具有其天然同位素组成。
[0097] 此处所用的“同位素富集”指原子具有的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。“同位素富集”还指包含了至少一种具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。
[0098] 此处所用的“同位素富集”指在分子中给定原子的天然同位素丰度处结合了的一定量特定同位素的百分比。例如，在指定位置1％氘富集指给定样品中的1％的分子在该指定位置含氘。由于氘的天然存在分布是约0.0156％，在化合物中任何位置的氘富集的合成采用的非富集起始原料是约0.0156％。本发明提供的化合物的同位素富集可以通过本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱法和核磁共振波谱法。
[0099] 当任何给定取代基的数量未指明时(例如，卤代烷基)，则可能存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一种或多种相同或不同的卤素。
[0100] 在本说明书中，如果在化学名和化学结构之间存在任何不一致，以结构为准。
[0101] “抗癌剂”指抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(例如，长春花碱类，例如长春新碱、长春花碱；紫杉烷类例如紫杉醇、多西紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲类如二氯乙基硝基脲和羟基脲)、铂类药剂(例如，顺式铂氨、卡铂、奥沙利铂、JM-216或沙铂、CI-973)、蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、伊达比星、亚德里亚霉素、柔毛霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱)、抗血管生成剂(例如， 和贝伐单抗) 或任何其它细胞毒素剂(磷酸雌二醇氮芥、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂，部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂和辐照治疗。
[0102] “抗炎剂”指基质金属蛋白酶拮抗剂、促炎细胞因子抑制剂(例如，抗TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)、非甾体抗炎药(NSAIDs)例如前列腺素合成酶抑制剂(例如，胆碱水杨酸镁、双水杨酸酯)、COX-1或COX-2抑制剂)或糖皮质素受体激动剂例如皮质激素、甲基泼尼松、泼尼松或可的松。
[0103] 除非另行指明，此处所用的任意保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写与其通常用法、认可的缩写或生物化学命名法的IUPAC-IUB委员会相一致(参见，
Biochem.1972,11:942-944)。
Biochem.1972,11:942-944)。
[0104] B.化合物
[0105] 在某些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物：
[0106]
[0107] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0108] R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基和烷氧基或R1和R2一起形成＝O；
[0109] R3是氢或烷基；
[0110] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0111] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0112] Y是-(CR5R6)q-；
[0113] R5和R6各自独立地是氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0114] Z是O、S或NR7；
[0115] R7是氢、氘或烷基；
[0116] 每个W独立地是CR8或N；
[0117] R8是氢、氘、卤素或烷基；
[0118] 环A是单环、双环或三环芳基、杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0119] W1是N或C；
[0120] W2是N、NR9a或CR9b；
[0121] W3是N、NR10a或CR10b；
[0122] W4是N、NR11a或CR11b；
[0123] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0124] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氘、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0125] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个2 9a 10a 11a
至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的R 、R 和R
9b 10b 11b
各自独立地是氢、氘或烷基；且剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、氘、卤素或烷基；或[0126] iii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在
2
一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
9a 9b 11a 11b
且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢、氘或烷基；
至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的R 、R 和R
9b 10b 11b
各自独立地是氢、氘或烷基；且剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、氘、卤素或烷基；或[0126] iii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在
2
一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
9a 9b 11a 11b
且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢、氘或烷基；
[0127] 每个Q2独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可
4 4 4
选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可
4 4 4
选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0128] Rd是氢或烷基；
[0129] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0130] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0131] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0132] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0133] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0134] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0135] J是O、NRx或S；
[0136] 每个t独立地是0-2的整数；
[0137] n是1或2；且
[0138] q是0-4的整数，
[0139] 其中该化合物经选择使得：i)当W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基且R2是氢1 2 1 1 2
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶；ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则
1 2 4
环A不是吡咯烷；iii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是吡啶基，则
1 2 4
环A不是苯基、iv)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不
1 2 1 2 3 1
是吡咯烷和v)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W
是N,则环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶；ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则
1 2 4
环A不是吡咯烷；iii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是吡啶基，则
1 2 4
环A不是苯基、iv)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不
1 2 1 2 3 1
是吡咯烷和v)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W
是N,则环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
[0140] 在某些实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
[0141] R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基和烷氧基或R1和R2一起形成＝O；
[0142] R3是氢或烷基；
[0143] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0144] 每个Q1独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)
z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取代；每
3
个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取代；每
3
个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0145] Y是-(CR5R6)q-；
[0146] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0147] Z是O、S或NR7；
[0148] R7是氢或烷基；
[0149] 每个W独立地是CR8或N；
[0150] R8是氢或烷基；
[0151] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0152] W1是N或C；
[0153] W2是N、NR9a或CR9b；
[0154] W3是N、NR10a或CR10b；
[0155] W4是N、NR11a或CR11b；
[0156] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0157] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0158] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，2 9a 10a 11a
在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的R 、R 和R 各自独
9b 10b 11b
立地是氢或烷基；且剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的R 、R 和R 各自独
9b 10b 11b
立地是氢或烷基；且剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
[0159] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、 -RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，一个至三个
4 4
Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，一个至三个
4 4
Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0160] Rd是氢或烷基；
[0161] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0162] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0163] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0164] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0165] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0166] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0167] J是O、NRx或S；
[0168] 每个t独立地是0-2的整数；
[0169] n是1或2；且
[0170] q是0-4的整数，
[0171] 其中该化合物被选择使得：当W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基和R2是氢或1 2
R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶。
R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶。
[0172] 在某些实施方式中，本发明提供的是式I的化合物，其中环A是杂芳基，n是1，其它变量如本文别处所述。在某些实施方式中，本发明提供的是式I的化合物，其中环A是杂1
芳基，W 是N，n是1或2，其它变量如本文别处所述。在某些实施方式中，本发明提供的是
1 1
式I的化合物，其中环 A是杂芳基，W 是C或N，n是1或2，前提是当W 是C时n是1，其它变量如本文别处所述。
芳基，W 是N，n是1或2，其它变量如本文别处所述。在某些实施方式中，本发明提供的是
1 1
式I的化合物，其中环 A是杂芳基，W 是C或N，n是1或2，前提是当W 是C时n是1，其它变量如本文别处所述。
[0173] 在某些实施方式中，本发明提供的是式I的化合物，其中环A是双环或三环杂芳基，其它变量如本文别处所述。
[0174] 在某些实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
[0175] R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基和烷氧基；
[0176] R3是氢或烷基；
[0177] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0178] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0179] Y是-(CR5R6)q-；
[0180] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0181] Z是O、S或NR7；
[0182] R7是氢或烷基；
[0183] 每个W独立地是CR8或N；
[0184] R8是氢、卤代烷基或烷基；
[0185] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0186] W1是N或C；
[0187] W2是N、NR9a或CR9b；
[0188] W3是N、NR10a或CR10b；
[0189] W4是N、NR11a或CR11b；
[0190] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0191] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0192] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 10a 11a 9b 10b 11b
余的R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；且剩余的R R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 10a 11a 9b 10b 11b
余的R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；且剩余的R R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
[0193] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三
4 4
个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三
4 4
个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0194] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0195] Rw是烷基；
[0196] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0197] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0198] J是O、NRx或S；
[0199] 每个t独立地是0-2的整数；
[0200] n是1或2；且
[0201] q是0-4的整数，
[0202] 其中该化合物被选择使得：当W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基和R2是氢或1 2
R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶。
R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶。
[0203] 在某些实施方式中，该式I的化合物被选择使得当W是CH；W1是C；Z是NH；R1和2
R 一起形成＝O；和q是0,则环A不是苯基。在某些实施方式中，该式I的化合物被选择
1 1 2 1 2
使得当i)W是CH；W 是C；Z是S；R 是氢或羟基和R 是氢或R 和R 一起形成＝O；则环A
1 1 2
不是吡啶和ii)当W是CH；W 是C；Z是NH；R 和R 一起形成＝O；和q是0,则环A不是苯基。
R 一起形成＝O；和q是0,则环A不是苯基。在某些实施方式中，该式I的化合物被选择
1 1 2 1 2
使得当i)W是CH；W 是C；Z是S；R 是氢或羟基和R 是氢或R 和R 一起形成＝O；则环A
1 1 2
不是吡啶和ii)当W是CH；W 是C；Z是NH；R 和R 一起形成＝O；和q是0,则环A不是苯基。
[0204] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH；W1是C；Z是S；R12 1 2
是氢或羟基和R 是氢或R 和R 一起形成＝O；则环A不是6元杂芳基环。
是氢或羟基和R 是氢或R 和R 一起形成＝O；则环A不是6元杂芳基环。
[0205] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH；W1是C；Z是S；R12 1 2
是氢或羟基和R 是氢或R 和R 一起形成＝O；则环A是稠合双环。
是氢或羟基和R 是氢或R 和R 一起形成＝O；则环A是稠合双环。
[0206] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH；W1是N；Z是S；R12
和R 是氢，则环A不是吡咯烷。
和R 是氢，则环A不是吡咯烷。
[0207] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH；W1是N；Z是S；R12
和R 是氢，则环A不是5元杂环基。
和R 是氢，则环A不是5元杂环基。
[0208] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH,Z是NH、R1和R2一4
起形成＝O,q是0和R 是吡啶基，则环A不是苯基。
起形成＝O,q是0和R 是吡啶基，则环A不是苯基。
[0209] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH,Z是NH、R1和R2一4
起形成＝O,q是0和R 是含氮杂芳基，则环A不是苯基。
起形成＝O,q是0和R 是含氮杂芳基，则环A不是苯基。
[0210] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH,Z是NH、R1和R2一4
起形成＝O,q是0和R 是单环杂芳基，则环A不是苯基.
起形成＝O,q是0和R 是单环杂芳基，则环A不是苯基.
[0211] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH,Z是NH、R1和R2一4
起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不是吡咯烷。
起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不是吡咯烷。
[0212] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当W是CH,Z是NH、R1和R2一4
起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不是含氮杂环基。
起形成＝O,q是0和R 是苯基，则环A不是含氮杂环基。
[0213] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当Z是N,R1和R2之一是甲基1 2 3 1
且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹
啉或异二氢吲哚。
且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹
啉或异二氢吲哚。
[0214] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物被选择使得当Z是N,R1和R2之一是甲基1 2 3 1
且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是含氮杂环基。在某些实施
1 2 1 2
方式中，本发明提供的化合物被选择使得当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是
3 1
H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是杂环基。
且R 和R 另一个是H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是含氮杂环基。在某些实施
1 2 1 2
方式中，本发明提供的化合物被选择使得当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是
3 1
H,q是0和R 是吡啶和W 是N,则环A不是杂环基。
[0215] 在某些实施方式中，本发明提供了式I的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢1 2 1 2
和卤素。在某些实施方式中，R 和R 各自是氢。在某些实施方式中，R 是氢和R 是卤素。
1 2 1 2
在某些实施方式中，R 和R 各自是卤素。在某些实施方式中，R 和R 各自独立地选自氢和
1 2 1 2
氟。在某些实施方式中，R 是烷氧基和R 是氢。在某些实施方式中，R 是羟基和R 是氢。
和卤素。在某些实施方式中，R 和R 各自是氢。在某些实施方式中，R 是氢和R 是卤素。
1 2 1 2
在某些实施方式中，R 和R 各自是卤素。在某些实施方式中，R 和R 各自独立地选自氢和
1 2 1 2
氟。在某些实施方式中，R 是烷氧基和R 是氢。在某些实施方式中，R 是羟基和R 是氢。
[0216] 在某些实施方式中，R3是氢或烷基。在某些实施方式中，R3是氢或甲基。在某些3
实施方式中，R 是氢。
实施方式中，R 是氢。
[0217] 在某些实施方式中，R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或1
多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
1 u x
基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x u x
或-RC(O)R,每个R 独立地是亚烷基或键；且每个R 独立地是氢或烷基。在某些实施方
4 4 1
式中，R 是环烷基或杂环基，其中R 是可选地被一个或多个Q 取代。
多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
1 u x
基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x u x
或-RC(O)R,每个R 独立地是亚烷基或键；且每个R 独立地是氢或烷基。在某些实施方
4 4 1
式中，R 是环烷基或杂环基，其中R 是可选地被一个或多个Q 取代。
[0218] 在某些实施方式中，R4是环己基、四氢呋喃基、吡啶基、苯基、吗啉基、环戊基、哌啶4
基、四氢-2H-吡喃基或2,3-二氢-1H-茚基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方
1 1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；每个Q 独立u x u x u
地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R，每个R 独x
立地是亚烷基或键；且每个R 独立地是氢或烷基。
基、四氢-2H-吡喃基或2,3-二氢-1H-茚基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方
1 1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；每个Q 独立u x u x u
地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R，每个R 独x
立地是亚烷基或键；且每个R 独立地是氢或烷基。
[0219] 在某些实施方式中，R4是环烷基，可选地被一个、两个或三个选自Q1的基团取代；1 u x u x
每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R,u x
每个R 独立地是亚烷基或键；且每个R 独立地是氢或烷基。
每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R,u x
每个R 独立地是亚烷基或键；且每个R 独立地是氢或烷基。
[0220] 在某些实施方式中，R4是环己基,可选地被羟基取代。
[0221] 在某些实施方式中，Y是键或–(CR5R6)q-；R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤5 6 5 6
代烷基或羟基烷基。在某些实施方式中，Y是键或–(CRR)q-；R 和R 各自独立地是氢、烷基或羟基烷基。在某些实施方式中，Y是键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2OH)-。
代烷基或羟基烷基。在某些实施方式中，Y是键或–(CRR)q-；R 和R 各自独立地是氢、烷基或羟基烷基。在某些实施方式中，Y是键、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2OH)-。
[0222] 在某些实施方式中，Z是O、S或NH。在某些实施方式中，Z是O或S。
[0223] 在某些实施方式中，每个W独立地是CR8或N；和R8是氢、卤素或烷基。在某些实8 8
施方式中，每个W是CR ；和R 是氢或烷基。在某些实施方式中，每个W是CH。
施方式中，每个W是CR ；和R 是氢或烷基。在某些实施方式中，每个W是CH。
[0224] 在某些实施方式中，环A是芳基或杂芳基，可选地被一个或多个选自Q2的取代基2 u y z u x x 2
取代；其中Q 是杂芳基、-RC(J)N(R)(R)或-RN(R)C(J)R，其中当Q 是杂芳基时可选地被一个或多个烷基取代；
取代；其中Q 是杂芳基、-RC(J)N(R)(R)或-RN(R)C(J)R，其中当Q 是杂芳基时可选地被一个或多个烷基取代；
[0225] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0226] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0227] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；且
[0228] J是O、NRx或S。
[0229] 在某些实施方式中，环A是杂芳基，可选地被一个或多个选自Q2的取代基取代；其2 u y z u x x 2
中Q 是杂芳基、-RC(J)N(R)(R)或-RN(R)C(J)R，其中当Q 是杂芳基时可选地被一个或多个烷基取代；
中Q 是杂芳基、-RC(J)N(R)(R)或-RN(R)C(J)R，其中当Q 是杂芳基时可选地被一个或多个烷基取代；
[0230] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0231] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0232] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；且
[0233] J是O、NRx或S。
[0234] 在某些实施方式中，本发明提供的是式I的化合物:
[0235]
[0236] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0237] R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基和烷氧基或R1和R2一起形成＝O；
[0238] R3是氢或烷基；
[0239] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0240] 每个Q1独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)
z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代；
3
每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
z u w u x x u x x u x w d y
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝NR)y x
N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂
3 3
环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代；
3
每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0241] Y是-(CR5R6)q-；
[0242] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0243] Z是O、S或NR7；
[0244] R7是氢或烷基；
[0245] 每个W独立地是CR8或N；
[0246] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0247] 环A是双环或三环杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0248] W1是N或C；
[0249] W2是N、NR9a或CR9b；
[0250] W3是N、NR10a或CR10b；
[0251] W4是N、NR11a或CR11b；
[0252] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0253] i)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 10a 11a 9b 10b 11b
余的R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；且剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；或
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 10a 11a 9b 10b 11b
余的R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；且剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；或
[0254] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选
2 9a 9b 11a 11b
自Q 的基团取代；且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢或烷基；
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选
2 9a 9b 11a 11b
自Q 的基团取代；且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢或烷基；
[0255] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0256] Rd是氢或烷基；
[0257] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0258] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0259] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0260] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0261] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0262] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0263] J是O、NRx或S；
[0264] 每个t独立地是0-2的整数；
[0265] n是1或2；且
[0266] q是0-4的整数，
[0267] 其中该化合物被选择使得当Z是N,R1和R2之一是甲基且R1和R2另一个是H,q是3 1
0和R 是吡啶和W 是N,环A不是1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
0和R 是吡啶和W 是N,环A不是1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
[0268] 在某些实施方式中，W1是N。在某些实施方式中，W1是C。
[0269] 在某些实施方式中，W2是N或CR9b，其中R9b是氢、氧代、羟基或烷基。在某些实施3 10b 10b 4 11b 11b
方式中，W 是N或CR ，其中R 是氢或烷基。在某些实施方式中，W 是N或CR ，其中R
2 9b 3 10b 4 11b 9b 10b
是氢或烷基。在某些实施方式中，W 是CR ；W 是CR ；W 是N或CR ；其中R 和R 与它们在其上取代的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式
2 11b
中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；R 是氢或烷基；
方式中，W 是N或CR ，其中R 是氢或烷基。在某些实施方式中，W 是N或CR ，其中R
2 9b 3 10b 4 11b 9b 10b
是氢或烷基。在某些实施方式中，W 是CR ；W 是CR ；W 是N或CR ；其中R 和R 与它们在其上取代的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式
2 11b
中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；R 是氢或烷基；
[0270] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0271] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0272] Rw是烷基；
[0273] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0274] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0275] J是O、NRx或S；且
[0276] 每个t独立地是0-2的整数。
[0277] 在某些实施方式中，W2是CR9b；W3是CR10b；W4是N；其中R9b和R10b与它们在其上2
取代的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或两个选自Q 的基团取代，其中
2 2
Q 是如本文别处所定义。在某些实施方式中，每个Q 独立地是卤素、氰基、烷基、卤代烷u x u y z u x u
基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u y x u w u x x u x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)
x u x w y y x
C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、
4 4
炔基、环烷基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
取代的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或两个选自Q 的基团取代，其中
2 2
Q 是如本文别处所定义。在某些实施方式中，每个Q 独立地是卤素、氰基、烷基、卤代烷u x u y z u x u
基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u y x u w u x x u x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)
x u x w y y x
C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、
4 4
炔基、环烷基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0278] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0279] Rw是烷基；
[0280] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0281] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0282] J是O、NRx或S；且
[0283] 每个t独立地是0-2的整数。
[0284] 在某些实施方式中，n是1或2。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，n是2。
[0285] 在某些实施方式中，q是0-4的整数。在某些实施方式中，q是0-3。在某些实施方式中，q是0-2。在某些实施方式中，q是0、1或2。在某些实施方式中，q是0。在某些实施方式中，q是1。在某些实施方式中，q是2。
[0286] 在某些实施方式中，本发明提供的是式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0287] R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基和卤素；
[0288] R3是氢或烷基；
[0289] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0290] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0291] Y是键或-(CR5R6)q-；
[0292] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0293] Z是O、S或NR7；
[0294] R7是氢或烷基；
[0295] 每个W独立地是CR8或N；
[0296] R8是氢、卤代烷基或烷基；
[0297] 环A是芳基或杂芳基；
[0298] W1是N或C；
[0299] W2是N、NR9a或CR9b；
[0300] W3是N、NR10a或CR10b；
[0301] W4是N、NR11a或CR11b；
[0302] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0303] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基；和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0304] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施
2
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；剩余的R R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施
2
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；剩余的R R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
[0305] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0306] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0307] Rw是烷基；
[0308] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0309] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0310] J是O、NRx或S；
[0311] 每个t独立地是0-2的整数；
[0312] n是1；且
[0313] q是0-2的整数。
[0314] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物
[0315]
[0316] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0317] R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基和卤素；
[0318] R3是氢或烷基；
[0319] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0320] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0321] Y是–(CR5R6)q-；
[0322] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0323] Z是O、S或NR7；
[0324] R7是氢或烷基；
[0325] 每个W独立地是CR8或N；
[0326] R8是氢、卤代烷基或烷基；
[0327] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0328] W1是N或C；
[0329] W2是N、NR9a或CR9b；
[0330] W3是N、NR10a或CR10b；
[0331] W4是N、NR11a或CR11b；
[0332] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0333] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或[0334] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施
2
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的
9a 11a 9b 11b 2
R 或R 是氢或烷基；且剩余的R 或R 独立地是氢或Q ；
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施
2
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的
9a 11a 9b 11b 2
R 或R 是氢或烷基；且剩余的R 或R 独立地是氢或Q ；
[0335] 每个Q2独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0336] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[0337] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0338] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0339] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0340] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0341] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0342] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0343] J是O、NRx或S；
[0344] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0345] q是0-2的整数；
[0346] 其中该化合物被选择使得：当i)W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基和R2是氢1 2 1 1 2
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶和ii)当W是CH；W 是C；Z是NH；R 和R 一起形成＝O；和q是0,则环A不是苯基。
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶和ii)当W是CH；W 是C；Z是NH；R 和R 一起形成＝O；和q是0,则环A不是苯基。
[0347] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物，其中每个Q1独立地是卤素、u x u x u氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷x
基或键；每个R 独立地是氢或烷基；和其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本
2
发明提供的是式II的化合物，其中环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；n是1且其它变量如本文别处所描述。
基或键；每个R 独立地是氢或烷基；和其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本
2
发明提供的是式II的化合物，其中环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；n是1且其它变量如本文别处所描述。
[0348] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物
[0349]
[0350] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0351] R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基和卤素；
[0352] R3是氢或烷基；
[0353] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0354] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0355] Y是–(CR5R6)q-；
[0356] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0357] Z是O、S或NR7；
[0358] R7是氢或烷基；
[0359] 每个W独立地是CR8或N；
[0360] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0361] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0362] W1是N或C；
[0363] W2是N、NR9a或CR9b；
[0364] W3是N、NR10a或CR10b；
[0365] W4是N、NR11a或CR11b；
[0366] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0367] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0368] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施
2
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施
2
方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩余的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；剩余的R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；
[0369] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0370] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0371] Rw是烷基；
[0372] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0373] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0374] J是O、NRx或S；
[0375] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0376] q是0-2的整数。
[0377] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物，其中环A是杂芳基，可选地被2
一个至四个选自Q 的取代基所取代，且其它变量如本文别处所描述。
一个至四个选自Q 的取代基所取代，且其它变量如本文别处所描述。
[0378] 在某些实施方式中，式II的化合物被选择使得：i)当W是CH；W1是N；Z是S；R1和2 1 2 4
R 是氢，则环A不是吡咯烷；ii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯
1 2 1 2
基，则环A不是吡咯烷和iii)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和
3 1
R 是吡啶和W 是N,环A不是异二氢吲哚。
R 是氢，则环A不是吡咯烷；ii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯
1 2 1 2
基，则环A不是吡咯烷和iii)当Z是N,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和
3 1
R 是吡啶和W 是N,环A不是异二氢吲哚。
[0379] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物，其中环A是双环或三环杂芳基且其它变量如本文别处所描述。
[0380] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0381] R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基和卤素；
[0382] R3是氢或烷基；
[0383] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0384] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0385] Y是–(CR5R6)q-；
[0386] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0387] Z是O、S或NR7；
[0388] R7是氢或烷基；
[0389] 每个W独立地是CR8或N；
[0390] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0391] 环A是杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0392] W1是N或C；
[0393] W2是N、NR9a或CR9b；
[0394] W3是N、NR10a或CR10b；
[0395] W4是N、NR11a或CR11b；
[0396] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[0397] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0398] ii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b或10b 11b
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 10a 11a 9b 10b 11b
余的R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；剩余的R R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；或
R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一
2
个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；剩
9a 10a 11a 9b 10b 11b
余的R 、R 和R 各自独立地是氢或烷基；剩余的R R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；或
[0399] iii)R9a和R10b、R9a和R10a、R9b和R10b、R9b和R10a、R10a和R11a、R10b和R11a、R10a和R11b10b 11b
或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂 芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三
2 9a 9b 11a 11b
个选自Q 的基团取代；且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢或烷基；
或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂 芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三
2 9a 9b 11a 11b
个选自Q 的基团取代；且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢或烷基；
[0400] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0401] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0402] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0403] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0404] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0405] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0406] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0407] J是O、NRx或S；
[0408] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0409] q是0-2的整数；
[0410] 其中该化合物被选择使得：当W是CH；W1是N；Z是S；R1和R2是氢，则环A不是吡咯烷。 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0411] R1和R2各自独立地选自氢、烷氧基和卤素；
[0412] R3是氢或烷基；
[0413] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0414] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0415] Y是–(CR5R6)q-；
[0416] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0417] Z是O、S或NR7；
[0418] R7是氢或烷基；
[0419] 每个W独立地是CR8或N；
[0420] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0421] 环A是双环杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0422] W1是N或C；
[0423] W2是N、NR9a或CR9b；
[0424] W3是CR10b；
[0425] W4是N；
[0426] R9a、R9b和R10b选自如下：
[0427] R9a和R10b或R9b和R10b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个2 9a 10b
选自Q 的基团取代；剩余的R 和R 是氢或烷基；
选自Q 的基团取代；剩余的R 和R 是氢或烷基；
[0428] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一 个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一 个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0429] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0430] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0431] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0432] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0433] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0434] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0435] J是O、NRx或S；
[0436] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0437] q是0-2的整数。
[0438] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物，其中W4是N；W2是N、NR9a或9b 3 10b 9a 10b 9b 10b
CR ；W 是CR ；且R 和R 或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环
基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、
2
两个或三个选自Q 的基团取代，且其它变量如本文别处所描述。
CR ；W 是CR ；且R 和R 或R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环
基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、
2
两个或三个选自Q 的基团取代，且其它变量如本文别处所描述。
[0439] 在某些实施方式中，本发明提供的是式II的化合物，其中R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个1 1
选自Q 的基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝u x u x 5 6
NOH、-ROR 或-RC(O)R ；Y是–(CRR)q-；
选自Q 的基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝u x u x 5 6
NOH、-ROR 或-RC(O)R ；Y是–(CRR)q-；
[0440] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0441] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、
[0442] 氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且
[0443] q是0；且其它变量如本文别处所描述。
[0444] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物
[0445]
[0446] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：1 2
[0447] R 和R 各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和羟基；3
[0448] R 是氢或烷基；4 4
[0449] R 是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
1
[0450] 每个Q 独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
5 6
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
5 6
[0451] Y是–(CRR)q-；5 6
[0452] R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0453] Z是O、S或NH；8
[0454] 每个W独立地是CR 或N；8
[0455] R 是氢、卤素、卤代烷基或烷基；2
[0456] 环A是杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q 的取代基所取代；2 9b
[0457] W 是N或CR ；3 10b
[0458] W 是N或CR ；4 11b
[0459] W 是N或CR ；9b 10b 11b
[0460] R 、R 和R 选自如下：9b 10b 11b 2
[0461] i)R 、R 和R 各自独立地是氢或Q ；或
[0462] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自2 9b 10b 11b 2
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
[0463] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0464] Rd是氢或烷基；
[0465] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0466] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0467] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0468] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0469] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0470] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0471] J是O、NRx或S；
[0472] 每个t独立地是0-2的整数；
[0473] n是1或2；且
[0474] q是0-4的整数。
[0475] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中每个Q1独立地是卤素、u x u x u氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷x
基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[0476] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物
[0477]
[0478] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0479] R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和羟基；
[0480] R3是氢或烷基；
[0481] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0482] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0483] Y是–(CR5R6)q-；
[0484] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0485] Z是O、S或NH；
[0486] 每个W独立地是CR8或N；
[0487] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0488] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0489] W2是N或CR9b；
[0490] W3是N或CR10b；
[0491] W4是N或CR11b；
[0492] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0493] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0494] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自2 9b 10b 11b
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
[0495] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0496] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0497] Rw是烷基；
[0498] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0499] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0500] J是O、NRx或S；
[0501] 每个t独立地是0-2的整数；
[0502] n是1或2；且
[0503] q是0-4的整数。
[0504] 在某些实施方式中，式III的化合物被选择使得：i)当W是CH；Z是S；R1和R2是1 2 4
氢，则环A不是吡咯烷；ii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯基，
1 2 1 2
则环A不是吡咯烷；和iii)当Z是NH,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和
3 1
R 是吡啶且W 是N,环A不是A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
氢，则环A不是吡咯烷；ii)当W是CH,Z是NH、R 和R 一起形成＝O,q是0和R 是苯基，
1 2 1 2
则环A不是吡咯烷；和iii)当Z是NH,R 和R 之一是甲基且R 和R 另一个是H,q是0和
3 1
R 是吡啶且W 是N,环A不是A不是哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉或异二氢吲哚。
[0505] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中环A是杂芳基，其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中环A是双环或三环杂芳基，且其它变量如本文别处所描述。
[0506] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0507] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0508] R3是氢或烷基；
[0509] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0510] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0511] Y是–(CR5R6)q-；
[0512] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0513] Z是O、S或NH；
[0514] 每个W独立地是CR8或N；
[0515] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0516] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0517] W2是N或CR9b；
[0518] W3是N或CR10b；
[0519] W4是N或CR11b；
[0520] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0521] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或
[0522] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自2 9b 10b 11b 2
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
[0523] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0524] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0525] Rw是烷基；
[0526] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0527] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0528] J是O、NRx或S；
[0529] 每个t独立地是0-2的整数；
[0530] n是1或2；且
[0531] q是0-2的整数。
[0532] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0533] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0534] R3是氢或烷基；
[0535] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0536] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0537] Y是–(CR5R6)q-；
[0538] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0539] Z是O、S或NH；
[0540] 每个W独立地是CR8或N；
[0541] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0542] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0543] W2是N或CR9b；
[0544] W3是N或CR10b；
[0545] W4是N或CR11b；
[0546] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0547] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0548] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自2 9b 10b 11b
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
[0549] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0550] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0551] Rw是烷基；
[0552] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0553] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0554] J是O、NRx或S；
[0555] 每个t独立地是0-2的整数；
[0556] n是1或2；且
[0557] q是0-2的整数。
[0558] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0559] R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和羟基；
[0560] R3是氢或烷基；
[0561] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0562] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0563] Y是–(CR5R6)q-；
[0564] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0565] Z是O、S或NH；
[0566] 每个W独立地是CR8或N；
[0567] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0568] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0569] W2是N或CR9b；
[0570] W3是N或CR10b；
[0571] W4是N或CR11b；
[0572] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0573] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或
[0574] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一 个实施方式中，一个、两个或三个选2 9b 10b 11b 2
自Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
自Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢或Q ；
[0575] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0576] Rd是氢或烷基；
[0577] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0578] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0579] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0580] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0581] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0582] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0583] J是O、NRx或S；
[0584] 每个t独立地是0-2的整数；
[0585] n是1；且
[0586] q是0-4的整数。
[0587] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0588] R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和羟基；
[0589] R3是氢或烷基；
[0590] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0591] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0592] Y是–(CR5R6)q-；
[0593] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0594] Z是O、S或NH；
[0595] 每个W独立地是CR8或N；
[0596] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0597] 环A是杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0598] W2是N或CR9b；
[0599] W3是N或CR10b；
[0600] W4是N或CR11b；
[0601] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0602] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0603] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自2 9b 10b 11b
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
[0604] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一 个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一 个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0605] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0606] Rw是烷基；
[0607] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0608] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0609] J是O、NRx或S；
[0610] 每个t独立地是0-2的整数；
[0611] n是1或2；且
[0612] q是0-4的整数；
[0613] 其中该化合物被选择使得：当i)当W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基和R2是1 2 1 1 2
氢或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶，和ii)W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则环A不是吡咯烷。
氢或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶，和ii)W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则环A不是吡咯烷。
[0614] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0615] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0616] R3是氢或烷基；
[0617] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0618] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0619] Y是–(CR5R6)q-；
[0620] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0621] Z是O、S或NH；
[0622] 每个W独立地是CR8或N；
[0623] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0624] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0625] W2是N或CR9b；
[0626] W3是N或CR10b；
[0627] W4是N或CR11b；
[0628] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0629] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0630] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自2 9b 10b 11b
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
[0631] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0632] Rd是氢或烷基；
[0633] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0634] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0635] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0636] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0637] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0638] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、 羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、 羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0639] J是O、NRx或S；
[0640] 每个t独立地是0-2的整数；
[0641] n是1或2；且
[0642] q是0-2的整数。
[0643] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中n是1和其它变量如本1
文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中每个Q 独立地u x u x u
是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立x
地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；n是1且其它变量如本文别处所描述。
文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中每个Q 独立地u x u x u
是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立x
地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；n是1且其它变量如本文别处所描述。
[0644] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0645] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0646] R3是氢或烷基；
[0647] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0648] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0649] Y是–(CR5R6)q-；
[0650] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0651] Z是O、S或NH；
[0652] 每个W独立地是CR8或N；
[0653] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0654] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0655] W2是N或CR9b；
[0656] W3是N或CR10b；
[0657] W4是N或CR11b；
[0658] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0659] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0660] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一 个实施方式中，一个、两个或三个选2 9b 10b 11b
自Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
自Q 的基团取代；且剩余的R 、R 和R 是氢、卤素或烷基；
[0661] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0662] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0663] Rw是烷基；
[0664] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0665] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0666] J是O、NRx或S；
[0667] 每个t独立地是0-2的整数；
[0668] n是1或2；且
[0669] q是0-2的整数。
[0670] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0671] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0672] R3是氢或烷基；
[0673] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0674] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0675] Y是–(CR5R6)q-；
[0676] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0677] Z是O、S或NH；
[0678] 每个W独立地是CR8或N；
[0679] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0680] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0681] W2是N或CR9b；
[0682] W3是N或CR10b；
[0683] W4是N或CR11b；
[0684] R9b和R10b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或两个选自Q2的基团取代；
[0685] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0686] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0687] Rw是烷基；
[0688] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0689] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0690] J是O、NRx或S；
[0691] 每个t独立地是0-2的整数；
[0692] R11b是氢；
[0693] n是1或2；且
[0694] q是0-2的整数。
[0695] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0696] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0697] R3是氢或烷基；
[0698] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0699] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0700] Y是–(CR5R6)q-；
[0701] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0702] Z是O、S或NH；
[0703] 每个W独立地是CR8或N；
[0704] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0705] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0706] W2是N或CR9b；
[0707] W3是N或CR10b；
[0708] W4是N或CR11b；
[0709] R9b和R10b与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或两个选自Q2的基团取代；
[0710] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0711] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0712] Rw是烷基；
[0713] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0714] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0715] J是O、NRx或S；
[0716] 每个t独立地是0-2的整数；
[0717] R11b是氢；
[0718] n是1或2；且
[0719] q是0-2的整数。
[0720] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0721] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0722] R3是氢或烷基；
[0723] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0724] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0725] Y是–(CR5R6)q-；
[0726] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0727] Z是O、S或NH；
[0728] 每个W独立地是CR8或N；
[0729] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0730] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0731] W2是N或CR9b；
[0732] W3是N或CR10b；
[0733] W4是N或CR11b；
[0734] R9b和R10b与它们连接的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或两2 2
个Q 基团取代,每个Q 独立地是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环u x u y z u x u x u x u y
烷基、杂芳基、杂环基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u y x u w u x x u x x u x w
(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该环烷基、杂芳基、杂环基可选地被一个或多个烷基取代；
个Q 基团取代,每个Q 独立地是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环u x u y z u x u x u x u y
烷基、杂芳基、杂环基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u y x u w u x x u x x u x w
(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该环烷基、杂芳基、杂环基可选地被一个或多个烷基取代；
[0735] R11b是氢或Q2；
[0736] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0737] Rw是烷基；
[0738] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0739] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0740] J是O、NRx或S；
[0741] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0742] q是0-2的整数。
[0743] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[0744] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0745] R3是氢或烷基；
[0746] R4是环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实1
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0747] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0748] Y是–(CR5R6)q-；
[0749] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0750] Z是O、S或NH；
[0751] 每个W独立地是CR8或N；
[0752] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0753] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0754] W2是N或CR9b；
[0755] W3是N或CR10b；
[0756] W4是N或CR11b；
[0757] R9b和R10b与它们连接的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或两2 2
个Q 基团取代,每个Q 独立地是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环u x u y z u x u x u x u y
烷基、杂芳基、杂环基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u y x u w u x x u x x u x w
(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该环烷基、杂芳基、杂环基可选地被一个或多个烷基取代；
个Q 基团取代,每个Q 独立地是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环u x u y z u x u x u x u y
烷基、杂芳基、杂环基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)z u y x u w u x x u x x u x w
(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该环烷基、杂芳基、杂环基可选地被一个或多个烷基取代；
[0758] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0759] Rw是烷基；
[0760] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0761] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0762] J是O、NRx或S；
[0763] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0764] q是0-2的整数。
[0765] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物其中：
[0766] R1和R2各自独立地选自氢、卤素和羟基；
[0767] R3是氢或烷基；
[0768] R4是环烷基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另1
一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0769] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0770] Y是-(CR5R6)q-；
[0771] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0772] Z是O、S或NH；
[0773] 每个W独立地是CR8或N；
[0774] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0775] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0776] W2是N或CR9b；
[0777] W3是N或CR10b；
[0778] W4是N或CR11b；
[0779] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0780] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或
[0781] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们在其上取代的原子一起形成芳基、杂芳基环，可9b 11b 2
选地被一个或两个选自Q2的基团取代；且剩余的R 或R 是氢或Q ；
选地被一个或两个选自Q2的基团取代；且剩余的R 或R 是氢或Q ；
[0782] 每个Q2是氢、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代；
[0783] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0784] Rw是烷基；
[0785] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0786] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0787] J是O、NRx或S；
[0788] 每个t独立地是0-2的整数；
[0789] n是1或2；且
[0790] q是0-4的整数。
[0791] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物其中：
[0792] R1和R2各自独立地选自氢、卤素和羟基；
[0793] R3是氢或烷基；
[0794] R4是环烷基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另1
一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0795] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0796] Y是-(CR5R6)q-；
[0797] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0798] Z是O、S或NH；
[0799] 每个W独立地是CR8或N；
[0800] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0801] 环A是杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[0802] W2是N或CR9b；
[0803] W3是N或CR10b；
[0804] W4是N或CR11b；
[0805] R9b、R10b和R11b选自如下：
[0806] i)R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[0807] ii)R9b和R10b或R10b和R11b与它们在其上取代的原子一起形成芳基、杂芳基环，可2 9b 10b 11b
选地被一个或两个选自Q 的基团取代；且剩余的R 、R or R 是氢或烷基；
选地被一个或两个选自Q 的基团取代；且剩余的R 、R or R 是氢或烷基；
[0808] 每个Q2是氢、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代；
[0809] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0810] Rw是烷基；
[0811] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0812] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0813] J是O、NRx或S；
[0814] 每个t独立地是0-2的整数；
[0815] n是1或2；且
[0816] q是0-4的整数。
[0817] 在某些实施方式中，本发明提供的是式III的化合物，其中W4是N；W2是CR9b；W3是10b 9b 10b
CR ；R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个
2
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；且其它变量如本文别处所描述。
CR ；R 和R 与它们连接的原子一起形成芳基或杂芳基环，可选地被一个或多个，在一个
2
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；且其它变量如本文别处所描述。
[0818] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物
[0819]
[0820] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中的变量如本文别处所描述。
[0821] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中
[0822] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0823] R3是氢或烷基；
[0824] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0825] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0826] Y是-(CR5R6)q-；
[0827] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0828] Z是O、S或NH；
[0829] 每个W独立地是CR8或N；
[0830] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0831] W1是N或C；
[0832] W2是N或CR9b；
[0833] R9b是氢或Q2；
[0834] W4是N或CR11b；
[0835] W5是N或CR13；
[0836] R11b和R13各自独立地是氢或Q2；
[0837] Q2是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0838] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基 烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳u x u u x u u y z u y z u x u烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0839] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[0840] Rd是氢或烷基；
[0841] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0842] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0843] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0844] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0845] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0846] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0847] J是O、NRx或S；
[0848] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0849] q是0-4的整数。
[0850] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R1和R2都是氢。在某些9b 11b
实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R 和R 各自独立地是氢、烷基或卤代烷基和其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其
1 u x u
中每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)x u x
R ；每个R 独立地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本 文别处所描
1
述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中每个Q 独立地是卤素、氧代、u x u x u
烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基或x 11b 13
键；每个R 独立地是氢或烷基；R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基且其它变量如本文别
4
处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R 是环烷基。
实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R 和R 各自独立地是氢、烷基或卤代烷基和其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其
1 u x u
中每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)x u x
R ；每个R 独立地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本 文别处所描
1
述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中每个Q 独立地是卤素、氧代、u x u x u
烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基或x 11b 13
键；每个R 独立地是氢或烷基；R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基且其它变量如本文别
4
处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R 是环烷基。
[0851] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R9b和R11b各自独立地是氢、卤素或烷基和其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是1
式IV的化合物，其中每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝u x u x u x
NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；和其它
1
变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中每个Qu x u x u
独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个Rx 11b 13
独立地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基和其它变量如本文别处所描述。
式IV的化合物，其中每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝u x u x u x
NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；和其它
1
变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中每个Qu x u x u
独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个Rx 11b 13
独立地是亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基和其它变量如本文别处所描述。
[0852] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
[0853] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0854] R3是氢或烷基；
[0855] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0856] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0857] Y是-(CR5R6)q-；
[0858] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0859] Z是O、S或NH；
[0860] 每个W独立地是CR8或N；
[0861] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0862] W1是N或C；
[0863] W2是N或CR9b；
[0864] R9b是氢或烷基；
[0865] W4是N或CR11b；
[0866] R11b是氢、卤素或烷基；
[0867] W5是N或CR13；
[0868] R13是氢、卤素或烷基；
[0869] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、u x u u y z u y z u x u x u杂环基,杂环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0870] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0871] Rw是烷基；
[0872] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0873] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0874] J是O、NRx或S；
[0875] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0876] q是0-4的整数。
[0877] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
[0878] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0879] R3是氢或烷基；
[0880] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0881] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0882] Y是-(CR5R6)q-；
[0883] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0884] Z是O、S或NH；
[0885] 每个W独立地是CR8或N；
[0886] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0887] W1是N或C；
[0888] W2是N或CR9b；
[0889] R9b是氢或烷基；
[0890] W4是N或CR11b；
[0891] R11b是氢或Q2；
[0892] Q2是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；；
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；；
[0893] W5是N或CR13；
[0894] R13是氢、卤素或烷基；
[0895] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳u x u u x u u y z u y z u x u烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0896] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0897] Rw是烷基；
[0898] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0899] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0900] J是O、NRx或S；
[0901] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0902] q是0-4的整数。
[0903] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
[0904] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0905] R3是氢或烷基；
[0906] R4是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个1
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0907] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0908] Y是-(CR5R6)q-；
[0909] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0910] Z是O、S或NH；
[0911] 每个W独立地是CR8或N；
[0912] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0913] W1是N或C；
[0914] W2是N或CR9b；
[0915] R9b是氢或烷基；
[0916] W4是N或CR11b；
[0917] R11b是氢、卤素或烷基；
[0918] W5是N或CR13；
[0919] R13是氢、卤素或烷基；
[0920] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0921] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0922] Rw是烷基；
[0923] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0924] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0925] J是O、NRx或S；
[0926] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0927] q是0-4的整数。
[0928] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R1和R2都是氢和其它变量如本文别处所描述。
[0929] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV的化合物，其中R11b和R13各自独立地是氢、卤素或烷基且其它变量如本文别处所描述。
[0930] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物
[0931]
[0932] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中的变量如本文别处所描述。
[0933] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中1 2
R 和R 各自独立地选自氢或卤素；
R 和R 各自独立地选自氢或卤素；
[0934] R3是氢或烷基；
[0935] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0936] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0937] Y是-(CR5R6)q-；
[0938] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0939] Z是O、S或NH；
[0940] 每个W独立地是CR8或N；
[0941] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0942] W4是N或CR11b；
[0943] W5是N或CR13；
[0944] R11b和R13各自独立地是氢或Q2；
[0945] Q2是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0946] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳u x u u x u u y z u y z u x u烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0947] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[0948] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[0949] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0950] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0951] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[0952] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[0953] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0954] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0955] J是O、NRx或S；
[0956] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0957] q是0-4的整数。
[0958] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0959] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0960] R3是氢或烷基；
[0961] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0962] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0963] Y是-(CR5R6)q-；
[0964] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0965] Z是O、S或NH；
[0966] 每个W独立地是CR8或N；
[0967] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0968] W4是N或CR11b；
[0969] R11b是氢、卤素或烷基；
[0970] W5是N或CR13；
[0971] R13是氢、卤素或烷基；
[0972] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、u x u u y z u y z u x u x u杂环基、杂环基烷基、 -ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[0973] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[0974] Rw是烷基；
[0975] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[0976] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[0977] J是O、NRx或S；
[0978] 每个t独立地是0-2的整数；且
[0979] q是0-4的整数。
[0980] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中W4是N且其它变量如本文别处所描述。
[0981] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中W4是N；W5是N；Q5和Q6各4 1
自独立地是氢、卤素或烷氧基；R 是环烷基，可选地被一个或两个选自Q 的基团取代；每个
1 u x u x
Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；且其它变量如本文别处所描述。
自独立地是氢、卤素或烷氧基；R 是环烷基，可选地被一个或两个选自Q 的基团取代；每个
1 u x u x
Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；且其它变量如本文别处所描述。
[0982] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中W4是N；W5是CR11b；R11b是5 6 4 1
氢；Q 和Q 各自独立地是氢、卤素或烷氧基；R 是环烷基，可选地被一个或两个选自Q 的
1 u x
基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x
或-RC(O)R ；且其它变量如本文别处所描述。
氢；Q 和Q 各自独立地是氢、卤素或烷氧基；R 是环烷基，可选地被一个或两个选自Q 的
1 u x
基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x
或-RC(O)R ；且其它变量如本文别处所描述。
[0983] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中Q1独立地是卤素、氧代、u x u x u烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基或x
键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[0984] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中W4是N；W5是CH或N；Q56 4
和Q 各自独立地是氢、卤素或烷氧基；R 是环己基,可选地被一个或两个羟基取代；且其它变量如本文别处所描述。
和Q 各自独立地是氢、卤素或烷氧基；R 是环己基,可选地被一个或两个羟基取代；且其它变量如本文别处所描述。
[0985] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中W是C；Z是S；W4是N；W55 6 3 5 6
是CH或N；Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷基或 烷氧基；R 是氢或烷基；Y是-(CRR)q-；
4
q是0；和R 是环烷基，可选地被一个或两个羟基取代。
是CH或N；Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷基或 烷氧基；R 是氢或烷基；Y是-(CRR)q-；
4
q是0；和R 是环烷基，可选地被一个或两个羟基取代。
[0986] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物，其中W是C；Z是S；W4是N；W55 6 3 5 6
是CH或N；Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；R 是氢或烷基；Y是-(CRR)q-；q
4
是0；和R 是环己基,可选地被一个或两个羟基取代。
是CH或N；Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；R 是氢或烷基；Y是-(CRR)q-；q
4
是0；和R 是环己基,可选地被一个或两个羟基取代。
[0987] 在某些实施方式中，本发明提供的是式V的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[0988] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[0989] R3是氢或烷基；
[0990] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[0991] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[0992] Y是-(CR5R6)q-；
[0993] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[0994] Z是O、S或NH；
[0995] 每个W独立地是CR8或N；
[0996] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[0997] W4是N或CR11b；
[0998] R11b是氢、卤素或烷基；
[0999] W5是N或CR13；
[1000] R13是氢、卤素或烷基；
[1001] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u y z u u x u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-ROROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R、-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1002] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1003] Rw是烷基；
[1004] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1005] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1006] J是O、NRx或S；
[1007] 每个t独立地是0-2的整数；且
[1008] q是0-4的整数。
[1009] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物
[1010]
[1011] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中
[1012] R3是氢或烷基；
[1013] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1014] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1015] Y是–(CR5R6)q-；
[1016] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1017] Z是O、S或NH；
[1018] W5是N或CH；
[1019] W4是N或CR11b；
[1020] R11b是氢或Q2；
[1021] Q2是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1022] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1023] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[1024] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1025] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1026] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1027] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[1028] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[1029] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、 羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、 羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[1030] J是O、NRx或S；
[1031] 每个t独立地是0-2的整数；且
[1032] q是0-4的整数。
[1033] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物，其中W4是N和其它变量如本1
文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物，其中Q 独立地是卤素、u x u x u
氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷x
基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物，其中Q 独立地是卤素、u x u x u
氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷x
基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[1034] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中[1035] R3是氢或烷基；
[1036] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1037] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1038] Y是–(CR5R6)q-；
[1039] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1040] Z是O、S或NH；
[1041] W5是N或CH；
[1042] W4是N或CR11b；
[1043] R11b是氢、卤素或烷基；
[1044] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、u x u u y z u y z u x u x u杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1045] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1046] Rw是烷基；
[1047] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1048] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1049] J是O、NRx或S；
[1050] 每个t独立地是0-2的整数；且
[1051] q是0-4的整数。
[1052] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中[1053] R3是氢或烷基；
[1054] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1055] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1056] Y是–(CR5R6)q-；
[1057] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1058] Z是O、S或NH；
[1059] W5是N或CH；
[1060] W4是N或CR11b；
[1061] R11b是氢、卤素或烷基；
[1062] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u y z u u x u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-ROROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x u w u x
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-C(＝NOR)R、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-C(＝NOR)R、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1063] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1064] Rw是烷基；
[1065] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1066] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1067] J是O、NRx或S；
[1068] 每个t独立地是0-2的整数；
[1069] q是0-4的整数。
[1070] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中[1071] R3是氢或烷基；
[1072] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1073] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1074] Y是–(CR5R6)q-；
[1075] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1076] Z是O、S或NH；
[1077] W5是N或CH；
[1078] W4是N或CR11b；
[1079] R11b是氢、卤素或烷基；
[1080] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、u x u u y z u y z u x u x u杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u y x u w u x x u x
OR 、-RC(J)N(R )(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-R N(R)C(J)R、-RN(R)C(J)
x u x w y y x
OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、
8 8
环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1081] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1082] Rw是烷基；
[1083] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1084] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1085] J是O、NRx或S；
[1086] 每个t独立地是0-2的整数；且
[1087] q是0-4的整数。
[1088] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VI的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中[1089] R3是氢或烷基；
[1090] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1091] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1092] Y是–(CR5R6)q-；
[1093] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1094] Z是O、S或NH；
[1095] W5是N或CH；
[1096] W4是N或CR11b；
[1097] R11b是氢、卤素或烷基；
[1098] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u y z u u x u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-ROROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x u w u x
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-C(＝NOR)R、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-C(＝NOR)R、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
8 8
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1099] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1100] Rw是烷基；
[1101] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1102] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1103] J是O、NRx或S；
[1104] 每个t独立地是0-2的整数；
[1105] q是0-4的整数。
[1106] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV、V或VI的化合物，其中W4是N,W5是N13 13
或CR ；R 是氢、卤素或烷基；且其它变量如本文别处 所描述。在某些实施方式中，本发明
4 5
提供的是式IV、V或VI的化合物，其中W 是N；W 是N或CH且其它变量如本文别处所描述。
或CR ；R 是氢、卤素或烷基；且其它变量如本文别处 所描述。在某些实施方式中，本发明
4 5
提供的是式IV、V或VI的化合物，其中W 是N；W 是N或CH且其它变量如本文别处所描述。
[1107] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV、V或VI的化合物，其中Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂芳u x u y z u x u x u x u烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1108] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1109] Rw是烷基；
[1110] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1111] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1112] J是O、NRx或S；
[1113] 每个t独立地是0-2的整数；
[1114] n是1或2；且
[1115] q是0-4的整数，且其它变量如本文别处所描述。
[1116] 在某些实施方式中，Q5和Q6各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴,氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、甲氧基或烷基羰基，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明5 6
提供的是式IV、V或VI的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、环烷基、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代，且其它变量如本文
5 6
别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV、V或VI的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷
5 6
基取代，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、甲氧基或烷基羰基，且其它变量如本文别处所描
5 6
述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴,氰基、烷基、烯基、炔基、环
5 6
烷基或甲氧基，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴、氰基、环烷基或甲氧基，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式
5 6
中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴或甲氧基，且其它变量如本文别处所描述。
提供的是式IV、V或VI的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、环烷基、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代，且其它变量如本文
5 6
别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IV、V或VI的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷
5 6
基取代，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、甲氧基或烷基羰基，且其它变量如本文别处所描
5 6
述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴,氰基、烷基、烯基、炔基、环
5 6
烷基或甲氧基，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴、氰基、环烷基或甲氧基，且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式
5 6
中，Q 和Q 各自独立地是氢、氘、氯、氟、溴或甲氧基，且其它变量如本文别处所描述。
[1117] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IV、V或VI的化合物，其中
[1118] R3是氢；
[1119] R4是环己基、四氢呋喃基、吡啶基、苯基、吗啉基、环戊基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基4
或2,3-二氢-1H-茚基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另
1 1
一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、u x u x
卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；
或2,3-二氢-1H-茚基，其中R 可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另
1 1
一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、u x u x
卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；
[1120] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1121] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1122] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔u x u y z u x u基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u w u x x u x x u x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)
w y y x
S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯
8 8
基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)
w y y x
S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯
8 8
基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1123] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1124] Rw是烷基；
[1125] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1126] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1127] J是O、NRx或S；
[1128] 每个t独立地是0-2的整数；
[1129] n是1或2；且
[1130] q是0-4的整数且其它变量如本文别处所描述。
[1131] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIa的化合物
[1132]
[1133] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1134] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[1135] R3是氢或烷基；
[1136] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1137] Y是-(CR5R6)q-；
[1138] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1139] Z是O、S或NH；
[1140] 每个W独立地是CR8或N；
[1141] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[1142] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1143] W1是N或C；
[1144] W2是N、NR9a或CR9b；
[1145] W3是N、NR10a或CR10b；
[1146] W4是N、NR11a或CR11b；
[1147] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[1148] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或[1149] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，其中该芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一个2
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 11a 9b 11b 2
基团取代；且剩余的R 或R 是氢或烷基和剩余的R 或R 是氢或Q ；
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 11a 9b 11b 2
基团取代；且剩余的R 或R 是氢或烷基和剩余的R 或R 是氢或Q ；
[1150] 每个Q2独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-C(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一 个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-C(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一 个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1151] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[1152] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1153] Rw是烷基；
[1154] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1155] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1156] J是O、NRx或S；
[1157] 每个t独立地是0-2的整数；
[1158] n是1或2；且
[1159] q是0-4的整数。
[1160] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIa的化合物，其中每个Q1独立地是卤u x u x u素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是x
亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[1161] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIa的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1162] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[1163] R3是氢或烷基；
[1164] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1165] Y是-(CR5R6)q-；
[1166] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1167] Z是O、S或NH；
[1168] 每个W独立地是CR8或N；
[1169] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[1170] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1171] W1是N或C；
[1172] W2是N、NR9a或CR9b；
[1173] W3是N、NR10a或CR10b；
[1174] W4是N、NR11a或CR11b；
[1175] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[1176] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[1177] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，其中该芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一个2
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩余的R 、R 或R 是氢或烷基和剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩余的R 、R 或R 是氢或烷基和剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
[1178] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环u x u u y z u y z u x u x u x u基 烷 基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u y x u w u x x u x x u x w
N(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
4 4
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1179] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1180] Rw是烷基；
[1181] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1182] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1183] J是O、NRx或S；
[1184] 每个t独立地是0-2的整数；
[1185] n是1或2；且
[1186] q是0-4的整数。
[1187] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIa的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1188] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[1189] R3是氢或烷基；
[1190] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1191] Y是-(CR5R6)q-；
[1192] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1193] Z是O、S或NH；
[1194] 每个W独立地是CR8或N；
[1195] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[1196] 环A是芳基、杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1197] W1是N或C；
[1198] W2是N、NR9a或CR9b；
[1199] W3是N、NR10a或CR10b；
[1200] W4是N、NR11a或CR11b；
[1201] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[1202] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[1203] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，其中该芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一个2
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩余的R 、R 或R 是氢或烷基和剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
或
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩余的R 、R 或R 是氢或烷基和剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
或
[1204] iii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在2
一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
9a 9b 11a 11b
且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢或烷基；
一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
9a 9b 11a 11b
且剩余的R 和R 或剩余的R 和R 各自独立地是氢或烷基；
[1205] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷u x u u x u u y z u y z u x u x u x u基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)y z u u y z u y x x x u w u x
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C(＝NOR)R、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)
x u x x u x w y y x
R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基
4
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团
4
取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1206] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1207] Rw是烷基；
[1208] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1209] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1210] J是O、NRx或S；
[1211] 每个t独立地是0-2的整数；
[1212] n是1或2；且
[1213] q是0-4的整数；
[1214] 其中该化合物经选择使得：i)当W是CH；W1是C；Z是S；R1是氢或羟基和R2是氢1 2 1 1 2
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶和ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则环A不是吡咯烷。
或R 和R 一起形成＝O；则环A不是吡啶和ii)当W是CH；W 是N；Z是S；R 和R 是氢，则环A不是吡咯烷。
[1215] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物
[1216]
[1217] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1218] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[1219] R3是氢或烷基；
[1220] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，一个至三个Q 基团取
3
代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1221] Y是-(CR5R6)q-；
[1222] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1223] Z是O、S或NH；
[1224] 每个W独立地是CR8或N；
[1225] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[1226] W1是N或C；
[1227] W2是N或CR9b；
[1228] R9b是氢或烷基；
[1229] W4是N或CR11b；
[1230] W5是N或CR13；
[1231] R11b和R13各自独立地是氢或Q2；
[1232] Q2是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4 4
或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1233] Q5和Q6各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳u x u u x u u y z u y z u x u烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，
其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
8 8
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1234] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[1235] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1236] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1237] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1238] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[1239] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[1240] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[1241] J是O、NRx或S；
[1242] 每个t独立地是0-2的整数；
[1243] n是1或2；且
[1244] q是0-4的整数。
[1245] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中每个Q1独立地是卤u x u x u素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是x
亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[1246] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中R1和R2都是氢。在某5 6
些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或烷基羰基，且其它变量如本文别处所描述。在某些
5 6
实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 是氢和Q 是卤素、氘、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或烷基羰基。在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合
5 6
物，其中Q 是氢和Q 是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或烷基羰基。在某些实施方
5 6
式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 是氢和Q 是卤素、氰基、环烷基、烷氧基或
5 6
烷基羰基。在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 是氢和Q 是溴、氯、氟、氰基、环丙基、甲氧基或甲基羰基。
些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或烷基羰基，且其它变量如本文别处所描述。在某些
5 6
实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 是氢和Q 是卤素、氘、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或烷基羰基。在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合
5 6
物，其中Q 是氢和Q 是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或烷基羰基。在某些实施方
5 6
式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 是氢和Q 是卤素、氰基、环烷基、烷氧基或
5 6
烷基羰基。在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIb的化合物，其中Q 是氢和Q 是溴、氯、氟、氰基、环丙基、甲氧基或甲基羰基。
[1247] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIII的化合物
[1248]
[1249] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物，其中：
[1250] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[1251] R3是氢或烷基；
[1252] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1253] Y是-(CR5R6)q-；
[1254] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1255] Z是O、S或NH；
[1256] 每个W独立地是CR8或N；
[1257] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[1258] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1259] W1是N或C；
[1260] W2是N、NR9a或CR9b；
[1261] W3是N、NR10a或CR10b；
[1262] W4是N、NR11a或CR11b；
[1263] R9a、R9b、R10a,R10b、R11aand R11b选自如下：
[1264] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢或Q2；或[1265] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基环，其中该芳基、杂芳基环可选地被一个或多个，在一个实2
施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；且剩余
9a 11a 9b 11b 2
的R 或R 是氢或烷基和剩余的R 或R 是氢或Q ；
施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；且剩余
9a 11a 9b 11b 2
的R 或R 是氢或烷基和剩余的R 或R 是氢或Q ；
[1266] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、卤素烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环u x u u x u u y z u y z u x u x u基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、 -RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、 -RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个
4 4
或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1267] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[1268] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1269] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1270] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1271] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[1272] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[1273] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[1274] J是O、NRx或S；
[1275] 每个t独立地是0-2的整数；
[1276] n是1或2；且
[1277] q是0-4的整数。
[1278] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIa、VIIb或VIII的化合物，其中：
[1279] R1和R2各自是氢；
[1280] R3是氢或烷基；
[1281] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝u xNOH或-RC(O)R ；
[1282] Y是–(CR5R6)q-；
[1283] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1284] Z是O、S或NH；
[1285] 每个W是CH；
[1286] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1287] W1是N或C；
[1288] W2是N、NR9a或CR9b；
[1289] W3是N、NR10a或CR10b；
[1290] W4是N、NR11a或CR11b；
[1291] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[1292] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[1293] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，其中该芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一个2
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩余的R 、R 或R 是氢或烷基或剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩余的R 、R 或R 是氢或烷基或剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
[1294] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)
z u w u x x u x x u x w y y x
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
z u w u x x u x x u x w y y x
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1295] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1296] Rw是烷基；
[1297] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1298] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1299] J是O、NRx或S；
[1300] 每个t独立地是0-2的整数；
[1301] n是1或2；且
[1302] q是0-4的整数。
[1303] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIII的化合物
[1304]
[1305] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物其中：
[1306] R1和R2各自独立地选自氢或卤素；
[1307] R3是氢或烷基；
[1308] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1309] Y是-(CR5R6)q-；
[1310] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1311] Z是O、S或NH；
[1312] 每个W独立地是CR8或N；
[1313] R8是氢、卤素、卤代烷基或烷基；
[1314] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1315] W1是N或C；
[1316] W2是N、NR9a或CR9b；
[1317] W3是N、NR10a或CR10b；
[1318] W4是N、NR11a或CR11b；
[1319] R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b选自如下：
[1320] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[1321] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基环，其中该芳基、杂芳基环可选地被一个或多个，在一个实2
施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；且剩余
9a 10a 11a 9b 10b 11b
的R 、R 或R 是氢或烷基或剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；且剩余
9a 10a 11a 9b 10b 11b
的R 、R 或R 是氢或烷基或剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
[1322] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)
z u w u x x u x x u x w y y x
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、 -RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
z u w u x x u x x u x w y y x
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、 -RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1323] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1324] Rw是烷基；
[1325] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1326] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1327] J是O、NRx或S；
[1328] 每个t独立地是0-2的整数；
[1329] n是1或2；且
[1330] q是0-4的整数。
[1331] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIIa、VIIb或VIII的化合物，其中：
[1332] R1和R2各自是氢；
[1333] R3是氢或烷基；
[1334] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝u xNOH或-RC(O)R ；
[1335] Y是–(CR5R6)q-；
[1336] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1337] Z是O、S或NH；
[1338] 每个W是CH；
[1339] 环A是芳基或杂芳基，可选地被一个至四个选自Q2的取代基所取代；
[1340] W1是N或C；
[1341] W2是N、NR9a或CR9b；
[1342] W3是N、NR10a或CR10b；
[1343] W4是N、NR11a或CR11b；
[1344] R9a、R9b、R10a,R10b、R11a和R11b选自如下：
[1345] i)R9a、R10a和R11a各自独立地是氢或烷基和R9b、R10b和R11b各自独立地是氢、氧代、羟基、卤素或烷基；或
[1346] ii)R9a和R10b、R9b和R10b、R9b和R10a、R10b和R11a、R10a和R11b或R10b和R11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，其中该芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一个2
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩 余的R 、R 或R 是氢或烷基或剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的
9a 10a 11a 9b 10b 11b
基团取代；且剩 余的R 、R 或R 是氢或烷基或剩余的R 、R 或R 是氢、卤素或烷基；
[1347] 每个Q2独立地是卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基u x u u y z u y z u x u x u x u y烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)
z u w u x x u x x u x w y y x
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
z u w u x x u x x u x w y y x
(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团
4 4
可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1348] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1349] Rw是烷基；
[1350] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1351] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1352] J是O、NRx或S；
[1353] 每个t独立地是0-2的整数；
[1354] n是1或2；且
[1355] q是0-4的整数。
[1356] 在某些实施方式中，本发明提供的是式VIII的化合物，其中每个Q1独立地是卤u x u x u素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是x
亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
亚烷基或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[1357] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IX的化合物
[1358]
[1359] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1360] R3是氢或烷基；
[1361] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂u x u u y z u y z u x u x u x u环基烷基、-ROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)OR、 -RC(J)
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
y z u w u x x u x x u x w d
N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR、＝NOR 或–C(＝y y x
NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基
3 3
和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团
3
取代；每个Q 独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1362] Y是–(CR5R6)q-；
[1363] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1364] Z是O、S或NH；
[1365] W4是N或CR11b；
[1366] W5是N或CR13；
[1367] R11b和R13各自独立地是氢或Q2；
[1368] 每个Q2独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷u x u u x u u y z u y z u x u基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)x u x u y z u u y z u y x x
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可
4 4 4
选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
R、-RC(J)OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)
x u w u x x u x x u x w y y x
R,-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可
4 4 4
选地被一个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1369] Q5和Q6各自独立地是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷u x u y z u x u x u基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u w u x x u x x u x w
