2，3-二氢吡咯环的合成方法
阅读：1042发布：2020-05-29
专利汇可以提供2，3-二氢吡咯环的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种采用对 甲苯 磺酰亚胺与双取代联烯在膦类催化剂条件下合成出2，3‑二氢吡咯环化合物的方法。本发明是一种便捷的无需金属 试剂 参与的合成2，3‑二氢吡咯环化合物的途径，所得到氢化吡咯产物是一些 生物 活性分子中常见的基本结构，具有潜在的药物化学研究价值。该合成2，3‑二氢吡咯方法所需条件温和、所用原料简单易得，可以方便的制备2位不同取代的2，3‑二氢吡咯化合物。，下面是2，3-二氢吡咯环的合成方法专利的具体信息内容。
1.2，3-二氢吡咯环的合成方法，其特征在于，采用取代对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯在膦类催化剂条件下合成出2，3-二氢吡咯环化合物；所述取代对甲苯磺酰亚胺为（E）-N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、（E）-N-卤代亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、（E）-N-甲氧基亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、式Ⅲ所示化合物或式Ⅳ所示化合物；所述双取代联烯为式II所示化合物，所述膦类催化剂为三苯基膦；所述取代对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯的摩尔比为1:1.5-3，膦类催化剂与取代对甲苯磺酰亚胺的摩尔比为0.5-1.5：1，
。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，向反应容器中加入取代对甲苯磺酰亚胺、双取代联烯以及反应溶剂，混合均匀，再加入膦类催化剂，搅拌反应10-20h，后处理得到产物。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应进程以TLC监控，以石油醚：乙酸乙酯=2-4：1为展开剂，取TLC板上取代对甲苯磺酰亚胺的下面点为产物，待反应完成。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述后处理是指反应完成后，采取薄层层析分离，所用流动相为石油醚：乙酸乙酯=4-10:1，收集流动相，旋蒸，得到产物。
2，3-二氢吡咯环的合成方法
技术领域
背景技术
[0002] 2，3-二氢吡咯及其衍生物是众多具有药用价值的药物分子和天然产物的基本结构单元，是一类重要的医药中间体结构，例如spirotryprostatin B是从海洋真菌Aspergillus分离得到的细胞周期抑制剂，临床应用广泛的培南类的β内酰胺类抗生素，以及非洲褐蚁毒腺分泌物的活性成分myrmicarin 430A等均含有2，3-二氢吡咯环的结构片段。
[0003]
[0004] 其衍生物还广泛应用于高分子材料、新材料、食品等领域，由于2，3-二氢吡咯环结构在众多生物活性分子中普遍存在，其合成方法也吸引了人们的关注，文献报导的方法多为金属催化的氮杂环丙烷与炔烃的环加成反应或张力环丙烷与胺类化合物的成环反应，以及金属催化下的分子内串联关环反应等。常温、不使用金属催化剂、快速高效合成2，3-二氢吡咯环的方法还较少，尤其是操作简单，一步合成2， 3-二氢吡咯环及其衍生物的方法报道有待开发。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种利用亚胺与双取代联烯在反应条件温和，不使用金属催化剂，常温下高效快速的制备吡咯环的方法。
[0006] 本发明的2，3-二氢吡咯环的合成方法，其是采用对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯在膦类催化剂条件下合成出2，3-二氢吡咯环化合物。
[0007] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述对甲苯磺酰亚胺为芳基或烷基取代的对甲苯磺酰亚胺，如式Ⅰ所示，R为芳基或烷基，所述芳基取代的对甲苯磺酰亚胺包括(E)-N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、(E)-N-卤代亚苄基-4- 甲基苯磺酰胺、(E)-N-甲氧基亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、式Ⅲ以及其衍生物；所述烷基取代的对甲苯磺酰亚胺包括式Ⅳ所示化合物以及以式Ⅳ所示化合物为母核结构的衍生物。
[0008]
[0009] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述双取代联烯为α，γ双取代联烯酸酯，如式Ⅱ。
[0010] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述膦类催化剂为三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、三对甲氧基三苯基膦、三对氟三苯基膦中的至少一种。
[0011] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯的摩尔比为1:1.5-3，膦类催化剂与对甲苯磺酰亚胺的摩尔比为 0.5-1.5:1。
[0012] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述双取代联烯可通过如下常用方法合成得到(Silong Xu,Lili Zhou,Renqin Ma,Haibin Song and Zhengjie He. “Phosphine-Mediated Stereoselective Reductive Cyclopropanation ofα-Substituted Allenoates with Aromatic Aldehydes(J).”Org.Lett.,2010,12(3),pp 544–547)，具体操作如下：在极性溶剂中如乙酸乙酯、二氯甲烷中三苯基膦与溴代乙酸乙酯合成中间体，再在KOH水溶液(10g 氢氧化钾+120ml蒸馏水)中下脱去溴化氢形成磷叶立德，磷叶立德再与溴乙酸乙酯在三氯甲烷中加热回流后除去溶剂，再加入丙酰氯和三乙胺常温下在二氯甲烷中完成αγ双取代联烯酸酯的合成。
