技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域，涉及沃替西汀的天冬氨酸盐、制备方法及其用途。
背景技术
[0002] 重性抑郁障碍(Major depressive disorder，MDD)是一种常见的
情绪障碍，在世界范围内广泛流行，给个人和家庭造成巨大危害，严重影响社会经济发展。目前抗抑郁剂包括三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性去甲肾上腺素再摄取
抑制剂(NARI)、可逆性、可选择性单胺
氧化酶抑制剂(RIMA)、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)和选择性5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。
[0003] 沃替西汀(Vortioxetine)，化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，是由Takeda Pharma(武田)公司研发的抗抑郁药，主要
治疗CNS相关的
疾病，于2013年9月，由美国FDA批准以商品名“Brintellix”上市，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用；该药作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆
碱、GABA及谷氨酸盐系统，作为第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物，预计将成为单相
抑郁症市场中最成功的新药。
[0004] 沃替西汀在水中
溶解度仅只有0.1mg/ml，因而受极低的
生物利用度所困扰。CN101472906B报道出12种盐型以增加其溶解度，包括
氢溴酸盐、
盐酸盐、甲磺酸盐、富
马酸氢盐、马来酸氢盐、
酒石酸氢盐、
硫酸氢盐、
磷酸二氢盐、
硝酸盐等；其中甲磺酸盐溶解度最大，氢溴酸盐居第二，但是甲磺酸盐吸湿性非常大(在
相对湿度为80％的环境中，其吸收大约8％的水)，因此，药用盐型优选氢溴酸盐。WO2014044721A1和CN101472906B报道了氢溴酸盐的5种晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯
溶剂化合物，其中β晶型作为
专利CN101472906B保护的药用晶型。但是沃替西汀的氢溴酸盐等盐可能具有不利的或甚至有害性质的非活性的阴离子，进而可能对人体产生损伤。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于，提供一种沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物，本发明具有
水溶性好、吸湿性小、纯度高、
稳定性好、适于工业化大生产和适于长期储存的效果。
[0006] 本发明还提供了沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物的制备方法、用途以及用其制备的药物组合物。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：本发明提供了沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物。
[0008] 所述的沃替西汀，化学名称为：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪，商品名为：Brintellix，分子式为C18H22N2S，其结构式如下式所示；
[0009]
[0010] 所述的氨基酸为天冬氨酸，分子式为C4H7NO4，其结构式如下式所示：
[0011]
[0012] 上述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法，是将沃替西汀溶于溶剂中，加入等摩尔比的天冬氨酸反应得到成品。
[0013] 上述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到溶剂中反应，反应中沃替西汀的重量(g)和溶剂的体积(ml)的比为1:5～40；加热回流溶解，溶解的
温度在50～80℃；溶解澄清后，0～60℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色
块状晶体析出，抽滤，移至
真空干燥箱中，40～50℃真空干燥2～3小时，得到沃替西汀天冬氨酸盐。
[0014] 上述的沃替西汀的天冬氨酸盐中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐为无水晶型，其热重图谱显示其结构中不含溶剂(包括水)(图6)，具有图8所示的
X射线衍射图，其特征衍射谱线用衍射
角2θ(单位：°)表示为：3.68，7.33，9.18，11.02，13.38，13.88，15.16，16.14，16.96，20.26等。
[0015] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法，将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到
有机溶剂反应，反应中沃替西汀的重量(g)：有机溶剂的体积(ml)为1:1～20，加热回流溶解2h，溶解的温度在30～80℃，搅拌2h；搅拌后降温至40～60℃静置或搅拌析晶0.5～24h即有晶体析出。
[0016] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，作为进一步的改进，所述的有机溶剂为甲醇、
乙醇、正丙醇、丙
酮、乙腈、四氢呋喃的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
[0017] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，作为进一步的改进，本发明所述的溶解温度优选为70～85℃
[0018] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，作为进一步的改进，本发明所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈的一种或几种的混合溶剂。