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1370] Rd是氢或烷基；
[1371] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1372] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1373] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1374] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[1375] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[1376] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[1377] J是O、NRx或S；
[1378] 每个t独立地是0-2的整数；
[1379] n是1或2；且
[1380] q是0-4的整数。
[1381] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IX的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1382] R3是氢或烷基；
[1383] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1384] Y是–(CR5R6)q-；
[1385] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1386] Z是O、S或NH；
[1387] W4是N或CR11b；
[1388] R11b是氢、卤素或烷基；
[1389] W5是N或CR13；
[1390] R13是氢、卤素或烷基；
[1391] Q5和Q6各自独立地是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷u x u y z u x u x u基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-ROR、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)x u y z u w u x x u x x u x w
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环 烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RS(O)tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR
y y x
或–C(＝NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环 烷基、环烯基、芳
8 8
基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1392] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1393] Rw是烷基；
[1394] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1395] Ry和Rz各自独立地是氢或烷基；
[1396] J是O、NRx或S；
[1397] 每个t独立地是0-2的整数；
[1398] n是1或2；且
[1399] q是0-4的整数。
[1400] 在某些实施方式中，本发明提供的是式IX的化合物，其中每个Q1独立地是卤素、u x u x u氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷
11b 13
基或键；每个Rx独立地是氢或烷基；R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；且其它变量如
5 6
本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IX的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代，
5 6
且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氯、氟、溴或甲氧基且其它变量如本文别处所描述。
11b 13
基或键；每个Rx独立地是氢或烷基；R 和R 各自独立地是氢、卤素或烷基；且其它变量如
5 6
本文别处所描述。在某些实施方式中，本发明提供的是式IX的化合物，其中Q 和Q 各自独立地是氢、卤素、烷氧基、四唑或吡唑，其中该四唑和吡唑环可选地被一个或多个烷基取代，
5 6
且其它变量如本文别处所描述。在某些实施方式中，Q 和Q 各自独立地是氢、氯、氟、溴或甲氧基且其它变量如本文别处所描述。
[1401] 在某些实施方式中，本发明提供的是式X的化合物
[1402]
[1403] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1404] R3是氢或烷基；
[1405] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q1的基团取代；
[1406] 每个Q1独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、＝NORd或–C(＝NRy)N(Ry)ORx，其中该烷基、卤代烷基、 氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q3基团取代，在一个实施方式中，被一个至三个Q3基团取代；每个Q3独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1407] 每个Rd独立地是氢或烷基；
[1408] 每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或键；
[1409] Rw是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1410] 每个Rx独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[1411] Ry和Rz各自独立地选自以下(i)或(ii)：
[1412] (i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或
[1413] (ii)Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多7 7
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q 基团取代；每个Q 独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
[1414] Y是–(CR5R6)q-；
[1415] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1416] Z是O、S或NH；
[1417] W4是N或CR11b；
[1418] R11b是氢或Q2；
[1419] Q2是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤代烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、u x u u x u u y z u y z u x u x u杂环基烷基、-ROR、-ROROR、-RORN(R)(R)、-RN(R)(R)、-RSR、-RC(J)R、-RC(J)
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或-C＝(NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一
4 4 4
个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
x u y z u u y z u y x x x u
OR、-RC(J)N(R)(R)、-RC(J)RN(R)(R)、-RC(J)N(R)OR、-C( ＝ NOR)R,-RS(O)
w u x x u x x u x w y y x
tR、-RN(R)C(J)R、-RN(R)C(J)OR、-RN(R)S(O)tR 或-C＝(NR)N(R)OR，其中该烷基、卤代烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一
4 4 4
个或多个Q 基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q 基团取代，每个Q 独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤代烷基和羟基烷基；
[1420] W5是N或CR13；
[1421] R13是氢、卤素或烷基；且
[1422] q是0-4的整数。
[1423] 在某些实施方式中，本发明提供的是式X的化合物，其中每个Q1独立地是卤素、氧u x u x u代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-ROR 或-RC(O)R ；每个R 独立地是亚烷基x
或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
或键；每个R 独立地是氢或烷基；且其它变量如本文别处所描述。
[1424] 在某些实施方式中，本发明提供的是式X的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1425] R3是氢或烷基；
[1426] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1427] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1428] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1429] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1430] Y是–(CR5R6)q-；
[1431] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1432] Z是O、S或NH；
[1433] W4是N或CR11b；
[1434] R11b是氢、卤素或烷基；
[1435] W5是N或CR13；
[1436] R13是氢、卤素或烷基；且
[1437] q是0-4的整数。
[1438] 在某些实施方式中，本发明提供的是式XI的化合物
[1439]
[1440] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：3
[1441] R 是氢或烷基；1 u x
[1442] 每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x或-RC(O)R ；
u
u
[1443] 每个R 独立地是亚烷基或键；x
[1444] 每个R 独立地是氢或烷基；5 6
[1445] Y是–(CRR)q-；5 6
[1446] R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1447] Z是O、S或NH；4 11b
[1448] W 是N或CR ；11b
[1449] R 是氢、卤素或烷基；5 13
[1450] W 是N或CR ；13
[1451] R 是氢、卤素或烷基；且
[1452] q是0-4的整数。
[1453] 在某些实施方式中，本发明提供的是式XI的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：3
[1454] R 是氢或烷基；1 u x
[1455] 每个Q 独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RORu x或-RC(O)R ；
5 6
5 6
[1456] Y是–(CRR)q-；5 6
[1457] R 和R 各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1458] Z是O、S或NH；4 11b
[1459] W 是N或CR ；11b
[1460] R 是氢、卤素或烷基；5 13
[1461] W 是N或CR ；13
[1462] R 是氢、卤素或烷基；且
[1463] q是0-4的整数。
[1464] 在某些实施方式中，本发明提供的是式XII的化合物
[1465]
[1466] 或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1467] R3是氢或烷基；
[1468] R4是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R4可选地被一个或多个，在一个实施方1
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q 的基团取代；
[1469] 每个Q1独立地是卤素、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、＝NOH、-RuORxu x或-RC(O)R ；
[1470] 每个Ru独立地是亚烷基或键；
[1471] 每个Rx独立地是氢或烷基；
[1472] Y是–(CR5R6)q-；
[1473] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1474] Z是O、S或NH；
[1475] R11a是氢或烷基；
[1476] W6是N或CR14；
[1477] R14是氢或烷基；
[1478] a是0-4；且
[1479] q是0-4的整数。
[1480] 在某些实施方式中，本发明提供的是式XII的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物,其中：
[1481] R3是氢或烷基；
[1482] R4是环烷基，其中R4是可选地被羟基；
[1483] Y是–(CR5R6)q-；
[1484] R5和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
[1485] Z是O、S或NH；
[1486] R11a是氢或烷基；
[1487] W6是N或CR14；
[1488] R14是氢或烷基；
[1489] a是0-2；且
[1490] q是0-2的整数。
[1491] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物选自：
[1492] 2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1493] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1494] 2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1495] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇甲磺酸,
[1496] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
[1497] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
[1498] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1499] 2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1500] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1501] 2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1502] (1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1503] 2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1504] (1R,2R)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1505] 2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1506] (1S,2S)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1507] 2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1508] (R)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1509] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1510] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1511] (1R,2S)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1512] 1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1513] (S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基) 苯并[d]噻唑-2-胺,
[1514] N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1515] (1R,2R)-2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1516] 2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1517] N-苄基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1518] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1519] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1520] N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯并[d]噻唑-2-胺,
[1521] (1R,2R)-2-((6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1522] 2-((6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1523] N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1524] (1R,2R)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1525] 1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1526] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环戊醇,
[1527] 2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环戊醇,
[1528] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1529] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻唑-2-胺,
[1530] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1531] 2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1532] 1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨 基)哌啶-1-基)乙酮乙酸,
[1533] 1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮,
[1534] (R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺乙酸,
[1535] (R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1536] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1537] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-乙酸胺鎓,
[1538] (1R,2R)-2-((6-((2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1539] 2-((6-((2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1540] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1541] N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1542] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1543] 2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1544] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1545] 2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)苯酚,
[1546] (1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1547] 1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1548] (1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1549] 1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1550] (S)-N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1551] N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺,
[1552] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1553] 2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1554] N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-胺,
[1555] (1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1556] 2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1557] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪唑-4-氨甲酰,
[1558] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪唑-4-氨甲酰
[1559] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1560] 2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1561] (1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1562] 2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1563] (1R,2R)-2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1564] 2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1565] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1566] 2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1567] (1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1568] 1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1569] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈,
[1570] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈,
[1571] (1R,2R)-2-((6-((7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1572] 2-((6-((7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1573] (1R,2R)-2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1574] 2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1575] (1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1576] 1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1577] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1578] 2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1579] (1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1580] 2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1581] (1R,2R)-1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1582] 1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1583] (±)-(1R,2R)(1S,2S)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环庚醇,
[1584] 2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环庚醇,
[1585] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1586] 2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯 并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1587] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1588] 2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1589] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈,
[1590] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈,
[1591] (R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮,
[1592] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮,
[1593] (1R,2R)-2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1594] 2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1595] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1596] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1597] (1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1598] 1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1599] (R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮肟,
[1600] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮肟,
[1601] (1S,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇,
[1602] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇,
[1603] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇,
[1604] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1605] 2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1606] (1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1607] 1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1608] (S)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇,
[1609] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇,
[1610] (R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇,
[1611] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈,
[1612] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈,
[1613] ((1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇,
[1614] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇,
[1615] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1616] 2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1617] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1618] 2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1619] (1R,2R)-1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1620] 1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1621] (1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1622] 2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环 己醇,
[1623] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1624] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1625] (1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1626] 2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1627] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮,
[1628] 1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮,
[1629] (1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1630] 2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1631] 1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)环己醇,
[1632] (1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)环己基)甲醇,
[1633] (1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1634] 2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇,
[1635] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1636] 2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1638] 甲基3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯,
[1639] (1R,2R)-1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1640] 1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1641] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸,
[1642] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸,
[1643] (1R,2R)-2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1644] 2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1645] (1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1646] 2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1647] (1R,2R)-2-((6-((6-(甲基硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1648] 2-((6-((6-(甲基硫代)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1649] (1R,2R)-2-((6-((6-((甲基硫代)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1650] 2-((6-((6-((甲基硫代)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1651] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-腈,
[1652] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-腈,
[1653] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮,
[1654] 1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮,
[1655] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
[1656] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
[1657] N-羟基-3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲脒,
[1658] (1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻 唑-2-基)氨基)环己醇乙酸,
[1659] (1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1660] 2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1661] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
[1662] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰,
[1663] (1R,2R)-2-((6-((6-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1664] 2-((6-((6-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1665] (1R,2R)-2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1666] 2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1667] (1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1668] 2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1669] (1R,2R)-1-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚,
[1670] 1-((6-((9H-嘌 呤-9-基)甲 基) 苯并 [d]噻 唑-2-基)氨 基)-2,3- 二氢-1H-茚-2-酚,
[1671] (1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1672] 2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1673] (1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1674] 2-((6-((6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1675] (1R,2R)-2-((6-((6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1676] 2-((6-((6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨 基)环己醇,
[1677] N-((3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺,
[1678] N-((3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺,
[1679] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1680] 2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1681] N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,
[1682] N-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,
[1683] (1R,2R)-2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1684] 2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇,
[1685] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮,和
[1686] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮。
[1687] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物选自：
[1688] (1R,2R)-2-((6-((6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1689] 2-((6-((6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1690] (1R,2R)-2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1691] 2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1692] (1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1693] 2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1694] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1695] 2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1696] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1697] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1698] (1R,2R)-2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1699] 2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1700] 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮；
[1701] 1-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮；
[1702] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈；
[1703] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈；
[1704] (1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1705] 2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1706] (1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1707] 2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1708] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)环己醇；
[1709] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)环己醇；
[1710] (1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1711] 2-((6-((6-(1-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1712] 2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮乙酸酯；
[1713] 2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮；
[1714] 2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基) 甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮；
[1715] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈；
[1716] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈；
[1717] (1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1718] 2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1719] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1720] 2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1721] 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮；
[1722] 1-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮；
[1723] (1R,2R)-2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1724] 2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1725] (1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1726] 2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1727] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1728] 2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1729] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
[1730] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
[1731] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1732] 2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1733] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
[1734] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
[1735] (1R,2R)-2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1736] 2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1737] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1738] 2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1739] (1R,2R)-2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1740] 2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1741] (1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1742] 2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1743] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1744] 2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1745] (1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1746] 2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1747] ((1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1748] 2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1749] (1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1750] 2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1751] (1R,2R)-2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1752] 2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基) 氨基)环己醇；
[1753] ((1S,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1754] 2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1755] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1756] 2-((6-((5,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1757] (1R,2R)-2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1758] 2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1759] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,6-二腈；
[1760] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,6-二腈；
[1761] 3-((2-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
[1762] 3-((2-((2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；
[1763] (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1764] 2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1765] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1766] 2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1767] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰；
[1768] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰；
[1769] (1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1770] 2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基) 环己醇；
[1771] (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1772] 2-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1773] (1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1774] 2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1775] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇；
[1776] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇；
[1777] (1R,2R)-2-((6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1778] 2-((6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1779] (1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1780] 2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1781] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1782] 2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1783] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1784] 2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1785] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1786] 2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇；
[1787] (1R,2R)-2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1788] 2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2- 基)氨基)环己醇；
[1789] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1790] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1791] (1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1792] 2-((6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1793] (1R,2R)-2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1794] 2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1795] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)苯并[d噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1796] 2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)苯并[d噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1797] (1R,2R)-2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1798] 2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1799] (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1800] 2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1801] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1802] 2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1803] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1804] 2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1805] (1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1806] 2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1807] 反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1808] 4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1809] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1810] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1811] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1812] 2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1813] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1814] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1815] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1816] 2-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1817] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1818] 2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1819] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1820] 2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1821] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1822] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1823] (1R,2R)-2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1824] 2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1825] (1R,2R)-2-((6-((5-(2-羟基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1826] 2-((6-((5-(2-羟基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1827] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-氨甲酰；
[1828] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-氨甲酰；
[1829] (1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1830] 2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1831] (1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1832] 2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1833] (R)-N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1834] N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1835] (1R,2R)-2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1836] 2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1837] (1R,2R)-2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1838] 2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1839] (反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1840] (顺式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1841] 4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1842] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((1R,2R)-2-(甲基硫代)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1843] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(甲基硫代)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1844] (1R,2R)-2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1845] 2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1846] (1R,2R)-2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1847] 2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1848] (1R,2R)-2-((6-((5-(环己-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1849] 2-((6-((5-(环己-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1850] (1R,2R)-2-((6-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1851] 2-((6-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1852] (1R,2R)-2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1853] 2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1854] (1R,2R)-2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1855] 2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1856] (1R,2R)-2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1857] 2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1858] ((1R,2R)-2-((6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1859] 2-((6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1860] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1861] 2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1862] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻唑-2-胺；
[1863] ((1R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1864] 3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1865] (1R,2S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1866] 3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1867] ((1S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1868] 3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇；
[1869] 6-氯-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1870] 6-氯-1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1871] 2-((1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙腈；
[1872] 2-((1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙腈；
[1873] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1874] N-((1R,2R)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1875] N-(2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1876] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇；
[1877] 1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇；
[1878] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮；
[1879] 1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮；
[1880] (1R,2R)-2-((6-((7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1881] 2-((6-((7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1882] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮肟；
[1883] 1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮肟；
[1884] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1885] 2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1886] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮O-甲基肟；
[1887] 1-(3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮O-甲基肟；
[1888] (1R,2R)-2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1889] 2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1890] 7-氟-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1891] 7-氟-1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈；
[1892] (1R,2R)-2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1893] 2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1894] (1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二 氢-2H- 吡 喃-4- 基)-7-氟-1H- 苯 并[d] 咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1895] 2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1896] (1R,2R)-2-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基) 氨基)环己醇；
[1897] 2-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1898] 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-2-酮；
[1899] 1-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-2-酮；
[1900] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1901] 2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1902] (1R,2R)-2-((6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1903] 2-((6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1904] (1S,2S)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1905] 2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1906] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1907] 2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1908] (1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1909] 2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1910] (1R,2R)-2-((6-((7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1911] 2-((6-((7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1912] (1R,2R)-2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1913] 2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1914] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1915] 2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1916] N-((1R,2S)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1917] N-(2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
[1918] 3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮乙酸酯；
[1919] 3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮；
[1920] 3-氨基-1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮；
[1921] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈；
[1922] 3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈；
[1923] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮；
[1924] 1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮；
[1925] (3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
[1926] (3-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
[1928] (E)-3-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酸；
[1929] 3-(1-((2-((2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酸；
[1930] (1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1931] 2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1932] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1933] 2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1934] (1R,2R)-2-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1935] 2-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇；
[1936] (1S,2R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1937] 3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1938] (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1939] 3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1940] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1941] 3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1942] (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1943] 3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1944] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1945] 3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1946] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1947] 3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1948] (1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4- 三 唑 -1- 基 )-3H- 咪 唑 并 [4,5-b] 吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1949] 3-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d] 噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1950] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1951] 3-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；
[1952] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇；和
[1953] 3-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇。
[1954] 本发明还提供了本发明提供的化合物的同位素富集类似物。在某些药物中已经证实同位素富集(例如，氘化)能改善药物代谢动力学(“PK”)、药效动力学(“PD”)和毒理学特征。参见，例如，Lijinsky等人,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky 等 人 ,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold 等 人 ,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon 等 人 ,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello 等人,Metabolism,43:487(1994)；Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
[1955] 药物的同位素富集可被用于，例如，(1)减少或消除不想要的代谢产物，(2)提高亲代药物的半衰期，(3)减少实现所需效果的药剂的数量，(4)减少实现所需效果的药剂的量，(5)增加活性代谢产物的形成(如形成了活性代谢产物)，和/或(6)在特定组织中减少有害代谢产物的形成和/或为组合疗法形成更有效的药物和/或更安全的药物，不管该组合疗法是否是有意为之。
[1956] 将原子替换为其同位素通常会导致化学反应的反应速率的变化。该现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果C-H在化学反应的速率决定步骤(即，需要最高过渡态能量的步骤)中被破坏，则用氘取代该氢可引起反应速率的下降，该过程会变慢。该现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见，例如，Foster等人,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。
[1957] 氚(“T”)是氢的放射活性同位素，其用于研究、聚变反应堆、种子发生器和放射性药物。氚是原子核中有2个中字且原子量接近3的氢原子。它在自然环境中以极低的浓度存在，通常以T2O形式存在。氚缓慢衰退(半衰期＝12.3年)，并发射出无法穿透人皮肤外层的低能β粒子。体内照射是与该同位素有关的主要危害，且它必须在大量摄入时才会产生健康危害。与氘相比，应采用更少量的氚，以防达到有害水平。用氚(“T”)替代氢可导致比氘更强的键，产生更大的同位素效果。类似地，用同位素替换其它元 素，包括但不限13 14 33 34 36 15 17 18
于 C或 C替换碳、S、S或 S替换硫、N替换氮和 O或 O替换氧，也会提供类似的动
力学同位素效应。
于 C或 C替换碳、S、S或 S替换硫、N替换氮和 O或 O替换氧，也会提供类似的动
力学同位素效应。
[1958] 在另一个实施方式中，本发明提供了使用此处披露的化合物和组合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或立体异构体外消旋混合物对人和兽的被CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶活性调节或以其它方式受其影响的疾病、病症或状态进行局部或全身治疗的方法。
[1959] C.药物组合物的制剂
[1960] 本发明提供的药物组合物包含治疗活性量的一种或多种本发明提供的可用于预防、治疗或改善CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的疾病或其一种或多种症状的化合物。
[1961] 该组合物包含一种或多种本发明提供的化合物。该化合物可被配制成适当的药物制剂，例如用于口服施用的，溶液，悬浮液，片剂，分散片剂，丸剂，胶囊，粉末，缓释制剂或酏剂或者用于肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液，以及配制为透皮贴剂制剂和干粉吸入器。通常上述化合物采用本领域公知的技术和步骤被配制为药物组合物。
[1962] 在组合物中，有效量的一种或多种化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或外消旋立体异构体混合物或前药与合适的制药载体或溶媒相混合。该化合物在该组合物中的浓度能够在施用时有效传递能够治疗、预防或改善CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的疾病的量。
[1963] 该组合物通常被配制为可进行单剂量施用。为了配制组合物，可将一定重量分数的化合物以使所治疗的疾病被减轻或改善的有效浓度溶解、悬浮、分散或以其它方式混合在选定的溶媒中。适用于施用本发明提供的化合物的药物载体包括本领域技术人员已知的适于特定施用模式的任意载体或溶媒。
[1964] 此外，该化合物可配制为该组合物中的单一药物活性成分，或者可联合其它活性成分。包含组织靶向脂质体(例如，肿瘤靶向脂质体)的脂质体悬浮液也可被用作药学可接受的载体。这些可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，脂质体制剂可参照本领域已知的方法进行制备。简单而言，可通过在烧瓶中干燥(drying down)蛋磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7:3)形成如多层囊泡(MLV)等脂质体。添加含于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的本发明提供的化合物的溶液，然后振荡烧瓶直至脂质膜被分散。洗涤所得的囊泡以去除未封装的化合物，离心粒状化，然后重悬浮于PBS。
[1965] 该活性化合物以足以显示治疗有用效果、且不对所治疗患者产生不想要的副作用的有效量包含在药学可接受的载体中。该治疗有效量浓度可通过在此处所述的体外和体内系统中测试化合物，然后从其外推为人用剂量进行经验确定。
[1966] 在该药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于该活性化合物的吸收、失活和排泄速率，该化合物的物理化学特性，给药方案，施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，该传递的量足以改善CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的疾病的一种或多种症状。
[1967] 典型地治疗有效的剂量应当生成从约1ng/ml至约50-100μg/ml的活性成分血清浓度。典型地，该药物组合物提供了约10mg至约4,000mg化合物/公斤体重/天的剂量。可制备药物单位剂量形式以提供每个剂量单位形式约10mg至约1000mg，在某些实施方式中，从约10mg至约500mg、从约20mg至约250mg或从约25mg至约100mg的必要活性成分或必要成分组合。在某些实施方式中，该药物单位剂量形式被制备为提供约10mg、20mg、25mg、
50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必要活性成分。
50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必要活性成分。
[1968] 该活性成分可立即施用，或者可被分为一定量的更小剂量，从而以一定的时间间隔施用。应理解，确切的剂量和治疗时间与待治疗疾病有关，并可通过已知的测试方案经验测定或可从体内或体外测试数据推断得到。应注意浓度和剂量值也可随着待缓和的疾病的严重性而有所变化。应当进一步理解，对于任何特定的对象，应根据被施用该组合物的人员的个体需求或管理施用的人员的专业判断随时间调整具体的剂量方案，且此处提供的浓度范围仅作为范例，无意对所主张的组合物的范围或实施构成限制。
[1969] 药学可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚或酯、盐、酯、水合物、溶剂化物和前药形式。可通过选择衍生物使得其药物代谢动力学属性优于相应的中性化合物。
[1970] 因此，有效量的此处所述的一种或多种该化合物或其药学可接受的衍生物与适当的用于全身、区域或局部施用的药物载体或溶媒混合以形成药物组合物。所包含的化合物的量可有效改善或者有效治疗或预防CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的疾病的一种或多种症状。活性化合物在该组合物中的浓度将取决于该活性化合物的吸收、失活和排泄速率，给药方案，施用量，具体的制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。
[1971] 该化合物预期以适当的途径施用，包括但不限于，口服，肠胃外，直肠，区域和局部施用。对于口服施用，可配制胶囊和片剂。该组合物呈液态、半液态或固态形式，并可配制为适于各种施用途径的形式。
[1972] 用于肠胃外、皮肤内、皮下或区域应用的溶液或悬浮液可包括如下任意成分：无菌稀释剂，例如注射用水，盐溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇，二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇和甲基对羟苯甲酸酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲液，例如醋酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐；以及调节张力的药剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可装入由制成玻璃、塑料或其它适当材料的安瓿、一次性注射器或者单或多剂量的小瓶中。
[1973] 例如，当化合物显示溶解性不足时，可使用增溶化合物的方法。该种方法已为本领域技术人员所知，并包括，但不限于，使用共溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如 或者溶解于碳酸氢钠水溶液。
[1974] 在混合或添加该化合物时，所得的混合物可以是溶液，悬浮液，乳液等。所得混合物的形式取决于多种因素，包括目标施用模式以及该化合物在所选载体或溶媒中的可溶性。在一个实施方式中，该有效浓度足以改善待治疗的疾病、病症或状态的症状，并可通过经验确定。
[1975] 该药物组合物可作为包含适当数量的该化合物或其药学可接受的衍生物的单位剂型(例如，片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液，以及油水乳液)施用至人和动物。典型地，该治疗活性化合物及其衍生物被配制为单位剂型或多重剂型进行施用。此处所用的单位剂型指本领域已知的适用于人和动物对象并单独包装的物理分散单元。每个单位剂量包含了足以生成所需治疗效果的预定数量的该治疗活性化合物，以及所需的药物载体、溶媒或稀释剂。单位剂型的范例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可部分施用或者施用多份。多重剂型是包装在单独容器中的多个相同的单位剂型，并以分离的单位剂型施用。示范性的多重剂型包括小瓶，片剂或胶囊的瓶子或品脱或加仑瓶。因此，多重剂型是不被分离包装的多个单位剂型。
[1976] 还可制备缓释制剂。缓释制剂的适当的范例包括，含有此处提供的该化合物的固体疏水聚合物的半透基质，其中该基质呈现为固定形状的物品，例如，膜或微胶囊。缓释基质的范例包括水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸甲酯)，或聚(乙烯醇))，聚乳酸，L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸盐的共聚物，非降解乙烯-醋酸乙烯酯，可降解乳酸-羟基乙酸TM共聚物，如LUPRONDEPOT (由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和多聚-D-(-)-3-羟丁酸。亚乙基-醋酸乙烯酯和乳酸-羟基乙酸等聚合物能够在100天以上释放分子，某些水凝胶可在更短的时间内释放蛋白。当包于胶囊内的化合物在身体内存留较长时间时，它们可能由于暴露在37℃的潮湿环 境下而变性或聚集，从而导致生物活性的丧失及其结构的可能改变。可根据所涉及的作用机制设计合理的稳定化策略。例如，如果据发现该聚集机制是通过硫-二硫化物交换形成分子间S-S键，则可通过修饰硫氢基残基，从酸性溶液冻干，控制含水量，使用适当的添加剂，和形成特定的聚合物基质组合物实现稳定化。
[1977] 可制备包含在0.005％至100％范围的活性成分，并以无毒性载体平衡的剂型或组合物。对于口服施用，可通过混合物任意常用赋形剂(例如，药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠)形成药学可接受的非毒性组合物。该种组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉剂和缓释剂型，例如，但不限于，植入和微胶囊化的传递系统，以及可生物降级、生物相容性聚合物，例如胶原蛋白、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他。制备这些组合物的方法已为本领域技术人员所知。预期的组合物可包含约0.001％至100％的活性成分，在某些实施方式中，约0.1-85％或通常约75-95％的活性成分。
[1978] 该种活性化合物或药学可接受的衍生物可与防止该化合物被身体迅速清除的载体(例如延时配方或涂层)进行制备。
[1979] 该组合物可包含其它活性化合物以获得所需的属性组合。本发明提供的化合物或本发明所述其药学可接受的衍生物还可与另一本领域已知对此处涉及的一种或多种疾病或医学病症(例如，CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的疾病)有治疗价值的药理试剂为治疗或预防目的一起有益地施用。应理解，该种联合疗法构成了此处提供的该组合物和治疗方法的另一方面。
[1980] 1.用于口服施用的组合物
[1981] 口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶囊、颗粒和整装粉剂。口服片剂的类型包括压缩的、可咀嚼的片剂以及可包有肠溶衣、糖衣或膜的片剂。胶囊可以是硬胶囊或软凝胶胶囊，而颗粒和粉末可提供为非泡腾或泡腾形式，并混合了其它本领域技术人员已知的成分。
[1983] 结合剂的范例包括微晶纤维素、黄芪树胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松子和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括，但不限于，胶体二氧化硅。崩解剂包括交联 羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任意批准的水溶性FD和C染料，其混合物；以及悬浮在水合氧化铝中的水不溶的FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂(如糖精)和任意数量的喷雾干燥调味料。调味剂包括从水果等植物中提取的天然调味料，以及能产生快感的合成化合物的混合物，例如，但不仅限于，薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂酸醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜覆层包括羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸。
[1984] 当需要口服施用时，该化合物可提供于在胃内的酸性环境中对其进行保护的组合物中。例如，该组合物可配制在能在胃中保持完整性，并在肠中释放该活性化合物的肠溶衣中。该组合物联合解酸剂或其它该类成分进行配制。
[1985] 当该剂量单位形式为胶囊时，它可在上述类型的物质外包含液体载体(例如脂肪油)。此外，剂量单位形式可包含各种可改变该剂量单位的物理形式的其它物质，例如，糖衣和其它肠溶剂。该化合物还可作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、喷洒剂(sprinkle)、口香糖等。糖浆中除了该活性化合物外可包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料以及着色剂和调味剂。
[1986] 该活性物质还可与其它不减弱目标作用的活性物质混合，或者与补充该目标作用的物质(例如解酸剂、H2阻断剂和利尿剂)相混合。该活性成分为此处所述的化合物或其药学可接受的衍生物。可包含更高浓度，最高为质量比约98％的该种活性成分。
[1987] 包含在片剂中的药学可接受的载体为结合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂以及润湿剂。肠溶片剂由于肠溶衣而能抵御胃酸的作用，并在中性或碱性的肠内溶解或崩解。糖衣片为压缩片剂，其中应用了不同层的药学可接受的物质。包膜片为压缩片剂，其包覆了聚合物或其它适用的覆层。复压片为采用前述药学可接受的物质通过一个以上压缩循环压制的片剂。着色剂也可用于上述剂型。调味剂和甜味剂可用于压缩片、糖衣片、复压片和咀嚼片。调味和甜味剂可特别用于咀嚼片和锭剂的形成。
[1988] 液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或从非泡腾颗粒复原的悬浮液以及从泡腾颗粒复原的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆。乳液或者为水包油型，或者为油包水型。
[1989] 酏剂为透明、甜味的水醇制剂。用于酏剂的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆为糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液，并可能包含防腐剂。乳液是一种两项体系，其中一种液体以细小颗粒形式完全分散在另一种液体中。用于乳液的药学可接受的载体为非水溶液，乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学可接受的悬浮剂和防腐剂。将复原为液体口服剂型的用于非泡腾颗粒的药学可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。将复原为液体口服剂型的用于泡腾颗粒的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂可用于上述所有剂型。
[1990] 溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的范例包括甘油、尼泊金甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。用于乳液的非水性液体的范例包括矿物油和棉花籽油。乳化剂的范例包括明胶、阿拉伯树胶、斑脱土以及表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、胶质、黄芪胶、硅酸镁铝以及阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖，糖浆，甘油和人工甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂酸醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括重碳酸钠和碳酸钠。着色剂包括任意批准的水溶性FD和C染料，及其混合物。调味剂包括从水果等植物中提取的天然调味料，以及能产生快感的合成化合物的混合物。
[1991] 对于固体剂型，该含于例如碳酸丙烯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或悬浮液可装填在凝胶胶囊中。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液，可以足量的药学可接受的液体载体(例如水)稀释，从而便于量取施用。
[1992] 替代性地，液体或半固体口服剂型可通过将该活性化合物或盐溶解或分散在植物油、甘油、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二酯)和其它该类载体中，并将这些溶液或悬浮液包封于硬或软凝胶胶囊壳中得到制备。其它有用的制剂包括，但不限于，包含此处提供的化合物，二烷基化单或聚亚烷基二醇，包括但不限于，1.2,2-二甲氧基甲烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，四甘醇二甲醚，聚乙二醇-350-二甲醚，聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指该聚乙二醇的大约平均分子量，以及一种或多种抗氧化剂，例如二丁基羟基甲苯(BHT)，二丁基羟基茴香醚(BHA)，没食子酸丙酯，维生素E，对苯二酚，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏血酸，苹果酸，山梨糖醇，磷酸，硫二丙酸及其酯类，和二硫代氨基甲酸盐的制剂。
[1993] 其它的制剂包括，但不限于，包含药学可接受的缩醛的水醇溶液。在该类剂型中所用的醇为具有一个或多个羟基基团的任意药学可接受的、水 混容的溶剂，包括但不限于，丙二醇和乙醇。缩醛包括，但不限于，低级烷基醛(例如乙醛二乙缩醛)的二(低级烷基)缩醛。
[1994] 在所有的实施方式中，片剂和胶囊制剂可参照本领域技术人员的已知技术进行覆层，从而改变或维持该活性成分的解离。因此，例如，它们可以常规的可肠内消化的包衣(例如水杨酸苯酯，蜡和醋酸纤维素邻苯二甲酸)进行覆层。
[1995] 2.可注射物、溶液和乳液
[1996] 本发明还包括肠胃外施用，其一般特征为通过皮下、肌肉或静脉注射。可注射物可制备为常规的形式，可以是液体溶液或悬浮液，适于在注射前配制为溶液或悬浮液的固体形式，或者作为乳液。适用的赋形剂为，例如，水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，根据需要，待施用的该药物组合物还可包含微量的无毒性辅助物质，例如润湿或乳化剂，pH缓冲剂，稳定剂，助溶剂，以及其它该类药剂，例如，醋酸钠，山梨醇单月桂酸酯，油酸三乙醇胺以及环式糊精。在一个实施方式中，该组合物作为水溶液被施用，其中赋形剂为羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。在一个实施方式中，该水溶液包含约1％至约50％HPBCD。在一个实施方式中，该水溶液包含约1％、3％、5％、10％或约20％HPBCD。
[1997] 本发明还预期通过缓慢释放或持续释放系统的灌输，维持恒定的剂量水平。简单而言，本发明提供的化合物被分散在不溶于体液中的固相内部基质(solid inner matrix)中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丁基丙烯酸甲酯，塑化或未塑化聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚乙醇对苯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，碳酸盐岩有机硅共聚物，亲水聚合物，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶，胶原蛋白，交联聚乙烯醇和交联部分水解聚醋酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合物膜(如聚乙烯，聚丙烯，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与醋酸乙烯酯共聚物，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯，离子聚对苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡胶，环氧氯丙烷橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三聚物，以及乙烯/乙烯氧基醇共聚物)所包围。该化合物在释放速率控制步骤中扩散通过该外部聚合物膜。在该类肠胃外组合物中包含的活性化合物的比例高度依赖于它的特性性质，以及该化合物的活性和该对象的需求。
[1998] 该组合物的肠胃外施用包括静脉，皮下和肌肉施用。肠胃外施用的制剂包括易于注射的无菌溶液，无菌干燥可溶性产品(例如冻干粉)，易于在使用前与溶剂混合的制剂(例如可皮下注射片剂)，易于注射的无菌悬 浮液，易于在使用前与溶媒混合的无菌干燥可溶性产品以及无菌乳液。该溶液可以是水溶液或非水溶液。
[1999] 在静脉施用时，适用的载体包括生理盐水或磷酸缓冲盐(PBS)，以及包含增厚剂和助溶剂(例如，葡萄糖，聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。
[2000] 用于肠胃外制剂的药学可接受的载体包括水性溶媒，非水性溶媒，抗菌剂，等张剂，缓冲液，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，乳化剂，掩蔽剂或螯合剂，以及其它药学可接受的物质。
[2001] 水性溶媒的范例包括氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗右旋糖注射液、无菌注射用水、右旋糖和乳酸盐Ringers注射液。非水性肠胃外溶媒包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。应向包含苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵的包装于多剂量容器的肠胃外制剂添加抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。等张剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80( 80)。金属离子的掩蔽和螯合剂包括EDTA。药学可接受的载体还包括用于水混容性溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
[2002] 可调节该药学活性化合物的浓度，使得注射提供可生成所需药理作用的有效量。如本领域所知，确切剂量取决于该患者或动物年龄、体重和状况。
[2003] 单位剂量的肠胃外制剂包装于安瓿，小瓶或带有针头的注射器中。如本领域已知和实践，所有的肠胃外施用的制剂应当被灭菌。
[2004] 举例而言，静脉或动脉输注包含活性化合物的无菌水溶液是有效的施用模式。另一实施方式是包含活性物质的无菌水性或油性溶液或悬浮液，根据需要注射以生成所需的药理活性。
[2005] 可注射物设计用于局部或全身施用。一般地，治疗有效剂量经配制包含针对待治疗组织的至少约0.1％w/w至约90％w/w或更高，例如超过1％w/w的活性化合物浓度。该活性成分可立即施用，或者可被分为一定量的更小剂量，从而以一定的时间间隔施用。应理解，确切的剂量和治疗时间与待治疗疾病有关，并可通过已知的测试方案经验测定或可从体内或体外测试数据推断得到。应注意浓度和剂量值也可随着待待治疗个体的年龄而有所变化。应当进一步理解，对于任何特定的对象，应根据被施用该制剂的人员的个体需求或管理施用的人员的专业判断随时间调整具体的剂量方 案，且此处提供的浓度范围仅作为范例，无意对所主张的制剂的范围或实施构成限制。
[2006] 该化合物可以微粒化或其它适当的形式被悬浮，或者可被衍生化以生成更为易溶的活性产物或生成前药。所得混合物的形式取决于多种因素，包括目标施用模式以及该化合物在所选载体或溶媒中的可溶性。该有效浓度足以改善疾病的症状，并可通过经验确定。
[2007] 3.冻干粉
[2008] 此处还感兴趣的是冻干粉，其可复原为溶液、乳液和其它混合物进行施用。它们还可被复原并配制为固体或凝胶。
[2009] 该无菌冻干粉可通过将此处提供的化合物或其药学可接受的衍生物溶解于适当的溶剂后制备。该溶剂可包含增强稳定性的赋形剂或该粉末或由该粉末制备的复原溶液的药理成分。可使用的赋形剂包括，但不限于，右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖、羟丙基-β-环糊精(HPBCD)或其它适当的药剂。该溶剂还可包含缓冲液，例如柠檬酸盐，磷酸钠或钾或者本领域技术人员已知的其它该类缓冲液，典型地，该缓冲液约为中性pH。。对该溶液进行无菌过滤后，在本领域技术人员已知的标准条件下进行冻干，以提供所需的剂型。一般而言，该所得的溶液将被分配到小瓶中进行冻干。每个小瓶将包含单独剂量(10-1000mg、100-500mg、10-500mg、50-250mg或25-100mg)或多重剂量的该化合物。该冻干粉将被贮存在适当的条件下，例如约4℃下或室温下。
[2010] 以注射用水复原该冻干粉提供了用于肠胃外施用的剂型。为进行复原，可在每毫升无菌水或其它合适的载体中添加约1-50mg，约5-35mg，或约9-30mg的冻干粉。确切的数量取决于所选的化合物。该中数量可通过经验确定。
[2011] 4.区域施用
[2012] 可按照描述制备区域混合物，以进行局部和全身施用。所得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并被配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、涂剂、悬浮液、酊剂、膏剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带，皮肤贴剂或任意其它适于区域施用的剂型。
[2013] 该化合物或其药学可接受的衍生物可被配制成气雾剂以进行区域应用，例如吸入。用于向呼吸道施用的该类剂型可作为用于喷雾器的气雾剂或溶液，或者作为用于吸入的微细粉末，其可单独使用或与乳糖等惰性载体混合。在该情况下，该剂型的颗粒将典型地具有小于50微米或小于10微米的直径。
[2014] 该化合物可配制进行局部或区域应用，例如以凝胶、乳膏和涂剂的形式区域应用于(例如眼中的)皮肤和粘膜，以及应用于眼部或脑池内或椎管内。在透皮传递和向眼部或粘膜施用，或者吸入疗法中可考虑区域施用。也可施用单独活性化合物的或是联合其它药学可接受的赋形剂的鼻部溶液。
[2015] 这些溶液，特别是针对眼部使用的溶液，可配制为pH约5-7，具有适当的盐的0.01％-10％等张溶液。
[2016] 5.用于其它施用途径的组合物
[2017] 本发明还预期其它施用途径，例如区域应用，透皮贴剂以及直肠施用。
[2018] 例如，用于直肠施用的药物剂型为用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。此处所用的直肠栓剂表示用于插入直肠的固体，其在体温下溶化或软化，从而释放一种或多种药理或治疗活性成分。用于直肠栓剂的药学可接受的物质为碱或溶媒以及提高熔点的药剂。碱的范例包括可可脂(可可油)，甘油-明胶，carbowax(聚乙二醇)和脂肪酸的单、双和甘油三酸脂的适当混合物。可使用各种碱的组合。用于提高栓剂熔点的药剂包括鲸蜡和蜡。
直肠栓剂可通过压缩法或通过制模进行制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3克。
直肠栓剂可通过压缩法或通过制模进行制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3克。
[2019] 用于直肠施用的片剂和胶囊可采用相同的药学可接受的物质，通过口服施用制剂相同的方法进行制备。
[2020] 6.缓释组合物
[2021] 此处提供的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释方式或给药装置进行给药。其范例包括，但不限于，披露于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123； 和 4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，
5,639,476，5,354,556，5,639,480，5,733,566，5,739,108，5,891,474，5,922,356，
5,972,891，5,980,945，5,993,855，6,045,830，6,087,324，6,113,943，6,197,350，
6,248,363，6,264,970，6,267,981，6,376,461,6,419,961，6,589,548，6,613,358，
6,699,500以及6,699的内容，其内容分别在此援引加入。该剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释。本领域技术人员已知的适用控释剂型(包括此处所述的剂型)可简便的选用于此处提供的活性成分。
5,639,476，5,354,556，5,639,480，5,733,566，5,739,108，5,891,474，5,922,356，
5,972,891，5,980,945，5,993,855，6,045,830，6,087,324，6,113,943，6,197,350，
6,248,363，6,264,970，6,267,981，6,376,461,6,419,961，6,589,548，6,613,358，
6,699,500以及6,699的内容，其内容分别在此援引加入。该剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释。本领域技术人员已知的适用控释剂型(包括此处所述的剂型)可简便的选用于此处提供的活性成分。
[2022] 所有的控释药物产品的共同目标为较其非控释对照改进药物疗法。理想情况下，一种优化设计的控释制剂在药物治疗中的使用以通过最小量的药物治愈或在最短的时间内控制症状为特征。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者适应性。此外，控释制剂可用于影 响作用发生的时间以及其它特征，例如药物的血液水平以及从而影响副(例如，不良)作用的发生。
[2023] 多数控释制剂通过设计在最初释放能够迅速产生所需的疗效的药物(活性成分)量，然后逐渐地并且持续地释放另一药物量以在更长的时间内维持该种治疗或预防效果的水平。为在体内维持该种药物的恒定水平，该药物应当从该剂型中以一定速率释放从而能够取代被代谢或从体内排泄的药物量。活性成分的控释可受到各种条件刺激，包括，但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
[2024] 在某些实施方式中，该药剂可通过输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用模式进行施用。在一个实施方式中，可使用泵。在另一个实施方式中，可使用聚合材料。在仍然另一个实施方式中，控释系统可被放置在治疗靶标附近，即，从而仅需要全身剂量的一部分。在部分实施方式中，控释装置被导入对象体内不适当免疫激活或肿瘤位点的附近。该活性成分可被分散在不溶于体液中的固相内部基质(solid inner matrix)中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丁基丙烯酸甲酯，塑化或未塑化聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚乙醇对苯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，碳酸盐岩有机硅共聚物，亲水聚合物，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶，胶原蛋白，交联聚乙烯醇和交联部分水解聚醋酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合物膜(如聚乙烯，聚丙烯，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与醋酸乙烯酯共聚物，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯，离子聚对苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡胶，环氧氯丙烷橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三聚物，以及乙烯/乙烯氧基醇共聚物)所包围。然后该活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过该外部聚合物膜。在该类肠胃外组合物中包含的活性成分的比例高度依赖于它的特殊性质，以及该对象的需求。
[2025] 7.靶向制剂
[2026] 本发明提供的化合物或其药学可接受的衍生物还可配制为靶向待治疗对象的身体的特定组织、受体或其它区域。许多该类靶向方法已为本领域技术人员公知。所有该种靶向方法均预期用于本发明的组合物。靶向方法的非限制性范例可参见，例如，美国 专 利6,316,652,6,274,552,6,271,359,6,253,872,6,139,865,6,131,570,6,120,751,6,071,495,6,060,082,6,048,736,6,039,975,6,004,534,5,985,307,5,972,366,5,900,252,5,840,674,5,759,542和5,709,874。
[2027] 在一个实施方式中，包含组织靶向脂质体(例如，肿瘤靶向脂质体)的脂质体悬浮液也可被用作药学可接受的载体。这些可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。简单而言，可通过在烧瓶中干燥(drying down)蛋磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7:3)形成如多层囊泡(MLV)等脂质体。添加含于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的本发明提供的化合物的溶液，然后振荡烧瓶直至脂质膜被分散。洗涤所得的囊泡以去除未封装的化合物，离心粒状化，然后重悬浮于PBS。
[2028] D.化合物活性的评估
[2029] 已有标准的生理、药理和生物化学方法来测试该化合物，以鉴定具有调节CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶活性的生物活性的化合物。
[2030] 该种试验包括，例如，生物化学试验如结合试验、放射性结合试验以及各种基于细胞的试验。
[2031] 在某些实施方式中，本发明披露的化合物在M-NFS-60细胞增殖试验中被测试以测定其针对CSF1R的细胞效力。M-NFS-60是小鼠单核细胞，其增殖依赖于配体M-CSF与其受体CSF1R的结合。CSF1R激酶活性的抑制将减少生长和/或导致细胞死亡。该试验评估了化合物作为CSF1R抑制剂的效力，并通过活细胞测量了Alamar蓝试剂的减少。实施例部分描述了一种示例性的试验。
[2032] 在某些实施方式中，按Fabian等人,Nature Biotechnology2005,23,329-336所述进行竞争结合试验。
[2033] 在一个实施方式中，本发明的化合物被发现对FLT3激酶具有大约或小于约150nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对FLT3激酶具有约1nM或更少、约3nM或更少、约5nM或更少、0.1-2nM、2-5nM、5-10nM、10-25nM、25-50nM或50-150nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对FLT3激酶具有小于约50、25、10、5、4、3、2或1nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对FLT3激酶具有小于约5nM、3nM或1nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对FLT激酶具有大约或小于约50nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对KIT激酶具有约1nM或更少、约3nM或更少、0.1-2nM、
2-5nM、5-10nM或10-25nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对KIT激酶具有小于约10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物对KIT激酶具有大约或小于约5nM、3nM或1nM的Kd。
2-5nM、5-10nM或10-25nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对KIT激酶具有小于约10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物对KIT激酶具有大约或小于约5nM、3nM或1nM的Kd。
[2034] 在一个实施方式中，本发明的化合物被发现对PDGFRβ激酶具有大约或小于约100nM或50nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合 物对PDGFRβ激酶具有约1nM或更少、约3nM或更少、0.1-2nM、2-5nM、5-10nM或10-25nM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对PDGFRβ激酶具有小于约10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物对PDGFRβ激酶具有大约或小于约5nM、3nM或1nM的Kd。
[2035] 在一个实施方式中，本发明的化合物被发现对CSF1R激酶具有大约或小于约1μM的Kd。在一个实施方式中，本发明的化合物被发现对CSF1R激酶具有小于约1、0.5、0.1或0.01μM的Kd。在一个实施方式中，本发明提供的化合物对CSF1R激酶具有小于约300、200、
100、50、10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物对CSF1R激酶具有大约或小于约5nM、3nM或1nM的Kd。
100、50、10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物对CSF1R激酶具有大约或小于约5nM、3nM或1nM的Kd。
[2036] E.化合物和组合物的使用方法
[2037] 本发明还提供了使用所披露的化合物和组合物或其或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物、外消旋立体异构体混合物或前药治疗、预防或改善通过蛋白激酶活性介导或以其它方式受其影响疾病或病症或者通过蛋白激酶活性介导或以其它方式受其影响疾病或病症的一种或多种症状的方法(参见，Krause和Van Etten,N Engl J Med(2005)353(2):172-187,Blume-Jensen和Hunter,Nature(2001)411(17):355-365和Plowman等人,DN&P,7:334-339(1994))。
[2038] 在某些实施方式中，本发明提供了治疗如下疾病或病症的方法：
[2039] 1)癌，包括Kit-介导和/或CSF1R-介导的癌,腺癌,鳞状细胞癌,腺鳞癌,畸胎癌,头颈癌,脑癌,颅内癌,成胶质细胞瘤包括PDGFR-介导的成胶质细胞瘤,多形性
恶性胶质瘤包括PDGFR-介导的多形性恶性胶质瘤,成神经细胞瘤,喉癌,多发性内分泌腺瘤综合症2A和2B(MENS2A和MENS2B)包括RET-介导的MENS,甲状腺癌,包括散发的
和甲状腺髓样癌,乳头状甲状腺癌,甲状旁腺癌包括任何RET-介导的甲状腺癌,小囊甲状腺癌,间变甲状腺癌,支气管类癌,燕麦细胞癌,肺癌,小细胞肺癌包括flt-3和/
或Kit-介导的小细胞肺癌,胃/胃癌,胃肠癌,胃肠道间质瘤(GIST)包括Kit-介导的
GIST和PDGFRα–介导的GIST,结肠癌,结肠直肠癌,胰腺癌,胰岛细胞癌,肝脏/肝
癌,肝脏转移瘤,膀胱癌、肾细胞癌包括PDGFR-介导的肾细胞癌,生殖泌尿道癌,卵巢
癌包括Kit-介导的和/或PDGFR-介导的和/或CSF1R-介导的卵巢癌,子宫内膜癌包括
CSF1R-介导的子宫内膜癌,子宫颈癌,乳腺癌包括Flt-3-介导的和/或PDGFR-介导的
和/或CSF1R-介导的乳腺癌,前列腺癌包括Kit-介导的前列腺癌,生殖细胞肿瘤包括
Kit-介导的生殖细胞肿瘤,精原细胞瘤包括Kit-介导的精原细胞瘤,无性细胞瘤,包括Kit- 介导的无性细胞瘤,黑素瘤包括PDGFR-介导的黑素瘤,骨转移瘤包括CSF1R-介导的骨转移瘤,转移性肿瘤包括VEGFR-介导的和/或CSF1R转移性肿瘤,基质肿瘤,神经内
分泌瘤,肿瘤血管发生包括VEGFR-介导的和/或CSF1R-介导的肿瘤血管发生,混合性中胚叶瘤；
恶性胶质瘤包括PDGFR-介导的多形性恶性胶质瘤,成神经细胞瘤,喉癌,多发性内分泌腺瘤综合症2A和2B(MENS2A和MENS2B)包括RET-介导的MENS,甲状腺癌,包括散发的
和甲状腺髓样癌,乳头状甲状腺癌,甲状旁腺癌包括任何RET-介导的甲状腺癌,小囊甲状腺癌,间变甲状腺癌,支气管类癌,燕麦细胞癌,肺癌,小细胞肺癌包括flt-3和/
或Kit-介导的小细胞肺癌,胃/胃癌,胃肠癌,胃肠道间质瘤(GIST)包括Kit-介导的
GIST和PDGFRα–介导的GIST,结肠癌,结肠直肠癌,胰腺癌,胰岛细胞癌,肝脏/肝
癌,肝脏转移瘤,膀胱癌、肾细胞癌包括PDGFR-介导的肾细胞癌,生殖泌尿道癌,卵巢
癌包括Kit-介导的和/或PDGFR-介导的和/或CSF1R-介导的卵巢癌,子宫内膜癌包括
CSF1R-介导的子宫内膜癌,子宫颈癌,乳腺癌包括Flt-3-介导的和/或PDGFR-介导的
和/或CSF1R-介导的乳腺癌,前列腺癌包括Kit-介导的前列腺癌,生殖细胞肿瘤包括
Kit-介导的生殖细胞肿瘤,精原细胞瘤包括Kit-介导的精原细胞瘤,无性细胞瘤,包括Kit- 介导的无性细胞瘤,黑素瘤包括PDGFR-介导的黑素瘤,骨转移瘤包括CSF1R-介导的骨转移瘤,转移性肿瘤包括VEGFR-介导的和/或CSF1R转移性肿瘤,基质肿瘤,神经内
分泌瘤,肿瘤血管发生包括VEGFR-介导的和/或CSF1R-介导的肿瘤血管发生,混合性中胚叶瘤；
[2040] 2)肉瘤包括PDGFR-介导的肉瘤，骨肉瘤,骨原性肉瘤,骨癌,神经胶质瘤包括PDGFR-介导的和/或CSF1R-介导的神经胶质瘤,星形细胞瘤,血管瘤包括VEGFR-介导的血管瘤,Kaposi肉瘤,癌肉瘤,血管肉瘤包括VEGFR3-介导的血管肉瘤,淋巴管肉瘤包括VEGFR3-介导的淋巴管肉瘤；
[2041] 3)液体瘤,骨髓瘤,多发性骨髓瘤,白血病,骨髓增生性疾病(MPD),急性骨髓性白血病(AML)包括flt-3介导的和/或KIT-介导的和/或CSF1R-介导的急性骨髓性
白血病,慢性骨髓性白血病(CML)包括Flt-3-介导的和/或PDGFR-介导的慢性骨髓性
白血病,骨髓增生异常白血病包括Flt-3-介导的骨髓增生异常白血病,急性成巨核细胞白血病，CSF1R-介导的急性成巨核细胞白血病,骨髓增生异常综合症,包括Flt-3介导的和/或Kit-介导的骨髓增生异常综合症(MDS),特发性嗜酸粒细胞增多综合症(HES)包括PDGFR-介导的HES,慢性嗜酸细胞性白血病(CEL)包括PDGFR-介导的CEL,慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML),肥大细胞白血病包括Kit-介导的肥大细胞白血病或全身性肥大细胞增多症包括Kit-介导的全身性肥大细胞增多症；以及
白血病,慢性骨髓性白血病(CML)包括Flt-3-介导的和/或PDGFR-介导的慢性骨髓性
白血病,骨髓增生异常白血病包括Flt-3-介导的骨髓增生异常白血病,急性成巨核细胞白血病，CSF1R-介导的急性成巨核细胞白血病,骨髓增生异常综合症,包括Flt-3介导的和/或Kit-介导的骨髓增生异常综合症(MDS),特发性嗜酸粒细胞增多综合症(HES)包括PDGFR-介导的HES,慢性嗜酸细胞性白血病(CEL)包括PDGFR-介导的CEL,慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML),肥大细胞白血病包括Kit-介导的肥大细胞白血病或全身性肥大细胞增多症包括Kit-介导的全身性肥大细胞增多症；以及
[2042] 4)淋巴瘤,Hodgkin淋巴瘤,淋巴(细胞)增生症,急性成淋巴细胞性白血病(ALL),B-cell急性成淋巴细胞性白血病,T-cell急性成淋巴细胞性白血病,天然杀伤
(NK)细胞白血病,B-cell淋巴瘤,T-cell淋巴瘤和天然杀伤(NK)细胞淋巴瘤,任一个可被Flt-3介导和/或PDGFR-介导,Langerhans细胞组织细胞增生症包括CSF1R-介导的和flt-3-介导的Langerhans细胞组织细胞增生症,肥大细胞瘤和肥大细胞症；
(NK)细胞白血病,B-cell淋巴瘤,T-cell淋巴瘤和天然杀伤(NK)细胞淋巴瘤,任一个可被Flt-3介导和/或PDGFR-介导,Langerhans细胞组织细胞增生症包括CSF1R-介导的和flt-3-介导的Langerhans细胞组织细胞增生症,肥大细胞瘤和肥大细胞症；
[2043] 2)非恶性增殖疾病；动脉粥样硬化包括CSF1R-介导的动脉粥样硬化或PDGFR-介导的动脉粥样硬化,血管成形术后的再狭窄包括PDGFR-介导的再狭窄和纤维增殖性疾病例如闭塞性细支气管炎和特发性骨髓纤维化,两者均可被PDGFR-介导,肺纤维化和肥胖和肥胖诱导的胰岛素耐受性,任一个可被CSF1R介导；
[2044] 5)炎性疾病或免疫障碍包括自身免疫病,其包括，但不限于,组织移植排斥,移植物抗宿主病,创伤愈合,肾病,多发性硬化,甲状腺炎,1型糖尿病,肉状瘤病,变应性鼻炎,肾炎,Alzheimer病,炎性肠病包括Crohn病和溃疡性结膜炎(UC),全身性红斑
狼疮(SLE),皮肤红斑狼疮(SLE),狼疮肾炎,肾小球性肾炎,关节炎,骨关节炎,类风湿
性关节炎,银屑病关节炎, 炎性关节炎,骨质酥松症,哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD),过敏性哮喘,强直性脊柱炎,包括被flt-3-介导的和/或CSF1R-介导的和/或KIT-介导
的任意前述疾病；
狼疮(SLE),皮肤红斑狼疮(SLE),狼疮肾炎,肾小球性肾炎,关节炎,骨关节炎,类风湿
性关节炎,银屑病关节炎, 炎性关节炎,骨质酥松症,哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD),过敏性哮喘,强直性脊柱炎,包括被flt-3-介导的和/或CSF1R-介导的和/或KIT-介导
的任意前述疾病；
[2045] 6)骨病包括与骨的矿化、形成和吸收有关的病症,包括但不限于骨质酥松症,糖皮质素诱导的骨质酥松症,牙周炎,癌症治疗导致的骨损失,假体周围骨质溶解,Paget病,高钙血症,恶性高钙血症,骨髓炎和骨痛；和
[2046] 7)病毒或细菌病原体介导的感染性疾病和脓毒病,包括KIT-介导的和/或CSF1R-介导的脓毒病。
[2047] 本发明还提供了使用本发明提供的化合物和组合物或其药学可接受的衍生物调节细胞、组织或整个生物体中激酶的活性或亚细胞分布的方法。在一个实施方式中，本发明还提供了使用本发明提供的化合物和组合物或其药学可接受的衍生物调节细胞、组织或整个生物体中FLT3活性的方法。在一个实施方式中，本发明还提供了使用本发明提供的化合物和组合物或其药学可接受的衍生物调节细胞、组织或整个生物体中CSF1R活性的方法。在一个实施方式中，本发明还提供了使用本发明提供的化合物和组合物或其药学可接受的衍生物调节细胞、组织或整个生物体中KIT活性的方法。
[2048] 在一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗与肿瘤有关的骨质溶解、骨质酥松症(包括卵巢切除术诱导的骨质损失)、整形移植失败、肾炎和肾小球性肾炎、移植排斥(包括肾和骨髓同种移植和皮肤异种移植)、肥胖、Alzheimer病和Langerhans细胞组织细胞增生症。在一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗慢性皮肤病，包括牛皮癣。
[2049] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗牙周炎、Langerhans细胞组织细胞增生症、骨质酥松症、Paget骨病(PDB)、癌症治疗导致的骨损失、假体周围骨质溶解、糖皮质素诱导的骨质酥松症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和/或炎性关节炎的方法。
[2050] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗骨病，包括与骨的矿化、形成和吸收有关的疾病，包括但不限于骨质酥松症，Paget病,高钙血症,恶性高钙血症,骨质溶解,骨髓炎和骨痛的方法。
[2051] 在一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗癌症,包括但不限于液体肿瘤,头颈癌,(源于唇,口腔,口咽,咽下部,喉,鼻咽,鼻腔和鼻窦或唾液腺)；肺癌,包括小细胞肺癌,非小细胞肺癌；胃肠道癌,包括食管癌,胃癌,结肠直肠癌,肛门癌,胰
腺癌,肝癌,胆囊癌,肝外胆管癌,法特壶腹癌；乳腺癌；妇科癌,包括，子宫颈癌,子宫体癌,阴道癌,外阴癌,卵巢癌,妊娠性滋养细胞癌瘤形成；睾丸癌；尿道癌,包括,肾
癌,膀胱癌,前列腺癌,阴茎癌,尿道癌；神经肿瘤；腱鞘巨细胞瘤,内分泌新生瘤,包
括类癌瘤和胰岛 细胞瘤,副神经节瘤,肾上腺皮质细胞癌,甲状旁腺癌和内分泌腺转移瘤。在另一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗癌,乳腺癌,卵巢癌,骨转移瘤,骨质酥松症,Paget病,高钙血症,恶性高钙血症,骨质溶解,骨髓炎,骨痛,炎性肠病
(IBD),Crohn病,溃疡性结膜炎(UC),全身性红斑狼疮(SLE),狼疮肾炎,肾小球性肾炎,关节炎,骨关节炎,类风湿性关节炎,骨质酥松症,哮喘,过敏性哮喘,慢性阻塞性肺病
(COPD),牛皮癣,强直性脊柱炎,和多发性硬化.在另一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗眼部炎性疾病包括结膜炎,葡萄膜炎,虹膜炎,巩膜炎,睑缘炎,睑板腺炎和视神经炎。在另一实施方式中,本发明提供的方法用于治疗青光眼,糖尿病视网膜病和黄斑变性。
腺癌,肝癌,胆囊癌,肝外胆管癌,法特壶腹癌；乳腺癌；妇科癌,包括，子宫颈癌,子宫体癌,阴道癌,外阴癌,卵巢癌,妊娠性滋养细胞癌瘤形成；睾丸癌；尿道癌,包括,肾
癌,膀胱癌,前列腺癌,阴茎癌,尿道癌；神经肿瘤；腱鞘巨细胞瘤,内分泌新生瘤,包
括类癌瘤和胰岛 细胞瘤,副神经节瘤,肾上腺皮质细胞癌,甲状旁腺癌和内分泌腺转移瘤。在另一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗癌,乳腺癌,卵巢癌,骨转移瘤,骨质酥松症,Paget病,高钙血症,恶性高钙血症,骨质溶解,骨髓炎,骨痛,炎性肠病
(IBD),Crohn病,溃疡性结膜炎(UC),全身性红斑狼疮(SLE),狼疮肾炎,肾小球性肾炎,关节炎,骨关节炎,类风湿性关节炎,骨质酥松症,哮喘,过敏性哮喘,慢性阻塞性肺病
(COPD),牛皮癣,强直性脊柱炎,和多发性硬化.在另一个实施方式中，本发明提供的方法用于治疗眼部炎性疾病包括结膜炎,葡萄膜炎,虹膜炎,巩膜炎,睑缘炎,睑板腺炎和视神经炎。在另一实施方式中,本发明提供的方法用于治疗青光眼,糖尿病视网膜病和黄斑变性。
[2052] 癌症的其它范例是基底细胞癌；鳞状细胞癌；软骨肉瘤(一种在软骨细胞中产生的癌症)；间充质-软骨肉瘤；软组织肉瘤,包括,任意中胚层组织(肌肉,腱,携带血液或淋巴的脉管,关节和脂肪)中产生的恶性肿瘤；软组织肉瘤包括；泡状软部肉瘤,血管肉瘤,纤维肉瘤,平滑肌肉瘤,脂肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤,血管外皮细胞瘤,间叶瘤,神经鞘瘤,外周神经外胚层瘤，横纹肌肉瘤,滑膜肉瘤；妊娠性滋养细胞肿瘤(恶性肿瘤，其中受孕后在子宫中形成的组织癌变)；Hodgkin淋巴瘤和喉癌。
[2053] 在一个实施方式中，该癌症是白血病。在一个实施方式中，该白血病是慢性淋巴细胞性白血病,慢性髓细胞白血病,急性成淋巴细胞性白血病,急性骨髓性白血病和急性成髓细胞白血病。
[2054] 在另一个实施方式中，该白血病是急性白血病。在一个实施方式中，该急性白血病是急性骨髓性白血病(AML)。在一个实施方式中，急性骨髓性白血病是未分化AML(M0),成髓细胞白血病(M1),成髓细胞白血病(M2),早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V]),骨髓单核细胞白血病(M4或M4嗜曙红细胞增多变体[M4E]),单核细胞白血病(M5),红白血病(M6)或成巨核细胞白血病(M7)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是未分化AML(M0)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是骨髓单核细胞白血病(M4或M4嗜曙红细胞增多变体[M4E])。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是红白血病(M6)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。在另一个实施方式中，该急性骨髓性白血病是早幼粒细胞白血病。
[2055] 在另一个实施方式中，该急性白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL).在一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病是发源于骨髓(B-细胞)、胸腺(T-细胞)或淋巴结的胚细胞的白血病。该急性淋巴细胞白血病根据French-American-British(FAB)形态学分类法被分类为L1–成熟外观(mature-appearing)淋巴母细胞(T-细胞或pre-B-细胞),L2–未成熟(immature)和多形性(pleomorphic)(各种形状)淋巴母细胞(T-细胞或pre-B-细胞)和L3-淋巴母细胞(B-细胞；Burkitt细胞)。在另一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病发源于骨髓胚细胞(B-细胞)。在另一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病发源于胸腺(T-细胞)。在另一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病发源于淋巴结。在另一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病是特征为成熟外观淋巴母细胞(T-细胞或pre-B-细胞)的L1型。在另一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病是特征为未成熟和多形性(各种形状)淋巴母细胞(T-细胞或pre-B-细胞)的L2型。在另一个实施方式中，该急性淋巴细胞白血病是特征为淋巴母细胞(B-细胞；Burkitt细胞)的L3型。
[2056] 在另一个实施方式中，该白血病是T-细胞白血病.在一个实施方式中，该T-细胞白血病是外周T-细胞白血病,T-细胞成淋巴细胞性白血病,皮肤T-细胞白血病和成年T-细胞白血病。在另一个实施方式中，该T-细胞白血病是外周T-细胞白血病。在另一个实施方式中，该T-细胞白血病是T-细胞成淋巴细胞性白血病。在另一个实施方式中，该T-细胞白血病是皮肤T-细胞白血病。在另一实施方式中，该T-细胞白血病是成年T-细胞白血病。
[2057] 在另一个实施方式中，该白血病是费城阳性的(Philadelphia positive)。在一个实施方式中，该费城阳性白血病是费城阳性的AML,包括但不限于，未分化AML(M0),成髓细胞白血病(M1),成髓细胞白血病(M2),早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V]),骨髓单核细胞白血病(M4或M4嗜曙红细胞增多变体[M4E]),单核细胞白血病(M5),红白血病(M6)或成巨核细胞白血病(M7)。在另一个实施方式中，该费城阳性白血病是费城阳性的ALL。
[2058] 在另一实施方式中，该白血病是耐药的。在另一实施方式中，该胃肠道间质瘤(GIST)是耐药的。在另一实施方式中，该黑素瘤是耐药的。在一个实施方式中，该对象对抗癌治疗形成了耐药性。
[2059] 待治疗的癌症可以是原发的或是转移的。在一个实施方式中，该癌症是实体或血液血液传播转移性肿瘤。在另一个实施方式中，该癌症是骨转移癌。
[2060] 本发明还提供了使用本发明提供的化合物和组合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、单独立体异构体、立体异构体混合物或 立体异构体外消旋混合物调节细胞、组织或整个生物体中CSF1R激酶的活性或亚细胞分布的方法。
[2061] 在一个实施方式中，该活性成分的施用量足以向患者传递有效量的该活性化合物从而，例如，治疗本发明所述的疾病，而不引起被治疗对象的严重毒性作用。
[2062] 该化合物的典型剂量在每天约1至约50mg/kg体重、约1至约20mg/kg体重、约0.1至约10mg/kg体重、约0.5mg/kg体重至约10mg/kg体重的范围内，更通常地是每天约0.1至约100mg/kg接受者体重。替代型的，该化合物的典型剂量在约50mg至约500mg范围内。可使用更低的剂量，例如，每天约0.5-100mg/公斤体重、0.5-10mg/公斤体重或0.5-5mg/公斤体重。还可使用更低的剂量，因此该范围包括约0.1-0.5mg/公斤接受者体重/天。药学可接受的衍生物的有效剂量范围可根据待传递的亲代化合物的重量计算。如果衍生化合物本身显示活性，则可按上文所述采用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其它方式估算有效剂量。
[2063] 该化合物可通过任意合适剂型的单位施用，包括但不限于包含约1-2000mg、10-1000mg或约25-700mg活性成分的单位剂型。在一个实施方式中，该单位剂量选自12、
18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900 和
1000mg。例如，约25-1000mg的口服剂量通常是方便的，包括10、12、18、25、27、40、50、60、
90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900或1000mg的单独或多重剂型。在某些实施方式中，可采用更低的剂量，例如，约10-100或1-50mg。本发明还包括
0.1-50mg、0.1-20mg或0.1-10mg的剂量。此外，可通过非口服途径(例如，注射或吸入)施用时，可采用更低的剂量。
18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900 和
1000mg。例如，约25-1000mg的口服剂量通常是方便的，包括10、12、18、25、27、40、50、60、
90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900或1000mg的单独或多重剂型。在某些实施方式中，可采用更低的剂量，例如，约10-100或1-50mg。本发明还包括
0.1-50mg、0.1-20mg或0.1-10mg的剂量。此外，可通过非口服途径(例如，注射或吸入)施用时，可采用更低的剂量。
[2064] 该活性成分可立即施用，或者可被分为一定量的更小剂量，从而以一定的时间间隔施用。应理解，确切的剂量和治疗时间与待治疗疾病有关，并可通过已知的测试方案经验测定或可从体内或体外测试数据推断得到。应注意浓度和剂量值也可随着待缓和的疾病的严重性而有所变化。应当进一步理解，对于任何特定的对象，应根据被施用该组合物的人员的个体需求或管理施用的人员的专业判断随时间调整具体的剂量方案，且此处提供的浓度范围仅作为范例，无意对本发明提供的组合物的范围或实施构成限制。
[2065] 在某些实施方式中，本发明提供的化合物或组合物可作为单独的每天一次的剂量(QD)施用或者在一天中分次施用。在特定的实施方式中，该化合物或组合物一天施用四次(QID)。在特定的实施方式中，该化合物或组合 物一天施用三次(TID)。在特定的实施方式中，该化合物或组合物一天施用两次(BID)。在特定的实施方式中，该化合物或组合物一天施用一次(QD)。
[2066] 该施用可以是连续的(例如，连续数日每天施用或每天施用)或是间歇的。此处所用的术语“间歇”或“间歇地”意在表示以有规律或无规律的间隔停止和开始。例如，间歇施用式I的化合物可以是每周施用一至六天或隔天施用。
[2067] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被间歇地施用。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周、每两周、每三周一次间歇地施用。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周施用一次。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周施用两次。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周施用三次。在一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周、每两周、每三周QD间歇地施用。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周一次QD施用。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周两次QD施用。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物或组合物被每周三次QD施用。
[2068] 在一个实施方式中，该活性成分被施用以实现从约0.02到20μM、从约0.2到约5μM或从约0.5到10μM的活性化合物的血浆浓度峰值。例如，这可通过静脉注射0.1-5％活性成分溶液(可选地为盐水溶液)或施用活性成分的大丸剂实现。应理解，对于任何特定的对象，应随时间调整具体的给药方案以满足个体需求，该具体给药方案可随着药物的吸收、失活或排泄速率而变化。本文列举的浓度仅为示范性，并非意在限制所主张的组合物的范围和实施。该活性成分可全部立即施用，或者可被分为一定量的更小剂量，从而以不同的时间间隔施用。
[2069] 此处对本发明主题以示例性方式进行了描述，应理解，此处所用的术语为描述性质，而非进行限定。因此，本领域技术人员应当理解，溶剂选择、反应温度、体积、反应时间等条件可有所变动，但仍生产得到所需的化合物。此外，本领域技术人员还能理解，实施例中所用的许多试剂可被其它合适的试剂替代。参见，例如Smith & March,Advanced Organic thChemistry,5 ed.(2001)。
[2070] F.组合疗法
[2071] 此外，本领域技术人员应能理解，本发明提供的化合物、异构体以及药学接受的盐、水合物、溶剂化物，包括含有这些化合物的药物组合物和制剂，能在各种组合疗法中用于治疗上述病症和疾病。因此，本发明还包 括了本发明提供的化合物和药学可接受的盐与其它活性药剂组合用于治疗本文所述疾病/病症的用途。
[2072] 在一个实施方式中，该种额外的药剂包括但不限于抗癌剂(包括化疗剂和抗增殖剂)、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。
[2073] 在某些实施方式中，该抗癌剂包括抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶,阿糖胞苷,克罗拉滨(clofarabine),甲氨蝶呤,氟达拉滨等),抗微管剂(例如，长春花碱类例如长春新碱,长春花碱；紫杉烷类例如紫杉醇和多西紫杉醇),烷化剂(例如，环磷酰胺,美法仑,卡莫司汀,亚硝基脲类例如二氯乙基硝基脲和羟基脲),铂类药剂(例如，顺式铂氨,卡铂,奥沙利铂,沙铂和CI-973),蒽环类(例如，阿霉素和柔红霉素),抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素,伊达比星,亚德里亚霉素和柔毛霉素),拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷和喜树碱),抗血管生成剂(例如， 索拉非尼(sorafenib)和贝伐单抗)或任意其它细胞毒素剂,(例如，磷酸雌二醇氮芥,泼尼莫司汀),激素或激素激动剂,拮抗剂,部分激动剂或部分拮抗剂,激酶抑制剂(例如伊马替尼)和放射治疗。
[2074] 在某些实施方式中，该抗炎剂包括基质金属蛋白酶拮抗剂,促炎细胞因子抑制剂(例如，抗TNF分子,TNF可溶性受体和IL1)非甾体抗炎药(NSAIDs)例如前列腺素合成酶抑制剂(例如，胆碱水杨酸镁和双水杨酸酯),COX-1或COX-2抑制剂,糖皮质素受体激动剂(例如，皮质激素,甲基泼尼松,泼尼松和可的松)或抗叶酸素如甲氨蝶呤。
[2075] 本发明提供的化合物或组合物或化合物药学可接受的盐可与上述一种或多种药剂同时施用或在上述一种或多种药剂之前或之后施用。
[2076] 本发明还提供了包含本发明提供的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种上述药剂的药物组合物。
[2077] 在一个实施方式中，本发明还提供了治疗或预防癌症和相关疾病和病症的症状发作以及相关并发症的组合疗法，所述疗法包括向有需要的对象施用本发明提供的一种化合物或组合物或其药学可接受的盐以及一种或多种抗癌剂。在另一个实施方式中，本发明还提供了治疗或预防骨质酥松症和相关疾病和病症的症状发作的组合疗法，所述疗法包括向有需要的对象施用本发明提供的一种化合物或组合物或其药学可接受的盐以及一种或多种抗炎或免疫调节剂。在另一个实施方式中，本发明还提供了治疗或预防类风湿性关节炎和相关疾病和病症的症状发作的组合疗法，所述疗法包括向有需要的对象施用本发明提供的一种化合物或组合物或其药学可接受的盐以及一种或多种抗炎或免疫调节剂。
[2078] G.化合物的制备
[2079] 本发明提供的合成实施例的起始原料或者可从商业来源获得，或者可通过文 献 方 法 ( 例 如，March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms 和Structure,(1992)4th Ed.；Wiley Interscience,New York)获得。除非另行说明，所有从商
1
业来源获得的化合物都不经进一步纯化直接使用。300MHz质子(H)核磁共振(NMR)光谱纪录于Bruker Avance300NMR光谱仪。对明显的峰制表，通常包括：质子数和多重性(s，单峰；
d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰)。化学位移表示为相对于四甲基硅烷的百万分之一(δ)。通过电喷雾电离(ESI)质谱获得低分辨率质谱(MS)，其记录于采用反相条件(乙腈/水,0.05％乙酸)的Shimadzu HPLC/MS仪器。通常采用配备了Phenomenex苯基己基、Phenomenex Luna C18或Varian Pursuit二苯基反相柱的Varian HPLC系统进行制备反相HPLC；典型的洗脱条件采用含有机助溶剂(0.05％HOAc/CH3CN或0.05％HOAc/MeOH)的组成增加至水性助溶剂(0.05％aq HOAc)的梯度。硅胶层析可手动进行(通常参照文献公开的快速层析(Still等人(1978)J.Org.Chem.43:2923))，或者在自动化系统上采用预装填硅胶柱进行(例如，Biotage SP仪器)。
1
业来源获得的化合物都不经进一步纯化直接使用。300MHz质子(H)核磁共振(NMR)光谱纪录于Bruker Avance300NMR光谱仪。对明显的峰制表，通常包括：质子数和多重性(s，单峰；
d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰)。化学位移表示为相对于四甲基硅烷的百万分之一(δ)。通过电喷雾电离(ESI)质谱获得低分辨率质谱(MS)，其记录于采用反相条件(乙腈/水,0.05％乙酸)的Shimadzu HPLC/MS仪器。通常采用配备了Phenomenex苯基己基、Phenomenex Luna C18或Varian Pursuit二苯基反相柱的Varian HPLC系统进行制备反相HPLC；典型的洗脱条件采用含有机助溶剂(0.05％HOAc/CH3CN或0.05％HOAc/MeOH)的组成增加至水性助溶剂(0.05％aq HOAc)的梯度。硅胶层析可手动进行(通常参照文献公开的快速层析(Still等人(1978)J.Org.Chem.43:2923))，或者在自动化系统上采用预装填硅胶柱进行(例如，Biotage SP仪器)。
[2080] 应理解，在下文的描述中，所示式的取代基和/或变量的组合仅当能在标准条件下获得稳定化合物时才允许。
[2081] 本领域技术人员还应理解，在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团所保护。该种官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。用于巯基的合适保护基团包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的合适保护基团包括烷基、芳基或芳烷酯。
[2082] 保护基团可参照本领域技术人员公知的和本文描述的标准技术添加或去除。保护基团的使用具体描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1991),2nd Ed.,Wiley-Interscience。
[2083] 本领域普通技术人员能够容易地确定每个方案的反应条件下每个取代基的可能选择。此外，取代基可选自说明书上文所指出的组分或可根据本领域普通技术人员已知的方案连接至起始原料、中间体和/或终产物。
[2084] 还应理解，本发明提供的化合物可作为一种或多种异构体存在，即，E/Z异构体、对应异构体和/或非对映异构体。
[2085] 除非另行指明，式(I)的化合物可常规地按照如下方案制备，各种取代基如本文别处所定义。
[2086] 本文使用了如J.Org.Chem.200772(1):23A-24A中所用的标准缩写和首字母组合词。本文使用的其它的缩写和首字母组合词如下所示：
[2087]AcOH 乙酸
DIEA 二异丙基乙基胺
DCM 二氯甲烷
DMA N,N-二甲基乙酰胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1yl)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAc 乙酸
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
t-BuOK 叔丁醇钾
TEA 三乙胺
DIEA 二异丙基乙基胺
DCM 二氯甲烷
DMA N,N-二甲基乙酰胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1yl)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAc 乙酸
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
t-BuOK 叔丁醇钾
TEA 三乙胺
[2088] 方案1:式(I)化合物的常规合成。
[2089]
[2090] 在示例性的方法中，可参照方案1中概述的合成路线常规制备一些式(I)的化合物。容易获得的2-氨基-取代的吡咯化合物1或者可从商业来源获得，或者可通过与Molinos-Gomez,等人Tetrahedron61,9075(2005)所述类似的步骤从相应的4-氨基芳基羧酸酯或4-氨基杂芳基羧酸酯制备得到。可在 Sandmeyer条件下用溴源(例如，但不限于溴化铜)采用有机亚硝酸酯(例如，但不限于叔丁基亚硝酸酯或异戊基亚硝酸酯)将胺1转化为溴化物2。反应可在例如但不限于MeCN的溶剂中进行。可采用还原剂(例如，但不限于DIBAL-H或LiBH4)在溶剂(例如，但不限于DCM或THF)中将羧酸酯2还原为醇3。可采用磺化剂(例如，但不限于甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)将醇3转化为磺酸盐4。该反应可在溶剂(例如，但不限于DCM或THF)中进行，并用碱促进(例如，但不限于TEA或吡啶)。可在碱(例如，但不限于NaH或t-BuOK)的存在下用磺酸盐4烷基化杂芳基/杂环基5得
到化合物6。烷基化可在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行，如需要可升高温度。烷基化的区域化学(regiochemistry)可通过在产物的NMR中仔细检查二维核Overhauser效应(NOE)得到辨认。可在亲和取代条件中、在升高的温度下于溶剂(例如，但不限于DMA或DMF)中并以碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进用胺7处理溴化物得6到化合物8。
到化合物6。烷基化可在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行，如需要可升高温度。烷基化的区域化学(regiochemistry)可通过在产物的NMR中仔细检查二维核Overhauser效应(NOE)得到辨认。可在亲和取代条件中、在升高的温度下于溶剂(例如，但不限于DMA或DMF)中并以碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进用胺7处理溴化物得6到化合物8。
[2091] 方案2:式(I)化合物的常规合成。
[2092]
[2093] 在示例性的方法中，可参照方案2中概述的合成路线常规制备一些式(I)的化合物。可采用溴化剂(例如，但不限于N-溴琥珀酰亚胺或溴)将容易获得的氨基芳基/杂芳基化合物9转化为溴化物10。该反应可在溶剂(例如，但不限于MeCN或DCM)中进行。在溶剂(例如，但不限于DMF)中回流条件下用钾O-硫羟硫碳酸乙酯缩合溴化物10可得到硫醇化合物11，其可用碘甲烷烷基化得到甲基硫化物12。该反应可在溶剂(例如，但不限于 DMF或DMA)中进行，用碱(例如，但不限于K2CO3或Cs2CO3)促进，并根据需要提高温度。替代型的，可在溶剂(例如，但不限于THF或MeCN)中用甲硫醇钠处理溴化物2制备甲基硫化物12。可使用还原剂(例如，但不限于DIBAL-H或LiBH4)在溶剂中(例如，但不限于DCM或THF)将12的羧酸酯基团还原得到醇13。可使用试剂(例如，但不限于亚硫酰氯或草酰氯)在溶剂(例如，但不限于DCM)中将醇13转化为氯化物14。可通过添加少量DMF催化反应。可在碱(例如，但不限于NaH或t-BuOK)作用下用氯化物14烷基化杂芳基/杂环基5得到化合物15。烷基化可在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行，如需要可升高温度。可用氧化剂(例如，但不限于m-CPBA或过乙酸)将15的硫化物部分氧化为相应的硫氧化物。该氧化可在溶剂(例如，但不限于DCM或AcOH)中进行。在亲核取代条件下和升高的温度下用胺7替换16的亚硫酰基基团得到化合物8。反应可在溶剂(例如，但不限于DMA或DMF)中进行，用碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进。
[2094] 方案3:式(I)化合物的常规合成。
[2095]
[2096] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案3中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。可按前文所述将杂芳基溴化物3与胺7反应得到产物17，用氧化剂(例如，但不限于Dess-Martin高价碘(periodinane)或MnO2)在溶剂(例如，但不限于DCM或MeCN)中将其氧化得到相应的醛18。将醛18和杂芳基19缩合得到甲醇(carbinol)化合物20(R＝H)。可用碱(例如，但不限于KOH或NaOH)在溶剂(例如，但不限于MeOH或EtOH)中促进该缩合。当该反应在醇溶剂中进行时，也可分离产物20(R＝烷基)。用硅烷(例如，但不限于Et3SiH)还原化合物20，并添加酸(例如，但不限 于三氟乙酸或甲磺酸)促进，可得到化合物21。该还原反应可在溶剂(例如，但不限于DCM或MeCN)中进行。
[2097] 方案4:式(I)化合物的常规合成。
[2098]
[2099] 在另一示例性的方法中，可参照方案4中概述的合成路线常规制备一些式(I)的化合物。用卤化剂(例如，但不限于N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺)处理容易获得的氨基芳基/杂芳基腈22得到卤化产物23。该反应可在溶剂(例如，但不限于MeCN或DCM)中进行。用钾O-硫羟硫碳酸乙酯在溶剂(例如，但不限于DMF)中于回流条件下缩合化合物23得到硫醇化合物24，其可用碘甲烷烷基化得到甲基硫化物25。该甲基化反应可在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中进行，并用碱(例如，但不限于K2CO3或Cs2CO3)促进，如有需要可升高温度。可使用还原剂(例如，但 不限于LiAlH4或硼化镍)在溶剂(例如，但不限于THF或二乙醚)中将25的腈基团还原为氨基甲基化合物26。以卤素和硝基基团合适取代的芳基/杂芳基化合物27可与胺26反应得到相应的氨基和硝基取代的芳基/杂芳基化合物28，该反应以碱(例如，但不限于K2CO3或DIEA)促进，在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中进行。如果需要，该反应可通过升高温度进一步促进。可使用还原剂(例如，但不限于Zn或Fe)在酸(例如，但不限于AcOH或HCl)存在下于溶剂(例如，但不限于DCM或EtOH)中将28的硝基基团还原为氨基基团。二氨基杂芳基29可与三烷基原甲酸酯(trialkyl orthoformate)(例如，但不限于三甲基原甲酸酯或三乙基原甲酸酯)反应形成双环杂芳基化合物30。该环化反应可用酸催化剂(例如，但不限于HCOOH或AcOH)在升高的温度下促进。硫化物30可被转化为亚砜31，然后按方案2所述转化为最终化合物32。
[2100] 方案5:式(I)化合物的常规合成。
[2101]
[2102] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案5中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。可在碱(例如，但不限于NaH或t-BuOK)作用下用氯化物14烷基化杂芳基/杂环基33得到化合物34。烷基化可在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行，如需要可升高温度。在方案2所述的氧化和亲和取代两个步骤顺序后，将硫化物34先转化为亚砜35，然后转化为化合物36。将36与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯经钯催化剂(例如，但不限于Pd(dppf)Cl2或PdCl2(PPh3)2)催化在溶剂(例如，但不限于MeCN或1,4-二噁烷)中进行Suzuki偶联得到芳基-杂芳基/二杂芳基化合物37。该Suzuki 反应可用碱(例如，但不限于Na2CO3或KOAc)促进，按需要在升高的温度下进行。化合物36还可与含NH亲核试剂(例如，但不限于胺或氨甲酰)进行Ullmann-型偶联得到化合物38。该反应可用催化剂(例如，但不限于碘化铜(I)或铜)催化，用碱(例如，但不限于K2CO3或Cs2CO3)促进，在溶剂(例如，但不限于DMF或NMP)中于升高的温度下进行。替代性地，化合物34(X＝CO2R)可用任意的各类胺进行氨解得到氨甲酰39。该反应可用试剂(例如，但不限于三甲基铝或三乙基铝)促进，并在溶剂(例如，但不限于DCE或DCM)中进行。在方案2所述的氧化和亲和取代两个步骤顺序后，化合物39可被转化为最终化合物40。
[2103] 方案6:式(I)化合物的常规合成。
[2104]
[2105] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案6中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。从合适的氨基芳基/杂芳基二卤化物41开始，在催化剂(例如PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf))催化下与乙炔基三甲基硅烷进行Sonogashira偶联得到乙炔42。该偶联反应可用碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进，在溶剂(例如，但不限于DMF或MeCN)中进行，并根据需要升高温度。用钾O-硫羟硫碳酸乙酯在溶剂(例如，但不限于DMF)中加热下缩合42得到硫醇化合物43，其可用碘甲烷烷基化得到甲基硫化物44。该反应可在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中进行，并用碱(例如，但不限于K2CO3或Cs2CO3)促进，如有需要可升高温度。采用乙炔44、氨基芳基/杂芳基化合物45和低聚甲醛在溶剂(例如，但不限于甲苯)中于升高温度下进行三组分环化得到化合物46。可用催化剂(例如，但不限于氯化铜(I) 和三氟甲磺酸铜(II))促进该环化。在方案2所述的氧化和亲和取代两个步骤顺序后，化合物46可被转化为最终化合物47。
[2106] 方案7:式(I)化合物的常规合成。
[2107]
[2108] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案7中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。使用方案2中所述的条件并采用来自方案2的氯化物14烷基化杂芳基48(其中X连接至W＝碳)得到化合物49。在方案2所述的氧化和亲和取代两个步骤顺序后，将化合物49转化为共用中间体50。如方案5所述，将50与偶联伙伴(例如，但不限于硼酸,硼酸酯或Molander三氟硼酸酯)进行Suzuki偶联得到化合物51。在方案5所述条件下将50与含NH亲核试剂(例如，但不限于胺或氨甲酰)进行Ullmann偶联得到化合物52。在方案6所述条件下将50与乙炔进行Sonogashira偶联得到化合物53。
[2109] 方案8:式(I)化合物的常规合成。
[2110]
[2111] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案8中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。按方案7所述从共用中间体50开始，使用还原剂(例如，但不限于DIBAL-H或LiBH4)在溶剂(例如，但不限于DCM或THF)中还原50(X＝CO2R)的羧酸酯，得到醇54。用合适的三丁基烷氧基乙烯基氢化锡对50(X＝I、Br或Cl)进行Stille偶联，然后酸性水解得到乙酰基化合物55。该反应通常由催化剂(如Pd(PPh3)4)催化，在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中进行。类似地，用试剂(例如，但不限于Zn(CN)2)对50(X＝I、Br或Cl)进行钯-介导的氰化可得到氰基化合物56。该反应可用催化剂(例如PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf))催化，用碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进，于溶剂(例如，但不限于DMF或MeCN)中升高的温度下进行。类似地，用试剂(例如但不限于甲烷亚磺酸钠)对50(X＝I、Br或Cl)进行钯-介导的磺酰化得到磺酰基化合物57。该反应用催化剂(例如，但不限于铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络合物)催化，用胺(例如，但不限于非对称N,N-二甲基亚乙基二胺)促进，于溶剂(例如，但不限于DMF或DMSO)中升高的温度下进行。可用碱(例如，但不限于NaOH或KOH)在溶剂(例如，但不限于MeOH或THF)中将共用中间体50(X＝CO2R)的羧酸酯水解得到羧酸58。将酸58与任意各种胺采用肽耦合剂(例如，但 不限于EDCI或HATU)偶联得到氨甲酰59。该反应可用碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进，在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行。方案9:式(I)化合物的常规合成。
[2112]
[2113] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案9中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。可在碱(例如，但不限于NaH或t-BuOK)作用下用氯化物14烷基化氨基硝基芳基/杂芳基60得到化合物28。烷基化可在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行。替代性地，可用氧化剂(例如，但不限于Dess-Martin高价碘或MnO2)在溶剂(例如，但不限于DCM或MeCN)中将醇13氧化为醛61。通常在酸(例如，但不限于TFA或AcOH)存在下在还原剂(例如，但不限于NaCNBH3或Na(OAc)3BH)作用下用醛61对氨基硝基芳基/杂芳基60还原烷基化得到化合物28。该还原烷基化反应可在溶剂(例如，但不限于DCM或DCE)中进行。按照方案4所述将化合物28转化为最终化合物32。
[2114] 方案10:式(I)化合物的常规合成。
[2115]
[2116] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案10中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。从方案4的腈25开始，氧化硫化物部分并用氨基醇(例如，但不限于2-氨基环己醇的单一立体异构体)亲和取代得到化合物62。通过用缩酮(例如，但不限于2,2-二甲氧基丙烷)在酸催化剂(例如，但不限于对甲苯磺酸或樟脑磺酸)存在下于溶剂(例如，但不限于甲苯或1,4-二噁烷)中处理并根据需要加热，同时保护62的NH和OH基团得到化合物63。可采用金属氢化物(例如，但不限于LiAlH4或硼化镍)在溶剂(例如THF或二乙醚)中实现63的腈基团的还原以得到胺64。采用与方案4所述类似的步骤将化合物26转化为化合物30，用三个步骤顺序将化合物64转化为化合物65，然后用酸(例如，但不限于含于DCM的TFA或含于1,4-二噁烷的HCl)去除保护基团得到本发明的化合物66。可用氧化剂(例如，但不限于Dess-Martin高价碘或2-碘酰苯甲酸)在溶剂(例如，但不限于DCM或MeCN)中将化合物66进一步氧化为酮67。用羟胺或烷胺在升高的温度下在溶剂(例如，但不限于EtOH或MeOH)中处理酮67得到肟 68。该反应可用碱(例如，但不限于吡啶)促进。另一方面，酮67可与有机金属试剂(例如，但不限于Grignard试剂或有机锂试剂)在溶剂(例如，但不限于THF或二乙醚)中反应得到化合物69，其可作为非对映异构体混合物被形成。
[2117] 方案11:式(I)化合物的常规合成。
[2118]
[2119] 在另一个示例性的方法中，还可参照方案11中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。将来自方案8的腈56与羟胺衍生物在升高的温度下在溶剂(例如，但不限于EtOH或MeOH)中反应得到羟基或烷氧基脒70。该反应可用碱(例如，但不限于吡啶)促进。将腈56与叠氮化物(例如与NaN3和NH4Cl)在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中反应可得到四唑化合物71。采用碱(例如，但不限于K2CO3或Cs2CO3)在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中在升高的温度下以烷基或卤代烷基卤化物将四唑烷基化得到四唑衍生物72和73。可使用金属氢化物(例如，但不限于LiAlH4或硼化镍)在溶剂(例如THF或二乙醚)中实现56的腈基团的还原以得到氨基化合物74。用酰化基团在碱(例如，但不限于吡啶或DIEA)存在下于溶剂(例如DCM或DCE)中将74的氨基基团酰化得到酰胺75； 可分别采用氯甲酸酯或异氰酸酯作为酰化剂类似地制备相应的氨基甲酸酯或脲。
[2120] 方案12:噁唑化合物的常规合成
[2121]
[2122] 在示例性的方法中，可参照方案12中概述的合成路线常规制备本发明所用的噁唑衍生物。在溶剂(例如，但不限于吡啶)中加热氨基苯酚76和钾O-硫羟硫碳酸乙酯以得到化合物77。参照方案2所述，通过烷基化、还原和氯化三个步骤顺序后得到氯化物衍生物80。从以上顺序所得的中间体78可替代性地通过由酯水解、伯酰胺形成和脱水组成的标准三步骤顺序被转化为78a。本发明最终的噁唑化合物可通过用噁唑79代替方案9中的噻唑13并采用与方案9类似步骤进行剩余的合成制备得到；额外的本发明最终的噁唑化合物可通过用噁唑80代替方案2、5、7和9中的噻唑14并分别采用与方案2、5、7或9类似步骤进行剩余的合成制备得到；额外的本发明最终的噁唑化合物可通过用噁唑78a代替方案4和10中的噻唑25并分别采用与方案4或10类似步骤进行剩余的合成制备得到。
[2123] 方案13:双环咪唑衍生物的常规合成(杂芳基48的范例)
[2124]
[2125] 在示例性的方法中，可参照方案13中概述的合成路线常规制备本发明所用的双环咪唑衍生物。可采用试剂(例如，但不限于浓硫酸和硝酸的混合物)硝化氨基芳基/杂芳基化合物81得到氨基硝基化合物82。采用还原剂(例如，但不限于Zn或Fe)在酸(例如，但不限于AcOH或HCl)存在 下于溶剂(例如，但不限于DCM或EtOH)中还原化合物82得到二氨基化合物83。可通过与原甲酸酯(例如，但不限于三甲基原甲酸酯或三乙基原甲酸酯)反应将化合物83转化为双环咪唑衍生物84。该反应可用酸催化剂(例如，但不限于HCOOH或AcOH)在升高的温度下促进。
[2126] 方案14:氨基醇衍生物的常规合成(胺7的范例)
[2127]
[2128] 在示例性的方法中，可参照方案14中概述的合成路线常规制备本发明所用的氨基醇衍生物。可采用试剂(例如，但不限于mCPBA或NaOCl)将环烯烃85氧化得到环氧化物86，其与叠氮化物(例如，但不限于TMSN3或n-Bu4NN3)于溶剂(例如，但不限于THF或DCM)中反应得到叠氮基醇87。可采用氢化或Staudinger还原条件将87的叠氮基基团还原为氨基基团以得到氨基醇88。
[2129] 方案15:氨基醇衍生物的常规合成(胺7的范例)
[2130]
[2131] 在另一示例性的方法中，还可参照方案15中概述的合成路线常规制备本发明所用的氨基醇衍生物。可分别采用试剂(例如，但不限于LiAlH4或乙硼烷)在溶剂(例如THF或二乙醚)中将氨基酸89和91还原为氨基醇 90和92。类似地，可使用金属氢化物(例如，但不限于LiAlH4或硼化镍)在溶剂(例如THF或二乙醚)中将氰醇93还原为氨基醇94。
[2132] 方案16:5元杂芳基衍生物的常规合成(杂环基化合物5的范例)
[2133]
[2134] 在示例性的方法中，可参照方案16中概述的合成路线常规制备本发明所用的一些5元杂芳基衍生物。可用保护基团(例如，但不限于三甲基甲硅烷基乙氧基亚甲基基团)保护含有合适卤素取代基的杂芳基95以得到化合物96。该保护可通过碱(例如，但不限于NaH或t-BuOK)作用并在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行，必要时升高温度。可按照方案5所述将卤素杂芳基化合物96与偶联伙伴(例如，但不限于硼酸,硼酸酯或Molander三氟硼酸酯)进行Suzuki偶联得到化合物97。采用试剂(例如，但不限于含DCM于的TFA或含于1,4-二噁烷的HCl)随后去除保护基团得到杂芳基衍生物98。类似地，将
96与含NH亲核试剂(例如，但不限于胺或氨甲酰)进行Ullmann-type偶联可得到化合物
99，从其去除保护基团可得到杂芳基衍生物100。
96与含NH亲核试剂(例如，但不限于胺或氨甲酰)进行Ullmann-type偶联可得到化合物
99，从其去除保护基团可得到杂芳基衍生物100。
[2135] 方案17:6-元杂芳基/杂环基衍生物的常规合成(杂环基/杂环基化合物5的范例)
[2136]
[2137] 在示例性的方法中，可参照方案17中概述的合成路线常规制备本发明所用的一些6-元杂芳基/杂环基衍生物。可按照方案5所述将卤化杂芳基化合物101与偶联伙伴(例如，但不限于硼酸,硼酸酯或Molander三氟硼酸酯)进行Suzuki偶联得到化合物102。随后用例如KOH或NaOH在溶剂(例如，但不限于DMSO或THF)中进行碱性水解得到杂环基衍生物103。类似地，用含NH亲核试剂(例如，但不限于胺或氨甲酰)对卤化物101进行Ullmann-型偶联可得到化合物104，对其进行后续水解可得到杂芳基/杂环基衍生物105。
[2138] 方案18:式(I)化合物的常规合成。
[2139]
[2140] 在示例性的方法中，还可参照方案18中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。将容易获得的氨基芳基/杂芳基衍生物106和106a与钾O-硫羟 硫碳酸乙酯在溶剂(例如，但不限于DMF或吡啶)中加热反应得到稠合硫醇衍生物107。采用MeI以碱(例如，但不限于K2CO3或Cs2CO3)促进在溶剂(例如，但不限于DMF或DMA)中实现化合物107的甲基化以得到化合物108。用烯丙基醇在基于钯的催化剂(例如，但不限于Pd(OAc)2或Pd(dba)2)催化下对卤化物108进行Heck偶联得到丙醛109。该反应可用钯配体(例如，但不限于P(邻甲苯基)3或As(PPh3)3)促进，并用碱(例如，但不限于NaHCO3或KHCO3)加速。
该反应可在溶剂(例如，但不限于MeCN或DMF)中进行。用氯化剂(例如，但不限于N-氯琥珀酰亚胺)并以胺(例如，但不限于L-脯氨酸或哌啶)催化实现丙醛109的氯化的得到氯化物110。在升高温度下用碱(例如，但不限于NaHCO3或三乙胺)促进于溶剂(例如，但不限于n-BuOH或DMF)中将化合物110与六元2-氨基杂芳基衍生物111缩合得到双环杂
芳基112。该112的硫可采用氧化剂(例如，但不限于m-CPBA或过乙酸)被氧化为亚砜。
氧化可在溶剂(例如，但不限于DCM或AcOH)中进行。亚砜113可与胺7在亲核取代条件下在升高温度下反应得到化合物114。该反应可在溶剂(例如，但不限于DMA或NMP)中进行并以碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进。
该反应可在溶剂(例如，但不限于MeCN或DMF)中进行。用氯化剂(例如，但不限于N-氯琥珀酰亚胺)并以胺(例如，但不限于L-脯氨酸或哌啶)催化实现丙醛109的氯化的得到氯化物110。在升高温度下用碱(例如，但不限于NaHCO3或三乙胺)促进于溶剂(例如，但不限于n-BuOH或DMF)中将化合物110与六元2-氨基杂芳基衍生物111缩合得到双环杂
芳基112。该112的硫可采用氧化剂(例如，但不限于m-CPBA或过乙酸)被氧化为亚砜。
氧化可在溶剂(例如，但不限于DCM或AcOH)中进行。亚砜113可与胺7在亲核取代条件下在升高温度下反应得到化合物114。该反应可在溶剂(例如，但不限于DMA或NMP)中进行并以碱(例如，但不限于DIEA或TEA)促进。
[2141] 方案19:式(I)化合物的常规合成。
[2142]
[2143] 在示例性的方法中，还可参照方案19中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。将来自方案18的化合物110与五元氨基杂芳基衍生物115在升高温度下以碱(例如，但不限于NaHCO3或三乙胺)促进在溶剂(例如，但不限于n-BuOH或DMF)中缩合得到双环杂芳基116。采用与方案18类似的步骤，氧化化合物116得到亚砜117，然后与胺7反应得到化合物118。
[2144] 方案20:式(I)化合物的常规合成。
[2145]
[2146] 在示例性的方法中，还可参照方案20中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。如方案18所述，采用氧化剂(例如，但不限于m-CPBA或过乙酸)将来自方案18的硫化物108氧化为亚砜119。采用与方案18所述类似的步骤，将亚砜119与胺7反应得到化合物120。用与方案18所述类似的步骤，将卤化物120与烯丙基醇进行Heck偶联得到丙醛121。采用NCS氯化121得到化合物122。采用与方案18所述类似的步骤，将化合物122与六元氨基杂芳基衍生物111缩合得到化合物114。替代性地，将氯醛122与双环氨基杂芳基
123缩合得到三环化合物124。
123缩合得到三环化合物124。
[2147] 方案21:式(I)化合物的常规合成。
[2148]
[2149] 在示例性的方法中，还可参照方案21中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。在乙酸甲酸混合酐中加热将来自方案13的氨基硝基芳基/杂芳基82转化为酰胺125。用氯化物14或80烷基化甲酰胺125得到化合物126。该烷基化反应以碱(例如，但不限于NaH或t-BuOK)促进在溶剂(例如，但不限于DMF或THF)中进行。可采用还原剂(例如，但不限于铁和锌) 在酸(例如，但不限于AcOH或三氟乙酸)存在下将硝基基团还原为氨基基团，并伴随化合物127的环化。该反应在溶剂(例如，但不限于EtOH或MeOH)中进行，并可通过升温加热促进。采用与方案18中所述的将112转化为114的步骤类似的步骤将化合物127转化为必需的化合物32。
[2150] 方案22:式(I)化合物的常规合成。
[2151]
[2152] 在示例性的方法中，还可参照方案22中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。采用试剂(例如，但不限于BBr3或TMSI)在溶剂(例如，但不限于DCM或CH3CN)中将按照上述方法制备的化合物128的苄基基团去除得到羟基化合物129。通过与试剂(例如，但不限于2,2-二甲氧基丙烷)反应保护129的临近的氨基醇官能团(例如作为缩酮(acetonide))以得到化合物130。该反应被酸(例如，但不限于对甲苯磺酸或樟脑磺酸)催化并在溶剂(例如，但不限于1,4-二噁烷或甲苯)中进行。用烷基卤化物对130的羟基基团的烷基化通过碱(例如，但不限于Cs2CO3或NaH)促进，并在溶剂(例如，但不限于NMP或THF)中进行以得到醚131。用酸(例如，但不限于HCl或三氟乙酸)在溶剂(例如，但不限于DCM或CH3CN)中对131脱保护得到化合物132。
[2153] 方案23:式(I)化合物的常规合成。
[2154]
[2155] 在示例性的方法中，还可参照方案23中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。可通过用磺酰氯在溶剂(例如，但不限于DCM或CH3CN)中处理将如上文所述制备化合物133的转化为氯化物134。类似地，可在类似条件下将化合物135转化为氯化物136。此外，在溶剂(例如，但不限于DCM)中用试剂(例如，但不限于二乙基氨基三氟化硫(DAST)或Deoxo-fluor)处理化合物135可得到环己烯137。用OsO4和N-甲基吗啉氧化物(NMO)在溶剂(例如，但不限于H2O/丙酮/t-BuOH)中将137的分离的双键二羟基化得到二醇化合物138和139。
[2156] 方案24:式(I)化合物的常规合成。
[2157]
[2158] 在示例性的方法中，还可参照方案24中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。用试剂(例如，但不限于Dess-Martin高价碘或Jones试剂)在溶剂(例如，但不限于CH3CN或丙酮)中将来自方案3的化合物20(R＝H)氧化为酮140。可通过在溶剂(例如，但不限于甲苯或苯)中加热酮140和醇或二醇制备缩酮141。该反应可用酸(例如，但不限于对甲苯磺酸或樟脑磺酸)催化。还可用氟化剂(例如，但不限于二乙基氨基三氟化硫(DAST)或Deoxo-Fluor)将酮140双氟化得到化合物142。也可采用氟化剂(例如，但不限于二乙基氨基三氟化硫(DAST)或Deoxo-Fluor)将醇20转化氟化物142a。
[2159] 方案25:式(I)化合物的常规合成。
[2160]
[2161] 在示例性的方法中，还可参照方案25中概述的合成路线常规制备式(I)的化合物。用试剂(例如，但不限于Dess-Martin高价碘)在溶剂(例如，但不限于CH3CN或DCM)中将来自方案2的化合物13氧化为醛143。同时，可用试剂(例如，但不限于溴或N-溴琥珀酰亚胺)将容易获得的化合物144溴化得到化合物145。用试剂(例如，但不限于正丁基锂)对145转移金属，然后用醛143处理得到醇146，后者可通过与方案4中用于将30转化为32的类似步骤被转化为化合物147。醇147可通过与方案24所述类似的步骤进一步转化为酮148、氟化物150a、缩酮149和二氟化合物150。
[2162] 此处对本发明主题以示例性方式进行了描述，应理解，此处所用的术语为描述性质，而非进行限定。因此，本领域技术人员应当理解，溶剂选择、反应温度、体积、反应时间等条件可有所变动，但仍生产得到所需的化合物。此外，本领域技术人员还能理解，以下实施例中所用的许多试剂可被其它合适的试剂替代。参见，例如Smith & March,Advanced thOrganic Chemistry,5 ed.(2001)。对包括但不限于本发明提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、剂型和/或使用方法的变化和修改，可在不脱离本发明精神和范围的前提下进行。本文引用的美国专利和公布均援引加入。
实施例
实施例
[2163] 实施例1
[2164] 2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2165]
[2166] 步骤1:采用与实施例2步骤5类似的步骤，以1H-苯并[d]咪唑替换实施例2中所用的5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑，获得成为白色固体的6-((1H-苯并
1
[d]咪唑-1-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑(150mg,44％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.62-7.72(m,1H),7.45-7.58(m,2H),+
7.13-7.28(m,2H),5.65(s,2H).LCMS(ESI)m/z344,346(M+H)。
1
[d]咪唑-1-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑(150mg,44％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.62-7.72(m,1H),7.45-7.58(m,2H),+
7.13-7.28(m,2H),5.65(s,2H).LCMS(ESI)m/z344,346(M+H)。
[2167] 步骤2:采用与实施例2步骤4类似的步骤，用本实施例步骤1的6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑替换实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑并用外消旋反式-2-氨基环己醇替换实施例2
所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(12mg,22％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.40(s,1H),7.98(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.61-7.69(m,2H),7.49-7.59(m,1H),7.25-7.
34(m,1H),7.13-7.24(m,3H),5.46(s,2H),4.75(br s,1H),3.47-3.59(m,2H),2.02(d,J＝ 10.9Hz,1H),1.87(d,J ＝ 9.2Hz,1H),1.61(br s,2H),1.04-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z379(M+H)。
所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(12mg,22％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.40(s,1H),7.98(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.61-7.69(m,2H),7.49-7.59(m,1H),7.25-7.