[0013] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述对甲苯磺酰亚胺(Ts 亚胺)可通过常用的实验室成熟方法制备得到如两步法(Bing Zhou,Yaxi Yang,Sui Lin,Yuanchao Li.“Rhodium-Catalyzed Direct Addition of Indoles to N-Sulfonylaldimines.”Communication,25January 2013)或者利用四氯化钛脱水制备不同芳基、烷基取代的磺酰亚胺(W.Brian Jennings*.Author links open the author workspace.Carl J.Lovely.“An efficient method for the preparation of N-phosphinoyl and N-sulphonyl imines directly from aromatic aldehydes.” Tetrahedron Letters，Volume 29,Issue 30,1988,Pages 3725-3728)。
[0014] Ts亚胺的制备方法如下：
[0015] 方法一：两步法合成，反应式可如下反应式1 ：
[0016]
[0017] 反应式1
[0018] 取250ml圆底烧瓶，依次加入对甲苯磺酰胺(30mmol)、苯亚磺酸钠(30mmol)、甲酸(45ml)、H2O(45ml)和苯甲醛类(30mmol)，室温搅拌3天后过滤，固体用水洗涤，再用石油醚洗涤，将固体溶于二氯甲烷和碳酸氢钠的混合溶液中，室温搅拌过滤，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到目标化合物，可进一步重结晶处理。产率约80％。当所述苯甲醛类为苯甲醛时，所得目标化合物为(E)-N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺；当苯甲醛类为2-氯苯甲醛时，所得目标化合物为(E)-N-(2-氯亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺；当苯甲醛类为2-甲氧基苯甲醛时，所得目标化合物为(E)-N-(2-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺。
[0019] 方法二：四氯化钛脱水一步法，反应式可如下反应式2 ：
[0020]
[0021] 反应式2
[0022] 将20mmol(芳香)醛类溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入Ts胺(20mmol)，加热回流并缓慢滴入24mmol的四氯化钛，再加入80mmol三乙胺，继续加热回流10 分钟后恢复至室温，后处理。当所述(芳香)醛类为苯甲醛时，所得目标化合物为 (E)-N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺；当(芳香)醛类为2-氯苯甲醛时，所得目标化合物为(E)-N-(2-氯亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺；当(芳香)醛类为2-甲氧基苯甲醛时，所得目标化合物为(E)-N-(2-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺；当(芳香)醛类为呋喃甲醛时，所得目标化合物为式Ⅲ。而当所述(芳香)醛类采用异丁醛时，则所得目标化合物为式Ⅳ。
[0023] 后处理：先用200ml二氯甲烷稀释，有机层用1M的HCl洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、食盐水洗涤后旋蒸，过柱子。
[0024] 本发明所述的合成方法，其是向反应容器中加入对甲苯磺酰亚胺、双取代联烯以及反应溶剂，混合均匀，再加入膦类催化剂，搅拌反应10-20h，后处理得到产物。
[0026] 上述所述的合成方法，所述后处理是指反应完成后，采取薄层层析分离，所用流动相为石油醚：乙酸乙酯＝4-10:1的洗脱剂，收集流动相，旋蒸，得到产物。
[0027] 本发明技术方案的反应机理为：先利用缺电子基的联烯先与三苯基膦作用形成中间产物(式Ⅴ)，然后带负电子的甲基与亚胺双键亲核加成，发生双键迁移形成最终产物，反应式如下反应式3 ：
[0028]
[0029] 反应式3
[0030] 具体操作步骤为：首先制备原料对甲苯磺酰亚胺，然后在反应瓶中加入已经制备好的对甲苯磺酰亚胺，双取代联烯酸酯类，有机溶剂，最后加入膦类催化剂，反应搅拌10-20h，可用TLC监控反应进度，在TLC小板中(石油醚：乙酸乙酯＝2-4： 1，v/v)取小板上对甲苯磺酰亚胺亚胺的下面点为产物，待反应完成后采取薄层层析分离，所用流动相为石油醚：
乙酸乙酯＝4-10:1(v/v)的洗脱剂，收集流动相，旋蒸，得到产物。
乙酸乙酯＝4-10:1(v/v)的洗脱剂，收集流动相，旋蒸，得到产物。
[0031] 上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，采用的有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、DMF、正己烷、1， 2-二氯乙烷中的一种。
[0032] 本发明的有益效果为：本发明提供了一种利用Ts亚胺与αγ双取代联烯合成2， 3-二氢吡咯环的新方法，是一种便捷无需金属试剂参与的合成2，3-二氢吡咯环化合物的途径，所得到氢化吡咯产物是一些生物活性分子中常见的基本结构，研究具有很高的药物化学研究价值。该合成方法条件温和、所用原料易得，可以方便的制备2位不同取代的2，3-二氢吡咯化合物，并且选择性好、产率高。
具体实施方式