[0019] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物为沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物，具有以2θ表示位于约3.75，7.48，11.54，14.98，21.00的峰的
X射线粉末衍射图谱。
[0020] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，具有如图5所示的X射线粉末衍射图案。以衍射峰的
位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、
晶面间距d(单位 表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)见表4。
[0021] 表4
[0022] 沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线
[0023]
[0024]
[0025] 进一步地，上述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物，其热重图谱图显示在室温至120℃范围内，其失重率为7.4％，说明结构中含2份结晶水(见图1)。在296K下用单晶X射线衍射分析并确定了
晶体结构。晶胞参数见表1；
原子坐标见表2。根据这些结晶学数据证明：沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的最小不对称单元中有1个沃替西汀分子、1个天冬氨酸分子和2个水分子，天冬氨酸羧基上的氢离子转移到了沃替西汀分子中哌嗪环上的胺基上，形成内盐并通过分子内氢键连接，其晶体结构如图3所示。结构分析显示二水合物晶型中存在着丰富的氢键网络(见氢键表)，将沃替西汀分子、天冬氨酸分子与水分子紧密地连接在一起，图4为氢键连接图，因此晶型中所包含的这两个水分子具有较高的稳定性,也表明其为含水合物晶型。
热稳定性研究表明，沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型在70℃
热处理一小时，晶型不发生改变，更进一步证明其具有良好的热稳定性(图12)。
[0026] 表1
[0027] 沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的晶系、空间群和晶胞参数
[0028]
[0029]
[0030] 表2
[0031] 沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型各原子的原子坐标和温度因子
[0032]
[0033]
[0034] 表3
[0035] 沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型中的氢键
[0036]
[0037]
[0038] 对 称 关 系：(i)x,1+y,z；(ii)2-x,-1/2+y,-z；(iii)1-x,-1/2+y,-z；(iv)-1+x,y,z；(v)x,-1+y,z。
[0039] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸，在水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂中反应获得。
[0040] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法中，具体地是将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂中反应，加热回流溶解，溶解的温度在30～80℃，沃替西汀的重量(g)和水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂体积(ml)的比为1:5～40，水与有机溶剂的混合比例可任意；溶解澄清后，在0～30℃搅拌或静置析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，即得成品。
[0041] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，作为进一步的改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、
甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙腈的一种或者至少两种以任意比例的混合物。
[0042] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，作为进一步的改进，本发明所述的溶解温度优选为40～75℃。
[0043] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，作为进一步的改进，本发明所述的有机溶剂优先选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯的一种或者至少两种以任意比例的混合物。
[0044] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，所述沃替西汀的天冬氨酸盐水合物为沃替西汀的天冬氨酸盐半水合物，具有以2θ表示位于约3.96，7.92，10.92，11.18，12.76，14.24，14.74，15.26，16.26，18.04，18.58，19.16，20.38处的峰的X射线粉末衍射图谱。其热重图谱图显示在室温至120℃范围内，其失重率为2.2％，说明结构中含半份结晶水(图
9)
[0045] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐半水合物，具有如图11所示的X射线粉末衍射图案，该图用Rigaku D/Max-2550PC测得。
[0046] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐半水合物的制备方法具体包括以下步骤；