34(m,1H),7.13-7.24(m,3H),5.46(s,2H),4.75(br s,1H),3.47-3.59(m,2H),2.02(d,J＝ 10.9Hz,1H),1.87(d,J ＝ 9.2Hz,1H),1.61(br s,2H),1.04-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z379(M+H)。
[2168] 实施例2
[2169] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2170]
[2171] 在室温下向叔丁基亚硝酸酯(4.5mL,37.5mmol)和溴化铜(II)(6.0g,27mmol)的CH3CN(100mL)溶液中添加乙基2-氨基苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(5.0g,22.5mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物。将反应悬浮液室温搅拌1小时。用300mL1N HCl水溶液
淬灭所得的反应混合物，并用CH2Cl2(3x200mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，减压浓缩。在硅胶柱上用CH2Cl2-己烷(4:1,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为
1
白色固体的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(6.2g,96％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.54(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(q,J+
＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z288,286(M+H)。
淬灭所得的反应混合物，并用CH2Cl2(3x200mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，减压浓缩。在硅胶柱上用CH2Cl2-己烷(4:1,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为
1
白色固体的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(6.2g,96％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.54(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(q,J+
＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z288,286(M+H)。
[2172] 在-78℃下向来自本实施例步骤1的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(5.0g,17.5mmol)无水CH2Cl2溶液缓慢添加DIBAL-H(1.0M含于CH2Cl2,36.7 mL,36.7mmol)。
将溶液在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下用10mL饱和酒石酸钠钾水溶液淬灭所得混合物。缓慢升温至0℃后，用50mL饱和酒石酸钠钾水溶液进一步处理该混合物，室温搅拌2小时。分离水层，用CH2Cl2(3x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上用EtOAc-己烷(2:3,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为白色
1
固体的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(3.4g,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.45(dd,J ＝ 1.4,8.4Hz,1H),4.83(s,2H),1.86(br s,1H).+
LCMS(ESI)m/z244,246(M+H)。
将溶液在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下用10mL饱和酒石酸钠钾水溶液淬灭所得混合物。缓慢升温至0℃后，用50mL饱和酒石酸钠钾水溶液进一步处理该混合物，室温搅拌2小时。分离水层，用CH2Cl2(3x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上用EtOAc-己烷(2:3,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为白色
1
固体的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(3.4g,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.45(dd,J ＝ 1.4,8.4Hz,1H),4.83(s,2H),1.86(br s,1H).+
LCMS(ESI)m/z244,246(M+H)。
[2173] 步骤3:向在乙二醇-水(4:1,v/v)干冰浴中冷却的来自本实施例步骤2的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(205mg,0.83mmol)和DIEA(118mg,0.92mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液缓慢添加甲烷磺酰氯(105mg,0.92mmol)。将反应溶液升温至室温，并在室温搅拌1小时。用20mL水淬灭所得的混合物。用CH2Cl2(3x20mL)萃取分离的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩得到成为浅黄色固体的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲+基甲烷磺酸酯(267mg,100％)。LCMS(ESI)m/z322,324(M+H)。
[2174] 步骤4:在室温下向来自本实施例步骤3的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯(460mg,1.4mmol)的DMF(5mL)溶液分批添加5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
(560mg,3.14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用40mL EtOAc稀释所得的溶液并用水、盐水洗涤。用MgSO4干燥分离的有机层，减压浓缩。在硅胶柱上以MeOH-CH2Cl2(1:20,v/v)混合物为洗脱液纯化粗产物得到成为浅黄色固体的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并+
[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(427mg,75％)。LCMS(ESI)m/z404,406(M+H)。
(560mg,3.14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用40mL EtOAc稀释所得的溶液并用水、盐水洗涤。用MgSO4干燥分离的有机层，减压浓缩。在硅胶柱上以MeOH-CH2Cl2(1:20,v/v)混合物为洗脱液纯化粗产物得到成为浅黄色固体的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并+
[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(427mg,75％)。LCMS(ESI)m/z404,406(M+H)。
[2175] 步骤5:在室温下向来自本实施例步骤4的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(202mg,0.5mmol)的DMA(4mL)悬浮液添加
DIEA(129mg,1.0mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(69mg,0.6mmol)。将混合物在120℃
下于密封管中搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。采用水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过HPLC纯化粗制产物，以得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(127mg,58％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.04-7.34(m,
4H),5.40(s,2H),4.77(br s,1H),3.76(s,6H),3.51(br s,1H),1.77-2.14(m,3H),1.61(br,+
2H),1.04-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z439(M+H)。
DIEA(129mg,1.0mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(69mg,0.6mmol)。将混合物在120℃
下于密封管中搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。采用水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过HPLC纯化粗制产物，以得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(127mg,58％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.04-7.34(m,
4H),5.40(s,2H),4.77(br s,1H),3.76(s,6H),3.51(br s,1H),1.77-2.14(m,3H),1.61(br,+
2H),1.04-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z439(M+H)。
[2176] 实施例3
[2177] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇甲磺酸的制备
[2178]
[2179] 步骤1:在0℃下向来自实施例2步骤1的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(4.8g,16.8mmol)的THF(100mL)溶液缓慢添加甲硫醇钠(1.74g,25.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用Et2O(200mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩得到成为白色固体的乙基2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸 酯 (4.18g,98 ％ )。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J ＝ 1.5Hz,1H),8.11(dd,J ＝
1.6,8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,3H),1.42(t,J＝+
7.1Hz,3H)LCMS(ESI)m/z254(M+H)。
1.6,8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,3H),1.42(t,J＝+
7.1Hz,3H)LCMS(ESI)m/z254(M+H)。
[2180] 步骤2:采用与实施例2步骤2所述类似的步骤，用来自本实施例步骤1的乙基2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯替换实施例2中所用的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯，获得成为白色固体的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(4.1g,88％)。
+
LCMS(ESI)m/z212(M+H)。
+
LCMS(ESI)m/z212(M+H)。
[2181] 步骤3:在0℃下向来自本实施例步骤2的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(4.1g,19.4mmol)和DIEA(3.26g,25.3mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液缓慢添加甲烷
磺酰氯(2.88g,25.3mmol)。然后用2滴DMF处理该混合物，室温搅拌过夜。用300mL
NaHCO3饱和水溶液淬灭该混合物。用CH2Cl2(2x250mL)萃取分离的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩得到成为浅褐色固体的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯
1
并[d]噻唑(4.4g,99％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.53(dd,J ＝ 1.6,8.4Hz,1H),4.89(s,2H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z231(M+H)。
磺酰氯(2.88g,25.3mmol)。然后用2滴DMF处理该混合物，室温搅拌过夜。用300mL
NaHCO3饱和水溶液淬灭该混合物。用CH2Cl2(2x250mL)萃取分离的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩得到成为浅褐色固体的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯
1
并[d]噻唑(4.4g,99％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.53(dd,J ＝ 1.6,8.4Hz,1H),4.89(s,2H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z231(M+H)。
[2182] 步骤4:在0℃下向3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.99g,25mmol)的DMF(100mL)溶液缓慢添加氢化钠(60％含于矿物油,1.0g,25mmol)。将反应混合物室温搅拌20分钟，在
0℃下用来自本实施例步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(4.8g,21mmol)
的DMF(20mL)溶液处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用3mL饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，减压浓缩。用600mL EtOAc稀释残留物并用水、盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。在硅胶柱上以MeOH-CH2Cl2(1:30,v/v)混合物为洗脱液纯化粗产物得到成为黄褐色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫) 苯
并[d]噻唑(2.5g,38％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域
1
化 学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.38(dd,J ＝ 1.2,4.8Hz,1H),8.11(dd,J＝ 1.3,8.1Hz,1H),8.00(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.46(dd,J ＝
1.6,8.4Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 4.8,8.0Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z313(M+H)。
0℃下用来自本实施例步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(4.8g,21mmol)
的DMF(20mL)溶液处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用3mL饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，减压浓缩。用600mL EtOAc稀释残留物并用水、盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。在硅胶柱上以MeOH-CH2Cl2(1:30,v/v)混合物为洗脱液纯化粗产物得到成为黄褐色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫) 苯
并[d]噻唑(2.5g,38％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域
1
化 学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.38(dd,J ＝ 1.2,4.8Hz,1H),8.11(dd,J＝ 1.3,8.1Hz,1H),8.00(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.46(dd,J ＝
1.6,8.4Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 4.8,8.0Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z313(M+H)。
[2183] 步骤5:在0℃下向6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(2.5g,8mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液缓慢添加mCPBA(70％,2.36g,9.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用150mL CH2Cl2稀释所得溶液，依次用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓度得到成为白色固体的6-((3H-咪
1
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(2.6g,99％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.37(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),8.23(d,J＝0.9Hz,1H),7.99-8.18(m,2H),7.63(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),5.70(s,2H+
),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z339(M+H)。
1
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(2.6g,99％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.37(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),8.23(d,J＝0.9Hz,1H),7.99-8.18(m,2H),7.63(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),5.70(s,2H+
),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z339(M+H)。
[2184] 步骤6:在室温下向来自本实施例步骤5的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(1.3g,3.96mmol)的DMA(6mL)悬浮液添加DIEA(511mg,3.96mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(1.36g,11.9mmol)。将反应混合物在密封管中120℃下搅拌6小时。冷却至室温后，用120mL EtOAc稀释该混合物，用120mL水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。在硅胶柱上以丙酮-EtOAc(1:12,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为米白色固体的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(864mg,58％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.60(s,1H),8.38(dd,J ＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),7.95(d,J ＝
7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.17-7.35(m,3H),5.49(s,2H),4.73(d,J＝ 5.3Hz,1H),3.52(d,J＝ 8.5Hz,1H),3.32(br s,1H),1.76-2.12(m,2H),1.61(br s,2H),1.07-1.38(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(864mg,58％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.60(s,1H),8.38(dd,J ＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),7.95(d,J ＝
7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.17-7.35(m,3H),5.49(s,2H),4.73(d,J＝ 5.3Hz,1H),3.52(d,J＝ 8.5Hz,1H),3.32(br s,1H),1.76-2.12(m,2H),1.61(br s,2H),1.07-1.38(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[2185] 步骤7:室温下向(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3- 基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(1.84g,4.88mmol)的EtOH(100mL)悬浮液
添加甲磺酸(478mg,4.98mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌2小时。冷却至室温
后，将混合物减压浓缩。用15mL水稀释残留物，冷冻干燥过夜得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
1
环己醇甲烷磺酸酯(2.32g,100％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.80(s,1H),8.50(dd,J＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.15(dd,J ＝ 1.1,8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.36-7.59(m,3H),
5.68(s,2H),3.40-3.65(m,2H),2.71(s,3H),2.06(d,J ＝ 12.2Hz,2H),1.79(d,J ＝
+
6.6Hz,2H),1.24-1.55(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
添加甲磺酸(478mg,4.98mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌2小时。冷却至室温
后，将混合物减压浓缩。用15mL水稀释残留物，冷冻干燥过夜得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
1
环己醇甲烷磺酸酯(2.32g,100％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.80(s,1H),8.50(dd,J＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.15(dd,J ＝ 1.1,8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.36-7.59(m,3H),
5.68(s,2H),3.40-3.65(m,2H),2.71(s,3H),2.06(d,J ＝ 12.2Hz,2H),1.79(d,J ＝
+
6.6Hz,2H),1.24-1.55(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[2186] 实施例4
[2187] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇混合物的制备
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇混合物的制备
[2188]
[2189] 步骤1:采用与实施例2步骤4所述类似的步骤，以6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑替换实施例2所用的5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑，获得成为白色固体的2-溴-6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑和2-溴-6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]+
咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(846mg,81％)的混合物。LCMS(ESI)m/z374,376(M+H)。
咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(846mg,81％)的混合物。LCMS(ESI)m/z374,376(M+H)。
[2190] 步骤2:参照与实施例2步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的2-溴-6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑和2-溴-6-((5-甲
氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑的混合物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇和(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的混合物(119mg,51％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,2H),7.58-7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,
1H),7.35-7.46(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.06-7.24(m,4H),6.82(ddd,J＝ 2.3,6.8,8.8Hz,2H),5.42(s,4H),4.78(br s,2H),3.76(d,J＝2.3Hz,6H),3.51(br s,3H),3.27-3.40(m,2+
H),1.77-2.18(m,4H),1.62(d,J＝5.1Hz,4H),1.04-1.42(m,7H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑的混合物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇和(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的混合物(119mg,51％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,2H),7.58-7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,
1H),7.35-7.46(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.06-7.24(m,4H),6.82(ddd,J＝ 2.3,6.8,8.8Hz,2H),5.42(s,4H),4.78(br s,2H),3.76(d,J＝2.3Hz,6H),3.51(br s,3H),3.27-3.40(m,2+
H),1.77-2.18(m,4H),1.62(d,J＝5.1Hz,4H),1.04-1.42(m,7H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
[2191] 实施例5
[2192] (1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2193]
[2194] 步骤1:在室温下向来自实施例2步骤3的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯(900mg,2.79mmol)和1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(365mg,3.07mmol)的DMF(8mL)
溶液添加碳酸钾(560mg,3.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用80mL EtOAc稀释，用水和盐水洗涤所得的混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。在硅胶柱上用MeOH-CH2Cl2(1:20,v/v)混合物为洗脱液纯化粗产物得到三种异构体：
溶液添加碳酸钾(560mg,3.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用80mL EtOAc稀释，用水和盐水洗涤所得的混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。在硅胶柱上用MeOH-CH2Cl2(1:20,v/v)混合物为洗脱液纯化粗产物得到三种异构体：
[2195] 异构体1:6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑
[2196]
[2197] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.37(dd,J ＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.12(dd,J＝ 1.2,8.0Hz,1H),8.06(d,J ＝ 0.9Hz,1H),7.93-8.00(m,1H),7.55(dd,J ＝1.5,8.5Hz,1H),7.31(dd,J ＝ 4.8,8.0Hz,1H),5.67(s,2H).NOESY:a-b,a-c,a-d.
+
LCMS(ESI)m/z345,347(M+H)。
+
LCMS(ESI)m/z345,347(M+H)。
[2198] 异构体2:6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑
[2199]1
[2200] H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.42(dd,J ＝ 1.5,4.7Hz,1H),8.08(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.99(td,J ＝ 1.7,8.1Hz,2H),7.50-7.60(m,1H),7.25(dd,J ＝+
4.7,8.1Hz,1H),5.70(s,2H).NOESY:a-b,a-c,a-d,a-e.LCMS(ESI)m/z345,347(M+H)。
4.7,8.1Hz,1H),5.70(s,2H).NOESY:a-b,a-c,a-d,a-e.LCMS(ESI)m/z345,347(M+H)。
[2201] 异构体3:6-((4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑
[2202]
[2203] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.51(m,1H),8.28-8.40(m,2H),8.20(d,J ＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.21-7.35(m,1H),6.04(+
s,2H).NOESY:a-b,a-c,a-f.LCMS(ESI)m/z345,347(M+H)。
s,2H).NOESY:a-b,a-c,a-f.LCMS(ESI)m/z345,347(M+H)。
[2204] 步骤2:采用与实施例2步骤5类似的步骤，用本实施例步骤1的6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑(异构体2)替换实施例2所用
的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成
为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(41mg,42％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.35-8
.44(m,1H),8.00(d,J ＝ 7.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.12-7.36(m,3H),5.50(s,2H),4.77(br s,1H),3.24-3.40(m,2H),2.02(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.87(d,J ＝ 9.4Hz,1H),1.62(d,J ＝+
4.9Hz,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成
为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(41mg,42％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.35-8
.44(m,1H),8.00(d,J ＝ 7.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.12-7.36(m,3H),5.50(s,2H),4.77(br s,1H),3.24-3.40(m,2H),2.02(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.87(d,J ＝ 9.4Hz,1H),1.62(d,J ＝+
4.9Hz,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[2205] 实施例6
[2206] (1R,2R)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2207]
[2208] 在室温下向来自实施例1步骤1的6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-溴苯并[d]噻唑(34.4mg,0.1mmol)的DMA(3mL)悬浮液 添加DIEA(15mg,0.12mmol)和
(1R,2R)-2-氨基环己醇(13.8mg,0.12mmol)。将反应混合物在密封管中120℃下搅拌过夜。
冷却至室温后，将混合物减压浓缩。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过制备HPLC纯化粗产物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(22mg,58％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.99(d,J＝
7.3Hz,1H),7.60-7.72(m,2H),7.55(dd,J＝ 2.6,6.0Hz,1H),7.26-7.34(m,1H),7.12-7.25(m,3H),5.47(s,2H),4.76(br s,1H),3.26-3.39(m,2H),2.03(d,J＝10.0Hz,1H),1.87(d,J+
＝9.4Hz,1H),1.62(d,J＝4.7Hz,2H),1.03-1.39(m,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
(1R,2R)-2-氨基环己醇(13.8mg,0.12mmol)。将反应混合物在密封管中120℃下搅拌过夜。
冷却至室温后，将混合物减压浓缩。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过制备HPLC纯化粗产物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(22mg,58％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.99(d,J＝
7.3Hz,1H),7.60-7.72(m,2H),7.55(dd,J＝ 2.6,6.0Hz,1H),7.26-7.34(m,1H),7.12-7.25(m,3H),5.47(s,2H),4.76(br s,1H),3.26-3.39(m,2H),2.03(d,J＝10.0Hz,1H),1.87(d,J+
＝9.4Hz,1H),1.62(d,J＝4.7Hz,2H),1.03-1.39(m,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
[2209] 实施例7
[2210] (1S,2S)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2211]
[2212] 采用与实施例6所述类似的步骤，以(1S,2S)-2-氨基环己醇替换实施例6所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的(1S,2S)-2-((6-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(27mg,71％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.40(s,1H),8.03(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.60-7.72(m,2H),7.55(dd,J ＝ 2.6,6.0Hz,1H),
7.25-7.34(m,1H),7.11-7.24(m,3H),5.46(s,2H),4.82(br s,1H),3.50(br s,2H),1.82–+
2.15(m,2H),1.61(br s,2H),1.02-1.41(m,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(27mg,71％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.40(s,1H),8.03(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.60-7.72(m,2H),7.55(dd,J ＝ 2.6,6.0Hz,1H),
7.25-7.34(m,1H),7.11-7.24(m,3H),5.46(s,2H),4.82(br s,1H),3.50(br s,2H),1.82–+
2.15(m,2H),1.61(br s,2H),1.02-1.41(m,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
[2213] 实施例8
[2214] (R)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2215]
[2216] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺替换实施例2中所用(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的(R)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(33mg,65％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.22(m,2H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),7.
11-7.25(m,3H),5.41(s,2H),3.95- 4.07(m,1H),3.70-3.83(m,7H),3.57-3.68(m,2H),3.4+
3-3.52(m,1H),1.72-2.00(m,3H),1.48-1.64(m,1H).LCMS(ESI)m/z425(M+H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.22(m,2H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),7.
11-7.25(m,3H),5.41(s,2H),3.95- 4.07(m,1H),3.70-3.83(m,7H),3.57-3.68(m,2H),3.4+
3-3.52(m,1H),1.72-2.00(m,3H),1.48-1.64(m,1H).LCMS(ESI)m/z425(M+H)。
[2217] 实施例9
[2218] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2219]
[2220] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以吡啶-2-基甲胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(31mg,60％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J ＝ 5.5Hz,1H),8.52(d,J ＝ 4.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.56-7.85(m,2H),7.05-7.46(m,6H),5.42(s,2H),4.67(d,J ＝ 5.3Hz,2H),3.76(s,6H).+
LCMS(ESI)m/z432(M+H)。
1
咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(31mg,60％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J ＝ 5.5Hz,1H),8.52(d,J ＝ 4.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.56-7.85(m,2H),7.05-7.46(m,6H),5.42(s,2H),4.67(d,J ＝ 5.3Hz,2H),3.76(s,6H).+
LCMS(ESI)m/z432(M+H)。
[2221] 实施例10
[2222] (1R,2S)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2223]
[2224] 采 用 与 实 施 例2步 骤 5类 似 的 步 骤，以(1R,2S)-1- 氨 基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的(1R,2S)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(27mg,39％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝
8.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),7.31-7.39(m,1H),7.10-7.29(m,7H),5.35-5.50(m,3H),4.53-4.63(m,1H),3.77(d,J＝3.2Hz,6H),3.08(dd,J＝4.8,16.1Hz,2H),2.83(d,J＝+
16.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z473(M+H)。
1
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(27mg,39％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝
8.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),7.31-7.39(m,1H),7.10-7.29(m,7H),5.35-5.50(m,3H),4.53-4.63(m,1H),3.77(d,J＝3.2Hz,6H),3.08(dd,J＝4.8,16.1Hz,2H),2.83(d,J＝+
16.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z473(M+H)。
[2225] 实施例11
[2226] (S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2227]
[2228] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的(S)-N-(2,3-二氢
-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(22mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.68(d,J＝
0.9Hz,1H),7.05-7.46(m,7H),5.35-5.53(m,3H),3.77(d,J＝ 2.6Hz,2H),3.36(s,6H),2.7+
4-3.08(m,2H),1.79-2.02(m,1H).LCMS(ESI)m/z457(M+H)。
-1H-茚-1-基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(22mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.68(d,J＝
0.9Hz,1H),7.05-7.46(m,7H),5.35-5.53(m,3H),3.77(d,J＝ 2.6Hz,2H),3.36(s,6H),2.7+
4-3.08(m,2H),1.79-2.02(m,1H).LCMS(ESI)m/z457(M+H)。
[2229] 实施例12
[2230] (1R,2R)-2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2231]
[2232] 步骤1:在室温下向来自实施例2步骤2的(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(400mg,1.6mmol)的DMA(6mL)悬浮液添加DIEA(258mg,2.0mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(226mg,2.0mmol)。将反应混合物在密封管中120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，得到成为褐色油的粗制(1R,2R)-2-((6-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨+
基)环己醇(445mg,100％)，其可不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z279(M+H)。
基)环己醇(445mg,100％)，其可不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z279(M+H)。
[2233] 步骤2:在室温下向来自本实施例步骤1的(1R,2R)-2-((6-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(445mg,1.6mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液添加氧化锰(IV)
(696mg,8.0mmol)。将反应悬浮液在回流下加热过夜。冷却至室温后，通过Celite垫过滤反应混合物。减压浓缩滤出液得到成为褐色油的粗制2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-甲醛(440mg,99％)，其可不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/+
z277(M+H)。
(696mg,8.0mmol)。将反应悬浮液在回流下加热过夜。冷却至室温后，通过Celite垫过滤反应混合物。减压浓缩滤出液得到成为褐色油的粗制2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-甲醛(440mg,99％)，其可不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/+
z277(M+H)。
[2234] 步骤3:在室温下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(205mg,1.74mmol)的MeOH(20mL)溶液顺序添加氢氧化钾(162mg,2.9mmol)和来自本实施例步骤2的2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-甲醛(400mg,1.45mmol)。将反应混合物室温搅拌14天。用EtOAc(80mL)稀释所得混合物，用水、盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过HPLC纯化粗产物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(32mg,5.4％)。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.70(br s,1H),8.26(dd,J ＝ 1.4,4.8Hz,1H),7.85(dd,J ＝
1.3,7.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.44-7.54(m,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-7.11(m,2H),5.64(br s,1H),5.56(s,1H),3.44-3.67(m,3H),3.42(s,3H),2.06-2.27(m,2H),+
1.65-1.87(m,2H),1.14-1.53(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.70(br s,1H),8.26(dd,J ＝ 1.4,4.8Hz,1H),7.85(dd,J ＝
1.3,7.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.44-7.54(m,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-7.11(m,2H),5.64(br s,1H),5.56(s,1H),3.44-3.67(m,3H),3.42(s,3H),2.06-2.27(m,2H),+
1.65-1.87(m,2H),1.14-1.53(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
[2235] 实施例13
[2236] N-苄基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2237]
[2238] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以苯基甲胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的N-苄基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪
1
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(21mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.07-7.47(m,9H),5.41(s,2H),4.57(d+
,J＝5.7Hz,2H),3.76(s,6H).LCMS(ESI)m/z431(M+H)。
1
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(21mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.07-7.47(m,9H),5.41(s,2H),4.57(d+
,J＝5.7Hz,2H),3.76(s,6H).LCMS(ESI)m/z431(M+H)。
[2239] 实施例14
[2240] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2241]
[2242] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以2-吗啉代乙胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]噻唑-2-胺(14mg,21％)。
1
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.99(t,J＝5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.27-7.36(m,
1H),7.11-7.26(m,3H),5.41(s,2H),3.76(s,6H),3.52-3.66(m,4H),3.38-3.51(m,4H),2.3+
3-2.45(m,4H).LCMS(ESI)m/z454(M+H)。
[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)苯并[d]噻唑-2-胺(14mg,21％)。
1
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.99(t,J＝5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.27-7.36(m,
1H),7.11-7.26(m,3H),5.41(s,2H),3.76(s,6H),3.52-3.66(m,4H),3.38-3.51(m,4H),2.3+
3-2.45(m,4H).LCMS(ESI)m/z454(M+H)。
[2243] 实施例15
[2244] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2245]
[2246] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以四氢-2H-吡喃-4-胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪
1
唑-1-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(34mg,54％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.13-7.25(m,3H),5.41(s,2H), 3.81-4.00(m,2H),3.76(s,6H),3.37-3.51(+
m,3H),1.93(d,J＝10.5Hz,2H),1.37-1.56(m,2H).LCMS(ESI)m/z425(M+H)。
1
唑-1-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(34mg,54％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.13-7.25(m,3H),5.41(s,2H), 3.81-4.00(m,2H),3.76(s,6H),3.37-3.51(+
m,3H),1.93(d,J＝10.5Hz,2H),1.37-1.56(m,2H).LCMS(ESI)m/z425(M+H)。
[2247] 实施例16
[2248] N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2249]
[2250] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以N-甲基环己胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(47mg,73％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.16(s,1H),7.75(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.37(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.24(dd,J ＝
1.5,8.3Hz,1H),7.18(d,J ＝ 3.0Hz,2H),5.43(s,2H),3.88(br s,1H),3.76(s,6H),2.9
8(s,3H),1.47-1.90(m,7H),1.35(q,J ＝ 12.5Hz,2H),1.03-1.22(m,1H).LCMS(ESI)m/+
z437(M+H)。
1
咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(47mg,73％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.16(s,1H),7.75(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.37(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.24(dd,J ＝
1.5,8.3Hz,1H),7.18(d,J ＝ 3.0Hz,2H),5.43(s,2H),3.88(br s,1H),3.76(s,6H),2.9
8(s,3H),1.47-1.90(m,7H),1.35(q,J ＝ 12.5Hz,2H),1.03-1.22(m,1H).LCMS(ESI)m/+
z437(M+H)。
[2251] 实施例17
[2252] (1R,2R)-2-((6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2253]
[2254] 在室温下向来自实施例12步骤3的(1R,2R)-2-((6-(甲氧基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(20mg,0.049mmol)的CH3CN(10mL)溶液添加三乙基硅烷(11.4mg,0.092mmol)和TFA(10.4mg,0.092mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过HPLC纯化粗产物得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(5.7mg,31％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),9.56(br s,1H),8.23(d,J＝4.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.26-
7.42(m,3H),7.07(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.53(br s,1H),3.27-3.43(m,2H),+
1.83-2.12(m,2H),1.66(br s,2H),1.27(br s,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(5.7mg,31％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),9.56(br s,1H),8.23(d,J＝4.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.26-
7.42(m,3H),7.07(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.53(br s,1H),3.27-3.43(m,2H),+
1.83-2.12(m,2H),1.66(br s,2H),1.27(br s,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
[2255] 实施例18
[2256] N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2257]
[2258] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以环己胺替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的N-环己基-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(41mg,66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.15(s,1H),7.97(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.27-7.36(m,1H),7.08-7.25(m,3H),
5.40(s,2H),3.76(s,6H),3.60-3.71(m,1H),1.95(d,J＝ 10.4Hz,2H),1.49-1.80(m,3H),1.06-1.46(m,5H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)+。
δ8.15(s,1H),7.97(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.27-7.36(m,1H),7.08-7.25(m,3H),
5.40(s,2H),3.76(s,6H),3.60-3.71(m,1H),1.95(d,J＝ 10.4Hz,2H),1.49-1.80(m,3H),1.06-1.46(m,5H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)+。
[2259] 实施例19
[2260] (1R,2R)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2261]
[2262] 采 用 与 实 施 例2步 骤 5类 似 的 步 骤，以(1R,2R)-1- 氨 基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(41mg,66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.69(s,1H),7.32-7.43(m,1H),7.05-7.31(m,7H),5.44(s,2H),5.18(t,J＝6.9Hz,1H),4.30(q,J＝6.9Hz,1H),3.77(d,J＝3.0Hz,6H),3.38(br s,1H),3.16(dd,J＝7.0,15.4Hz,1H),2.75(dd,J＝7.2,15.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z473(M+H)+。
氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(41mg,66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.69(s,1H),7.32-7.43(m,1H),7.05-7.31(m,7H),5.44(s,2H),5.18(t,J＝6.9Hz,1H),4.30(q,J＝6.9Hz,1H),3.77(d,J＝3.0Hz,6H),3.38(br s,1H),3.16(dd,J＝7.0,15.4Hz,1H),2.75(dd,J＝7.2,15.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z473(M+H)+。
[2263] 实施例20
[2264] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环戊醇的制备
[2265]
[2266] 采用与实施例2步骤5类似的步骤，以(1R,2R)-2-氨基环戊醇替换实施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧
1
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环戊醇(31mg,49％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.05(d,J＝6.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.28-7.37(m,1H),7.11-7.26(m,3H),5.41(s,2H),4.95(br.s.,1H),3.91-4.03(m,1H),3.81-3.
91 (m,1H),3.76(s,6H),1.75-1.94(m,2H),1.56-1.74(m,2H),1.39-1.55(m,2H).LCMS(ESI)+
m/z425(M+H)。
1
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环戊醇(31mg,49％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.05(d,J＝6.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.28-7.37(m,1H),7.11-7.26(m,3H),5.41(s,2H),4.95(br.s.,1H),3.91-4.03(m,1H),3.81-3.
91 (m,1H),3.76(s,6H),1.75-1.94(m,2H),1.56-1.74(m,2H),1.39-1.55(m,2H).LCMS(ESI)+
m/z425(M+H)。
[2267] 实施例21
[2268] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2269]
[2270] 采用与实 施例2步骤5类 似的步骤，以吡啶-4-基甲 胺替换实 施例2中所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为白色固体的6-((5,6-二甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(29mg,45 ％ )。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J ＝ 5.8Hz,1H),8.50(d,J ＝
5.7Hz,2H),8.15(s,1H),7.68(d,J＝0.9Hz,1H),7.06-7.42(m,6H),5.42(s,2H),4.62(d,J+
＝5.5Hz,2H),3.76(s,6H).LCMS(ESI)m/z432(M+H)。
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(29mg,45 ％ )。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J ＝ 5.8Hz,1H),8.50(d,J ＝
5.7Hz,2H),8.15(s,1H),7.68(d,J＝0.9Hz,1H),7.06-7.42(m,6H),5.42(s,2H),4.62(d,J+
＝5.5Hz,2H),3.76(s,6H).LCMS(ESI)m/z432(M+H)。
[2271] 实施例22
[2272] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2273]
[2274] 在室温下向来自实施例2步骤4的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(60mg,0.148mmol)的苯胺(0.6mL)悬浮液添加
DIEA(23mg,0.178mmol)。将反应混合物密封管中120℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合
物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过HPLC纯化粗产物得到成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻
1
唑-2-胺(31mg,50％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(br s,1H),8.18(s,1H),7.71-7.
82(m,3H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.42(m,3H),7.19(d,J＝3.2Hz,2H),7.01(t,J＝+
7.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.77(s,6H).LCMS(ESI)m/z417(M+H)。
DIEA(23mg,0.178mmol)。将反应混合物密封管中120℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合
物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过HPLC纯化粗产物得到成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻
1
唑-2-胺(31mg,50％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(br s,1H),8.18(s,1H),7.71-7.
82(m,3H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.42(m,3H),7.19(d,J＝3.2Hz,2H),7.01(t,J＝+
7.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.77(s,6H).LCMS(ESI)m/z417(M+H)。
[2275] 实施例23
[2276] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2277]
[2278] 步骤1:在90℃下向搅拌中的4-氨基苯并腈(10.0g,84.7mmol)的MeCN(100mL)溶液缓慢添加N-氯琥珀酰亚胺(12.4g,93mmol)。添加N-氯琥珀酰亚胺后，将反应混合物在90℃下搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶解于500mL CH2Cl2，用5％NaOH水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩得到成为黄褐色固体的4-氨
1
基-3-氯苯并腈(12.2g,95％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),4.63(br s,2H)。
1
基-3-氯苯并腈(12.2g,95％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),4.63(br s,2H)。
[2279] 步骤2:在室 温下向来 自本实施 例步骤1的4-氨 基-3-氯苯并 腈(12.2g,80.2mmol)的DMF(60mL)溶液添加钾O-硫羟硫碳酸乙酯(28.9g,180.7mmol)。将混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物注入冰水，用2N HCl水溶液酸化。收集黄褐色固体，在真空炉中干燥过夜。然后用500mL CHCl3将固体回流10分钟。冷却至室温后，用200mL己烷处理混合物，超声20分钟。过滤收集淡褐色固体得到2-巯基苯并
1
[d]噻唑-6-腈(12.9g,84％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.16(br s,1H),8.23(d,J＝
0.9Hz,1H),7.83(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H),7.31-7.51(m,1H)。
1
[d]噻唑-6-腈(12.9g,84％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.16(br s,1H),8.23(d,J＝
0.9Hz,1H),7.83(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H),7.31-7.51(m,1H)。
[2280] 步骤3:在0℃下将氢化钠(60％含于矿物油,1.92g,48mmol)悬浮于DMF(60mL)，缓慢添加来自本实施例步骤2的2-巯基苯并[d]噻唑-6-腈(5.76g,30mmol)。气体生成停止后，添加碘甲烷(8.4mL,135mmol)，将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物添加300mL水，过滤收集沉淀物得到成为淡黄色固体的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈(5.47g,89％)。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.91(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.67(dd,J ＝
1.5,8.5Hz,1H),2.83(s,3H)。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.91(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.67(dd,J ＝
1.5,8.5Hz,1H),2.83(s,3H)。
[2281] 步骤4:在-78℃下向来自本实施例步骤3的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈(10.0g,48.5mmol)的 THF(150mL)溶 液缓 慢 添 加氢 化 铝锂 (2.0M含 于THF,50.9mL,101.9mmol)溶液。将反应混合物缓慢升温至0℃，在0℃下搅拌3小时，用4mL水、4mL10％aq NaOH和12mL水处理。所得的反应混合物室温搅拌1小时，然后用Celite垫过滤，用100mL EtOAc洗涤沉淀物。减压浓缩合并的滤出液。在硅胶柱上用MeOH-CH2Cl2(1:2,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为黄色油的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
胺(3.5g,34％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.35(dd,J+
＝1.4,8.4Hz,1H),3.97(s,2H),2.79(s,3H),1.55(s,2H).LCMS(ESI)m/z211(M+H)。
1
胺(3.5g,34％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.35(dd,J+
＝1.4,8.4Hz,1H),3.97(s,2H),2.79(s,3H),1.55(s,2H).LCMS(ESI)m/z211(M+H)。
[2282] 步骤5:在0℃下向2-氯-6-甲氧基-3-硝基 吡啶(430mg,2.3mmol)的DMF(6mL)溶液缓慢添加来自本实施例步骤4的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺
(437mg,2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用60mL EtOAc稀释所得的反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。在硅胶柱上用CH2Cl2作为洗脱液纯化粗产物得到成为黄色固体的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]+
噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(431mg,57％)。LCMS(ESI)m/z363(M+H)。
(437mg,2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用60mL EtOAc稀释所得的反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。在硅胶柱上用CH2Cl2作为洗脱液纯化粗产物得到成为黄色固体的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]+
噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(431mg,57％)。LCMS(ESI)m/z363(M+H)。
[2283] 步骤6:在0℃下向来自本实施例步骤5的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(431mg,1.19mmol)在乙酸(6mL)中的混合物添加
锌粉(235mg,3.57mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后室温搅拌4小时。用
30mL EtOAc稀释多的的反应混合物，通过Celite垫过滤。用饱和NaHCO3水溶液中和滤出液。
分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。在硅胶柱上用EtOAc-CH2Cl2(1:3,v/v)混合物作为
2
洗脱液纯化粗产物得到成为褐色油的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
+
甲基)吡啶-2,3-二胺(389mg,98％)。LCMS(ESI)m/z333(M+H)。
锌粉(235mg,3.57mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后室温搅拌4小时。用
30mL EtOAc稀释多的的反应混合物，通过Celite垫过滤。用饱和NaHCO3水溶液中和滤出液。
分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。在硅胶柱上用EtOAc-CH2Cl2(1:3,v/v)混合物作为
2
洗脱液纯化粗产物得到成为褐色油的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
+
甲基)吡啶-2,3-二胺(389mg,98％)。LCMS(ESI)m/z333(M+H)。
[2284] 步骤7:向三乙氧基甲烷(5mL)的溶液添加来自本实施例步骤6的6-甲氧2
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(332mg,1.0mmol)。
将反应混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。在硅胶柱上
用EtOAc-CH2Cl2(0-100％,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为褐色固体的
6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
1
(180mg,53％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝
8.5Hz,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.41(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),+
5.47(s,2H),3.99(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z343(M+H)。
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(332mg,1.0mmol)。
将反应混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。在硅胶柱上
用EtOAc-CH2Cl2(0-100％,v/v)混合物作为洗脱液纯化粗产物得到成为褐色固体的
6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
1
(180mg,53％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝
8.5Hz,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.41(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),+
5.47(s,2H),3.99(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z343(M+H)。
[2285] 步骤8:采用与实施例3步骤5类似的步骤，用本实施例步骤7的6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所
用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为
米白色固体的(6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰
+
基)苯并[d]噻唑(180mg,100％)。LCMS(ESI)m/z359(M+H)。
用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为
米白色固体的(6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰
+
基)苯并[d]噻唑(180mg,100％)。LCMS(ESI)m/z359(M+H)。
[2286] 步骤9:采用与实施例2步骤5类似的步骤，用本实施例步骤8的6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施
例2所用的-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获
得成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(36mg,35％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.90-8.08(m,2H),7.73(s,1H),7.29(s,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),5.39(s,2H),4.76(br s,1H),3.94(s,3H),3.51(br s,2H),1.76-2.17(m,2H),1.61(br s,2H),1.04-1.42(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
例2所用的-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获
得成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(36mg,35％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.90-8.08(m,2H),7.73(s,1H),7.29(s,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),5.39(s,2H),4.76(br s,1H),3.94(s,3H),3.51(br s,2H),1.76-2.17(m,2H),1.61(br s,2H),1.04-1.42(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
[2287] 实施例24
[2288] 1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮乙酸的制备
[2289]
[2290] 将来自实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(80mg,0.198mmol)、1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(56mg,0.396mmol)和
DIEA(77mg,0.594mmol)在无水DMA(1mL)中的混合物搅拌加热至120℃达15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化混合物，得到成为白色固体的1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
1
基)哌啶-1-基)乙酮乙酸酯(7mg,7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.08(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.14-7.25(m,3H),5.41(s,2H),4.18(m,1H),3.94(m,1H),3.75–3.77(m,7H),3.11-3.24(m,2H),2.78–2.85(m,1H),1.95–2.05(m-+
,4H),1.89(s,3H),1.19-1.48(m,2H).LCMS(ESI)m/z466(M+H)。
DIEA(77mg,0.594mmol)在无水DMA(1mL)中的混合物搅拌加热至120℃达15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化混合物，得到成为白色固体的1-(4-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
1
基)哌啶-1-基)乙酮乙酸酯(7mg,7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.08(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.14-7.25(m,3H),5.41(s,2H),4.18(m,1H),3.94(m,1H),3.75–3.77(m,7H),3.11-3.24(m,2H),2.78–2.85(m,1H),1.95–2.05(m-+
,4H),1.89(s,3H),1.19-1.48(m,2H).LCMS(ESI)m/z466(M+H)。
[2291] 实施例25
[2292] (R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺乙酸的制备
[2293]
[2294] 将来自实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(80mg,0.198mmol)、(R,S)-四氢呋喃-3-胺(34mg,0.396mmol)和
DIEA(77mg,0.594mmol)在无水DMA(1mL)中的混合物搅拌加热至120℃达3小时。冷却
至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化混合物，得到成为白色固体的(R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋
1
喃-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺乙酸酯(15mg,16％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝ 6.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.36(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.14-7.26(m,3H),5.42(s,2H),4.39(br s,1H),3.59-3.88(m,11H),2.12-2.26(m,1H),1.88(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z411(M+H)。
DIEA(77mg,0.594mmol)在无水DMA(1mL)中的混合物搅拌加热至120℃达3小时。冷却
至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化混合物，得到成为白色固体的(R,S)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(四氢呋
1
喃-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺乙酸酯(15mg,16％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝ 6.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.36(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.14-7.26(m,3H),5.42(s,2H),4.39(br s,1H),3.59-3.88(m,11H),2.12-2.26(m,1H),1.88(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z411(M+H)。
[2295] 实施例26
[2296] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-乙酸胺鎓的制备
[2297]
[2298] 步骤1:采用与实施例2步骤4类似的步骤，以3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺替换实施例2中所用的5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑，获得成为白色固体的
1
3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(34mg,20％).H
NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.51(d,J ＝ 5.5Hz,2H),7.35(dd,J ＝
8.3,1.5Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.05-7.14(m,3H),5.28(s,2H)。
1
3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(34mg,20％).H
NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.51(d,J ＝ 5.5Hz,2H),7.35(dd,J ＝
8.3,1.5Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.05-7.14(m,3H),5.28(s,2H)。
[2299] 步骤2:采用与实施例2步骤5类似的步骤，用本实施例步骤1的3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺替换实施例2所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
1
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(14mg,36％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝
7.5Hz,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-7.19(m,3H),6.91(t,J＝
7.1Hz,1H),6.76-6.85(m,1H),6.54(s,2H),5.22(s,2H),4.77(br.s.,1H),3.11(br.s.,2H),1.95-2.16(m,2H),1.87(s,3H),1.62(d,J ＝ 4.5Hz,2H),1.01-1.41(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z395(M+H)。
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
1
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(14mg,36％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝
7.5Hz,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-7.19(m,3H),6.91(t,J＝
7.1Hz,1H),6.76-6.85(m,1H),6.54(s,2H),5.22(s,2H),4.77(br.s.,1H),3.11(br.s.,2H),1.95-2.16(m,2H),1.87(s,3H),1.62(d,J ＝ 4.5Hz,2H),1.01-1.41(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z395(M+H)。
[2300] 实施例27
[2301] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2302]
[2303] 在室温下向来自实施例2步骤2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(60mg,0.15mmol)和2-乙氧基苯胺(61mg,0.46mmol)的
无水DMA(600μL)悬浮液添加DIEA(155μL,0.90mmol)。将混合物在密封管中在110℃下加热72小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化所得反应溶液得到成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-乙氧
1
基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(15.2mg,22％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),8.31-8.44(m,1H),8.18(s,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝ 1.5,8.3Hz,1H),7.19(d,J ＝ 2.4Hz,2H),6.91-7.07(m,3H),5.47(s,2H),4.12(q,J ＝+
6.8Hz,2H),3.76(s,6H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
无水DMA(600μL)悬浮液添加DIEA(155μL,0.90mmol)。将混合物在密封管中在110℃下加热72小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化所得反应溶液得到成为白色固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-乙氧
1
基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(15.2mg,22％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),8.31-8.44(m,1H),8.18(s,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝ 1.5,8.3Hz,1H),7.19(d,J ＝ 2.4Hz,2H),6.91-7.07(m,3H),5.47(s,2H),4.12(q,J ＝+
6.8Hz,2H),3.76(s,6H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
[2304] 实施例28
[2305] N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2306]
[2307] 将来自实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲 基) 苯 并 [d]噻 唑 (70mg,0.173mmol)、环 己 烷 甲 基 胺(39mg,0.346mmol) 和DIEA(67mg,0.519mmol)在无水DMA(1.5mL)中的混合物搅拌加热至100℃达2.5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC纯化混合物，得到成为白色固体的N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-胺(25mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(br s,1H),8.04(t,J＝5.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(m,1H),7.12-7.24(m,3H),5.40(s,2H),3.76(s,6H),3.17(t,J＝ 6.1H+
z,2H),1.49-1.78(m,6H),1.07-1.27(m,3H),0.84-1.02(m,2H).LCMS(ESI)m/z437(M+H)。
1
唑-2-胺(25mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(br s,1H),8.04(t,J＝5.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(m,1H),7.12-7.24(m,3H),5.40(s,2H),3.76(s,6H),3.17(t,J＝ 6.1H+
z,2H),1.49-1.78(m,6H),1.07-1.27(m,3H),0.84-1.02(m,2H).LCMS(ESI)m/z437(M+H)。
[2308] 实施例29
[2309] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2310]
[2311] 步骤1:采用与实施例23步骤5类似的步骤，以5-溴-2-氯-3-硝基吡啶替换实施例23中所用的2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶，获得成为黄色固体的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(605mg,44％)。LCMS(ESI)m/
+
z409,411(M+H)。
+
z409,411(M+H)。
[2312] 步骤2:采用与实施例23步骤6类似的步骤，以来自本实施例步骤1的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺替换实施例23
中所用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，
2
获得成为黄色油的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二
+
胺(170mg,30％)。LCMS(ESI)m/z381,383(M+H)。
中所用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，
2
获得成为黄色油的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二
+
胺(170mg,30％)。LCMS(ESI)m/z381,383(M+H)。
[2313] 步骤3:采用与实施例23步骤7类似的步骤，以来自本实施例步骤2的2
5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例23中所
2
用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，获得成
为白色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
+
噻唑(71mg,40％)。LCMS(ESI)m/z391,393(M+H)。
5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例23中所
2
用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，获得成
为白色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
+
噻唑(71mg,40％)。LCMS(ESI)m/z391,393(M+H)。
[2314] 步骤4:采用与实施例23步骤8类似的步骤，用本实施例步骤3的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例
23所用的6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
噻唑，获得成为米白色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲
+
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(73mg,100％)。LCMS(ESI)m/z407,409(M+H)。
23所用的6-((5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
噻唑，获得成为米白色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲
+
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(73mg,100％)。LCMS(ESI)m/z407,409(M+H)。
[2315] 步骤5:采用与实施例2步骤5类似的步骤，用本实施例步骤4的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例2所用的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(22mg,27％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.48(d,J＝ 2.1Hz,1H),8.40(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.00(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.15-7.
36(m,2H),5.48(s,2H),4.78(br s,1H),3.51(brs,1H),1.96-2.13(m,1H),1.87(d,J ＝+
9.6Hz,1H),1.61(br s,2H),1.01-1.40(m,4H).LCMS(ESI)m/z458,460(M+H)。
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(22mg,27％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.48(d,J＝ 2.1Hz,1H),8.40(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.00(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.15-7.
36(m,2H),5.48(s,2H),4.78(br s,1H),3.51(brs,1H),1.96-2.13(m,1H),1.87(d,J ＝+
9.6Hz,1H),1.61(br s,2H),1.01-1.40(m,4H).LCMS(ESI)m/z458,460(M+H)。
[2316] 实施例30
[2317] 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2318]
[2319] 在室温下向来自实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(26mg,0.063mmol)和2-甲氧基苯胺(15.5mg,0.13mmol)的无水1,4-二噁烷(0.30mL)悬浮液添加Cs2CO3(41mg,0.13mmol)。向混合物鼓氩气5分钟，然后添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(3.0mg,0.005mmol)和三(二亚苄基丙酮)
二钯(0)(2.3mg,0.003mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟，将混合物在密封管中在100℃下加热4小时。冷却至室温后，用Celite塞过滤反应混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRsC18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色固体的 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(9.4mg,33％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.42(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.51(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,2H),6.92-7.09(m,3H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),3.76(d,J＝0.8Hz,6H).LCMS(ESI)m/z447(M+H)+。
二钯(0)(2.3mg,0.003mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟，将混合物在密封管中在100℃下加热4小时。冷却至室温后，用Celite塞过滤反应混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRsC18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色固体的 6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(9.4mg,33％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.42(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.51(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,2H),6.92-7.09(m,3H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),3.76(d,J＝0.8Hz,6H).LCMS(ESI)m/z447(M+H)+。
[2320] 实施例31
[2321] 2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)苯酚的制备
[2322]
[2323] 在室温下向来自实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(70mg,0.17mmol)和2-乙氧基苯胺(95mg,0.87mmol)的无水DMA(300μL)悬浮液添加DIEA(90μL,0.52mmol)。将混合物在密封管中在110℃下搅拌加热96小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化该混合物得到成为白色固体的2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)苯酚(12mg,16％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),8.14-8.
26(m,2H),7.75(s,1H),7.49(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.16–7.22(m,2H),6.7+
9-6.92(m,3H),5.46(s,2H),3.76(s,6H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
1
唑-2-基)氨基)苯酚(12mg,16％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),8.14-8.
26(m,2H),7.75(s,1H),7.49(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.16–7.22(m,2H),6.7+
9-6.92(m,3H),5.46(s,2H),3.76(s,6H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
[2324] 实施例32
[2325] (1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚或(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(实施例83替代方案)的制备
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(实施例83替代方案)的制备
[2326]
[2327] 步骤1:向搅拌中的DMF(15mL)和NaH(60％分散在矿物油中,539mg,21mmol)的混合物在0℃和氩气下一次添加4-溴-1H-咪唑(3g,20mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氯(4.3mL,24mmol)的DMF(3mL)溶液。
在0℃下搅拌1小时，将混合物缓慢升温至室温，搅拌6小时。然后在EtOAc(100mL)和水(50mL) 之间分配该混合物。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(以100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为油的4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-溴-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的区域立构混合物(2.9g,53％)。LCMS(ESI)m/z277+
和279(M+H)。
在0℃下搅拌1小时，将混合物缓慢升温至室温，搅拌6小时。然后在EtOAc(100mL)和水(50mL) 之间分配该混合物。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(以100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为油的4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-溴-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的区域立构混合物(2.9g,53％)。LCMS(ESI)m/z277+
和279(M+H)。
[2328] 步骤2:向来自本实施例步骤1的4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪
唑(345mg,1.3mmol) 和 1- 甲 基 吡 唑-4- 硼 酸 频 哪 醇 酯 (390mg,1.9mmol)在DME(3mL)中的混合物添加K2CO3(691,5mmol)。向混合物鼓氩气5分钟，然后添加
Pd(PPh3)2Cl2(44mg,0.06mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟。然后密封反应容器，将混合物在100℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(以100％CH2Cl2至含于CH2Cl2的10％MeOH梯度洗脱)纯化残留物得到成为油的1-甲
基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑和1-甲
基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑的区域立构
+
混合物(280mg,82％)。LCMS(ESI)m/z280(M+H)。
唑(345mg,1.3mmol) 和 1- 甲 基 吡 唑-4- 硼 酸 频 哪 醇 酯 (390mg,1.9mmol)在DME(3mL)中的混合物添加K2CO3(691,5mmol)。向混合物鼓氩气5分钟，然后添加
Pd(PPh3)2Cl2(44mg,0.06mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟。然后密封反应容器，将混合物在100℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(以100％CH2Cl2至含于CH2Cl2的10％MeOH梯度洗脱)纯化残留物得到成为油的1-甲
基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑和1-甲
基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑的区域立构
+
混合物(280mg,82％)。LCMS(ESI)m/z280(M+H)。
[2329] 步骤3:将来自本实施例步骤2的1-甲基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑和1-甲基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑(170mg,0.7mmol)的混合物在TFA和CH2Cl2(5mL)的
1:1混合物中搅拌15小时。然后减压浓缩混合物得到成为油的4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲+
基-1H-吡唑(248mg)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z149(M+H)。
甲基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑(170mg,0.7mmol)的混合物在TFA和CH2Cl2(5mL)的
1:1混合物中搅拌15小时。然后减压浓缩混合物得到成为油的4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲+
基-1H-吡唑(248mg)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z149(M+H)。
[2330] 步骤4:向搅拌中的来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(209mg,0.9mmol)和来自本实施例步骤3的4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡
唑(248mg,1.0mmol)在无水DMF(3.0mL)中的混合物添加K2CO3(700mg,5mmol)。在80℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，在EtOAc(150mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的1％MeOH等度洗脱)纯化残留物分别得到成为白色固体的6-((5-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑和6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑。第一个洗脱
的区域异构体被成为区域异构体1(55mg,16％)，第二个洗脱的区域异构体被称为区域异构体2(142mg,42％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验(非决定性)测定烷基化
1
的区域化学。区域异构体1:H NMR (300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,1H),
7.37(s,1H),7.31(s,1H),7.19(s,1H),7.08-7.14(m,2H),5.23(s,2H),3.85(s,3H),2.78(s+ 1
,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H).区域异构体2:H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,
1H),7.60-7.71(m,2H),7.47-7.56(m,2H),7.22(dd,J＝ 1.6,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),5.15+
(s,2H),3.87(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
唑(248mg,1.0mmol)在无水DMF(3.0mL)中的混合物添加K2CO3(700mg,5mmol)。在80℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，在EtOAc(150mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的1％MeOH等度洗脱)纯化残留物分别得到成为白色固体的6-((5-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑和6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑。第一个洗脱
的区域异构体被成为区域异构体1(55mg,16％)，第二个洗脱的区域异构体被称为区域异构体2(142mg,42％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验(非决定性)测定烷基化
1
的区域化学。区域异构体1:H NMR (300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,1H),
7.37(s,1H),7.31(s,1H),7.19(s,1H),7.08-7.14(m,2H),5.23(s,2H),3.85(s,3H),2.78(s+ 1
,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H).区域异构体2:H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,
1H),7.60-7.71(m,2H),7.47-7.56(m,2H),7.22(dd,J＝ 1.6,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),5.15+
(s,2H),3.87(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
[2331] 步骤5:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤4的区域异构体1(55mg,0.2mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物添加70–75％3-氯过苯甲酸(40mg,0.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物搅拌10分钟，分离
CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色泡沫的6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(55mg)。
+
该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色泡沫的6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(55mg)。
+
该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
[2332] 步骤6:向来自本实施例步骤5的6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(55mg,0.2mmol)
和(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(48mg,0.4mmol)在NMP(1.5mL)中的混合
物添加DIEA(112μL,0.8mmol)。密封反应容器，在Biotage微波反应器中于150℃下加热
2小时。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相的反相制备HPLC直接纯化该混合物得到成为白色粉末的被鉴定为(1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚或(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
1
(替代实施例83)(6mg,7％)的单个化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.86(m,2H),7.49(s,1H),7.28-7.39(m,2H),7.12-7.26(m,4H),7.01(s,1H),6.
92(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),5.52(m,1H),5.28(s,2H),5.17(t,J＝7.1Hz,1H),4.30(m,1H),+
3.82(s,3H),3.16(m,1H),2.74(m,1H).LCMS(ESI)m/z443(M+H)。
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(55mg,0.2mmol)
和(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(48mg,0.4mmol)在NMP(1.5mL)中的混合
物添加DIEA(112μL,0.8mmol)。密封反应容器，在Biotage微波反应器中于150℃下加热
2小时。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相的反相制备HPLC直接纯化该混合物得到成为白色粉末的被鉴定为(1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚或(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
1
(替代实施例83)(6mg,7％)的单个化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.86(m,2H),7.49(s,1H),7.28-7.39(m,2H),7.12-7.26(m,4H),7.01(s,1H),6.
92(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),5.52(m,1H),5.28(s,2H),5.17(t,J＝7.1Hz,1H),4.30(m,1H),+
3.82(s,3H),3.16(m,1H),2.74(m,1H).LCMS(ESI)m/z443(M+H)。
[2333] 实施例33
[2334] (S)-N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[2335]
[2336] 将来自实施例2的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑、(S)-(+)-1-环己基乙基胺(50mg,0.396mmol)和DIEA(77mg,0.594mmol)在无水DMA(2mL)中的混合物搅拌加热至100℃达72小时。冷却至室温后，以水(5％
CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过反相HPLC纯化混合物，得到成为白色固体的(S)-N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(48mg,54％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.29(m,1H),7.12-7.23(m,3H),5.40(s,2H),3.76(2×s,6H),1.55-1.79(m,6H),1.32(m,+
1H),0.93-1.22(m,8H).LCMS(ESI)m/z451(M+H)。
CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过反相HPLC纯化混合物，得到成为白色固体的(S)-N-(1-环己基乙基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(48mg,54％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.29(m,1H),7.12-7.23(m,3H),5.40(s,2H),3.76(2×s,6H),1.55-1.79(m,6H),1.32(m,+
1H),0.93-1.22(m,8H).LCMS(ESI)m/z451(M+H)。
[2337] 实施例34
[2338] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2339]
[2340] 步骤1:在0℃下向搅拌中的来自实施例56的(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲醇(1.2g,6.15mmol)和DIEA(1.19g,9.23mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液逐滴添加甲烷磺酰氯(771mg,6.77mmol)。将混合物升温至室温并再搅拌2小时。将混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。分离有机层，用2M HCl水溶液洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅粉色固体的(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯和6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(1.45g)的9:1混合物，其不再进行纯化。(2-(甲基硫)苯并1
[d]噁唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯:H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(m,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(m,1H),5.36(s,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H)；6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噁唑:H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),4.89(s,2H),2.77(s,3H)。
[d]噁唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯:H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(m,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(m,1H),5.36(s,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H)；6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噁唑:H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),4.89(s,2H),2.77(s,3H)。
[2341] 步骤2:在室温下向搅拌中的来自本实施例步骤1的(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯和6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(1.45g)和5,6-二
甲氧基苯并咪唑(945mg,5.31mmol)的9:1混合物在无水DMF (10mL)的溶液添加固体
K2CO3(1.47g,10.62mmol)。将混合物室温搅拌3小时。在水和DCM之间分配该混合物。分离有机层，用水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(430mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.20(s,1H),7.66(m,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.19(s,+
2H),5.53(s,2H),3.76(s,6H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
甲氧基苯并咪唑(945mg,5.31mmol)的9:1混合物在无水DMF (10mL)的溶液添加固体
K2CO3(1.47g,10.62mmol)。将混合物室温搅拌3小时。在水和DCM之间分配该混合物。分离有机层，用水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(430mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.20(s,1H),7.66(m,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.19(s,+
2H),5.53(s,2H),3.76(s,6H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
[2342] 步骤3:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤2的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(160mg,0.451mmol)的DCM(2mL)
溶液添加70％间氯过苯甲酸(114mg,0.496mmol)，将混合物升温至室温，再搅拌2.5小时。
向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到固体(121mg)。将固体溶解于无水DMA(2mL)，然后添加(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(38mg,0.324mmol)和DIEA(63mg,0.486mmol)。密封反应容器，将混合物在90℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
1
氨基)环己醇(35mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.81(m,1H),7.35(s,1H),7.11-7.21(m,4H),5.41(s,2H),4.70(br s,1H),3.76(s,6H),1.80–2.00(m,2H),1.55–+
1.67(m,2H),1.15–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
溶液添加70％间氯过苯甲酸(114mg,0.496mmol)，将混合物升温至室温，再搅拌2.5小时。
向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到固体(121mg)。将固体溶解于无水DMA(2mL)，然后添加(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(38mg,0.324mmol)和DIEA(63mg,0.486mmol)。密封反应容器，将混合物在90℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
1
氨基)环己醇(35mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.81(m,1H),7.35(s,1H),7.11-7.21(m,4H),5.41(s,2H),4.70(br s,1H),3.76(s,6H),1.80–2.00(m,2H),1.55–+
1.67(m,2H),1.15–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
[2343] 实施例35
[2344] N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-胺的制备
[2345]
[2346] 步骤1:在0℃下向搅拌中的来自实施例34步骤2的6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(270mg,0.761mmol)的DCM(5mL)
溶液添加70％间氯过苯甲酸(262mg,1.14mmol)，将混合物升温至室温，再搅拌4.5小时。
向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有 机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用
100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的6-((5,6-二甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(127mg,45％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.85-7.92(m,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,+
1H),7.20(s,1H),5.62(s,2H),3.76(s,6H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z372(M+H)。
溶液添加70％间氯过苯甲酸(262mg,1.14mmol)，将混合物升温至室温，再搅拌4.5小时。
向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有 机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用
100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的6-((5,6-二甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(127mg,45％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.85-7.92(m,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,+
1H),7.20(s,1H),5.62(s,2H),3.76(s,6H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z372(M+H)。
[2347] 步骤2:将6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(60mg,0.162mmol)、环己烷甲基胺(36mg,0.323mmol)和
DIEA(63mg,0.485mmol)在无水DMA(2mL)中的混合物搅拌加热至90℃达15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到成为白色固体的N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并
1
[d]噁唑-2-胺(20mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.99(t,J＝5.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.11-7.24(m,4H),5.42(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.11(t,J＝ 6.2Hz,2+
H),1.50-1.79(m,7H),1.07-1.26(m,2H),0.81-1.00(m,2H).LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
DIEA(63mg,0.485mmol)在无水DMA(2mL)中的混合物搅拌加热至90℃达15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到成为白色固体的N-(环己基甲基)-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并
1
[d]噁唑-2-胺(20mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.99(t,J＝5.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.11-7.24(m,4H),5.42(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.11(t,J＝ 6.2Hz,2+
H),1.50-1.79(m,7H),1.07-1.26(m,2H),0.81-1.00(m,2H).LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
[2348] 实施例36
[2349] (1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2350]
[2351] 步骤1:向搅拌中CuBr2(6.5g,0.03mol)和叔丁基亚硝酸酯(3.9g,0.04mol)的在CH3CN(100mL)中的混合物在0℃和氩气下分批添加乙基2-氨基苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(5.0g,0.02mol)。在0℃下搅拌15分钟后，将混合物升温至室温，在氩气下搅拌2小时。添加2N HCl(300ml)，用EtOAc(2X200mL)萃取所得的混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的EtOAc有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至含于己烷的
50％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸
1
酯(3.94g,61％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.05-8.12(m,2H),4.37(q,J＝+
7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z286和288(M+H)。
50％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸
1
酯(3.94g,61％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.05-8.12(m,2H),4.37(q,J＝+
7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z286和288(M+H)。
[2352] 步骤2:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤1的2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(2.3g,7.9mmol)在THF(15mL)中的混合物一次添加甲硫醇钠 (607mg,8.7mmol)。将混合物升温至室温，搅拌20小时。将混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。分离EtOAc层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的乙基2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(1.7g,83％)，其无需进一步纯化。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J ＝ 1.3Hz,1H),8.02(m,1H),7.92(m,1H),4.35(q,J ＝+
7.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z254(M+H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J ＝ 1.3Hz,1H),8.02(m,1H),7.92(m,1H),4.35(q,J ＝+
7.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z254(M+H)。
[2353] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的乙基2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯(1.7g,6.6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在-78℃和氩气下逐滴添加含于CH2Cl2的1M二异丁基氢化铝(13.8mL,13.8mmol)。将混合物在-78℃和氩气下搅拌3小时后，缓慢升温至0℃。向搅拌中的混合物添加饱和酒石酸钾钠(50mL)水溶液，将混合物缓慢升温至室温。将混合物搅拌12小时后，分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的(2-(甲基硫)苯
1
并[d]噻唑-6-基)甲醇(1.05g,76％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(m,1H),7.79(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.40(dd,J ＝ 1.3,8.3Hz,1H),5.32(t,J ＝ 5.7Hz,1H),4.60(d,J ＝+
5.8Hz,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z212(M+H)。
1
并[d]噻唑-6-基)甲醇(1.05g,76％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(m,1H),7.79(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.40(dd,J ＝ 1.3,8.3Hz,1H),5.32(t,J ＝ 5.7Hz,1H),4.60(d,J ＝+
5.8Hz,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z212(M+H)。
[2354] 步骤4:向搅拌中的来自本实施例步骤3的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(1.05g,5mmol)和DIEA(1.3mL,7.5mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的混合物在氩气
和-10℃下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.6g,5.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物升温至室温，搅拌3小时。添加额外的甲烷磺酰氯(190mg,1.7mmol)，将混合物再搅拌2小时。添加水(50mL)，将混合物搅拌10分钟，用CH2Cl2(200mL)萃取所得的混合物。分离CH2Cl2层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅红色固体的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻+
唑(1.0g,88％)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z230(M+H)。
和-10℃下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.6g,5.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物升温至室温，搅拌3小时。添加额外的甲烷磺酰氯(190mg,1.7mmol)，将混合物再搅拌2小时。添加水(50mL)，将混合物搅拌10分钟，用CH2Cl2(200mL)萃取所得的混合物。分离CH2Cl2层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅红色固体的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻+
唑(1.0g,88％)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z230(M+H)。
[2355] 步骤5:向搅拌中的来自本实施例步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.2g,0.9mmol)和4-溴-1H-咪唑(0.2g,1.3mmol)在无水DMF(3.0mL)中的混合
物添加K2CO3(0.37g,2.7mmol)。室温搅拌3小时后，将反应混合物在EtOAc(150mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于己烷的30％EtOAc至100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为黄色油的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(160mg,54％)。
1
通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.54(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.45(d,J ＝ 1.3Hz, 1H),7.24(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),5.17(s,2H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z340和+
342(M+H)。
物添加K2CO3(0.37g,2.7mmol)。室温搅拌3小时后，将反应混合物在EtOAc(150mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于己烷的30％EtOAc至100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为黄色油的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(160mg,54％)。
1
通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.54(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.45(d,J ＝ 1.3Hz, 1H),7.24(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),5.17(s,2H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z340和+
342(M+H)。
[2356] 步骤6:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤5的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(105mg,0.3mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物添加
70–75％3-氯过苯甲酸(91mg,0.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物搅拌10分钟，分离CH2Cl2层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色泡沫的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(130mg)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z356和358(M+H)。
70–75％3-氯过苯甲酸(91mg,0.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物搅拌10分钟，分离CH2Cl2层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色泡沫的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(130mg)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z356和358(M+H)。
[2357] 步骤7:向来自本实施例步骤6的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(130mg,0.37mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(126mg,1mmol)在无水DMA(1.0mL)中的悬浮液添加DIEA(320μL,1.8mmol)。将混合物在密封管中在110℃下加热7小时。将混合物冷却至室温，在搅拌下缓慢加水得到沉淀物。将混合物搅拌10分钟，过滤收集固体得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,68％)。该物质不经进一步纯化用于后续步
+
骤。LCMS(ESI)m/z407和409(M+H)。
+
骤。LCMS(ESI)m/z407和409(M+H)。
[2358] 步骤8:向来自本实施例步骤7的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,0.12mmol)和1-甲基吡唑-4-硼
酸频哪醇酯(51mg,0.25mmol)在DME(0.7mL)和H2O(0.3mL)混合物中的悬浮液添加
K2CO3(68mg,0.5mmol)。将氩气鼓入混合物5分钟。向混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(14mg,0.01mmol)。向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在100℃下加热16小时。向混合物加入额外的1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(51mg,0.25mmol)和四
(三苯基膦)钯(0)(14mg,0.01mmol)，向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在110℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(100mL)和aq1N K2CO3(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流
动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过制备反相HPLC纯化残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(10.3mg,20％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.54-7.62(m,2H),7.32(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(dd,J ＝ 1.3,8.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.75(brm,1H),
3.80(s,3H),3.52 (br s,1H),3.34(br s,1H),2.04(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.88(d,J ＝+
9.4Hz,1H),1.55–1.66(m,2H),1.10-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
酸频哪醇酯(51mg,0.25mmol)在DME(0.7mL)和H2O(0.3mL)混合物中的悬浮液添加
K2CO3(68mg,0.5mmol)。将氩气鼓入混合物5分钟。向混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(14mg,0.01mmol)。向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在100℃下加热16小时。向混合物加入额外的1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(51mg,0.25mmol)和四
(三苯基膦)钯(0)(14mg,0.01mmol)，向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在110℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(100mL)和aq1N K2CO3(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流
动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过制备反相HPLC纯化残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(10.3mg,20％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.54-7.62(m,2H),7.32(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(dd,J ＝ 1.3,8.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.75(brm,1H),
3.80(s,3H),3.52 (br s,1H),3.34(br s,1H),2.04(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.88(d,J ＝+
9.4Hz,1H),1.55–1.66(m,2H),1.10-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
[2359] 实施例37
[2360] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪唑-4-氨甲酰的制备
[2361]
[2362] 步骤1:向搅拌中的来自实施例36的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(500mg,2.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物添加K2CO3(0.9g,6.5mmol)。将混合物室温搅拌3小时后，在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(以含于CH2Cl2的2％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的甲基1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酯(130mg,19％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测
定烷基化的区域化学。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.98(d,J＝
1.1Hz,1H),7.93(d,J＝0.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),
5.35(s,2H),3.72(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z322(M+H)+。
甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酯(130mg,19％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测
定烷基化的区域化学。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.98(d,J＝
1.1Hz,1H),7.93(d,J＝0.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),
5.35(s,2H),3.72(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z322(M+H)+。
[2363] 步骤2:在下向搅拌中的甲基胺(623μL2M THF溶液,1.3mmol)溶液添加三甲基铝(623μL2M甲苯溶液,1.2mmol)。将混合物搅拌2分钟，逐滴添加来自本实
施例步骤1的1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酯
(80mg,0.25mmol)的DCE(1mL)溶液。密封反应容器，将混合物在70℃下加热20小时。减压浓缩混合物，硅胶快速层析(以含于EtOAc的5％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白
色固体的N-甲基-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲酰
(46mg,58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.81-7.94(m,3H),7.7
1(d,J＝1.1Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.33(s,2H),2.78(s,3H),2.70(d,J ＝
4.9Hz,3H).LCMS(ESI)m/z319(M+H)+。
施例步骤1的1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酯
(80mg,0.25mmol)的DCE(1mL)溶液。密封反应容器，将混合物在70℃下加热20小时。减压浓缩混合物，硅胶快速层析(以含于EtOAc的5％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白
色固体的N-甲基-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲酰
(46mg,58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.81-7.94(m,3H),7.7
1(d,J＝1.1Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.33(s,2H),2.78(s,3H),2.70(d,J ＝
4.9Hz,3H).LCMS(ESI)m/z319(M+H)+。
[2364] 步骤3:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的N-甲基-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲酰替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色
泡沫的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲
酰(76mg,100％)。LCMS(ESI)m/z335(M+H)+。
泡沫的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲
酰(76mg,100％)。LCMS(ESI)m/z335(M+H)+。
[2365] 步骤4:采用与实施例36步骤7所述类似的步骤，以来自本实施例步骤3的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲 酰替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，
并以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相、以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备纯化粗残留物，合成得到成为白色粉末的
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪
唑-4-氨甲酰(26mg,46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.84–
7.92(m,1H),7.80(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.62–7.67(m,2H),7.31(d,1H),7.18(dd,J ＝ 1.7,8.3Hz,1H),5.18(s,2H),4.77(br m,1H),3.55(br m,1H),3.35(br m,1H),2.69(br m,3H),2.04(br m1H),1.86(br m,1H),1.61(br m,2H),1.10–1.35(br m,4H).LCMS(ESI)m/z386(M+H)+。
并以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相、以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备纯化粗残留物，合成得到成为白色粉末的
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-咪
唑-4-氨甲酰(26mg,46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.84–
7.92(m,1H),7.80(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.62–7.67(m,2H),7.31(d,1H),7.18(dd,J ＝ 1.7,8.3Hz,1H),5.18(s,2H),4.77(br m,1H),3.55(br m,1H),3.35(br m,1H),2.69(br m,3H),2.04(br m1H),1.86(br m,1H),1.61(br m,2H),1.10–1.35(br m,4H).LCMS(ESI)m/z386(M+H)+。
[2366] 实施例38
[2367] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2368]
[2369] 步 骤1: 向 压 力 管 中 搅 拌 下 的2- 氟-4- 碘 苯 胺 (5.0g,21.1mmol)、CuI(90mg,0.42mmol)和PdCl2(PPh3)2(300mg,0.42mmol)的混合物冲氩气。添加含于TEA(20mL)的乙炔基三甲基硅烷(2.28g,23.2mmol)，将所得混合物搅拌过夜。然后用Et2O稀释反应混合物，通过Celite垫过滤。减压浓缩滤出液，通过硅胶层析(用含于己烷的洗脱5％EtOAc)纯化残留物得到成为褐色固体的2-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯
胺(4.4g,100％)。LCMS(ESI)m/z208(M+H)+。
胺(4.4g,100％)。LCMS(ESI)m/z208(M+H)+。
[2370] 步骤2:向来自本实施例步骤1的2-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(4.4g,21.2mmol)的DMF(20mL)溶液添加钾O-硫羟硫碳酸乙酯(7.48g,46.8mmol)。将所得混合物在回流下加热4小时。冷却至室温，用水(30mL)和1N HCl(100mL)处理反应混合物。将混合物室温搅拌2小时，过滤收集沉淀物，用水洗涤得到成为深褐色固体的粗制6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-硫醇(4.0g,99％)。LCMS(ESI)m/z192(M+H)+。
[2371] 步骤3:向来自本实施例步骤2的6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-硫醇(4.0g,21mmol)的DMF(20mL)溶液在搅拌下0℃下添加K2CO3(7.25g,5.25mmol)和MeI(5mL)。将所得混合物室温搅拌2小时，然后在EtOAc和水之间分配，用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶层析(用3:1DCM/己烷洗脱)纯化残留物得到成为米白色固体的6-乙炔基-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.5g,35％)。LCMS(ESI)m/z206(M+H)+。
[2372] 步骤4:向压力管中2-氨基吡啶(100mg,1.1mmol)、低聚甲醛(34mg,1.1mmol)、CuCl(5mg,0.06mmol)和Cu(OTf)2(19mg,0.06mmol)于3mL甲苯中的混合物在搅拌下冲氩气。添加来自本实施例步骤3的6-乙炔基-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(327mg,1.6mmol)。密封反应容器，在120℃油浴中加热混合物6小时。LCMS分析显示反应几乎完全。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶层析(用含于己烷的0-100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为褐色
油的6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(127mg,38％)。
LCMS(ESI)m/z312(M+H)+。
油的6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(127mg,38％)。
LCMS(ESI)m/z312(M+H)+。
[2373] 步骤5:依次采用与实施例3步骤5和实施例2步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(28mg,18％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.89(d,J＝
7.5Hz,1H),7.48-7.62(m,2H),7.43(br s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.09(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),6.86(t,J＝6.7Hz,1H),4.75(br s,1H),4.29(s,2H),3.47-3.5
9(m,1H),2.03(d,J＝10.4Hz,1H),1.88(br s,2H),1.61(br s,2H),1.23(d,J＝5.5Hz,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)+。
7.5Hz,1H),7.48-7.62(m,2H),7.43(br s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.09(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),6.86(t,J＝6.7Hz,1H),4.75(br s,1H),4.29(s,2H),3.47-3.5
9(m,1H),2.03(d,J＝10.4Hz,1H),1.88(br s,2H),1.61(br s,2H),1.23(d,J＝5.5Hz,4H).LCMS(ESI)m/z379(M+H)+。
[2374] 实施例39
[2375] (1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2376]
[2377] 将搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(80mg,0.175mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(73mg,0.351mmol),2M aq Na2CO3(400μL,0.40mmol)和无水DME(1.5mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.0171mmol)，密封反应容器，将混合物在100℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(1R, 2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(33mg,41％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.26(d,J＝
1.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.95-8.01(m,2H),7.67(d,J＝ 1.1Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),5.4
7(s,2H),4.76(br s,1H),3.88(s,3H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.90(m,1H),1+
.62(d,J＝4.7Hz,2H),1.10-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z460(M+H)。
1
(33mg,41％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.26(d,J＝
1.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.95-8.01(m,2H),7.67(d,J＝ 1.1Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),5.4
7(s,2H),4.76(br s,1H),3.88(s,3H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.90(m,1H),1+
.62(d,J＝4.7Hz,2H),1.10-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z460(M+H)。
[2378] 实施例40
[2379] (1R,2R)-2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2380]
[2381] 将搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(80mg,0.175mmol)、吡啶-3-基硼酸
(43mg,0.350mmol)、2M aq Na2CO3(400μL,0.40mmol)和无水DME(1.5mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.0171mmol)，密封反应容器，将混合物在100℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
1
啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(25mg,31％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(br s,1H),8.66-8.77(m,2H),8.60(br s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J ＝
7.9Hz,1H),8.00(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(dd,J ＝ 4.7,7.7Hz,1H),7.21-7.
34(m,2H),5.53(s,2H),4.77(br s,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1+
H),1.56–1.66(m,2H),1.11-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z457(M+H)。
(43mg,0.350mmol)、2M aq Na2CO3(400μL,0.40mmol)和无水DME(1.5mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.0171mmol)，密封反应容器，将混合物在100℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
1
啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(25mg,31％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(br s,1H),8.66-8.77(m,2H),8.60(br s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J ＝
7.9Hz,1H),8.00(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(dd,J ＝ 4.7,7.7Hz,1H),7.21-7.
34(m,2H),5.53(s,2H),4.77(br s,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1+
H),1.56–1.66(m,2H),1.11-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z457(M+H)。
[2382] 实施例41
[2383] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2384]
[2385] 步骤1:向搅拌中的DMF(15mL)和NaH(60％于矿物油中,75mmol,1.9mmol)的混合物在-10℃和氩气下一次添加4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺 (490mg,2.2mmol)。将混合物在-10℃下搅拌5分钟。逐滴添加来自实施例36的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑(500mg,2.2mmol)的DMF(5mL)溶液。-10℃下搅拌1小时后，将混合物缓慢
升温至室温。将混合物室温搅拌58小时，然后在EtOAc(150mL)和1M aq Na2CO3(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用水(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为
橙色固体的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基
1
苯 胺 (239mg,25 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J ＝ 5.8Hz,1H),8.23(s,1H),
8.06(s,1H),7.83(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.53(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.40(s,1H),4.80(d,J ＝+
5.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z440和442(M+H)。
并[d]噻唑(500mg,2.2mmol)的DMF(5mL)溶液。-10℃下搅拌1小时后，将混合物缓慢
升温至室温。将混合物室温搅拌58小时，然后在EtOAc(150mL)和1M aq Na2CO3(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用水(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为
橙色固体的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基
1
苯 胺 (239mg,25 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J ＝ 5.8Hz,1H),8.23(s,1H),
8.06(s,1H),7.83(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.53(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.40(s,1H),4.80(d,J ＝+
5.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z440和442(M+H)。
[2386] 步骤2:向搅拌中的来自本实施例步骤1的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(212mg,0.5mmol)在EtOH(4mL)和HOAc(2mL)
的中的悬浮液在0℃和氩气下一次添加锌粉(160mg,2.4mmol)。0℃下1.5小时后，添加MeOH(5mL)、额外的HOAc(2mL)和锌粉(160mg,2.4mmol)。将混合物升温至室温，搅拌18小时。将混合物过滤并将滤出液冷却至0℃。通过添加固体Na2CO3将滤出液的pH调节至pH～
9。然后将混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。分离EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到4-溴-5-甲氧基-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
+
(120mg,61％)。LCMS(ESI)m/z410和412(M+H)。
的中的悬浮液在0℃和氩气下一次添加锌粉(160mg,2.4mmol)。0℃下1.5小时后，添加MeOH(5mL)、额外的HOAc(2mL)和锌粉(160mg,2.4mmol)。将混合物升温至室温，搅拌18小时。将混合物过滤并将滤出液冷却至0℃。通过添加固体Na2CO3将滤出液的pH调节至pH～
9。然后将混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。分离EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到4-溴-5-甲氧基-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
+
(120mg,61％)。LCMS(ESI)m/z410和412(M+H)。
[2387] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的4-溴-5-甲氧基-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(120mg,0.3mmol)和三乙基原甲酸酯(20mL)
的混合物添加甲酸(1mL)。将混合物回流加热2小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为油的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪
1
唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(50mg,40％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.0
1(s,1H),7.78-7.91(m,2H),7.46(s,1H),7.25(m,1H),6.69(s,1H),5.42(s,2H),3.81(s,3H+
),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z420和422(M+H)。
的混合物添加甲酸(1mL)。将混合物回流加热2小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为油的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪
1
唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(50mg,40％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.0
1(s,1H),7.78-7.91(m,2H),7.46(s,1H),7.25(m,1H),6.69(s,1H),5.42(s,2H),3.81(s,3H+
),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z420和422(M+H)。
[2388] 步骤4:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤3的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换
实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得
到成为白色泡沫的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲 基)-2-(甲基亚硫
+
酰基)苯并[d]噻唑(75mg)。LCMS(ESI)m/z436和438(M+H)。
实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得
到成为白色泡沫的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲 基)-2-(甲基亚硫
+
酰基)苯并[d]噻唑(75mg)。LCMS(ESI)m/z436和438(M+H)。
[2389] 步骤5:采用与实施例37步骤4所述类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-((5-溴 -6-甲 氧基 -1H-苯并 [d]咪 唑-1-基)甲 基)-2-(甲 基 亚 硫
酰基)苯并[d]噻唑替换实施例37所用的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯
并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲酰，合成得到成为白色粉末 的
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,26％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.98(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.22(dd,J ＝ 9,1.5Hz,1H),5.46(s,2H),4.75(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.52(br m,1H),3.33(br m,1H),2.02(br m,1H),1.85(br m,1H),1.55–1.68(br m,2H),1.10–+
1.34(br m,4H).LCMS(ESI)m/z487和489(M+H)。
酰基)苯并[d]噻唑替换实施例37所用的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯
并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-氨甲酰，合成得到成为白色粉末 的
(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,26％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.98(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.22(dd,J ＝ 9,1.5Hz,1H),5.46(s,2H),4.75(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.52(br m,1H),3.33(br m,1H),2.02(br m,1H),1.85(br m,1H),1.55–1.68(br m,2H),1.10–+
1.34(br m,4H).LCMS(ESI)m/z487和489(M+H)。
[2390] 实施例42
[2391] (1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2392]
[2393] 在密封管中，将搅拌中的来自实施例29的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(210mg,0.3mmol)、(1R,2R)-1-氨
基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(92mg,0.6mmol)和DIEA(267μL,1.5mmol)在DMA(3mL)中
的混合物在130℃下加热120小时。将混合物冷却至室温，以水(含5％CH3CN,0.05％
HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(5.4mg,4％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.36-8.54(m,3H),7.71(s,1H),7.35(m,1H),7.11-7.30(m,5H),5.51(s,2H),5.18(t,J＝7.0Hz,1H),4.30(m,1H),3.16(dd,J＝
7.2,15.8Hz,1H),2.74(dd,J＝7.3,15.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z492和494(M+H)+。
基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(92mg,0.6mmol)和DIEA(267μL,1.5mmol)在DMA(3mL)中
的混合物在130℃下加热120小时。将混合物冷却至室温，以水(含5％CH3CN,0.05％
HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(5.4mg,4％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.36-8.54(m,3H),7.71(s,1H),7.35(m,1H),7.11-7.30(m,5H),5.51(s,2H),5.18(t,J＝7.0Hz,1H),4.30(m,1H),3.16(dd,J＝
7.2,15.8Hz,1H),2.74(dd,J＝7.3,15.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z492和494(M+H)+。
[2394] 实施例43
[2395] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈的制备
[2396]
[2397] 将搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(170mg,0.372mmol)、氰化锌
(131mg,1.12mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(31mg,0.0558mmol)和无水DMF(2mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg,0.0372mmol)。
密封反应容器，将混合物在100℃下加热6小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)
1
氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(51mg,34％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.91(m,2H),8.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.34(m,2H),5.53(s,2H),4.74(brs,1H),3.29-3.38(m,2H),2.04(m,1H+
),1.88(m,1H),1.55–1.70(m,2H),1.10–1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
(131mg,1.12mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(31mg,0.0558mmol)和无水DMF(2mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg,0.0372mmol)。
密封反应容器，将混合物在100℃下加热6小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)
1
氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(51mg,34％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.91(m,2H),8.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.34(m,2H),5.53(s,2H),4.74(brs,1H),3.29-3.38(m,2H),2.04(m,1H+
),1.88(m,1H),1.55–1.70(m,2H),1.10–1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
[2398] 实施例44
[2399] (1R,2R)-2-((6-((7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2400]
[2401] 采用与实施例38步骤4-5所述类似的步骤，以4-甲氧基吡啶-2-胺替换实施例38所用的2-氨基吡啶，获得成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((7-甲氧基咪唑并[1,2-a]
1
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(25mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.03(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.17-7.33(m,2H),7.07(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.73(br s,1H),4.22(s,2H),3.80(s,3H),3.41-3.63(m,2H),2.03(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.88(d,J ＝+
9.6Hz,1H),1.61(br s,2H),1.23(d,J＝5.3Hz,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
1
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(25mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.03(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.17-7.33(m,2H),7.07(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.73(br s,1H),4.22(s,2H),3.80(s,3H),3.41-3.63(m,2H),2.03(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.88(d,J ＝+
9.6Hz,1H),1.61(br s,2H),1.23(d,J＝5.3Hz,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
[2402] 实施例45
[2403] (1R,2R)-2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2404]
[2405] 将搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(30mg,0.0656mmol)、环丙基硼酸
(11mg,0.131mmol)、K2CO3(36mg,0.262mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(16mg,0.0328mmol)和无水甲苯(1mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg,0.0066mmol)。密封反应容器，将混合物在90℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相，以Phenomenex Luna C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(1mg,4％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.24(d,J＝
1.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(m,1H),7.19(m,1H),5.44(s,2H),4.82(br s,1H),1.97-2.13(m,2H),1.85(m,1H),1.54-1.74(m,3H),1.0+
9-1.34(m,4H),0.92-1.02(m,2H),0.70-0.80(m,2H).LCMS(ESI)m/z420(M+H)。
(11mg,0.131mmol)、K2CO3(36mg,0.262mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(16mg,0.0328mmol)和无水甲苯(1mL)的混合物在氩气下脱气15分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg,0.0066mmol)。密封反应容器，将混合物在90℃下加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相，以Phenomenex Luna C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(1mg,4％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.24(d,J＝
1.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(m,1H),7.19(m,1H),5.44(s,2H),4.82(br s,1H),1.97-2.13(m,2H),1.85(m,1H),1.54-1.74(m,3H),1.0+
9-1.34(m,4H),0.92-1.02(m,2H),0.70-0.80(m,2H).LCMS(ESI)m/z420(M+H)。
[2406] 实施例46
[2407] (1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2408]
[2409] 采用与实施例42所述类似的步骤，用实施例3的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例42所用的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(8mg,6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.46(d,J＝ 8.1Hz,1H),8.39(dd,J ＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.10(dd,J ＝ 1.3,8.1Hz,1H),7.73(d,J ＝
1.1Hz,1H),7.10-7.40(m,7H),5.51(s,2H),5.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.29(m,1H),3.16(dd,J＝7.0,15.6Hz,1H),2.74(m,1H).LCMS(ESI)m/z414(M+H)+。
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(8mg,6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.46(d,J＝ 8.1Hz,1H),8.39(dd,J ＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.10(dd,J ＝ 1.3,8.1Hz,1H),7.73(d,J ＝
1.1Hz,1H),7.10-7.40(m,7H),5.51(s,2H),5.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.29(m,1H),3.16(dd,J＝7.0,15.6Hz,1H),2.74(m,1H).LCMS(ESI)m/z414(M+H)+。
[2410] 实施例47
[2411] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基) 氨基)环己醇的制备
[2412]
[2413] 步骤1:向搅拌下的含于MeOH(50mL)和HOAc(20mL)的4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺(5g,20mmol)混合物在0℃和氩气下分批添加锌粉(5.3g,80mmol)。将混合物搅拌2小时，然后过滤，将滤出液冷却至0℃。通过添加固体Na2CO3将滤出液的pH调节至pH～9。
然后将混合物在EtOAc(250mL)和水(200mL)之间分配。分离EtOAc层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为深紫色固体的4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(3.8g,88％)。该物质
1
不经进一步纯化用于后续步骤。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.66(s,1H),6.34(s,1H),4.08-+
4.83(m,4H),3.63(s,3H).LCMS(ESI)m/z217和219(M+H)。
然后将混合物在EtOAc(250mL)和水(200mL)之间分配。分离EtOAc层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为深紫色固体的4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(3.8g,88％)。该物质
1
不经进一步纯化用于后续步骤。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.66(s,1H),6.34(s,1H),4.08-+
4.83(m,4H),3.63(s,3H).LCMS(ESI)m/z217和219(M+H)。
[2414] 步骤2:向搅拌中的来自本实施例步骤1的4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(3.8g,18mmol)和三乙基原甲酸酯(50mL)的混合物添加甲酸(1mL)。将混合物回流加
热3小时，然后减压浓缩。将残留物在EtOAc(200mL)和1N aq Na2CO3(100mL)之间分配。
分离EtOAc层，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为褐色油的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(4.0g)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。
+
LCMS(ESI)m/z228和230(M+H)。
热3小时，然后减压浓缩。将残留物在EtOAc(200mL)和1N aq Na2CO3(100mL)之间分配。
分离EtOAc层，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为褐色油的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(4.0g)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。
+
LCMS(ESI)m/z228和230(M+H)。
[2415] 步骤3:向DMF(3mL)和NaH(60％含于矿物油,67mg,1.6mmol)的混合物在0℃和氮气下一次添加来自本实施例步骤2的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
(346mg,1.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。逐滴添加来自实施例36的6-(氯甲
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(500mg,2.2mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物在0℃下
搅拌1小时，然后缓慢升温至室温，搅拌6小时。将混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到两个区域异构体：区域异构体1；6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(127mg,20％).该
结构可通过与实施例41的步骤3所述的相同化合物的区域特异性合成的NMR进行比较确
1
认。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78-7.91(m,2H),7.47(s,1H),7.25(m,1H),6.7+
0(s,1H),5.43(s,2H),3.82(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/z420和422(M+H).区域异构体2；6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑(81mg,13％).H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz, 1H),7.48(m,2H),7.34(s,1H),7.25(m,1H),5.40(s,2H),3.94(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/z420 和+
422(M+H)。
(346mg,1.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。逐滴添加来自实施例36的6-(氯甲
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(500mg,2.2mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物在0℃下
搅拌1小时，然后缓慢升温至室温，搅拌6小时。将混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到两个区域异构体：区域异构体1；6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(127mg,20％).该
结构可通过与实施例41的步骤3所述的相同化合物的区域特异性合成的NMR进行比较确
1
认。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78-7.91(m,2H),7.47(s,1H),7.25(m,1H),6.7+
0(s,1H),5.43(s,2H),3.82(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/z420和422(M+H).区域异构体2；6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑(81mg,13％).H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz, 1H),7.48(m,2H),7.34(s,1H),7.25(m,1H),5.40(s,2H),3.94(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/z420 和+
422(M+H)。
[2416] 步骤4:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤3的6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(来
自本实施例步骤3的区域异构体2)替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(115mg)。LCMS(ESI)m/z436
+
和438(M+H)。
自本实施例步骤3的区域异构体2)替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(115mg)。LCMS(ESI)m/z436
+
和438(M+H)。
[2417] 步骤5:采用与实施例37步骤4所述类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-((5-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]
噻唑替换实施例37所用的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)-1H-咪唑-4-氨甲酰，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧
1
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,19％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.98(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.79-7.91(m,2H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.17(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),5.43(s,2H),4.75(br s,1H),3.84(s,3H),3.