[0033] 下述实施例是对于本发明内容的进一步说明以作为对本发明技术内容的阐释，但本发明的实质内容并不仅限于下述实施例所述，本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0034] 实施例1(α,γ双取代联烯酸酯的合成)
[0035] 在500ml三口烧瓶中加入47.2g三苯基膦、200ml乙酸乙酯，搅拌10min后，将 20ml溴代乙酸乙酯溶于60ml乙酸乙酯再加入反应液中，产生白色沉淀，继续搅拌 12h，后处理：过滤后用乙醚洗涤再用无水硫酸钠干燥后，加入200二氯甲烷溶解，加入KOH水溶液(10g KOH+120ml水)，水相用二氯甲烷萃取2次后结合有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷得到第一步粗产物磷叶立德。其反应式4 如下：
[0036]
[0037] 反应式4
[0038] 将上述磷叶立德产物溶于25ml三氯甲烷中，加热回流18h，恢复室温旋转蒸发除溶剂，将7.7ml三乙胺溶于100ml二氯甲烷中加入反应体系，搅拌2h后，冰水浴下将1.95ml丙酰氯加入反应体系，室温反应10h。后处理:旋转蒸发除去二氯甲烷，在加入乙醚溶解，粗硅藻土过滤，所得溶液旋转蒸发后为淡黄色液体，用薄层层析法分离产物(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得产物联烯酸酯(式Ⅱ)。产率(58％)。其反应式5 如下：
[0039]
[0040] 反应式5
[0041] 实施例2(对甲苯磺酰亚胺的合成)
[0042] 取250ml圆底烧瓶，依次加入对甲苯磺酰胺(30mmol)、苯亚磺酸钠(30mmol)、甲酸(45ml)、H2O(45ml)和苯甲醛(30mmol)，室温搅拌3天后过滤，固体用水洗涤，再用石油醚洗涤，将固体溶于二氯甲烷和碳酸氢钠的混合溶液中，室温搅拌过滤，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到目标化合物(E)-N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺，可进一步重结晶处理。产率约80％。其反应式6 如下：
[0043]
[0044] 反应式6
[0045] 实施例3
[0046] 向反应瓶中加入1mL的甲苯，再加入26mg(0.1mmol)的实施例2所得(E)-N- 亚苄基-4-甲基苯磺酰胺，以及48.8mg(0.2mmol)的实施例1所得联烯酸酯(式Ⅱ)，搅拌10分钟，然后加入31.4mg(0.12mmol)三苯基膦，室温下搅拌12-15h，TLC 监控(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，取小板上对甲苯磺酰亚胺的下面点为产物，待反应完成后，用薄层层析法分离产物(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到对应的产物(式Ⅵ)，有36.6mg,产率为77.7％。其核磁共振氢谱:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.0 Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.27(m,7H),5.25-5.05(m,2H),4.51(m,1H), 4.18-4.10(m,4H),3.08(m,1H),2.83(m,1H),2.66(m,1H),2.47(m,1H),2.46-2.43 (s,3H),2.25(m,1H),1.29-1.23(m,6H)。
[0047]
[0048]
[0049] 实施例4
[0050] Ts亚胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(E)-N-(2-氯亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其反应为下面的反应式7 ，其他同实施例3，得到对应的产物31.2mg,产率为61.7％。
[0051]
[0052] 反应式7
[0053] 实施例5
[0054] Ts亚胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(E)-N-(3-氯亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物29.3mg,产率为58％。
[0055] 实施例6
[0056] Ts亚胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(E)-N-(4-氯亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物29.4mg,产率为58.1％。其核磁共振氢谱:1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(d,J＝12.0Hz, 2H),7.28(d,J＝12.0Hz,2H),7.21(d,J＝12.0Hz,2H),5.19-4.99(m,2H),4.53(m,1H),4.23(m, 1H),4.17-4.10(m,3H),2.80(m,1H),2.42(s,3H),2.25(m,1H),1.31(m,2H),1.29-1.23 (m,6H)。
[0057] 实施例7
[0058] Ts亚胺采用(0.1mmol,27.7mg)的(E)-N-(4-氟亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物23.7mg,产率为48.5％。
[0059] 实施例8
[0060] Ts亚胺采用(0.1mmol,27.7mg)的(E)-N-(3-氟亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物26.1mg,产率为53.4％。其核磁共振氢谱:1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝9.8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.30(d,J＝8.3,4H),7.21(m, 2H),5.28-4.99(m,2H),4.53(m,1H),4.25-4.21(m,4H),2.81-2.73(m,1H),2.43(m,4H), 1.32(m,2H),1.26-1.21(m,6H)。