[0047] (1)将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂中反应，反应中沃替西汀的重量(g)和溶液的体积(ml)的比为1:1～10，加热回流溶解，溶解的温度在50～80℃，得A品；
[0048] (2)向A品中以摩尔比为1：1的比例加入天冬氨酸，溶解后继续搅拌1h，将回流装置改成蒸馏装置，蒸馏至有晶体析出，停止蒸馏，保温析晶0.5～24h即有晶体析出，析出物即为成品。
[0049] 前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，作为进一步的改进，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
[0050] 前述沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物，在制备治疗重性抑郁症药物中的应用；或者在治疗重性抑郁症同时保护肝脏药物中的应用；或者在治疗重性抑郁症同时保护心肌药物中的应用
[0051] 一种治疗重性抑郁症的药物组合物或者保护肝脏的药物组合物或者保护心肌的药物组合物，其中含有前述化合物作为有效成分。
[0052] 上述的药物组合物为口服制剂或注射制剂。
[0053] 与
现有技术相比，本发明具有优越的水溶性，以及极小的吸湿性的特点，而且本发明还兼具治疗重性抑郁症、保护肝脏、提高免疫
力和改善心肌收缩的功能。表5为各固体型式的沃替西汀在水中(37℃)的溶解度，从表中可以看出，本发明的三种晶型与现有的沃替西汀盐的溶解度大7倍以上，效果非常优秀。其中，沃替西汀的天冬氨酸二水合物晶型更具有优良的特性，该晶型溶解度大，对药物发挥疗效极其重要，还具有纯度高、稳定性好等特点，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。在水中的溶解度实验结果表明(表5)，沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型在水中的溶解度(37℃)是沃替西汀氢溴酸盐β型的7倍以上，是沃替西汀游离碱的180倍以上，暗示着在生物利用度方面将会有明显的改善。溶解后可以制成更多的剂型，如口服液、注射液、冲剂、糖浆剂等，丰富了沃替西汀的剂型，提高了该药物的应用范围。
[0054] 表5
[0055] 各固体型式的沃替西汀在水中(37℃)的溶解度
[0056]溶解度(mg/ml)
[0057]沃替西汀游离碱 0.1
沃替西汀氢溴酸盐β型 2.58
沃替西汀天冬氨酸盐二水合物 18.29
沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型 10.62
沃替西汀天冬氨酸盐半水合物 17.31
[0058] 如表6中所示，本发明制备得到的沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物晶型在25℃、相对湿度为80％的环境中，几乎无吸湿性并显示优异的稳定性。图13为沃替西汀天冬氨酸盐二水合物吸湿前后的XRD对比图，从图可见，晶型没有发生改变。
[0059] 表6
[0060] 各固体型式的沃替西汀在25℃、RH80％环境中的吸湿性
[0061]增重百分率(％)
沃替西汀氢溴酸盐β型 0.15
沃替西汀甲磺酸盐 8
沃替西汀天冬氨酸盐二水合物 0.13
沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型 4.25
沃替西汀天冬氨酸盐半水合物 4.82
[0062] 本发明提供制备沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法简便易行，便于实现工业化生产。
[0063] 本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
[0064] 单晶衍射：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα 射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury
软件获得结构图。
[0065] 粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuKα
辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(stepwidth)0.02°，扫描速度5°/min[0066] 热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。
[0067] 差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～200℃。
[0068] 本发明的另一个有益效果是，不仅具有优越的治疗重性抑郁症的作用，而且还具有如促进蛋白合成、保护肝功能、保护心肌功能以及提高免疫、消除疲劳的功能等多种生理功效，同时由于天冬氨酸为人体内的所需氨基酸，因此消除了
无机酸对人体的伤害。
附图说明
[0069] 图1沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的热重分析(TG)图；
[0070] 图2沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的差示扫描分析(DSC)图；
[0071] 图3沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的晶体结构图；
[0072] 图4沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的氢键连接图；
[0073] 图5沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的X射线粉末衍射(XRD)图；
[0074] 图6沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型的热重分析(TG)图；
[0075] 图7沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型的差示扫描分析(DSC)图；
[0076] 图8沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型的X射线粉末衍射(XRD)图；