51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.13–1.35(br m,2H),1.09-1.35(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z487和489(M+H)。
噻唑替换实施例37所用的N-甲基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)-1H-咪唑-4-氨甲酰，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧
1
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,19％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.98(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.79-7.91(m,2H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.17(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),5.43(s,2H),4.75(br s,1H),3.84(s,3H),3.
51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.13–1.35(br m,2H),1.09-1.35(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z487和489(M+H)。
[2418] 实施例48
[2419] (1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2420]
[2421] 步骤1:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，以来自实施例23步骤3的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄褐色固体的2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]+
噻唑-6-腈(6.0g)。LCMS(ESI)m/z223(M+H)。
噻唑-6-腈(6.0g)。LCMS(ESI)m/z223(M+H)。
[2422] 步骤2:采用与实施例3步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-腈替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色固体的
2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-腈(1.8g,69％)。LCMS(ESI)m/
+
z274(M+H)。
吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色固体的
2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-腈(1.8g,69％)。LCMS(ESI)m/
+
z274(M+H)。
[2423] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-腈(1.2g,4.5mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(4.7g,45mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物添加对甲苯磺酸(89mg,0.5mmol) 和分子筛 将混合物回流加热
15小时。将混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析纯化残留物得到成为白色固体的2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-腈(700mg,50％)。LCMS(ESI)m/z314(M+H)+。
15小时。将混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析纯化残留物得到成为白色固体的2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-腈(700mg,50％)。LCMS(ESI)m/z314(M+H)+。
[2424] 步骤4:向搅拌中的来自本实施例步骤3的2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-腈(260mg,0.8mmol)在THF(10mL)中的混合物在0℃下添加LAH(3.3mL1M THF溶液,3.3mmol)。将混合物缓慢升温至室温，搅拌15小时。将混合物再次冷却至0℃，缓慢添加Na2SO4.10H2O。将混合物搅拌2小时，过滤，减压浓缩滤出液得到(2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)
甲胺(237mg)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z318(M+H)+。
甲胺(237mg)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z318(M+H)+。
[2425] 步骤5:向搅拌中的来自本实施例步骤4的(2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯 并[d]噁唑-3(2H)-基)苯 并[d]噻唑-6-基)甲 胺(236mg,0.7mmol)
和DIEA(388μL,2.2mmol)的混合物在0℃和氩气下一次添加4,6-二氯-5-硝基
嘧啶(159mg,0.8mmol)。将混合物搅拌4小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速层
析(用100％己烷至含于己烷的50％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为油
的6-氯-N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]
1
噻 唑-6- 基) 甲 基)-5- 硝 基 嘧 啶-4- 胺 (153mg,43 ％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.81(br s,1H),7.57–7.63(m,2H),7.22-7.31(m,1H),4.85(d,J ＝
5.7Hz,2H),3.11(m,1H),2.82(m,1H),2.11–2.16(m,1H),1.90(m,1H),1.80(s,3H),1.51-1+
.69(m,5H),1.19-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/z475(M+H)。
和DIEA(388μL,2.2mmol)的混合物在0℃和氩气下一次添加4,6-二氯-5-硝基
嘧啶(159mg,0.8mmol)。将混合物搅拌4小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速层
析(用100％己烷至含于己烷的50％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为油
的6-氯-N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]
1
噻 唑-6- 基) 甲 基)-5- 硝 基 嘧 啶-4- 胺 (153mg,43 ％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.81(br s,1H),7.57–7.63(m,2H),7.22-7.31(m,1H),4.85(d,J ＝
5.7Hz,2H),3.11(m,1H),2.82(m,1H),2.11–2.16(m,1H),1.90(m,1H),1.80(s,3H),1.51-1+
.69(m,5H),1.19-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/z475(M+H)。
[2426] 步骤6:向搅拌中的来自本实施例步骤5的6-氯-N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺
(153mg,0.3mmol)在MeOH(5mL) 和EtOAc(5mL)中 的 混 合 物 添 加 载Pd10 ％wt. 碳(20mg,0.02mmol)。向搅拌中的混合物鼓入氢气2分钟，然后在1atm H2下继续搅拌15小
4
时。过滤该混合物，减压浓缩滤出液得到成为油的N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺。该物质不经进一
+
步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z411(M+H)。
(153mg,0.3mmol)在MeOH(5mL) 和EtOAc(5mL)中 的 混 合 物 添 加 载Pd10 ％wt. 碳(20mg,0.02mmol)。向搅拌中的混合物鼓入氢气2分钟，然后在1atm H2下继续搅拌15小
4
时。过滤该混合物，减压浓缩滤出液得到成为油的N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺。该物质不经进一
+
步纯化用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z411(M+H)。
[2427] 步骤7:采用与实施例41步骤3所述类似的步骤，以来自本实施例步骤6的4
N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基)嘧啶-4,5-二胺替换实施例41所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻
唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为油的 (3aR,7aR)-3-(6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二甲基八氢苯并[d]噁唑(220mg)。LCMS(ESI)m/
+
z421(M+H)。
N-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基)嘧啶-4,5-二胺替换实施例41所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻
唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为油的 (3aR,7aR)-3-(6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二甲基八氢苯并[d]噁唑(220mg)。LCMS(ESI)m/
+
z421(M+H)。
[2428] 步骤8:将来自本实施例步骤7的(3aR,7aR)-3-(6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二甲基八氢苯并[d]噁唑(220mg,0.5mmol)的TFA(5mL)和
CH2Cl2(5mL)溶液室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩，以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(7mg,4％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H)
,8.96(s,1H),8.74(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.1Hz,1H),7.17-7.36(m,
2H),5.50(s,2H),4.78(d,J＝ 4.5Hz,1H),3.52(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1+
H),1.57–1.67(m,2H),1.11-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z381(M+H)。
CH2Cl2(5mL)溶液室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩，以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(7mg,4％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H)
,8.96(s,1H),8.74(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.1Hz,1H),7.17-7.36(m,
2H),5.50(s,2H),4.78(d,J＝ 4.5Hz,1H),3.52(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1+
H),1.57–1.67(m,2H),1.11-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z381(M+H)。
[2429] 实施例49
[2430] (1R,2R)-1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2431]
[2432] 步骤1:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自实施例47步骤3的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑区
域异构体1替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并
[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
+
基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(200mg)。LCMS(ESI)m/z436和438(M+H)。
域异构体1替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并
[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
+
基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(200mg)。LCMS(ESI)m/z436和438(M+H)。
[2433] 步骤2:向6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(279mg,0.07mmol)和(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(30mg,0.2mmol)的悬浮液添加DIEA(60μL,0.3mmol)。将混合物在Biotage微波合成仪中于密封管中在160℃下加热30分钟。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化该混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(7mg,20％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J ＝ 7.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.72(
s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.28(m,1H),7.12-7.24(m,4H),5.49(s,2H),5.17(t, J ＝
7.1Hz,1H),4.29(br s,1H),3.87(s,3H),3.16(dd,J ＝ 7.0,15.6Hz,1H),2.74(dd,J ＝+
7.3,15.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/z522和524(M+H)。
(30mg,0.2mmol)的悬浮液添加DIEA(60μL,0.3mmol)。将混合物在Biotage微波合成仪中于密封管中在160℃下加热30分钟。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化该混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(7mg,20％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J ＝ 7.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.72(
s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.28(m,1H),7.12-7.24(m,4H),5.49(s,2H),5.17(t, J ＝
7.1Hz,1H),4.29(br s,1H),3.87(s,3H),3.16(dd,J ＝ 7.0,15.6Hz,1H),2.74(dd,J ＝+
7.3,15.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/z522和524(M+H)。
[2434] 实施例50
[2435] (±)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环庚醇的制备
[2436]
[2437] 步骤1:向搅拌中的(±)-2-叠氮基环庚醇(190mg,1.2mmol)在THF(1mL)和H2O(100μL)中的混合物添加PPh3(321mg,1.2mmol)。将混合物室温加热15小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100:15:1,CH2Cl2:MeOH:TEA洗脱)纯化残留物得到成为白色+
固体的(±)-2-氨基环庚醇(103mg,50％)。LCMS(ELSD)(ESI)m/z130(M+H)。
固体的(±)-2-氨基环庚醇(103mg,50％)。LCMS(ELSD)(ESI)m/z130(M+H)。
[2438] 步骤2:采用与实施例27类似的步骤，以本实施例步骤1的(±)-2-氨基环庚醇替换实施例27中所用的2-乙氧基苯胺，获得成为白色粉末的(±)-2-((6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环庚醇(39mg,16％)。1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.1Hz,1H),7.
30(m,1H),7.13-7.24(m,3H),5.41(s,2H),4.80(d,J＝ 4.1Hz,1H),3.64-3.81(m,8H),3.58+
(br s,1H),1.23-1.99(m,9H).LCMS(ESI)m/z453(M+H)。
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.1Hz,1H),7.
30(m,1H),7.13-7.24(m,3H),5.41(s,2H),4.80(d,J＝ 4.1Hz,1H),3.64-3.81(m,8H),3.58+
(br s,1H),1.23-1.99(m,9H).LCMS(ESI)m/z453(M+H)。
[2439] 实施例51
[2440] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2441]
[2442] 步骤1:向来自实施例49步骤1的6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(502mg,1mmol)和(1R,2R)-2-氨基
环己醇在DIEA(1mL,6mmol)中的悬浮液添加DIEA(1μL,6mmol)。将混合物在密封管中在
110℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，在搅拌下逐滴添加至H2O(200mL)。将混合物搅拌30分钟后，过滤收集固体得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(443mg,80％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.99(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(d,J ＝
1.1 Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(m,1H),7.22(m,1H),5.46(s,2H),4.76(d,J＝5.1Hz,1H),3.
86(s,3H),3.53(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m1H),1.55-1.69(m2H),1.11-1.33(+
m,4H).LCMS(ESI)m/z486和488(M+H)。
环己醇在DIEA(1mL,6mmol)中的悬浮液添加DIEA(1μL,6mmol)。将混合物在密封管中在
110℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，在搅拌下逐滴添加至H2O(200mL)。将混合物搅拌30分钟后，过滤收集固体得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(443mg,80％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.99(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(d,J ＝
1.1 Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(m,1H),7.22(m,1H),5.46(s,2H),4.76(d,J＝5.1Hz,1H),3.
86(s,3H),3.53(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m1H),1.55-1.69(m2H),1.11-1.33(+
m,4H).LCMS(ESI)m/z486和488(M+H)。
[2443] 步骤2:向来自本实施例步骤1的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(30mg,0.06mmol)和
1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(26mg,0.1mmol)在DME(300μL)中的悬浮液添加aq2M
K2CO3(150μL,0.2mmol)。向混合物中鼓入氩气5分钟，然后添加二氯双(三苯基膦)钯II(4mg,0.006mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟，然后将混合物在密封管中加热15小时。
将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，减压浓缩。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(16mg,53％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.
21(s,1H),7.97-8.06(m,2H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝ 1.1Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.19-7.25(m,2H),5.44(s,2H),4.78(d,J＝ 4.3Hz,1H),3.85(s,6H),3.51(m,1H),
3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.56–1.66(m,2H),1.12-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z489(M+H)。
1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(26mg,0.1mmol)在DME(300μL)中的悬浮液添加aq2M
K2CO3(150μL,0.2mmol)。向混合物中鼓入氩气5分钟，然后添加二氯双(三苯基膦)钯II(4mg,0.006mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟，然后将混合物在密封管中加热15小时。
将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。分离EtOAc层，减压浓缩。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相，以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(16mg,53％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.
21(s,1H),7.97-8.06(m,2H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝ 1.1Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.19-7.25(m,2H),5.44(s,2H),4.78(d,J＝ 4.3Hz,1H),3.85(s,6H),3.51(m,1H),
3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.56–1.66(m,2H),1.12-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z489(M+H)。
[2444] 实施例52
[2445] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2446]
[2447] 采 用 与 实 施 例 51 步 骤 2类 似 的 步 骤，以 实 施 例47 步 骤 5 的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例51中所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]
咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(19mg,55％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.18-7.33(m,3H),5.44(s,2H),4.77(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.86(s,6H),3.
50(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.86 (m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.10-1.31(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z489(M+H)。
咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的
(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(19mg,55％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.18-7.33(m,3H),5.44(s,2H),4.77(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.86(s,6H),3.
50(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.86 (m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.10-1.31(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z489(M+H)。
[2448] 实施例53
[2449] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈的制备
[2450]
[2451] 向来自实施例47步骤5的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,0.1mmol)在DMF(1.5mL)中
的悬浮液添加氰化锌(24mg,0.2mmol)。向混合物鼓入氩气5分钟，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(9mg,0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在110℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，再次向混合物鼓入氩气5分钟。向混合物添加额外的氰化锌(24mg,0.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(9mg,0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)，
再次密封反应容器并加热5小时。将混合物冷却至室温，过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备纯化滤出液得到成为白色粉末的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈(18mg,41％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.70(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.34(m,2H),5.46(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.9
0(s,3H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.57–1.67(m,2H),1.15–+
1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z434(M+H)
的悬浮液添加氰化锌(24mg,0.2mmol)。向混合物鼓入氩气5分钟，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(9mg,0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在110℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，再次向混合物鼓入氩气5分钟。向混合物添加额外的氰化锌(24mg,0.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(9mg,0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)，
再次密封反应容器并加热5小时。将混合物冷却至室温，过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备纯化滤出液得到成为白色粉末的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈(18mg,41％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.70(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.34(m,2H),5.46(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.9
0(s,3H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.57–1.67(m,2H),1.15–+
1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z434(M+H)
[2452] 实施例54
[2453] (R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮的制备
[2454]
[2455] 室温下在DCM/MeCN/DMA(4:4:2,v/v/v)混合物中搅拌来自实 施例3的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(188mg,0.50mmol)。添加Dess-Martin高价碘(254mg,0.60mmol) ，将混合物室温搅拌30分钟，然后添加另一份Dess-Martin高价碘(254mg,0.60mmol)。将所得混合物在55℃下加热4小时，然后添加另一份高价碘(254mg,0.60mmol)，将所得反应混合物60℃下加热6小时。显示反应几乎完全。将混合物冷却至室温，在DCM和3％aq NaOH之间分配，用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶层析(用含于己烷的0-100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己酮(150mg,80％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),8.09(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),7.19-7.26(m,1H),5.49(s,2H),4.68(td,J＝ 6.5,12.8Hz,1H),2.53-2.67(m,1H),2.42(ddd,J＝2.7,5.9,12.3Hz,1H),2.30(d,J＝13.4Hz,1H),1.94-2.12+
(m,1H),1.82(br s,2H),1.38-1.66(m,2H).LCMS(ESI)m/z378(M+H)。
1
唑-2-基)氨基)环己酮(150mg,80％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),8.09(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),7.19-7.26(m,1H),5.49(s,2H),4.68(td,J＝ 6.5,12.8Hz,1H),2.53-2.67(m,1H),2.42(ddd,J＝2.7,5.9,12.3Hz,1H),2.30(d,J＝13.4Hz,1H),1.94-2.12+
(m,1H),1.82(br s,2H),1.38-1.66(m,2H).LCMS(ESI)m/z378(M+H)。
[2456] 实施例55
[2457] (1R,2R)-2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2458]
[2459] 步骤1:采用与实施例41步骤1类似的步骤，以5-氯-3-硝基吡啶-2-胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺，获得成为黄色泡沫的5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(126mg,29％)。LCMS(ESI)m/
+
z367(M+H)。
+
z367(M+H)。
[2460] 步骤2:采用与实施例41步骤2类似的步骤，以来自本实施例步骤1的5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺替换实施例41
中所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯
2
胺，获得成为黄色固体的粗制5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡
啶-2,3-二胺。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得
2
到5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(75mg,65％)。
+
LCMS(ESI)m/z337(M+H)。
中所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯
2
胺，获得成为黄色固体的粗制5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡
啶-2,3-二胺。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得
2
到5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(75mg,65％)。
+
LCMS(ESI)m/z337(M+H)。
[2461] 步骤3:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自本实施例步骤2的2
5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例41中
1
所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，
获得成为白色泡沫的6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
+
并[d]噻唑(62mg,80％)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例41中
1
所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，
获得成为白色泡沫的6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
+
并[d]噻唑(62mg,80％)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
[2462] 步骤4:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用本实施例步骤3的6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施
例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为白
色泡沫的6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并
+
[d]噻唑(111mg)。LCMS(ESI)m/z363(M+H)。
例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为白
色泡沫的6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并
+
[d]噻唑(111mg)。LCMS(ESI)m/z363(M+H)。
[2463] 步骤5:采用与实施例36步骤7类似的步骤，用本实施例步骤4的6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换
实施例6所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，获得成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
1
噻唑-2-基)氨基)环己醇(35mg,47％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.
29(m,1H),7.21(m,1H),5.48(s,2H),4.74(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.0+
2(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.12-1.31(m,4H).LCMS(ESI)m/z414(M+H)。
实施例6所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，获得成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
1
噻唑-2-基)氨基)环己醇(35mg,47％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.
29(m,1H),7.21(m,1H),5.48(s,2H),4.74(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.0+
2(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.12-1.31(m,4H).LCMS(ESI)m/z414(M+H)。
[2464] 实施例56
[2465] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2466]
[2467] 步骤1:向搅拌中的甲基2-巯基苯并[d]噁唑-6-羧酸酯(5g,23.92mmol)和固体K2CO3(9.9g,71.76mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物室温添加碘甲烷
(10.2g,71.76mmol)。将混合物室温搅拌15小时。用水稀释反应混合物，并用DCM(×3)萃取。用水和2M aq HCl洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅粉色固体的甲基2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯(4.24g,80％)，
1
其 不 需 进 一 步 纯 化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J ＝ 1.1Hz,1H),8.04(dd,J＝ 1.1,8.3Hz,1H),7.61(d,J ＝ 8.3Hz,1H),3.95(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/
+
z224(M+H)。
(10.2g,71.76mmol)。将混合物室温搅拌15小时。用水稀释反应混合物，并用DCM(×3)萃取。用水和2M aq HCl洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅粉色固体的甲基2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯(4.24g,80％)，
1
其 不 需 进 一 步 纯 化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J ＝ 1.1Hz,1H),8.04(dd,J＝ 1.1,8.3Hz,1H),7.61(d,J ＝ 8.3Hz,1H),3.95(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/
+
z224(M+H)。
[2468] 步骤2:向搅拌中的来自本实施例步骤1的甲基2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯(4.24g,19mmol)的DCM(100mL)溶液在-78℃和氩气气氛下逐滴添加二异丁基氢化铝(1.0M DCM溶液,40mL,40mmol)。将混合物历时2小时升温至–30℃。通过酒石酸钠钾饱和水溶液添加淬灭反应，将所得混合物再室温搅拌15小时。分离有机层，用额外的DCM(×2)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄褐色固 体的(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲醇(2g,54％)，其不需进一步纯
1
化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.61(m,2H),7.28(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.34(t,J ＝+
5.7Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z196(M+H)。
1
化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.61(m,2H),7.28(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.34(t,J ＝+
5.7Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z196(M+H)。
[2469] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲醇(2g,10.26mmol)在无水DMF(0.5mL)和无水DCM(100mL)混合物中的溶液在0℃下逐滴添加亚硫酰氯(4mL,55mmol)。将混合物升温至室温，再搅拌40分钟。减压浓缩混合物，在饱和NaHCO3水溶液和的DCM:MeOH10:1混合物之间分配残留物。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅粉色固体的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(2g,92％)，
1
其不需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J
＝ 8.1Hz,1H),7.43(dd,J ＝ 1.3,8.1Hz,1H),4.89(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z214(M+H)。
1
其不需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J
＝ 8.1Hz,1H),7.43(dd,J ＝ 1.3,8.1Hz,1H),4.89(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z214(M+H)。
[2470] 步骤4:向搅拌中的4-氮杂苯并咪唑(304mg,2.55mmol)的无水DMF(10mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油中,107mg,2.68mmol)，将混合物0℃下搅拌20分钟。将混合物升温至室温，再搅拌20分钟。向反应混合物添加来自本实施例步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(600mg,2.81mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物
室温搅拌15小时。向反应混合物添加水，用DCM萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层。
分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化粗制品得到成为白色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(290mg,38％)。通过二维核Overhauser效
1
应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.38(dd,J＝1.2,4.6Hz,1H),8.10(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.2+
5-7.41(m,2H),5.61(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z297(M+H)。
室温搅拌15小时。向反应混合物添加水，用DCM萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层。
分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化粗制品得到成为白色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(290mg,38％)。通过二维核Overhauser效
1
应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.38(dd,J＝1.2,4.6Hz,1H),8.10(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.2+
5-7.41(m,2H),5.61(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z297(M+H)。
[2471] 步骤5:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤4的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(290mg,0.979mmol)的DCM(25mL)溶液添
加70％间氯过苯甲酸(582mg,2.36mmol)，将混合物在0℃下搅拌2.5小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(305mg,100％)，其不需进一步纯
1
化。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-7.94(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),5.69(s,2H),3+
.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
加70％间氯过苯甲酸(582mg,2.36mmol)，将混合物在0℃下搅拌2.5小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(305mg,100％)，其不需进一步纯
1
化。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-7.94(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),5.69(s,2H),3+
.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
[2472] 步骤6:将搅拌中的来自本实施例步骤5的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(165mg,0.53mmol)、(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(122mg,1.06mmol)和DIEA(137mg,1.06mmol)在无水DMA(3mL)中的混合物密封并加热至
100℃达15小时。将反应混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过反相
HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(44mg,23％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.60(s,1H),8.39(dd,J ＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.08(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),7.81(d,J ＝
7.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(dd,J＝ 4.7,8.1Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),5.50(s,2H),4.7
0(br s,1H),3.25–3.45(m,2H),1.83–1.97(m,2H),1.57–1.67(m,2H),1.14-1.32(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
100℃达15小时。将反应混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固定相通过反相
HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(44mg,23％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.60(s,1H),8.39(dd,J ＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.08(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),7.81(d,J ＝
7.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(dd,J＝ 4.7,8.1Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),5.50(s,2H),4.7
0(br s,1H),3.25–3.45(m,2H),1.83–1.97(m,2H),1.57–1.67(m,2H),1.14-1.32(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
[2473] 实施例57
[2474] (1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2475]
[2476] 将搅拌中的来自实施例56步骤5的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基 硫)苯并[d]噁唑(108mg,0.346mmol)、(1R,2R)-(-)-反 式-1-氨
基-2-indanol(104mg,0.698mmol)和DIEA(90mg,0.698mmol)在 无 水DMA(1.5mL)中 的混合物密封并在Biotage微波合成仪中120℃加热15小时。将反应混合物冷却至室
温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以
Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
1
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(35mg,26％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.36-8.45(m,2H),8.09(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),7.
12-7.25(m,6H),5.52(s,2H),5.47(d,J＝ 5.1Hz,1H),5.02(m,1H),4.34(m,1H),3.15(dd,J+
＝7.2,15.6Hz,1H),2.73(dd,J＝7.6,15.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
基-2-indanol(104mg,0.698mmol)和DIEA(90mg,0.698mmol)在 无 水DMA(1.5mL)中 的混合物密封并在Biotage微波合成仪中120℃加热15小时。将反应混合物冷却至室
温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以
Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
1
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(35mg,26％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.36-8.45(m,2H),8.09(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),7.
12-7.25(m,6H),5.52(s,2H),5.47(d,J＝ 5.1Hz,1H),5.02(m,1H),4.34(m,1H),3.15(dd,J+
＝7.2,15.6Hz,1H),2.73(dd,J＝7.6,15.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
[2477] 实施例58
[2478] (R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮肟的制备
[2479]
[2480] 在EtOH中搅拌来自实施例54的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮(70mg,0.19mmol)。添加吡啶(100μL，过
量)和NH2OH.HCl(100mg，过量)，将所得混合物在88℃下加热1小时。LCMS显示反应完全。将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRsC-18柱为固定相，通过HPLC纯化得到成为白色粉末的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
1
酮肟(53mg,73％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.60(s,1H),8.38(d,J＝4.
0Hz,1H),8.13-8.27(m,1H),8.09(dd,J＝ 0.8,7.9Hz,1H),7.58-7.76(m,1H),7.10-7.39(m,3H),5.49(s,2H),4.33-4.77(m,1H),2.69-2.95(m,1H),1.92-2.38(m,2H),1.26-1.86(m,5+
H).LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
量)和NH2OH.HCl(100mg，过量)，将所得混合物在88℃下加热1小时。LCMS显示反应完全。将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRsC-18柱为固定相，通过HPLC纯化得到成为白色粉末的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
1
酮肟(53mg,73％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.60(s,1H),8.38(d,J＝4.
0Hz,1H),8.13-8.27(m,1H),8.09(dd,J＝ 0.8,7.9Hz,1H),7.58-7.76(m,1H),7.10-7.39(m,3H),5.49(s,2H),4.33-4.77(m,1H),2.69-2.95(m,1H),1.92-2.38(m,2H),1.26-1.86(m,5+
H).LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
[2481] 实施例59
[2482] (1S,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇或(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇之一的制备
[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇之一的制备
[2483]
[2484] 在5mL THF中于0℃和氩气下搅拌来自实施例54的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己酮(60mg,0.16mmol)。缓慢
滴加含于THF的甲基锂(1.6M,99μL,0.16mmol)。将所得混合物室温搅拌30分钟，然后添加更多含于THF的甲基锂(495μL,0.80mmol)。90分钟后，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应，用DCM(2x50mL)萃取所得的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶制备TLC纯化残留物，用5:952N NH3/MeOH:EtOAc洗脱，然后以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相通过HPLC提供两种分离的非对应异构体：
滴加含于THF的甲基锂(1.6M,99μL,0.16mmol)。将所得混合物室温搅拌30分钟，然后添加更多含于THF的甲基锂(495μL,0.80mmol)。90分钟后，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应，用DCM(2x50mL)萃取所得的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶制备TLC纯化残留物，用5:952N NH3/MeOH:EtOAc洗脱，然后以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相通过HPLC提供两种分离的非对应异构体：
[2485] 在反相HPLC上首先洗脱的异构体是成为白色粉末的(1S,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇或(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)-1-甲基环己醇之一
基)-1-甲基环己醇之一
[2486] (5mg,8％)。.1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.40-8.51(m,2H),8.10(dd,J＝0.9,8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.23-7.43(m,3H),5.57(s,2H),3.78-3.92(m,1H),1.56-1.84(m,4H),1+.31-1.55(m,4H),1.22(s,3H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)。
[2487] 实施例60
[2488] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇或(1S,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇之一的制备
[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇之一的制备
[2489]
[2490] 对于在实施例59中获得的两个非对映异构体，在反相HPLC上第二个洗脱的异构体是成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇或(1S,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇(替代实施例59)之一(4mg,6％)。H
NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.28-8.40(m,2H),7.99(dd,J＝1.1,8.1Hz,1H),7.52(d,J＝0.9Hz,1H),7.13-7.35(m,3H),5.45(s,2H),3.58(dd,J＝ 3.9,11.2Hz,1H),1.17-1.74(m,8H),1+
.12(s,3H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)。
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基环己醇(替代实施例59)之一(4mg,6％)。H
NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.28-8.40(m,2H),7.99(dd,J＝1.1,8.1Hz,1H),7.52(d,J＝0.9Hz,1H),7.13-7.35(m,3H),5.45(s,2H),3.58(dd,J＝ 3.9,11.2Hz,1H),1.17-1.74(m,8H),1+
.12(s,3H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)。
[2491] 实施例61
[2492] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2493]
[2494] 步骤1:将搅拌中的5-溴吡啶-2,3-二胺(5g,26.6mmol)、甲酸(2.5mL)和三乙基原甲酸酯(70mL)的混合物在100℃下加热2.5小时。将反应混合 物冷却至
室温，过滤收集固体沉淀物，用Et2O洗涤，干燥得到成为固体的6-溴-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶(3.22g,61％)，其无需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),8.50(s,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z198 和+
200(M+H)。
室温，过滤收集固体沉淀物，用Et2O洗涤，干燥得到成为固体的6-溴-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶(3.22g,61％)，其无需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),8.50(s,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z198 和+
200(M+H)。
[2495] 步骤2:向搅拌中的来自本实施例步骤1的6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(506mg,2.55mmol)的无水DMF(10mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油中,107mg,2.68mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加来自实施例56步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(600mg,2.81mmol)的DMF(2mL)溶
液。将混合物升温至室温，然后再搅拌15小时。向反应混合物添加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用额外的EtOAc萃取水层。依次用水和盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(460mg,48％)。通过二维核Overhauser效
1
应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J ＝1.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J ＝8.1Hz,1H),7.34(d,J ＝+
8.1Hz,1H),5.59(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z375和377(M+H)。
液。将混合物升温至室温，然后再搅拌15小时。向反应混合物添加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用额外的EtOAc萃取水层。依次用水和盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(460mg,48％)。通过二维核Overhauser效
1
应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J ＝1.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J ＝8.1Hz,1H),7.34(d,J ＝+
8.1Hz,1H),5.59(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z375和377(M+H)。
[2496] 步骤3:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤2的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(460mg,1.23mmol)的DCM(25mL)
溶液添加70％间氯过苯甲酸(333mg,1.35mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌30分钟。
向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM再萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为膏状固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁
1
唑(481mg,100％)，其不需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.40–
8.50(m,2H),7.84-7.95(m,2H),7.50(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.68(s,2H),3.18(s,3H).
+
LCMS(ESI)m/z391和393(M+H)。
溶液添加70％间氯过苯甲酸(333mg,1.35mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌30分钟。
向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM再萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为膏状固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁
1
唑(481mg,100％)，其不需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.40–
8.50(m,2H),7.84-7.95(m,2H),7.50(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.68(s,2H),3.18(s,3H).
+
LCMS(ESI)m/z391和393(M+H)。
[2497] 步骤4:将密封瓶搅拌中的来自本实施例步骤3的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(150mg,0.384mmol)、
(1R,2R)-(-)-2-氨 基 环 己 醇 (88mg,0.768mmol)和DIEA(99mg,0.768mmol) 在 无 水DMA(3mL)中的混合物在Biotage微波合成仪中加热至120℃达30分钟。将反应混合物
冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流
动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的 (1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁
1
唑-2-基)氨基)环己醇(64mg,38％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.10-7.16(m,2H),5.48(s,2H),4.69(d,J ＝ 4.2Hz,1H),3.30–3.40(m,2H),1.83-1.97(m,2H),1.57–+
1.67(m,2H),1.15–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z442和444(M+H)。
(1R,2R)-(-)-2-氨 基 环 己 醇 (88mg,0.768mmol)和DIEA(99mg,0.768mmol) 在 无 水DMA(3mL)中的混合物在Biotage微波合成仪中加热至120℃达30分钟。将反应混合物
冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流
动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的 (1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁
1
唑-2-基)氨基)环己醇(64mg,38％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.10-7.16(m,2H),5.48(s,2H),4.69(d,J ＝ 4.2Hz,1H),3.30–3.40(m,2H),1.83-1.97(m,2H),1.57–+
1.67(m,2H),1.15–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z442和444(M+H)。
[2498] 实施例62
[2499] (1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2500]
[2501] 将密封瓶搅拌中的来自实施例61步骤3的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(150mg,0.384mmol)、(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇(114mg,0.768mmol)和DIEA(99mg,0.768mmol)在无水DMA(3mL)
中的混合物在Biotage微波合成仪中加热至120℃达30分钟。将反应混合物冷却至
室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相
并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁
1
唑-2-基)氨 基)-2,3-二 氢-1H-茚-2-酚(40mg,22 ％)。H NMR(499MHz,DMSO-d6)
δ8.68(s,1H),8.49(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.36-8.44(m,2H),7.45(s,1H),7.12-7.24(m,6H),5.51(s,2H),5.47(d,J ＝5.2Hz,1H),5.01(t,J＝7.6Hz,1H),4.34(m,1H),3.15(dd,J＝+
7.1,15.5Hz,1H),2.73(dd,J＝7.6,15.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/z476和478(M+H)。
中的混合物在Biotage微波合成仪中加热至120℃达30分钟。将反应混合物冷却至
室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相
并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁
1
唑-2-基)氨 基)-2,3-二 氢-1H-茚-2-酚(40mg,22 ％)。H NMR(499MHz,DMSO-d6)
δ8.68(s,1H),8.49(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.36-8.44(m,2H),7.45(s,1H),7.12-7.24(m,6H),5.51(s,2H),5.47(d,J ＝5.2Hz,1H),5.01(t,J＝7.6Hz,1H),4.34(m,1H),3.15(dd,J＝+
7.1,15.5Hz,1H),2.73(dd,J＝7.6,15.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/z476和478(M+H)。
[2502] 实施例63
[2503] (S)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇的制备
[2504]
[2505] 步骤1:向搅拌中的4-氮杂苯并咪唑(613mg,5.15mmol)的无水DMF(20mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油中,216mg,5.41mmol)，将混合物0℃下搅拌20分钟。将混合物升温至室温，再搅拌20 分钟。向反应混合物添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.3g,5.66mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物室温搅
拌15小时。向反应混合物添加水(300mL)，用DCM(3×50mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％DCM后用含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(670mg,41％)。通过二维核Overhauser
1
效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.38(dd,J＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.11(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),8.00(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.81(d,J ＝
8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(+
s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
拌15小时。向反应混合物添加水(300mL)，用DCM(3×50mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％DCM后用含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(670mg,41％)。通过二维核Overhauser
1
效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.38(dd,J＝ 1.3,4.7Hz,1H),8.11(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),8.00(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.81(d,J ＝
8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(+
s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
[2506] 步骤2:在0℃下向搅拌中的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(670mg,2.15mmol)的DCM(25mL)溶液添加70％间氯过苯甲酸
(582mg,2.36mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固体的670mg6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑的4:1混合物，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/
+
z329(M+H)(consistent with6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚
+
硫酰基)苯并[d]噻唑)和m/z345(M+H)(与6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑一致)。
(582mg,2.36mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固体的670mg6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑的4:1混合物，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/
+
z329(M+H)(consistent with6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚
+
硫酰基)苯并[d]噻唑)和m/z345(M+H)(与6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑一致)。
[2507] 步骤3:向搅拌中的LiAlH4(724mg,19.08mmol)在无水THF(20mL)中的混合物室温下分批添加L-(+)-2-环己基甘氨酸(1g,6.36mmol)。将混合物在80℃下加热4小时。将混合物冷却至0℃，然后依次添加水(1mL)、1M aq NaOH(1mL)和水(3mL)。过滤该混合物，在DCM、1M aq NaOH混合物和酒石酸钠钾饱和水溶液之间分配滤出液。分离有机层，再用1M aq NaOH洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到(S)-2-氨基-2-环己基乙醇+(500mg)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z144(M+H)。
[2508] 步骤4:将来自本实施例步骤2的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(60mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(1.5mL)，向
该溶液添加来自本实施例步骤3的(S)-2-氨基-2-环己基乙醇(52mg,0.366mmol)和
DIEA(94mg,0.732mmol)。密封反应容器，将混合物在 Biotage微波合成仪中在150℃下加热30分钟。LCMS分析显示反应未完全。先反应混合物添加额外的(S)-2-氨基-2-环己基乙醇(52mg,0.366mmol)。密封反应容器，将混合物在Biotage微波合成仪中于150℃下加热40分钟。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(S)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇(4mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.37(m,
1H),8.08(m,1H),7.84(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.18-7.31(m,3H),5.48(s,2H),3.7+
1(m,1H),3.50(m,1H),1.54-1.77(m,7H),0.95-1.24(m,6H).LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(60mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(1.5mL)，向
该溶液添加来自本实施例步骤3的(S)-2-氨基-2-环己基乙醇(52mg,0.366mmol)和
DIEA(94mg,0.732mmol)。密封反应容器，将混合物在 Biotage微波合成仪中在150℃下加热30分钟。LCMS分析显示反应未完全。先反应混合物添加额外的(S)-2-氨基-2-环己基乙醇(52mg,0.366mmol)。密封反应容器，将混合物在Biotage微波合成仪中于150℃下加热40分钟。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(S)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇(4mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.37(m,
1H),8.08(m,1H),7.84(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.18-7.31(m,3H),5.48(s,2H),3.7+
1(m,1H),3.50(m,1H),1.54-1.77(m,7H),0.95-1.24(m,6H).LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
[2509] 实施例64
[2510] (R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环己基乙醇的制备
[2511]
[2512] 步骤1:向搅拌中的LiAlH4(724mg,19.08mmol)在无水THF(20mL)中的混合物室温下分批添加2-环己基-D-甘氨酸(1g,6.36mmol)。将混合物在80℃下加热4小时。将混合物冷却至0℃，然后依次添加水(1mL)、1M aq NaOH(1mL)和水(3mL)。过滤该混合物，在DCM、1M aq NaOH混合物和酒石酸钠钾饱和水溶液之间分配滤出液。分离有机层，再用1M aq NaOH洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到(R)-2-氨基-2-环己基乙醇+(400mg)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z144(M+H)。
[2513] 步骤2:将来自实施例63步骤2的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(120mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(2mL)，
然后添加来自本实施例步骤1的(R)-2-氨基-2-环己基乙醇(209mg,1.46mmol)和
DIEA(188mg,1.46mmol)。密封反应容器，将混合物于150℃下搅拌加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环
1
己 基 乙 醇 (18mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.38(m,1H), 8.09(dd,J ＝
1.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.18-7.32(m,3H),5.48(s,2H),4.7
0(br s,1H),3.72(m,1H),3.50(m,2H),1.54-1.77(m,6H),0.94-1.23(m,5H).LCMS(ESI)m/+
z408(M+H)。
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(120mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(2mL)，
然后添加来自本实施例步骤1的(R)-2-氨基-2-环己基乙醇(209mg,1.46mmol)和
DIEA(188mg,1.46mmol)。密封反应容器，将混合物于150℃下搅拌加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的(R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2-环
1
己 基 乙 醇 (18mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.38(m,1H), 8.09(dd,J ＝
1.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.18-7.32(m,3H),5.48(s,2H),4.7
0(br s,1H),3.72(m,1H),3.50(m,2H),1.54-1.77(m,6H),0.94-1.23(m,5H).LCMS(ESI)m/+
z408(M+H)。
[2514] 实施例65
[2515] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈的制备
[2516]
[2517] 采用与实施例53所述类似的步骤，以(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例53所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为白色粉末的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨
基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(20mg,45％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.70(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.34(m,2H),5.46(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.9
0(s,3H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.57–1.67(m,2H),1.15–+
1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z434(M+H)。
唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为白色粉末的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨
基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(20mg,45％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.70(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.34(m,2H),5.46(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.9
0(s,3H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.57–1.67(m,2H),1.15–+
1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z434(M+H)。
[2518] 实施例66
[2519] ((1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[2520]
[2521] 步骤1:向搅拌中的LiAlH4(796mg,20.97mmol)在无水THF(20mL)中的混合物室温下分批添加(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸(1g,6.99mmol)。将混合物在80℃下加热4小时，然后冷却至0℃。依次添加水(1mL)、1M aq NaOH(1mL)和水(3mL)。过滤该混合物，在DCM、1M aq NaOH混合物和酒石酸钠钾饱和水溶液之间分配滤出液。分离有机层，用1M aq NaOH洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇(180mg)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z130(M+H)+。
[2522] 步骤2:将来自实施例63步骤2的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(120mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(2mL)，然
后添加来自本实施例步骤1的((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇(180mg,1.40mmol)和
DIEA(188mg,1.46mmol)。密封反应容器，将混合物于120℃下搅拌加热4.5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的((1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己基)甲醇
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(120mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(2mL)，然
后添加来自本实施例步骤1的((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇(180mg,1.40mmol)和
DIEA(188mg,1.46mmol)。密封反应容器，将混合物于120℃下搅拌加热4.5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的((1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己基)甲醇
[2523] (41mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.38(dd,J ＝1.1,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.0Hz,1H),8.00(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.20-7.32(m,3H),5.49(s,2H),4.48(br s,1H),3.55(m,2H),1.99(m,1H),1.82(m,1H),1.60–
1.75(m,2H),1.10-1.43(m,6H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)+。
1.75(m,2H),1.10-1.43(m,6H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)+。
[2524] 实施例67
[2525] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2526]
[2527] 向来自实施例51步骤1的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.2mmol)和
aq1NNaOH(300μL)的混合物中添加锌粉(134mg,2mmol)。将混合物在80℃下搅拌加热55小时。冷却至室温后过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(45mg,56％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.98(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.64(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.51(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.29(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),5.41(s,2H),4.76(m,1H),3.76(s,3H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m+
,1H),1.56-1.66(m,2H),1.14-1.29(m,4H).LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
aq1NNaOH(300μL)的混合物中添加锌粉(134mg,2mmol)。将混合物在80℃下搅拌加热55小时。冷却至室温后过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(45mg,56％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.98(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.64(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.51(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.29(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),5.41(s,2H),4.76(m,1H),3.76(s,3H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m+
,1H),1.56-1.66(m,2H),1.14-1.29(m,4H).LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
[2528] 实施例68
[2529] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基) 环己醇的制备
[2530]
[2531] 采 用 与 实 施 例 67所 述 类 似 的 步 骤，以 实 施 例47 步 骤 5 的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例67中所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-甲氧
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为
白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇(39mg,53％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.99(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.13-7.19(m,2H),6.82(dd,J ＝ 2.2,8.9Hz,1H),5.41(s,2H),4.78(m,1H),3.75(s,3H),3.50(m,1H),
3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.13-1.29(m,4H).LCMS(ESI)m/z410(M+H)+。
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为
白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇(39mg,53％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.99(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.13-7.19(m,2H),6.82(dd,J ＝ 2.2,8.9Hz,1H),5.41(s,2H),4.78(m,1H),3.75(s,3H),3.50(m,1H),
3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.13-1.29(m,4H).LCMS(ESI)m/z410(M+H)+。
[2532] 实施例69
[2533] (1R,2R)-1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2534]
[2535] 将搅拌中的来自实施例70步骤4的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(120mg,0.346mmol)、(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚 满 醇 (103mg,0.692mmol)和 DIEA(89mg,0.692mmol)在 无 水DMA(2.5mL) 中的混合物在Biotage微波合成仪中150℃下加热30分钟。LCMS分析显示该反应未
完全。添加额外的(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇(103mg,0.692mmol)和
DIEA(89mg,0.692mmol)，将混合物在Biotage微波合成仪中于150℃下再加热2小时。反应混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(24mg,16％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.
70(s,1H),8.40-8.50(m,2H),8.09(dd,J ＝ 2.6,9.4Hz,1H),7.73(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.10-7.31(m,5H),5.47–6.00(m,3H),5.18(t,J ＝ 7.1Hz,1H),4.30(d,J ＝
3.6Hz,1H),3.16(dd,J ＝ 7.0,15.6Hz,1H),2.74(dd,J ＝ 7.1,15.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/+
z432(M+H)。
完全。添加额外的(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇(103mg,0.692mmol)和
DIEA(89mg,0.692mmol)，将混合物在Biotage微波合成仪中于150℃下再加热2小时。反应混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-1-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(24mg,16％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.
70(s,1H),8.40-8.50(m,2H),8.09(dd,J ＝ 2.6,9.4Hz,1H),7.73(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.10-7.31(m,5H),5.47–6.00(m,3H),5.18(t,J ＝ 7.1Hz,1H),4.30(d,J ＝
3.6Hz,1H),3.16(dd,J ＝ 7.0,15.6Hz,1H),2.74(dd,J ＝ 7.1,15.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/+
z432(M+H)。
[2536] 实施例70
[2537] (1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2538]
[2539] 步骤1:向搅拌中的2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶(2.46g,15.66mmol)在冰HOAc(10mL)和MeOH(20mL)中的混合物0℃下分批添加锌粉(5.09g,78.3mmol)，将混合物缓慢升温至室温。室温搅拌15小时后，将混合物通过Celite过滤，减压浓缩滤出液。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用额外的EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩得到成为固体的5-氟吡啶-2,3-二胺(1.13g)，+
其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z128(M+H)。
其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z128(M+H)。
[2540] 步骤2:将搅拌中的来自本实施例步骤1的5-氟吡啶-2,3-二胺(1.13g)、甲酸(0.5mL)和三乙基原甲酸酯(15mL)的混合物100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(760mg,两步1
36％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.09(br s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝+
7.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z138(M+H)。
36％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.09(br s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝+
7.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z138(M+H)。
[2541] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(325mg,2.37mmol)的无水DMF(10mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油中,100mg,2.49mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(600mg,2.61mmol)的DMF(2mL)溶液。
将混合物升温至室温并再搅拌15小时。向反应混合物添加水(250mL)，用DCM(3×100mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色
固体的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑(356mg,45％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.41(t,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(s,3+
H).LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
将混合物升温至室温并再搅拌15小时。向反应混合物添加水(250mL)，用DCM(3×100mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白色
固体的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑(356mg,45％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.41(t,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(s,3+
H).LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
[2542] 步骤4:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤3的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(350mg,1.06mmol)的DCM(15mL)溶液添加70％间氯过苯甲酸(287mg,1.17mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌2小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到固体。用Et2O研磨固体，过滤，然后干燥得到成为白色固体的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲
1
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(336mg,92％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.41(br s,1H),8.22(s,1H),8.04-8.15(m,2H),7.63(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.70(s,2H),3.06(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
1
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(336mg,92％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.41(br s,1H),8.22(s,1H),8.04-8.15(m,2H),7.63(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.70(s,2H),3.06(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
[2543] 步骤5:将搅拌中的来自本实施例步骤4的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(90mg,0.260mmol)、(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(120mg,1.03mmol)和DIEA(133mg,1.03mmol)在无水DMA(3mL)中的混合物
125℃下加热15小时。反应混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和
CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪
1
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(41mg)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.08(dd,J ＝ 2.4,9.4Hz,1H),7.98(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.17-7.33(m,2H),5.48(s,2H),4.76(br s,1H),3.45–
3.55(m,2H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.10-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z398(M+H)。
125℃下加热15小时。反应混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和
CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs C-18柱作为固定相通过反相HPLC直接纯化混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪
1
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(41mg)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.08(dd,J ＝ 2.4,9.4Hz,1H),7.98(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.17-7.33(m,2H),5.48(s,2H),4.76(br s,1H),3.45–
3.55(m,2H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.10-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z398(M+H)。
[2544] 实施例71
[2545] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2546]
[2547] 步骤1:采用与实施例3步骤4所述类似的步骤，以1H-咪唑并[4,5-c]吡啶替换实施例3所用的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，获得成为白色固体的6-((3H-咪唑并
[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(162mg,21％)。通过二维核
1
Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.82(d,J＝0.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.37(d,J ＝5.8Hz,1H),7.92(d,J ＝1.1Hz,1H),7.81(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝0.8,5.7Hz,1H),7.46(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),5.74(s,2H),2.79(+
s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(162mg,21％)。通过二维核
1
Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.82(d,J＝0.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.37(d,J ＝5.8Hz,1H),7.92(d,J ＝1.1Hz,1H),7.81(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝0.8,5.7Hz,1H),7.46(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),5.74(s,2H),2.79(+
s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
[2548] 步骤2:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
1
环己醇(30mg,两步15％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J＝ 5.7Hz,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J ＝ 5.1Hz,1H),7.18
-7.36(m,2H),5.56(s,2H),4.76(br s,1H),3.53(d,J ＝ 14.5Hz,2H),2.02(d,J ＝
+
10.2Hz,1H),1.86(s,1H),1.61(br s,2H),1.03-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
1
环己醇(30mg,两步15％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J＝ 5.7Hz,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J ＝ 5.1Hz,1H),7.18
-7.36(m,2H),5.56(s,2H),4.76(br s,1H),3.53(d,J ＝ 14.5Hz,2H),2.02(d,J ＝
+
10.2Hz,1H),1.86(s,1H),1.61(br s,2H),1.03-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[2549] 实施例72
[2550] (1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2551]
[2552] 步骤1:采用与实施例3步骤4所述类似的步骤，以1H-咪唑并[4,5-c]吡啶替换实施例3所用的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，获得成为白色固体的6-((1H-咪唑
并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(206mg,26％)。通过二
维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)
δ8.95(s,1H),8.53(s,1H),8.31(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),5.65(s,2H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)+。
并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(206mg,26％)。通过二
维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)
δ8.95(s,1H),8.53(s,1H),8.31(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),5.65(s,2H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)+。
[2553] 步骤2:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用
的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得
成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇(85mg,两步42％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(br
s,1H),8.56(s,1H),8.31(d,J ＝ 4.9Hz,1H),8.00(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.69(d,J ＝
1.1Hz,1H),7.64(d,J ＝5.5Hz,1H),7.26-7.37(m,1H),7.11-7.26(m,1H),5.51(s,2H),4.7
4(br s,1H),3.34(d,J＝4.1Hz,2H),2.02(d,J＝10.2Hz,1H),1.86(br s,1H),1.60(d,J＝
4.0Hz,2H),0.90-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)+。
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用
的2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得
成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇(85mg,两步42％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(br
s,1H),8.56(s,1H),8.31(d,J ＝ 4.9Hz,1H),8.00(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.69(d,J ＝
1.1Hz,1H),7.64(d,J ＝5.5Hz,1H),7.26-7.37(m,1H),7.11-7.26(m,1H),5.51(s,2H),4.7
4(br s,1H),3.34(d,J＝4.1Hz,2H),2.02(d,J＝10.2Hz,1H),1.86(br s,1H),1.60(d,J＝
4.0Hz,2H),0.90-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)+。
[2554] 实施例73
[2555] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮的制备
[2556]
[2557] 将搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,0.109mmol)、三丁基(1-乙
氧基乙烯基)锡(79mg,0.218mmol)和TEA(22mg,0.218mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物室温冲氩气流15分钟。向所得的混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.0165mmol)。密封反应容器，将混合物在110℃下搅拌加热1.5小时。冷却至室温后，添加2M HCl(500μL)并将混合物搅拌1小时。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮(8mg,17％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ9.00(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.53(s,2H),4.76(br s,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.68(s,3H),2.04(+
m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
氧基乙烯基)锡(79mg,0.218mmol)和TEA(22mg,0.218mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物室温冲氩气流15分钟。向所得的混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.0165mmol)。密封反应容器，将混合物在110℃下搅拌加热1.5小时。冷却至室温后，添加2M HCl(500μL)并将混合物搅拌1小时。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮(8mg,17％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ9.00(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.53(s,2H),4.76(br s,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.68(s,3H),2.04(+
m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
[2558] 实施例74
[2559] (1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2560]
[2561] 将搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.218mmol)、甲烷亚
磺酸钠(90mg,0.436mmol)和非对称N,N-二甲基亚乙基二胺(6mg,0.066mmol)在无水
DMSO(1mL)中的混合物室温冲氩气流15分钟。向所得的混合物添加铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络合物(20mg,0.0328mmol)。密封反应容器，将混合物于125℃下搅拌加热5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为 白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(12mg,12％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.85–8.95(br m,2H),8.61(s,1H),8.02(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.18-7.35(m,2H),5.56(s,2H),4.79(br s,1H),3.25–3.60(m,5H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–+
1.70(m,2H),1.08-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z458(M+H)。
磺酸钠(90mg,0.436mmol)和非对称N,N-二甲基亚乙基二胺(6mg,0.066mmol)在无水
DMSO(1mL)中的混合物室温冲氩气流15分钟。向所得的混合物添加铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络合物(20mg,0.0328mmol)。密封反应容器，将混合物于125℃下搅拌加热5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为 白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(12mg,12％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.85–8.95(br m,2H),8.61(s,1H),8.02(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.18-7.35(m,2H),5.56(s,2H),4.79(br s,1H),3.25–3.60(m,5H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–+
1.70(m,2H),1.08-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z458(M+H)。
[2562] 实施例75
[2563] 1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)环己醇的制备
[2564]
[2565] 步骤1:向搅拌中的环己酮氰基醇(2g,15.98mmol)的无水THF(40mL)溶液室温分批添加LiAlH4(1.82g,47.94mmol)。密封反应容器，将混合物在80℃下加热5小时。将混合物冷却至0℃，依次添加水(1mL)、1M aq NaOH(1mL)和水(3mL)。向所得的混合物添加DCM和酒石酸钠钾饱和水溶液，将混合物搅拌3小时。分离有机层，再用盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到1-(氨基甲基)环己醇(1.3g)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z130(M+H)+。
[2566] 步骤2:将来自实施例63步骤2的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(50mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(1.5mL)，
然后添加来自本实施例步骤1的1-(氨基甲基)环己醇(79mg,0.608mmol)和
DIEA(98mg,0.760mmol)。密封反应容器，将混合物在125℃下搅拌加热15小时。LCMS分析显示反应未完全。再添加来自本实施例步骤1的1-(氨基甲基)环己醇(79mg,0.608mmol)和DIEA(98mg,0.760mmol)，将混合物在125℃下再搅拌5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)环己醇(10mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(dd,J ＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝
1.2,8.0Hz,1H),7.96(t,J＝ 5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.19-7.33(m,3H),5.48(s,2H),4.42(br s,1H),1.12-1.62(m,12H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)+。
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(50mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(1.5mL)，
然后添加来自本实施例步骤1的1-(氨基甲基)环己醇(79mg,0.608mmol)和
DIEA(98mg,0.760mmol)。密封反应容器，将混合物在125℃下搅拌加热15小时。LCMS分析显示反应未完全。再添加来自本实施例步骤1的1-(氨基甲基)环己醇(79mg,0.608mmol)和DIEA(98mg,0.760mmol)，将混合物在125℃下再搅拌5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)环己醇(10mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(dd,J ＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝
1.2,8.0Hz,1H),7.96(t,J＝ 5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.19-7.33(m,3H),5.48(s,2H),4.42(br s,1H),1.12-1.62(m,12H).LCMS(ESI)m/z394(M+H)+。
[2567] 实施例76
[2568] (1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)甲基)环己基)甲醇的制备
[2569]
[2570] 步骤1:向搅拌中的甲基1-氰基环己烷羧酸酯(2g,11.96mmol)的无水THF(40mL)溶液室温分批添加LiAlH4(1.36g,35.88mmol)。密封反应容器，将混合物在80℃下加热5小时。将混合物冷却至0℃，依次添加水(1mL)、1M aq NaOH(1mL)和水(3mL)。向所得的混合物添加DCM和酒石酸钠钾饱和水溶液，将混合物搅拌3小时。分离有机层，再用盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到(1-(氨基甲基)环己基)甲醇(1g)，其不+
再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z144(M+H)。
再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z144(M+H)。
[2571] 步骤2:将来自实施例63步骤2的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑和6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(80mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(2mL)，然
后添加来自本实施例步骤1的(1-(氨基甲基)环己基)甲醇(175mg,1.22mmol)和
DIEA(157mg,1.22mmol)。密封反应容器，将混合物于125℃下搅拌加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨 基)甲 基)环 己 醇(22mg)。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(dd,J ＝
1.1,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.3,7.9Hz,1H),7.99(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.
20-7.33(m,3H),5.49(s,2H),3.33(d,J ＝ 5.8Hz,2H),3.21(s,1H),1.21-1.49(m,12H).+
LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
基)-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑(80mg)的4:1混合物溶解于无水DMA(2mL)，然
后添加来自本实施例步骤1的(1-(氨基甲基)环己基)甲醇(175mg,1.22mmol)和
DIEA(157mg,1.22mmol)。密封反应容器，将混合物于125℃下搅拌加热15小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的1-(((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨 基)甲 基)环 己 醇(22mg)。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(dd,J ＝
1.1,4.7Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.3,7.9Hz,1H),7.99(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.
20-7.33(m,3H),5.49(s,2H),3.33(d,J ＝ 5.8Hz,2H),3.21(s,1H),1.21-1.49(m,12H).+
LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
[2572] 实施例77
[2573] (1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2574]
[2575] 步骤1:采用与实施例36步骤5所述类似的步骤，以来自实施例34步骤1的(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基甲烷磺酸酯和6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
噁唑的9:1混合物替换实施例36所用的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯 并[d]噻唑，合成得到成为油的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(241mg,79％)。
1
通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.65(m,2H),7.41(d,J＝1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝1.3,8.1Hz,1+
H),5.27(s,2H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z324和326(M+H)。
噁唑的9:1混合物替换实施例36所用的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯 并[d]噻唑，合成得到成为油的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(241mg,79％)。
1
通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.65(m,2H),7.41(d,J＝1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝1.3,8.1Hz,1+
H),5.27(s,2H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z324和326(M+H)。
[2576] 步骤2:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑替换实施例36所用的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(443mg)。LCMS(ESI)+
m/z340和342(M+H)。
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(443mg)。LCMS(ESI)+
m/z340和342(M+H)。
[2577] 步骤3:采用与实施例36步骤7所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑替换实施例36所
用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成
为橙色固体的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
+
基)环己醇(280mg,96％)。LCMS(ESI)m/z392和394(M+H)。
用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成
为橙色固体的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨
+
基)环己醇(280mg,96％)。LCMS(ESI)m/z392和394(M+H)。
[2578] 步骤4:采用与实施例36步骤8类似的步骤，以本实施例步骤3的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇
替换实施例36中所用的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(27mg,10％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.86(m,2H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),5.15(s,2H),4.71(d,J＝ 4.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.27–
3.42(m,2H),1.81-2.03(m,2H),1.55–1.70(m,2H),1.10–1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/
+
z393(M+H)。
替换实施例36中所用的(1R,2R)-2-((6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(27mg,10％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.86(m,2H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),5.15(s,2H),4.71(d,J＝ 4.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.27–
3.42(m,2H),1.81-2.03(m,2H),1.55–1.70(m,2H),1.10–1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/
+
z393(M+H)。
[2579] 实施例78
[2580] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2581]
[2582] 步骤1:向 搅拌 中6-溴-3-硝基 -2-吡啶 胺(2.5g,11.47mmol)的在 冰HOAc(10mL)、MeOH(10mL)和EtOH(10mL)的混合物中的混合物0℃下分批添加锌粉
(3.73g,57.35mmol)。将混合物室温搅拌15小时。将混合物通过Celite过滤，减压浓缩滤出液。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc和之间分配。分离有机层，用额外的EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的 有机层，分离并用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固
1
体的6-溴吡啶-2,3-二胺(1.30g,60％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.61(d,J＝7.7Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(s,2H),4.79(s,2H).LCMS(ESI)m/+
z188和190(M+H)。
(3.73g,57.35mmol)。将混合物室温搅拌15小时。将混合物通过Celite过滤，减压浓缩滤出液。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc和之间分配。分离有机层，用额外的EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的 有机层，分离并用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固
1
体的6-溴吡啶-2,3-二胺(1.30g,60％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.61(d,J＝7.7Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.82(s,2H),4.79(s,2H).LCMS(ESI)m/+
z188和190(M+H)。
[2583] 步骤2:将 搅拌 中的 来自 本实 施例 步骤1 的6-溴吡 啶-2,3-二 胺(1.30g,6.91mmol)、甲酸(0.7mL)和三乙基原甲酸酯(28mL)的混合物100℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩该混合物。用含于DCM的5％MeOH混合
物研磨残留物。过滤收集固体，干燥提供成为黄褐色固体的5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(245mg,18％)，其无需进一步纯化。减压浓缩滤出液，通过硅胶快速层析(用
100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到额外的成为黄褐色固体的
1
5-溴-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶(756mg,55％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(br
s,1H),8.50(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(ESI)m/z198 和+
200(M+H)。
物研磨残留物。过滤收集固体，干燥提供成为黄褐色固体的5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(245mg,18％)，其无需进一步纯化。减压浓缩滤出液，通过硅胶快速层析(用
100％DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得到额外的成为黄褐色固体的
1
5-溴-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶(756mg,55％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(br
s,1H),8.50(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(ESI)m/z198 和+
200(M+H)。
[2584] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1g,5.05mmol)的无水DMF(25mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油
中,222mg,5.56mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.39g,6.06mmol)的DMF(5mL)溶液。
将混合物升温至室温并再搅拌15小时。向反应混合物添加水(300mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。依次用水和盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残
留物得到成为白色固体的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基
硫)苯并[d]噻唑(1.02g,52％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化
1
的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝
0.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),+
5.60(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z391和393(M+H)。
中,222mg,5.56mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.39g,6.06mmol)的DMF(5mL)溶液。
将混合物升温至室温并再搅拌15小时。向反应混合物添加水(300mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。依次用水和盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残
留物得到成为白色固体的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基
硫)苯并[d]噻唑(1.02g,52％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化
1
的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝
0.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),+
5.60(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z391和393(M+H)。
[2585] 步骤4:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤3的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.02g,2.61mmol)的
DCM(50mL)溶液添加70％间氯过苯甲酸(707mg,2.87mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌45分钟。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩滤出液得到成为膏状固体的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚
1
硫酰基)苯并[d]噻唑(1.06g, 100％)，其不需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.18(s,1H),8.08–8.12(m,2H),7.61(m,1H),7.50(d,J ＝
+
9Hz,1H),5.68(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z407和409(M+H)。
DCM(50mL)溶液添加70％间氯过苯甲酸(707mg,2.87mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌45分钟。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩滤出液得到成为膏状固体的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚
1
硫酰基)苯并[d]噻唑(1.06g, 100％)，其不需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.18(s,1H),8.08–8.12(m,2H),7.61(m,1H),7.50(d,J ＝
+
9Hz,1H),5.68(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z407和409(M+H)。
[2586] 步骤5:将搅拌中的来自本实施例步骤4的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(50mg,0.123mmol)、(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(42mg,0.369mmol)和DIEA(46mg,0.369mmol)在无水DMA(1mL)中的混合物于
密封容器中100℃下加热15小时。反应冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)
和CH3CN(0.05％OAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固
定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(12mg,21％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.98-8.10(m,2H),7.64(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.48(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.31(m,1H),7.18(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.79(br s,1H),3.
50(m,1H),3.30(m,1H),2.04(m,1H),1.87(m,1H),1.65–1.67(m,2H),1.12–1.34(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z458和460(M+H)。
密封容器中100℃下加热15小时。反应冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)
和CH3CN(0.05％OAc)的混合物作为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱作为固
定相通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(12mg,21％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.98-8.10(m,2H),7.64(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.48(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.31(m,1H),7.18(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.79(br s,1H),3.
50(m,1H),3.30(m,1H),2.04(m,1H),1.87(m,1H),1.65–1.67(m,2H),1.12–1.34(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z458和460(M+H)。
[2587] 实施例79
[2588] 甲基3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯的制备
[2589]
[2590] 步骤1:向搅拌下的含于THF(30mL)和MeOH(10mL)混合物的甲基6-氨基-5-硝基烟酸酯(2g,10.15mmol)混合物中室温添加钯(10wt％在活性炭上,100mg)，将混合物在氢气(1大气压)下搅拌15小时。通过Celit过滤混合物，减压浓缩滤出
液得到成为黄色固体的甲基5,6-二氨基烟酸酯(1.69g,100％)，其无需进一步纯化。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.16(d,J ＝ 2.1Hz,1H),6.27(br +
s,2H),4.92(br s,2H),3.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z168(M+H)。
液得到成为黄色固体的甲基5,6-二氨基烟酸酯(1.69g,100％)，其无需进一步纯化。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.16(d,J ＝ 2.1Hz,1H),6.27(br +
s,2H),4.92(br s,2H),3.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z168(M+H)。
[2591] 步骤2:将搅拌中的来自本实施例步骤1的甲基5,6-二氨基烟酸酯(1.69g,10.12mmol)、甲酸(0.5mL)和三乙基原甲酸酯(25mL)的混合物在90℃下加热
2.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体沉淀物，干燥得到成为膏状固体的甲基3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(588mg,33％)，其无需进一步纯化。减压浓缩滤出液，通过硅胶快速层析(用100％ DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得
1
到额外的成为膏状固体的甲基3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(550mg,31％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(br s,1H),8.95(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.50(d,J＝+
1.5Hz,1H),3.91(s,3H).LCMS(ESI)m/z178(M+H)。
2.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体沉淀物，干燥得到成为膏状固体的甲基3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(588mg,33％)，其无需进一步纯化。减压浓缩滤出液，通过硅胶快速层析(用100％ DCM至含于DCM的10％MeOH洗脱)纯化残留物得
1
到额外的成为膏状固体的甲基3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(550mg,31％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(br s,1H),8.95(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.50(d,J＝+
1.5Hz,1H),3.91(s,3H).LCMS(ESI)m/z178(M+H)。
[2592] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的甲基3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(1.34g,7.56mmol)的无水DMF(25mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油中,333mg,8.32mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.3g,5.66mmol)的DMF(5mL)溶液。
将混合物升温至室温并再搅拌15小时。向反应混合物添加水(300mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白
色固体的甲基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-6-羧酸酯(1.3g,46％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区
1
域 化 学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J ＝ 1.9Hz,1H),8.81(s,1H),8.56(d,J ＝
1.7Hz,1H),8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),+
5.66(s,2H),3.90(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z371(M+H)。
将混合物升温至室温并再搅拌15小时。向反应混合物添加水(300mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的1％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为白
色固体的甲基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-6-羧酸酯(1.3g,46％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区
1
域 化 学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J ＝ 1.9Hz,1H),8.81(s,1H),8.56(d,J ＝
1.7Hz,1H),8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),+
5.66(s,2H),3.90(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z371(M+H)。
[2593] 步骤4:在0℃下向搅拌中的来自本实施例步骤3的甲基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(300mg,0.811mmol)的
DCM(10mL)溶液添加70％间氯过苯甲酸(154mg,0.892mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌4小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为油的370mg甲基3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-6-羧酸酯和甲基3-((2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
+
[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯的2:1混合物，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z387(M+H)(与甲基3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧
+
酸酯一致)和m/z403(M+H)(与甲基3-((2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯一致)。
DCM(10mL)溶液添加70％间氯过苯甲酸(154mg,0.892mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌4小时。向混合物添加NaHCO3饱和水溶液，分离有机层。用DCM萃取有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为油的370mg甲基3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-6-羧酸酯和甲基3-((2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
+
[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯的2:1混合物，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z387(M+H)(与甲基3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧
+
酸酯一致)和m/z403(M+H)(与甲基3-((2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯一致)。
[2594] 步骤5:将来自本实施例步骤4的甲基3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯和甲基3-((2-(甲基磺酰基)
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(360mg)的2:1混
合物溶解于无水DMA(10mL)，添加(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(322mg,2.79mmol)和
DIEA(360mg,2.79mmol)。密封反应容器，将混合物在100℃下 搅拌加热19小时。LCMS显示反应未完全。向反应混合物添加额外的(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(100mg,0.870mmol)，密封反应容器，将混合物在100℃下再加热15小时。将反应混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化一半反应混合物得到成为白色固体的甲基3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(19mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.3Hz,1H),8.
76(m,1H),8.54(m,1H),7.99(br s,1H),7.66(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.16-7.33(m,2H),5.51(br s,2H),4.76(br s,1H),3.89(s,3H),3.30–3.50(m,2H),2.02(m,1H),1.86(m,1H),1.50–+
1.70(m,2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(360mg)的2:1混
合物溶解于无水DMA(10mL)，添加(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(322mg,2.79mmol)和
DIEA(360mg,2.79mmol)。密封反应容器，将混合物在100℃下 搅拌加热19小时。LCMS显示反应未完全。向反应混合物添加额外的(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(100mg,0.870mmol)，密封反应容器，将混合物在100℃下再加热15小时。将反应混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化一半反应混合物得到成为白色固体的甲基3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(19mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.3Hz,1H),8.
76(m,1H),8.54(m,1H),7.99(br s,1H),7.66(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.16-7.33(m,2H),5.51(br s,2H),4.76(br s,1H),3.89(s,3H),3.30–3.50(m,2H),2.02(m,1H),1.86(m,1H),1.50–+
1.70(m,2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
[2595] 实施例80
[2596] (1R,2R)-1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2597]
[2598] 将搅拌中的来自实施例78步骤4的6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(130mg,0.332mmol)、(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇(198mg,1.33mmol)和DIEA(214mg,1.66mmol)在无水DMA(2mL)中的混
合物在密封反应容器中于Biotage微波合成仪内140℃下加热1.5小时。LCMS显示该
反应未完全。添加额外的(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇(50mg,0.335mmol)，
将混合物在Biotage微波合成仪中于140℃下再加热45分钟。反应混合物冷却至
室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAC)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固
体的(1R,2R)-1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨 基)-2,3-二 氢-1H-茚-2-酚(24mg,15 ％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(s,1H),8.47(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.49(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.11-7.28(m,5H),5.45-5.54(m,3H),5.18(t,J＝7.1Hz,1H),4.24-4.35(m,1H),3.16(dd,J＝6.9,15.5Hz,1H),2.74(dd,J＝7.1,15.5Hz,1H).+
LCMS(ESI)m/z492和494(M+H)。
合物在密封反应容器中于Biotage微波合成仪内140℃下加热1.5小时。LCMS显示该
反应未完全。添加额外的(1R,2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇(50mg,0.335mmol)，
将混合物在Biotage微波合成仪中于140℃下再加热45分钟。反应混合物冷却至
室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAC)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固
体的(1R,2R)-1-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨 基)-2,3-二 氢-1H-茚-2-酚(24mg,15 ％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(s,1H),8.47(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.49(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.11-7.28(m,5H),5.45-5.54(m,3H),5.18(t,J＝7.1Hz,1H),4.24-4.35(m,1H),3.16(dd,J＝6.9,15.5Hz,1H),2.74(dd,J＝7.1,15.5Hz,1H).+
LCMS(ESI)m/z492和494(M+H)。
[2599] 实施例81
[2600] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸的制备
[2601]
[2602] 将来自实施例79的甲基3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(210mg,0.48mmol)在THF(5mL)
和1M aq LiOH(5mL)中的混合室温搅拌3小时。用2M aq HCl将反应混合物酸化至pH～
1.0，以水(5％CH3CN,0.05％HOAC)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化混合物得到成为白色固体的
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(37mg,18％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(br s,1H),8.96(d,J＝
1.7Hz,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.19-7.33(m,2H),5.53(s,2H),4.75(br s,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.68(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z424(M+H)+。
和1M aq LiOH(5mL)中的混合室温搅拌3小时。用2M aq HCl将反应混合物酸化至pH～
1.0，以水(5％CH3CN,0.05％HOAC)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化混合物得到成为白色固体的
3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(37mg,18％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(br s,1H),8.96(d,J＝
1.7Hz,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.19-7.33(m,2H),5.53(s,2H),4.75(br s,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.68(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z424(M+H)+。
[2603] 实施例82
[2604] (1R,2R)-2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2605]
[2606] 向搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.22mmol)、钾(吗
啉-4-基)甲基三氟硼酸酯(59mg,0.28mmol)、Pd(OAc)2(1.5mg,0.007mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基(6.2mg,0.013mmol)和Cs2CO3(213mg,0.66mmol)
在THF/H2O(1.5mL,4:1,v/v)中的混合物吹氮气10分钟。然后将混合物在85℃下于密
封反应容器内加热过夜。LCMS显示反应完全。冷却至室温后，通过Celite塞过滤反应混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以
Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色粉末的 (1R,2R)-2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(36mg,35％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.88-8.04(m,2H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.17-7.26(m,
1H),5.46(s,2H),4.75(br s,1H),3.60(s,2H),3.45-3.58(m,5H),2.36(br s,4H),2.03(d,J＝10.4Hz,1H),1.79-1.89(m,1H),1.62(d,J＝5.1Hz,2H),1.05-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z479(M+H)。
啉-4-基)甲基三氟硼酸酯(59mg,0.28mmol)、Pd(OAc)2(1.5mg,0.007mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基(6.2mg,0.013mmol)和Cs2CO3(213mg,0.66mmol)
在THF/H2O(1.5mL,4:1,v/v)中的混合物吹氮气10分钟。然后将混合物在85℃下于密
封反应容器内加热过夜。LCMS显示反应完全。冷却至室温后，通过Celite塞过滤反应混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以
Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色粉末的 (1R,2R)-2-((6-((6-(吗啉代甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(36mg,35％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.88-8.04(m,2H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.17-7.26(m,
1H),5.46(s,2H),4.75(br s,1H),3.60(s,2H),3.45-3.58(m,5H),2.36(br s,4H),2.03(d,J＝10.4Hz,1H),1.79-1.89(m,1H),1.62(d,J＝5.1Hz,2H),1.05-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z479(M+H)。
[2607] 实施例83
[2608] (1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚或(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(替代实施例32的产品)之一的制备
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(替代实施例32的产品)之一的制备
[2609]
[2610] 步骤1:采用与实施例32步骤5所述类似的步骤，以来自实施例32步骤4的区域异构体2(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
唑)替换实施例32所用的区域异构体1，合成得到成为白色泡沫的6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(140mg)。
+
LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
唑)替换实施例32所用的区域异构体1，合成得到成为白色泡沫的6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(140mg)。
+
LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
[2611] 步骤2:采用与实施例32步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的产物替换实施例32所用的6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑或6-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-酚或(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(实施例32步骤6的替代起始原
1
料)(10mg,8％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.38(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.11-7.30(m,6H),5.54(m,1H),5.11-5.25(m,3H),4.31(m,1H),3.81(s,3H),3.17(m,1H),2.75(m,1H).LCMS(ESI)m/+
z443(M+H)。
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((4-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-酚或(1R,2R)-1-((6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(实施例32步骤6的替代起始原
1
料)(10mg,8％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝ 0.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.38(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.11-7.30(m,6H),5.54(m,1H),5.11-5.25(m,3H),4.31(m,1H),3.81(s,3H),3.17(m,1H),2.75(m,1H).LCMS(ESI)m/+
z443(M+H)。
[2612] 实施例84
[2613] (1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2614]
[2615] 向搅拌中的来自实施例79的甲基3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(76mg,0.174mmol)
在无水DCM(1mL)中的溶液在–50℃和氩气下逐滴添加二异丁基氢化铝(1M DCM溶
液,0.696μL,696mmol)。将混合物升温至–20℃并搅拌10分钟。用2M aq HCl将反应混合物酸化至pH～1.0，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(20mg,28％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.56(s,1H),8.35(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.93-8.01(m,2H),7.65(s,1H),7.28(m,1H),7.20(m,1H),5.47(s,2H),5.29(br s,1H),4.75(d,J＝4.0Hz,1H),4.62(br s,2H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.10–1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z410(M+H)。
在无水DCM(1mL)中的溶液在–50℃和氩气下逐滴添加二异丁基氢化铝(1M DCM溶
液,0.696μL,696mmol)。将混合物升温至–20℃并搅拌10分钟。用2M aq HCl将反应混合物酸化至pH～1.0，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(20mg,28％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.56(s,1H),8.35(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.93-8.01(m,2H),7.65(s,1H),7.28(m,1H),7.20(m,1H),5.47(s,2H),5.29(br s,1H),4.75(d,J＝4.0Hz,1H),4.62(br s,2H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.10–1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z410(M+H)。
[2616] 实施例85
[2617] (1R,2R)-2-((6-((6-(甲基硫)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2618]
[2619] 采用与实施例82所述类似的步骤，以钾(硫代甲基)甲基三氟硼酸酯替换实施例82中所用的钾(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸酯，用二噁烷/H2O替换实施例82中所用的THF/H2O，并在100℃下而非85℃下进行反应，获得成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基硫)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(25mg,18％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.37-8.50(m,2H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.25-7.34(m,1H),5.53(s,2H),3.58(dd,J＝ 3.4,9.8Hz,1H),3.39-3.51(m,1H),2.56(s,3H),2.10-2.24(m,1H),2.03(d,J＝ 10.9Hz,1H),1.64-1.85(m,2+
H),1.13-1.51(m,4H).LCMS(ESI)m/z426(M+H)。
1
(25mg,18％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.37-8.50(m,2H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.25-7.34(m,1H),5.53(s,2H),3.58(dd,J＝ 3.4,9.8Hz,1H),3.39-3.51(m,1H),2.56(s,3H),2.10-2.24(m,1H),2.03(d,J＝ 10.9Hz,1H),1.64-1.85(m,2+
H),1.13-1.51(m,4H).LCMS(ESI)m/z426(M+H)。
[2620] 实施例86
[2621] (1R,2R)-2-((6-((6-((甲基硫)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2622]
[2623] 采用与实施例82所述类似的步骤，以钾(硫代甲基)甲基三氟硼酸酯替换实施例82中所用的钾(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸酯，用二噁烷/H2O替换实施例82中所用的THF/H2O，并在100℃下而非85℃下进行反应，获得成为黄褐色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-((甲基硫)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
醇(5mg,4％)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.29(s,2H),7.95(br s,1H),7.52(s,1H),7.22-
7.30(m,1H),7.13-7.22(m,1H),5.43(s,2H),3.76(s,2H),3.47(dd,J＝ 3.4,9.8Hz,1H),3.
27-3.40(m,1H),2.04(d,J＝11.7Hz,1H),1.93(br s,1H),1.90(s,3H),1.52-1.74(m,2H),1+
.01-1.40(m,4H).LCMS(ESI)m/z440(M+H)。
醇(5mg,4％)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.29(s,2H),7.95(br s,1H),7.52(s,1H),7.22-
7.30(m,1H),7.13-7.22(m,1H),5.43(s,2H),3.76(s,2H),3.47(dd,J＝ 3.4,9.8Hz,1H),3.