[0061] 实施例9
[0062] Ts亚胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(E)-N-(3-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物28.6mg,产率为57.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J＝6.00Hz,1H),7.77(d,J＝6.00Hz,1H),7.45(d,J＝14.6Hz,1H),7.34(d,J＝5.99Hz,1H),7. 30(d,J＝0Hz,1H),7.23(d,J＝12.00Hz,1H),6.95(d,J＝10.4Hz,1H),6.83(d,J＝
18.00Hz,1H),5.41- 5.31(m,1H),5.16-4.97(m,1H),4.26-4.13(m,4H),3.79(s,3H),3.30-
3.03(m,1H),2.93-2.76(m, 1H),2.67-2.49(m,1H),2.44(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.66-
1.62(m,1H),1.33-1.25(m,6H)。
18.00Hz,1H),5.41- 5.31(m,1H),5.16-4.97(m,1H),4.26-4.13(m,4H),3.79(s,3H),3.30-
3.03(m,1H),2.93-2.76(m, 1H),2.67-2.49(m,1H),2.44(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.66-
1.62(m,1H),1.33-1.25(m,6H)。
[0063] 实施例10
[0064] Ts亚胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(E)-N-(2-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物35.8mg,产率为71.5％。
[0065] 实施例11
[0066] Ts亚胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(E)-N-(4-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同实施例3，得到对应的产物29.6mg,产率为59％。
[0067] 实施例12
[0068] 向反应瓶中加入1mL的甲苯，再加入(0.1mmol,24.9mg)的式Ⅲ所示化合物(其合成方法为四氯化钛加热脱水法：将20mmol呋喃甲醛溶于1，2-二氯甲烷(160ml) 中，再加入Ts胺(20mmol)，加热回流并缓慢滴入24mmol的四氯化钛，再加入80mmol 三乙胺，继续加热回流10分钟后恢复至室温，后处理。后处理：先用200ml二氯甲烷稀释，有机层用1M的HCl洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、食盐水洗涤后旋蒸，过柱子。产率约71％。)，48.8mg(0.2mmol)的联烯双酯，搅拌几分钟，然后称取31.4mg (0.12mmol)三苯基膦,室温搅拌，TLC监控，反应完成后，用薄层层析法分离产物 (石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到对应的产物(式Ⅶ)16.8mg，产率为36％。其核磁共振氢谱:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,
1H), 7.33(d,J＝6.0Hz,2H),7.29(m,1H),6.32-6.27(m,2H),5.31-5.12(m,2H),4.60-4.56(m,2H),4,45 (m,1H),4.23(m,1H),4.38(m,2H),4.12(m,3H),3.06-2.92(m,1H),2.43(m,
3H),1.32-1.16(m,6H) .
1H), 7.33(d,J＝6.0Hz,2H),7.29(m,1H),6.32-6.27(m,2H),5.31-5.12(m,2H),4.60-4.56(m,2H),4,45 (m,1H),4.23(m,1H),4.38(m,2H),4.12(m,3H),3.06-2.92(m,1H),2.43(m,
3H),1.32-1.16(m,6H) .
[0069]
[0070]
[0071] 实施例13
[0072] Ts亚胺采用(0.1mmol,22.5mg)的式Ⅳ所示化合物(其合成方法为四氯化钛加热脱水法：将20mmol异丁醛类溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入Ts胺(20mmol)，加热回流并缓慢滴入24mmol的四氯化钛，再加入80mmol三乙胺，继续加热回流 10分钟后恢复至室温，后处理。后处理：先用200ml二氯甲烷稀释，有机层用1M 的HCl洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、食盐水洗涤后旋蒸，过柱子。产率约80％。)，其他同实施例12，得到对应的产物(Ⅷ)11.6mg,产率为26.5％。其核磁共振氢谱:1H NMR (600MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝30.0Hz,2H),7.28(d,J＝12.0Hz,2H),5.12(m,1H), 4.46(m,1H),4.22-4.13(m,4H),3.73(m,1H),3.30(m,1H),2.72(m,1H),2.42(m,3H),1.81(m,3H), 1.30(m,2H),1.27-1.24(m,4H),0.91(m,3H),0.84(m,3H).
[0073]
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