[0077] 图9沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型的热重分析(TG)图；
[0078] 图10沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型的差示扫描分析(DSC)图；
[0079] 图11沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型的X射线粉末衍射(XRD)图。
[0080] 图12沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型热处理前后的XRD对比图(a.热处理前的XRD图，b.70℃热处理1小时后的XRD图)
[0081] 图13沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型吸湿前后的XRD对比图(a.吸湿前的XRD图，b.25℃、RH80％环境中放置24小时后的XRD图)
具体实施方式
[0082] 下面结合
实施例对本发明作进一步的说明。
[0083] 实施例1：沃替西汀天冬氨酸盐二水合物的制备
[0084] 将2.9g沃替西汀悬浮于15ml水中，并加热至80℃，加入天冬氨酸1.3g，搅拌溶解后，继续搅拌2小时后，自然降温，至室温后慢慢析出白色晶体，抽滤，得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐二水合物。
[0085] 实施例2：沃替西汀天冬氨酸盐二水合物的制备
[0086] 将15g沃替西汀溶解于150ml乙酸乙酯中，将6.5g天冬氨酸溶于10ml热水中并滴加入沃替西汀溶液中，搅拌1小时，自然降温，至室温后慢慢析出白色晶体，48小时后，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐二水合物。
[0087] 实施例3：沃替西汀天冬氨酸盐二水合物的制备
[0088] 将2.9g沃替西汀溶解于120ml 5％乙醇水溶液中，加入天冬氨酸1.3g，加热到70℃，继续搅拌，溶解后，自然降温，至室温后慢慢析出白色晶体，24小时后，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐二水合物。
[0089] 实施例4：沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型的制备
[0090] 将2.9g沃替西汀溶解于60ml乙醇(无水)中，加入天冬氨酸1.3g，加热到80℃，继续搅拌，溶解后，降温至50℃保温析晶，放置过夜，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型。
[0091] 实施例5：沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型的制备
[0092] 将15g沃替西汀溶解于15ml乙腈(无水)中，加入天冬氨酸6.5g，加热至
沸腾，继续搅拌混合物1小时，降温至60℃保温析晶24h，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型。
[0093] 实施例6：沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型的制备
[0094] 将6g沃替西汀溶解于60ml四氢呋喃(无水)中，加热至60℃，加入天冬氨酸2.6g，搅拌2小时，溶解后，降温至60℃保温析晶，放置过夜，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型。
[0095] 实施例7：沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型的制备
[0096] 将5g沃替西汀溶解于50ml丙酮中，加入天冬氨酸2.17g，回流加热到沸腾，搅拌5小时，将回流装置改成蒸馏装置，蒸馏溶剂至刚析出晶体，50℃保温析晶，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型。
[0097] 实施例8：沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型的制备
[0098] 将15g沃替西汀溶解于30ml乙醇中，另将天冬氨酸6.5g溶于热水中滴加入沃替西汀溶液中，回流加热到沸腾，搅拌5小时，将回流装置改成蒸馏装置，蒸馏溶剂至刚析出晶体，50℃保温析晶，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型。
[0099] 实施例9：沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型的制备
[0100] 将2.9g沃替西汀溶解于20ml甲醇中，另将1.3g天冬氨酸溶于热水中并滴加入沃替西汀溶液中，加热回流，搅拌1小时，并在回流条件下将其滴加至40ml乙酸乙酯溶液中，50℃保温析晶，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐半水合物晶型。
[0101] 实施例10：沃替西汀天冬氨酸盐二水合物的制备
[0102] 将沃替西汀天冬氨酸盐无水晶型或半水合物晶型7g加热溶解于50ml水中，放置室温过夜，析出白色晶体，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀天冬氨酸盐二水合物。
[0103] 实施例11：
[0104] 测定沃替西汀天冬氨酸盐及其水合物的在水中(37℃)的溶解度，并与氢溴酸盐和游离碱的溶解度比较。
[0105] 精密移取25ml水于50ml茄形瓶中，分别加入过量的氢溴酸盐、天冬氨酸盐二水合物、天冬氨酸盐无水晶型和天冬氨酸盐半水晶型，置于37℃恒温油浴中搅拌，平衡72小时后，经0.45μm微孔滤
膜过滤取续滤液，用水稀释，在最大紫外吸收
波长出测定所制备溶液的吸光度，用标准曲线法计算其平衡溶解度。
[0106] 实施例12：采用实施例1-10制得的化合物作为活性成分，并通过常规制药工艺制得口服制剂或注射制剂，用于治疗治疗重性抑郁症，同时还具有保护肝脏药物和保护心肌的效果。