27-3.40(m,1H),2.04(d,J＝11.7Hz,1H),1.93(br s,1H),1.90(s,3H),1.52-1.74(m,2H),1+
.01-1.40(m,4H).LCMS(ESI)m/z440(M+H)。
[2624] 实施例87
[2625] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-腈的制备
[2626]
[2627] 将搅拌中的来自实施例78的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.218mmol)、氰化锌
(77mg,0.654mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(18mg,0.0327mmol)和无水DMF(2mL)的混合物吹氩气流15分钟。向反应混合物添加三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.0218mmol)。
密封反应容器，将混合物在100℃下加热2小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-腈
1
(34mg,39％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.92(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.67(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),5.53(s,2H),4.77(br s,1H),3.51(m,1H),3.30(m,1H), 2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.65–+
1.67(m,2H),1.08-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
(77mg,0.654mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(18mg,0.0327mmol)和无水DMF(2mL)的混合物吹氩气流15分钟。向反应混合物添加三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.0218mmol)。
密封反应容器，将混合物在100℃下加热2小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-腈
1
(34mg,39％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.92(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.67(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),5.53(s,2H),4.77(br s,1H),3.51(m,1H),3.30(m,1H), 2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.65–+
1.67(m,2H),1.08-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
[2628] 实施例88
[2629] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮的制备
[2630]
[2631] 将搅拌中的来自实施例78的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.218mmol)、三丁基(1-乙
氧基乙烯基)锡(157mg,0.436mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在室温下吹氩气流15
分钟。向所得的混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(38mg,0.0327mmol)。密封反应容器，将混合物在110℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加2M HCl(0.5mL)并将混合物室温搅拌1.5小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到粗制
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮。用Et2O研磨粗制产物，过滤收集固体，干燥得到成为白色固体的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮(19mg,21％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.26-7.39(m,
2H),5.55(s,2H),4.77(d,J＝ 4.9Hz,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.74(s,3H),2.02(m,1+
H),1.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.12-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
氧基乙烯基)锡(157mg,0.436mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在室温下吹氩气流15
分钟。向所得的混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(38mg,0.0327mmol)。密封反应容器，将混合物在110℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加2M HCl(0.5mL)并将混合物室温搅拌1.5小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到粗制
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮。用Et2O研磨粗制产物，过滤收集固体，干燥得到成为白色固体的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶-5-基)乙酮(19mg,21％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.26-7.39(m,
2H),5.55(s,2H),4.77(d,J＝ 4.9Hz,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.74(s,3H),2.02(m,1+
H),1.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.12-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
[2632] 实施例89
[2633] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰的制备
[2634]
[2635] 向搅拌中的来自实施例81的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(70mg,0.165mmol)和
TEA(67mg,0.660mmol)在无水THF(2.5mL)中的混合物室温添加甲基胺(2M THF溶
液,413μL,0.825mmol)，然后添加苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸
酯(109mg,0.248mmol)。将混合物室温搅拌4.5小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)
和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC纯化该混合物得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)
氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰
1
(26mg,36％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.88Hz,1H),8.69(s,1H),8.59(d,J＝4.52Hz,1H),8.49(d,J＝1.88Hz,1H),7.97(d,J＝7.54Hz,1H),7.67(d,J＝1.13Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),5.51(s,2H),4.73(br.s.,1H),3.51(m,1H),3.30(m,1H),2.82(d,J ＝
4.33Hz,3H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.55–1.65(m2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z437(M+H)。
TEA(67mg,0.660mmol)在无水THF(2.5mL)中的混合物室温添加甲基胺(2M THF溶
液,413μL,0.825mmol)，然后添加苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸
酯(109mg,0.248mmol)。将混合物室温搅拌4.5小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)
和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC纯化该混合物得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)
氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰
1
(26mg,36％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.88Hz,1H),8.69(s,1H),8.59(d,J＝4.52Hz,1H),8.49(d,J＝1.88Hz,1H),7.97(d,J＝7.54Hz,1H),7.67(d,J＝1.13Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),5.51(s,2H),4.73(br.s.,1H),3.51(m,1H),3.30(m,1H),2.82(d,J ＝
4.33Hz,3H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.55–1.65(m2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z437(M+H)。
[2636] 实施例90
[2637] N-羟基-3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲脒的制备
[2638]
[2639] 将搅拌下的来自实施例43的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(55mg,0.14mmol)和过量含
于H2O的50％NH2OH(300μL)在EtOH(3mL)中的混合物在80℃下加热1小时。LCMS分
析显示反应完全。以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动
相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化该粗产物得到成为黄褐色固体的N-羟基-3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲 基 )-3H-咪 唑 并[4,5-b]吡 啶 -6-甲 脒(8mg,13 ％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.73(d,J ＝ 1.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J ＝ 1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.32-7.39(m,1H),7.25-7.32(m,1H),5.55(s,2H),3.50-3.65(m,1H),3.37-3.49(m,1H),2.13(d,J ＝
12.1Hz,1H),2.02(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.62-1.82(m,2H),1.15-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z438(M+H)。
于H2O的50％NH2OH(300μL)在EtOH(3mL)中的混合物在80℃下加热1小时。LCMS分
析显示反应完全。以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动
相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化该粗产物得到成为黄褐色固体的N-羟基-3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲 基 )-3H-咪 唑 并[4,5-b]吡 啶 -6-甲 脒(8mg,13 ％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.73(d,J ＝ 1.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J ＝ 1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.32-7.39(m,1H),7.25-7.32(m,1H),5.55(s,2H),3.50-3.65(m,1H),3.37-3.49(m,1H),2.13(d,J ＝
12.1Hz,1H),2.02(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.62-1.82(m,2H),1.15-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z438(M+H)。
[2640] 实施例91
[2641] (1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇乙酸酯的制备
[2642]
[2643] 向搅拌中的来自实施例43的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(85mg,0.21mmol)在THF(3mL)
中的混合物在0℃下逐滴添加含于二乙醚的LAH(2.0M,0.4mL,0.4mmol)。将所得混合物室温搅拌1小时，再添加额外的0.4mL含于二乙醚的2.0M LAH。室温搅拌过夜后，依次用
61μL H2O、61μL10％NaOH和183μL H2O处理反应混合物。通过Celite塞过滤所得混合物，减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化残留物得到成为黄褐色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇乙酸酯(4mg,5％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.54(d,J＝9.2Hz,2H),8.19(s,1H),7.63(s,1H),7.19-7.42(m,2H),5.56(s,2H),4.27(s,2H),3.57(d,J ＝
9.6Hz,1H),3.37-3.50(m,1H),2.13(d,J＝11.3Hz,1H),2.01(br s,1H),1.92(s,3H),1.62-+
1.81(m,2H),1.17-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
中的混合物在0℃下逐滴添加含于二乙醚的LAH(2.0M,0.4mL,0.4mmol)。将所得混合物室温搅拌1小时，再添加额外的0.4mL含于二乙醚的2.0M LAH。室温搅拌过夜后，依次用
61μL H2O、61μL10％NaOH和183μL H2O处理反应混合物。通过Celite塞过滤所得混合物，减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化残留物得到成为黄褐色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇乙酸酯(4mg,5％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.54(d,J＝9.2Hz,2H),8.19(s,1H),7.63(s,1H),7.19-7.42(m,2H),5.56(s,2H),4.27(s,2H),3.57(d,J ＝
9.6Hz,1H),3.37-3.50(m,1H),2.13(d,J＝11.3Hz,1H),2.01(br s,1H),1.92(s,3H),1.62-+
1.81(m,2H),1.17-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
[2644] 实施例92
[2645] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰的制备
[2646]
[2647] 向搅拌中的来自实施例81的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(65mg,0.153mmol)和
TEA(77mg,0.767mmol)在无水THF(1.5mL)和无水DMF(0.5mL)混合中的混合物室温添加二甲基胺(2M MeOH溶液,383μL,0.767mmol)，然后添加苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸酯(102mg,0.230mmol)。将所得混合物室温搅拌2小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰
1
(33mg,48％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H), 8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.96(d,J＝ 7.54Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.33(m,2H),5.50(s,2H),4.73(d,J ＝ 4.90Hz,
1H),3.51(m,1H),3.30(m,1H),2.99(br.s.,6H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–
+
1.65(m,2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z451(M+H)。
TEA(77mg,0.767mmol)在无水THF(1.5mL)和无水DMF(0.5mL)混合中的混合物室温添加二甲基胺(2M MeOH溶液,383μL,0.767mmol)，然后添加苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸酯(102mg,0.230mmol)。将所得混合物室温搅拌2小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该混合物得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N,N-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-氨甲酰
1
(33mg,48％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H), 8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.96(d,J＝ 7.54Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.33(m,2H),5.50(s,2H),4.73(d,J ＝ 4.90Hz,
1H),3.51(m,1H),3.30(m,1H),2.99(br.s.,6H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–
+
1.65(m,2H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z451(M+H)。
[2648] 实施例93
[2649] (1R,2R)-2-((6-((6-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2650]
[2651] 将搅拌下的来自实施例43的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d] 噻 唑 -6-基 )甲 基)-3H- 咪 唑 并[4,5-b]吡 啶 -6-腈 (120mg,0.30mmol)、NaN3(29mg,0.45mmol)和NH4Cl(24mg,0.45mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在100℃下加热过夜。LCMS显示反应几乎完全。将一份反应混合物(～1/3)冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(4mg,9％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.13(s,1H),8.67(s,1H),8.60(s,1H),7.76(dd,J＝
7.5,10.9Hz,2H),7.69(s,1H),5.60(s,2H),3.56(d,J＝ 9.6Hz,1H),3.37-3.50(m,1H),1.9+
2-2.21(m,2H),1.72(d,J＝8.9Hz,2H),1.17-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/z448(M+H)。
1
(4mg,9％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.13(s,1H),8.67(s,1H),8.60(s,1H),7.76(dd,J＝
7.5,10.9Hz,2H),7.69(s,1H),5.60(s,2H),3.56(d,J＝ 9.6Hz,1H),3.37-3.50(m,1H),1.9+
2-2.21(m,2H),1.72(d,J＝8.9Hz,2H),1.17-1.49(m,4H).LCMS(ESI)m/z448(M+H)。
[2652] 实施例94
[2653] (1R,2R)-2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2654]
[2655] 向来自实施例93的反应混合物的剩余部分添加过量Cs2CO3(300mg)和过量MeI(200μL)。将所得混合物在90℃下加热4小时。LCMS显示反应几乎完全。冷却
至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并以
Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制 备HPLC纯化混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(8mg)。该化合物的区域化学分配与通过NMR核
1
Overhauser效应(NOE)实验获得的结果一致。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.17(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.67(s,1H),7.25-7.41(m,2H),5.58(s,2H),4.36-4.51(m,3H),3.57(d,J＝9.6Hz,1H),3.36-3.49(m,1H),2.13(d,J＝11.3Hz,1H),2.01(br s,1H),1.71(d,J＝+
10.0Hz,2H),1.12-1.48(m,4H).LCMS(ESI)m/z462(M+H)。
至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并以
Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制 备HPLC纯化混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(8mg)。该化合物的区域化学分配与通过NMR核
1
Overhauser效应(NOE)实验获得的结果一致。H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.17(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.67(s,1H),7.25-7.41(m,2H),5.58(s,2H),4.36-4.51(m,3H),3.57(d,J＝9.6Hz,1H),3.36-3.49(m,1H),2.13(d,J＝11.3Hz,1H),2.01(br s,1H),1.71(d,J＝+
10.0Hz,2H),1.12-1.48(m,4H).LCMS(ESI)m/z462(M+H)。
[2656] 实施例95
[2657] (1R,2R)-1-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚的制备
[2658]
[2659] 步骤1:采用与实施例47步骤3所述类似的步骤，以9H-嘌呤替换实施例47所用的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]-咪唑，合成得到成为白色固体的6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(690mg,30％)通过二维核Overhauser效应(NOE)实验
1
测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.96(s,1H),8.80(s,1H),
8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),5.64(s,2H)+
,2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z314(M+H)。
1
测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.96(s,1H),8.80(s,1H),
8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),5.64(s,2H)+
,2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z314(M+H)。
[2660] 步骤2:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用本实施例步骤1的6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪
唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((9H-嘌
+
呤-9-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(473mg)。LCMS(ESI)m/z330(M+H)。
唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((9H-嘌
+
呤-9-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(473mg)。LCMS(ESI)m/z330(M+H)。
[2661] 步骤3:向来自本实施例步骤2的6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(270mg,0.8mmol)和(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-酚
(246mg,1.6mmol)在NMP(1.5mL)中的混合物添加DIEA(570μL,3.3mmol)。密封反应容器，将混合物在Biotage微波反应器中150℃下加热1.5小时。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化该混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(71mg,21％)。H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.97(s,1H),8.77(s,1H),8.47(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.74(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.37(m,1H),7.30(m,1H),7.11-7.25(m,4H),5.45-5.57(m,3H),5.18(t,J ＝ 7.1Hz,1H),4.28(m,1H),3.16(dd,J ＝ 6.9,15.5Hz,1H),2.74(m,1H).LCMS(ESI)m/+
z415(M+H)。
(246mg,1.6mmol)在NMP(1.5mL)中的混合物添加DIEA(570μL,3.3mmol)。密封反应容器，将混合物在Biotage微波反应器中150℃下加热1.5小时。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化该混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-1-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚(71mg,21％)。H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.97(s,1H),8.77(s,1H),8.47(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.74(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.37(m,1H),7.30(m,1H),7.11-7.25(m,4H),5.45-5.57(m,3H),5.18(t,J ＝ 7.1Hz,1H),4.28(m,1H),3.16(dd,J ＝ 6.9,15.5Hz,1H),2.74(m,1H).LCMS(ESI)m/+
z415(M+H)。
[2662] 实施例96
[2663] (1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2664]
[2665] 步骤1:采用与实施例23步骤7类似的步骤，用5-碘吡啶-2,3-二胺替换实施例23所用的6-甲氧基-N2-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺，获
得6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.78g)。LCMS(ESI)m/z246(M+H)+。
得6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.78g)。LCMS(ESI)m/z246(M+H)+。
[2666] 步骤2:依次采用与实施例3步骤4-5和实施例2步骤5所述类似的步骤，用来自本实施例步骤1的6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替换实施例3步骤4所用的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，然后用实施例3步骤5和实施例2步骤5中所用的起始原料进行类似替换，获得成为米白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇。LCMS(ESI)m/z506(M+H)+。
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇。LCMS(ESI)m/z506(M+H)+。
[2667] 步骤3:向搅拌中的来自本实施例步骤2的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(152mg,0.30mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液添加CuI(6mg,0.032mmol)和PdCl2(PPh3)2(11mg,0.015mmol)。向混合物冲氩气时依次添加乙炔基三甲基硅烷(85μL,0.60mmol)和TEA(127μL,0.90mmol)。
将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS分析显示反应完全。添加水(30mL)，过滤收集所得的深褐色固体，干燥得到粗制(1R,2R)-2-((6-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,70％)。
LCMS(ESI)m/z476(M+H)+。
将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS分析显示反应完全。添加水(30mL)，过滤收集所得的深褐色固体，干燥得到粗制(1R,2R)-2-((6-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,70％)。
LCMS(ESI)m/z476(M+H)+。
[2668] 步骤4:向搅拌中的来自本实施例步骤3的(1R,2R)-2-((6-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.21mmol)的MeOH(5mL)溶液添加过量K2CO3(150mg)。将所得混合物室温搅拌30分钟。LCMS分析显示反应完全。通过Celite塞过滤反应混合物，以水(5％
CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％ AcOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化滤出液得到成为黄褐色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(40mg,47％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(d,J＝ 1.7Hz,1H),8.02(d,J ＝ 6.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.26-7.34(m,1H),7.15-7.26(m,1H),5.49(s,2H),4.29(s,1H),3.26-3.38(m,2H),2.03(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.85(br +
s,1H),1.62(d,J＝4.7Hz,2H),1.00-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z404(M+H)。
CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％ AcOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化滤出液得到成为黄褐色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(40mg,47％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(d,J＝ 1.7Hz,1H),8.02(d,J ＝ 6.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.26-7.34(m,1H),7.15-7.26(m,1H),5.49(s,2H),4.29(s,1H),3.26-3.38(m,2H),2.03(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.85(br +
s,1H),1.62(d,J＝4.7Hz,2H),1.00-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z404(M+H)。
[2669] 实施例97
[2670] (1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2671]
[2672] 向搅拌中的来自实施例96步骤2的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇from步骤2(150mg,0.30mmol)的DMSO(3mL)溶 液 添 加 吗啉 (156μL,1.78mmol)、CuI(23mg,0.12mmol)、L-脯 氨 酸(14mg,0.12mmol)和K2CO3(123mg,0.89mmol)。向所得混合物冲氩气，密封反应容器，将混合物在100℃下加热2小时，然后在110℃下加热2小时。LCMS分析显示反应完全。将反应混合物冷却至室温，通过Celite塞过滤，以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化滤出液得到成为黄褐色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,11％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.46(s,1H),8.22(d,J ＝ 2.3Hz,1H),8.03(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.63(br s,2H),7.24-7.
34(m,1H),7.14-7.22(m,1H),5.42(s,2H),3.70-3.83(m,4H),3.48-3.55(m,2H),3.07-3.1
5(m,4H),2.03(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.87(d,J ＝ 9.6Hz,1H),1.61(br s,2H),1.22(d,J ＝+
7.3Hz,4H).LCMS(ESI)m/z465(M+H)。
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,11％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.46(s,1H),8.22(d,J ＝ 2.3Hz,1H),8.03(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.63(br s,2H),7.24-7.
34(m,1H),7.14-7.22(m,1H),5.42(s,2H),3.70-3.83(m,4H),3.48-3.55(m,2H),3.07-3.1
5(m,4H),2.03(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.87(d,J ＝ 9.6Hz,1H),1.61(br s,2H),1.22(d,J ＝+
7.3Hz,4H).LCMS(ESI)m/z465(M+H)。
[2673] 实施例98
[2674] (1R,2R)-2-((6-((6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2675]
[2676] 向搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(200mg,0.44mmol)在n-PrOH中的混
合物添加钾乙烯基三氟硼酸酯(117mg,0.88mmol)、PdCl2(dppf).DCM(18mg,0.022mmol)和TEA(122μL,0.88mmol)。将所得混合物吹氩气5分钟，密封反应容器，将所得混合物100℃下加热过夜。LCMS分析显示反应完全。将反应混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-乙烯基-3H-咪
1
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇40mg,23％)。H
NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.32-7.41(m,1H),7.25-7.32(m,1H),6.91(dd,J＝10.9,17.7Hz,1H),5.91(d,J＝
17.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.35(d,J＝ 11.1Hz,1H),3.50-3.66(m,1H),3.37-3.49(m,1H),2.14(d,J＝12.1Hz,1H),2.01(br s,1H),1.63-1.82(m,2H),1.13-1.50(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z406(M+H)。
合物添加钾乙烯基三氟硼酸酯(117mg,0.88mmol)、PdCl2(dppf).DCM(18mg,0.022mmol)和TEA(122μL,0.88mmol)。将所得混合物吹氩气5分钟，密封反应容器，将所得混合物100℃下加热过夜。LCMS分析显示反应完全。将反应混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-乙烯基-3H-咪
1
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇40mg,23％)。H
NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.32-7.41(m,1H),7.25-7.32(m,1H),6.91(dd,J＝10.9,17.7Hz,1H),5.91(d,J＝
17.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.35(d,J＝ 11.1Hz,1H),3.50-3.66(m,1H),3.37-3.49(m,1H),2.14(d,J＝12.1Hz,1H),2.01(br s,1H),1.63-1.82(m,2H),1.13-1.50(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z406(M+H)。
[2677] 实施例99
[2678] N-((3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺的制备
[2679]
[2680] 向搅拌中的来自实施例91的(1R,2R)-2-((6-((6-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,0.12mmol)的
DCM(5mL)溶液添加吡啶(40μL,0.48mmol)和AcCl(27μL,0.36mmol)。将所得混合物室温搅拌3小时，然后减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的N-((3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺(45mg,82％)。H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.40(br s,1H),8.31(s,1H),7.84-8.10(m,2H),7.65(s,1H),7.24-7.41(m,
1H),7.10-7.24(m,1H),5.47(s,2H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),3.34(d,J＝8.7Hz,2H),1.97-2.16(m,1H),1.89(br s,1H),1.86(s,3H),1.61(br s,2H),0.99-1.39(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z451(M+H)。
DCM(5mL)溶液添加吡啶(40μL,0.48mmol)和AcCl(27μL,0.36mmol)。将所得混合物室温搅拌3小时，然后减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的N-((3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)乙酰胺(45mg,82％)。H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.40(br s,1H),8.31(s,1H),7.84-8.10(m,2H),7.65(s,1H),7.24-7.41(m,
1H),7.10-7.24(m,1H),5.47(s,2H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),3.34(d,J＝8.7Hz,2H),1.97-2.16(m,1H),1.89(br s,1H),1.86(s,3H),1.61(br s,2H),0.99-1.39(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z451(M+H)。
[2681] 实施例100
[2682] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2683]
[2684] 步骤1:向搅拌中的来自实施例36步骤3的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(958mg,4.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在0℃和氩气下分批添加Dess-Martin高价碘(2.0g,5.0mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用CH2Cl2(100mL)稀释。向所得混合物添加亚硫酸钠饱和水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液的50/50混合物(40mL)。将混合物搅拌
10分钟，然后分离CH2Cl2层，用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色固体的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛(937mg,99％)。LCMS(ESI)+
m/z210(M+H)。
10分钟，然后分离CH2Cl2层，用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色固体的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛(937mg,99％)。LCMS(ESI)+
m/z210(M+H)。
[2685] 步骤2:向搅拌中的4-溴-2-硝基苯胺(694mg,3.2mmol)在TFA(5mL)中的混合物在-15℃和氩气下分批添加NaBH(OAc)3(1.1g,5.3mmol)。将混合物搅拌10分
钟。向搅拌中的混合物逐滴添加含于CH2Cl2(3mL)的来自本实施例步骤1的2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛(735mg,3.5mmol)。将混合物搅拌1小时，然后减压
浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得
到成为黄色固体的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基
1
苯 胺 (1.0g,77 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J ＝ 6.0Hz,1H),8.19(d,J ＝
2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),7.46(d,J＝
8.3Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z410+
和412(M+H)。
钟。向搅拌中的混合物逐滴添加含于CH2Cl2(3mL)的来自本实施例步骤1的2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛(735mg,3.5mmol)。将混合物搅拌1小时，然后减压
浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得
到成为黄色固体的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基
1
苯 胺 (1.0g,77 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J ＝ 6.0Hz,1H),8.19(d,J ＝
2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),7.46(d,J＝
8.3Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z410+
和412(M+H)。
[2686] 步骤3:采用与实施例41步骤2所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺替换实施例41中所用
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯 胺，合成
1
得到成为油的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(1g)。
+
LCMS(ESI)m/z379和381(M+H)。
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯 胺，合成
1
得到成为油的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(1g)。
+
LCMS(ESI)m/z379和381(M+H)。
[2687] 步骤4:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自本实施例步骤3的1
4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例41中所用
2
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成
得到成为白色固体的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噻唑(630mg,57％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.75-7.91(m,2H),7.54(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.33–7.45(m,2H),5.62(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z389+
和391(M+H)。
4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例41中所用
2
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成
得到成为白色固体的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噻唑(630mg,57％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.75-7.91(m,2H),7.54(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.33–7.45(m,2H),5.62(s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z389+
和391(M+H)。
[2688] 步骤5:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36
所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白
色泡沫的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(1.0g)。LCMS(ESI)m/z405和407(M+H)。
所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白
色泡沫的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(1.0g)。LCMS(ESI)m/z405和407(M+H)。
[2689] 步骤6:采用与实施例36步骤7所述类似的步骤，以来自本实施例步骤5的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例
36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得
到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(36mg,36％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.
25-7.39(m,2H),7.18(dd,J＝ 1.5,8.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.76(m,1H),3.50(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.12-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/z456+
和458(M+H)。
36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得
到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(36mg,36％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.
25-7.39(m,2H),7.18(dd,J＝ 1.5,8.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.76(m,1H),3.50(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.12-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/z456+
和458(M+H)。
[2690] 实施例101
[2691] N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺的制备
[2692]
[2693] 步骤1:向来自实施例32步骤1的区域异构体4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑和5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
(643mg,2.3mmol)、乙酰胺(275mg,5.0mmol)和Cs2CO3(1.5g,5mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的混合物添加N,N'-二甲基亚乙基二胺(500μL,5mmol)。向混合物鼓氩气5分钟，然后添加CuI(221mg,1.1mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟。然后密封反应容器，将混合物在
100℃下加 热15小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。
分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(以100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为油的区域异构体N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺和N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
+
基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙酰胺(170mg,29％)的混合物。LCMS(ESI)m/z256(M+H)。
(643mg,2.3mmol)、乙酰胺(275mg,5.0mmol)和Cs2CO3(1.5g,5mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的混合物添加N,N'-二甲基亚乙基二胺(500μL,5mmol)。向混合物鼓氩气5分钟，然后添加CuI(221mg,1.1mmol)。再向混合物鼓入氩气5分钟。然后密封反应容器，将混合物在
100℃下加 热15小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。
分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(以100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为油的区域异构体N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺和N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
+
基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙酰胺(170mg,29％)的混合物。LCMS(ESI)m/z256(M+H)。
[2694] 步骤2:将来自本实施例步骤1的区域异构体N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺和N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)乙酰胺(170mg,0.7mmol)的混合物在含于CH2Cl2(10mL)的70％TFA中室温搅拌4小时。将混合物减压浓缩得到黄色膜状N-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺(147mg)，其不经+
进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z126(M+H)。
进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z126(M+H)。
[2695] 步骤3:采用与实施例36步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的N-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺替换实施例36所用的4-溴-1H-咪唑，合成得到成为白色固体的N-(1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(58mg,15％)。
1
通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),+
7.20(s,1H),5.24(s,2H),2.78(s,3H),1.94(s,3H).LCMS(ESI)m/z319(M+H)。
1
通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),+
7.20(s,1H),5.24(s,2H),2.78(s,3H),1.94(s,3H).LCMS(ESI)m/z319(M+H)。
[2696] 步骤4:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自本实施例步骤3的N-(1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺替换实施例
36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为
白色泡沫的N-(1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)
+
乙酰胺(106mg)。LCMS(ESI)m/z351(M+H)
36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为
白色泡沫的N-(1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)
+
乙酰胺(106mg)。LCMS(ESI)m/z351(M+H)
[2697] 步骤5:采用与实施例36步骤7所述类似的步骤，以来自本实施例步骤4的N-(1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺替换实
施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合
成得到成为白色粉末的N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(4mg)。通过制备TLC(以含于CH2Cl2的10％MeOH洗
脱)纯化该粉末得到成为白色固体的N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并
1
[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(2mg,2％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)
δ7.50(s,2H),7.35(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.12-7.25(m,2H),5.13(s,2H),3.60(m,1H),3.43(+
m,1H),1.96-2.20(m,5H),1.67–1.80(m,2H),1.20-1.47(m,4H).LCMS(ESI)m/z386(M+H)。
施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合
成得到成为白色粉末的N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(4mg)。通过制备TLC(以含于CH2Cl2的10％MeOH洗
脱)纯化该粉末得到成为白色固体的N-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并
1
[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(2mg,2％)。H NMR(300MHz,MeOH-d4)
δ7.50(s,2H),7.35(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.12-7.25(m,2H),5.13(s,2H),3.60(m,1H),3.43(+
m,1H),1.96-2.20(m,5H),1.67–1.80(m,2H),1.20-1.47(m,4H).LCMS(ESI)m/z386(M+H)。
[2698] 实施例102
[2699] (1R,2R)-2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2700]
[2701] 向搅拌中的来自实施例98的(1R,2R)-2-((6-((6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(20mg,0.049mmol)
的1:1MeOH/THF(2mL)溶液添加兰尼镍(10mg)。将所得混合物H2气球下室温搅拌4小
时。LCMS分析显示反应完全。通过Celite塞过滤反应混合物，通过制备TLC纯化滤出液得到(1R,2R)-2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇(6mg,30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(br s,1H),8.26(br s,1H),7.95(d,J ＝ 12.4Hz,2H),7.66(br s,1H),7.25-7.42(m,1H),7.06-7.25(m,1H),5.45(br s,2H),4.74(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.51(br s,1H),2.73(d,J ＝ 7.2Hz,2H),2.04(br s,1H),1.86(br s,1H),1.62(br s,2H),1.23(t,J＝6.8Hz,7H).LCMS(ESI)m/z408(M+H)+。
的1:1MeOH/THF(2mL)溶液添加兰尼镍(10mg)。将所得混合物H2气球下室温搅拌4小
时。LCMS分析显示反应完全。通过Celite塞过滤反应混合物，通过制备TLC纯化滤出液得到(1R,2R)-2-((6-((6-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇(6mg,30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(br s,1H),8.26(br s,1H),7.95(d,J ＝ 12.4Hz,2H),7.66(br s,1H),7.25-7.42(m,1H),7.06-7.25(m,1H),5.45(br s,2H),4.74(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.51(br s,1H),2.73(d,J ＝ 7.2Hz,2H),2.04(br s,1H),1.86(br s,1H),1.62(br s,2H),1.23(t,J＝6.8Hz,7H).LCMS(ESI)m/z408(M+H)+。
[2702] 实施例103
[2703] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮的制备
[2704]
[2705] 步骤1:向压力管中的2,3-二氯吡嗪(1.12g,7.52mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.56g,7.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(270mg,0.38mmol)和Na2CO3(2.4g,22.56mmol)添加1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(2mL)。排空烧瓶，冲氩气(3x)，然后密封并在90℃下加热过夜。减压浓缩混合物，通过硅胶层析(用20-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到2-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(780mg,53％)。LCMS(ESI)m/z195(M+H)+。
[2706] 步骤2:向 含于 DMSO(1.5mL)和水(1.5mL)的 来自 本实 施例 步骤1 的2-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(200mg,1.03mmol)添加KOH(890mg,15.4mmol)，将混合物在80℃下加热3小时。将混合物冷却并在EtOAc和4N HCl之间分配。减压浓缩水层，然后添加MeOH和EtOH混合物， 通过Celite过滤该悬浮液。减压浓缩滤出液，添加Et2O，再次减压浓缩该混合物。用DCM研磨残留物，过滤得到成为黄色固体的粗制3-(1-甲
1
基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(300mg,定量)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s
,1H),8.18(s,1H),7.24-7.39(m,2H),3.91(s,3H)。
1
基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(300mg,定量)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s
,1H),8.18(s,1H),7.24-7.39(m,2H),3.91(s,3H)。
[2707] 步骤3:向含于DMF(3mL)的来自本实施例步骤2的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(139mg,0.78mmol)添加NaH(60％含于矿物油,32mg,0.78mmol)，将混合物室温搅拌10分钟。然后添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并
[d]噻唑(180mg,0.78mmol)。将混合物室温搅拌过夜，然后减压浓缩。通过硅胶层析(用
0-15％MeOH/DCM洗脱)纯化得到不纯的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(甲基硫)
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(80mg,27％)，其可不经进一步纯化被使用。
+
LCMS(ESI)m/z370(M+H)。
[d]噻唑(180mg,0.78mmol)。将混合物室温搅拌过夜，然后减压浓缩。通过硅胶层析(用
0-15％MeOH/DCM洗脱)纯化得到不纯的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(甲基硫)
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(80mg,27％)，其可不经进一步纯化被使用。
+
LCMS(ESI)m/z370(M+H)。
[2708] 步骤4:向含于DCM(5mL)的来自本实施例步骤3的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(80mg,0.21mmol)在0℃下添加3-氯过苯甲酸(70％,75mg,0.3mmol)，将混合物搅拌20分钟。用DCM稀
释该混合物然后用饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。向残留物添加N,N-二甲基乙酰胺(4mL)、DIEA(0.075mL,0.43mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(50mg,0.43mmol)。将混合物在100℃下加热3天，以水(5％CH3CN,0.05％
HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固
定相，通过反相制备HPLC纯化得到1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]
1
噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(7mg,8％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J ＝ 7.54Hz,1H),7.66-7.7
1(m,2H),7.35(d,J ＝ 4.33Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.22-7.27(m,1H),5.14(s,2H),4.77(br.s.,1H),3.89(s,3H)3.52(br.s.,1H),2.04(d,J ＝ 10.36Hz,1H),1.89(br.+
s.,1H),1.63(br.s.,2H),1.23(d,J＝5.84Hz,4H).LCMS(ESI)m/z437(M+H)。
释该混合物然后用饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。向残留物添加N,N-二甲基乙酰胺(4mL)、DIEA(0.075mL,0.43mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(50mg,0.43mmol)。将混合物在100℃下加热3天，以水(5％CH3CN,0.05％
HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固
定相，通过反相制备HPLC纯化得到1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]
1
噻唑-6-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(7mg,8％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J ＝ 7.54Hz,1H),7.66-7.7
1(m,2H),7.35(d,J ＝ 4.33Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.22-7.27(m,1H),5.14(s,2H),4.77(br.s.,1H),3.89(s,3H)3.52(br.s.,1H),2.04(d,J ＝ 10.36Hz,1H),1.89(br.+
s.,1H),1.63(br.s.,2H),1.23(d,J＝5.84Hz,4H).LCMS(ESI)m/z437(M+H)。
[2709] 实施例104
[2710] (1R,2R)-2-((6-((6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2711]
[2712] 采用与实施例96步骤3所述类似的步骤，以2-甲基丁-3-炔-2-醇替换实施例96所用的乙炔基三甲基硅烷，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨1
基)环己醇(125mg,91％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(br s,1H),8.41(s,1H),8.10(br s,1H),7.99(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.26-7.36(m,1H),7.17-7.26(m,1H),5.
48(s,2H),4.77(br s,1H),3.48-3.61(m,2H),2.03(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.88(d,J ＝
10.0Hz,1H),1.62(d,J ＝ 4.5Hz,2H),1.49(s,6H),1.22(d,J ＝ 5.8Hz,4H).LCMS(ESI)m/+
z462(M+H)。
基)环己醇(125mg,91％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(br s,1H),8.41(s,1H),8.10(br s,1H),7.99(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.26-7.36(m,1H),7.17-7.26(m,1H),5.
48(s,2H),4.77(br s,1H),3.48-3.61(m,2H),2.03(d,J ＝ 10.2Hz,1H),1.88(d,J ＝
10.0Hz,1H),1.62(d,J ＝ 4.5Hz,2H),1.49(s,6H),1.22(d,J ＝ 5.8Hz,4H).LCMS(ESI)m/+
z462(M+H)。
[2713] 实施例105
[2714] (1R,2R)-2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2715]
[2716] 步骤1:采用与实施例23步骤7所述类似的步骤，以2-(三氟甲基)嘧啶-4,5-二2
胺替换实施例23所用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)
吡啶-2,3-二胺，合成得到成为白色固体的2-(三氟甲基)-9H-嘌呤(940mg,94％)。
+
LCMS(ESI)m/z189(M+H)。
胺替换实施例23所用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)
吡啶-2,3-二胺，合成得到成为白色固体的2-(三氟甲基)-9H-嘌呤(940mg,94％)。
+
LCMS(ESI)m/z189(M+H)。
[2717] 步骤2:采用与实施例63步骤1所述类似的步骤，以2-(三氟甲基)-9H-嘌呤替换实施例63所用的4-氮杂苯并咪唑，合成得到成为油的2-(甲基硫)-6-((2-(三氟甲+
基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑(480mg,47％)。LCMS(ESI)m/z382(M+H)。
基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑(480mg,47％)。LCMS(ESI)m/z382(M+H)。
[2718] 步骤3:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的2-(甲基硫)-6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌
呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为浅褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯 并[d]噻唑-2-基)氨
1
基)环己醇。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.97(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.29-7.39(m,1H),7.14-7.28(m,1H),5.56(s,2H),4.81(br s,1H),3.50(d,J ＝
7.7Hz,2H),1.96-2.17(m,1H),1.88(d,J ＝ 9.6Hz,1H),1.62(br s,2H),0.93-1.41(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z449(M+H)。
呤-9-基)甲基)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为浅褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯 并[d]噻唑-2-基)氨
1
基)环己醇。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.97(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.29-7.39(m,1H),7.14-7.28(m,1H),5.56(s,2H),4.81(br s,1H),3.50(d,J ＝
7.7Hz,2H),1.96-2.17(m,1H),1.88(d,J ＝ 9.6Hz,1H),1.62(br s,2H),0.93-1.41(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z449(M+H)。
[2719] 实施例106
[2720] (1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2721]
[2722] 将搅拌中的来自实施例78的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(89mg,0.194mmol)、甲烷亚磺酸
钠(80mg,0.777mmol)和N,N-二甲基亚乙基二胺(7mg,0.078mmol)在无水DMSO(2mL)中
的混合物室温下吹氩气流15分钟。向所得的混合物添加铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络
合物(20mg,0.038mmol)。密封反应容器，将混合物于125℃下搅拌5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇(33mg,37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.39(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.90-8.02(m,2H),7.78(s,1H),7.25-7.36(m,2H),5.54(s,2H),4.7
4(br s,1H),3.50(br s,1H),3.33–3.34(m,4H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–
1.65(m,2H),1.15–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z458(M+H)+。
钠(80mg,0.777mmol)和N,N-二甲基亚乙基二胺(7mg,0.078mmol)在无水DMSO(2mL)中
的混合物室温下吹氩气流15分钟。向所得的混合物添加铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络
合物(20mg,0.038mmol)。密封反应容器，将混合物于125℃下搅拌5小时。冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]
噻唑-2-基)氨基)环己醇(33mg,37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.39(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.90-8.02(m,2H),7.78(s,1H),7.25-7.36(m,2H),5.54(s,2H),4.7
4(br s,1H),3.50(br s,1H),3.33–3.34(m,4H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–
1.65(m,2H),1.15–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z458(M+H)+。
[2723] 实施例107
[2724] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2725]
[2726] 步骤1:向搅拌中的来自实施例36步骤3的(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(958mg,4.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在0℃和氩气下 分小份添加Dess-Martin高价碘(2.1g,5.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时后，用CH2Cl2(100mL)稀释，然后添加Na2SO3饱和水溶液和饱和NaHCO3水溶液的1:1混合物(40mL)。将混合物搅拌10分钟。分离层，依次用NaHCO3饱和水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤CH2Cl2层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色固体的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛(937mg,99％)，其不需进一步纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.62(s,1H),7.99(s,2H),2.84(s,3H)；LCMS(ESI)m/z210(M+H)+。
[2727] 步骤2:向搅拌中的5-溴-2-硝基苯胺(714mg,4.0mmol)在TFA(7mL)中的混合物在-15℃和氩气下分小份添加NaBH(OAc)3(1.2g,5.4mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛的CH2Cl2溶液(2mL)。将混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩得到红色油。将油在EtOAc(200mL)和Na2CO3饱和水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至含于EtOAc的50％己烷梯度洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.1g,73％)。
+
LCMS(ESI)m/z409,411(M+H)。
+
LCMS(ESI)m/z409,411(M+H)。
[2728] 步骤3:采用与实施例41步骤2所述类似的步骤，以来自前一步骤的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺替换实施例41中所用
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成得
1
到成为褐色固体的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
+
(920mg)。LCMS(ESI)m/z379,381(M+H)。
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成得
1
到成为褐色固体的5-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
+
(920mg)。LCMS(ESI)m/z379,381(M+H)。
[2729] 步骤4:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的5-溴-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲氧1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为黄色固体
的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(701mg,70％)。
+
LCMS(ESI)m/z389,391(M+H)。
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为黄色固体
的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(701mg,70％)。
+
LCMS(ESI)m/z389,391(M+H)。
[2730] 步骤5:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36
所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄
色泡沫的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(811mg)。LCMS(ESI)m/z405,407(M+H)。
所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄
色泡沫的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(811mg)。LCMS(ESI)m/z405,407(M+H)。
[2731] 步骤6:采用与实施例36步骤7所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换
实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，合 成得到(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混
合物为流动相并以Varian二苯基柱为固定相通过制备HPLC纯化粗产物的一部分得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(33mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.00(d,J＝
7.5Hz,1H),7.85(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.56-7.68(m,2H),7.26-7.36(m,2H),7.15-7.24(m,1H),5.47(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.52(m,1H),3.32(m,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1+
H),1.55–1.67(m,2H),1.12–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z456,458(M+H)。
实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，合 成得到(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混
合物为流动相并以Varian二苯基柱为固定相通过制备HPLC纯化粗产物的一部分得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(33mg)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.00(d,J＝
7.5Hz,1H),7.85(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.56-7.68(m,2H),7.26-7.36(m,2H),7.15-7.24(m,1H),5.47(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.52(m,1H),3.32(m,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1+
H),1.55–1.67(m,2H),1.12–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z456,458(M+H)。
[2732] 实施例108
[2733] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈的制备
[2734]
[2735] 步骤1:采用与实施例107步骤2类似的步骤，以4-溴-2-硝基苯胺替换实施例107中所用的5-溴-2-硝基苯胺，合成得到成为黄色固体的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并
1
[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.08g,77％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝ 6.0Hz,1H),8.19(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝ 2.4,9.3Hz,1H),7.46(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.88(d,J ＝ 9.2Hz,1H),4.75(d,J ＝
+
6.0Hz,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z410,412(M+H)。
1
[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.08g,77％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝ 6.0Hz,1H),8.19(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝ 2.4,9.3Hz,1H),7.46(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.88(d,J ＝ 9.2Hz,1H),4.75(d,J ＝
+
6.0Hz,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z410,412(M+H)。
[2736] 步骤2:采用与实施例41步骤2所述类似的步骤，以来自前一步骤的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺替换实施例41中所用
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成
1
得到成为红色油的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺。
+
LCMS(ESI)m/z380,382(M+H)。
的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成
1
得到成为红色油的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺。
+
LCMS(ESI)m/z380,382(M+H)。
[2737] 步骤3:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的4-溴-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲氧1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为白色固体
的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(630mg,62％两
1
步)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.54(d,J ＝ 8.5Hz, 1H),7.33–7.45(m,2H),5.62(s,2H),2.77(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z390,392(M+H)。
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为白色固体
的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(630mg,62％两
1
步)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.54(d,J ＝ 8.5Hz, 1H),7.33–7.45(m,2H),5.62(s,2H),2.77(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z390,392(M+H)。
[2738] 步骤4:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36
所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白
色泡沫的5-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(830mg)。LCMS(ESI)m/z405,407(M+H)。
所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白
色泡沫的5-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(830mg)。LCMS(ESI)m/z405,407(M+H)。
[2739] 步骤5:向6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(655mg,1.6mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(558mg,4.8mmol)在无水
DMA(3.0mL)中的悬浮液添加DIEA(842μL,4.8mmol)。将混合物在密封管中110℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，向搅拌中的溶液逐滴添加以形成沉淀物。搅拌10分钟后，过滤收集固体得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(837mg)。该物质不经进一步纯化
1
用于后续步骤。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝ 1.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.26-7.39(m,2H),7.19(m,1H),5.47(s,2H),4.74(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.55–+
1.67(m,2H),1.13–1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z457,459(M+H)。
DMA(3.0mL)中的悬浮液添加DIEA(842μL,4.8mmol)。将混合物在密封管中110℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，向搅拌中的溶液逐滴添加以形成沉淀物。搅拌10分钟后，过滤收集固体得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(837mg)。该物质不经进一步纯化
1
用于后续步骤。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝ 1.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.26-7.39(m,2H),7.19(m,1H),5.47(s,2H),4.74(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.55–+
1.67(m,2H),1.13–1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z457,459(M+H)。
[2740] 步骤 6:采用 与 实 施例53 所述 类 似的 步 骤，以来 自 前一 步 骤的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例53所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(32mg,6％)。通过
1
硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)进一步纯化产物。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.22(s,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),
7.62(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),5.54(s,2H),4.73(d,J＝ 5.3Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.56–1.67(m,2H),1.10–1.35(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z404(M+H)。
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(32mg,6％)。通过
1
硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)进一步纯化产物。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.22(s,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),
7.62(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),5.54(s,2H),4.73(d,J＝ 5.3Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.56–1.67(m,2H),1.10–1.35(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z404(M+H)。
[2741] 实施例109
[2742] (1R,2R)-2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2743]
[2744] 步骤1:向搅拌中的来自实施例79的步骤3的甲基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(253mg,0.684mmol)在无水
DCM(2.5mL)和无水THF(6.4mL)的混合物中的溶液在0℃下惰性气氛中逐滴添加甲基溴化镁(3M二乙醚溶液,0.49mL,1.47mmol)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌1.5小时。添加额外的甲基溴化镁(3M solution in二乙醚,0.49mL,1.47mmol)，并将混合物室温搅拌额外的48小时。添加额外的甲基溴化镁(3M solution in二乙醚,0.25mL,0.74mmol)，再将混合物室温搅拌4小时。在EtOAc和NH4Cl饱和水溶液与NaHCO3饱和水溶液的混合物之间分配反应混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的15％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的2-(3-((2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
1
(191mg,75％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.12(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(m,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.59(s,+
2H),5.20(s,1H),2.77(s,3H),1.51(s,6H)；LCMS(ESI)m/z371(M+H)。
DCM(2.5mL)和无水THF(6.4mL)的混合物中的溶液在0℃下惰性气氛中逐滴添加甲基溴化镁(3M二乙醚溶液,0.49mL,1.47mmol)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌1.5小时。添加额外的甲基溴化镁(3M solution in二乙醚,0.49mL,1.47mmol)，并将混合物室温搅拌额外的48小时。添加额外的甲基溴化镁(3M solution in二乙醚,0.25mL,0.74mmol)，再将混合物室温搅拌4小时。在EtOAc和NH4Cl饱和水溶液与NaHCO3饱和水溶液的混合物之间分配反应混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(依次用100％DCM和含于DCM的15％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的2-(3-((2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
1
(191mg,75％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.12(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(m,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.59(s,+
2H),5.20(s,1H),2.77(s,3H),1.51(s,6H)；LCMS(ESI)m/z371(M+H)。
[2745] 步骤2:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的2-(3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙
烷-2-醇替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑，合成得到成为黄色固体的2-(3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲+
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇(140mg,70％)。LCMS(ESI)m/z387(M+H)。
烷-2-醇替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑，合成得到成为黄色固体的2-(3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲+
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇(140mg,70％)。LCMS(ESI)m/z387(M+H)。
[2746] 步骤3:采用与实施例70步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的2-(3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)
丙烷-2-醇替换实施例70所用的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(17mg,11％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.10(d,J＝
3.0Hz,1H),7.97(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.66(m,1H),7.19–7.30(m,2H),5.46(s,2H),5.22(br s,1H),4.76(br d,J ＝ 3.0Hz,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.03(m,1H),1.86(m,1
+
H),1.60– 1.70(m,2H),1.51(s,6H),1.15–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
丙烷-2-醇替换实施例70所用的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(2-羟基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(17mg,11％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.10(d,J＝
3.0Hz,1H),7.97(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.66(m,1H),7.19–7.30(m,2H),5.46(s,2H),5.22(br s,1H),4.76(br d,J ＝ 3.0Hz,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.03(m,1H),1.86(m,1
+
H),1.60– 1.70(m,2H),1.51(s,6H),1.15–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
[2747] 实施例110
[2748] 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮的制备
[2749]
[2750] 向搅拌中的来自实施例108步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.33mmol)和三丁基(1-乙
氧基乙烯基)锡(177mg,0.5mmol)在DMA(1.5mL)中的悬浮液吹氩气流5分钟。向该混
合物添加四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)，再向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在110℃下加热3小时。将混合物冷却至室温。向该混合物添加0.5M aq HCl(500μL)，然后室温搅拌12小时。过滤混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC纯化滤出液。通过硅胶快速层析(以含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)进一步
纯化产物得到成为白色粉末的1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮(11mg,8％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.85(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7..64–
7.72(m,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),5.52(s,2H),4.73(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.52(m,1H),3.34(m,1H),2.62(s,3H),2.02(m,1H),1.90(m,1H),1.55–1.69(m,2H),1.10–1.35(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
氧基乙烯基)锡(177mg,0.5mmol)在DMA(1.5mL)中的悬浮液吹氩气流5分钟。向该混
合物添加四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)，再向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在110℃下加热3小时。将混合物冷却至室温。向该混合物添加0.5M aq HCl(500μL)，然后室温搅拌12小时。过滤混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC纯化滤出液。通过硅胶快速层析(以含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)进一步
纯化产物得到成为白色粉末的1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮(11mg,8％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.85(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7..64–
7.72(m,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),5.52(s,2H),4.73(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.52(m,1H),3.34(m,1H),2.62(s,3H),2.02(m,1H),1.90(m,1H),1.55–1.69(m,2H),1.10–1.35(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
[2751] 实施例111
[2752] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈的制备
[2753]
[2754] 采用与实施例108步骤6所述类似的步骤，以来自实施例107步骤6的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)甲基) 苯并[d]噻唑-2-基 )
氨基)环己醇 替换实施例 108所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并 [d]咪
唑-1-基)甲基) 苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
1
唑 -6- 腈 (23mg,13 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.83(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.23–
7.35(m,2H),5.53(s,2H),4.76(d,J＝4.5Hz,1H),3.51(m,1H),2.50(m,1H),2.03(m,1H),1+
.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.13–1.31(m,4H)；LCMS(ESI)m/z404(M+H)。
氨基)环己醇 替换实施例 108所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并 [d]咪
唑-1-基)甲基) 苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
1
唑 -6- 腈 (23mg,13 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.83(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.23–
7.35(m,2H),5.53(s,2H),4.76(d,J＝4.5Hz,1H),3.51(m,1H),2.50(m,1H),2.03(m,1H),1+
.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.13–1.31(m,4H)；LCMS(ESI)m/z404(M+H)。
[2755] 实施例112
[2756] (1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2757]
[2758] 将搅拌中的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.22mmol)(按照实施例108步骤1-6所述制
备),甲烷亚磺酸钠(89mg,0.9mmol)和N,N-二甲基亚乙基二胺(9.6μL,0.9mmol)的悬
浮液在氩气下脱气5分钟。添加铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络合物(22mg,0.04mmol)，密封混合物，在125℃下加热7小时。将混合物冷却至室温，过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(30mg,30％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.84(m,1H),7.
76(m,1H),7.69(s,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),5.56(s,2H),4.82(m,1H),3.50(m,1H),3.36(m,1H),3.19(s,3H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.56–1.67(m,2H),1.11-1.31(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z457(M+H)。
备),甲烷亚磺酸钠(89mg,0.9mmol)和N,N-二甲基亚乙基二胺(9.6μL,0.9mmol)的悬
浮液在氩气下脱气5分钟。添加铜(I)三氟甲烷-磺酸酯苯络合物(22mg,0.04mmol)，密封混合物，在125℃下加热7小时。将混合物冷却至室温，过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-(甲基磺酰基)-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(30mg,30％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.84(m,1H),7.
76(m,1H),7.69(s,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),5.56(s,2H),4.82(m,1H),3.50(m,1H),3.36(m,1H),3.19(s,3H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.56–1.67(m,2H),1.11-1.31(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z457(M+H)。
[2759] 实施例113
[2760] (1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2761]
[2762] 采用与实施例112所述类似的步骤，以(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(按照实施例107步骤1-6所 述制备)替换实施例112所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(22mg,26％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.21(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.75(m,1H),7.67(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.20(m,1H),5.60(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.3Hz,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),3.21(s,3H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.13–1.34(m,4H)；LCMS(ESI)m/z457(M+H)+。
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(22mg,26％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.21(s,1H),8.01(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.75(m,1H),7.67(d,J ＝ 1.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.20(m,1H),5.60(s,2H),4.76(d,J ＝ 4.3Hz,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),3.21(s,3H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.13–1.34(m,4H)；LCMS(ESI)m/z457(M+H)+。
[2763] 实施例114
[2764] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)环己醇的制备
[2765]
[2766] 步骤1:将乙基6-氨基-5-溴烟酸酯(1.0g,4mmol)和O-乙基黄原酸钾盐(785mg,4.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物回流加热6小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(200mL)和1M aq Na2CO3(150mL)之间分配。在两层之间形成固体，通过过滤收集。
分离层，减压浓缩有机层，直至形成浆液。将混合物冷却至0℃，过滤收集所得固体。将两个固体批次合并得到乙基2-巯基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯钾盐(871mg,89％)，
1
其无需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝
+
2.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z241(M+H)。
分离层，减压浓缩有机层，直至形成浆液。将混合物冷却至0℃，过滤收集所得固体。将两个固体批次合并得到乙基2-巯基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯钾盐(871mg,89％)，
1
其无需进一步纯化。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝
+
2.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z241(M+H)。
[2767] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的乙基2-巯基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸钾盐(1.7g,6.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在0℃下添加碘甲烷(226μL,3.6mmol)。
将混合物在0℃下搅拌2小时后，缓慢升温至室温。将混合物在EtOAc(100mL)和0.5M aq Na2CO3(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的乙基2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(724mg,82％)。该
1
物质不经进一步纯化用于后续步骤。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,2H),4.38(q,J＝+
7.0Hz,2H),2.86(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z255(M+H)。
将混合物在0℃下搅拌2小时后，缓慢升温至室温。将混合物在EtOAc(100mL)和0.5M aq Na2CO3(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的乙基2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯(724mg,82％)。该
1
物质不经进一步纯化用于后续步骤。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,2H),4.38(q,J＝+
7.0Hz,2H),2.86(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z255(M+H)。
[2768] 步骤3:采用与实施例36步骤3所述类似的步骤，以乙基2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯替换实施例36所用的乙基2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯，合成得到成为白色固体的(2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基) 甲醇(404mg,67％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J ＝ 1.9Hz,1H),8.42(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.44(t,J ＝+
5.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),2.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z213(M+H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J ＝ 1.9Hz,1H),8.42(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.44(t,J ＝+
5.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),2.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z213(M+H)。
[2769] 步骤4:向搅拌中的(2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡 啶-6-基)甲醇(404mg,2mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的混合物室温添加SOCl2(166μL,2.4mmol)。3小时后，将混合物减压浓缩得到成为白色固体的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡
1
啶(497mg)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J+
＝1.9Hz,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),4.95(s,2H),2.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z231(M+H)。
1
啶(497mg)。该物质不经进一步纯化用于后续步骤。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J+
＝1.9Hz,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),4.95(s,2H),2.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z231(M+H)。
[2770] 步骤5:向搅拌中的DMF(5mL)和氢化钠(60％含于矿物油,64mg,1.6mmol)的混合物在0℃和氩气下一次添加4-氮杂苯并咪唑(204mg,1.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后逐滴添加6-(氯甲基)-2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶(497mg,2.2mmol)
的DMF(2mL)溶液。将混合物缓慢升温至室温，然后在70℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(150mL)和0.5M aq Na2CO3(50mL)之间分配。分离有机层，依次用水(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％CH2Cl2至含于DCM的5％CH2Cl2洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶(126mg,35％)。通
1
过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.74(m,2H),8.46(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.38(dd,J ＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.12(dd,J＝ 1.3,8.1Hz,1H),7.31(dd,J ＝ 4.7,8.1Hz,1H),5.67(s,2H),2.80(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z314(M+H)。
的DMF(2mL)溶液。将混合物缓慢升温至室温，然后在70℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(150mL)和0.5M aq Na2CO3(50mL)之间分配。分离有机层，依次用水(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％CH2Cl2至含于DCM的5％CH2Cl2洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶(126mg,35％)。通
1
过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.74(m,2H),8.46(d,J ＝ 2.1Hz,1H),8.38(dd,J ＝ 1.1,4.7Hz,1H),8.12(dd,J＝ 1.3,8.1Hz,1H),7.31(dd,J ＝ 4.7,8.1Hz,1H),5.67(s,2H),2.80(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z314(M+H)。
[2771] 步骤6:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡
沫的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)噻唑并[4,5-b]吡
+
啶(135mg)。LCMS(ESI)m/z330(M+H)。
沫的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)噻唑并[4,5-b]吡
+
啶(135mg)。LCMS(ESI)m/z330(M+H)。
[2772] 步骤7:采用与实施例36步骤7类似的步骤，用来自前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)噻唑并[4,5-b]吡啶替换实
施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，获得成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)环己醇(80mg,53％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(s,1H),8.46(d,J ＝ 7.5Hz,1H),8.39(dd,J ＝ 1.2,4.8Hz,1H),8.33(d,J ＝
2.1Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.3,8.1Hz,1H),8.05(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.30(m,1H),5.50(s,
2H),4.82(d,J ＝ 5.3Hz,1H),3.61(m,1H),3.35(m, 1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.55–+
1.70(m,2H),1.15–1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/z381(M+H)。
施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，获得成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)环己醇(80mg,53％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(s,1H),8.46(d,J ＝ 7.5Hz,1H),8.39(dd,J ＝ 1.2,4.8Hz,1H),8.33(d,J ＝
2.1Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.3,8.1Hz,1H),8.05(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.30(m,1H),5.50(s,
2H),4.82(d,J ＝ 5.3Hz,1H),3.61(m,1H),3.35(m, 1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.55–+
1.70(m,2H),1.15–1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/z381(M+H)。
[2773] 实施例115
[2774] (1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-羟基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2775]
[2776] 向搅 拌 中的 来自 实 施例73 的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟 基环 己基 )氨 基 )苯 并[d] 噻 唑-6-基 )甲 基 )-3H-咪 唑 并 [4,5-b]吡 啶 -6-基) 乙 酮(92mg,0.22mmol)、MeOH(5mL)和DMF(3mL)溶液室温添加硼氢化钠(17mg,0.44mmol)。将混合物室温搅拌15分钟。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)
混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直
接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-羟基乙
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(38mg,41 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.37(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.97–
8.00(m,2H),7.66(m,1H),7.28(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.20(dd,J ＝ 6.0,3.0Hz,1H),5.46(s,
2H),5.30(br m,1H),4.90(m,1H),4.76(br m,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.40(d,J ＝ 6.0Hz,3H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z424(M+H)。
混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直
接纯化该反应混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-羟基乙
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(38mg,41 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.37(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.97–
8.00(m,2H),7.66(m,1H),7.28(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.20(dd,J ＝ 6.0,3.0Hz,1H),5.46(s,
2H),5.30(br m,1H),4.90(m,1H),4.76(br m,1H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.65(m,2H),1.40(d,J ＝ 6.0Hz,3H),1.10–1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z424(M+H)。
[2777] 实施例116
[2778] 2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮乙酸酯的制备
[2779]
[2780] 步骤1:向搅拌中的来自实施例29的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(693mg,1.51mmol)、 三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.10g,3.03mmol)在DMF(10mL)中的混合物吹氩气。向该混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(262mg,0.23mmol)。密封反应容器，将混合物110℃下加热2小时。将所得混合物冷却至室温。将混合物在水和DCM之间分配，分离有机层。用额外的DCM萃取水层。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的15％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为固体的
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]+
噻唑-2-基)氨基)环己醇(320mg,47％)。LCMS(ESI)m/z450(M+H)。
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]+
噻唑-2-基)氨基)环己醇(320mg,47％)。LCMS(ESI)m/z450(M+H)。
[2781] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的(1R,2R)-2-((6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
(90mg,0.20mmol)的DMF(2mL)溶液在0℃下添加N-溴琥珀酰亚胺(36mg,0.20mmol)，将混合物搅拌15分钟。向混合物添加二甲基胺(2M THF,0.90mL,1.80mmol)，继续在0℃下搅拌
5分钟。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮乙酸酯(5mg,5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J ＝ 1.7Hz,1H),8.75(s,1H),8.67(d,J ＝ 1.7Hz,1H),8.03(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.52(s,2H),4.80(br s,1H),3.78(s,2H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.25(s,6H),2.04(br m,1H),1.82–1.86(m,4H),1.59–1.65(br +
m,2H),1.10–1.60(m,4H)；LCMS(ESI)m/z465(M+H)。
(90mg,0.20mmol)的DMF(2mL)溶液在0℃下添加N-溴琥珀酰亚胺(36mg,0.20mmol)，将混合物搅拌15分钟。向混合物添加二甲基胺(2M THF,0.90mL,1.80mmol)，继续在0℃下搅拌
5分钟。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化该反应混合物得到成为白色固体的2-(二甲基氨基)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮乙酸酯(5mg,5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J ＝ 1.7Hz,1H),8.75(s,1H),8.67(d,J ＝ 1.7Hz,1H),8.03(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.52(s,2H),4.80(br s,1H),3.78(s,2H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.25(s,6H),2.04(br m,1H),1.82–1.86(m,4H),1.59–1.65(br +
m,2H),1.10–1.60(m,4H)；LCMS(ESI)m/z465(M+H)。
[2782] 实施例117
[2783] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈的制备
[2784]
[2785] 步 骤1：将2- 氟-4-碘 苯 胺(2.4g,10mmol)和 钠O-硫 羟 硫 碳 酸 乙 酯(3.2g,20mmol)在DMF(8mL)中的混合物95℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水(25mL)和1N HCl(20mL)水溶液稀释。将混合物室温搅拌1小时。过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤。干燥固体得到成为浅黄色固体的6-碘苯并[d]噻唑-2-硫
1
醇 (3.3g,100 ％ )。H NMR(300MHz, CD3OD)δ7.89(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.67(dd,J ＝+
1.8,8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z294(M+H)。
1
醇 (3.3g,100 ％ )。H NMR(300MHz, CD3OD)δ7.89(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.67(dd,J ＝+
1.8,8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H).LCMS(ESI)m/z294(M+H)。
[2786] 步骤2:向搅拌中的6-碘苯并[d]噻唑-2-硫醇(0.5g,1.7mmmol)和碳酸钾(0.23g,1.7mmol)在THF(10mL)中的混合物添加碘甲烷(0.12mL,1.1mmol)。搅拌过夜后，减压浓缩混合物得到固体。在饱和碳酸钠水溶液和DCM之间分配固体。用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为米白色固体的6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.4g,76％)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.58(d,J＝+
8.4Hz,1H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z308(M+H)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.58(d,J＝+
8.4Hz,1H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z308(M+H)。
[2787] 步骤3:将6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(5.0g,16.3mmol)、烯丙基醇(2.2mL,32.6mmol)、Pd(OAc)2(0.36g,1.63mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.0g,3.3mmol)和NaHCO3(2.8g,32.6mmol)在DMF(75mL)中的混合物在100℃下和氮气气氛下搅拌4分
钟。然后将混合物冷却至室温，添加水(300mL)。用EtOAc(200mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(10:1到5:1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残留物，得到成为深黄色油的3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑-6-基)丙醛(2.0g,52％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(t,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.58(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.23(dd,J ＝ 1.8,8.4Hz,1H),3.05(t,J ＝+
7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z238(M+H)。
钟。然后将混合物冷却至室温，添加水(300mL)。用EtOAc(200mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(10:1到5:1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残留物，得到成为深黄色油的3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑-6-基)丙醛(2.0g,52％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(t,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.58(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.23(dd,J ＝ 1.8,8.4Hz,1H),3.05(t,J ＝+
7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z238(M+H)。
[2788] 步骤4:向3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(2.3g,9.7mmol)的DCM(40mL)溶液在0℃下添加L-脯氨酸(0.22g,1.9mmol)，然后添加N-氯琥珀酰亚胺
(1.4g,10mmol)。将反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并通过硅胶层析(用10:1至2:1石油醚/EtOAc)纯化得到成为黄色油的2-氯-3-(2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(2.1g,79％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.56(dd,J
＝ 1.2,2.1Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.63(d,J ＝ 0.6Hz,1H),7.28(d,J ＝ 1.5Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z290(M+18+H)。
(1.4g,10mmol)。将反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并通过硅胶层析(用10:1至2:1石油醚/EtOAc)纯化得到成为黄色油的2-氯-3-(2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(2.1g,79％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.56(dd,J
＝ 1.2,2.1Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.63(d,J ＝ 0.6Hz,1H),7.28(d,J ＝ 1.5Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z290(M+18+H)。
[2789] 步 骤 5: 将 4- 溴 吡 啶 -2- 胺 (4.9g,28.5mmol)、Zn(CN)2(5.0g,42.5mmol)、Pd2(dba)3(1.3g,1.4mmol)和dppf(1.6g,2.8mmol)在DMF(150mL)中的混合物在100℃和氮气下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，添加水(500mL)。用EtOAc(300mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用10:1至2:1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的2-氨基异烟腈(2.7g,80％)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(d,J ＝ 5.1Hz,1H),6.82(d,J ＝ 4.8 Hz,1H),6.69(d,J ＝+
0.9Hz,1H),4.72(br s,2H).LCMS(ESI)m/z120(M+H)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(d,J ＝ 5.1Hz,1H),6.82(d,J ＝ 4.8 Hz,1H),6.69(d,J ＝+
0.9Hz,1H),4.72(br s,2H).LCMS(ESI)m/z120(M+H)。
[2790] 步骤6:将2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(0.35g,1.3mmol)和2-氨基异烟腈(0.30g,2.6mmol)在1-丁醇(15mL)中的混合物回流加热过夜。冷
却至室温后，收集形成的固体，用水洗涤，干燥得到成为白色固体的3-((2-(甲基
1
硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(0.27g,62％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J ＝ 7.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.37(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),4.49(+
s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z337(M+H)。
却至室温后，收集形成的固体，用水洗涤，干燥得到成为白色固体的3-((2-(甲基
1
硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(0.27g,62％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J ＝ 7.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.37(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),4.49(+
s,2H),2.77(s,3H).LCMS(ESI)m/z337(M+H)。
[2791] 步骤7:向3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(0.27g,0.8mmol)的DCM(15mL)溶液在0℃下添加m-CPBA(0.17g,0.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aq Na2SO3(15mL)，将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]
1
噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(0.28g,99％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.46(d,J ＝ 7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J ＝ 1.2Hz,1H),8.04(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),4.57(+
s,2H),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z353(M+H)。
1
噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(0.28g,99％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.46(d,J ＝ 7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J ＝ 1.2Hz,1H),8.04(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),4.57(+
s,2H),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z353(M+H)。
[2792] 步骤8:将3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(0.20g,0.56mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(97mg,0.84mmol)和
DIEA(0.18g,1.4mmol)在DMA(10mL)中的混合物在140℃下搅拌2天。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(30mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到固体，其在10:1DCM/MeOH(10mL)中重结晶得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(75mg,33％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J ＝ 6.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(s,1H),7.27(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.19(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.09(d,J ＝
7.5Hz,1H),4.73(d,J ＝ 4.2Hz,1H),4.36(s,2H),3.54-3.50(m,1H),3.37-3.34(m,1H),
2.05-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z404(M+H)。
DIEA(0.18g,1.4mmol)在DMA(10mL)中的混合物在140℃下搅拌2天。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(30mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到固体，其在10:1DCM/MeOH(10mL)中重结晶得到成为白色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(75mg,33％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J ＝ 6.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(s,1H),7.27(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.19(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.09(d,J ＝
7.5Hz,1H),4.73(d,J ＝ 4.2Hz,1H),4.36(s,2H),3.54-3.50(m,1H),3.37-3.34(m,1H),
2.05-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z404(M+H)。
[2793] 实施例118
[2794] (1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2795]
[2796] 步骤1:将嘧啶-4,5-二胺(718mg,6.53mmol)和HCOOH(0.36mL)的三乙氧基甲烷(19mL)溶液在90℃下搅拌3.5小时。将反应混合物减压浓缩。通过硅胶层析纯
1
化(用40:1DCM/MeOH洗脱)残留物得到成为褐色固体的9H-嘌呤(784mg,100％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.60(s,1H).LCMS(ESI)+
m/z121(M+H)。
1
化(用40:1DCM/MeOH洗脱)残留物得到成为褐色固体的9H-嘌呤(784mg,100％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.60(s,1H).LCMS(ESI)+
m/z121(M+H)。
[2797] 步骤2:向搅拌中的9H-嘌呤(784mg,6.53mmol)的DMF(16mL)溶液在0℃下分批添加NaH(60％分散在矿物油中,373mg,9.33mmol)。搅拌30分钟后，向混合物添加6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(1.3g,6.22mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌3小时。将反应混合物注入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用40:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑1
(569mg,32.7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.92(s,1H),8.77(s,1H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),5.59(s,2H),2.70(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z298(M+H)。
(569mg,32.7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.92(s,1H),8.77(s,1H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),5.59(s,2H),2.70(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z298(M+H)。
[2798] 步 骤3: 将6-((9H- 嘌 呤-9- 基) 甲 基)-2-( 甲 基 硫) 苯 并[d] 噁 唑(400mg,1.35mmol)和m-CPBA(289mg,1.69mmol)在DCM(25mL)中的混合物在0℃下搅拌6小时。用aq Na2S2O3和盐水洗涤反应混合物，Na2SO4,干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((9H-嘌呤-9-基)1
甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(143mg,33.89％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ
9.18(s,1H),9.03(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(d,J ＝+
9.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z314(M+H)。
甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(143mg,33.89％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ
9.18(s,1H),9.03(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(d,J ＝+
9.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z314(M+H)。
[2799] 步骤4:将6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(106mg,0.34mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(77mg,0.51mg)和DIEA(132mg,1.02mmol)在DMA(3mL)中的混合物在135℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。
通过硅胶层析(用1:6石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到粗产物，其用10:1石油醚/乙酸乙酯洗涤得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]
1
噁唑-2-基)氨基)环己醇(68mg,48.57％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H)5.51(s,2H),4.66(d,J＝4.2Hz,1H), 3.34(br s,2H),1.90(br s,2H),1.60(br +
s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z365(M+H)。
通过硅胶层析(用1:6石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到粗产物，其用10:1石油醚/乙酸乙酯洗涤得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((9H-嘌呤-9-基)甲基)苯并[d]
1
噁唑-2-基)氨基)环己醇(68mg,48.57％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H)5.51(s,2H),4.66(d,J＝4.2Hz,1H), 3.34(br s,2H),1.90(br s,2H),1.60(br +
s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z365(M+H)。
[2800] 实施例119
[2801] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2802] 步骤1:向搅 拌中的无 水DMF(15mL)和氢化 钠(60％分 散在矿物 油中,105mg,2.63mmol)的混合物在0℃和氮气下分批添加5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑
(215mg,1.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。逐滴添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(320mg,1.4mmol)的无水DMF(2mL)溶液。将反应混合物
升温至室温，搅拌1小时。将反应溶液注入冰水，用EtOAc(50mL×3)萃取。然后依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噻唑(450mg,96％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.81(d,J＝
8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.24-7.26(m,1H),7.03(s,1H),5.40(s,2H),2.77(s,+
3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)；LCMS(ESI)m/z340(M+H)。
(215mg,1.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。逐滴添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(320mg,1.4mmol)的无水DMF(2mL)溶液。将反应混合物
升温至室温，搅拌1小时。将反应溶液注入冰水，用EtOAc(50mL×3)萃取。然后依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噻唑(450mg,96％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.81(d,J＝
8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.24-7.26(m,1H),7.03(s,1H),5.40(s,2H),2.77(s,+
3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)；LCMS(ESI)m/z340(M+H)。
[2803] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(450mg,1.32mmol)的DCM(20mL)溶液在0℃下添加间氯过苯甲酸(270mg,1.32mmol)的DCM(3mL)溶液。在0℃下搅拌2小时后，用EtOAc(100mL)稀释反应溶液，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为无色固体的6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(460mg,98％)，其不再进一步纯化。
1
HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.37(m,1H),7.02(s,1H),5.48(s,2H),3.06(s,3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z356(M+H)。
1
HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.37(m,1H),7.02(s,1H),5.48(s,2H),3.06(s,3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z356(M+H)。
[2804] 步骤3:将搅拌中的来自前一步骤的6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(150mg,0.42mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(140mg,1.2mmol)、DIEA(540mg,4.2mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(80mg,47％)。H NMR(300MHz, DMSO-d6)
δ8.22(s,1H),7.92(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.41(s,1H),7.26–7.31(m,2H),7.14(m,1H),5.40(s,2H),4.71(d,J＝ 3.0Hz,1H),3.50(m,1H),3.35(m,1H),2.30(s,6H),2.02(+
m,1H),1.88(m,1H),1.86–1.90(m,2H),1.12–1.27(m,4H)；LCMS(ESI)m/z407(M+H)。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(80mg,47％)。H NMR(300MHz, DMSO-d6)
δ8.22(s,1H),7.92(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.41(s,1H),7.26–7.31(m,2H),7.14(m,1H),5.40(s,2H),4.71(d,J＝ 3.0Hz,1H),3.50(m,1H),3.35(m,1H),2.30(s,6H),2.02(+
m,1H),1.88(m,1H),1.86–1.90(m,2H),1.12–1.27(m,4H)；LCMS(ESI)m/z407(M+H)。
[2805] 实施例120
[2806] 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮的制备
[2807]
[2808] 采用 与实 施例110所 述类 似的步 骤，以 来自 实施 例107步骤6 的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇替换实施例110所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮(8mg,6％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.82(m,1H),
7.74(m,1H),7.68(s,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),5.58(s,2H),4.75(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.61(s,3H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.10–+
1.34(m,4H)；LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
己醇替换实施例110所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮(8mg,6％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.82(m,1H),
7.74(m,1H),7.68(s,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),5.58(s,2H),4.75(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.61(s,3H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.55–1.67(m,2H),1.10–+
1.34(m,4H)；LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
[2809] 实施例121
[2810] (1R,2R)-2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2811]
[2812] 步骤1:向搅拌中的来自实施例108步骤6的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(109mg,0.24mmol)、(三甲
基甲硅烷基)乙炔(68μL,0.48mmol)和DIEA(62μL,0.36mmol)在CH3CN(2mL)的混合物吹氩气流5分钟。向该混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)，再向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在80℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和1M aq NaHCO3(50mL)之间分配。用盐水(50mL)洗涤有机层，以Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的5％MeOH洗 脱)纯化该残留物得到成为琥珀色油的(1R,2R)-2-((6-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(61mg,54％)。LCMS(ESI)m/
+
z476(M+H)。
基甲硅烷基)乙炔(68μL,0.48mmol)和DIEA(62μL,0.36mmol)在CH3CN(2mL)的混合物吹氩气流5分钟。向该混合物添加四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)，再向混合物鼓入氩气5分钟。密封反应容器，将混合物在80℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和1M aq NaHCO3(50mL)之间分配。用盐水(50mL)洗涤有机层，以Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的5％MeOH洗 脱)纯化该残留物得到成为琥珀色油的(1R,2R)-2-((6-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(61mg,54％)。LCMS(ESI)m/
+
z476(M+H)。
[2813] 步骤2:将(1R,2R)-2-((6-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(61mg,0.13mmole)和
Na2CO3(177mg,1.3mmole)在MeOH(2mL)中的混合物室温搅拌2小时。过滤该混合物，减压浓缩滤出液。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(8mg,17％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.27–7.33(m,2H),7.19(m,1H),5.48(s,2H),4.78(d,J＝ 4.9Hz,1H),4.03(s,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.87(+
m,1H),1.56–1.69(m,2H),1.11-1.31(m,4H)；LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
Na2CO3(177mg,1.3mmole)在MeOH(2mL)中的混合物室温搅拌2小时。过滤该混合物，减压浓缩滤出液。以水(含5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(含0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(8mg,17％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.27–7.33(m,2H),7.19(m,1H),5.48(s,2H),4.78(d,J＝ 4.9Hz,1H),4.03(s,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.87(+
m,1H),1.56–1.69(m,2H),1.11-1.31(m,4H)；LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
[2814] 实施例122
[2815] (1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2816]
[2817] 步骤1:采用与实施例121步骤1所述类似的步骤，以实施例107步骤6的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇替换实施例121中所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为油的(1R,2R)-2-((6-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
+
己醇(46mg,41％)。LCMS(ESI)m/z476(M+H)。
环己醇替换实施例121中所用的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，合成得到成为油的(1R,2R)-2-((6-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
+
己醇(46mg,41％)。LCMS(ESI)m/z476(M+H)。
[2818] 步骤2:采用与实施例121步骤2所述类似的步骤，以前一步骤的(1R,2R)-2-((6-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例121中所用的(1R,2R)-2-((6-((5-((三甲
基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇，合成得到成为粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(7mg,18％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.50(s,1H),8.03(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.16-7.34(m,3H),
5.48(s,2H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),4.10(s,1H), 3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.02(m,1H),1+
.87(m,1H),1.56–1.67(m,2H),1.11–1.34(m,4H)；LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例121中所用的(1R,2R)-2-((6-((5-((三甲
基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇，合成得到成为粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(7mg,18％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.50(s,1H),8.03(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.16-7.34(m,3H),
5.48(s,2H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),4.10(s,1H), 3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.02(m,1H),1+
.87(m,1H),1.56–1.67(m,2H),1.11–1.34(m,4H)；LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
[2819] 实施例123
[2820] (1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2821]
[2822] 步骤1:向搅拌中的6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(1.56g,9.2mmol)的15mL DMF溶液分批添加N-溴琥珀酰亚胺(1.81g,10.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完全。用水淬灭反应混合物，过滤收集红褐色固体，用水洗涤并真空干燥得到+
5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(2.1g,92％)。LCMS(ESI)m/z248,250(M+H)。
5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(2.1g,92％)。LCMS(ESI)m/z248,250(M+H)。
[2823] 步骤2:将乙酸酐(15.9mL,168.7mmol)和甲酸(6.4mL,168.7mmol)的混合物在60℃下加热3小时。冷却至室温后，分批添加来自本实施例步骤1的5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(2.1g,8.4mmol)。将所得混合物在60℃下加热1小时，然后在70℃下加
热1小时。LCMS分析显示反应完全。减压浓缩体积，过滤收集沉淀的固体得到成为浅黄色固体的N-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甲酰胺(2.2g,94％)。LCMS(ESI)m/
+
z276,278(M+H)。
热1小时。LCMS分析显示反应完全。减压浓缩体积，过滤收集沉淀的固体得到成为浅黄色固体的N-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甲酰胺(2.2g,94％)。LCMS(ESI)m/
+
z276,278(M+H)。
[2824] 步骤3:采用与实施例3步骤4所述类似的步骤，以本实施例步骤2的N-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甲酰胺替换实施例3所用的3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶，获得成为浅黄色固体的粗制N-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N-((2-(甲+
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(950mg)。LCMS(ESI)m/z469,471(M+H)。
吡啶，获得成为浅黄色固体的粗制N-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N-((2-(甲+
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(950mg)。LCMS(ESI)m/z469,471(M+H)。
[2825] 步骤4:向搅拌中的粗制N-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(950mg,2.0mmol)的EtOH(8mL)溶液添
加AcOH(2mL)和铁(169mg,3.0mmol)。将所得混合物回流加热1小时。添加另一份铁
(169mg,3.0mmol)，在105℃下继续加热1小时。LCMS分析显示反应完全。将所得混合物冷却至室温，然后添加水。过滤收集成为褐绿色固体的粗制6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.01g)。LCMS(ESI)m/
+
z421,423(M+H)。
加AcOH(2mL)和铁(169mg,3.0mmol)。将所得混合物回流加热1小时。添加另一份铁
(169mg,3.0mmol)，在105℃下继续加热1小时。LCMS分析显示反应完全。将所得混合物冷却至室温，然后添加水。过滤收集成为褐绿色固体的粗制6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.01g)。LCMS(ESI)m/
+
z421,423(M+H)。
[2826] 步骤5:依次采用与实施例3步骤5和实施例2步骤5所述类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(115mg,23％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.29(s,2H),5.39(s,2H),4.75(br s,1H),4.01(s,3H),3.50(br s,2H),2.04(br s,1H),1.80-1.88(m,1H),1.60(br +
s,2H),1.22(d,J＝5.8Hz,4H).LCMS(ESI)m/z488,490(M+H)。
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并用该反应的产物替换实施例2中所用的
2-溴-6-((5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为
浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(115mg,23％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.29(s,2H),5.39(s,2H),4.75(br s,1H),4.01(s,3H),3.50(br s,2H),2.04(br s,1H),1.80-1.88(m,1H),1.60(br +
s,2H),1.22(d,J＝5.8Hz,4H).LCMS(ESI)m/z488,490(M+H)。
[2827] 实施例124
[2828] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈的制备
[2829]
[2830] 步骤1:将5-溴-吡啶-2,3-二胺(3.0g,15.96mmol)和HCOOH(1.1mL)的三乙氧基甲烷(48mL)溶液在90℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。通过硅胶层析纯化(用40:1DCM/MeOH洗脱)残留物得到成为浅褐色固体的6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡
啶(2.74g,86.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.30(br s,1H).LCMS(ESI)m/z198(M+H)+。
啶(2.74g,86.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.30(br s,1H).LCMS(ESI)m/z198(M+H)+。
[2831] 步骤2:向搅拌中的6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg,1.01mmol)的DMF(16mL)溶液在0℃下分批添加NaH(60％分散在矿物油中,581mg,1.44mmol)。将混合物搅拌30分钟后，添加6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(203mg,0.96mmol)。将反
应混合物升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物注入水(40mL)，用乙酸乙酯(60mL×4)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC(用
15:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(156mg,43.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝
6.6Hz,1H),5.53(s,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z374(M+H)+。
应混合物升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物注入水(40mL)，用乙酸乙酯(60mL×4)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC(用
15:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(156mg,43.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝
6.6Hz,1H),5.53(s,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z374(M+H)+。
[2832] 步骤3:将6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(522mg,1.39mmol)和m-CPBA(282mg,1.39mmol)在DCM(20mL)中的混合物在
0℃下搅拌5小时。用aq Na2S2O3和盐水洗涤反应混合物，Na2SO4,干燥，过滤并减压浓缩。
通过硅胶层析(用1:1至1:5石油醚/ 乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体
的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑
(400mg,73.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),5.60(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z390(M+H)+。
0℃下搅拌5小时。用aq Na2S2O3和盐水洗涤反应混合物，Na2SO4,干燥，过滤并减压浓缩。
通过硅胶层析(用1:1至1:5石油醚/ 乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体
的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑
(400mg,73.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),5.60(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z390(M+H)+。
[2833] 步骤4:将6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(330mg,0.84mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(192mg,1.27mg)和
DIEA(327mg,2.54mmol)在DMA(15mL)中的混合物在135℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:6石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(373mg,100％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,
1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.79(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.13(s,1H),5.48(s,2H),4.68(s,3H),3.37(br s,2H),1.92(br s,2H),1.62(br s,2H),1.23(br s,4H).LCMS(ESI)+
m/z441(M+H)。
DIEA(327mg,2.54mmol)在DMA(15mL)中的混合物在135℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:6石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(373mg,100％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,
1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.79(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.13(s,1H),5.48(s,2H),4.68(s,3H),3.37(br s,2H),1.92(br s,2H),1.62(br s,2H),1.23(br s,4H).LCMS(ESI)+
m/z441(M+H)。
[2834] 步骤5:将(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(276mg,0.62mmol)、Zn(CN)2(110mg,0.94mmol)、
Pd2(dba)3(57mg,0.062mmol)和dppf(68.8mg,0.124mmol)在DMF(6mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用
15:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(62mg,25.8％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.83(d,J ＝ 1.5Hz,1H),8.70(s,1H),7.81(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(m,2H),5.54(s,2H),4.68(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.34(br +
s,2H),1.91(br s,2H),1.62(br s,2H),1.22(br,4H).LCMS(ESI)m/z389(M+H)。
Pd2(dba)3(57mg,0.062mmol)和dppf(68.8mg,0.124mmol)在DMF(6mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用
15:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(62mg,25.8％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.83(d,J ＝ 1.5Hz,1H),8.70(s,1H),7.81(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(m,2H),5.54(s,2H),4.68(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.34(br +
s,2H),1.91(br s,2H),1.62(br s,2H),1.22(br,4H).LCMS(ESI)m/z389(M+H)。
[2835] 实施例125
[2836] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2837]
[2838] 步骤1:将搅拌中的来自实施例147步骤4的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(300mg,1.1mmol)和吡嗪-2-胺(210mg,2.2mmol)在1-丁醇(10mL)中的
混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(20mL)。用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(120mg,35％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(d,J
＝ 1.2Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.72-7.68(m,2H),7.50(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.23(d,J ＝
1.8Hz,1H),4.38(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)+。
混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(20mL)。用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(120mg,35％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(d,J
＝ 1.2Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.72-7.68(m,2H),7.50(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.23(d,J ＝
1.8Hz,1H),4.38(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z313(M+H)+。
[2839] 步骤2:向来自前一步骤的6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(230mg,0.74mmol)的DCM(14mL)溶液在0℃下添加m-CPBA(160mg,0.93mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aq Na2S2O3(15mL)，将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(200mg,83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.40(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),4.46(s,+
2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z329(M+H)。
2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z329(M+H)。
[2840] 步骤3:将6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(350mg,1.07mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(324mg,2.14mmol)和DIEA(414mg,3.21mmol)在NMP(14mL)中的混合物在140℃下搅拌2天。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(30mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到100mg固体。用10:1DCM/MeOH重结晶固体得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(70mg,17％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J
＝1.2Hz,1H),8.33(dd,J＝1.8,4.5Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),
3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2+
H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(70mg,17％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J
＝1.2Hz,1H),8.33(dd,J＝1.8,4.5Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),
3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2+
H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[2841] 实施例126
[2842] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈的制备
[2843]
[2844] 采用与实施例43所述类似的步骤，以实施例123的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例43所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环
己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
1
(55mg,69％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝6.6Hz,2H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.30(s,2H),5.42(s,2H),4.76(br s,1H),4.07(s,3H),3.51-3.70(m,2H),1.9
7-2.14(m,1H),1.86(br s,1H),1.62(d,J＝4.5Hz,2H),1.22(d,J＝5.5Hz,4H).LCMS(ESI)+
m/z435(M+H)。
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环
己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
1
(55mg,69％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝6.6Hz,2H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.30(s,2H),5.42(s,2H),4.76(br s,1H),4.07(s,3H),3.51-3.70(m,2H),1.9
7-2.14(m,1H),1.86(br s,1H),1.62(d,J＝4.5Hz,2H),1.22(d,J＝5.5Hz,4H).LCMS(ESI)+
m/z435(M+H)。
[2845] 实施例127
[2846] (1R,2R)-2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2847]
[2848] 步骤1:向搅拌中的4-甲基-2-硝基苯胺(1g,6.5mmol)在TFA(15mL)中的混合物在0-5℃下分批添加三乙酰基氢硼化钠(2.78g,13.2mmol)，将混合物搅拌10分钟。
向反应混合物分批添加来自实施例100步骤1的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛
(1.44g,6.9mmol)。室温搅拌4小时后，将混合物注入冰水并用EtOAc(100mL×3)萃取。用NaHCO3饱和水溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的3％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的4-甲基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝
1
基 苯胺 (0.93g,41 ％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br s,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.38(dd,J ＝ 8.4,2.4Hz,1H),7.19(dd,J ＝
8.7,2.1Hz,1H),8.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.25(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z346(M+H)。
向反应混合物分批添加来自实施例100步骤1的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛
(1.44g,6.9mmol)。室温搅拌4小时后，将混合物注入冰水并用EtOAc(100mL×3)萃取。用NaHCO3饱和水溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的3％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的4-甲基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝
1
基 苯胺 (0.93g,41 ％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br s,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.38(dd,J ＝ 8.4,2.4Hz,1H),7.19(dd,J ＝
8.7,2.1Hz,1H),8.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.83(d,J＝6.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.25(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z346(M+H)。
[2849] 步骤2:将来自前一步骤的4-甲基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基l)-2-硝基苯胺(0.93g,2.7mmol)、MeOH(50mL)和披钯活性碳(100mg) 的混合物在
1atm氢气下室温搅拌12小时。过滤混合物，减压浓缩滤出液得到成为褐色固体的4-甲
1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.70g,85％)，其不再
+
进一步纯化。LCMS(ESI)m/z316(M+H)。
1atm氢气下室温搅拌12小时。过滤混合物，减压浓缩滤出液得到成为褐色固体的4-甲
1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.70g,85％)，其不再
+
进一步纯化。LCMS(ESI)m/z316(M+H)。
[2850] 步骤3:将搅拌中的粗制4-甲基-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.7g,2.3mmol)、甲酸(0.5mL)和三乙基原甲酸酯(5mL)的混合物
在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-甲基-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.61g,85％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(s,1H),7.26(m,1H),7.14(d,J＝
8.1Hz,1H),7.07(d,J ＝ 8.1Hz,1H),5.43(s,2H),2.77(s,3H),2.47(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z326(M+H)。
在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-甲基-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.61g,85％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(s,1H),7.26(m,1H),7.14(d,J＝
8.1Hz,1H),7.07(d,J ＝ 8.1Hz,1H),5.43(s,2H),2.77(s,3H),2.47(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z326(M+H)。
[2851] 步骤4:向搅拌中的来自前一步骤的6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.61g,1.8mmol)的DCM(20mL)溶液在0℃下添加间氯过苯甲酸(0.40g,1.57mmol)的DCM(3mL)溶液。在0℃下搅拌2小时后，用EtOAc(100mL)稀释溶液，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.57g,89％)，其不再进一步纯化。
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.57g,89％)，其不再进一步纯化。
[2852] 步骤5:将搅拌中的来自前一步骤的6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.26g,0.76mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇
(0.26g,2.2mmol)、DIEA(0.98g,7.6mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(79mg,89％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.91(d,J＝
7.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.42(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.02(d,J ＝ 7.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.69(d,J ＝ 5.1Hz,1H),3.39(m,1H),3.33(m,1H),2.38(s,3H),2.03(m,1H),1.86(m,1H),1.59–1.63(m,2H),1.21–+
1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
(0.26g,2.2mmol)、DIEA(0.98g,7.6mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(79mg,89％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.91(d,J＝
7.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.42(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.02(d,J ＝ 7.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.69(d,J ＝ 5.1Hz,1H),3.39(m,1H),3.33(m,1H),2.38(s,3H),2.03(m,1H),1.86(m,1H),1.59–1.63(m,2H),1.21–+
1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
[2853] 实施例128
[2854] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2855]
[2856] 步骤1:将4,5-二氟-2-硝基苯胺(1.73g,10mmol)、披钯活性碳(200mg)和MeOH(50mL)的混合物在氢气(1atm)和室温下搅拌12小时。将混合物过滤去除催化剂，减压浓缩滤出液得到成为褐色固体的4,5-二氟苯-1,2-二胺(1.42g,97％)，其不再进一步
1
纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.50(m,2H),2.75–3.48(br s,4H)。
1
纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.50(m,2H),2.75–3.48(br s,4H)。
[2857] 步骤2:将搅拌中的来自前一步骤的4,5-二氟苯-1,2-二胺(1.40g,9.7mmol)、甲酸(2.0mL)和三乙基原甲酸酯(20mL)的混合物100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(用含于DCM的5％MeOH洗脱)纯化残留1
物得到成为白色固体的5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(1.12g,75％)。H NMR(300MHz,CDCl3)+
δ8.07(s,1H),7.44(m,2H)；LCMS(ESI)m/z155(M+H)。
物得到成为白色固体的5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(1.12g,75％)。H NMR(300MHz,CDCl3)+
δ8.07(s,1H),7.44(m,2H)；LCMS(ESI)m/z155(M+H)。
[2858] 步骤3:向搅拌中的氢化钠(60％分散在矿物油中,0.144g,3.0mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在0℃和氮气气氛下分批添加来自前一步骤的6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(0.475g,2.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。向混合物逐滴添加来自实施例36步骤4的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.32g,2.0mmol)的无水DMF(2mL)溶
液。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时。将反应混合物注入冰水，用EtOAc(100mL×2)萃取。然后依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
1
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.55g,76％)，其不再进一步纯化。 H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.84(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.50(s,1H),7.24(m,1H),7.02(m,1H)+
,5.40(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z348(M+H)。
液。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时。将反应混合物注入冰水，用EtOAc(100mL×2)萃取。然后依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
1
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.55g,76％)，其不再进一步纯化。 H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.84(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.50(s,1H),7.24(m,1H),7.02(m,1H)+
,5.40(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z348(M+H)。
[2859] 步骤4:向搅拌中的来自前一步骤的6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.55g,1.58mmol)的DCM(20mL)溶液在0℃下添加间氯过苯甲酸(0.32g,1.58mmol)的DCM(3mL)溶液。在0℃下搅拌2小时后，用EtOAc(100mL)稀释该混合物，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色固体的6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.50g,88％)，其不再进一步纯
1
化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02–8.06(m,2H),7.77(s,1H),7.61(m,1H),7.37 (dd,J ＝+
8.4,1.5Hz,1H),7.01(m,1H),5.48(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
1
化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02–8.06(m,2H),7.77(s,1H),7.61(m,1H),7.37 (dd,J ＝+
8.4,1.5Hz,1H),7.01(m,1H),5.48(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
[2860] 步骤5:将搅拌中的6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.20g,0.55mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(0.19g,1.6mmol)、DIEA(0.71g,5.5mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。将反应混合物冷
却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(65mg,30％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.97(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.69–7.78(m,3H),7.30(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.22(d,J ＝
8.1Hz,1H),5.44(s,2H),4.74(d,J＝ 4.8Hz,1H),3.51(m,1H),3.42(m,1H),2.00(m,1H),1.+
87(m,1H),1.58–1.60(m,2H),1.15–1.25(m,4H)；LCMS(ESI)m/z415(M+H)。
却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为
白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(65mg,30％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.97(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.69–7.78(m,3H),7.30(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.22(d,J ＝
8.1Hz,1H),5.44(s,2H),4.74(d,J＝ 4.8Hz,1H),3.51(m,1H),3.42(m,1H),2.00(m,1H),1.+
87(m,1H),1.58–1.60(m,2H),1.15–1.25(m,4H)；LCMS(ESI)m/z415(M+H)。
[2861] 实施例129
[2862] (1R,2R)-2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2863]
[2864] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以4-氟-2-硝基苯胺替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，合成得到成为黄色固体的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯
1
并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(0.88g,66％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br s,1H),8.01(s,1H),7.92(dd,J ＝ 9.0,3.0Hz,1H),7.85(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.37(dd,J＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.17(m,1H),6.75(dd,J ＝ 9.6,4.8Hz,1H),4.64(d,J ＝
+
5.7Hz,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z350(M+H)。
1
并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(0.88g,66％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br s,1H),8.01(s,1H),7.92(dd,J ＝ 9.0,3.0Hz,1H),7.85(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.37(dd,J＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.17(m,1H),6.75(dd,J ＝ 9.6,4.8Hz,1H),4.64(d,J ＝
+
5.7Hz,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z350(M+H)。
[2865] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.18g,3.3mmol)、乙酸(3mL)、MeOH(3mL)和DCM(20mL)
的混合物在-10℃下分批添加锌粉(1.7g,26mmol)。将反应混合物在–10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物注入冰水，用EtOAc(100mL×3)萃取。依次用水、NaHCO3饱和水
溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤
1
并减压浓缩得到成为 黄色固体的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基)苯-1,2-二胺(0.93g,产率87％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),6.42–
+
6.56(m,3H),4.35(s,2H),3.60(br s,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z320(M+H)。
1
的混合物在-10℃下分批添加锌粉(1.7g,26mmol)。将反应混合物在–10℃下搅拌0.5小时。将反应混合物注入冰水，用EtOAc(100mL×3)萃取。依次用水、NaHCO3饱和水
溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤
1
并减压浓缩得到成为 黄色固体的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基)苯-1,2-二胺(0.93g,产率87％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),6.42–
+
6.56(m,3H),4.35(s,2H),3.60(br s,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z320(M+H)。
1
[2866] 步骤3:将搅拌中的来自前一步骤的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.93g,2.93mmol)、甲酸(0.5mL)和三乙基原甲酸酯(5mL)的混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-氟-1H-苯并
1
[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.64g,67％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.83(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.47–7.51(m,2H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),7.00+
(dt,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.44(s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z330(M+H)。
1
[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.64g,67％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.83(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.47–7.51(m,2H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),7.00+
(dt,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.44(s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z330(M+H)。
[2867] 步骤4:向搅拌中的来自前一步骤的6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(0.64g,1.9mmol)的DCM(20mL)溶液在0℃下添加
间氯过苯甲酸(0.472g,2.3mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时。
用EtOAc(100mL)稀释溶液，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.63g,94％)，其不再
1
进 一 步 纯 化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02–8.05(m,2H),7.78(s,1H),7.51(dd,J ＝
9.6,2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.00(dt,J＝9.0,2.4Hz,1H),5+
.52(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z346(M+H)。
间氯过苯甲酸(0.472g,2.3mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时。
用EtOAc(100mL)稀释溶液，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.63g,94％)，其不再
1
进 一 步 纯 化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02–8.05(m,2H),7.78(s,1H),7.51(dd,J ＝
9.6,2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.00(dt,J＝9.0,2.4Hz,1H),5+
.52(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z346(M+H)。
[2868] 步骤5:将搅拌中的来自前一步骤的6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(0.20g,0.57mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇
(0.20g,1.7mmol)、DIEA(0.73g,5.7mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(75mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(m,1H),7.43(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.28(m,
1H),7.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.08(dt,J＝9.6,3.0Hz,1H),5.46(s,2H),4.69(d,J＝
5.4Hz,1H),3.51(m,1H),3.37(m,1H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.63(m,2H),1.15–+
1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/z397(M+H)。
(0.20g,1.7mmol)、DIEA(0.73g,5.7mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(75mg,33％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(m,1H),7.43(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.28(m,
1H),7.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.08(dt,J＝9.6,3.0Hz,1H),5.46(s,2H),4.69(d,J＝
5.4Hz,1H),3.51(m,1H),3.37(m,1H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.63(m,2H),1.15–+
1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/z397(M+H)。
[2869] 实施例130
[2870] (1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2871]
[2872] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，获得成为黄色固体的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(0.38g,49％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(br s,1H),8.50(s,1H),7.87(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.56(dd,J ＝9.0,2.1Hz,1H),7.38(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),6.90(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.69(d,J ＝
5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z400(M+H)+。
5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z400(M+H)+。
[2873] 步骤2:将来自前一步骤的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-三氟甲基)苯胺(0.38g,2.0mmol)、MeOH(50mL)和披钯活性碳(50mg)的混合物
在1atm氢气下室温搅拌12小时。过滤混合物去除催化剂，减压浓缩滤出液得到成为褐色固体的N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
(0.32g,91％)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z370(M+H)+。
在1atm氢气下室温搅拌12小时。过滤混合物去除催化剂，减压浓缩滤出液得到成为褐色固体的N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
(0.32g,91％)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z370(M+H)+。
[2874] 步骤3:将搅拌中的来自前一步骤的N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(0.32g,0.86mmol)、甲酸(0.5mL)和三乙基原甲酸
酯(5mL)的混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的2-(甲基
硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.22g,69％)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.48–
7.54(m,2H),7.36(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.26(m,1H),5.49(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z380(M+H)。
酯(5mL)的混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的2-(甲基
硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.22g,69％)。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.48–
7.54(m,2H),7.36(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.26(m,1H),5.49(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z380(M+H)。
[2875] 步骤4:向搅拌中的来自前一步骤的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d] 咪 唑-1- 基) 甲 基) 苯 并[d] 噻 唑(0.22g,0.58mmol) 的DCM(20mL) 溶 液在0℃下添加间氯过苯甲酸(0.30g,1.5mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物在0℃下
搅拌2小时。用EtOAc(100mL)稀释该混合物，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱
和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑(0.22g,96％)，其不再 进一步纯 化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12–
8.14(m,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.37(t,J+
＝8.4Hz,2H),5.57(s,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/z396(M+H)。
搅拌2小时。用EtOAc(100mL)稀释该混合物，依次用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱
和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑(0.22g,96％)，其不再 进一步纯 化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12–
8.14(m,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.37(t,J+
＝8.4Hz,2H),5.57(s,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/z396(M+H)。
[2876] 步骤5:将搅拌中的来自前一步骤的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.20g,0.50mmol)、(1R,2R)-2-氨基
环己醇(0.17g,1.5mmol)、DIEA(0.59g,4.6mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(54mg,23％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.79(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.67(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.54(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.20(d,J ＝
8.4Hz,1H),5.54(s,2H),4.71(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.39(m,1H),2.01(m,1H),1.+
80(m,1H),1.59–1.62(m,2H),1.17–1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/z447(M+H)。
环己醇(0.17g,1.5mmol)、DIEA(0.59g,4.6mmol)和NMP(2mL)的混合物在130℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×2)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的3％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(54mg,23％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.79(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.67(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.54(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.20(d,J ＝
8.4Hz,1H),5.54(s,2H),4.71(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.39(m,1H),2.01(m,1H),1.+
80(m,1H),1.59–1.62(m,2H),1.17–1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/z447(M+H)。
[2877] 实施例131
[2878] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2879]
[2880] 步骤1:将搅拌中的来自实施例117步骤4的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(500mg,1.8mmol)和哒嗪-3-胺(350mg,3.6mmol)在1-丁醇(20mL)中的
混合物回流加热15小时。将混合物冷却至室温，添加水(40mL)。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2-5％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为褐色固体的6-(咪唑并
1
[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(460mg,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.
