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一种更昔洛韦眼用制剂及其制备方法

阅读:195发布:2024-02-29

专利汇可以提供一种更昔洛韦眼用制剂及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种新型的更昔洛韦(GCV)滴眼剂或眼用凝胶及其制备方法,产品溶液pH值为6~8。 处方 包括:更昔洛韦(GCV)0.1%~5%,磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)5%~30%,注射用 水 50~99%,其他附加剂0~20%。其制备工艺如下:首先制备GCV与SBE-β-CD的可溶性复合物溶液,再加入(或都不加)含有pH调节剂、等渗调节剂、 抑菌剂 的高分子 增稠剂 (黏度调节剂)溶液,混合后除菌过滤,即得滴眼剂或眼用凝胶剂。本发明使用SBE-β-CD既能增加GCV的 溶解度 ,又能增加其 稳定性 和透 角 膜 吸收,从而提高GCV的 生物 利用度和制剂的安全性。相比已上市制剂更安全、稳定、高效。,下面是一种更昔洛韦眼用制剂及其制备方法专利的具体信息内容。

1.一种更昔洛韦眼用制剂,其特征在于,其pH值等于或接近于泪液(6.0~8.0),其处方包括更昔洛韦0.1%~5%,磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)5%~30%,注射用50~
99%,其他附加剂0~20%。
2.权利要求1所述的SBE-β-CD包括各种不同取代度的规格,如SBE4-β-CD,SBE7-β-CD,等。
3.权利要求1所述的眼用制剂包括滴眼剂、洗眼剂、眼用凝胶剂等液体、半固体眼用制剂。
4.权利要求1所述的眼用制剂制备步骤如下:首先制备更昔洛韦与SBE-β-CD的可溶性复合物溶液,再加入(或都不加)pH调节剂、等渗调节剂、增稠剂等可能的、必要的附加剂,溶解后除菌过滤,即得液滴眼剂或眼用凝胶剂。

说明书全文

一种更昔洛韦眼用制剂及其制备方法

【技术领域】

[0001] 本发明属于制药技术领域,具体涉及一种更昔洛韦的滴眼剂、眼用凝胶及其制备方法。【背景技术】
[0002] 单纯疱疹病毒I型(HSV-1)引起的单纯疱疹性膜炎(HSK)是眼部最常见的病毒感染,当眼部或全身其它部位受到反复感染后,病毒迁移上行到三叉神经节,潜伏在感觉神经元上或直接潜伏在角膜内,在机体的免疫状态发生改变时,或受精神创伤、内分泌失调等原因刺激下经常复发,使角膜形成瘢痕,从而造成视损害或致盲。
[0003] 更昔洛韦(Ganciclovir;GCV),其化学名为9-(1,3-二羟基-2-丙甲基)-嘌呤;分子式:C9H13N5O4;分子量:255.23。原料药性状为白色疏松状物或粉末,有引湿性,略1
/微溶于(Ch.P.2005),Merck Index给出其具体溶解度为4.3mg·mL(25℃)。1990年以来GCV作为新型选择性抗疱疹病毒药,是继阿昔洛韦之后出现的另一个高效、低毒、选择性强的病毒化疗剂,其可竞争性抑制DNA多聚酶,并掺入病毒及宿主细胞的DNA中,从而抑制DNA合成,是目前最广谱的抗DNA病毒药物之一,对人体的多种疱疹病毒均有较强的活性。
[0004] 在眼部疾病治疗中,局部点眼(滴眼液)是最普遍的、被广泛接受的给药途径。但眨眼、各种反射引起的流泪,会通过排导引流将药物从眼球表面快速冲刷清除;此外,角膜的解剖学、生理学特点,以及屏障作用也阻滞了药物的迅速吸收,因此滴眼液的生物利用度较低,药效维持短,给药频繁,给药剂量也不易控制。当药物难溶时,生物利用度进一步降低。
[0005] 国内用于治疗HSK的更昔洛韦滴眼液及更昔洛韦眼用凝胶分别于2004年和20051 1
年上市,由于GCV溶解度的限制,GCV的浓度分别低至1.0mg·mL和1.5mg·g ,且对于储存、运输及使用的温度都必须高于10℃,否则将会析出结晶,为安全性带来较大隐患。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种安全、高效、稳定的更昔洛韦的眼用制剂的合理配方及其制备方法,为眼科临床用于治疗HSK等眼部病毒感染疾病提供一种新的优良制剂。如何增加主药GCV的溶解度并保持其稳定性、保证其低刺激性、高生物利用度成为本发明要解决的关键问题。
[0007] 磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)是由β-CD与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应得到的亲水性β-CD衍生物。最常见的是取代度分别为SBE4-β-CD和SBE7-β-CD。处方中加入SBE-β-CD,与GCV形成可溶性包合物后,一方面可使GCV的表观溶解度提高十倍以上,使其在冷藏条件下也不至于析出药物结晶,另一方面,可提高GCV的稳定性、增加GCV角膜透过率。家兔Draize眼部刺激性试验中未见有刺激性反应。
[0008] 同时,可选择性加入适量的生物相容性优良的高分子辅料,如HA-Na、泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素等,通过增加黏度来延长GCV在眼部的滞留时间从而提高生物利用度。
[0009] 本发明通过合理设计组方,成功地解决上述关键问题,处方如下:
[0010]处方 含量(w/w)
更昔洛韦(GCV) 0.1%~5%
SBE-β-CD(助溶剂) 5%~35%
抑菌剂 0~2%
增稠剂 0~5%
pH值调节剂 0~2%
注射用水 50%~99%
[0011] 其中,所用的增稠剂是:HA-Na(透明质酸钠)、卡波普、聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆407等中的一种或一种以上的混合物;所述的助溶剂是各种可能取代度的SBE-β-CD;所述的抑菌剂是:硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类(尼泊金类)、山梨酸、洗必泰等中的一种或一种以上的混合物;所述的pH值调节剂是:磷酸氢二钠或酸钠;该制剂的pH为6~8。
[0012] 该新型更昔洛韦眼用制剂的制备方法为:
[0013] A:称取处方量的增稠剂,撒入注射用水中,充分溶胀、溶解,加入处方量的抑菌剂、pH值调节剂,搅拌使溶解,即得A剂;也可不加增稠剂、pH调节剂。
[0014] B:将处方量的SBE-β-CD溶于另一注射用水中,完全溶解后再加入GCV,溶解并充分平衡,即得B剂。
[0015] C:最后将B剂缓缓加入A剂中,0.45μm微孔滤膜过滤,经由滤膜补充余量水,除菌过滤,质检包装,即得眼用凝胶剂。
[0016] 本发明的注射用更昔洛韦制剂及其制备方法具有以下有益效果:
[0017] 本发明制得的新型GCV眼用制剂采用SBE-β-CD作助溶剂,有效解决了GCV低溶解度、低角膜透过率、低生物利用度、低温下易析出结晶的难题;还可选择性加入良好生物粘附性的高分子辅料制成可流动的凝胶剂,提高GCV眼内停留时间、减少给药次数、提高生物利用度。相比已上市制剂更安全、稳定、高效。【具体实施方式】
[0018] 以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
[0019] 实施例1
[0020] A:称取0.2gHA-Na,撒入50mL注射用水中,充分溶胀、溶解,加入0.1g的苯扎溴铵,硼酸钠调pH至7.4,即得A剂。
[0021] B:将15.0g的SBE4-β-CD溶于另一50mL注射用水中,完全溶解后再加入2.0g GCV,(6±2)℃下溶解并充分平衡6h,即得B剂。
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