66(s,1H),7.58(s,1H),7.36(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.02(m,1H),4.45(s,2H),2.77(s,3+
H)；LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
混合物回流加热15小时。将混合物冷却至室温，添加水(40mL)。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2-5％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为褐色固体的6-(咪唑并
1
[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(460mg,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.
66(s,1H),7.58(s,1H),7.36(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.02(m,1H),4.45(s,2H),2.77(s,3+
H)；LCMS(ESI)m/z313(M+H)。
[2881] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(350mg,1.1mmol)的DCM(30mL)溶液在0℃下添加间
氯过苯甲酸(194mg,1.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小 时。向混合物添加
Na2S2O3饱和水溶液(15mL)，将混合物再搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2-5％MeOH洗脱)纯化残留物得到
成为黄色固体的6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]
1
噻 唑 (320mg,87 ％ )。 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J ＝ 4.5,1.5Hz,1H),7.91–
8.00(m,3H),7.62(s,1H),7.54(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.03(m,1H),4.52(s,2H),3.05(s,+
3H)；LCMS(ESI)m/z329(M+H)。
氯过苯甲酸(194mg,1.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小 时。向混合物添加
Na2S2O3饱和水溶液(15mL)，将混合物再搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2-5％MeOH洗脱)纯化残留物得到
成为黄色固体的6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]
1
噻 唑 (320mg,87 ％ )。 H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J ＝ 4.5,1.5Hz,1H),7.91–
8.00(m,3H),7.62(s,1H),7.54(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.03(m,1H),4.52(s,2H),3.05(s,+
3H)；LCMS(ESI)m/z329(M+H)。
[2882] 步骤3:将搅拌中的来自前一步骤的6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(260mg,0.79mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(360mg,2.38mmol)、DIEA(408mg,3.16mmol)和NMP(10mL)的混合物在140℃下加热48小时。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2-10％MeOH洗脱)纯化残留物得到固体。通过由DCM:MeOH的10:1混合物重结晶进一步纯化该固体得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(80mg,27％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J＝ 4.5,1.5Hz,1H),8.10(dd,J ＝ 9.3,1.5Hz,1H),7.83(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.19(m,1H),7.12(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),4.71(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.32(s,2H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.04(m,1H),1.88(m,1H),1.59–+
1.65(m,2H),1.16–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(80mg,27％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J＝ 4.5,1.5Hz,1H),8.10(dd,J ＝ 9.3,1.5Hz,1H),7.83(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.19(m,1H),7.12(dd,J ＝ 8.4,1.8Hz,1H),4.71(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.32(s,2H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.04(m,1H),1.88(m,1H),1.59–+
1.65(m,2H),1.16–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[2883] 实施例132
[2884] (1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2885]
[2886] 步骤1:向搅拌中的来自实施例70步骤2的6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(502mg,3.66mmol)的无水DMF(10mL)溶液在0℃下一次添加氢化钠(60％分散在矿物油中,220mg,5.49mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物添加来自实施例56步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(858mg,4.03mmol)的DMF(2mL)溶
液。将混合物升温至室温并再搅拌3小时。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。 依次用水和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的30-50％乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑
1
(698mg,61％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(30
0MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J＝6.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J+
＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.3Hz,1H),5.59(s,2H),2.73(s,3H)；LCMS(ESI)m/z315(M+H)。
液。将混合物升温至室温并再搅拌3小时。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。 依次用水和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的30-50％乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑
1
(698mg,61％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(30
0MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J＝6.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J+
＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.3Hz,1H),5.59(s,2H),2.73(s,3H)；LCMS(ESI)m/z315(M+H)。
[2887] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(595mg,1.89mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃下添加70％间氯过苯甲酸(425mg,2.46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。依次用亚硫酸钠和盐水洗涤反应混合物。分离有机层，用亚硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的50％乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]1
吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(509mg,82％)。H NMR(300MHz
,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.40(s,2H),7.53(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.15(d,J ＝+
4.5Hz,1H),5.69(s,2H),3.18(s,3H)；LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(509mg,82％)。H NMR(300MHz
,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.40(s,2H),7.53(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.15(d,J ＝+
4.5Hz,1H),5.69(s,2H),3.18(s,3H)；LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
[2888] 步骤3:将搅拌中的来自前一步骤的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(220mg,0.67mmol)、(1R,2R)-2-氨基-环己醇(152mg,1mmol)和DIEA(259mg,2.01mmol)在DMA(5mL)中的混合物在135℃下搅拌2
小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用亚硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备反相HPLC直接纯化残留物得到成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(68mg,27％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.41(m,1H),8.06(m,1H),7.79(m,1H),7.39(s,1H),7.13–7.15(m,2H),5.48(s,2H),4.67(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.30–3.35(m,2H),1.86–+
1.95(m,2H),1.60–1.65(m,2H),1.15–1.35(m,4H)；LCMS(ESI)m/z382(M+H)。
小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用亚硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备反相HPLC直接纯化残留物得到成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(68mg,27％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.41(m,1H),8.06(m,1H),7.79(m,1H),7.39(s,1H),7.13–7.15(m,2H),5.48(s,2H),4.67(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.30–3.35(m,2H),1.86–+
1.95(m,2H),1.60–1.65(m,2H),1.15–1.35(m,4H)；LCMS(ESI)m/z382(M+H)。
[2889] 实施例133
[2890] ((1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[2891]
[2892] 步骤1:向搅拌中的(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸(500mg,3.49mmol)的无水THF(3mL)溶液在0℃下逐滴添加LAH溶液(2M THF溶液,7mL,13.99mmol)。密封反应容
器，将混合物在85℃下搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，用THF(6mL)稀释。依次向反应混合物添加水(0.5mL)、1Maq NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)。向该混合物添加MgSO4，将混合物室温搅拌10分钟。然后用THF(10mL)稀释混合物，过滤并减压浓缩滤出液得
1
到成为油的((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇(326mg,70％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ3.27-3.52(m,3H),2.29(dt,J＝ 10.1,4.0Hz,1H),1.53-1.78(m,4H),0.98-1.21(m,4H),
0.87(m,1H)。
器，将混合物在85℃下搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，用THF(6mL)稀释。依次向反应混合物添加水(0.5mL)、1Maq NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)。向该混合物添加MgSO4，将混合物室温搅拌10分钟。然后用THF(10mL)稀释混合物，过滤并减压浓缩滤出液得
1
到成为油的((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇(326mg,70％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ3.27-3.52(m,3H),2.29(dt,J＝ 10.1,4.0Hz,1H),1.53-1.78(m,4H),0.98-1.21(m,4H),
0.87(m,1H)。
[2893] 步骤2:采用与实施例70步骤5类似的步骤，用实施例29步骤4的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
替换实施例70所用的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫
酰基)苯并[d]噻唑，并用本实施例步骤1的((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇替换实施
例70所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为固体的((1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基) 甲基)苯并[d]噻唑-2- 基)氨基)环己基)甲 醇
1
(18mg,18％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.00(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.65(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),5.47(s,2H),4.46(t,J ＝ 5.4Hz,1H),3.55(brm,1H),3.41(m,1H),3.30(m,1H),1.98(d,J＝ 8.9Hz,1H),1.83(d,J ＝ 10.8Hz,1H),1.62-1.73(m,2H),1.37(m,1H),1.12-1.29(m,4H)+
LCMS(ESI)m/z472,474(M+H)。
替换实施例70所用的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫
酰基)苯并[d]噻唑，并用本实施例步骤1的((1R,2R)-2-氨基环己基)甲醇替换实施
例70所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为固体的((1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基) 甲基)苯并[d]噻唑-2- 基)氨基)环己基)甲 醇
1
(18mg,18％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.00(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.65(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),5.47(s,2H),4.46(t,J ＝ 5.4Hz,1H),3.55(brm,1H),3.41(m,1H),3.30(m,1H),1.98(d,J＝ 8.9Hz,1H),1.83(d,J ＝ 10.8Hz,1H),1.62-1.73(m,2H),1.37(m,1H),1.12-1.29(m,4H)+
LCMS(ESI)m/z472,474(M+H)。
[2894] 实施例134
[2895] (1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2896]
[2897] (1R,2R)-2-((6-((6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(30mg,10％)可由实施例94所述的反应中作为次要产品获得。区域化学分配与通过NMR核Overhauser效应(NOE)实验获得的结果
1
一致。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.84(m,2H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝
7.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝ 19.7Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.28(m,2H),5.
56(s,3H),4.77(br s,1H), 3.50(br s,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1+
H),1.52-1.69(m,2H),1.08-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z462(M+H)。
1
一致。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.84(m,2H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝
7.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝ 19.7Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.28(m,2H),5.
56(s,3H),4.77(br s,1H), 3.50(br s,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1+
H),1.52-1.69(m,2H),1.08-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z462(M+H)。
[2898] 实施例135
[2899] (1R,2R)-2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2900]
[2901] 向搅拌中的来自实施例135的(1R,2R)-2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(45mg,0.099mmol)
的2mL DCM溶液在-10℃下添加含于DCM(1.0M,110μL,0.11mmol)的BBr3。将所得的混合物室温搅拌30分钟，然后冷却至-10℃，添加额外的含于DCM(1.0M,100μL,0.10mmol)的BBr3。室温搅拌过夜后，添加含于DCM(1.0M,100μL,0.10mmol)的BBr3，继续搅
拌1天。用MeOH淬灭所得的混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％
HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC纯化混合物得到(1R,2R)-2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(16mg,37％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.00(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.91(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.90(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.57(dd,J＝ 2.5,7.4Hz,1H),4.79(br s,1H),4.22(s,2H),4.02(t,J ＝ 4.7Hz,2H),3.72(t,J ＝
4.7Hz,2H),3.50(br s,2H),2.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1H),1.54-1.68(+
m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z439(M+H)。
的2mL DCM溶液在-10℃下添加含于DCM(1.0M,110μL,0.11mmol)的BBr3。将所得的混合物室温搅拌30分钟，然后冷却至-10℃，添加额外的含于DCM(1.0M,100μL,0.10mmol)的BBr3。室温搅拌过夜后，添加含于DCM(1.0M,100μL,0.10mmol)的BBr3，继续搅
拌1天。用MeOH淬灭所得的混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％
HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC纯化混合物得到(1R,2R)-2-((6-((7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(16mg,37％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.00(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.91(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.90(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.57(dd,J＝ 2.5,7.4Hz,1H),4.79(br s,1H),4.22(s,2H),4.02(t,J ＝ 4.7Hz,2H),3.72(t,J ＝
4.7Hz,2H),3.50(br s,2H),2.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1H),1.54-1.68(+
m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z439(M+H)。
[2902] 实施例136
[2903] ((1S,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[2904]
[2905] 步骤1:采用与实施例133步骤1所述类似的步骤，以(1S,2R)-2-氨基环己烷羧酸盐酸盐替换实施例133所用的(1R,2R)-2-氨基环己烷羧酸，获得成为
1
固体的((1S,2R)-2-氨 基环己 基)甲醇(460mg,64 ％)。H NMR(500MHz, DMSO-d6)
δ3.40(m,1H),3.28(dd,J＝10.6,6.2Hz,1H),3.04(q,J＝3.4Hz,1H),1.44-1.58(m,5H),1.23-1.43(m,6H),1.17(m,1H)。
1
固体的((1S,2R)-2-氨 基环己 基)甲醇(460mg,64 ％)。H NMR(500MHz, DMSO-d6)
δ3.40(m,1H),3.28(dd,J＝10.6,6.2Hz,1H),3.04(q,J＝3.4Hz,1H),1.44-1.58(m,5H),1.23-1.43(m,6H),1.17(m,1H)。
[2906] 步骤2:采用与实施例70步骤5类似的步骤，用实施例29步骤4的6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
替换实施例70所用的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫
酰基)苯并[d]噻唑，并用本实施例步骤1的((1S,2R)-2-氨基环己基)甲醇替换实施
例70所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为固体的((1S,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲 基)苯并[d]噻唑-2-基)氨 基)环己基)甲 醇
1
(7mg,19％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝
2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.23(m,1H),5.48(s,2H),4.61(br s,1H),4.23(br s,1H),3.27(m,1H),3.21(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H)+
,1.63(m,1H),1.39-1.52(m,4H),1.21-1.37(m,2H)；LCMS(ESI)m/z472,474(M+H)。
替换实施例70所用的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫
酰基)苯并[d]噻唑，并用本实施例步骤1的((1S,2R)-2-氨基环己基)甲醇替换实施
例70所用的(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为固体的((1S,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲 基)苯并[d]噻唑-2-基)氨 基)环己基)甲 醇
1
(7mg,19％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝
2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.23(m,1H),5.48(s,2H),4.61(br s,1H),4.23(br s,1H),3.27(m,1H),3.21(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H)+
,1.63(m,1H),1.39-1.52(m,4H),1.21-1.37(m,2H)；LCMS(ESI)m/z472,474(M+H)。
[2907] 实施例137
[2908] (1R,2R)-2-((6-((5,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2909]
[2910] 步骤1:采用与实施例23步骤5类似的步骤，以2,3,6-三氯-5-硝基吡啶替换实施例23中所用的2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶，获得成为黄色固体的5,6-二
氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(105mg)。LCMS(ESI)+
m/z401,403,405(M+H)。
氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(105mg)。LCMS(ESI)+
m/z401,403,405(M+H)。
[2911] 步骤2:采用与实施例23步骤6-9类似的步骤，以来自本实施例步骤1的5,6-二氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺替换
2
实施例23步骤6中所用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)吡啶-2,3-二胺，并进行后续步骤的类似取代，获得(1R,2R)-2-((6-((5,6-二
氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环 己
1
醇 (35mg,31 ％ )。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.52(s,1H),7.98(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.19(d,J ＝
7.9Hz,1H),5.45(s,2H),4.74(br s,1H),3.51(br s,1H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(br +
s,1H),1.52-1.69(m,2H),1.06-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z448,450,452(M+H)。
2
实施例23步骤6中所用的6-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)吡啶-2,3-二胺，并进行后续步骤的类似取代，获得(1R,2R)-2-((6-((5,6-二
氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环 己
1
醇 (35mg,31 ％ )。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.52(s,1H),7.98(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.19(d,J ＝
7.9Hz,1H),5.45(s,2H),4.74(br s,1H),3.51(br s,1H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(br +
s,1H),1.52-1.69(m,2H),1.06-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z448,450,452(M+H)。
[2912] 实施例138
[2913] (1R,2R)-2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2914]
[2915] 将 来 自 实 施 例147 的 1-((2-(((1R,2R)-2-羟 基 环 己 基 )氨 基 ) 苯并[d] 噻 唑 -6- 基 )甲 基)-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -5- 醇(80mg,0.20mmol)、碘 乙烷(47mg,0.30mmol)和 Cs2CO3(196mg,0.6mmol)在NMP(3.5mL)中 的 混 合 物 室 温 搅拌5小时。将混合物添加至水，并用DCM萃取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备HPLC纯化该残留物得到成为白色
固体的(1R,2R)-2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(35mg,42％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.96(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.14–
7.19(m,2H),6.82(d,J ＝ 9.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.72(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.97–
4.04(m,2H),3.43–3.54(m,2H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.60–1.65(br m,2H),1.32(t,J+
＝13.8Hz,3H),1.15–1.24(m,4H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
固体的(1R,2R)-2-((6-((5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(35mg,42％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.96(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.14–
7.19(m,2H),6.82(d,J ＝ 9.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.72(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.97–
4.04(m,2H),3.43–3.54(m,2H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.60–1.65(br m,2H),1.32(t,J+
＝13.8Hz,3H),1.15–1.24(m,4H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
[2916] 实施例139
[2917] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,6-二腈的制备
[2918]
[2919] 采用与实施例43所述类似的步骤，以实施例137的(1R,2R)-2-((6-((5,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例43所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为白色粉末的3-((2-(((1R,2R)-2-羟
基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,6-二
腈 (7mg,21 ％ )。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.08(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.27-7.36(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.84(br s,1H),3.46-3.64(m,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝10.8Hz,1H),1.51-1.70(m,
2H),1.08-1.39(m,4H).LCMS(ESI)m/z430(M+H)+。
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为白色粉末的3-((2-(((1R,2R)-2-羟
基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,6-二
腈 (7mg,21 ％ )。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.08(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.27-7.36(m,1H),7.24(d,J ＝ 8.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.84(br s,1H),3.46-3.64(m,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝10.8Hz,1H),1.51-1.70(m,
2H),1.08-1.39(m,4H).LCMS(ESI)m/z430(M+H)+。
[2920] 实施例140
[2921] 3-((2-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈的制备
[2922]
[2923] 采 用 与 实 施 例 43 所 述 类 似 的 步 骤，以 实 施 例 133 的((1R,2R)-2-((6-((6-溴 -3H- 咪 唑 并[4,5-b] 吡 啶 -3- 基) 甲 基 ) 苯 并 [d] 噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇替换实施例43所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为固体的
3-((2-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-6-腈(18mg,19％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.82(d,J＝
1.5Hz,1H),8.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(m,1H),7.2
4(m,1H),5.53(s,2H),4.46(br m,1H),3.55(br m,1H),3.41(d,J＝9.8Hz,1H),3.30(m,1H),1.98(m,1H),1.83(d,J＝ 10.8Hz,1H),1.62-1.73(m,2H),1.37(m,1H),1.17-1.27(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z419(M+H)。
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为固体的
3-((2-(((1R,2R)-2-(羟基甲基)环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-6-腈(18mg,19％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.82(d,J＝
1.5Hz,1H),8.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(m,1H),7.2
4(m,1H),5.53(s,2H),4.46(br m,1H),3.55(br m,1H),3.41(d,J＝9.8Hz,1H),3.30(m,1H),1.98(m,1H),1.83(d,J＝ 10.8Hz,1H),1.62-1.73(m,2H),1.37(m,1H),1.17-1.27(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z419(M+H)。
[2924] 实施例141
[2925] (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2926]
[2927] 向 搅 拌 中 的 CuI(14mg,0.0053mmol)、K2CO3(102mg,0.74mmol) 和 吡唑(30mg,0.44mmol)的2mL DMF溶 液 在 氩 气 下 添 加 来 自 实 施 例 96步 骤2 的(1R,2R)-2-((6-((6-碘 -3H- 咪 唑 并[4,5-b] 吡 啶-3- 基 ) 甲 基 ) 苯 并 [d] 噻
1 2
唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.30mmol)和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二
胺(21mg,0.15mmol)。然后将反应混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释，以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(85mg,64％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J
＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.57(d,J ＝2.5Hz,1H),8.50(d,J ＝2.5Hz,1H),7.96(d,J ＝
7.4Hz,1H), 7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),7.20-7.27(m,1H),6.58(s,1H),5.52(s,2H),4.74(br s,1H),3.51(br s,1H),2.03(d,J＝12.3Hz,1H),1.80-1.95(m,1H),1.52-1.+
72(m,2H),1.08-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)。
1 2
唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.30mmol)和反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二
胺(21mg,0.15mmol)。然后将反应混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释，以水(5％CH3CN,0.05％AcOH)和CH3CN(0.05％AcOH)混合物为流动相并
以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过制备HPLC纯化混合物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(85mg,64％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J
＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.57(d,J ＝2.5Hz,1H),8.50(d,J ＝2.5Hz,1H),7.96(d,J ＝
7.4Hz,1H), 7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),7.20-7.27(m,1H),6.58(s,1H),5.52(s,2H),4.74(br s,1H),3.51(br s,1H),2.03(d,J＝12.3Hz,1H),1.80-1.95(m,1H),1.52-1.+
72(m,2H),1.08-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)。
[2928] 实施例142
[2929] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2930]
[2931] 步骤1:将6-碘苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.2g,12.3mmmol)在30mL甲苯中的混合物与Lawesson试剂(2.7g,6.7mmol)在100℃下加热4小时。然后减压去除溶剂，
将残留物冷却至室温，溶解于20mL DMF。向混合物添加K2CO3(8.4g,61.2mmol)和碘甲烷(2.27mL,36.7mmol)。将所得混合物室温搅拌过夜，在55℃下加热1小时。冷却至室温后，在EtOAc和水之间分配反应混合物，用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。
通过硅胶柱层析(用含于己烷的0-25％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的
6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(1.5g,42％)。LCMS(ESI)m/z292(M+H)+。
将残留物冷却至室温，溶解于20mL DMF。向混合物添加K2CO3(8.4g,61.2mmol)和碘甲烷(2.27mL,36.7mmol)。将所得混合物室温搅拌过夜，在55℃下加热1小时。冷却至室温后，在EtOAc和水之间分配反应混合物，用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。
通过硅胶柱层析(用含于己烷的0-25％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的
6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(1.5g,42％)。LCMS(ESI)m/z292(M+H)+。
[2932] 步骤2:采用与实施例117步骤3-4所述类似的步骤，以本实施例步骤1的6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑替换实施例117步骤3所用的6-碘-2-(甲基硫)苯并
[d]噻唑，并进行与实施例117步骤4类似的取代，获得粗制2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)丙醛(120mg)。LCMS(ESI)m/z256,258(M+H)+。
[d]噻唑，并进行与实施例117步骤4类似的取代，获得粗制2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)丙醛(120mg)。LCMS(ESI)m/z256,258(M+H)+。
[2933] 步骤3:采用与实施例131步骤1-3所述类似的步骤，以本实施例步骤2的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)丙醛替换实施例131步骤1所用的
2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，并进行与实施例131步骤2和3
类似的取代，获得成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲
1
基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(20mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J
＝ 3.0Hz,1H),8.09(d,J ＝ 9.4Hz,1H),7.74(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.25(s,1H),7.19(dd,J ＝ 4.4,8.9Hz,1H),7.06-7.13(m,1H),7.03(d,J ＝ 7.9Hz,1H),4.74(br s,1H),4.33(s,2H),1.96(d,J ＝ 9.4Hz,1H),1.88(d,J ＝ 10.3Hz,1H),1.63(br
+
s,2H),1.23(d,J＝6.4Hz,4H).LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，并进行与实施例131步骤2和3
类似的取代，获得成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲
1
基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(20mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J
＝ 3.0Hz,1H),8.09(d,J ＝ 9.4Hz,1H),7.74(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.25(s,1H),7.19(dd,J ＝ 4.4,8.9Hz,1H),7.06-7.13(m,1H),7.03(d,J ＝ 7.9Hz,1H),4.74(br s,1H),4.33(s,2H),1.96(d,J ＝ 9.4Hz,1H),1.88(d,J ＝ 10.3Hz,1H),1.63(br
+
s,2H),1.23(d,J＝6.4Hz,4H).LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
[2934] 实施例143
[2935] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰的制备
[2936]
[2937] 步骤1:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，以乙基6-氨基哒嗪-3-羧酸酯替换实施例117所用的2-氨基异烟腈，获得成为白色固体的乙基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(272mg,54％)。LCMS(ESI)m/+
z385(M+H)。
z385(M+H)。
[2938] 步骤2:将乙基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(115mg,0.3mmol)与含于THF的2mL2.0M NH2Me于密封管中在85℃下加热
1小时，在100℃下加热1小时，然后在110℃下加热过夜。LCMS分析显示反应完全。减压蒸发溶剂，将残留物真空炉干燥得到N-甲基-3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
+
基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰，其直接用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z370(M+H)。
1小时，在100℃下加热1小时，然后在110℃下加热过夜。LCMS分析显示反应完全。减压蒸发溶剂，将残留物真空炉干燥得到N-甲基-3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
+
基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰，其直接用于后续步骤。LCMS(ESI)m/z370(M+H)。
[2939] 步骤3:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5所述类似的步骤，以本实施例步骤2的N-甲基-3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并进行与实施例2步骤5类似的取代，获得成为黄褐色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲
1
基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰(55mg,42％)。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝ 4.9Hz,1H),8.20(d,J ＝ 9.4Hz,2H),7.88(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.60-7.71(m,3H),7.24-
7.32(m,1H),7.15-7.24(m,1H),4.76(br s,1H),4.44(s,2H),3.51(br s,1H),2.89(d,J ＝
4.4Hz,3H),2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1H),1.53-1.72(m,2H),1.09-1.4+
0(m,4H).LCMS(ESI)m/z437(M+H)。
1
基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨甲酰(55mg,42％)。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝ 4.9Hz,1H),8.20(d,J ＝ 9.4Hz,2H),7.88(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.60-7.71(m,3H),7.24-
7.32(m,1H),7.15-7.24(m,1H),4.76(br s,1H),4.44(s,2H),3.51(br s,1H),2.89(d,J ＝
4.4Hz,3H),2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1H),1.53-1.72(m,2H),1.09-1.4+
0(m,4H).LCMS(ESI)m/z437(M+H)。
[2940] 实施例144
[2941] (1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2942]
[2943] 步骤1:采用与实施例2步骤2所述类似的步骤，用来自实施例143步骤1的乙基3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯替换实施
例2中所用的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯，获得成为白色固体的(3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)甲醇(48mg,34％)。LCMS(ESI)
+
m/z343(M+H)。
例2中所用的乙基2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸酯，获得成为白色固体的(3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)甲醇(48mg,34％)。LCMS(ESI)
+
m/z343(M+H)。
[2944] 步骤2:采用与实施例3步骤5所述类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5所述类似的步骤，以本实施例步骤1的(3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)甲醇替换实施例3所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并进行与实施例2步骤5类似的取代，获得成为黄
色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并
1
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,26％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝
9.4Hz,1H),7.91(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.13(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.79(br s,1H),4.60(s,2H),4.28(s,2H),3.50(br s,2H),2.04(d,J ＝
11.8Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.8Hz,1H),1.52-1.70(m,2H),1.06-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z410(M+H)。
甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并进行与实施例2步骤5类似的取代，获得成为黄
色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并
1
[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg,26％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝
9.4Hz,1H),7.91(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.13(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.79(br s,1H),4.60(s,2H),4.28(s,2H),3.50(br s,2H),2.04(d,J ＝
11.8Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.8Hz,1H),1.52-1.70(m,2H),1.06-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z410(M+H)。
[2945] 实施例145
[2946] (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2947]
[2948] 采用与实施例141所述类似的步骤，以1,2,4-三唑替换实施例141所用的吡唑，获得成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(48mg,45％)。 1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.89(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.56(d,J ＝
2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.99(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.28-7.34(m,1H),7.17-7.2
6(m,1H),5.54(s,2H),4.76(br s,1H),3.47-3.60(m,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(m,
1H),1.52-1.70(m,2H),1.10-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z447(M+H)+。
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(48mg,45％)。 1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.89(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.56(d,J ＝
2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.99(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.28-7.34(m,1H),7.17-7.2
6(m,1H),5.54(s,2H),4.76(br s,1H),3.47-3.60(m,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(m,
1H),1.52-1.70(m,2H),1.10-1.34(m,4H).LCMS(ESI)m/z447(M+H)+。
[2949] 实施例146
[2950] (1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2951]
[2952] 采用与实施例3步骤4-5所述类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5所述类似的步骤，以实施例96步骤的6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶替换实施例3步骤4所用
的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，并进行与实施例3步骤5和实施 例2步骤5类似的取代，
获得成为米白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.56
(s,1H),8.49(s,1H),8.06(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.23-7.32(m,1H),7.19(d,J ＝
8.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.84(br s,1H),3.50(br s,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(d,J+
＝10.8Hz,1H),1.53-1.67(m,2H),1.09-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z506(M+H)。
的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，并进行与实施例3步骤5和实施 例2步骤5类似的取代，
获得成为米白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.56
(s,1H),8.49(s,1H),8.06(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.23-7.32(m,1H),7.19(d,J ＝
8.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.84(br s,1H),3.50(br s,2H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(d,J+
＝10.8Hz,1H),1.53-1.67(m,2H),1.09-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z506(M+H)。
[2953] 实施例147
[2954] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇的制备
[2955]
[2956] 步骤1:向搅拌中的4-(苄氧基)-2-硝基苯胺(2.0g,8.2mmol)在TFA(14mL)中的混合物在–15℃下添加三乙酰基氢硼化钠(2.84g,12mmol)。然后逐滴添加来自实施例100步骤1的2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-甲醛(1.9g,9.0mmol)的DMF(10mL)
溶液。将反应混合物升温至0℃，搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，依次用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的10％EtOAc至100％EtOAc梯度洗脱)纯
化残留物得到成为红褐色固体的4-(苄氧基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲 基 )-2- 硝 基 苯 胺 (2.3g,64 ％ )。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.84(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.72–7.77(m,2H),7.33–7.43(m,6H),7.14(m,1H),6.76(d,J ＝
+
9.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
溶液。将反应混合物升温至0℃，搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，依次用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的10％EtOAc至100％EtOAc梯度洗脱)纯
化残留物得到成为红褐色固体的4-(苄氧基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲 基 )-2- 硝 基 苯 胺 (2.3g,64 ％ )。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.84(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.72–7.77(m,2H),7.33–7.43(m,6H),7.14(m,1H),6.76(d,J ＝
+
9.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
[2957] 步骤2:向来自前一步骤的4-(苄氧基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(2.8g,6.42mmol)、HOAc(7.5mL)、MeOH(7.5mL)和DCM(50mL)的混合物在0℃下分批添加锌粉(4.25g,65.4mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时。过滤该混合物，用DCM稀释滤出液，依次用水和NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤
1
并减压浓缩得到成为浅橙色固体的4-(苄氧基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)苯-1,2-二胺(2.49g,95％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.26–7.44(m,7H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.38(+
m,1H),4.97(s,2H),4.34(s,2H),3.54(br s,2H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
1
并减压浓缩得到成为浅橙色固体的4-(苄氧基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)苯-1,2-二胺(2.49g,95％)，其不再进一步纯化。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.26–7.44(m,7H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.38(+
m,1H),4.97(s,2H),4.34(s,2H),3.54(br s,2H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
[2958] 步骤3:将来自前一步骤的4-(苄氧基)-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(2.49g,6.1mmol)、三乙基原甲酸酯(60mL)和甲酸(1.22mL)的混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的50％EtOAc至100％EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.6g,62％)。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.44–
7.49(m,2H),7.30–7.40(m,4H),7.26(m,1H),7.13(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.98(m,1H),5.41(s+
,2H),5.10(s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z418(M+H)。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.44–
7.49(m,2H),7.30–7.40(m,4H),7.26(m,1H),7.13(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.98(m,1H),5.41(s+
,2H),5.10(s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z418(M+H)。
[2959] 步骤4:将来自前一步骤的6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.6g,3.8mmol)和间氯过苯甲酸(0.82g,4.75mmol)
在DCM(38mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释混合物，依次用aq
Na2S2O3、NaHCO3饱和水溶液和水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
1
基 亚硫 酰 基) 苯并 [d]噻 唑(1.58g,96 ％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.44–7.47(m,2H),7.31–7.40(m,5H),7.12(d,J ＝+
8.7Hz,1H),6.97(m,1H),5.49(s,2H),5.11(s,2H),3.08(s,3H)；LCMS(ESI)m/z434(M+H)。
在DCM(38mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释混合物，依次用aq
Na2S2O3、NaHCO3饱和水溶液和水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
1
基 亚硫 酰 基) 苯并 [d]噻 唑(1.58g,96 ％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.44–7.47(m,2H),7.31–7.40(m,5H),7.12(d,J ＝+
8.7Hz,1H),6.97(m,1H),5.49(s,2H),5.11(s,2H),3.08(s,3H)；LCMS(ESI)m/z434(M+H)。
[2960] 步骤5:将搅拌中的来自前一步骤的6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(1.48g,3.4mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(1.29g,8.5mmol)和DIEA(2.19g,17mmol)在DMA(44mL)中的混合物在138℃下加热15小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2-6％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪1
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(0.98g,59％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.43–7.46(m,3H),7.29-7.39(m,4H),7.25(s,1H),7.13–
7.16(m,2H),6.96(m,1H),5.75(br s,1H),5.31(s,2H),5.09(s,2H),3.46–
3.56(m,2H),2.07–2.18(m,2H),1.71–1.77(m,2H),1.26-1.40(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z485(M+H)。
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(0.98g,59％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.43–7.46(m,3H),7.29-7.39(m,4H),7.25(s,1H),7.13–
7.16(m,2H),6.96(m,1H),5.75(br s,1H),5.31(s,2H),5.09(s,2H),3.46–
3.56(m,2H),2.07–2.18(m,2H),1.71–1.77(m,2H),1.26-1.40(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z485(M+H)。
[2961] 步骤6:向搅拌中的(1R,2R)-2-((6-((5-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(3.4g,7.02mmol)在DCM(40mL)中的混
合物在-30℃下添加三溴化硼(3.4mL,35.4mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌2小
时。向该混合物添加水，用aq NH4OH将pH调节至8。过滤收集沉淀物，得到浅黄色固体(2.45g)。通过反相制备HPLC直接纯化该固体的一部分(150mg)得到成为白色固体的
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
1
唑-5-醇(54mg)。H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),7.17(m,1H),6.94(s,1H),6.69(m,1H),5.37(s,2H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),3.53(m,1H),3.36(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.60–+
1.63(m,2H),1.15–1.29(m,4H).LCMS(ESI)m/z395(M+H)。
合物在-30℃下添加三溴化硼(3.4mL,35.4mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌2小
时。向该混合物添加水，用aq NH4OH将pH调节至8。过滤收集沉淀物，得到浅黄色固体(2.45g)。通过反相制备HPLC直接纯化该固体的一部分(150mg)得到成为白色固体的
1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
1
唑-5-醇(54mg)。H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),7.17(m,1H),6.94(s,1H),6.69(m,1H),5.37(s,2H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),3.53(m,1H),3.36(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.60–+
1.63(m,2H),1.15–1.29(m,4H).LCMS(ESI)m/z395(M+H)。
[2962] 实施例148
[2963] (1R,2R)-2-((6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2964]
[2965] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以2,4-二氟-6-硝基苯胺替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，获得成为黄色固体的2,4-二氟-N-((2-(甲基硫)1
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-硝基苯胺(0.8g,73％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.70–7.74(m,2H),7.36(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.05(m,1H),4.78(d,J＝+
3.6Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z368(M+H)。
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-硝基苯胺(0.8g,73％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.70–7.74(m,2H),7.36(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.05(m,1H),4.78(d,J＝+
3.6Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z368(M+H)。
[2966] 步骤2:采用与实施例130步骤2类似的步骤，以来自本实施例步骤1的2,4-二氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-6-硝基苯胺替换实施例130中所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-三氟甲基)苯胺，获得成
1
为黄色固体的4,6-二氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
1
(0.29g,91％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(dd,J＝
8.7,1.8Hz,1H),6.18–6.24(m,2H),4.20(br s,2H),4.13(s,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)+
m/z338(M+H)。
1
为黄色固体的4,6-二氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺
1
(0.29g,91％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(dd,J＝
8.7,1.8Hz,1H),6.18–6.24(m,2H),4.20(br s,2H),4.13(s,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)+
m/z338(M+H)。
[2967] 步骤3:采用与实施例130步骤3类似的步骤，以来自本实施例步骤2的4,6-二1
氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例130中所用
1
的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，获得成
为黄色固体的6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
+
唑(0.18g,59％)。LCMS(ESI)m/z348(M+H)。
氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例130中所用
1
的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，获得成
为黄色固体的6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻
+
唑(0.18g,59％)。LCMS(ESI)m/z348(M+H)。
[2968] 步骤4:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤3的6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实
施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)-2-(甲基亚硫酰基) 苯并[d]噻唑(0.17g,90％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.01–8.05(m,2H),7.81(s,1H),7.41(dd,J ＝ 8.7,1.8Hz,1H),7.32(dd,J ＝
9.0,2.1Hz,1H),6.80(t,J ＝ 9.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/
+
z364(M+H)。
施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)-2-(甲基亚硫酰基) 苯并[d]噻唑(0.17g,90％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.01–8.05(m,2H),7.81(s,1H),7.41(dd,J ＝ 8.7,1.8Hz,1H),7.32(dd,J ＝
9.0,2.1Hz,1H),6.80(t,J ＝ 9.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/
+
z364(M+H)。
[2969] 步骤5:采用与实施例130步骤5类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-((5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
替换实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的((1R,2R)-2-((6-((5,7-二氟-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(65mg,34.5％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.95(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(dd,J ＝
9.3,1.5Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.06–7.15(m,2H),5.51(s,2H),4.71(d,J ＝
5.1Hz,1H),3.53(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.63(m,2H),1.14–+
1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z415(M+H)。
替换实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的((1R,2R)-2-((6-((5,7-二氟-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(65mg,34.5％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.95(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(dd,J ＝
9.3,1.5Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.06–7.15(m,2H),5.51(s,2H),4.71(d,J ＝
5.1Hz,1H),3.53(m,1H),3.33(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.63(m,2H),1.14–+
1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z415(M+H)。
[2970] 实施例149
[2971] (1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2972]
[2973] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，获得成为黄色固体的
N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺
1
(0.85g,51％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(br s,1H),8.28(d,J＝0.6Hz,1H),7.94(d,J＝ 3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.38(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.29(m,1H),6.83(d,J ＝+
9.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺
1
(0.85g,51％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(br s,1H),8.28(d,J＝0.6Hz,1H),7.94(d,J＝ 3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.38(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.29(m,1H),6.83(d,J ＝+
9.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
[2974] 步骤2:采用与实施例130步骤2类似的步骤，以来自本实施例步骤1的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺替换实施例130中所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基-4-三氟甲基)苯胺，获得成为黄
1
色固体的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
1
(0.69g,88％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.41(dd,J＝
8.4,1.5Hz,1H),6.54–6.65(m,4H),4.35(s,2H),3.48(br s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)+
m/z386(M+H)。
1
色固体的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
1
(0.69g,88％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.41(dd,J＝
8.4,1.5Hz,1H),6.54–6.65(m,4H),4.35(s,2H),3.48(br s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)+
m/z386(M+H)。
[2975] 步骤3:采用与实施例130步骤3类似的步骤，以来自本实施例步骤2的1
N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺替换实施例
1
130中所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯 -1,2-二
胺，获得成为黄色固体的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑(0.55g,79％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.83(d,J＝
8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.22–7.28(m,2H),7.13(m,1H),5.45(s,2H),2.78(s+
,3H)；LCMS(ESI)m/z396(M+H)。
N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺替换实施例
1
130中所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯 -1,2-二
胺，获得成为黄色固体的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑(0.55g,79％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.83(d,J＝
8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.22–7.28(m,2H),7.13(m,1H),5.45(s,2H),2.78(s+
,3H)；LCMS(ESI)m/z396(M+H)。
[2976] 步骤4:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤3的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑替换实施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑(0.55g,96％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.38(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),5+
.52(s,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
1
甲基)苯并[d]噻唑(0.55g,96％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.38(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),5+
.52(s,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
[2977] 步骤5:采用与实施例130步骤5类似的步骤，以来自本实施例步骤4的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑替换实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
甲基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(65mg,35％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.93(d,J＝6.6Hz,1H),7.65–7.75(m,3H),7.30(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.21–7.26(m,2H),5.50(s,2H),4.69(d,J ＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.4
0(m,1H),2.01(m,1H),1.85(m,1H),1.57–1.60(m,2H),1.20–1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z463(M+H)。
甲基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(65mg,35％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.93(d,J＝6.6Hz,1H),7.65–7.75(m,3H),7.30(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.21–7.26(m,2H),5.50(s,2H),4.69(d,J ＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.4
0(m,1H),2.01(m,1H),1.85(m,1H),1.57–1.60(m,2H),1.20–1.23(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z463(M+H)。
[2978] 实施例150
[2979] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2980]
[2981] 步骤1:将搅拌中的来自实施例117步骤4的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(600mg,2.2mmol)和6-甲氧基哒嗪-3-胺(550mg,4.4mmol)在1-丁醇
(20mL)中的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(40mL)。用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅褐色固体的6-((6-甲氧
1
基咪唑并 [1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(500mg,66％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,2H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(dd,J＝
1.5,8.4Hz,1H),6.64(d,J＝ 9.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.94(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z343(M+H)。
(20mL)中的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(40mL)。用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为浅褐色固体的6-((6-甲氧
1
基咪唑并 [1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(500mg,66％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,2H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(dd,J＝
1.5,8.4Hz,1H),6.64(d,J＝ 9.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.94(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z343(M+H)。
[2982] 步骤2:向6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(500mg,1.46mmol)的DCM(30mL)溶液在0℃下添加m-CPBA(314mg,1.82mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aqNa2SO3(15mL)，将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫
1
酰基)苯并[d]噻唑(500mg,95％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99-7.93(m,2H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.46(s,1H),6.65(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(s,+
2H),3.94(s,3H),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z359(M+H)。
1
酰基)苯并[d]噻唑(500mg,95％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99-7.93(m,2H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.46(s,1H),6.65(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(s,+
2H),3.94(s,3H),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z359(M+H)。
[2983] 步骤3:将6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(320mg,0.89mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(308mg,2.68mmol)和
DIEA(231mg,1.79mmol)在NMP(11mL)中的混合物在140℃下搅拌1天。将混合物冷却
至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(30mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留
物，然后通过制备HPLC进一步纯化得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑
1
并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(120mg,33％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝9.9Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),4.72(d,J＝5.4Hz,1H),4.23(s,2H),3.95(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m+
,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.28-1.14(m,4H).LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
DIEA(231mg,1.79mmol)在NMP(11mL)中的混合物在140℃下搅拌1天。将混合物冷却
至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(30mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留
物，然后通过制备HPLC进一步纯化得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑
1
并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(120mg,33％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝9.9Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H),4.72(d,J＝5.4Hz,1H),4.23(s,2H),3.95(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m+
,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.28-1.14(m,4H).LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
[2984] 实施例151
[2985] (1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2986]
[2987] 步骤1: 向4-甲氧 基-2-硝 基苯 胺(500mg,2.99mmol)和TFA(3.07mL) 的DCM(15mL)溶液在5℃下添加NaBH(OAc)3(1.9g,8.97mmol)。向所得 混合物在0℃下添加2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-甲醛(630mg,3.29mmol)的DCM(10mL)溶液，然后将
混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到成为浅褐色固体的4-甲氧基-N-((2-(甲基
硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.08g,定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(t,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J
＝ 9.3Hz,1H),7.18(d,J ＝ 6.0Hz,1H),6.93(d,J ＝ 9.3Hz,1H),4.71(d,J ＝
5.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.75(s,3H).LCMS(ESI)m/z346(M+H)+。
混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到成为浅褐色固体的4-甲氧基-N-((2-(甲基
硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.08g,定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.62(t,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J
＝ 9.3Hz,1H),7.18(d,J ＝ 6.0Hz,1H),6.93(d,J ＝ 9.3Hz,1H),4.71(d,J ＝
5.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.75(s,3H).LCMS(ESI)m/z346(M+H)+。
[2988] 步骤2:向搅拌中的4-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.07g,3.11mmol)、HOAc(3.7mL)和MeOH(3mL)的DCM(40mL)溶液在0℃下分批添加锌粉(2.02g,31.1mmol)。搅拌2小时后，过滤混合物。用aq NaHCO3和盐水洗涤滤出液，Na2SO4干燥，减压浓缩得到4-甲氧基-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(775mg,79.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J ＝9.6Hz,1H),6.26(d,J ＝8.1Hz,1H),6.21(s,1H),5.97(d,J ＝
9.0Hz,2H),4.74(t,1H),4.68(s,1H),4.31(d,J ＝ 5.7Hz,1H),3.55(s,3H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z316(M+H)+。
9.0Hz,2H),4.74(t,1H),4.68(s,1H),4.31(d,J ＝ 5.7Hz,1H),3.55(s,3H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z316(M+H)+。
[2989] 步骤3:将4-甲氧基-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(755mg,2.40mmol)在三乙氧基甲烷(8mL)和HCOOH(0.2mL)中的溶液在90℃下搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩。用硅胶层析(用1:2石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅褐色固体的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-yl)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(683mg,87.6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J ＝9.0Hz,1H),7.30(d,J ＝6.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.82(d,J ＝
6.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.75(s,3H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z326(M+H)+。
6.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.75(s,3H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z326(M+H)+。
[2990] 步骤4:将6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑(683mg,2.1mmol)和m-CPBA(471mg,2.7mmol)的DCM(10mL)溶液在0℃下搅拌3.5小时。用aq Na2S2O3和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(455mg,63.6％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.88(m,2H),7.44(m,2H),7.18(s,1H),6.83(s,1H)+
,5.63(s,2H),3.75(s,3H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.88(m,2H),7.44(m,2H),7.18(s,1H),6.83(s,1H)+
,5.63(s,2H),3.75(s,3H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
[2991] 步骤5:将6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(450mg,1.32mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(228mg,1.98mmol)和
DIEA(341mg,2.64mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120℃下 搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取所得的混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁
1
唑-2-基)氨基)环己醇155mg,29.9％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.80(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.16-7.08(m,3H),6.82(dd,
J ＝ 2.4,8.7Hz,1H),5.42(s,2H),4.68(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.35(br
+
s,2H),1.90(m,2H),1.62(br s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
DIEA(341mg,2.64mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120℃下 搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取所得的混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁
1
唑-2-基)氨基)环己醇155mg,29.9％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.80(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.16-7.08(m,3H),6.82(dd,
J ＝ 2.4,8.7Hz,1H),5.42(s,2H),4.68(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.35(br
+
s,2H),1.90(m,2H),1.62(br s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
[2992] 实施例152
[2993] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[2994]
[2995] 步骤1: 向5-甲氧 基-2-硝 基苯 胺(500mg,2.99mmol)和TFA(3.07mL) 的DCM(15mL)溶液在5℃下添加NaBH(OAc)3(1.9g,8.97mmol)。向所得混合物在0℃下逐滴添加2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-甲醛(630mg,3.29mmol)的DCM(10mL)溶液，然后
将混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到成为浅褐色固体的5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)
1
苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.06g,100％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.90(t,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.28-6.32(m,2H),4.73(d,J＝ 6Hz,2H),3.72(s,3H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z345(M+H)。
将混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到成为浅褐色固体的5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)
1
苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.06g,100％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.90(t,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.28-6.32(m,2H),4.73(d,J＝ 6Hz,2H),3.72(s,3H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z345(M+H)。
[2996] 步骤2:向搅拌中的5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(1.05g,3.05mmol)、HOAc(3.6mL)和甲醇(3.6mL)的DCM(40mL)溶液在
0℃下分批添加锌粉(1.98g,30.5mmol)。搅拌2小时后，过滤混合物。用aq NaHCO3和盐
1
水洗涤滤出液，Na2SO4干燥，减压浓缩得到成为黄色固体的5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)
1
苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(920mg,95.7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ7.55-7.60(m,2H),7.35(d,J ＝ 7.8Hz,1H),6.47(d,J ＝ 8.1Hz,1H),5.93-5.99(m,2H),
5.32(t,1H),4.38(d,J ＝ 5.7Hz,2H),4.13(s,2H),3.50(s,3H),2.74(s，3H).LCMS(ESI)m/+
z316(M+H)。
1
0℃下分批添加锌粉(1.98g,30.5mmol)。搅拌2小时后，过滤混合物。用aq NaHCO3和盐
1
水洗涤滤出液，Na2SO4干燥，减压浓缩得到成为黄色固体的5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)
1
苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(920mg,95.7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ7.55-7.60(m,2H),7.35(d,J ＝ 7.8Hz,1H),6.47(d,J ＝ 8.1Hz,1H),5.93-5.99(m,2H),
5.32(t,1H),4.38(d,J ＝ 5.7Hz,2H),4.13(s,2H),3.50(s,3H),2.74(s，3H).LCMS(ESI)m/+
z316(M+H)。
1
[2997] 步骤3:将5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(920mg,2.92mmol)、三乙氧基甲烷(8.8mL)和HCOOH(0.2mL)中的混 合物在90℃下搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩。用硅胶层析(用1:2石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅褐色固体的6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并
1
[d]噁唑(799mg,84.1％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J ＝9.0Hz,1H),7.33(d,J ＝6.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.80(d,J ＝+
6.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.75(s,3H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z326(M+H)。
1
[d]噁唑(799mg,84.1％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J ＝9.0Hz,1H),7.33(d,J ＝6.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.80(d,J ＝+
6.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.75(s,3H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z326(M+H)。
[2998] 步骤4:将6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑(799mg,2.46mmol)和m-CPBA(551mg,3.20mmol)的DCM(18mL)溶液在0℃下搅拌
3.5小时。用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。用硅胶层析(用1:1石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(697mg,74.9％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.87-7.92(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.16(s,1H),+
6.82(d,J＝5.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.75(s,3H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
3.5小时。用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。用硅胶层析(用1:1石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(697mg,74.9％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.87-7.92(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.16(s,1H),+
6.82(d,J＝5.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.75(s,3H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
[2999] 步骤5:将6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(595mg,1.74mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(301mg,2.6mmol)和
DIEA(449mg,3.48mmol)在DMA(12mL)中的混合物在120℃下搅拌1.5小时。将反应混
合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
1
氨基)环己醇(198mg,29.0％)。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.80(d,J＝
6.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.14(s,3H),6.80(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.68(d,J＝3.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.33(br s,2H),1.89(br s,2H),1.62(br +
s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
DIEA(449mg,3.48mmol)在DMA(12mL)中的混合物在120℃下搅拌1.5小时。将反应混
合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)
1
氨基)环己醇(198mg,29.0％)。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.80(d,J＝
6.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.14(s,3H),6.80(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.68(d,J＝3.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.33(br s,2H),1.89(br s,2H),1.62(br +
s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z393(M+H)。
[3000] 实施例153
[3001] (1R,2R)-2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3002]
[3003] 步骤1:采用与实施例5步骤3类似的步骤，然后采用与实施例2步骤5类似的步骤，以6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(参考US2009/163464A1,2009)替换实施例3
中所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，然后
进行与实施例2步骤5类似的取代，获得成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-碘苯并[d]噻+
唑-2-基)氨基)环己醇(1.9g,81％)。LCMS(ESI)m/z375(M+H)。
中所用的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，然后
进行与实施例2步骤5类似的取代，获得成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-碘苯并[d]噻+
唑-2-基)氨基)环己醇(1.9g,81％)。LCMS(ESI)m/z375(M+H)。
[3004] 步骤2:采用与实施例117步骤3-4所述类似的步骤，以本实施例步骤1的(1R,2R)-2-((6-碘苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例117步骤3所
用的6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并进行与实施例117步骤4类似的取代，获
得粗制2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙
+
醛(180mg)。LCMS(ESI)m/z339,341(M+H).在相同反应中还获得了作为次要产品的
2-氯-3-(4-氯-2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛。
用的6-碘-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，并进行与实施例117步骤4类似的取代，获
得粗制2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙
+
醛(180mg)。LCMS(ESI)m/z339,341(M+H).在相同反应中还获得了作为次要产品的
2-氯-3-(4-氯-2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛。
[3005] 步骤3:采用与实施例117步骤3类似的步骤，以4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(参考US：WO2008/121687A2,2008)替换2-氨基异烟腈并以本实施例步骤
2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换
实施例117中所用的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄
色粉末的(1R,2R)-2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲
1
基)苯并[d] 噻唑-2-基)氨 基)环己 醇(28mg,18％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.00(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.89(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.06(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.92(d,J ＝ 2.5Hz,1H),6.58(dd,J ＝
2.5,7.4Hz,1H),4.77(d,J ＝5.9Hz,1H),4.22(s,2H),4.07-4.16(m,2H),3.60-3.72(m,2H),3.50(br s,2H),3.30(s,3H),2.04(d,J＝12.3Hz,1H),1.87(d,J＝11.8Hz,1H),1.53-1.7+
1(m,2H),1.06-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z453(M+H)。
2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换
实施例117中所用的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄
色粉末的(1R,2R)-2-((6-((7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲
1
基)苯并[d] 噻唑-2-基)氨 基)环己 醇(28mg,18％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.00(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.89(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.06(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.92(d,J ＝ 2.5Hz,1H),6.58(dd,J ＝
2.5,7.4Hz,1H),4.77(d,J ＝5.9Hz,1H),4.22(s,2H),4.07-4.16(m,2H),3.60-3.72(m,2H),3.50(br s,2H),3.30(s,3H),2.04(d,J＝12.3Hz,1H),1.87(d,J＝11.8Hz,1H),1.53-1.7+
1(m,2H),1.06-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z453(M+H)。
[3006] 实施例154
[3007] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3008]
[3009] 步骤1:将4-氨基-2,5-二氟苯并腈(1.0g,6.5mmol)和O-乙基黄原酸钾盐(1.2g,7.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物回流加热6小时。将混合物冷却至室温，在
EtOAc(200mL)和1M aq Na2CO3(100mL)之间分配。分 离有机层，用额外的EtOAc(2×200mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为橙色固体的6-氰基-5-氟
+
苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐(1.94g)。LCMS(ESI)m/z211(M+H)。
EtOAc(200mL)和1M aq Na2CO3(100mL)之间分配。分 离有机层，用额外的EtOAc(2×200mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的2％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为橙色固体的6-氰基-5-氟
+
苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐(1.94g)。LCMS(ESI)m/z211(M+H)。
[3010] 步骤2:采用与实施例114步骤4所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-氰基-5-氟苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐替换实施例114所用的乙基2-巯基噻唑并
[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯钾盐，合成得到成为橙色固体的5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑-6-腈(1.2g,86％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝6.4Hz,1H),8.01(d,J＝+
10.5Hz,1H),2.84(s,3H)；LCMS(ESI)m/z225(M+H)。
[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯钾盐，合成得到成为橙色固体的5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑-6-腈(1.2g,86％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝6.4Hz,1H),8.01(d,J＝+
10.5Hz,1H),2.84(s,3H)；LCMS(ESI)m/z225(M+H)。
[3011] 步骤3:向搅拌中的5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈在无水THF(20mL)中的混合物在-20℃和氩气下逐滴添加氢化铝锂(2M THF溶液,11.7mL,5.9mmol)。1小时后，向反应混合物缓慢添加水(500μL)和1M aq NaOH(500μL)。5分钟后，添加额外的水(2mL)，将混合物室温搅拌30分钟。过滤混合物并减压浓缩滤出液。通过硅胶快速层析(以含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为无色油的(5-氟-2-(甲基
1
硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺(128mg,29％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J
＝ 7.1Hz,1H),7.64(d,J ＝ 11.1Hz,1H),3.83(s,2H),2.78(s,3H),1.80-2.06(m,2H)；
+
LCMS(ESI)m/z229(M+H)。
1
硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺(128mg,29％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J
＝ 7.1Hz,1H),7.64(d,J ＝ 11.1Hz,1H),3.83(s,2H),2.78(s,3H),1.80-2.06(m,2H)；
+
LCMS(ESI)m/z229(M+H)。
[3012] 步骤4:向搅拌 中的(5-氟-2-(甲基 硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲 胺(128mg,0.6mmol)和DIEA(195μL,1.2mmol)的混合物在0℃和氩气下一次添加2-氯-3-硝基吡啶(98mg,0.7mmol)。将混合物室温搅拌18小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至含于己烷的50％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为黄色油的
N-((5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(165mg,84％)。
+
LCMS(ESI)m/z351(M+H)。
N-((5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(165mg,84％)。
+
LCMS(ESI)m/z351(M+H)。
[3013] 步骤5:采用与实施例41步骤2类似的步骤，以来自前一步骤的N-((5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成得到成为黄色固
2
体的N-((5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(200mg)。
+
LCMS(ESI)m/z321(M+H)。
2
体的N-((5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(200mg)。
+
LCMS(ESI)m/z321(M+H)。
[3014] 步骤6:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的N2-((5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲1
氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为黄褐
色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
+
(180mg)。LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为黄褐
色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
+
(180mg)。LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
[3015] 步骤7:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫
的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(314mg)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫
的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(314mg)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
[3016] 步骤8:采用与实施例36步骤7类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例36所用
的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为
白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(42mg,19％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.36(dd,J＝ 1.2,4.7Hz,1H),8.15(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.1,8.0Hz,1H),7.60(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.29(m,1H),7.18(d,J ＝ 11.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.75(d,J ＝ 5.2Hz,1H),
3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.01(m,1H),1.89(m,1H),1.56-1.65(m,2H),1.12-1.31(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为
白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(42mg,19％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.36(dd,J＝ 1.2,4.7Hz,1H),8.15(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.1,8.0Hz,1H),7.60(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.29(m,1H),7.18(d,J ＝ 11.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.75(d,J ＝ 5.2Hz,1H),
3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.01(m,1H),1.89(m,1H),1.56-1.65(m,2H),1.12-1.31(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
[3017] 实施例155
[3018] (1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3019]
[3020] 采用与实施例117步骤6类似的步骤，分别以6-吗啉代哒嗪-3-胺(参考US4104385A1,1978)和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代咪
1
唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(55mg,13％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝9.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝9.9Hz,1H),4.78(br s,1H),4.17(s,2H),3.72(d,J＝4.7Hz,4H),3.50(br s,2H),3.42-3.49(m,4H),2.04(d,J＝
11.9Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.53-1.71(m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z465(M+H)。
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-吗啉代咪
1
唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(55mg,13％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝9.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝9.9Hz,1H),4.78(br s,1H),4.17(s,2H),3.72(d,J＝4.7Hz,4H),3.50(br s,2H),3.42-3.49(m,4H),2.04(d,J＝
11.9Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.53-1.71(m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z465(M+H)。
[3021] 实施例156
[3022] (1R,2R)-2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3023]
[3024] 采用与实施例117步骤6类似的步骤，分别以6-吗啉代哒嗪-3-胺(参考US4104385A1,1978)和2-氯-3-(4-氯-2-(((1R,2R)-2-羟基环己基) 氨基)苯
并[d]噻唑-6-基)丙醛(实施例153步骤2的次要产物)替换实施例117中所
用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成
为黄色粉末的(1R,2R)-2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲
1
基)苯 并 [d]噻 唑-2-基 )氨 基) 环 己 醇(25mg,6 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.82(d,J ＝ 9.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),7.10(d,J ＝ 9.9Hz,1H),4.83(br s,1H),4.17(s,2H),3.66-3.80(m,4H),3.44(d,J ＝
4.7Hz,4H),2.02(d,J＝7.8Hz,1H),1.88(d,J＝11.4Hz,1H),1.63(brs,2H),1.10-1.37(m,+
4H).LCMS(ESI)m/z499,501(M+H)。
并[d]噻唑-6-基)丙醛(实施例153步骤2的次要产物)替换实施例117中所
用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成
为黄色粉末的(1R,2R)-2-((4-氯-6-((6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲
1
基)苯 并 [d]噻 唑-2-基 )氨 基) 环 己 醇(25mg,6 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.82(d,J ＝ 9.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),7.10(d,J ＝ 9.9Hz,1H),4.83(br s,1H),4.17(s,2H),3.66-3.80(m,4H),3.44(d,J ＝
4.7Hz,4H),2.02(d,J＝7.8Hz,1H),1.88(d,J＝11.4Hz,1H),1.63(brs,2H),1.10-1.37(m,+
4H).LCMS(ESI)m/z499,501(M+H)。
[3025] 实施例157
[3026] (1R,2R)-2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)苯并[d噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3027]
[3028] 步骤1:将搅拌中的来自实施例117步骤4的-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(500mg,1.84mmol)和噻 唑-2-胺(370mg,3.68mmol)在1-丁
醇(22mL)中的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(120mL)。用
EtOAc(60mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体
的6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(350mg,60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.55(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.29(d,J ＝
1.8Hz,1H),7.16(d,J ＝ 0.9Hz,1H),6.99(d,J ＝ 4.5Hz,1H),6.71(dd,J ＝ 0.9Hz,J ＝
4.5Hz,1H),4.24(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z318(M+H)+。
醇(22mL)中的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(120mL)。用
EtOAc(60mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体
的6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(350mg,60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.55(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.29(d,J ＝
1.8Hz,1H),7.16(d,J ＝ 0.9Hz,1H),6.99(d,J ＝ 4.5Hz,1H),6.71(dd,J ＝ 0.9Hz,J ＝
4.5Hz,1H),4.24(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z318(M+H)+。
[3029] 步骤2:向6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(350mg,1.1mmol)的DCM(20mL)溶液在0℃下添加m-CPBA(240mg,1.4 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aq Na2S2O3(20mL)，将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯
并[d]噻唑(310mg,85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝
0.9Hz,1H),7.43(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J＝4.5Hz,1H),6.75(dd,J＝0.9,4.5Hz,1H),4.32(s,2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z334(M+H)+。
并[d]噻唑(310mg,85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝
0.9Hz,1H),7.43(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J＝4.5Hz,1H),6.75(dd,J＝0.9,4.5Hz,1H),4.32(s,2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z334(M+H)+。
[3030] 步骤3:将6-(咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并 [d] 噻 唑 (310mg,0.93mmol)、(1R,2R)-2- 氨 基 环 己 醇 (321mg,2.79mmol) 和DIEA(240mg,1.86mmol)在NMP(10mL)中的混合物在130℃下搅拌1天。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)。用EtOAc(100mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物并通
过制备HPLC进一步纯化产物得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻
唑-5-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,28％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.68(d,J ＝4.5Hz,1H),7.54(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.27(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝0.9,4.2Hz,1H),7.10(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.71(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.
90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/z385(M+H)+。
过制备HPLC进一步纯化产物得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-(咪唑并[2,1-b]噻
唑-5-基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,28％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.68(d,J ＝4.5Hz,1H),7.54(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.27(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝0.9,4.2Hz,1H),7.10(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.71(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.
90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/z385(M+H)+。
[3031] 实施例158
[3032] (1R,2R)-2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3033]
[3034] 步骤1:将来自实施例117步骤4的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(1.5g,5.5mmol)和6-氯哒嗪-3-胺(1.4g,11mmol)在1-丁醇(60mL)中的混合物
回流加热过夜。然后将混合物冷却至室温，添加水(120mL)。用EtOAc(60mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒
1
嗪-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.6g,84％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89 (d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝0.6,1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.3
7(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z347(M+H)。
回流加热过夜。然后将混合物冷却至室温，添加水(120mL)。用EtOAc(60mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒
1
嗪-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.6g,84％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89 (d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝0.6,1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.3
7(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z347(M+H)。
[3035] 步骤2:向6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1.6g,4.6mmol)的DCM(90mL)溶液在0℃下添加m-CPBA(1.0g,5.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aq Na2S2O3(45mL)，将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)
1
苯并[d]噻唑(1.68g,100％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝ 3.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),7.53(dd,J ＝ 2.1,8.7Hz,1H),7.05(d,J ＝+
9.3Hz,1H),4.48(s,2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z363(M+H)。
1
苯并[d]噻唑(1.68g,100％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝ 3.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),7.53(dd,J ＝ 2.1,8.7Hz,1H),7.05(d,J ＝+
9.3Hz,1H),4.48(s,2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z363(M+H)。
[3036] 步骤3:将6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯 并[d]噻 唑 (1.0g,2.7mmol)、(1R,2R)-2-氨 基 环 己 醇(0.93g,8.1mmol) 和DIEA(697mg,5.4mmol)在NMP(40mL)中的混合物在140℃下搅拌2天。将混合物冷却至
室温，添加水(150mL)。用EtOAc(100mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留
物得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(530mg,46％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J
＝9.6Hz,1H),7.86(d,J ＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J ＝1.8Hz,1H),7.32(d,J ＝
9.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H),
4.29(s,2H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.+
65-1.59(m,2H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/z414(M+H)。
室温，添加水(150mL)。用EtOAc(100mL x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留
物得到成为褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(530mg,46％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J
＝9.6Hz,1H),7.86(d,J ＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J ＝1.8Hz,1H),7.32(d,J ＝
9.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H),
4.29(s,2H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.+
65-1.59(m,2H),1.30-1.16(m,4H).LCMS(ESI)m/z414(M+H)。
[3037] 实施例159
[3038] (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3039]
[3040] 步骤1:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以5-碘吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯 并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
丙醛，获得成为浅褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)+
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,13％)。LCMS(ESI)m/z505(M+H)。
丙醛，获得成为浅褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)+
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,13％)。LCMS(ESI)m/z505(M+H)。
[3041] 步骤2:采用与实施例141所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的(1R,2R)-2-((6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄褐色固体
的(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡 唑-1-基)咪 唑并 [1,2-a]吡啶-3- 基)甲基) 苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(7mg,16％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(br
s,1H),8.48(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.92(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.76(br s,2H),7.73(br
s,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(s,1H),4.79(br s,1H),4.36(s,2H),3.49(d,J＝6.7Hz,2H),2.04(d,J＝11.4Hz,1H),1.87(d,J＝10.4Hz,+
1H),1.53-1.71(m,2H),1.08-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
氨基)环己醇替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄褐色固体
的(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-吡 唑-1-基)咪 唑并 [1,2-a]吡啶-3- 基)甲基) 苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(7mg,16％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(br
s,1H),8.48(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.92(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.76(br s,2H),7.73(br
s,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(s,1H),4.79(br s,1H),4.36(s,2H),3.49(d,J＝6.7Hz,2H),2.04(d,J＝11.4Hz,1H),1.87(d,J＝10.4Hz,+
1H),1.53-1.71(m,2H),1.08-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
[3042] 实施例160
[3043] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3044]
[3045] 采用 与实 施例141所 述类 似的步 骤，以 来自 实施 例183步骤5 的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基 )-1H-苯 并[d] 咪 唑-1-基 )甲 基) 苯 并[d]噻 唑-2-基 )氨 基) 环
1
己 醇 (18mg,20 ％ )。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.53(m,2H),8.06(d,J ＝
1.6Hz,1H),7.99(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),7.64-7.68(m,2H),7.30(d,J
＝ 8.3Hz,1H),7.22(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.51(d,J ＝ 2.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.76(br m,1H),3.48-3.56(br m,2H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.52-1.68(m,2H),1.09-1.35(m,4+
H)；LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
环己醇替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-1-基 )-1H-苯 并[d] 咪 唑-1-基 )甲 基) 苯 并[d]噻 唑-2-基 )氨 基) 环
1
己 醇 (18mg,20 ％ )。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.53(m,2H),8.06(d,J ＝
1.6Hz,1H),7.99(d,J ＝ 7.8Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),7.64-7.68(m,2H),7.30(d,J
＝ 8.3Hz,1H),7.22(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.51(d,J ＝ 2.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.76(br m,1H),3.48-3.56(br m,2H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.52-1.68(m,2H),1.09-1.35(m,4+
H)；LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
[3046] 实施例161
[3047] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3048]
[3049] 采用与实施例141所述类似的步骤，分别以来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇和1H-1,2,4-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和1H-吡唑，获得成为固体的
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
1
噻唑-2-基)氨基)环己醇(10mg,8％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.54(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.71-7.74(m,2H),7.68(s,1H),7.
30(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),5.52(s,2H),4.74(br s,1H),3.48-3.56(br m,2H),2.02(m,1H),1.87(br s,1H),1.52-1.72(m,2H),1.10-1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z446(M+H)。
己醇和1H-1,2,4-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和1H-吡唑，获得成为固体的
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
1
噻唑-2-基)氨基)环己醇(10mg,8％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.54(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.71-7.74(m,2H),7.68(s,1H),7.
30(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),5.52(s,2H),4.74(br s,1H),3.48-3.56(br m,2H),2.02(m,1H),1.87(br s,1H),1.52-1.72(m,2H),1.10-1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z446(M+H)。
[3050] 实施例162
[3051] (1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3052]
[3053] 步骤1:将乙酸酐(49mL,0.5mol)和甲酸(19mL,0.5mol)的混合物在60℃下加热3小时。添加5-氟-3-硝基吡啶-2-胺，将混合物在60℃下加热1小时。将混合物减压浓缩并将残留物在二乙醚(200mL)中剧烈搅拌30分钟。过滤收集固体，得到成为橙色固体的N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)甲酰胺(4.5g,96％)，其无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/+
z186(M+H)。
z186(M+H)。
[3054] 步骤2:采用与实施例47步骤3所述类似的步骤，以来自前一步骤的N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)甲酰胺替换实施例47所用的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并
[d]咪唑，合成得到成为黄色固体的N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)-N-((2-(甲基硫)苯并+
[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(4g,82％)。LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
[d]咪唑，合成得到成为黄色固体的N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)-N-((2-(甲基硫)苯并+
[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(4g,82％)。LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
[3055] 步骤3:将搅拌中的N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺和铁粉(6g,108mmol)在EtOH(70mL)和HOAc(30mL)中
的混合物回流加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤 出液。通过硅胶快速层析(用100％DCM至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为白色泡沫的
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1g,28％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝2.6,9.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),5.61(s,2H),2.76(s+
,3H)；LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
的混合物回流加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤 出液。通过硅胶快速层析(用100％DCM至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为白色泡沫的
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(1g,28％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝2.6,9.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),5.61(s,2H),2.76(s+
,3H)；LCMS(ESI)m/z331(M+H)。
[3056] 步骤4:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用来自前一步骤的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为白色泡沫的
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(1.8g)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(1.8g)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
[3057] 步骤5:向6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(1.0g,3.0mmol)和(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(916mg,6mmol)在无水DMA(12mL)中的悬浮液添加DIEA(1.6mL,9.0mmol)。将混合物在密封管中110℃下加热
12小时。将混合物冷却至室温，添加额外的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(458mg,3mmol)和DIEA(530μL,3mmol)。再将混合物在密封管中120℃下加热12小时。将混合物冷却至室温并在EtOAc(200mL)和0.5M aq K2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)纯化残留物，然后以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(89mg,7％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.67(m,1H),3.90(m,1H),3.84(m,1H),1.64-1.74(m,2H),1+
.43-1.63(m,4H),1.25–1.34(m,2H)；LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
12小时。将混合物冷却至室温，添加额外的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(458mg,3mmol)和DIEA(530μL,3mmol)。再将混合物在密封管中120℃下加热12小时。将混合物冷却至室温并在EtOAc(200mL)和0.5M aq K2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)纯化残留物，然后以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(89mg,7％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.67(m,1H),3.90(m,1H),3.84(m,1H),1.64-1.74(m,2H),1+
.43-1.63(m,4H),1.25–1.34(m,2H)；LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
[3058] 实施例163
[3059] 反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3060]
[3061] 向搅拌中的实施例162步骤4的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(119g,0.3mmol)和反式-4-氨基环己醇
(119mg,1.0mmol)在无水DMA(1mL)中的悬浮液添加DIEA(180μL,1.0mmol)。将混合物在密封管中110℃下搅拌加热15小时。将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固
定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,37％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J ＝ 2.6,9.3Hz,1H),7.92(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.32(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.23(d,J ＝ 8.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.55(m,1H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),1.93–2.03(m,2H),1.78–1.87(m,2H),1.19–+
1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
(119mg,1.0mmol)在无水DMA(1mL)中的悬浮液添加DIEA(180μL,1.0mmol)。将混合物在密封管中110℃下搅拌加热15小时。将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固
定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并
1
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,37％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J ＝ 2.6,9.3Hz,1H),7.92(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.32(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.23(d,J ＝ 8.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.55(m,1H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),1.93–2.03(m,2H),1.78–1.87(m,2H),1.19–+
1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z398(M+H)。
[3062] 实施例164
[3063] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3064]
[3065] 步骤1:采用与实施例114步骤1所述类似的步骤，以甲基4-氨基-2,3-二氟苯甲酸酯替换实施例114所用的乙基6-氨基-5-溴烟酸酯，合成得到成为褐色油的6-(甲氧基羰基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐(1.2g)。该物质不经进一步纯化用于后续步+骤。LCMS(ESI)m/z243(M+H)。
[3066] 步骤2:采用与实施例114步骤2所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-(甲氧基羰基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐替换实施例114所用的乙基2-巯基噻
唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸钾盐，合成得到成为透明油的甲基7-氟-2-(甲基硫)苯并
1
[d]噻唑-6-羧酸酯(400mg,29％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(m,1H),7.77(d,J＝+
8.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z258(M+H)。
唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸钾盐，合成得到成为透明油的甲基7-氟-2-(甲基硫)苯并
1
[d]噻唑-6-羧酸酯(400mg,29％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(m,1H),7.77(d,J＝+
8.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z258(M+H)。
[3067] 步骤3:采用与实施例36步骤3所述类似的步骤，用来自前一步骤的甲基7-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯替换实施例36中所用的乙基2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯，合成得到成为白色固体的(7-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲 醇 (249mg,69 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.56(t,J ＝
7.8Hz,1H),5.39(t,J ＝ 5.8Hz,1H),4.64(d,J ＝ 5.7Hz,2H),2.81(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z230(M+H)。
1
甲 醇 (249mg,69 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.56(t,J ＝
7.8Hz,1H),5.39(t,J ＝ 5.8Hz,1H),4.64(d,J ＝ 5.7Hz,2H),2.81(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z230(M+H)。
[3068] 步骤4:采用与实施例114步骤4所述类似的步骤，用来自前一步骤的甲基(7-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇替换实施例114中所用的(2-(甲基硫)
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇，合成得到成为白色固体的6-(氯甲基)-7-氟-2-(甲
+
基硫)苯并[d]噻唑(258mg)。LCMS(ESI)m/z248(M+H)。
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲醇，合成得到成为白色固体的6-(氯甲基)-7-氟-2-(甲
+
基硫)苯并[d]噻唑(258mg)。LCMS(ESI)m/z248(M+H)。
[3069] 步骤5:采用与实施例114步骤5所述类似的步骤，用来自前一步骤的6-(氯甲基)-7-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例114中所用的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)噻唑并[4,5-b]吡啶，合成得到成为黄色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(200mg,61％)。通过二维核Overhauser效
1
应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.36(dd,J＝ 1.0,4.7Hz,1H),8.10(dd,J ＝ 1.1,8.0Hz,1H),7.67(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.42(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.29(dd,J ＝ 4.8,8.0Hz,1H),5.68(s,2H),2.80(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z331(M+H)。
1
应(NOE)实验测定烷基化的区域化学。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.36(dd,J＝ 1.0,4.7Hz,1H),8.10(dd,J ＝ 1.1,8.0Hz,1H),7.67(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.42(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.29(dd,J ＝ 4.8,8.0Hz,1H),5.68(s,2H),2.80(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z331(M+H)。
[3070] 步骤6:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄色固体
的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(350mg)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄色固体
的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(350mg)。LCMS(ESI)m/z347(M+H)。
[3071] 步骤7:采用与实施例36步骤7类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例36所用
的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为
白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(75mg,31％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.37(dd,J＝ 1.2,4.7Hz,1H),8.26(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),7.29(dd,J ＝
4.8,8.0Hz,1H),7.11-7.23(m,2H),5.56(s,2H),4.77(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.50(m,1H),3.
32(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.56-1.68(m,2H),1.12-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z398(M+H)。
的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，合成得到成为
白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-7-氟苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(75mg,31％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.37(dd,J＝ 1.2,4.7Hz,1H),8.26(d,J ＝ 7.6Hz,1H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),7.29(dd,J ＝
4.8,8.0Hz,1H),7.11-7.23(m,2H),5.56(s,2H),4.77(d,J ＝ 4.9Hz,1H),3.50(m,1H),3.
32(m,1H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.56-1.68(m,2H),1.12-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z398(M+H)。
[3072] 实施例165
[3073] (1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3074]
[3075] 采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以5-甲氧基吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d] 噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙
醛，获得成为浅黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(58mg,6％)。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝9.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(d,J＝
8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),4.76(br s,1H),4.26(s,
2H),3.74(s,3H),3.51(br s,2H),2.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.87-1.92(m,1H),1.55-1.71(m+
,2H),1.11-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
醛，获得成为浅黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲
1
基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(58mg,6％)。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝9.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(d,J＝
8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),4.76(br s,1H),4.26(s,
2H),3.74(s,3H),3.51(br s,2H),2.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.87-1.92(m,1H),1.55-1.71(m+
,2H),1.11-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z409(M+H)。
[3076] 实施例166
[3077] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3078]
[3079] 步骤1:向搅拌中的4-氨基-3-氟苯并腈(5g,37mmol)在无水CH2Cl2(40mL)中的混合物在Ar和室温下逐滴添加N-溴琥珀酰亚胺(6.5g,37mmol)。15小时后，将混合物减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至含于己烷的50％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物1
得到成为黄褐色固体的4-氨基-3-溴-5-氟苯并腈(6.4g,81％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)+
δ7.76(s,1H),7.62(dd,J＝1.5,11.1Hz,1H),6.44(s,2H)；LCMS(ESI)m/z214,216(M+H)。
得到成为黄褐色固体的4-氨基-3-溴-5-氟苯并腈(6.4g,81％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)+
δ7.76(s,1H),7.62(dd,J＝1.5,11.1Hz,1H),6.44(s,2H)；LCMS(ESI)m/z214,216(M+H)。
[3080] 步骤2:采用与实施例154步骤1所述类似的步骤，以来自前一步骤的4-氨基-3-溴-5-氟苯并腈替换实施例154所用的4-氨基-2,5-二氟苯并腈，并省略实施例154步骤1的层析，合成得到成为褐色油的4-溴-6-氰基苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐(9.3g)。
+
LCMS(ESI)m/z269,271(M+H)。
+
LCMS(ESI)m/z269,271(M+H)。
[3081] 步骤3:采用与实施例114步骤2所述类似的步骤，以来自前一步骤的4-溴-6-氰基苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐替换实施例114所用的乙基2-巯基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸钾盐，合成得到成为黄色固体的4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈
+
(1.0g,12％)。LCMS(ESI)m/z284,286(M+H)。
+
(1.0g,12％)。LCMS(ESI)m/z284,286(M+H)。
[3082] 步骤4:采用与实施例154步骤3所述类似的步骤，用来自前一步骤的4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈替换实施例154中所用的5-氟-2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑-6-腈，合成得到成为透明油的(4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
+
胺(794mg,79％)。LCMS(ESI)m/z288,290(M+H)。
并[d]噻唑-6-腈，合成得到成为透明油的(4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
+
胺(794mg,79％)。LCMS(ESI)m/z288,290(M+H)。
[3083] 步骤5:采用与实施例154步骤4所述类似的步骤，以来自前一步骤的(4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺替换实施例154中所用的(5-氟-2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺，合成得到成为黄色固体的N-((4-溴-2-(甲基硫)苯并+
[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(115mg,39％)。LCMS(ESI)m/z410,412(M+H)。
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺，合成得到成为黄色固体的N-((4-溴-2-(甲基硫)苯并+
[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(115mg,39％)。LCMS(ESI)m/z410,412(M+H)。
[3084] 步骤6:采用与实施例41步骤2类似的步骤，以来自前一步骤的N-((4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成得到成为红色固
2
体的N-((4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(120mg)。
+
LCMS(ESI)m/z380,382(M+H)。
2
体的N-((4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(120mg)。
+
LCMS(ESI)m/z380,382(M+H)。
[3085] 步骤7:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的N2-((4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例41中所用的4-溴-5-甲1
氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为橙色
固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
+
(180mg)。LCMS(ESI)m/z390,392(M+H)。
氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得到成为橙色
固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
+
(180mg)。LCMS(ESI)m/z390,392(M+H)。
[3086] 步骤8:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄色泡沫
的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(211mg)。LCMS(ESI)m/z406,408(M+H)。
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄色泡沫
的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
+
(211mg)。LCMS(ESI)m/z406,408(M+H)。
[3087] 步骤9:采用与实施例36步骤7类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施
例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(9mg,7％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.61(s,1H),8.29–8.41(m,2H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.30(m,1H),5.47(s,2H),4.85(m,1H),3.35(m,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1+
H),1.60–1.66(m,2H),1.13–1.33(m,5H)；LCMS(ESI)m/z457,459(M+H)。
例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)-4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(9mg,7％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.61(s,1H),8.29–8.41(m,2H),8.09(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.30(m,1H),5.47(s,2H),4.85(m,1H),3.35(m,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1+
H),1.60–1.66(m,2H),1.13–1.33(m,5H)；LCMS(ESI)m/z457,459(M+H)。
[3088] 实施例167
[3089] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3090]
[3091] 步骤1:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以4-碘吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
丙醛，获得成为浅褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)+
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,13％)。LCMS(ESI)m/z505(M+H)。
丙醛，获得成为浅褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)+
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,13％)。LCMS(ESI)m/z505(M+H)。
[3092] 步骤2:采用与实施例141所述类似的步骤，以来自本实施例步骤1的(1R,2R)-2-((6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄褐色固
体 的 (1R,2R)-2-((7-((7-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 咪 唑 并 [1,2-a] 吡 啶 -3- 基 ) 甲
1
基)苯 并[d] 噻 唑-2-基 )氨 基)环 己 醇 (7mg,16 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J ＝ 2.6Hz,1H),8.32(d,J ＝ 6.7Hz,1H),7.98(br s,1H),7.87(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(s,2H),7.44(br s,1H),7.28(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.12(d,J ＝
7.3Hz,1H),6.59(s,1H),4.74(br s,1H),4.31(s,2H),3.48-3.57(m,2H),2.03(d,J ＝
10.9Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.54-1.71(m,2H),1.09-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z445(M+H)。
氨基)环己醇替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄褐色固
体 的 (1R,2R)-2-((7-((7-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 咪 唑 并 [1,2-a] 吡 啶 -3- 基 ) 甲
1
基)苯 并[d] 噻 唑-2-基 )氨 基)环 己 醇 (7mg,16 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J ＝ 2.6Hz,1H),8.32(d,J ＝ 6.7Hz,1H),7.98(br s,1H),7.87(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(s,2H),7.44(br s,1H),7.28(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.12(d,J ＝
7.3Hz,1H),6.59(s,1H),4.74(br s,1H),4.31(s,2H),3.48-3.57(m,2H),2.03(d,J ＝
10.9Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.4Hz,1H),1.54-1.71(m,2H),1.09-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z445(M+H)。
[3093] 实施例168
[3094] (1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3095]
[3096] 步骤1:采用与实施例166步骤1所述类似的步骤，以4-氨基-2,5-二氟苯并腈替换实施例166所用的4-氨基-3-氟苯并腈，合成得到成为黄色固体的4-氨
1
基-3-溴-2,5-二 氟苯 并腈 (2.4g,73％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.71(dd,J ＝+
5.9,11.1Hz,1H),6.89(br s,2H)；LCMS(ESI)m/z232,234(M+H)。
1
基-3-溴-2,5-二 氟苯 并腈 (2.4g,73％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.71(dd,J ＝+
5.9,11.1Hz,1H),6.89(br s,2H)；LCMS(ESI)m/z232,234(M+H)。
[3097] 步骤2:采用与实施例154步骤1所述类似的步骤，以4-氨基-3-溴-2,5-二氟苯并腈替换实施例154所用的4-氨基-2,5-二氟苯并腈，合成得到成为 褐色油的6-氰+
基-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐(3.93g)。LCMS(ESI)m/z228(M+H)。
基-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐(3.93g)。LCMS(ESI)m/z228(M+H)。
[3098] 步骤3:采用与实施例114步骤2所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-氰基-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-硫氢酸钾盐替换实施例114所用的乙基2-巯基噻唑并
[4,5-b]吡啶-6-羧酸钾盐，合成得到成为黄色固体的4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑-6-腈(1.0g,37％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(m,1H),2.88(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z243(M+H)。
[4,5-b]吡啶-6-羧酸钾盐，合成得到成为黄色固体的4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻
1
唑-6-腈(1.0g,37％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(m,1H),2.88(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z243(M+H)。
[3099] 步骤4:采用与实施例154步骤3所述类似的步骤，用来自前一步骤的4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-腈替换实施例154中所用的5-氟-2-(甲基硫)苯并
[d]噻唑-6-腈，合成得到成为透明油的(4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
+
甲胺(646mg,64％)。LCMS(ESI)m/z247(M+H)。
[d]噻唑-6-腈，合成得到成为透明油的(4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
+
甲胺(646mg,64％)。LCMS(ESI)m/z247(M+H)。
[3100] 步骤5:采用与实施例154步骤4所述类似的步骤，以来自前一步骤的(4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺替换实施例154中所用的(5-氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺，合成得到成为黄色固体的N-((4,7-二氟-2-(甲基硫)
1
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(187mg,39％)。HNMR(500MHz,CDCl3)
δ8.99(t,J＝6.0Hz,1H),8.40-8.48(m,2H),7.36(dd,J＝5.5,11.0Hz,1H),6.80(dd,J＝+
4.4,8.4Hz,1H),4.91(d,J＝6.2Hz,2H),2.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z369(M+H)。
1
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(187mg,39％)。HNMR(500MHz,CDCl3)
δ8.99(t,J＝6.0Hz,1H),8.40-8.48(m,2H),7.36(dd,J＝5.5,11.0Hz,1H),6.80(dd,J＝+
4.4,8.4Hz,1H),4.91(d,J＝6.2Hz,2H),2.82(s,3H)；LCMS(ESI)m/z369(M+H)。
[3101] 步骤6:采用与实施例41步骤2类似的步骤，以来自前一步骤的N-((4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺替换实施例41中所用的
4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成得到
2
成为黄色固体的N-((4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二
+
胺(190mg)。LCMS(ESI)m/z339(M+H)。
4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，合成得到
2
成为黄色固体的N-((4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二
+
胺(190mg)。LCMS(ESI)m/z339(M+H)。
[3102] 步骤7:采用与实施例41步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的N2-((4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡啶-2,3-二胺替换实施例41中所用的
1
4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得
到成为橙色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟-2-(甲基硫)
+
苯并[d]噻唑(220mg)。LCMS(ESI)m/z349(M+H)。
1
4-溴-5-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，合成得
到成为橙色固体的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟-2-(甲基硫)
+
苯并[d]噻唑(220mg)。LCMS(ESI)m/z349(M+H)。
[3103] 步骤8:采用与实施例36步骤6类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄色泡沫的
6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
+
唑(200mg)。LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为黄色泡沫的
6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
+
唑(200mg)。LCMS(ESI)m/z364(M+H)。
[3104] 步骤9:采用与实施例36步骤7类似的步骤，用前一步骤的6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-4,7-二氟-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换 实
施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(58mg,25％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.58(m,2H),8.38(d,J ＝ 4.7Hz,1H),8.09(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.29(dd,J ＝
4.7,8.0Hz,1H),7.16(dd,J ＝ 5.8,10.8Hz,1H),5.54(s,2H),4.80(d,J ＝ 5.2Hz,1H),3.5
1(m,1H),3.35(m,1H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.57–1.67(m,2H),1.17–1.32(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，合成得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)-4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(58mg,25％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.58(m,2H),8.38(d,J ＝ 4.7Hz,1H),8.09(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.29(dd,J ＝
4.7,8.0Hz,1H),7.16(dd,J ＝ 5.8,10.8Hz,1H),5.54(s,2H),4.80(d,J ＝ 5.2Hz,1H),3.5
1(m,1H),3.35(m,1H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.57–1.67(m,2H),1.17–1.32(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
[3105] 实施例169
[3106] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3107]
[3108] 采用与实施例141所述类似的步骤，分别以来自实施例167步骤1的(1R,2R)-2-((6-((7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
己醇和1H-1,2,4-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄色粉末的
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.40(d,J＝7.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),
7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),4.76(br s,1H),4.34(s,2H),3.48-3.56(m,2H),2.04(d,J＝ 11.4Hz,1H),1.88-1.93(m,1H),1.53-1.70(m,2H),1.08-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)+。
己醇和1H-1,2,4-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄色粉末的
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.40(d,J＝7.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),
7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),4.76(br s,1H),4.34(s,2H),3.48-3.56(m,2H),2.04(d,J＝ 11.4Hz,1H),1.88-1.93(m,1H),1.53-1.70(m,2H),1.08-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)+。
[3109] 实施例170
[3110] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈的制备
[3111]
[3112] 步骤1:向4-溴-2-硝基苯胺(400mg,1.84mmol)和TFA(1.89mL)的DCM(8mL)溶液在-5℃下添加NaBH(OAc)3(1.17g,5.52mmol)。然后向混 合物在0℃下添加2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-甲醛(391mg,2.03mmol)的DCM(7mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌2小时。用DCM稀释该混合物，用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。
通过硅胶快速层析(用20:1至10:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(704mg,97.4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.72(d,J＝6.6Hz,1H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z394(M+H)。
通过硅胶快速层析(用20:1至10:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(704mg,97.4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.72(d,J＝6.6Hz,1H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z394(M+H)。
[3113] 步骤2:向搅拌中的4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁 唑-6-基)甲基)-2-硝基苯 胺(704mg,1.79mmol)、HOAc(2.1mL)和甲醇(2.1mL)的 DCM(18mL)溶
液在0℃下分批添加锌粉(1.16g,17.9mmol)。搅拌2小时后，过滤混合物。用aq
NaHCO3和盐水洗涤滤出液。Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的
1 1
4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(469mg,71.9％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.60(m,2H),7.53(d,J ＝ 5.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.49(d,J＝ 1.8Hz,1H),6.23(d,J ＝ 8.1Hz,1H),5.36(t,1H),4.90(s,2H),4.38(d,J ＝
+
6.0Hz,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z365(M+H)。
液在0℃下分批添加锌粉(1.16g,17.9mmol)。搅拌2小时后，过滤混合物。用aq
NaHCO3和盐水洗涤滤出液。Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的
1 1
4-溴-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(469mg,71.9％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.60(m,2H),7.53(d,J ＝ 5.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.49(d,J＝ 1.8Hz,1H),6.23(d,J ＝ 8.1Hz,1H),5.36(t,1H),4.90(s,2H),4.38(d,J ＝
+
6.0Hz,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z365(M+H)。
[3114] 步骤3:将4-溴-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(465mg,2.40mmol)、三乙基原甲酸酯(3.8mL)和HCOOH(0.06mL)的混合物在90℃下搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩。用硅胶层析(用1:1石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅褐色固体的6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并
1
[d]噁唑(327mg,68.3％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.85(s,1H),7.68(s,1H)+
,7.55-7.60(m,2H),7.30-7.37(m,2H),5.60(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z375(M+H)。
1
[d]噁唑(327mg,68.3％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.85(s,1H),7.68(s,1H)+
,7.55-7.60(m,2H),7.30-7.37(m,2H),5.60(s,2H),2.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z375(M+H)。
[3115] 步骤4:将6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑(327mg,0.87mmol)和m-CPBA(226mg,1.31mmol)的DCM(6mL)溶液在0℃下搅拌3.5小时。
用aq Na2S2O3和盐水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-溴-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(256mg,75.52％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.97(s,1H),7.87-7.89(m,2H),7.57(d,J ＝
9.0Hz,1H),7.46(d,J ＝ 9.6Hz,1H),7.36(d,J ＝ 6.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.18(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z391(M+H)。
用aq Na2S2O3和盐水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-溴-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(256mg,75.52％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.97(s,1H),7.87-7.89(m,2H),7.57(d,J ＝
9.0Hz,1H),7.46(d,J ＝ 9.6Hz,1H),7.36(d,J ＝ 6.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.18(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z391(M+H)。
[3116] 步骤5:将6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(206mg,0.53mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(91mg,0.79mmol) 和
DIEA(136mg,1.06mmol)在DMA(4mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物
冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己
1
醇(175mg,74.8％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.81-7.84(m,2H),7.56(d,J＝
8.7Hz,1H),7.33-7.36(s,1H),7.12(s,2H),5.48(s,1H),4.68(d,J ＝ 4.2Hz,1H),3.35(br +
s,2H),1.90(br s,2H),1.62(br s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z442(M+H)。
DIEA(136mg,1.06mmol)在DMA(4mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物
冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己
1
醇(175mg,74.8％)。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.81-7.84(m,2H),7.56(d,J＝
8.7Hz,1H),7.33-7.36(s,1H),7.12(s,2H),5.48(s,1H),4.68(d,J ＝ 4.2Hz,1H),3.35(br +
s,2H),1.90(br s,2H),1.62(br s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)m/z442(M+H)。
[3117] 步 骤6:将 (1R,2R)-2-((6-((5-溴-1H- 苯 并[d]咪 唑-1-基 )甲 基) 苯并[d] 噁 唑 -2-基) 氨 基)环 己 醇(126mg,0.29mmol)、Zn(CN)2(134mg,1.14mmol)、Pd2(dba)3(53mg,0.06mmol)和dppf(63mg,0.12mmol)在DMF(4mL)中的混合物在130℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(40mg,35.7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.20(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.61(d,J＝ 6.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.54(s,2H),4.68(d,1H),3.32(br s,2H),1.91(br s,2H),1.62(br s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)+
m/z388(M+H)。
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(40mg,35.7％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.20(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.61(d,J＝ 6.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.54(s,2H),4.68(d,1H),3.32(br s,2H),1.91(br s,2H),1.62(br s,2H),1.22(br s,4H).LCMS(ESI)+
m/z388(M+H)。
[3118] 实施例171
[3119] (1R,2R)-2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3120]
[3121] 步骤1:向来自实施例147的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(2.4g,6.07mmol)和2,2-二甲氧基丙烷
(8g,76.81mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物添加对甲苯磺酸(0.15g,0.8mmol)。
将反应混合物在100℃下加热15小时。将混合物在NaHCO3饱和水溶液和DCM之间分
配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的
2-6％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁 唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇
(0.9g,34 ％ )。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.24–7.30(m,2H),6.94(s,1H),6.68(m,1H),5.43(s,2H),3.68(m,1H),3.05(m,1H),2.67(m,1H),2.04(m,1H),1.76–1.78(m,2H),1.70(s,3H),1.53(s,3H),1.26-–1.39(m,4H)；LCMS(ESI)m/z435(M+H)+。
(8g,76.81mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物添加对甲苯磺酸(0.15g,0.8mmol)。
将反应混合物在100℃下加热15小时。将混合物在NaHCO3饱和水溶液和DCM之间分
配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于DCM的
2-6％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁 唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇
(0.9g,34 ％ )。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.24–7.30(m,2H),6.94(s,1H),6.68(m,1H),5.43(s,2H),3.68(m,1H),3.05(m,1H),2.67(m,1H),2.04(m,1H),1.76–1.78(m,2H),1.70(s,3H),1.53(s,3H),1.26-–1.39(m,4H)；LCMS(ESI)m/z435(M+H)+。
[3122] 步骤2:将搅拌中的4-(2-氯乙基)吗啉(1g,5.4mmol)和KI(4.5g26.8mmol)在丙酮(15mL)中的混合物在75℃下加热24小时。用NaHCO3饱和水溶液稀释该混合物，并用DCM萃取。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为淡黄色油的4-(2-碘乙基)吗啉(0.8g,62％)，其不再进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.71(t,J＝
9.0Hz,4H),3.20(t,J ＝ 7.8Hz,2H),2.72(t,J ＝ 7.8Hz,2H),2.49(t,J ＝ 9.3Hz,4H).LCMS(ESI)m/z242(M+H)+。
9.0Hz,4H),3.20(t,J ＝ 7.8Hz,2H),2.72(t,J ＝ 7.8Hz,2H),2.49(t,J ＝ 9.3Hz,4H).LCMS(ESI)m/z242(M+H)+。
[3123] 步骤3:将来自本实施例步骤1的1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(100mg,0.23mmol)、来自本实施例步骤2的4-(2-碘乙基)吗啉(111mg,0.46mmol)、Cs2CO3(250mg,0.69mmol)和NMP(2mL)的混合物室温搅拌3小时。用EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤。分
离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于THF的33％
DCM至100％THF梯度洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的(3aR,7aR)-2,2-二甲
基-3-(6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
八 氢 苯并 [d]噁 唑(84mg,67 ％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.58(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.14–7.19(m,2H),6.90(m,1H),5.35(s,2H),4.11–
4.17(m,2H),3.70–3.75(m,4H),3.65(m,1H),3.08(m,1H),2.76–2.84(m,3H),2.57–
2.60(m,4H),2.17(m,1H),1.82–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.46(s,3H),1.33–
+
1.39(m,4H)；LCMS(ESI)m/z548(M+H)。
离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于THF的33％
DCM至100％THF梯度洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的(3aR,7aR)-2,2-二甲
基-3-(6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
八 氢 苯并 [d]噁 唑(84mg,67 ％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.58(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.14–7.19(m,2H),6.90(m,1H),5.35(s,2H),4.11–
4.17(m,2H),3.70–3.75(m,4H),3.65(m,1H),3.08(m,1H),2.76–2.84(m,3H),2.57–
2.60(m,4H),2.17(m,1H),1.82–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.46(s,3H),1.33–
+
1.39(m,4H)；LCMS(ESI)m/z548(M+H)。
[3124] 步骤4:向搅拌中的来自前一步骤的(3aR,7aR)-2,2-二甲基-3-(6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]噁唑(85mg,0.15mmol)在DCM(10mL)中的混合物在0℃下添加甲醇HCl(3滴)。将反应混
合物在0℃下搅拌10分钟。通过添加三乙胺将混合物调节至pH～7，然后减压浓缩。通过反相制备HPLC直接纯化该残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
1
己 醇 (20mg,25 ％ )。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.97(m,1H),7.62(s,
1H),7.39(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.17(d,J ＝ 6.9Hz,2H),6.8
3(m,1H),5.41(s,2H),4.73(d,J ＝ 5.4Hz,1H),4.08(t,J ＝ 11.7Hz,2H),3.57(t,J
＝ 9.1Hz,4H),3.47 –3.52(m,2H),2.68(t,J ＝ 11.7Hz,2H),2.46(t,J ＝
9.3Hz,4H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.63(br s,2H),1.16–1.28(m,4H).LCMS(ESI)+
m/z508(M+H)。
合物在0℃下搅拌10分钟。通过添加三乙胺将混合物调节至pH～7，然后减压浓缩。通过反相制备HPLC直接纯化该残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
1
己 醇 (20mg,25 ％ )。 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.97(m,1H),7.62(s,
1H),7.39(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.17(d,J ＝ 6.9Hz,2H),6.8
3(m,1H),5.41(s,2H),4.73(d,J ＝ 5.4Hz,1H),4.08(t,J ＝ 11.7Hz,2H),3.57(t,J
＝ 9.1Hz,4H),3.47 –3.52(m,2H),2.68(t,J ＝ 11.7Hz,2H),2.46(t,J ＝
9.3Hz,4H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.63(br s,2H),1.16–1.28(m,4H).LCMS(ESI)+
m/z508(M+H)。
[3125] 实施例172
[3126] (1R,2R)-2-((6-((5-(2-羟基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3127]
[3128] 步骤1:将搅拌中的来自实施例171步骤1的1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇
(60mg,0.14mmol)、2-碘乙醇(60mg,0.35mmol)、Cs2CO3(137mg,0.42mmol)和NMP(2mL)的混合物在100℃下搅拌24小时。用EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤。分离有机层，
用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC纯化该残留物得到成为浅黄色固体的
2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲 基)-1H-苯 并[d] 咪唑 -5-基)氧 )乙 醇(26mg,39 ％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),7.16–7.19(m,2H),6.
91(m,1H),5.36(s,2H),4.13(t,J ＝ 9.0Hz,2H),3.98(t,J ＝ 9.0Hz,2H),3.65(m,1H),3.
08(m,1H),2.80(m,1H),2.14(m,1H),1.84–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.28–
1.40(m,4H)；LCMS(ESI)m/z479(M+H)+。
(60mg,0.14mmol)、2-碘乙醇(60mg,0.35mmol)、Cs2CO3(137mg,0.42mmol)和NMP(2mL)的混合物在100℃下搅拌24小时。用EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤。分离有机层，
用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备TLC纯化该残留物得到成为浅黄色固体的
2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲 基)-1H-苯 并[d] 咪唑 -5-基)氧 )乙 醇(26mg,39 ％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),7.16–7.19(m,2H),6.
91(m,1H),5.36(s,2H),4.13(t,J ＝ 9.0Hz,2H),3.98(t,J ＝ 9.0Hz,2H),3.65(m,1H),3.
08(m,1H),2.80(m,1H),2.14(m,1H),1.84–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.28–
1.40(m,4H)；LCMS(ESI)m/z479(M+H)+。
[3129] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙醇(70mg,0.15mmol)在DCM(5mL)中的混合物在0℃下添加甲醇HCl(3滴)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。通过添加三乙胺将混合物调节至pH～7，然后减压浓缩。通过反相制备HPLC直接纯化该残留物得到成为浅黄色固体的((1R,2R)-2-((6-((5-(2-羟基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(30mg,47％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.95(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.16–7.18(m,2H),6.84(m,1H),5.41(s,
2H),4.83(br s,1H),4.72(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.98(t,J ＝ 9.6Hz,2H),3.71(d,J
＝ 4.5Hz,2H),3.52(m,1H),3.33(br s,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.61–
+
1.63(m,2H),1.22–1.28(m,4H)；LCMS(ESI)m/z439(M+H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.95(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.16–7.18(m,2H),6.84(m,1H),5.41(s,
2H),4.83(br s,1H),4.72(d,J ＝ 4.5Hz,1H),3.98(t,J ＝ 9.6Hz,2H),3.71(d,J
＝ 4.5Hz,2H),3.52(m,1H),3.33(br s,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.61–
+
1.63(m,2H),1.22–1.28(m,4H)；LCMS(ESI)m/z439(M+H)。
[3130] 实施例173
[3131] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-氨甲酰的制备
[3132]
[3133] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以甲基4-氨基-3-硝基苯甲酸酯替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，获得成为黄色固体的甲基4-(((2-(甲基硫)1
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯(1.80g,91％)H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.15(br s,1H),8.63(s,1H),7.98(s,1H),7.88(dd,J ＝ 9.0,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.47(dd,J ＝ 8.7,1.8Hz,1H),7.02(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.81(d,J ＝+
5.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z391(M+H)。
苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯(1.80g,91％)H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.15(br s,1H),8.63(s,1H),7.98(s,1H),7.88(dd,J ＝ 9.0,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.47(dd,J ＝ 8.7,1.8Hz,1H),7.02(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.81(d,J ＝+
5.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z391(M+H)。
[3134] 步骤2:采用与实施例129步骤2类似的步骤，以来自本实施例步骤1的4-(((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯替换实施例129
中所用的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，获得成为黄
色固体的甲基3-氨基-4-(((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)苯甲酸酯
+
(1.01g,62％)。LCMS(ESI)m/z360(M+H)。
中所用的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，获得成为黄
色固体的甲基3-氨基-4-(((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)苯甲酸酯
+
(1.01g,62％)。LCMS(ESI)m/z360(M+H)。
[3135] 步骤3:采用与实施例130步骤3类似的步骤，以来自本实施例步骤2的甲基3-氨基-4-(((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)苯甲酸酯替换实施例130中1
所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，
获得成为黄色固体的甲基1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H苯并[d]咪
1
唑-5-羧酸酯(0.42g,42％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.98(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.26–7.32(m,2H),5.48(s,2H),3+
.94(s,3H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z370(M+H)。
所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，
获得成为黄色固体的甲基1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H苯并[d]咪
1
唑-5-羧酸酯(0.42g,42％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.98(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.26–7.32(m,2H),5.48(s,2H),3+
.94(s,3H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z370(M+H)。
[3136] 步骤4:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤3的甲基1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-羧酸酯替换
实施例130中所用的-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的甲基1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯(0.40g,93％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.56(s,1H),8.09(s,1H),7.91–8.05(m,2H),7.79(s,1H),7.39(dd,J ＝
8.7,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(s,2H),3.94(s,3H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)+
m/z386(M+H)。
实施例130中所用的-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为黄色固体的甲基1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯(0.40g,93％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.56(s,1H),8.09(s,1H),7.91–8.05(m,2H),7.79(s,1H),7.39(dd,J ＝
8.7,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(s,2H),3.94(s,3H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI)+
m/z386(M+H)。
[3137] 步骤5:采用与实施例130步骤5类似的步骤，以来自本实施例步骤4的甲基1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯替换
实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
甲基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的甲基1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨
1
基)苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯(0.27g,60％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.01(s,1H),9.76(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.46(d,J＝
8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.27(s,1H),5.35(s,2H),3.92(s,3H),3.48–3.51(m,2H),2.01–2.03(m,2H),1.70(br m,2H),1.25–1.32(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
甲基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的甲基1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨
1
基)苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯(0.27g,60％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.01(s,1H),9.76(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.46(d,J＝
8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.27(s,1H),5.35(s,2H),3.92(s,3H),3.48–3.51(m,2H),2.01–2.03(m,2H),1.70(br m,2H),1.25–1.32(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
[3138] 步骤6:将来自前一步骤的甲基1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯(0.27g,0.61mmol)、氢氧化
锂(84mg,3.05mmol)、THF(20mL)和水(4mL)的混合物室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩，并将pH调节至4-5。用EtOAc(30mL×3)萃取该混合物，用水(10mL×2)洗涤合并的
有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(0.15g,58％)，
1
其 不 再 进 一 步 纯 化。HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.27(m,1H),7.18–7.21(m,2H),7.06(m,1H),5.25(s,2H),3.30–
3.39(m,2H),1.98(m,1H),1.86(m,1H),1.53–1.56(m,2H),1.06–1.16(m,4H)；LCMS(ESI)+
m/z424(M+H)。
锂(84mg,3.05mmol)、THF(20mL)和水(4mL)的混合物室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩，并将pH调节至4-5。用EtOAc(30mL×3)萃取该混合物，用水(10mL×2)洗涤合并的
有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为白色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(0.15g,58％)，
1
其 不 再 进 一 步 纯 化。HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.27(m,1H),7.18–7.21(m,2H),7.06(m,1H),5.25(s,2H),3.30–
3.39(m,2H),1.98(m,1H),1.86(m,1H),1.53–1.56(m,2H),1.06–1.16(m,4H)；LCMS(ESI)+
m/z424(M+H)。
[3139] 步骤7:将来自前一步骤的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(100mg,0.24mmol)、甲基胺
(1mL,22.5mmol)、DIEA(91mg,0.35mmol)和DMF(5mL)的混合物室温搅拌15分钟。添加HATU(180mg,0.23mmol)，将混合物室温搅拌15小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备HPLC直接纯化该残留物得到成为白色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-氨甲酰(26mg,25％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.37(br s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J ＝
7.5Hz,1H),7.58–7.75(m,3H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),5.49(s,2H),4.72(d,J ＝
5.1Hz,1H),3.50(m,1H),3.35(m,1H),2.50(s,3H),2.04(m,1H),1.88(m,1H),1.60–
+
1.62(m,2H),1.18–1.21(m,4H).LCMS(ESI)m/z436(M+H)。
(1mL,22.5mmol)、DIEA(91mg,0.35mmol)和DMF(5mL)的混合物室温搅拌15分钟。添加HATU(180mg,0.23mmol)，将混合物室温搅拌15小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备HPLC直接纯化该残留物得到成为白色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-氨甲酰(26mg,25％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.37(br s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J ＝
7.5Hz,1H),7.58–7.75(m,3H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),5.49(s,2H),4.72(d,J ＝
5.1Hz,1H),3.50(m,1H),3.35(m,1H),2.50(s,3H),2.04(m,1H),1.88(m,1H),1.60–
+
1.62(m,2H),1.18–1.21(m,4H).LCMS(ESI)m/z436(M+H)。
[3140] 实施例174
[3141] (1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3142]
[3143] 向搅拌中的来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(300mg,0.59mmol)、2-(3,6-二
氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(188mg,0.89mmol)、
Na2CO3(126mg,1.19mmol)、1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)的混合物吹氮气流10分
钟。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(44mg,0.59mmol)，将混合物
在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用30:1DCM:MeOH洗脱)纯化残留物然后用反相制备HPLC分化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
(54mg,20％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J ＝1.8Hz,1H),7.50(d,J ＝8.4Hz,1H),7.35(m,1H),7.29(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.18(m,1H),6.19(s,1H),5.46(s,2H),4.71(d,J ＝ 5.1Hz,1H),4.22(d,J ＝
2.7Hz,2H),3.81–3.84(m,2H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.02(m,1H),2.00(m,1H),1.61(br s,2H),1.14–1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z460(M+H)+。
氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(188mg,0.89mmol)、
Na2CO3(126mg,1.19mmol)、1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)的混合物吹氮气流10分
钟。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(44mg,0.59mmol)，将混合物
在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用30:1DCM:MeOH洗脱)纯化残留物然后用反相制备HPLC分化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
(54mg,20％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J ＝1.8Hz,1H),7.50(d,J ＝8.4Hz,1H),7.35(m,1H),7.29(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.18(m,1H),6.19(s,1H),5.46(s,2H),4.71(d,J ＝ 5.1Hz,1H),4.22(d,J ＝
2.7Hz,2H),3.81–3.84(m,2H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.02(m,1H),2.00(m,1H),1.61(br s,2H),1.14–1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z460(M+H)+。
[3144] 实施例175
[3145] (1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3146]
[3147] 采用与实施例174所述类似的步骤，以4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替换实施例174所用的2-(3,6-二
氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体
的(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻 唑-2-基)氨 基)环己 醇(71mg,25％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.49(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.35(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.20(m,1H), 6.04(t,J ＝
1.8Hz,2H),5.49(s,2H),4.17(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.
88(m,1H),1.60–1.64(m,2H),1.18–1.25(m,4H)；LCMS(ESI)m/z473(M+H)+。
氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体
的(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻 唑-2-基)氨 基)环己 醇(71mg,25％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.49(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.35(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.20(m,1H), 6.04(t,J ＝
1.8Hz,2H),5.49(s,2H),4.17(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),2.03(m,1H),1.
88(m,1H),1.60–1.64(m,2H),1.18–1.25(m,4H)；LCMS(ESI)m/z473(M+H)+。
[3148] 实施例176
[3149] (R)-N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[3150]
[3151] 向搅拌中的来自实施例162的(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(156mg,0.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中
的混合物在-78℃和氩气下添加二乙基氨基三氟化硫(63μL,0.5mmol)。将混合物搅拌3小时后，添加额外的二乙基氨基三氟化硫(63μL,0.5mmol)。再将混合物搅拌3小时后，将其倾倒在冰上。添加额外的CH2Cl2(50mL)，将混合物搅拌至冰融解。分离层，用盐水(50mL)洗涤有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(R)-N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(5mg,3％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67
(s,1H),8.41(s,1H),8.03-8.13(m,2H),7.68(s,1H),7.32(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝ 1.3,8.3Hz,1H),5.83(m,1H),5.72(m,1H),5.48(s,2H),4.40(br s,1H),1.95–
2.03(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.54–1.62(m,2H)；LCMS(ESI)m/z380(M+H)+。
的混合物在-78℃和氩气下添加二乙基氨基三氟化硫(63μL,0.5mmol)。将混合物搅拌3小时后，添加额外的二乙基氨基三氟化硫(63μL,0.5mmol)。再将混合物搅拌3小时后，将其倾倒在冰上。添加额外的CH2Cl2(50mL)，将混合物搅拌至冰融解。分离层，用盐水(50mL)洗涤有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的(R)-N-(环己-2-烯-1-基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(5mg,3％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67
(s,1H),8.41(s,1H),8.03-8.13(m,2H),7.68(s,1H),7.32(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝ 1.3,8.3Hz,1H),5.83(m,1H),5.72(m,1H),5.48(s,2H),4.40(br s,1H),1.95–
2.03(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.54–1.62(m,2H)；LCMS(ESI)m/z380(M+H)+。
[3152] 实施例177
[3153] (1R,2R)-2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3154]
[3155] 采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以6-溴哒嗪-3-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
丙醛，获得成为浅黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(25mg,28％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.09(d,J＝9.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(s, 1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝
9.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(br s,1H),4.29(s,2H),3.47-3.59(m,2H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.86-1.92(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.11-1.3+
4(m,4H).LCMS(ESI)m/z458,460(M+H)。
丙醛，获得成为浅黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(25mg,28％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.09(d,J＝9.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(s, 1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝
9.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(br s,1H),4.29(s,2H),3.47-3.59(m,2H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.86-1.92(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.11-1.3+
4(m,4H).LCMS(ESI)m/z458,460(M+H)。
[3156] 实施例178
[3157] (1R,2R)-2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3158]
[3159] 采用 与 实施 例117 步骤6 所述 类 似的 步 骤，分 别 以6-(1-甲 基 哌啶-4-基) 哒 嗪-3-胺(参 考 US4104385A1,1978)和 来 自 实 施 例153步 骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例
117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成
为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(40mg,28％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝9.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.33(br s,1H),7.24(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.13(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.10(d,J ＝ 9.8Hz,1H),4.77(br s,1H),4.16(s,2H),3.44-3.51(m,4H),3.34(td,J ＝ 4.6,9.0Hz,2H),2.37-2.46(m,4H),2.21(s,3H),1.98-2.08(m,1H),1.87-1.94(m,1H),1.53-1.70(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z478(M+H)。
117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成
为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(40mg,28％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝9.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.33(br s,1H),7.24(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.13(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.10(d,J ＝ 9.8Hz,1H),4.77(br s,1H),4.16(s,2H),3.44-3.51(m,4H),3.34(td,J ＝ 4.6,9.0Hz,2H),2.37-2.46(m,4H),2.21(s,3H),1.98-2.08(m,1H),1.87-1.94(m,1H),1.53-1.70(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z478(M+H)。
[3160] 实施例179
[3161] (反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[3162]
[3163] 步骤1:向搅拌中的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐(0.5g,2.8mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液在0℃和氩气下逐滴添加氢化铝锂(2M THF溶液,5.6mL,11mmol)。
将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，再搅拌1小时。然后将混合物在密封管中85℃下加热12小时。将混合物冷却至0℃，缓慢添加H2O(600μL)，然后添加1M aq NaOH(1.2mL)和H2O(1.8mL)。用CH2Cl2(50mL)稀释该混合物，并室温搅拌30分钟。 过滤该混合物，减压浓缩滤出液得到成为白色固体的(反式-4-氨基环己基)甲醇(323mg,90％)，其无需进一步纯化。
将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，再搅拌1小时。然后将混合物在密封管中85℃下加热12小时。将混合物冷却至0℃，缓慢添加H2O(600μL)，然后添加1M aq NaOH(1.2mL)和H2O(1.8mL)。用CH2Cl2(50mL)稀释该混合物，并室温搅拌30分钟。 过滤该混合物，减压浓缩滤出液得到成为白色固体的(反式-4-氨基环己基)甲醇(323mg,90％)，其无需进一步纯化。
[3164] 步骤2:采用与实施例162步骤5所述类似的步骤，以(反式-4-氨基环己基)甲醇替换实施例162所用的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐，合成得到成为白色粉末的(反式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己基)甲醇(43mg,36％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(t,J
＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.95(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.66(d,J ＝
1.2Hz,1H),7.31(m,1H),7.22(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.40(t,J ＝
5.2Hz,1H),3.58(m,1H),3.22(m,2H),2.00–2.07(m,2H),1.73–1.80(m,2H),1.32(m,1H),+
1.13-1.25(m,2H),0.92-1.03(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
1
氨基)环己基)甲醇(43mg,36％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(t,J
＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.95(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.66(d,J ＝
1.2Hz,1H),7.31(m,1H),7.22(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.40(t,J ＝
5.2Hz,1H),3.58(m,1H),3.22(m,2H),2.00–2.07(m,2H),1.73–1.80(m,2H),1.32(m,1H),+
1.13-1.25(m,2H),0.92-1.03(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
[3165] 实施例180
[3166] (顺式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[3167]
[3168] 步骤1:采用与实施例179步骤1所述类似的步骤，以顺式-4-氨基环己烷羧酸替换实施例179所用的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐，合成得到成为白色粉末的(顺式-4-氨基环己基)甲醇(301mg,86％)。
[3169] 步骤2:采用与实施例162步骤5所述类似的步骤，以(顺式-4-氨基环己基)甲醇替换实施例162所用的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐，合成得到成为
白色粉末的(顺式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基) 甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基 )氨基)环 己基)甲 醇(26mg,21％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.67(s,1H),8.41(t,J ＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.5,9.4Hz,1H),7.98(d,J ＝
7.1Hz,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.30(m,1H),7.23(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),3.96(m,1H),3.26(t,J＝5.4Hz,2H),1.70–1.78(m,2H),1.4–+
1.60(m,5H),1.28–1.38(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
白色粉末的(顺式-4-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基) 甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基 )氨基)环 己基)甲 醇(26mg,21％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.67(s,1H),8.41(t,J ＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.5,9.4Hz,1H),7.98(d,J ＝
7.1Hz,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.30(m,1H),7.23(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),3.96(m,1H),3.26(t,J＝5.4Hz,2H),1.70–1.78(m,2H),1.4–+
1.60(m,5H),1.28–1.38(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
[3170] 实施例181
[3171] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((1R,2R)-2-(甲基硫)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[3172]
[3173] 步骤1:向搅拌中的来自实施例162的(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(517mg,1.3mmol)、
TEA(194μL,1.4mmol)和CH2Cl2(15mL)的混合物在室温和氩气下添加甲烷磺酰氯
(152μL,2.0mmol)。将混合物搅拌15小时后，添加TEA(194μL,1.4mmol)和甲烷磺酰氯(152μL,2.0mmol)。另外搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释混合物，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)搅拌30分钟。分层，用盐水(50mL)洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为透明油的(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己基甲烷磺酸酯(274mg,44％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.39(t,J＝ 1.8Hz,1H),8.16(d,J ＝ 7.4Hz,1H),8.04(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.66(d,J ＝
1.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.98(m,1H),4.06(m,1H),2.99(s,3H),2.01(m,1H),1.54–1.72(m,4H),1.34–1.50(m,3H)；LCMS(ESI)+
m/z476(M+H)。
TEA(194μL,1.4mmol)和CH2Cl2(15mL)的混合物在室温和氩气下添加甲烷磺酰氯
(152μL,2.0mmol)。将混合物搅拌15小时后，添加TEA(194μL,1.4mmol)和甲烷磺酰氯(152μL,2.0mmol)。另外搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释混合物，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)搅拌30分钟。分层，用盐水(50mL)洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％己烷至100％EtOAc梯度洗脱)纯化残留物得到成为透明油的(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己基甲烷磺酸酯(274mg,44％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.39(t,J＝ 1.8Hz,1H),8.16(d,J ＝ 7.4Hz,1H),8.04(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.66(d,J ＝
1.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.98(m,1H),4.06(m,1H),2.99(s,3H),2.01(m,1H),1.54–1.72(m,4H),1.34–1.50(m,3H)；LCMS(ESI)+
m/z476(M+H)。
[3174] 步骤2:将搅拌中的1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基甲烷磺酸酯(100mg,0.2mmol)和甲硫醇钠
(74mg,1.0mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物室温搅拌2小时。以水(5％CH3CN,0.05％
HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为
固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的6-((6-氟-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((1R,2R)-2-(甲基硫)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(5mg,4％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),8.04-8.11(m,2H),7.67(s,1H),7.30(m,1H),7.23(m,1H),5.48(s,2H),3.72(m,1H),2.56(m,1H),1.99–
2.08(m,5H),1.63–1.71(m,2H),1.41–1.51(m,1H),1.21–1.36(m,3H)；LCMS(ESI)m/+
z428(M+H)。
(74mg,1.0mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物室温搅拌2小时。以水(5％CH3CN,0.05％
HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为
固定相，通过反相制备HPLC纯化残留物得到成为白色粉末的6-((6-氟-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((1R,2R)-2-(甲基硫)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺
1
(5mg,4％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),8.04-8.11(m,2H),7.67(s,1H),7.30(m,1H),7.23(m,1H),5.48(s,2H),3.72(m,1H),2.56(m,1H),1.99–
2.08(m,5H),1.63–1.71(m,2H),1.41–1.51(m,1H),1.21–1.36(m,3H)；LCMS(ESI)m/+
z428(M+H)。
[3175] 实施例182
[3176] (1R,2R)-2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3177]
[3178] 步骤1:向搅拌中的氧杂环丁烷-3-醇(0.85g,11.5mmol)在DCM(38mL)中的混合物添加TEA(3.3mL,23mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(2.7g,13.8mmol)。将反应混
合物室温搅拌15小时。在水和DCM之间分配该混合物。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的30％DCM至100％DCM梯度洗脱)
1
纯化残留物得到成为白色固体的氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(1.3g,50％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),5.30(m,1H),4.66–+
4.74(m,4H),2.46(s,3H)；LCMS(ESI)m/z229(M+H)。
合物室温搅拌15小时。在水和DCM之间分配该混合物。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于石油醚的30％DCM至100％DCM梯度洗脱)
1
纯化残留物得到成为白色固体的氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(1.3g,50％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),5.30(m,1H),4.66–+
4.74(m,4H),2.46(s,3H)；LCMS(ESI)m/z229(M+H)。
[3179] 步骤2:将搅拌中的来自实施例171步骤1的1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-5-醇(100mg,0.23mmol)、来自前一步骤的氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯
(420mg,1.84mmol)、Cs2CO3(225mg,0.69mmol)、碘化钠(276mg,0.69mmol)和NMP(4mL)的混合物在145℃下加热15小时。用EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用40:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的(3aR,7aR)-2,2-二甲基-3-(6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]噁唑(35mg,31％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.90(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.17–7.20(m,2H),6.94(s,1H),6.8
4(m,1H),5.35(s,2H),5.24(m,1H),5.00(m,2H),4.79(m,2H),3.66(m,1H),3.08(m,1H),2.
81(m,1H),2.15(m,1H),1.84–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.30–1.45(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z491(M+H)。
唑-5-醇(100mg,0.23mmol)、来自前一步骤的氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯
(420mg,1.84mmol)、Cs2CO3(225mg,0.69mmol)、碘化钠(276mg,0.69mmol)和NMP(4mL)的混合物在145℃下加热15小时。用EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用40:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的(3aR,7aR)-2,2-二甲基-3-(6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]噁唑(35mg,31％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.90(s,1H),7.58(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.17–7.20(m,2H),6.94(s,1H),6.8
4(m,1H),5.35(s,2H),5.24(m,1H),5.00(m,2H),4.79(m,2H),3.66(m,1H),3.08(m,1H),2.
81(m,1H),2.15(m,1H),1.84–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.30–1.45(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z491(M+H)。
[3180] 步骤3:采用与实施例172步骤2类似的步骤，以来自本实施例步骤2的(3aR,7aR)-2,2-二 甲 基-3-(6-((5-(氧 杂 环 丁 烷-3-氧 基)-1H-苯 并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]噁唑替换实施例172中所用的
2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙醇，获得成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
1
环 己 醇 (20mg,50 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.49(s,1H),7.34–
7.37(m,2H),7.19(m,1H),6.82–6.89(m,2H), 5.44(s,2H),5.28(t,J＝8.4Hz,1H),5.00–
5.04(m,2H),4.67–4.71(m,2H),3.57(m,1H),3.44(m,1H),2.08(m,1H),2.00(m,1
+
H),1.70–1.77(m,2H),1.29–1.41(m,4H)；LCMS(ESI)m/z451(M+H)。
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]噁唑替换实施例172中所用的
2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙醇，获得成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
1
环 己 醇 (20mg,50 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.49(s,1H),7.34–
7.37(m,2H),7.19(m,1H),6.82–6.89(m,2H), 5.44(s,2H),5.28(t,J＝8.4Hz,1H),5.00–
5.04(m,2H),4.67–4.71(m,2H),3.57(m,1H),3.44(m,1H),2.08(m,1H),2.00(m,1
+
H),1.70–1.77(m,2H),1.29–1.41(m,4H)；LCMS(ESI)m/z451(M+H)。
[3181] 实施例183
[3182] (1R,2R)-2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3183]
[3184] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以4-碘-2-硝基苯胺替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，合成得到成为黄色固体的4-碘-N-((2-(甲基
1
硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(5.7g,66％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(br s,1H),7.85(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.36(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.58(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.63(d,J ＝
2+
5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z458(M+H) 。
1
硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(5.7g,66％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(br s,1H),7.85(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.36(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.58(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.63(d,J ＝
2+
5.7Hz,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z458(M+H) 。
[3185] 步骤2:采用与实施例129步骤2类似的步骤，以来自本实施例步骤1的4-碘-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺替换实施例129中所用
的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，获得成为黄色固体
1
的4-碘-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(4.89g,92％)。
+
LCMS(ESI)m/z428(M+H)。
的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，获得成为黄色固体
1
的4-碘-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(4.89g,92％)。
+
LCMS(ESI)m/z428(M+H)。
[3186] 步骤3:采用与实施例130步骤3类似的步骤，以来自本实施例步骤2的1
4-碘-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例130
1
中所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二
胺，获得成为橙色固体的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
1
并 [d] 噻 唑 (3g,60 ％ )。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.48–7.53(m,2H),7.24(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.04(d,J ＝
+
8.4Hz,1H),5.43(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
4-碘-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例130
1
中所用的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二
胺，获得成为橙色固体的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
1
并 [d] 噻 唑 (3g,60 ％ )。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.48–7.53(m,2H),7.24(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.04(d,J ＝
+
8.4Hz,1H),5.43(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
[3187] 步骤4:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤3的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例130
中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑，获得成为黄褐色固体的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰
1
基)苯并[d]噻唑(2.79g,90％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz, 1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J+
＝8.4Hz,1H),5.51(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z454(M+H)。
中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
唑，获得成为黄褐色固体的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰
1
基)苯并[d]噻唑(2.79g,90％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz, 1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J+
＝8.4Hz,1H),5.51(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z454(M+H)。
[3188] 步骤5:采用与实施例130步骤5类似的步骤，以来自本实施例步骤4的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替
换实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为褐色固体的((1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(1.78g,57％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.46(d,J ＝ 8.45Hz,1H),7.44(d,J ＝
9.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.03(d,J ＝ 8.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.52(m,1H),3.44(m,1H),2.04–2.16(m,2H),1.68–2.73(m,2H),1.18–1.42(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z505(M+H)。
换实施例130中所用的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑，获得成为褐色固体的((1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(1.78g,57％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.46(d,J ＝ 8.45Hz,1H),7.44(d,J ＝
9.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.03(d,J ＝ 8.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.52(m,1H),3.44(m,1H),2.04–2.16(m,2H),1.68–2.73(m,2H),1.18–1.42(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z505(M+H)。
[3189] 步骤6:采用与实施例174所述类似的步骤，以4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二 氧杂环 戊硼 烷替换 实施 例174所用 的2-(3,6-二氢-2H-吡
喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体的
(1R,2R)-2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨 基 ) 环 己 醇 (64mg,20 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.95(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.38(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.19(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.77(d,J ＝
18.0Hz,1H),5.45(s,2H),5.16(d,J＝11.1Hz,1H),4.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(m,1H),3.27(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.60–1.62(m,2H),1.20–1.24(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z405(M+H)。
喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体的
(1R,2R)-2-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨 基 ) 环 己 醇 (64mg,20 ％ )。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.95(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.38(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.19(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.77(d,J ＝
18.0Hz,1H),5.45(s,2H),5.16(d,J＝11.1Hz,1H),4.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(m,1H),3.27(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.60–1.62(m,2H),1.20–1.24(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z405(M+H)。
[3190] 实施例184
[3191] (1R,2R)-2-((6-((5-(环己-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3192]
[3193] 采用与实施例174所述类似的步骤，以2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环 戊硼 烷替换 实施 例174所用 的2-(3,6-二氢-2H- 吡
喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体的
(1R,2R)-2-((6-((5-( 环 己 -1- 烯 -1- 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -1- 基 ) 甲 基 )苯 并 [d] 噻 唑 -2- 基 ) 氨 基 ) 环 己 醇 (80mg,30 ％ )。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.94(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.60(d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.45(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,2H),7.18(m,1H),6.08(d,J ＝ 4.5Hz,1H),5.44(s,2H),
4.72(d,J ＝ 5.4Hz,1H),3.51(m,1H),3.37(m,1H),2.39–2.45(m,2H),2.13–
2.20(m,2H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),1.80–1.83(m,2H),1.56–1.66(m,4H),1.11–+
1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/z459(M+H)。
喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体的
(1R,2R)-2-((6-((5-( 环 己 -1- 烯 -1- 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -1- 基 ) 甲 基 )苯 并 [d] 噻 唑 -2- 基 ) 氨 基 ) 环 己 醇 (80mg,30 ％ )。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.94(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.60(d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.45(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,2H),7.18(m,1H),6.08(d,J ＝ 4.5Hz,1H),5.44(s,2H),
4.72(d,J ＝ 5.4Hz,1H),3.51(m,1H),3.37(m,1H),2.39–2.45(m,2H),2.13–
2.20(m,2H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),1.80–1.83(m,2H),1.56–1.66(m,4H),1.11–+
1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/z459(M+H)。
[3194] 实施例185
[3195] (1R,2R)-2-((6-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3196]
[3197] 采用与实施例174所述类似的步骤，以(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸替换实施例174所用的-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(71mg,25％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.75(m,2H),5.48(s,2H),4.70(m,1H),3.96(s,3H),3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.03(m,1H),1.84(m,1H),1.59–+
1.62(m,2H),1.15–1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z527(M+H)。
1
(71mg,25％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.75(m,2H),5.48(s,2H),4.70(m,1H),3.96(s,3H),3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.03(m,1H),1.84(m,1H),1.59–+
1.62(m,2H),1.15–1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z527(M+H)。
[3198] 实施例186
[3199] (1R,2R)-2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3200]
[3201] 采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以6-氟吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛
替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙
醛，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(5mg,10％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝
7.4Hz,1H),7.42(d,J＝3.9Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝ 7.1,15.5Hz,1H),6.99(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.66(t,J ＝ 7.1Hz,1H),4.80(br
s,1H),4.39(br s,2H),3.50(br s,2H), 2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝10.8Hz,1H),+
1.54-1.70(m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z397(M+H)。
替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙
醛，获得成为黄色粉末的(1R,2R)-2-((6-((5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(5mg,10％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝
7.4Hz,1H),7.42(d,J＝3.9Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝ 7.1,15.5Hz,1H),6.99(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.66(t,J ＝ 7.1Hz,1H),4.80(br
s,1H),4.39(br s,2H),3.50(br s,2H), 2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝10.8Hz,1H),+
1.54-1.70(m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z397(M+H)。
[3202] 实施例187
[3203] (1R,2R)-2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3204]
[3205] 步骤1:将4-氯吡啶-2-胺(400mg,3.1mmol)和吗啉(2mL)在2mLDMA中的混合物在200℃下于微波反应器中加热5分钟。LCMS分析显示反应完全。在EtOAc和盐水之间分配混合物，用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到成为黄色固体的粗制4-吗啉代吡啶-2-胺+(350mg)。LCMS(ESI)m/z180(M+H)。
[3206] 步骤2:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以本实施例步骤1的4-吗啉代吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟
基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异
烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色粉末的
(1R,2R)-2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(50mg,31％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.75(br s,1H),4.20(s,2H),3.67-3.79(m,4H),3.50(br s,2H),3.09-3.16(m,4H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(br +
s,1H),1.55-1.71(m,2H),1.12-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z464(M+H)。
基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异
烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色粉末的
(1R,2R)-2-((6-((7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(50mg,31％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.75(br s,1H),4.20(s,2H),3.67-3.79(m,4H),3.50(br s,2H),3.09-3.16(m,4H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.86(br +
s,1H),1.55-1.71(m,2H),1.12-1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z464(M+H)。
[3207] 实施例188
[3208] (1R,2R)-2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3209]
[3210] 步骤1:将4-氯吡啶-2-胺(400mg,3.1mmol)和N-甲基哌嗪(2mL)在DMA(2mL)中的混合物在200℃下于微波反应器中加热5分钟。LCMS分析显示反应完全。在EtOAc和盐水之间分配反应混合物，用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到成为褐色固体的4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(350mg)。LCMS(ESI)m/z193(M+H)+。
[3211] 步骤2:采用与实施例117步骤6类似的步骤，分别以来自本实施例步 骤1 的4-(4-甲 基 哌 嗪-1-基 )吡 啶 -2-胺 和 来 自 实 施 例 153步 骤2 的
2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例
117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得
成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(17mg,9％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.90(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.25(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(d,J ＝ 6.9Hz,1H),6.72-6.81(m,2H),6.64(s,1H),4.
19(s,2H),3.51(br s,1H),3.31-3.37(m,2H),3.16(d,J ＝ 4.4Hz,4H),2.42(d,J ＝
4.4Hz,4H),2.21(s,3H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.83-1.87(m,1H),1.55-1.70(m,2H),1.+
10-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例
117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得
成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(17mg,9％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.90(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.25(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(d,J ＝ 6.9Hz,1H),6.72-6.81(m,2H),6.64(s,1H),4.
19(s,2H),3.51(br s,1H),3.31-3.37(m,2H),3.16(d,J ＝ 4.4Hz,4H),2.42(d,J ＝
4.4Hz,4H),2.21(s,3H),2.03(d,J＝11.8Hz,1H),1.83-1.87(m,1H),1.55-1.70(m,2H),1.+
10-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
[3212] 实施例189
[3213] ((1R,2R)-2-((6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3214]
[3215] 步骤1:采用与实施例203步骤1所述类似的步骤，以4,6-二甲基-2-硝基苯胺替换实施例203所用的4-溴-2-氟-6-硝基苯胺，获得成为固体的N-(2,4-二甲基-6-硝+基苯基)甲酰胺(746mg,64％)。LCMS(ESI)m/z195(M+H)。
[3216] 步骤2:采用与实施例203步骤2类似的步骤，以来自前一步骤的N-(2,4-二甲基-6-硝基苯基)甲酰胺替换实施例203中所用的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺，合成得到成为黄色固体的N-(2,4-二甲基-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]+
噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(1.29g,87％)。LCMS(ESI)m/z388(M+H)。
噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(1.29g,87％)。LCMS(ESI)m/z388(M+H)。
[3217] 步骤3:采用与实施例203步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的N-(2,4-二甲基-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺替换实施例203中所用的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑 -6-基)甲基)
甲酰胺，合成得到成为固体的6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑(696mg,62％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.80(d,J＝
8.4Hz,1H),7.60(d,J＝0.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.74(s,1H)+
,5.75(s,2H),2.75(s,3H),2.33(s,3H),2.33(s,3H)；LCMS(ESI)m/z340(M+H)。
甲酰胺，合成得到成为固体的6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑(696mg,62％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.80(d,J＝
8.4Hz,1H),7.60(d,J＝0.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.74(s,1H)+
,5.75(s,2H),2.75(s,3H),2.33(s,3H),2.33(s,3H)；LCMS(ESI)m/z340(M+H)。
[3218] 步骤4:采用与实施例203步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤6的6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例
203中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯
并[d]噻唑，获得成为固体的6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基
1
亚硫酰基)苯并[d]噻唑(600mg,83％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(m,1H),7.31(m,1H),7.28(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),6.74(m,1H),5.83(s+
,2H),3.05(s,3H),2.33(s,3H),2.33(s,3H)；LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
203中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯
并[d]噻唑，获得成为固体的6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基
1
亚硫酰基)苯并[d]噻唑(600mg,83％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(m,1H),7.31(m,1H),7.28(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),6.74(m,1H),5.83(s+
,2H),3.05(s,3H),2.33(s,3H),2.33(s,3H)；LCMS(ESI)m/z356(M+H)。
[3219] 步骤5:采用与实施例203步骤5类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例203中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，获得成为固体的((1R,2R)-2-((6-((5,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]1
噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,29％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.30(m,3H),6.81(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.62(s,2H),4.75(br m,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.02(m,1H),1.85(+
m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.13-1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z407(M+H)。
噻唑-2-基)氨基)环己醇(50mg,29％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.30(m,3H),6.81(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.62(s,2H),4.75(br m,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.02(m,1H),1.85(+
m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.13-1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z407(M+H)。
[3220] 实施例190
[3221] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3222]
[3223] 步骤1:采用与实施例203步骤1所述类似的步骤，以4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺替换实施例203所用的4-溴-2-氟-6-硝基苯胺，获得成为固体的N-(4-溴-2-甲基-6-硝+基苯基)甲酰胺(227mg,33％)。LCMS(ESI)m/z259和260(M+H)。
[3224] 步骤2:采用与实施例203步骤2类似的步骤，以来自前一步骤的N-(4-溴-2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺替换实施例203中所用的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺，获得成为油的N-(4-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯 并[d]噻唑-6-基)+
甲基)甲酰胺(377mg,95％)。LCMS(ESI)m/z452和454(M+H)。
甲基)甲酰胺(377mg,95％)。LCMS(ESI)m/z452和454(M+H)。
[3225] 步骤3:采用与实施例203步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的N-(4-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺替换实施例203中所用的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)
甲酰胺，获得成为固体的6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基
1
硫)苯并[d]噻唑(100mg,30％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.81(d,J＝
8.4Hz,1H),7.72(m,1H),7.62(m,1H),7.10–7.11(m,2H),5.79(s,2H),2.76(s,3H),2.37(s+
,3H)；LCMS(ESI)m/z404和406(M+H)。
甲酰胺，获得成为固体的6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基
1
硫)苯并[d]噻唑(100mg,30％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.81(d,J＝
8.4Hz,1H),7.72(m,1H),7.62(m,1H),7.10–7.11(m,2H),5.79(s,2H),2.76(s,3H),2.37(s+
,3H)；LCMS(ESI)m/z404和406(M+H)。
[3226] 步骤4:采用与实施例203步骤4类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例203中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，获
得成为固体的6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)
1
苯并[d]噻唑(60mg,58％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(m,1H),7.73(m,1H),7.31(dd,J＝ 8.6,1.6Hz,1H),7.12(m,1H),5.87(s,2H),3.05+
(s,3H),2.37(s,3H)；LCMS(ESI)m/z420和422(M+H)。
得成为固体的6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)
1
苯并[d]噻唑(60mg,58％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(m,1H),7.73(m,1H),7.31(dd,J＝ 8.6,1.6Hz,1H),7.12(m,1H),5.87(s,2H),3.05+
(s,3H),2.37(s,3H)；LCMS(ESI)m/z420和422(M+H)。
[3227] 步骤5:采用与实施例203步骤5类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例203中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并
[d]噻唑，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(9mg,13％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.34(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝1.0Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),7.10(s,1H),6.83(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),5.66(s,2H),4.76(br m,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.42(s,3H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.13-1.32(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z471和473(M+H)。
[d]噻唑，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(9mg,13％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.34(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝1.0Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),7.10(s,1H),6.83(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),5.66(s,2H),4.76(br m,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.42(s,3H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.13-1.32(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z471和473(M+H)。
[3228] 实施例191
[3229] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-苯基苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[3230]
[3231] 采用与实施例162步骤5类似的步骤，以苯胺替换实施例162中所用的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐，合成得到成为白色粉末的6-((6-氟-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡 啶 -3-基)甲 基)-N-苯 基 苯 并 [d]噻 唑-2-胺 (38mg,23 ％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),8.71(s,1H),8.42(m,1H),8.09(dd,J ＝
2.5,9.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.73–7.77(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.37(m,3H+
),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H)；LCMS(ESI)m/z376(M+H)。
1
并[4,5-b]吡 啶 -3-基)甲 基)-N-苯 基 苯 并 [d]噻 唑-2-胺 (38mg,23 ％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),8.71(s,1H),8.42(m,1H),8.09(dd,J ＝
2.5,9.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.73–7.77(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.37(m,3H+
),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),5.55(s,2H)；LCMS(ESI)m/z376(M+H)。
[3232] 实施例192
[3233] ((1R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[3234]
[3235] 步骤1:将(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸在1:1TFA:CH2Cl2(6mL)溶液中的混合物室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩。用乙醚(50mL)研磨残留物，过滤收集所得固体得到成为白色固体的(1R,3R)-3-氨基环己烷羧酸三氟乙酸酯(253mg,86％)，其无需进一步纯化。
[3236] 步骤2:采用与实施例179步骤1所述类似的步骤，以(1R,3R)-3-氨基环己烷羧酸三氟乙酸酯替换实施例179所用的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐，合成得到成为白色粉末的((1R,3R)-3-氨基环己基)甲醇(213mg,75％)。
[3237] 步骤3:采用与实施例162步骤5所述类似的步骤，以前一步骤的((1R,3R)-3-氨基环己基)甲醇替换实施例162所用的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐，合成得到成为白色粉末的((1R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
并[d]噻唑-2-基 )氨基)环 己基)甲 醇(17mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.68(s,1H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝2.5,9.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.31(m,1H),7.23(dd,J＝ 1.5,8.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.43(m1H),3.65(m,1H),3.17–3.28(m,2H),1.95–2.10(m,2H),1.61–1.79(m,2H),1.49(m,1H),1.31(m,1H+
),1.08(m,1H),0.75–0.90(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
并[d]噻唑-2-基 )氨基)环 己基)甲 醇(17mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.68(s,1H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝2.5,9.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.31(m,1H),7.23(dd,J＝ 1.5,8.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.43(m1H),3.65(m,1H),3.17–3.28(m,2H),1.95–2.10(m,2H),1.61–1.79(m,2H),1.49(m,1H),1.31(m,1H+
),1.08(m,1H),0.75–0.90(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
[3238] 实施例193
[3239] (1R,2S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3240]
[3241] 采用与实施例232步骤5类似的步骤，用实施例70步骤4的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例232所
用的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，获
得成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(15mg,14％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.68(s,1H),8.41(t,J ＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.5,9.4Hz,1H),7.94(d,J ＝
7.9Hz,1H),7.66(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(dd,J ＝ 1.4,8.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.54(br s,1H),4.44(br s,1H),3.93(m,1H),3.79(m,1H),3.39(m,1H),1.91(m,1+
H),1.52–1.69(m,2H),1.33–1.43(m,2H),1.19(m,1H)；LCMS(ESI)m/z414(M+H)。
用的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑，获
得成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(15mg,14％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.68(s,1H),8.41(t,J ＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.5,9.4Hz,1H),7.94(d,J ＝
7.9Hz,1H),7.66(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(dd,J ＝ 1.4,8.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.54(br s,1H),4.44(br s,1H),3.93(m,1H),3.79(m,1H),3.39(m,1H),1.91(m,1+
H),1.52–1.69(m,2H),1.33–1.43(m,2H),1.19(m,1H)；LCMS(ESI)m/z414(M+H)。
[3242] 实施例194
[3243] ((1S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己基)甲醇的制备
[3244]
[3245] 步骤1:采用与实施例192步骤1所述类似的步骤，以(1S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸替换实施例192所用的(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸，合成得到成为白色粉末的(1S,3R)-3-氨基环己烷羧酸三氟乙酸酯(275mg,94％)。
[3246] 步骤2:采用与实施例179步骤1所述类似的步骤，以前一步骤的(1S,3R)-3-氨基环己烷羧酸三氟乙酸酯替换实施例179所用的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐，合成得到成为白色粉末的((1S,3R)-3-氨基环己基)甲醇(157mg,59％)。
[3247] 步骤3:采用与实施例162步骤5所述类似的步骤，以前一步骤的((1S,3R)-3-氨基环己基)甲醇替换实施例162所用的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐，合成得到成为白色粉末的((1S,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻 唑 -2-基)氨 基 )环 己 基) 甲 醇(15mg,8 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝2.5,9.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.31(m,1H),7.23(dd,J＝ 1.5,8.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.43(m1H),3.65(m,1H),3.17–3.28(m,2H),1.95 –2.10(m,2H),1.61–1.79(m,2H),1.49(m,1H),1.31(m,1H+
),1.08(m,1H),0.75–0.90(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
1
并[d]噻 唑 -2-基)氨 基 )环 己 基) 甲 醇(15mg,8 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝2.5,9.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.31(m,1H),7.23(dd,J＝ 1.5,8.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.43(m1H),3.65(m,1H),3.17–3.28(m,2H),1.95 –2.10(m,2H),1.61–1.79(m,2H),1.49(m,1H),1.31(m,1H+
),1.08(m,1H),0.75–0.90(m,2H)；LCMS(ESI)m/z412(M+H)。
[3248] 实施例195
[3249] 6-氯-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈的制备
[3250]
[3251] 步骤1:将5-氯-2-硝基苯胺(6.0g,34.88mmol)和NBS(6.06g,34.0mmol)在HOAc(240mL)中的混合物在130℃下搅拌1小时。将反应混合物注入水中。过滤收集沉淀物，用石油醚洗涤得到成为浅褐色固体的4-溴-5-氯-2-硝基苯胺(8.25g,96.5％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.62(br s,2H),7.29(s,1H).LCMS(ESI)m/
+
z251(M+H)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.62(br s,2H),7.29(s,1H).LCMS(ESI)m/
+
z251(M+H)。
[3252] 步骤2:向来自前一步骤的4-溴-5-氯-2-硝基苯胺(550mg,2.19mmol)和TFA(2.26mL)的DCM(10mL)溶液在-15℃下添加NaBH(OAc)3(1.39g,5.37mmol)。然后向混合物中添加2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-甲醛(465mg,2.41mmol)的DCM(6mL)溶液。添
加完成后，将混合物在-10℃-0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用5:1至
2:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的4-溴-5-氯-N-((2-(甲基
1
硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(451mg,48.2％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,1H),8.34(s,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.37(d,J ＝
+
6.9Hz,1H),7.19(s,1H),4.76(d,J＝6.3Hz,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z428(M+H)。
加完成后，将混合物在-10℃-0℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用H2O、aq NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用5:1至
2:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的4-溴-5-氯-N-((2-(甲基
1
硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(451mg,48.2％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,1H),8.34(s,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.37(d,J ＝
+
6.9Hz,1H),7.19(s,1H),4.76(d,J＝6.3Hz,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/z428(M+H)。
[3253] 步骤3:向搅拌中的4-溴-5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(451mg,1.06mmol)的甲醇(80mL)和DCM(80mL)溶液添加披钯活性
碳(100mg)。将混合物在氢气下搅拌2小时，过滤并减压浓缩得到成为浅黄色固体的
1
4-溴-5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(415mg,98.6％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.60(m,2H),7.35(d,J ＝ 8.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.4
1(s,1H),5.64(t,1H),5.03(s,2H),4.40(d,J ＝ 6.0Hz,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z399(M+H)。
碳(100mg)。将混合物在氢气下搅拌2小时，过滤并减压浓缩得到成为浅黄色固体的
1
4-溴-5-氯-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(415mg,98.6％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.60(m,2H),7.35(d,J ＝ 8.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.4
1(s,1H),5.64(t,1H),5.03(s,2H),4.40(d,J ＝ 6.0Hz,2H),2.74(s,3H).LCMS(ESI)m/+
z399(M+H)。
[3254] 步骤4:将4-溴-5-氯-N1-((2-(甲基硫)苯并[d]噁唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(622mg,2.40mmol)、三乙氧基甲烷(5mL)和HCOOH(0.08mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。用硅胶层析(用1:1石 油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅褐色固体的6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并
1
[d]噁唑(607mg,84.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝6.6Hz,1H),5.60(s,2H),2.73(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
1
[d]噁唑(607mg,84.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝6.6Hz,1H),5.60(s,2H),2.73(s,3H).+
LCMS(ESI)m/z408(M+H)。
[3255] 步骤5:将6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噁唑(554mg,1.80mmol)和m-CPBA(403mg,2.34mmol)的DCM(18mL)溶液在0℃下
搅拌3小时。用aq Na2S2O3和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的
6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑
1
(510mg,87.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H),5.69(s,2H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z424(M+H)。
搅拌3小时。用aq Na2S2O3和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的
6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑
1
(510mg,87.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H),5.69(s,2H),3.18(s,3H).LCMS(ESI)+
m/z424(M+H)。
[3256] 步骤6:将6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噁唑(460mg,1.08mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(245mg,2.13mmol)和
DIEA(366mg,2.84mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
1
苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(470mg,82.3％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.82(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.48(s,2H),4.68(d,J＝4.2Hz,1H)，3.33(br s,2H),1.91(br s,2H),1.63(br s,2H),1.25(br s,4H).+
LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
DIEA(366mg,2.84mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
1
苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(470mg,82.3％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.82(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.48(s,2H),4.68(d,J＝4.2Hz,1H)，3.33(br s,2H),1.91(br s,2H),1.63(br s,2H),1.25(br s,4H).+
LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
[3257] 步骤7:将(1R,2R)-2-((6-((5-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基)环己醇(215mg,0.45mmol)、Zn(CN)2(327mg,2.71mmol)、
Pd2(dba)3(82mg,0.09mmol)和dppf(100mg,0.18mmol)在DMA(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(20mL)并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。
用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的6-氯-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(25mg,13.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ
8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(s,1H),5.53(s,2H),4.68(d,J＝4.5Hz,1H),3.38-3.31(m, 2H),1.92-1.86(m,2H),1.65-1.60(m,2H+
),1.27-1.19(m,4H).LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
Pd2(dba)3(82mg,0.09mmol)和dppf(100mg,0.18mmol)在DMA(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(20mL)并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。
用水和盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化该残留物得到成为白色固体的6-氯-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噁
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(25mg,13.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ
8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(s,1H),5.53(s,2H),4.68(d,J＝4.5Hz,1H),3.38-3.31(m, 2H),1.92-1.86(m,2H),1.65-1.60(m,2H+
),1.27-1.19(m,4H).LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
[3258] 实施例196
[3259] 2-((1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙腈的制备
[3260]
[3261] 步骤1:采用与实施例171步骤3类似的步骤，以碘乙腈替换实施例171中所用的4-(2-碘乙基)吗啉，获得成为黄色固体的2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)1
乙腈(42mg,25％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–
7.40(m,2H),7.16–7.26(m,2H),6.95(m,1H),5.38(s,2H),4.79(s,2H),3.65(m,1H),3.0
8(m,1H),2.80(m,1H),2.17(m,1H),1.82–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.64(s,3H),1.33–
1.39(m,4H)。
乙腈(42mg,25％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–
7.40(m,2H),7.16–7.26(m,2H),6.95(m,1H),5.38(s,2H),4.79(s,2H),3.65(m,1H),3.0
8(m,1H),2.80(m,1H),2.17(m,1H),1.82–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.64(s,3H),1.33–
1.39(m,4H)。
[3262] 步骤2:采用与实施例171步骤4类似的步骤，以2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并[d]噁唑-3(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙腈替换实施例171中所用的(3aR,7aR)-2,2-二甲基-3-(6-((5-(2-吗
啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]
噁唑，获得成为白色固体的2-((1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙腈(31mg,68％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.48(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.29(m,1H),7.20(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.16(dd,J ＝ 8.1,1.5Hz,1H),6.96(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),5.36(s,2H),5.21(m,1H),4.80(s,2H),3.83(br m,1H),3.61(br m,1H),3.47(m,1H),2.08–
+
2.18(m,2H),1.75–1.79(m,2H),1.24–1.44(m,4H).LCMS(ESI)m/z434(M+H)。
啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)八氢苯并[d]
噁唑，获得成为白色固体的2-((1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧)乙腈(31mg,68％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.48(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.29(m,1H),7.20(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.16(dd,J ＝ 8.1,1.5Hz,1H),6.96(dd,J ＝ 8.7,2.4Hz,1H),5.36(s,2H),5.21(m,1H),4.80(s,2H),3.83(br m,1H),3.61(br m,1H),3.47(m,1H),2.08–
+
2.18(m,2H),1.75–1.79(m,2H),1.24–1.44(m,4H).LCMS(ESI)m/z434(M+H)。
[3263] 实施例197
[3264] 6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[3265]
[3266] 采用与实施例191所述类似的步骤，以2-甲氧基苯胺替换实施例191中所用的苯胺，获得成为白色固体的6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲
1
基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(45mg,15％)。H NMR(500MHz,CDCl3)
δ9.84(s,1H),8.71(s,1H),8.35–8.46(m,2H),8.08(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H)
,7.78(s,1H),7.50(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.31(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,1H),6.91–
+
7.10(m,3H),5.53(s,2H),3.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z407(M+H)。
1
基)-N-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(45mg,15％)。H NMR(500MHz,CDCl3)
δ9.84(s,1H),8.71(s,1H),8.35–8.46(m,2H),8.08(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H)
,7.78(s,1H),7.50(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.31(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,1H),6.91–
+
7.10(m,3H),5.53(s,2H),3.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z407(M+H)。
[3267] 实施例198
[3268] N-((1R,2R)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[3269]
[3270] 向搅拌中的来自实施例162的(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-3- 基) 甲 基 )苯 并 [d]噻 唑-2- 基) 氨 基) 环 己 醇 (282mg,0.7mmol)、DIEA(247μL,1.4mmol)和CH2Cl2(15mL)的 混合 物在0 ℃和 氩气 下添 加磺 酰 氯(142mg,2.0mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌15小时，然后在60℃下搅拌15小时。
将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物
为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC直接纯化。通过在CH2Cl2(5mL)中研磨进一步纯化该产物，得到成为白色固体的N-((1R,2R)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(29mg,10％)。
1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J ＝ 8.4Hz,1H),8.07(dd,J ＝
2.6,9.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.33(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.24(dd,J ＝ 1.4,8.2Hz,1H),5.4
8(s,2H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.63–1.75(m,3H),1.29–+
1.41(m,3H)；LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物
为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC直接纯化。通过在CH2Cl2(5mL)中研磨进一步纯化该产物，得到成为白色固体的N-((1R,2R)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(29mg,10％)。
1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J ＝ 8.4Hz,1H),8.07(dd,J ＝
2.6,9.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.33(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.24(dd,J ＝ 1.4,8.2Hz,1H),5.4
8(s,2H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.63–1.75(m,3H),1.29–+
1.41(m,3H)；LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
[3271] 实施例199
[3272] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇的制备
[3273]
[3274] 采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以4-(2-氨基吡啶-4-基)环己醇和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并
[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基
硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色固体的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环
己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇
1
(30mg,22％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.25(d,J＝
8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.74(br s,1H),4.18(s,2H),3.63(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),3.54(d,J＝12.8Hz,2H),3.31-3.37(m,4H),2.80-2.93(m,2H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.88-1.92(m,1H),1.74-1.83(m+
,2H),1.56-1.70(m,2H),1.38-1.50(m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z478(M+H)。
[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基
硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色固体的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环
己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇
1
(30mg,22％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.25(d,J＝
8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.74(br s,1H),4.18(s,2H),3.63(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),3.54(d,J＝12.8Hz,2H),3.31-3.37(m,4H),2.80-2.93(m,2H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.88-1.92(m,1H),1.74-1.83(m+
,2H),1.56-1.70(m,2H),1.38-1.50(m,2H),1.10-1.37(m,4H).LCMS(ESI)m/z478(M+H)。
[3275] 实施例200
[3276] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮的制备
[3277]
[3278] 步骤1:采用与实施例73所述类似的步骤，以4-碘吡啶-2-胺替换实施例73中所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为黄色固体的1-(2-氨基吡啶-4-基)乙酮(398mg,64％)。+
LCMS(ESI)m/z137(M+H)。
LCMS(ESI)m/z137(M+H)。
[3279] 步骤2:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以本实施例步骤1的1-(2-氨基吡啶-4-基)乙酮和2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]
噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色粉末的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)
氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(80mg,35％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.29(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.4Hz,
1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.28(br s,1H),7.27(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.09(d,J ＝
8.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.51(br s,1H),2.62(s,3H),2.03(d,J＝
11.3Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.8Hz,1H),1.55-1.70(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z421(M+H)。
噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为黄色粉末的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)
氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(80mg,35％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.29(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.4Hz,
1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.28(br s,1H),7.27(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.09(d,J ＝
8.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.51(br s,1H),2.62(s,3H),2.03(d,J＝
11.3Hz,1H),1.87(d,J ＝ 10.8Hz,1H),1.55-1.70(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z421(M+H)。
[3280] 实施例201
[3281] (1R,2R)-2-((6-((7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3282]
[3283] 向搅拌中的来自实施例200的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(40mg,0.095mmol)的MeOH溶液室温添加NaBH4。30分钟后，添加3N HCl，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相HPLC纯化该混合物得到成为白色粉末的(1R,2R)-2-((6-((7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡
1
啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(23mg,58％)(23mg,58％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.07(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.84(d,J＝ 7.4Hz,1H),5.30(br s,1H),4.72(q,J ＝ 6.4Hz,2H),4.26(s,2H),3.50(br
s,1H),2.03(d,J ＝ 11.8Hz,1H),1.82-1.87(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.32(d,J ＝
+
6.9Hz,3H),1.10-1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
1
啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(23mg,58％)(23mg,58％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.87(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.07(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.84(d,J＝ 7.4Hz,1H),5.30(br s,1H),4.72(q,J ＝ 6.4Hz,2H),4.26(s,2H),3.50(br
s,1H),2.03(d,J ＝ 11.8Hz,1H),1.82-1.87(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.32(d,J ＝
+
6.9Hz,3H),1.10-1.30(m,4H).LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
[3284] 实施例202
[3285] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮肟的制备
[3286]
[3287] 向搅拌中的来自实施例200的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(40mg,0.095mmol)的
EtOH(2mL)溶液室温添加羟基胺盐酸盐(120mg，过量)和吡啶(200μL，过量)。将混合物在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相HPLC纯化得到成为黄色粉末的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮肟(23mg,61％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ11.46(br s,1H),8.13(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.90(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),7.08(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.44-6.58(m,1H),5.89(s,1H),4.78(d,J ＝
2.5Hz,1H),4.29(s,2H),3.50(br s,1H),2.18(s,3H),2.04(d,J ＝ 12.3Hz,1H),1.87(d,J+
＝10.8Hz,1H),1.56-1.67(m,2H),1.15-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/z436(M+H)。
EtOH(2mL)溶液室温添加羟基胺盐酸盐(120mg，过量)和吡啶(200μL，过量)。将混合物在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相HPLC纯化得到成为黄色粉末的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)
1
甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮肟(23mg,61％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ11.46(br s,1H),8.13(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.90(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),7.08(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.44-6.58(m,1H),5.89(s,1H),4.78(d,J ＝
2.5Hz,1H),4.29(s,2H),3.50(br s,1H),2.18(s,3H),2.04(d,J ＝ 12.3Hz,1H),1.87(d,J+
＝10.8Hz,1H),1.56-1.67(m,2H),1.15-1.32(m,4H).LCMS(ESI)m/z436(M+H)。
[3288] 实施例203
[3289] (1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3290]
[3291] 步骤1:将搅拌中的乙酸酐(20mL,213mmol)和甲酸(8mL,213mmol)的混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，添加4-溴-2-氟-6-硝基苯胺
(2.5g,10.64mmol)。将混合物在60℃下加热15小时，冷却至室温并减压浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和DCM和之间分配。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为褐色固体的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺(2.79g,100％)，其不再进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z285和287(M+H+Na)+。
(2.5g,10.64mmol)。将混合物在60℃下加热15小时，冷却至室温并减压浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和DCM和之间分配。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为褐色固体的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺(2.79g,100％)，其不再进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z285和287(M+H+Na)+。
[3292] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺(2.79g,10.61mmol)的无水DMF(40mL)溶液在0℃下添加氢化钠(60％分散在矿物油
中,485mg,12.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物添加来自实施例3步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(3.04g,13.24mmol)
的DMF(10mL)溶液，将混合物在室温下搅拌15小时。在水和DCM之间分配混合物，分离有机层，依次用水和盐水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为油的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺
+
(4.8g,98％)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z456和458(M+H)。
中,485mg,12.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物添加来自实施例3步骤3的6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(3.04g,13.24mmol)
的DMF(10mL)溶液，将混合物在室温下搅拌15小时。在水和DCM之间分配混合物，分离有机层，依次用水和盐水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为油的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺
+
(4.8g,98％)，其不再进一步纯化。LCMS(ESI)m/z456和458(M+H)。
[3293] 步骤3:向搅拌中的来自前一步骤的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺(4.8g,10.55mmol)、HOAc(15mL)和EtOH(50mL)的混合物室温下分批添加铁粉(1.77g,31.65mmol)。将混合物在下加热2.5小时。冷却至室温后，在NaHCO3饱和水溶液以及EtOAc和MeOH的10:1混合物之间分配该混合物。
通过Celite过滤该双相混合物，将滤出液分层。用EtOAc和MeOH的10:1混合物萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。用二乙醚研磨纯化残留固体得到成为白色固体的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噻唑(1.39mg,39％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H), 7.87(m,1H),7.80(d,J＝
8.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.30–7.34(m,2H),5.66(s,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z408和410(M+H)+。
通过Celite过滤该双相混合物，将滤出液分层。用EtOAc和MeOH的10:1混合物萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。用二乙醚研磨纯化残留固体得到成为白色固体的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]
1
噻唑(1.39mg,39％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H), 7.87(m,1H),7.80(d,J＝
8.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.30–7.34(m,2H),5.66(s,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z408和410(M+H)+。
[3294] 步骤4:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤3的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换
实施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(1.33g,92％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.58(s,1H),8.10(m,1H),8.07(d,J ＝ 10.6Hz,1H),7.76(m,1H),7.48(dd,J ＝
8.5,1.7Hz,1H),7.32(dd,J ＝ 10.6,1.7Hz,1H),5.75(s,2H),3.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z424和426(M+H)+。
实施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(1.33g,92％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.58(s,1H),8.10(m,1H),8.07(d,J ＝ 10.6Hz,1H),7.76(m,1H),7.48(dd,J ＝
8.5,1.7Hz,1H),7.32(dd,J ＝ 10.6,1.7Hz,1H),5.75(s,2H),3.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z424和426(M+H)+。
[3295] 步骤5:将搅拌中的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(1.33g,3.14mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(1.09g,9.43mmol)、DIEA(1.62g,12.58mmol)和DMA(40mL)的混合物在密封管中110℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，依次用水和盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将用二乙醚和DCM的6:1混合物研磨纯化残留固体后得到成为黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(952mg,64％)。以水(含5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(含
0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化90mg的一份得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.52(s,1H),7.98(d,J＝10.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.33(m,1H),
7.29(d,J＝10.0Hz,1H),7.08(m,1H),5.52(s,2H),4.75(d,J＝5.0Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.64(m,2H),1.16–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z475和477(M+H)+。
0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化90mg的一份得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(15mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.52(s,1H),7.98(d,J＝10.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.33(m,1H),
7.29(d,J＝10.0Hz,1H),7.08(m,1H),5.52(s,2H),4.75(d,J＝5.0Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.59–1.64(m,2H),1.16–1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z475和477(M+H)+。
[3296] 实施例204
[3297] 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮O-甲基肟的制备
[3298]
[3299] 采用与实施例202所述类似的步骤，以O-甲基羟基胺盐酸盐替换实施例202所用的羟基胺盐酸盐，获得成为黄色粉末的1-(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并1
[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮O-甲基肟 (23mg,59％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.46(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),4.78(br s,1H),4.30(s,2H),3.94(s,3H),3.50(brs,1H),2.21(s,3H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.85-1.93(m,1+
H),1.54-1.69(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z450(M+H)。
[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮O-甲基肟 (23mg,59％)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.46(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),4.78(br s,1H),4.30(s,2H),3.94(s,3H),3.50(brs,1H),2.21(s,3H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.85-1.93(m,1+
H),1.54-1.69(m,2H),1.09-1.35(m,4H).LCMS(ESI)m/z450(M+H)。
[3300] 实施例205
[3301] (1R,2R)-2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3302]
[3303] 采用与实施例153步骤6所述类似的步骤，以来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例
153步骤3所用的1H-苯并[d]咪唑-2-胺for4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，获得成
为固体的(1R,2R)-2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇(17mg,7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(dd,J＝3.4,7.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.
17(m,2H),6.84-6.95(m,2H),4.74(brs,1H),4.32(s,2H),3.50(br s,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.54-1.67(m,2H),1.12-1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/z418(M+H)+。
153步骤3所用的1H-苯并[d]咪唑-2-胺for4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，获得成
为固体的(1R,2R)-2-((6-((9H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基)甲基)苯并[d]噻
唑-2-基)氨基)环己醇(17mg,7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(br s,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(dd,J＝3.4,7.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.
17(m,2H),6.84-6.95(m,2H),4.74(brs,1H),4.32(s,2H),3.50(br s,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.54-1.67(m,2H),1.12-1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/z418(M+H)+。
[3304] 实施例206
[3305] 7-氟-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈的制备的制备
[3306]
[3307] 将搅拌中的来自实施例203的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.316mmol)、氰化锌
(111mg,0.948mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(35mg,0.0632mmol)和无水DMF(2mL)的混合物吹氩气流。向该混合物添加钯(三二亚苄基丙酮)(0)(29mg,0.0316mmol)，将混合物在密封管中100℃下加热6小时。冷却该混合物，添加额外的氰化锌(111mg,0.948mmol)、
1,1’-双(二苯基膦基) 二茂铁(35mg,0.0632mmol)和钯(三二亚苄基丙酮)(0)
(29mg,0.0316mmol)，在密封管中在100℃下继续加热15小时。将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian
Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化得到成为白色固体的
(7-氟-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-5-腈(2.6mg,2％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝11.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝
8.1Hz,1H),5.58(s,2H),4.77(br s,1H),3.50(br m,1H),3.30(br m,1H),2.02(m,1H),1.87(+
m,1H),1.55-1.67(m,2H),1.12-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
(111mg,0.948mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(35mg,0.0632mmol)和无水DMF(2mL)的混合物吹氩气流。向该混合物添加钯(三二亚苄基丙酮)(0)(29mg,0.0316mmol)，将混合物在密封管中100℃下加热6小时。冷却该混合物，添加额外的氰化锌(111mg,0.948mmol)、
1,1’-双(二苯基膦基) 二茂铁(35mg,0.0632mmol)和钯(三二亚苄基丙酮)(0)
(29mg,0.0316mmol)，在密封管中在100℃下继续加热15小时。将混合物冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian
Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化得到成为白色固体的
(7-氟-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-5-腈(2.6mg,2％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝11.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝
8.1Hz,1H),5.58(s,2H),4.77(br s,1H),3.50(br m,1H),3.30(br m,1H),2.02(m,1H),1.87(+
m,1H),1.55-1.67(m,2H),1.12-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z422(M+H)。
[3308] 实施例207
[3309] (1R,2R)-2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3310]
[3311] 将搅拌中的来自实施例203的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.316mmol)、乙烯基
硼酸频哪醇酯(97mg,0.632mmol)、碳酸钠(67mg,0.0632mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和
水(0.5mL)的混合物吹氩气流。向混合物添加二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]
钯(II)DCM加合物(35mg,0.0474mmol)，将混合物在密封反应容器100℃下加热2.5小
时。将混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混
合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化
得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(23mg,17％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.44(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝6.9Hz,2H),7.23-7.31(m,2H),7.09(m,1H),6.79(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.5Hz,1H),5.51(s,2H),5.22(d,J ＝
11.1Hz,1H),4.74(d,J＝4.4Hz,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,+
1H),1.55-1.67(m,2H),1.14-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
硼酸频哪醇酯(97mg,0.632mmol)、碳酸钠(67mg,0.0632mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和
水(0.5mL)的混合物吹氩气流。向混合物添加二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]
钯(II)DCM加合物(35mg,0.0474mmol)，将混合物在密封反应容器100℃下加热2.5小
时。将混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混
合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化
得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-氟-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(23mg,17％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.44(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝6.9Hz,2H),7.23-7.31(m,2H),7.09(m,1H),6.79(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.5Hz,1H),5.51(s,2H),5.22(d,J ＝
11.1Hz,1H),4.74(d,J＝4.4Hz,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,+
1H),1.55-1.67(m,2H),1.14-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z423(M+H)。
[3312] 实施例208
[3313] (1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二 氢-2H- 吡 喃-4- 基)-7-氟-1H- 苯 并[d] 咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3314]
[3315] 向搅拌中的来自实施例203的(1R,2R)-2-((6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.316mmol)、3,6-二
氢-2H-吡喃-4-硼酸 频哪醇 酯(133mg,0.632mmol)、碳酸钠 (67mg,0.0632mmol)、
1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)的混合物吹氩气流。向混合物添加二氯[1,1’-双
(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)DCM加合物(35mg,0.0474mmol)，将混合物在密封容
器100℃下加热3小时。将混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和
CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡
喃-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
1
己 醇(55mg,36 ％ )。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.95(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.
49-7.56(m,2H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.21(d,J ＝ 13.0Hz,1H),7.09(m,1H),6.27(br m,1H),5.51(s,2H),4.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.21(d,J＝2.5Hz,2H),4.06(m,1H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),3.61(m,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.00(m,1H),1.88(m,1H),1.55-+
1.67(m,2H),1.11-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z479(M+H)。
氢-2H-吡喃-4-硼酸 频哪醇 酯(133mg,0.632mmol)、碳酸钠 (67mg,0.0632mmol)、
1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)的混合物吹氩气流。向混合物添加二氯[1,1’-双
(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)DCM加合物(35mg,0.0474mmol)，将混合物在密封容
器100℃下加热3小时。将混合物冷却至室温后，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和
CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相HPLC直接纯化得到成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-二氢-2H-吡
喃-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环
1
己 醇(55mg,36 ％ )。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.95(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.
49-7.56(m,2H),7.29(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.21(d,J ＝ 13.0Hz,1H),7.09(m,1H),6.27(br m,1H),5.51(s,2H),4.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.21(d,J＝2.5Hz,2H),4.06(m,1H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),3.61(m,1H),3.51(br m,1H),3.30(br m,1H),2.00(m,1H),1.88(m,1H),1.55-+
1.67(m,2H),1.11-1.32(m,4H)；LCMS(ESI)m/z479(M+H)。
[3316] 实施例209
[3317] (1R,2R)-2-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3318]
[3319] 采用 与 实 施 例97所 述类 似 的 步骤，以 来 自 实施 例183步 骤5 的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例97所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-吗啉
代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(10mg,7％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),7.62(br s,1H),7.57(s,1H),7.47(br
s,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.15(d,J ＝ 7.9Hz,2H),6.94(d,J ＝ 8.9Hz,
1H),5.40(s,2H),4.42(br s,1H),3.70-3.81(m,4H),3.52(m,1H),3.41(br s,1H),3.06-3.11(m,4H),2.07(m,1H),1.90(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.20-1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z464(M+H)。
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-吗啉
代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(10mg,7％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),7.62(br s,1H),7.57(s,1H),7.47(br
s,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.15(d,J ＝ 7.9Hz,2H),6.94(d,J ＝ 8.9Hz,
1H),5.40(s,2H),4.42(br s,1H),3.70-3.81(m,4H),3.52(m,1H),3.41(br s,1H),3.06-3.11(m,4H),2.07(m,1H),1.90(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.20-1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/+
z464(M+H)。
[3320] 实施例210
[3321] 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-2-酮的制备
[3322]
[3323] 向搅拌中的碘化铜(23mg,0.12mmol)和磷酸三钾(190mg,0.90mmol)在DMSO(3mL)中的混合物添加来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.30mmol)和哌啶-2-酮
(200mg,2.02mmol)。向混合物吹氩气，在密封反应容器125℃下加热15小时。冷却至室温后，过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化滤出液得到成为固体的1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯
1
并 [d] 咪 唑 -5- 基 ) 哌 啶 -2- 酮 (3mg,7 ％ )。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(br s,1H),7.69(br s,1H),7.62(s,1H),7.44-7.53(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝
8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),5.45(s,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),3.51(br s,1H),3.37-3.46(m,2H),2.36-2.43(m,2H),2.06(m,1H),1.82-1.93(m,5H),1.61-1.70(m,2H),1.2+
0-1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/z476(M+H)。
(200mg,2.02mmol)。向混合物吹氩气，在密封反应容器125℃下加热15小时。冷却至室温后，过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化滤出液得到成为固体的1-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯
1
并 [d] 咪 唑 -5- 基 ) 哌 啶 -2- 酮 (3mg,7 ％ )。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(br s,1H),7.69(br s,1H),7.62(s,1H),7.44-7.53(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝
8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),5.45(s,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),3.51(br s,1H),3.37-3.46(m,2H),2.36-2.43(m,2H),2.06(m,1H),1.82-1.93(m,5H),1.61-1.70(m,2H),1.2+
0-1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/z476(M+H)。
[3324] 实施例211
[3325] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3326]
[3327] 向搅拌中的来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.20mmol)的DMF(2mL)溶
液添加(1H-吡唑-3-基)硼酸(90mg,0.80mmol)、NaHCO3(100mg1.2 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28mg,0.04mmol)和水(0.4mL)。向混合物吹氩气，在密封容器中90℃下加热15小时。将反应混合物冷却至室温，在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层两次，用水和盐水的1:1混合物洗涤合并的有机相三次。用MgSO4干燥的有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于100％DCM至10％MeOH/DCM洗脱)纯化该残留物得到成为固体
的(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(4mg,5％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.92(br s,1H),12.53(br s,1H),8.29(br s,1H),8.03(m,1H),7.58-7.74(m,3H),7.53(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.31(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.20(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.63(br s,1H),5.47(s,2H),4.42(d,J ＝
4.4Hz,1H),3.51(br s,1H),3.41(tt,J＝4.5,8.8Hz,1H),2.06(m,1H),1.90(d,J＝11.8Hz+
,1H),1.57-1.71(m,2H),1.19-1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
液添加(1H-吡唑-3-基)硼酸(90mg,0.80mmol)、NaHCO3(100mg1.2 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28mg,0.04mmol)和水(0.4mL)。向混合物吹氩气，在密封容器中90℃下加热15小时。将反应混合物冷却至室温，在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层两次，用水和盐水的1:1混合物洗涤合并的有机相三次。用MgSO4干燥的有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于100％DCM至10％MeOH/DCM洗脱)纯化该残留物得到成为固体
的(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(4mg,5％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.92(br s,1H),12.53(br s,1H),8.29(br s,1H),8.03(m,1H),7.58-7.74(m,3H),7.53(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.31(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.20(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.63(br s,1H),5.47(s,2H),4.42(d,J ＝
4.4Hz,1H),3.51(br s,1H),3.41(tt,J＝4.5,8.8Hz,1H),2.06(m,1H),1.90(d,J＝11.8Hz+
,1H),1.57-1.71(m,2H),1.19-1.36(m,4H)；LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
[3328] 实施例212
[3329] (1R,2R)-2-((6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3330]
[3331] 步骤1:将来自实施例23步骤4的2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(500mg,2.21mmol),(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲胺(583mg,2.76mmol)和三乙胺(837mg,8.29mmol)在DMF(10mL)中的混合物室温搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(用1:0至10:1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150mg,84.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(t,J＝
1.8Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),4.95(d,J＝6.6Hz,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z401(M+H)+。
1.8Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),4.95(d,J＝6.6Hz,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z401(M+H)+。
[3332] 步骤2:向冰水浴中冷却的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.97g,2.42mmol)、HOAc(4mL)和MeOH(4mL)在DCM(30mL)中的混合物缓慢添加锌粉(1.6g,24.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。过
滤该混合物，用DCM稀释滤出液，然后用水和aq NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到N2-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡
啶-2,3-二胺(0.89g,100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,
1H),7.77(s,1H),7.44-7.41(m,1H),7.03(d,J ＝ 1.8Hz,1H),4.84(br s,1H),4.78(d,J ＝
5.1Hz,2H),3.29(br s,2H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/z371(M+H)+。
滤该混合物，用DCM稀释滤出液，然后用水和aq NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到N2-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡
啶-2,3-二胺(0.89g,100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,
1H),7.77(s,1H),7.44-7.41(m,1H),7.03(d,J ＝ 1.8Hz,1H),4.84(br s,1H),4.78(d,J ＝
5.1Hz,2H),3.29(br s,2H),2.79(s,3H).LCMS(ESI)m/z371(M+H)+。
[3333] 步骤3:将N2-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.89g,2.39mmol)、三乙氧基甲烷(30mL)和HCOOH(0.6g)的混合物在
90℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。用硅胶层析(用2:1至0:1石油醚/EtOAc洗
脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的2-(甲基硫)-6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.77g,79.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.88(s,1H),8.77(d,J ＝ 1.2Hz,1H),8.57(d,J ＝ 1.8Hz,1H),8.00(d,J ＝
1.2Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),5.68(s,2H),2.77(s,3H).
LCMS(ESI)m/z381(M+H)+。
90℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。用硅胶层析(用2:1至0:1石油醚/EtOAc洗
脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的2-(甲基硫)-6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.77g,79.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.88(s,1H),8.77(d,J ＝ 1.2Hz,1H),8.57(d,J ＝ 1.8Hz,1H),8.00(d,J ＝
1.2Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),5.68(s,2H),2.77(s,3H).
LCMS(ESI)m/z381(M+H)+。
[3334] 步骤4:将2-(甲基硫)-6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑(200mg,0.53mmol)和m-CPBA(114mg,0.66mmol)在DCM(5mL)中的混
合物在冰水浴中搅拌2小时。用DCM稀释混合物，用aq Na2S2O3、aq NaHCO3和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((6-(三
1
氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑(180mg,87.8％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J ＝+
8.1Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),5.77(s,2H),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z397(M+H)。
合物在冰水浴中搅拌2小时。用DCM稀释混合物，用aq Na2S2O3、aq NaHCO3和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((6-(三
1
氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑(180mg,87.8％)。H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J ＝+
8.1Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),5.77(s,2H),3.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z397(M+H)。
[3335] 步骤5:将2-(甲基亚硫酰基)-6-((6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-3-基 )甲 基) 苯 并[d]噻 唑 (180mg,0.45mmol)、(1R,2R)-2-氨 基 环 己 醇(112mg,0.97mmol)和DIEA(261mg,2mmol)在DMA(2mL)中的混合物在130℃下搅拌
过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤。用NaSO4干燥有机层，过滤并减压浓
缩。通过制备HPLC纯化残留物得到成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(三氟甲
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(64mg,31.8％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.78(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),5.55(s,2H),4.71(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.52-3.50(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.64-1.60(m,2H),1.29-1.19(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z448(M+H)。
过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤。用NaSO4干燥有机层，过滤并减压浓
缩。通过制备HPLC纯化残留物得到成为黄色固体的(1R,2R)-2-((6-((6-(三氟甲
基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(64mg,31.8％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.78(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),5.55(s,2H),4.71(d,J＝ 5.1Hz,1H),3.52-3.50(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.64-1.60(m,2H),1.29-1.19(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z448(M+H)。
[3336] 实施例213
[3337] (1S,2S)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3338]
[3339] 采用与实施例162步骤5所述类似的步骤，以(1S,2S)-2-氨基环己醇替换实施例162所用的(1S,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐，合成得到成为白色粉末
的(1S,2S)-2-((6-((6-氟 -3H-咪 唑 并[4,5-b]吡 啶 -3-基) 甲 基) 苯 并[d] 噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(48mg,42％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(t,J＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.95(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.66(d,J ＝
1.2Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.72(d,J ＝ 5.2Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.57–1.65(m,2H),1.15–+
1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z399(M+H)。
的(1S,2S)-2-((6-((6-氟 -3H-咪 唑 并[4,5-b]吡 啶 -3-基) 甲 基) 苯 并[d] 噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(48mg,42％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(t,J＝ 2.0Hz,1H),8.07(dd,J ＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.95(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.66(d,J ＝
1.2Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.72(d,J ＝ 5.2Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.57–1.65(m,2H),1.15–+
1.29(m,4H)；LCMS(ESI)m/z399(M+H)。
[3340] 实施例214
[3341] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3342]
[3343] 采用与实施例141所述类似的步骤，分别以来自实施例167步骤1的(1R,2R)-2-((6-((7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
基)环己醇和咪唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄褐色固体的
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(27mg,47％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),8.34(d,J＝ 6.9Hz,1H),7.93(br s,1H),7.90(d,J ＝ 7.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.49(br
s,1H),7.33(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.27(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.01-7.19(m,2H),4.77(br s,1H),4.33(s,2H),3.51(br s,1H),3.31-3.34(m,2H),2.04(d,J ＝ 11.8Hz,1H),1.87(d,J+
＝10.8Hz,1H),1.53-1.70(m,2H),1.06-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
基)环己醇和咪唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄褐色固体的
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻
1
唑-2-基)氨基)环己醇(27mg,47％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),8.34(d,J＝ 6.9Hz,1H),7.93(br s,1H),7.90(d,J ＝ 7.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.49(br
s,1H),7.33(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.27(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.01-7.19(m,2H),4.77(br s,1H),4.33(s,2H),3.51(br s,1H),3.31-3.34(m,2H),2.04(d,J ＝ 11.8Hz,1H),1.87(d,J+
＝10.8Hz,1H),1.53-1.70(m,2H),1.06-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
[3344] 实施例215
[3345] (1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3346]
[3347] 采用与实施例141所述类似的步骤，分别以来自实施例167步骤1的(1R,2R)-2-((6-((7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇和1,2,3-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄褐色固
体的(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(13mg,23％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J
＝7.4Hz,1H),8.18(s,2H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝ 2.0,7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.11(d,J ＝ 6.9Hz,1H),4.77(br s,1H),4.34(s,2H),3.51(br s,3H),2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1H),1.5+
5-1.69(m,2H),1.10-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)。
环己醇和1,2,3-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄褐色固
体的(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(13mg,23％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J
＝7.4Hz,1H),8.18(s,2H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝ 2.0,7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.11(d,J ＝ 6.9Hz,1H),4.77(br s,1H),4.34(s,2H),3.51(br s,3H),2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,1H),1.5+
5-1.69(m,2H),1.10-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)。
[3348] 实施例216
[3349] (1R,2R)-2-((6-((7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3350]
[3351] 步骤1:采用与实施例98所述类似的步骤，以4-碘吡啶-2-胺替换实施例98所用的(1R,2R)-2-((6-((6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇，获得成为浅黄褐色固体的粗制4-乙烯基吡啶-2-胺(200mg)。LCMS(ESI)m/+
z121(M+H)。
z121(M+H)。
[3352] 步骤2:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以本实施例步骤1的4-乙烯基吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为浅黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-乙烯
基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(13mg,8％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.86(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.52(d,J＝ 3.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.26(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.13(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.09(d,J＝ 6.9Hz,1H),6.77(dd,J ＝ 10.8,17.7Hz,1H),5.91(d,J ＝ 17.7Hz,1H),5.34(d,J ＝
11.3Hz,1H),4.72(d,J ＝ 3.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.52(d,J ＝ 8.4Hz,2H),2.03(d,J ＝
10.8Hz,1H),1.87(d,J ＝ 11.3Hz,1H),1.54-1.70(m,2H),1.11-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z405(M+H)。
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为浅黄褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-乙烯
基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(13mg,8％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J ＝ 6.9Hz,1H),7.86(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.52(d,J＝ 3.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.26(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.13(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.09(d,J＝ 6.9Hz,1H),6.77(dd,J ＝ 10.8,17.7Hz,1H),5.91(d,J ＝ 17.7Hz,1H),5.34(d,J ＝
11.3Hz,1H),4.72(d,J ＝ 3.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.52(d,J ＝ 8.4Hz,2H),2.03(d,J ＝
10.8Hz,1H),1.87(d,J ＝ 11.3Hz,1H),1.54-1.70(m,2H),1.11-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/+
z405(M+H)。
[3353] 实施例217
[3354] (1R,2R)-2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3355]
[3356] 步骤1:向搅拌中的2-氨基吡啶-4-醇(500mg,4.5mmol)的DMF(5mL)溶液室温添加K2CO3(940mg,6.8mmol)。将所得混合物室温搅拌20分钟，然后添加烯丙基溴(393μL,4.5mmol)。将混合物室温搅拌过夜，在60℃下加热2小时。冷却至室温后，在EtOAc和水之间分配该混合物，用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥并减压蒸发。通过硅胶层析(用含于己烷的EtOAc洗脱)纯化残留物得到成为白色固体的4-(烯丙氧基)吡啶-2-胺
(110mg,16％)。LCMS(ESI)m/z151(M+H)+。
(110mg,16％)。LCMS(ESI)m/z151(M+H)+。
[3357] 步骤2:采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以本实施例步骤1的4-(烯丙氧基)吡啶-2-胺和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟
基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟
腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为浅黄褐色固体的
(1R,2R)-2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(56mg,34％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.60(dd,J＝2.5,7.4Hz,1H),5.96-6.10(m,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),5.28(d,J＝10.3Hz,1H),4.75(br s,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.22(s,2H),3.51(brs,2H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.87-1.94(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.1+
1-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z435(M+H)。
基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117所用的2-氨基异烟
腈和2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为浅黄褐色固体的
(1R,2R)-2-((6-((7-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
1
氨基)环己醇(56mg,34％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.60(dd,J＝2.5,7.4Hz,1H),5.96-6.10(m,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),5.28(d,J＝10.3Hz,1H),4.75(br s,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.22(s,2H),3.51(brs,2H),2.04(d,J＝ 11.8Hz,1H),1.87-1.94(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.1+
1-1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z435(M+H)。
[3358] 实施例218
[3359] (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3360]
[3361] 采用与实施例141所述类似的步骤，分别以来自实施例167步骤1的(1R,2R)-2-((6-((7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)
环己醇和1,2,3-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄 褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(6mg,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.44(d,J＝ 7.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.58(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.55(br s,2H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.11(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.83(br s,1H),4.35(s,2H),3.50(br s,3H),2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝10.8Hz,1H),1.5
4-1.67(m,2H),1.08-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)+。
环己醇和1,2,3-三唑替换实施例141所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为浅黄 褐色固体的(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(6mg,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.44(d,J＝ 7.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.58(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.55(br s,2H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.11(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.83(br s,1H),4.35(s,2H),3.50(br s,3H),2.04(d,J＝11.8Hz,1H),1.87(d,J＝10.8Hz,1H),1.5
4-1.67(m,2H),1.08-1.33(m,4H).LCMS(ESI)m/z446(M+H)+。
[3362] 实施例219
[3363] N-((1R,2S)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备
[3364]
[3365] 采用与实施例198所述类似的步骤，用(1R,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇替换实施例198所用的
(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的N-((1R,2S)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(6mg,2％)。H NMR(500MHz,CDCl3)
δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(dd,J＝2.6,9.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.33(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.24(dd,J ＝ 1.4,8.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.02(m,1H),3.
87(m,1H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.63–1.75(m,3H),1.29–1.41(m,3H)；LCMS(ESI)m/+
z416(M+H)。
(1S,2R)-2-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)
氨基)环己醇，合成得到成为白色粉末的N-((1R,2S)-2-氯环己基)-6-((6-氟-3H-咪唑
1
并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(6mg,2％)。H NMR(500MHz,CDCl3)
δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(dd,J＝2.6,9.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.33(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.24(dd,J ＝ 1.4,8.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.02(m,1H),3.
87(m,1H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.63–1.75(m,3H),1.29–1.41(m,3H)；LCMS(ESI)m/+
z416(M+H)。
[3366] 实施例220
[3367] 3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮乙酸酯的制备
[3368]
[3369] 步 骤 1:向 搅 拌 中 的 碘 化 钠 (4.89g,32.67mmol)和 2-碘 -3-甲 氧 基吡嗪(2.57g,10.89mmol)在乙腈(30mL)中的混合物室温添加三甲基甲硅烷氯(3.55g,32.67mmol)。将混合物在70℃下加热1.5小时。将混合物冷却至室温，在DCM,MeOH混合物和aq2M HCl之间分配。分离有机层，用额外的DCM/MeOH混合物萃取水层。用
MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩得到成为褐色固体的3-碘吡嗪-2(1H)-酮
1
(1.21g,50％)，其无需进一步纯化。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.54(br s,1H),7.42(d,J+
＝3.7Hz,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z223(M+H)。
MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩得到成为褐色固体的3-碘吡嗪-2(1H)-酮
1
(1.21g,50％)，其无需进一步纯化。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.54(br s,1H),7.42(d,J+
＝3.7Hz,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z223(M+H)。
[3370] 步骤2:采用与实施例203步骤2所述类似的步骤，以本实施例步骤1的3-碘吡嗪-2(1H)-酮替换实施例203所用的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺，获得成为褐1
色固体的3-碘-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(1g)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.81–7.85(m,2H),7.45(m,1H),7.23(m,1H),5.19(s+
,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
色固体的3-碘-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(1g)。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.81–7.85(m,2H),7.45(m,1H),7.23(m,1H),5.19(s+
,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z416(M+H)。
[3371] 步骤3:将搅拌中的3-碘-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮(750mg,1.81mmol)、氨(7M solution in MeOH,2mL,14mmol)和DMSO(1.5mL)的混合物在Biotage微波合成仪中150℃下加热15分钟。冷却该混合物，在EtOAc以及水和盐水的1:1混合物之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用100％DCM至含于DCM的2％MeOH梯度洗脱)纯化该残留物得到成为
黄色固体的3-氨基-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1
(149mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.43(dd,J ＝
1.5,8.4Hz,1H),6.92(d,J ＝ 4.7Hz,1H),6.65–6.67(br m,3H),5.11(s,2H),2.78(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z305(M+H)。
黄色固体的3-氨基-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1
(149mg)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.82(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.43(dd,J ＝
1.5,8.4Hz,1H),6.92(d,J ＝ 4.7Hz,1H),6.65–6.67(br m,3H),5.11(s,2H),2.78(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z305(M+H)。
[3372] 步骤4:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自本实施例步骤3的3-氨基-1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮替换实施例130中
所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑，获得成为黄色固体的3-氨基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基) 吡 嗪-2(1H)- 酮 (84mg,54 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.59(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,1H),6.94(d,J ＝ 4.7Hz,1H),6.69(d,J ＝
4.4Hz,3H),5.19(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z321(M+H)+。
所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]
噻唑，获得成为黄色固体的3-氨基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
1
基) 吡 嗪-2(1H)- 酮 (84mg,54 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.59(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,1H),6.94(d,J ＝ 4.7Hz,1H),6.69(d,J ＝
4.4Hz,3H),5.19(s,2H),3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z321(M+H)+。
[3373] 步骤5:采用与实施例203步骤5类似的步骤，以来自本实施例步骤4的3-氨基-1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮替换实施例130
中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并
[d]噻唑，获得成为固体的3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮乙酸酯(19mg,17％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.87(d,J＝4.7Hz,1H),6.60–6.80(m,3H),4.99(s,2H),3.20-3.60(m,4H),2.04(m,1H),1.88(s,3H)+
,1.57-1.67(m,2H),1.12-1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/z372(M+H)。
中所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并
[d]噻唑，获得成为固体的3-氨基-1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮乙酸酯(19mg,17％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.87(d,J＝4.7Hz,1H),6.60–6.80(m,3H),4.99(s,2H),3.20-3.60(m,4H),2.04(m,1H),1.88(s,3H)+
,1.57-1.67(m,2H),1.12-1.33(m,4H)；LCMS(ESI)m/z372(M+H)。
[3374] 实施例221
[3375] 3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈的制备
[3376]
[3377] 步骤1:将搅拌中的来自实施例117步骤4的2-氯-3-(2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛(1.3g,4.8mmol)和6-氨基哒嗪-3-腈(0.8g,7.2mmol)在
1-丁醇(48mL)中的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(100mL)。用EtOAc(3×60mL)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的3-((2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(0.7g,44％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.36(d,J＝+
8.4Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),4.46(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z338(M+H)。
1-丁醇(48mL)中的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水(100mL)。用EtOAc(3×60mL)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的3-((2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(0.7g,44％)。H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.36(d,J＝+
8.4Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),4.46(s,2H),2.78(s,3H).LCMS(ESI)m/z338(M+H)。
[3378] 步骤2:向3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(0.7g,2.1mmol)的DCM(30mL)溶液在0℃下缓慢添加m-CPBA(0.4g,2.1mmol)。
将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aq Na2SO3(25mL)，将混合物搅拌0.5小
时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/
MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(0.7g,96％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.11(d,J＝9.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.51(d,J ＝+
8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z354(M+H)。
将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后添加aq Na2SO3(25mL)，将混合物搅拌0.5小
时。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/
MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(0.7g,96％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ8.11(d,J＝9.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.51(d,J ＝+
8.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z354(M+H)。
[3379] 步骤3:将3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(300mg,0.9mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(293mg,2.5mmol)和
DIEA(219mg,1.7mmol)在DMA(16mL)中的混合物在135℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加水(40mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到
成为褐色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)
咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(100mg,30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.70(d,J ＝ 9.3Hz,1H),7.55(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.28(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),4.72(d,J＝5.1Hz,1H),4.36 (s,2H),3.54-3.51(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.31-1+
.17(m,4H).LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
DIEA(219mg,1.7mmol)在DMA(16mL)中的混合物在135℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加水(40mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用50:1至20:1DCM/MeOH洗脱)纯化残留物得到
成为褐色固体的3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)
咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈(100mg,30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.70(d,J ＝ 9.3Hz,1H),7.55(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.28(d,J ＝
8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),4.72(d,J＝5.1Hz,1H),4.36 (s,2H),3.54-3.51(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.31-1+
.17(m,4H).LCMS(ESI)m/z405(M+H)。
[3380] 实施例222
[3381] 1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮的制备
[3382]
[3383] 步 骤 1: 将 2,3- 二 氯 吡 嗪 (894mg,6mmol)、吗 啉 (523mg,6mmol) 和DIEA(1.55g,12mmol)在DMSO(8mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用2N aq HCl(30mL)、水(2×30mL)和盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅黄色固体的4-(3-氯吡嗪-2-基)1
吗 啉(1.01g,92.8 ％ )。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J ＝+
2.7Hz,1H),3.86(t,J＝9.3Hz,4H),3.45(t,J＝9.6Hz,4H).LCMS(ESI)m/z200(M+H)。
吗 啉(1.01g,92.8 ％ )。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J ＝+
2.7Hz,1H),3.86(t,J＝9.3Hz,4H),3.45(t,J＝9.6Hz,4H).LCMS(ESI)m/z200(M+H)。
[3384] 步骤2:将4-(3-氯吡嗪-2-基)吗啉(894mg,6mmol)和aq NaOH(13mL,52mmol)在DMSO(18mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到
1
成为浅黄色固体的3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(807mg,92.9％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ11.80(br s,1H),7.05(d,J＝4.2Hz,1H),6.73(d,J＝4.2Hz,1H),3.84(s,8H).LCMS(ESI)+
m/z182(M+H)。
1
成为浅黄色固体的3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(807mg,92.9％)。H NMR(300MHz,CDCl3)
δ11.80(br s,1H),7.05(d,J＝4.2Hz,1H),6.73(d,J＝4.2Hz,1H),3.84(s,8H).LCMS(ESI)+
m/z182(M+H)。
[3385] 步骤3:向搅拌中的3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(317mg,1.75mmol)的DMF(8mL)溶液在0℃下添加NaH(60％含于矿物油,105mg,2.63mmol)。搅拌20分钟后，逐滴添加6-(氯甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(400mg,1.75mmol)的DMF(2mL)溶液，将混合物室温搅拌2小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为浅黄色固体的1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)1
甲基)-3-吗啉吡嗪-2(1H)-酮(625mg,95.4％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝
8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝6.6Hz,1H),6.92(d,J＝4.2Hz,1H),6.71(d,J＝4.2H+
z,1H),5.10(s,2H),3.81(s,8H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z375(M+H)。
甲基)-3-吗啉吡嗪-2(1H)-酮(625mg,95.4％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝
8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝6.6Hz,1H),6.92(d,J＝4.2Hz,1H),6.71(d,J＝4.2H+
z,1H),5.10(s,2H),3.81(s,8H),2.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z375(M+H)。
[3386] 步骤4:将1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(752mg,2.0mmol)和m-CPBA(449mg,2.6mmol)的DCM(20mL) 溶液在0℃下
搅拌4小时。用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用1:3石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固
体的1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮
1
(430mg,55.1％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,1H),7.29(d,J＝4.5Hz,1H),6.96(d,J＝4.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.65(s,8H),3+
.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z391(M+H)。
搅拌4小时。用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用1:3石油醚/乙基乙酸酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固
体的1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮
1
(430mg,55.1％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,1H),7.29(d,J＝4.5Hz,1H),6.96(d,J＝4.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.65(s,8H),3+
.07(s,3H).LCMS(ESI)m/z391(M+H)。
[3387] 步骤5:将1-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(250mg,0.64mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇(221mg,1.92mmol)和
DIEA(248mg,1.92mmol)在DMA(6.6mL)中的混合物在130℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(120mg,26.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.72(d,J＝5.1Hz,1H)，3.65(s,8H),3.55-3.52(m,1H),3.3
6-3.31(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.63-1.62(m,2H),1.30-1.22(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z442(M+H)。
DIEA(248mg,1.92mmol)在DMA(6.6mL)中的混合物在130℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，注入水(30mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶层析(用1:5石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残留物得到成为浅黄色固体的1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻
1
唑-6-基)甲基)-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(120mg,26.5％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.72(d,J＝5.1Hz,1H)，3.65(s,8H),3.55-3.52(m,1H),3.3
6-3.31(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.63-1.62(m,2H),1.30-1.22(m,4H).+
LCMS(ESI)m/z442(M+H)。
[3388] 实施例223
[3389] (3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
[3390]
[3391] 采用与实施例117步骤6所述类似的步骤，分别以(2-氨基吡啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮和来自实施例153步骤2的2-氯-3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)
苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基
硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为浅黄褐色固体的(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(吡咯烷-1-基)
1
甲酮(65mg,46％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.01(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(s,2H),7.31(br s,1H),7.27(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.10(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.99(d,J ＝ 6.9Hz,1H),6.78(br s,1H),4.88(br s,1H),4.31(s,2H),3.43-3.
58(m,6H),2.04(d,J ＝ 12.3Hz,1H),1.76-1.94(m,5H),1.57-1.68(m,2H),1.10-1.27(m,4+
H).LCMS(ESI)m/z476(M+H)。
苯并[d]噻唑-6-基)丙醛替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈和2-氯-3-(2-(甲基
硫)苯并[d]噻唑-6-基)丙醛，获得成为浅黄褐色固体的(3-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(吡咯烷-1-基)
1
甲酮(65mg,46％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.01(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(s,2H),7.31(br s,1H),7.27(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.10(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.99(d,J ＝ 6.9Hz,1H),6.78(br s,1H),4.88(br s,1H),4.31(s,2H),3.43-3.
58(m,6H),2.04(d,J ＝ 12.3Hz,1H),1.76-1.94(m,5H),1.57-1.68(m,2H),1.10-1.27(m,4+
H).LCMS(ESI)m/z476(M+H)。
[3392] 实施例224
[3393] (E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酸的制备
[3394]
[3395] 步骤1:向搅拌中的来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(150mg,0.30mmol)的
DMF(2mL)溶液添加丙烯酸乙酯(0.036mL,0.33mmol)、钯(II)乙酸酯(7mg0.03mmol)和三乙胺(0.088mL,0.63mmol)。向混合物吹氩气，在密封容器中120℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取分离的水层两次，用水和盐水的
1:1混合物洗涤合并的有机层三次，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固体的(E)-乙基
3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
+
咪唑-5-基)丙烯酸酯(187mg)。该产物可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
DMF(2mL)溶液添加丙烯酸乙酯(0.036mL,0.33mmol)、钯(II)乙酸酯(7mg0.03mmol)和三乙胺(0.088mL,0.63mmol)。向混合物吹氩气，在密封容器中120℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取分离的水层两次，用水和盐水的
1:1混合物洗涤合并的有机层三次，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为固体的(E)-乙基
3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]
+
咪唑-5-基)丙烯酸酯(187mg)。该产物可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
[3396] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的(E)-乙基3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酸酯的
THF(2mL)溶液添加1M aq LiOH(2mL)，将混合物室温搅拌48小时。然后酸化该混合物并减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化该混合物得到成为固体的(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯
1
并[d]咪唑-5-基)丙烯酸(22mg,16％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.90
-8.01(m,2H),7.68(d,J＝15.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.58(s,2H),7.29(d,J ＝
10Hz,1H),7.20(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),6.48(d,J ＝ 15.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.73(br s,1H),3.47-3.57(br m,2H),2.02(m,1H),1.86(m,1H),1.55-1.67(m,2H),1.12-1.32(m,4+
H)。LCMS(ESI)m/z449(M+H)。
THF(2mL)溶液添加1M aq LiOH(2mL)，将混合物室温搅拌48小时。然后酸化该混合物并减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化该混合物得到成为固体的(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯
1
并[d]咪唑-5-基)丙烯酸(22mg,16％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.90
-8.01(m,2H),7.68(d,J＝15.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.58(s,2H),7.29(d,J ＝
10Hz,1H),7.20(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),6.48(d,J ＝ 15.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.73(br s,1H),3.47-3.57(br m,2H),2.02(m,1H),1.86(m,1H),1.55-1.67(m,2H),1.12-1.32(m,4+
H)。LCMS(ESI)m/z449(M+H)。
[3397] 实施例225
[3398] (1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3399]
[3400] 步骤1:向搅拌中的来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(100mg,0.20mmol)的
DMF(2mL)溶液添加N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(93mg,0.30mmol)、碳酸钾(55mg0.40mmol)、双-三苯基膦氯化钯(II)(6.3mg,0.009mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(5mg,0.009mmol)。向混合物吹氩气，在密封容器80℃下加热15小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化反应混合物得到成为固体的叔丁基4-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并
1
[d]咪唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(35mg,31％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.97(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.33(m,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.18(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),6.09(br s,1H),5.45(s,2H),4.75(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.98(br s,2H),3.46-3.59(m,4H),3.36-3.42(m,2H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.56-1.67(m,2H),1.38-1.48(m,9H),1.13-1.32(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z560(M+H)。
DMF(2mL)溶液添加N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(93mg,0.30mmol)、碳酸钾(55mg0.40mmol)、双-三苯基膦氯化钯(II)(6.3mg,0.009mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(5mg,0.009mmol)。向混合物吹氩气，在密封容器80℃下加热15小时。以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs二苯基柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化反应混合物得到成为固体的叔丁基4-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并
1
[d]咪唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(35mg,31％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.97(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.33(m,1H),7.28(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.18(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),6.09(br s,1H),5.45(s,2H),4.75(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.98(br s,2H),3.46-3.59(m,4H),3.36-3.42(m,2H),2.02(m,1H),1.87(m,1H),1.56-1.67(m,2H),1.38-1.48(m,9H),1.13-1.32(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z560(M+H)。
[3401] 步骤2:向搅拌中的来自前一步骤的叔丁基4-(1-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(30mg,0.05mmol)的DCM(3mL)溶液在0℃下添加含于1,4-二噁烷(0.3mL)的4M
HCl，将混合物在0℃下搅拌5分钟。减压浓缩该混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Phenomenex Luna C-18柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化残留物得到成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢
吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(1.38mg,5％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝ 5.9Hz,2H),7.47(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.31(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.28(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.18(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),6.14(br s,1H),5.44(s,2H),3.47-3.57(br m,2H),2.94(t,J＝5.4Hz,2H),2.40(br s,2H),2.02(d,J＝11.8 Hz,1H),1.85-1.87(m,6H+
),1.57-1.66(m,2H),1.12-1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z460(M+H)。
HCl，将混合物在0℃下搅拌5分钟。减压浓缩该混合物，以水(5％CH3CN,0.05％HOAc)和CH3CN(0.05％HOAc)混合物为流动相并以Phenomenex Luna C-18柱为固定相，通过反相制备HPLC直接纯化残留物得到成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-四氢
吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇
1
(1.38mg,5％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝ 5.9Hz,2H),7.47(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.31(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.28(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.18(dd,J ＝ 1.2,8.1Hz,1H),6.14(br s,1H),5.44(s,2H),3.47-3.57(br m,2H),2.94(t,J＝5.4Hz,2H),2.40(br s,2H),2.02(d,J＝11.8 Hz,1H),1.85-1.87(m,6H+
),1.57-1.66(m,2H),1.12-1.30(m,4H)；LCMS(ESI)m/z460(M+H)。
[3402] 实施例226
[3403] (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3404]
[3405] 将搅拌中的来自实施例183步骤5的(1R,2R)-2-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(250mg,0.50mmol)、咪
唑(80mg,1.18mmol)、碳酸钾(82mg,0.59mmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺
(9mg,0.063mmol)、碘化铜(I)(30mg,0.158mmol)和DMF(2mL)的混合物在120℃下加热
3小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用20:1DCM:MeOH洗脱)纯化该残留物得到
成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(78mg,35％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.91–7.96(m,2H),7.72–7.86(m,3H),7.47(dd,J ＝
8.4,1.8Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.21(dd,J ＝ 8.1,1.5Hz,1H),7.07(d,J ＝
1.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.71(d,J＝5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.02(m,1H),1.+
88(m,1H),1.60–1.80(m,2H),1.15–1.28(m,4H)；LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
唑(80mg,1.18mmol)、碳酸钾(82mg,0.59mmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺
(9mg,0.063mmol)、碘化铜(I)(30mg,0.158mmol)和DMF(2mL)的混合物在120℃下加热
3小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用20:1DCM:MeOH洗脱)纯化该残留物得到
成为白色固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
1
甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(78mg,35％)。H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.91–7.96(m,2H),7.72–7.86(m,3H),7.47(dd,J ＝
8.4,1.8Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.21(dd,J ＝ 8.1,1.5Hz,1H),7.07(d,J ＝
1.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.71(d,J＝5.1Hz,1H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.02(m,1H),1.+
88(m,1H),1.60–1.80(m,2H),1.15–1.28(m,4H)；LCMS(ESI)m/z445(M+H)。
[3406] 实施例227
[3407] (1R,2R)-2-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇的制备
[3408]
[3409] 采用与实施例203步骤5所述类似的步骤，以实施例236步骤6的6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例203所用的6-((5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰
基)苯并[d]噻唑，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(2-甲基 -2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(18mg,18 ％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.29(s,1H),7.91–7.97(m,2H),7.68–
7.76(m,2H),7.21–7.32(m,2H),5.52(s,2H),4.72(d,J ＝ 5.1Hz,1H),4.42(s,3H),3.5
1(m,1H),3.38(m,1H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.60–1.80(m,2H),1.15–1.28(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
基)苯并[d]噻唑，获得成为固体的(1R,2R)-2-((6-((5-(2-甲基 -2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇(18mg,18 ％)。
1
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.29(s,1H),7.91–7.97(m,2H),7.68–
7.76(m,2H),7.21–7.32(m,2H),5.52(s,2H),4.72(d,J ＝ 5.1Hz,1H),4.42(s,3H),3.5
1(m,1H),3.38(m,1H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.60–1.80(m,2H),1.15–1.28(m,4H)；
+
LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
[3410] 实施例228
[3411] (1S,2R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3412]
[3413] 向 搅 拌 中 的 NMO在 叔 -丁 醇 (5mL)、THF(1.5mL)、H2O(0.5mL) 和4 ％ wt OsO4的H2O溶液(10μL,0.3mmol)中的混合物室温下分批添加来自实施例176的(R)-N-( 环 己 -2- 烯 -1- 基 )-6-((6- 氟 -3H- 咪 唑 并 [4,5-b] 吡 啶 -3- 基 ) 甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(142mg,0.4mmol)。将混合物室温搅拌18小时后，在
EtOAc(200mL)和0.5M aq K2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，以Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％
HCOOH)混合物为流动相洗脱并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制
备HPLC纯化残留物两次得到成为白色粉末的(1S,2R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二
1
醇 (7mg,2 ％ )。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.40(m,1H),8.07(dd,J
＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.95(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.66(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.29(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.21(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.45–4.70(m,2H),3.88(br s,1H),3.76(m,1H),3.43(m,1H),1.40–1.62(m,5H),1.25(m,1H)；LCMS(ESI)m/
+
z414(M+H)。
EtOAc(200mL)和0.5M aq K2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，以Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩。以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％
HCOOH)混合物为流动相洗脱并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制
备HPLC纯化残留物两次得到成为白色粉末的(1S,2R,3R)-3-((6-((6-氟-3H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二
1
醇 (7mg,2 ％ )。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.40(m,1H),8.07(dd,J
＝ 2.6,9.5Hz,1H),7.95(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.66(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.29(d,J ＝
8.4Hz,1H),7.21(dd,J ＝ 1.6,8.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.45–4.70(m,2H),3.88(br s,1H),3.76(m,1H),3.43(m,1H),1.40–1.62(m,5H),1.25(m,1H)；LCMS(ESI)m/
+
z414(M+H)。
[3414] 实施例229
[3415] (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3416]
[3417] 步骤1:向20mL反应容器中装入4-碘吡啶-2-胺(1.5g,6.8mmol)和1H-吡唑(4.0g,58.9mmol)。添加浓盐酸(1.5ml)和1,4-二噁烷(1.5mL)，密 封反应容器。将混合物在微波炉中在120℃下照射45分钟，然后在130℃下照射60分钟。将混合物冷却至室温，然后添加二乙醚(6ml)和乙醇(3ml)。将混合物超声10分钟，过滤收集固体，用二乙醚和正己烷洗涤得到成为白色固体的4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺盐酸盐(1.2g,90％)。
+
LCMS(ESI)m/z161(M+H)。
+
LCMS(ESI)m/z161(M+H)。
[3418] 步骤2:采用与实施例117步骤6类似的步骤，以来自本实施例步骤1的4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺盐酸盐替换实施例17中所用的2-氨基异烟腈，获得成为黄色固体的6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]+
噻唑(176mg,63％)。LCMS(ESI)m/z378(M+H)。
噻唑(176mg,63％)。LCMS(ESI)m/z378(M+H)。
[3419] 步 骤3: 采 用 与 实 施 例 117步 骤 7-8类 似 的 步 骤，以6-((7-(1H- 吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例177步骤7中所用的3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-7-腈，以反应产物和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇盐酸
盐分别替换实施例117步骤8的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈和(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为浅黄褐色固体
的(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(25mg,12％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.66(d,J ＝ 2.5Hz,1H),8.32(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(s,1H),7.53(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J
＝ 7.9Hz,1H),7.12(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.59(s,1H),4.53(d,J ＝
5.9Hz,1H),4.43(d,J ＝ 3.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.93(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.80(br s,1H),3.37-3.45(m,1H),1.92(dd,J＝3.4,11.8Hz,1H),1.65(dd,J＝5.2,16.5Hz,1H),1.+
51-1.61(m,1H),1.32-1.48(m,2H),1.14-1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
并[1,2-a]吡啶-7-腈，以反应产物和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇盐酸
盐分别替换实施例117步骤8的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈和(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为浅黄褐色固体
的(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯
1
并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(25mg,12％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.66(d,J ＝ 2.5Hz,1H),8.32(d,J ＝ 7.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(s,1H),7.53(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J
＝ 7.9Hz,1H),7.12(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.59(s,1H),4.53(d,J ＝
5.9Hz,1H),4.43(d,J ＝ 3.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.93(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.80(br s,1H),3.37-3.45(m,1H),1.92(dd,J＝3.4,11.8Hz,1H),1.65(dd,J＝5.2,16.5Hz,1H),1.+
51-1.61(m,1H),1.32-1.48(m,2H),1.14-1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
[3420] 实施例230
[3421] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3422]
[3423] 步骤1:采用与实施例127步骤1类似的步骤，以4-甲氧基-2-硝基苯胺替换实施例127中所用的4-甲基-2-硝基苯胺，合成得到成为红色固体的4-甲氧基-N-((2-(甲1
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(5.2g,92％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.64(t,J ＝ 6.1Hz,1H),7.98(m,1H),7.80(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.52(d,J ＝
3.1Hz,1H),7.45(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.18(dd, J ＝ 9.4,3.1Hz,1H),6.91(d,J ＝+
9.5Hz,1H),4.72(d,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z362(M+H)。
基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺(5.2g,92％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.64(t,J ＝ 6.1Hz,1H),7.98(m,1H),7.80(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.52(d,J ＝
3.1Hz,1H),7.45(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.18(dd, J ＝ 9.4,3.1Hz,1H),6.91(d,J ＝+
9.5Hz,1H),4.72(d,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z362(M+H)。
[3424] 步骤2:采用与实施例129步骤2类似的步骤，以来自前一步骤的4-甲氧基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺替换实施例129中所用的
4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，获得成为油的4-甲氧
1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(4g,84％)。LCMS(ESI)
+
m/z332(M+H)。
4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-硝基苯胺，获得成为油的4-甲氧
1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺(4g,84％)。LCMS(ESI)
+
m/z332(M+H)。
[3425] 步骤3:采用与实施例129步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的4-甲氧1
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例129中所
1
用的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，获得成为
固体的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
1
(1.12g,27％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.38–7.41(m,2H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5+
.55(s,2H),3.75(s,3H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
基-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺替换实施例129中所
1
用的4-氟-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)苯-1,2-二胺，获得成为
固体的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑
1
(1.12g,27％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.38–7.41(m,2H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5+
.55(s,2H),3.75(s,3H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z342(M+H)。
[3426] 步骤4:采用与实施例129步骤4类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例129中所用
的6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为固
体的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
1
(986mg,84％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.55(dd,J ＝ 8.5,1.6Hz,1H),7.38(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.19(d,J ＝
2.3Hz,1H),6.83(dd,J ＝ 8.8,2.3Hz,1H),5.64(s,2H),3.75(s,3H),3.05(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z358(M+H)。
的6-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，获得成为固
体的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑
1
(986mg,84％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.55(dd,J ＝ 8.5,1.6Hz,1H),7.38(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.19(d,J ＝
2.3Hz,1H),6.83(dd,J ＝ 8.8,2.3Hz,1H),5.64(s,2H),3.75(s,3H),3.05(s,3H)；
+
LCMS(ESI)m/z358(M+H)。
[3427] 步骤5:采用与实施例232步骤5类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑替换实施例232
中所用的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，获得成为固体的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(53mg,15％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.31(s,1H),7.92(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.29(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.13-7.20(m,2H),6.82(dd,J ＝ 2.1,8.7Hz,1H),5.41(s,2H),4.52(d,J ＝
5.9Hz,1H),4.43(d,J＝3.7Hz,1H),3.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.40(m,1H),1.91(dd,J＝ 3.8,12.4Hz,1H),1.51-1.70(m,2H),1.32-1.45(m,2H),1.20(m,1H)；
+
LCMS(ESI)m/z425(M+H)。
中所用的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻
唑，获得成为固体的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(53mg,15％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.31(s,1H),7.92(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.29(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.13-7.20(m,2H),6.82(dd,J ＝ 2.1,8.7Hz,1H),5.41(s,2H),4.52(d,J ＝
5.9Hz,1H),4.43(d,J＝3.7Hz,1H),3.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.40(m,1H),1.91(dd,J＝ 3.8,12.4Hz,1H),1.51-1.70(m,2H),1.32-1.45(m,2H),1.20(m,1H)；
+
LCMS(ESI)m/z425(M+H)。
[3428] 实施例231
[3429] (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3430]
[3431] 步骤1:采用与实施例141所述类似的步骤，分别以4-碘吡啶-2-胺和1,2,3-三唑替换实施例141中所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为白色固体的4-(2H-1,2,3-三
+
唑-2-基)吡啶-2-胺(370mg,39％)。LCMS(ESI)m/z162(M+H)。
+
唑-2-基)吡啶-2-胺(370mg,39％)。LCMS(ESI)m/z162(M+H)。
[3432] 步骤2:采用与实施例117步骤6类似的步骤，以来自本实施例步骤1的4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-胺替换实施例117中所用的2-氨基异烟腈并向反应
混合物添加NaHCO3，获得成为黄色固体的6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]+
吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(87mg,31％)。LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
混合物添加NaHCO3，获得成为黄色固体的6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]+
吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(87mg,31％)。LCMS(ESI)m/z379(M+H)。
[3433] 步骤3:采用与实施例117步骤7-8类似的步骤，以本实施例步骤2的6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
并[d]噻唑替换实施例177步骤7中所用的3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈，以反应产物和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇
盐酸盐分别替换实施例117步骤8的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈和(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为浅黄褐色固体的
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(35mg,33％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.40(d,J ＝ 7.4Hz,1H),8.19(s,2H),8.04(s,1H),7.85(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝ 2.0,7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.12(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.49-4.69(m,1H),4.43(br s,1H),4.34(s,2H),3.93(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.80(br s,1H),3.40(d,J＝8.4Hz,2H),1.92(dd,J＝3.9,12.3Hz,1H),1.66(dd,J＝5.4,10.8Hz,1+
H),1.51-1.61(m,1H),1.31-1.48(m,2H),1.12-1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
并[d]噻唑替换实施例177步骤7中所用的3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈，以反应产物和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇
盐酸盐分别替换实施例117步骤8的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)甲
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈和(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为浅黄褐色固体的
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(35mg,33％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.40(d,J ＝ 7.4Hz,1H),8.19(s,2H),8.04(s,1H),7.85(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝ 2.0,7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.12(d,J ＝ 8.4Hz,1H),4.49-4.69(m,1H),4.43(br s,1H),4.34(s,2H),3.93(d,J ＝ 3.9Hz,1H),3.80(br s,1H),3.40(d,J＝8.4Hz,2H),1.92(dd,J＝3.9,12.3Hz,1H),1.66(dd,J＝5.4,10.8Hz,1+
H),1.51-1.61(m,1H),1.31-1.48(m,2H),1.12-1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
[3434] 实施例232
[3435] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3436]
[3437] 步骤1:采用与实施例162步骤1所述类似的步骤，以4-碘-2-硝基苯胺替换实施例162所用的5-氟-3-硝基吡啶-2-胺，合成得到成为黑色固体的N-(4-碘-2-硝基苯+基)甲酰胺(7.4g,71％)。LCMS(ESI)m/z293(M+H)。
[3438] 步骤2:采用与实施例47步骤3所述类似的步骤，以来自前一步骤的N-(4-碘-2-硝基苯基)甲酰胺替换实施例47所用的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑，合成得到成为褐色固体的N-(4-碘-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)+
甲基)甲酰胺(9.7g,82％)。LCMS(ESI)m/z486(M+H)。
甲基)甲酰胺(9.7g,82％)。LCMS(ESI)m/z486(M+H)。
[3439] 步骤3:将搅拌中的N-(4-碘-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺和铁粉(16.7g,20mmol)在EtOH(140mL)和HOAc(60mL)中的
混合物回流加热1小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤出液。将残留物在EtOAc(200mL)和0.5M aq Na2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
1
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(5.9g,68％)，其无需进一步纯化。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝+
1.4,8.5Hz,1H),7.37–7.43(m,2H),5.60(s,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
混合物回流加热1小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤出液。将残留物在EtOAc(200mL)和0.5M aq Na2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到成为黄色固体的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
1
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(5.9g,68％)，其无需进一步纯化。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝+
1.4,8.5Hz,1H),7.37–7.43(m,2H),5.60(s,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z438(M+H)。
[3440] 步骤4:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例
36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到
成为白色泡沫的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯
1
并[d]噻 唑 (2.9g,94 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.21(s,1H),8.02–
8.10(m,2H),7.56(dd,J ＝ 1.4,8.5Hz,1H),7.50(dd,J ＝ 1.2,8.4Hz,1H),7.40(d,J ＝+
8.6Hz,1H),5.69(s,2H),3.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z454(M+H)。
36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到
成为白色泡沫的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯
1
并[d]噻 唑 (2.9g,94 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.21(s,1H),8.02–
8.10(m,2H),7.56(dd,J ＝ 1.4,8.5Hz,1H),7.50(dd,J ＝ 1.2,8.4Hz,1H),7.40(d,J ＝+
8.6Hz,1H),5.69(s,2H),3.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z454(M+H)。
[3441] 步骤5:向6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(350mg,0.8mmol)和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇盐酸盐
(258mg,1.6mmol)(按照Gauthier Errasti等人Org.Lett.2009,13,2912-2915所述制
备)在无水DMA(1.5mL)中的悬浮液添加DIEA(402μL,2.4mmol)。将混合物在密封管中
120℃下加热15小时。将混合物冷却至室温并在EtOAc(150mL)和0.5M aq K2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用 含于DCM的5％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
+
基)环己烷-1,2-二醇(127mg,32％)。LCMS(ESI)m/z521(M+H)。
(258mg,1.6mmol)(按照Gauthier Errasti等人Org.Lett.2009,13,2912-2915所述制
备)在无水DMA(1.5mL)中的悬浮液添加DIEA(402μL,2.4mmol)。将混合物在密封管中
120℃下加热15小时。将混合物冷却至室温并在EtOAc(150mL)和0.5M aq K2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用 含于DCM的5％MeOH洗脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨
+
基)环己烷-1,2-二醇(127mg,32％)。LCMS(ESI)m/z521(M+H)。
[3442] 步 骤6:向(1R,2S,3R)-3-((6-((5- 碘-1H-苯 并[d]咪 唑 -1-基)甲 基 )苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(120mg,0.2mmol)、乙烯基硼酸频哪
醇酯(71mg,0.5mmol)和K2CO3(64mg,0.5mmol)在6:1二噁烷:水(3.5mL)中的悬浮
液吹氩气5分钟，向该混合物添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
(19mg,0.02mmol)，再向混合物吹氩气5分钟，然后在密封管中100℃下加热6小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(150mL)和0.5M aqK2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。，然后以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC纯化该残留物得到接近纯的化合物。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH等度洗脱)纯化得到成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇
1
(5mg,5 ％ )。H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.28(br s,1H),7.69(s,1H),7.54(m,1H),7.41–
7.43(m,2H),7.37(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.22(m,1H),6.81–6.86(m,2H),5.76(d,J
＝ 17.7Hz,1H),5.49(s,2H),5.19(d,J ＝ 11.1Hz,1H),3.99–
4.02(m,2H),3.50(m,1H),2.08(m,1H),1.72–1.85(m,2H),1.48–1.55(m,2H),1.28–+
1.39(m,2H)；LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
醇酯(71mg,0.5mmol)和K2CO3(64mg,0.5mmol)在6:1二噁烷:水(3.5mL)中的悬浮
液吹氩气5分钟，向该混合物添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
(19mg,0.02mmol)，再向混合物吹氩气5分钟，然后在密封管中100℃下加热6小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(150mL)和0.5M aqK2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。，然后以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)的混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相通过反相制备HPLC纯化该残留物得到接近纯的化合物。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH等度洗脱)纯化得到成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇
1
(5mg,5 ％ )。H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.28(br s,1H),7.69(s,1H),7.54(m,1H),7.41–
7.43(m,2H),7.37(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.22(m,1H),6.81–6.86(m,2H),5.76(d,J
＝ 17.7Hz,1H),5.49(s,2H),5.19(d,J ＝ 11.1Hz,1H),3.99–
4.02(m,2H),3.50(m,1H),2.08(m,1H),1.72–1.85(m,2H),1.48–1.55(m,2H),1.28–+
1.39(m,2H)；LCMS(ESI)m/z421(M+H)。
[3443] 实施例233
[3444] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3445]
[3446] 步骤1:向搅拌中的4-氨基-3-硝基苯酚(1.37g,8.91mmol)的DMF(15mL)溶液室温添加碳酸铯(5.79g,17.82mmol)，将混合物搅拌30分钟。添加氧杂环丁烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(3.05g,13.36mmol)，将混合物在80℃下加热6小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用额外的EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用二乙醚研磨纯化固体残留物得到 成为褐色
1
固体的2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯胺(1.33g,71％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,2H),7.15(dd,J ＝ 9.2,3.0Hz,1H),7.10(d,J ＝ 3.0Hz,1H),7.02(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.24(pentet,J ＝ 4.9Hz,1H),4.87–4.93(m,2H),4.51–4.53(m,2H)；
+
LCMS(ESI)m/z211(M+H)。
1
固体的2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯胺(1.33g,71％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,2H),7.15(dd,J ＝ 9.2,3.0Hz,1H),7.10(d,J ＝ 3.0Hz,1H),7.02(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.24(pentet,J ＝ 4.9Hz,1H),4.87–4.93(m,2H),4.51–4.53(m,2H)；
+
LCMS(ESI)m/z211(M+H)。
[3447] 步骤2:将搅拌中的乙酸酐(15mL,161mmol)和甲酸(6mL,161mmol)的混合物在60℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，然后添加2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧
基)苯胺(1.69g,8.02mmol)，将混合物在70℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于己烷的20％EtOAc至100％EtOAc梯度洗
脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的N-(2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)甲
1
酰胺(967mg,51 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(br s,1H),8.29(m,1H),7.85(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.36(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.24(dd,J ＝ 9.0,3.0Hz,1H),5.38(pentet,J ＝
4.9Hz,1H),4.92–4.94(m,2H),4.53–4.56(m,2H)。
基)苯胺(1.69g,8.02mmol)，将混合物在70℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于己烷的20％EtOAc至100％EtOAc梯度洗
脱)纯化该残留物得到成为黄色固体的N-(2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)甲
1
酰胺(967mg,51 ％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(br s,1H),8.29(m,1H),7.85(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.36(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.24(dd,J ＝ 9.0,3.0Hz,1H),5.38(pentet,J ＝
4.9Hz,1H),4.92–4.94(m,2H),4.53–4.56(m,2H)。
[3448] 步骤3:采用与实施例203步骤2所述类似的步骤，以来自本实施例步骤2的N-(2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)甲酰胺替换实施例203所用的
N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺，获得成为油的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻
唑-6-基)甲基)-N-(2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)甲酰胺(1.71g)。LCMS(ESI)+
m/z432(M+H)。
N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)甲酰胺，获得成为油的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻
唑-6-基)甲基)-N-(2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)甲酰胺(1.71g)。LCMS(ESI)+
m/z432(M+H)。
[3449] 步骤4:采用与实施例203步骤2所述类似的步骤，以来自前一步骤的N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-N-(2-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)甲酰胺替换实施例203所用的N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]
噻唑-6-基)甲基)甲酰胺，获得成为固体的2-(甲基硫)-6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(640mg,自N-(2-硝基-4-(氧杂环
1
丁烷-3-氧基)苯基)甲酰胺为41％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.98(d,J＝ 1.4Hz,1H),7.79(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.43(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.40(dd,J ＝
8.4,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.55(s,2H),5.27(pentet,J＝5.6Hz,1H),4.91–4.94(m,2H),4.53–4.55(m,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z384(M+H)。
噻唑-6-基)甲基)甲酰胺，获得成为固体的2-(甲基硫)-6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(640mg,自N-(2-硝基-4-(氧杂环
1
丁烷-3-氧基)苯基)甲酰胺为41％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.98(d,J＝ 1.4Hz,1H),7.79(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.43(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.40(dd,J ＝
8.4,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.55(s,2H),5.27(pentet,J＝5.6Hz,1H),4.91–4.94(m,2H),4.53–4.55(m,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/+
z384(M+H)。
[3450] 步骤5:采用与实施例130步骤4类似的步骤，以来自前一步骤的2-(甲基硫)-6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑替
换实施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(496mg,74％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.22(m,1H),8.07(d,J ＝ 10.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.42(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.95(d,J ＝ 5.0Hz,1H),6.80(m,1H), 5.64(s,2H),5.27(pentet,J ＝
5.0Hz,1H),4.92–4.95(m,2H),4.52–4.55(m,2H),3.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z400(M+H)+。
换实施例130中所用的2-(甲基硫)-6-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)苯并[d]噻唑，获得成为白色固体的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑(496mg,74％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.22(m,1H),8.07(d,J ＝ 10.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.42(d,J ＝
10.0Hz,1H),6.95(d,J ＝ 5.0Hz,1H),6.80(m,1H), 5.64(s,2H),5.27(pentet,J ＝
5.0Hz,1H),4.92–4.95(m,2H),4.52–4.55(m,2H),3.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z400(M+H)+。
[3451] 步骤6:采用与实施例232步骤5类似的步骤，以来自前一步骤的2-(甲基亚硫酰基)-6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑替换实施例232中所用的6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基亚
硫酰基)苯并[d]噻唑，获得成为固体的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇
1
(68mg,12％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.43(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.28(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.18(dd,J ＝
8.2,1.6Hz,1H),6.91(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.79(dd,J ＝ 8.8,2.4Hz,1H),5.41(s,2H),5.27(pentet,J ＝ 5.2Hz,1H),4.91–4.94(m,2H),4.51–4.54(m,2H),4.43(d,J ＝
3.8Hz,1H),3.92(br m,1H),3.79(m,1H),3.38(m,1H),3.31(m,1H),1.91(m,1H),1.54-1.67(+
m,2H),1.34-1.42(m,2H),1.21(m,1H)；LCMS(ESI)m/z467(M+H)。
硫酰基)苯并[d]噻唑，获得成为固体的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(氧杂环丁烷-3-氧
基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇
1
(68mg,12％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.43(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.28(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.18(dd,J ＝
8.2,1.6Hz,1H),6.91(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.79(dd,J ＝ 8.8,2.4Hz,1H),5.41(s,2H),5.27(pentet,J ＝ 5.2Hz,1H),4.91–4.94(m,2H),4.51–4.54(m,2H),4.43(d,J ＝
3.8Hz,1H),3.92(br m,1H),3.79(m,1H),3.38(m,1H),3.31(m,1H),1.91(m,1H),1.54-1.67(+
m,2H),1.34-1.42(m,2H),1.21(m,1H)；LCMS(ESI)m/z467(M+H)。
[3452] 实施例234
[3453] (1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4- 三 唑 -1- 基 )-3H- 咪 唑 并 [4,5-b] 吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3454]
[3455] 步骤1:采用与实施例141所述类似的步骤，以在实施例96步骤2中作为中间产物制备的6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑和1,2,4-三唑替换实施例141中所用的(1R,2R)-2-((6-((6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为黄色固体的
6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
+
并[d]噻唑(108mg,19％)。LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己醇和吡唑，获得成为黄色固体的
6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)苯
+
并[d]噻唑(108mg,19％)。LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[3456] 步骤2:采用与实施例117步骤7-8类似的步骤，以本实施例步骤1的6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)-2-(甲基硫)
苯并[d]噻唑替换实施例177步骤7中所用的3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈，以反应产物和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二
醇盐酸盐分别替换实施例117步骤8的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)
甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈和(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为黄色固体的
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(53mg,41％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ9.30(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s, 1H),8.56(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.27-7.32(m,1H),7.20-7.27(m,1H),5.54(s,2H),4.44(d,J＝ 4.9Hz,2H),3.93(d,J＝ 4.4Hz,1H),3.79(br s,1H),3.39(d,J ＝
8.4Hz,2H),1.92(dd,J＝ 3.4,12.8Hz,1H),1.61-1.71(m,1H),1.50-1.61(m,1H),1.30-1.4+
7(m,2H),1.12-1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z463(M+H)。
苯并[d]噻唑替换实施例177步骤7中所用的3-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈，以反应产物和(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二
醇盐酸盐分别替换实施例117步骤8的3-((2-(甲基亚硫酰基)苯并[d]噻唑-6-基)
甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈和(1R,2R)-2-氨基环己醇，获得成为黄色固体的
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)
1
苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(53mg,41％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ9.30(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s, 1H),8.56(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.27-7.32(m,1H),7.20-7.27(m,1H),5.54(s,2H),4.44(d,J＝ 4.9Hz,2H),3.93(d,J＝ 4.4Hz,1H),3.79(br s,1H),3.39(d,J ＝
8.4Hz,2H),1.92(dd,J＝ 3.4,12.8Hz,1H),1.61-1.71(m,1H),1.50-1.61(m,1H),1.30-1.4+
7(m,2H),1.12-1.29(m,1H).LCMS(ESI)m/z463(M+H)。
[3457] 实施例235
[3458] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3459]
[3460] 向实施例232步骤5的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯 并[d]噻唑-2-基 )氨基)环 己烷-1,2-二 醇(262mg,0.5mmol)、吗 啉
(264μL,3.0mmol)、L-脯氨酸(23mg,0.2mmol)和K2CO3(209mg,1.5mmol)在DMSO(2.0mL)中的悬浮液吹氩气5分钟。添加碘化铜(I)(19mg,0.02mmol)，向混合物再吹5分钟，然后在密封管中110℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit
XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液，然后通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)得到成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-吗啉代-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(2mg,1％)。
1
H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.31–7.39(m,2H),7.16–
7.23(m,2H),7.05(dd,J ＝ 2.0,8.9Hz,1H),5.44(s,2H),3.95–4.06(m,2H),3.80–
3.88(m,4H),3.50(dd,J ＝ 2.6,9.2Hz,1H),3.06–3.14(m,4H),2.09(m,1H),1.77–
+
1.86(m,2H),1.48–1.53(m,2H),1.33(m,1H)；LCMS(ESI)m/z480(M+H)。
(264μL,3.0mmol)、L-脯氨酸(23mg,0.2mmol)和K2CO3(209mg,1.5mmol)在DMSO(2.0mL)中的悬浮液吹氩气5分钟。添加碘化铜(I)(19mg,0.02mmol)，向混合物再吹5分钟，然后在密封管中110℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit
XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化滤出液，然后通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的5％MeOH洗脱)得到成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-吗啉代-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇(2mg,1％)。
1
H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.19(s,1H),7.50(s,1H),7.31–7.39(m,2H),7.16–
7.23(m,2H),7.05(dd,J ＝ 2.0,8.9Hz,1H),5.44(s,2H),3.95–4.06(m,2H),3.80–
3.88(m,4H),3.50(dd,J ＝ 2.6,9.2Hz,1H),3.06–3.14(m,4H),2.09(m,1H),1.77–
+
1.86(m,2H),1.48–1.53(m,2H),1.33(m,1H)；LCMS(ESI)m/z480(M+H)。
[3461] 实施例236
[3462] (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己烷-1,2-二醇的制备
[3463]
[3464] 步骤1:采用与实施例162步骤1所述类似的步骤，以4-氰基-2-硝基苯胺替换实施例162所用的5-氟-3-硝基吡啶-2-胺，合成得到成为白色固体的N-(4-氰基-2-硝+基苯基)甲酰胺(4.8g,100％)。LCMS(ESI)m/z192(M+H)。
[3465] 步骤2:采用与实施例47步骤3所述类似的步骤，以来自前一步骤的N-(4-氰基-2-硝基苯基)甲酰胺替换实施例47所用的5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑，合成
得到成为黄色泡沫的N-(4-氰基-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
+
甲基)甲酰胺(920mg,92％)。LCMS(ESI)m/z385(M+H)。
得到成为黄色泡沫的N-(4-氰基-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)
+
甲基)甲酰胺(920mg,92％)。LCMS(ESI)m/z385(M+H)。
[3466] 步骤3:采用与实施例232步骤3类似的步骤，以来自前一步骤的N-(4-氰基-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰胺替换实施例232
中所用的N-(4-碘-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰
胺，获得成为白色固体的1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
+
唑-5-腈(694mg,86％)。LCMS(ESI)m/z337(M+H)。
中所用的N-(4-碘-2-硝基苯基)-N-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)甲酰
胺，获得成为白色固体的1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪
+
唑-5-腈(694mg,86％)。LCMS(ESI)m/z337(M+H)。
[3467] 步骤4:将1-((2-(甲基硫)苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(694mg,2.1mmol)、叠氮化钠(403mg,6.3mmol)和氯化铵(331mg,6.3mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液在密封管中125℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，形成沉淀物。过滤收集固体得到成为黄色固体的6-((5-(2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
1
基硫)苯并[d]噻唑(796mg,100％)，其无需进一步纯化。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.88(dd,J ＝ 1.0,8.4Hz,1H),7.81(d,J ＝
8.6Hz,1H),7.52(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.45(dd,J ＝ 1.4,8.5Hz,1H),7.15–7.30(br +
s,2H),5.60(s,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
1
基硫)苯并[d]噻唑(796mg,100％)，其无需进一步纯化。H NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.88(dd,J ＝ 1.0,8.4Hz,1H),7.81(d,J ＝
8.6Hz,1H),7.52(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.45(dd,J ＝ 1.4,8.5Hz,1H),7.15–7.30(br +
s,2H),5.60(s,2H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z380(M+H)。
[3468] 步骤5:向搅拌中的6-((5-(2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(796mg,2.1mmol)、Cs2CO3(673mg,2.1mmol)和DMF(10mL)的混合物添加碘甲烷(129μL,2.1mmol)。将混合物在60℃下加热6小时。添加额外的碘甲烷(30μL,0.5mmol)，将混合物在60℃下搅拌额外的4小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc(200mL)和0.5M aqNa2CO3(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，以Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速层析(用含于CH2Cl2的2％MeOH洗脱)纯化残留物得到成为黄色固体的6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(318mg,39％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验
1
测定烷基化的区域化学。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),
7.93(dd,J＝1.0,8.4Hz, 1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J+
＝1.2,8.4Hz,1H),5.66(s,2H),4.41(s,3H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z394(M+H)。
基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑(318mg,39％)。通过二维核Overhauser效应(NOE)实验
1
测定烷基化的区域化学。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),
7.93(dd,J＝1.0,8.4Hz, 1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J+
＝1.2,8.4Hz,1H),5.66(s,2H),4.41(s,3H),2.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z394(M+H)。
[3469] 步骤6:采用与实施例36步骤6所述类似的步骤，以来自前一步骤的6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑替换实施例36所用的6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(甲基硫)苯并[d]噻唑，合成得到成为白色泡沫的6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-(甲
+
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(390mg)。LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
+
基亚硫酰基)苯并[d]噻唑(390mg)。LCMS(ESI)m/z410(M+H)。
[3470] 步骤7:向6-((5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)甲基)-2-(甲基 亚硫酰基 )苯并[d]噻唑(330mg,0.8mmol)和(1R,2S,3R)-3- 氨
基 环 己 烷-1,2- 二 醇 盐 酸 盐 (391mg,2.4mmol)(按 照 Gauthier Errasti 等 人Org.Lett.2009,13,2912-2915所 述 制 备)在 无 水NMP(3.0mL)中 的 悬 浮 液 添加DIEA(703μL,4.0mmol)。将混合物在密封管中120℃下加热15小时。添加额外的
(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇盐酸盐(258mg,1.6mmol)和DIEA(703μL,4.0mmol)，将混合物在140℃下再加热15小时。将混合冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-甲基-2H-四
唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
1
烷-1,2-二醇(37mg,10％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.29(s,1H),7.90–
7.98(m,2H),7.74(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.31(m,1H),7.23(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,
1H),5.52(s,2H),4.41(s,3H),3.93(m,1H),3.79(m,1H),3.25(m,1H),1.91(m,1H),1.52–+
1.69(m,3H),1.32–1.44(m,2H),1.15–1.25(m,2H)；LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
基 环 己 烷-1,2- 二 醇 盐 酸 盐 (391mg,2.4mmol)(按 照 Gauthier Errasti 等 人Org.Lett.2009,13,2912-2915所 述 制 备)在 无 水NMP(3.0mL)中 的 悬 浮 液 添加DIEA(703μL,4.0mmol)。将混合物在密封管中120℃下加热15小时。添加额外的
(1R,2S,3R)-3-氨基环己烷-1,2-二醇盐酸盐(258mg,1.6mmol)和DIEA(703μL,4.0mmol)，将混合物在140℃下再加热15小时。将混合冷却至室温，以水(5％CH3CN,0.05％HCOOH)和CH3CN(0.05％HCOOH)混合物为流动相并以Varian Pursuit XRs C18柱为固定相，通过反相制备HPLC纯化得到成为白色粉末的(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-甲基-2H-四
唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)环己
1
烷-1,2-二醇(37mg,10％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.29(s,1H),7.90–
7.98(m,2H),7.74(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.31(m,1H),7.23(dd,J ＝ 1.5,8.4Hz,
1H),5.52(s,2H),4.41(s,3H),3.93(m,1H),3.79(m,1H),3.25(m,1H),1.91(m,1H),1.52–+
1.69(m,3H),1.32–1.44(m,2H),1.15–1.25(m,2H)；LCMS(ESI)m/z477(M+H)。
[3471] 实施例237
[3472] M-NFS-60细胞增殖试验
[3473] 在M-NFS-60细胞增殖试验中测试本发明披露的化合物以测定其对CSF1R的细胞效力。M-NFS-60是小鼠单核细胞，其增殖依赖于配体M-CSF与其受体CSF1R的结合。CSF1R激酶活性的抑制将减少生长和/或导致细胞死亡。该试验评估了化合物作为CSF1R抑制剂的效力，并通过活细胞测量了Alamar蓝试剂的减少。
[3474] 在实验第一天，在添加了具有20ng/mL M-CSF(R&D Systems)的10％FBS的RPMI完全培养基(Omega Scientific)中维持M-NFS-60细胞。以每孔100μL体积、10,000细胞/孔接种96-孔TC处理的平底平板。将细胞在37℃和5％CO2下培养过夜。
[3475] 在第二天，在作为阳性对照的对照参比化合物旁半对数稀释间隔的9种不同的浓度的化合物添加至细胞。将最终DMSO浓度保持在0.5％，终体积为200μL。将化合物与细胞在37℃和5％CO2下孵育72小时。
[3476] 在实验的第五天，向每个孔添加40μl Alamar蓝试剂，孵育3小时。采用SoftMax Pro软件在560nm(激发)和590nm(发射)读取Alamar蓝荧光。从多个样本的平均获得IC50，其代表了获得与对照相比50％细胞增殖抑制的测试化合物的浓度。
[3477] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物的IC50约为或小于约5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01μM。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物的活性IC50约为或小于约2000、1000、500、300、100、50、40、30或20nM。在另一个实施方式中，本发明提供的化合物的活性IC50小于约200或100nM。
[3478] 实施例238
[3479] HEK293CSF1R磷酸化MSD试验
[3480] 在CSF1R磷酸化试验中测试本发明公开的化合物，以确定其对CSF1R的细胞效力。生成能表达融合至FK506结合蛋白(FKBP)的CSF1R的HEK293细胞系。抑制CSF1R激酶活性可防止完整细胞中CSF1R-FKBP的配体刺激的自身磷酸化。在采用电化学发光中尺度发现(MSD)技术的夹心ELISA测试后续的细胞溶解产物，以测定磷酸化(p)CSF1R-FKBP的存在。该试验可通过测定M-CSF刺激前添加至细胞的化合物剂量的增加伴随的pCSF1R量的减少来确定化合物作为CSF1R抑制剂的效力。
[3481] 在实验第一天，在具有L-谷酰胺(Mediatech)、10％FBS和100单位/mL青霉素/链霉素的DMEM中维持的HEK293-CSF1R-FKPB细胞以每孔100μL的体积以50,000细胞/孔接种至96-孔细胞结合平板(Costar)。将细胞在37℃和5％CO2下培养过夜。为制备MSD试验中所用的平板，将330nM生物素-FK506(含于TBS pH7.2)溶液以30μL/孔添加至涂覆链霉亲和素的96-孔平板(MSD)，并在室温下孵育过夜，在定轨摇床上以500rpm震荡。
[3482] 在第二天，在作为阳性对照的参比化合物旁，将在DMSO中半对数稀释间隔的9种不同的浓度的化合物以及仅有DMSO的对照添加至双份平板中的细胞。在每孔200μL的体积中的最终DMSO浓度为0.5％。将化合物与细胞在37℃和5％CO2下孵育2小时。在孵育末期，以50ng/mL的终浓度在5分钟内添加人M-CSF(R&D Systems)，以刺激CSF1R磷酸化。将细胞溶解20分钟，将溶解物施加至洗涤的、涂覆FK506的平板，并在4℃和500rpm震荡下孵育过夜。
[3483] 在第三天，洗涤MSD平板，使用小鼠抗磷酸酪氨酸抗体(Millipore)和Sulfo-TAG山羊抗小鼠IgG抗体(MSD)并在Sector Imager6000仪器(MSD)上检测来测定捕获的CSF1R-FKBP的磷酸化。
[3484] 使用Igor Pro6软件计算双份样本的IC50的平均值来确定每个化合物的单独IC50值，其代表了与DMSO对照相比实现对配体诱导CSF1R磷酸化的50％抑制的化合物浓度。
[3485] 实施例239
[3486] 用于确定化合物对一组激酶的选择性评分和结合常数(Kd)的竞争性结合试验[3487] 本 发 明 所 用 的 竞 争 性 结 合 试 验 按 照 Fabian 等 人 ,Nature Biotechnology2005,23,329-336所述开发、验证并实施。按照T7噬菌体融合制备激酶(参见，Fabian等人或WO04/015142)，或者替代性地，在HEK-293细胞中表达该激酶，随后用DNA标记以进行PCR检测(参见，WO08/005310)。对于结合试验，在室温下用生物素化亲和配体处理链霉亲和素涂覆的磁珠30分钟以生成亲和树脂。用过量生物素封闭配体化珠，用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce),1％BSA,0.05％Tween20,1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock,0.17x PBS,0.05％Tween20,6mM DTT)中合并激酶、配体化亲和珠和测试化合物实现结合反应。测试化合物制备为100x DMSO母液，稀释至水相环境中。使用十一点三倍连续稀释测定Kd。将DMSO或对照化合物添加至不含测试化合物的对照试验。在终体积为20-40μL的聚丙烯384-孔平板中进行初筛试验，并在终体积为135μL的聚苯乙烯96-孔平板中进行Kd测定。将试验平板在室温震荡下孵育1小时，以使结合反应达到平衡，并用洗涤缓冲液(1xPBS,0.05％Tween20)大量洗涤亲和珠以去除未结合的蛋白。然后将珠重悬浮于稀释缓冲液(1x PBS,0.05％Tween20,0.5μM非-生物素化亲和配体)中，室温下震荡孵育30分钟。通过定量PCR测量洗脱液中的激酶浓度。
[3488] 选择性评分(S10)是化合物对一组激酶的选择性的数量测度。化合物的S10计算为对照(DMSO)百分比小于10的激酶数量除以所测试的不同激酶(排除突变体)的总数。对照百分比(POC)可通过从测试化合物的信号减去对照化合物的信号(POC＝0)并将结果除以DMSO的信号(POC＝100)减去对照化合物的信号得到。对于本发明公开的化合物，S10评分可通过在含有386或392种不同激酶的激酶组中以10μM的浓度测试化合物获得。
[3489] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物的活性S10评分约为或小于约0.1、0.08、0.06、0.04、0.03或0.02。
[3490] 本发明提供的化合物被发现具有表1中所示的活性：
[3491] 表1
[3492]
[3493]
[3494]
[3495] 在表1中，
[3496] CSF1R Kd(nM):A≤5,550；和ND＝无数据；
[3497] FLT3Kd(nM):A≤200,2005000；和ND＝无数据；
[3498] KIT Kd(nM):A≤100,1002000；和ND＝无数据；
[3499] PDGFRβKd(nM):A≤50,502000；和ND＝无数据；
[3500] CSF1R细胞增殖试验(M-NSF-60)IC50(nM):A≤50,501500；和ND＝无数据；
[3501] HEK293pCSF1R试 验(M-CSF MSD)IC50(nM):A ≤50,50500；和ND＝无数据；且
[3502] S评分:A≤0.01,0.010.02；和ND＝无数据。
[3503] 本发明提供的额外的化合物被发现具有表2中所示的活性：
[3504] 表2
[3505]
[3506]
[3507]
[3508]
[3509] 在表2中，
[3510] CSF1R Kd(nM):A≤5,550；和ND＝无数据；
[3511] FLT3Kd(nM):A≤200,2005000；和ND＝无数据；
[3512] KIT Kd(nM):A≤100,1002000；和ND＝无数据；
[3513] PDGFRβKd(nM):A≤50,502000；和ND＝无数据；
[3514] CSF1R细胞增殖试验(M-NSF-60)IC50(nM):A≤50,501500；和ND＝无数据；
[3515] HEK293pCSF1R试 验(M-CSF MSD)IC50(nM):A ≤50,50500；和ND＝无数据；且
[3516] S评分:A≤0.01,0.010.02；和ND＝无数据。
[3517] 实施例240
[3518] 小鼠中M-NFS-60肿瘤细胞的生长和存活的体内抑制
[3519] 在第0天，在除了原初(Naive)组以外的所有试验组中，将悬浮于PBS的7
1x10M-NFS-60细胞注入无胸腺nu/nu小鼠(Harlan Research Labs)的腹膜腔。在第1-3天，将式I化合物A悬浮于0.5％羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中，在治疗组中每天一次(QD)以100、30、10和3mg/kg的剂量口服给药，将化合物Ki20227悬浮于Pharmatek#6中，在阳性对照组中每天一次(QD)以30mg/kg的剂量给药。溶媒对照组接受每天一次(QD)的Pharmatek#6，原初组未处理。在第4天，用含40单位/mL肝素钠的5mL无菌PBS冲洗腹膜腔，通过Vi-Cell细胞计数器对腹膜细胞计数。图1显示了施用化合物A的组中肿瘤细胞数的下降。
1x10M-NFS-60细胞注入无胸腺nu/nu小鼠(Harlan Research Labs)的腹膜腔。在第1-3天，将式I化合物A悬浮于0.5％羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中，在治疗组中每天一次(QD)以100、30、10和3mg/kg的剂量口服给药，将化合物Ki20227悬浮于Pharmatek#6中，在阳性对照组中每天一次(QD)以30mg/kg的剂量给药。溶媒对照组接受每天一次(QD)的Pharmatek#6，原初组未处理。在第4天，用含40单位/mL肝素钠的5mL无菌PBS冲洗腹膜腔，通过Vi-Cell细胞计数器对腹膜细胞计数。图1显示了施用化合物A的组中肿瘤细胞数的下降。
[3520] 使用式I的化合物B进行相同研究，该化合物以相同剂量、方案通过相同的剂型施用。图2显示了施用化合物B的组中肿瘤细胞数的下降。
[3521] 实施例241
[3522] PTHrP-诱导的高钙血症的体内抑制
[3523] 恶性高钙血症是晚期胸腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤的重要并发症。通过原发性肿瘤生成体液性因素是80％案例的机制。绝大部分的HHM是由肿瘤生成的副甲状腺激素相关蛋白引起的，其通过PTH/PTHrP受体在骨和 肾作用，刺激破骨性骨吸收和钙吸收。储存在骨基质中并通过破骨性骨吸收释放的转化生长因子-β(TGF-β)可增强骨中肿瘤细胞的PTHrP生成。增加的PTHrP生成加速了进一步的骨吸收，并为肿瘤细胞增殖提供了更多空间。因此，对破骨细胞介导的骨吸收的抑制能有效对抗骨转移。已显示M-CSF能诱导破骨细胞生成和骨吸收，因此CSF1R抑制可能成为对抗骨转移的有效机制。
[3524] 在体液恶性高钙血症模型中，除了原初组外，对所有组中的32天大的BDF1小鼠(Charles River Laboratories)用0.5mg/kg重组PTHrP(Bachem,Torrance,CA)每天两次(早上和晚上，皮下注射)攻击七天。治疗组每天一次(QD)施用100、30、10和3mg/kg的悬浮于0.5％羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中的式I的化合物A七天。在第1天，在即将给用化合物A或溶媒对照前注射RPTHrP。向阳性对照组施用悬浮于Pharmatek#6中的化合物Ki20227，其以30mg/kg每天一次(QD)口服给药，溶媒对照组接受1％羟基丙基甲基纤维素，每天一次给药七天。研究分组总结于下文表3。在最后一次给药后整3小时抽取下颌血液，以监测血液离子钙和TRAPC5b水平(骨吸收标记物)的变化。采用QuantiChrom钙试验试剂盒(DICA-500)在612nm下进行定量比色钙测定来确定血液离子钙水平。采用小鼠TRAP试验(Immunodiagnosticsystems Inc.#SB-TR103)测定TRAPC5b水平。在第8天处死小鼠，收集胫骨进行骨TRAP5b和H&E染色。
[3525] 表3:
[3526]
[3527] 该结果显示CSF1R抑制剂在该HHM模型中是有效的。图3显示了化合物A以剂量依赖方式减少了血清TRAP5b水平，且在最高剂量下，减少的TRAP5b水平低于原初动物的水平。
[3528] 使用式I的化合物B进行相同研究，该化合物以相同剂量、方案通过相同的剂型施用。图4显示了化合物B以剂量依赖方式减少了血清TRAP5b水平，且在最高剂量下，减少的TRAP5b水平低于原初动物的水平。
[3529] 实施例242
[3530] MCP-1诱导的体内抑制
[3531] MCP-1(单核细胞趋化蛋白1)是调节单核细胞/巨噬细胞的迁移和浸润的趋化因子，其与肿瘤转移的形成有关。在之前的实验中已经证实了M-CSF刺激人单核细胞、外周血单核细胞(PBMC)或全血，诱导MCP-1水平。进行了该实验以观察在体内是否有相同的结果。
[3532] 在该研究中，根据表4对55天大的Balb/c小鼠(Harlan Laboratories)分组。在M-CSF刺激前一小时，向动物口服给用化合物A、GW-2580或溶媒。给药后一小时，向动物I.V.施用重悬浮于200μL无菌盐水中的0.8μg每种M-CSF。施用M-CSF后两小时，通过上颌静脉采集血液，根据生产商说明进行MCP-1ELISA(R&D Systems#MJE00)处理。
[3533] 表4:
[3534]
[3535]
[3536] 图5显示了向小鼠IV注射M-CSF诱导了约三倍的MCP-1水平。化合物A预处理时在100mg/kg下观察到了60％的最有效MCP-1减少，30和10mg/kg时活性减少但相当(分别为46和53％)。使用式I的化合物B进行相同研究，该化合物以相同剂量、方案通过相同的剂型施用。图6还显示了IV注射M-CSF诱导MCP-1水平三倍上升。剂量应答相对不明显，但再次在100mg/kg下观察到了最大活性，下降％(59％)与化合物A的结果几乎相同。
[3537] 以上所述的实施例目的仅在于进行示范，且本领域的技术人员采用不超出常规的试验将可以识别或能够确定许多等同的特定化合物、材料和方法。所有的该种等效物被认为在所主张的主题范围内且包含在附加权利要求书中。
[3538] 由于修改对本领域技术人员是显而易见的，所主张的主题仅由权利要求书的范围所限定。
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