前列腺素D2受体的N，N-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
阅读：323发布：2024-02-10
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1.一种具有式(I)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
式(I)
其中，
1
Q为四唑基或-C(＝O)-Q ；
1 12 13
Q 为-OH、-O(C1-C4烷基)、-NHSO2R 、-N(R )2、-NH-OH或-NH-CN；
1
各R 独立地选自H、F和-CH3；
2 3 4 5 6 7 9 13 12
R、R、R、R、R、R 和R 各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(＝O)
12 12 12 12 12 13 13 13
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、
13 13 13 13 13 13
-N(R )2、-NHCH2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝
13 12 12 13
O)NH(R )、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的双环杂芳基、-OCH2-(C3-C6环烷基)、-OCH2-(经取代或未经取代的苯基)或-OCH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)；
8
各R 为H；
10 14 15 16 19 16 16
R 为-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝NR )N(R )2、-S(＝O)2N(R )2
15
或-S(＝O)2R ；
14
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；或
14 3 3 3
R 为L-X-Q ；
3
L 为C1-C4亚烷基；
3 13
X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；
3
Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
15
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
16
各R 独立地为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；或
16
两个连接于同一N原子的R 基团连同其所连接的N原子一起形成经取代或未经取代
的杂环烷基；
19 12 12
R 选自H、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)R 、-CN和-NO2；
11
R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷基-O-(C1-C4烷基)、-C1-C6亚烷基-S-(C1-C4烷基)、-C1-C4亚烷基-S(＝O)-(C1-C4烷 基 )、-C1-C6亚 烷 基-S( ＝O)2-(C1-C4烷 基)、-C1-C6 亚 烷 基 -NH2、-C1-C6 亚 烷基-N(CH3)2、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O(C1-C4烷基)或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2；
12
R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
13
各R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)和-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；或
13
两个连接于同一N原子的R 基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的C2-C10
杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
1
Q为-C(＝O)-Q ；
1
Q 为-OH或-O(C1-C4烷基)。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
11
R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中：
2 3
R 和R 中至少一者为H；
6 7 9
R、R 和R 中至少两者为H；
1
Q 为-OH、-OCH3或-OCH2CH3。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中：
1
Q 为-OH。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式
(II)结构：
式(II)。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
1
各R 为H。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中：
2 3 6 7 9 13 12 12
R、R、R、R 和R 各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR 、-SR 、-S(＝O)R 、-S(＝
12 12
O)2R 、-C(＝O)R 、-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中：
4 13 12 12 12 12
R 为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝
12 13 13 13 13 13 13 13
O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-N(R )2、-NHCH2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)
13
N(R )2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C2-C5杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-OCH2-(C3-C6环烷基)、-OCH2-(经取代或未经取代的苯基)或-OCH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中：
5 13 12 12 12
R 为 H、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S( ＝ O)R 、-S(＝ O)2R 、-NHS( ＝
12 12 12 13 13 13 13 13
O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-N(R )2、-NHCH2CO2R 、-OC
13 13 13 13 13
H2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝O)NH(R )、-NHC(＝O)
12 12 13
R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基、经取代或未经取代的双环杂芳基。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中：
2 3 6 7 9
R、R、R、R 和R 各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷基。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中：
4
R 为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧
13 12 13
基、C1-C6杂烷基、-OCH2-CO2R 、-OCH2-C(＝O)R 、-OCH2-C(＝O)N(R )2、-OCH2-C3-C6环烷基或-OCH2-(经取代或未经取代的苯基)。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 14 15 16
R 为-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 或-C(＝O)N(R )2；
14
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；或
14 3 3 3
R 为L-X-Q ；
3
L 为C1-C4亚烷基；
3 13
X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；
3
Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
15
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
16
各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中：
2 3 6 7 9
R、R、R、R 和R 各自独立地选自H、卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 14 15 16
R 为-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 或-C(＝O)N(R )2；
14
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；或
14 3 3 3
R 为L-X-Q ；
3
L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
3 13
X 为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；
3
Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)；
15
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)；
16
各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 14
R 为-C(＝O)R 。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)结构：
式(III)。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中：
14
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；或
14 3 3 3
R 为L-X-Q ；
3
L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
3
X 为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
3
Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中：
14
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基。
20.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中：
14 3 3 3
R 为L-X-Q ；
3
L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
3
X 为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
3
Q 为经取代或未经取代的苯基或-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
21.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 15
R 为-C(＝O)OR 。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)结构：
式(IV)。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中：
R15为C1-C6烷基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中：
15
R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)。
25.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 16
R 为-C(＝O)N(R )2。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)结构：
式(V)。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中：
16
各R 独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中：
16 16
一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或
未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中：
16 16
一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经取代
或未经取代的苯基)。
30.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 15
R 为-S(＝O)2R ；
15
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
31.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中：
10 19 16
R 为-C(＝NR )N(R )2；
16
各R 独立地为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(任选经取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(任选经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(任选经取代的芳基)和-C1-C4烷基-(任选经取代的杂芳基)；或
16
两个连接于同一N原子的R 基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的C2-C6
杂环烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中：
10 19 16
R 为-C(＝NR )NH(R )；
16
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的杂芳基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-(任选经取代的苯基)或-CH2-(任选经取代的杂芳基)；
19
R 为-CN。
33.根据权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物，其中：
2 3
R 和R 为H；
4
R 为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基。
34.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中：
5
R 为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-C(CH2CH3)2OH、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(经取代或未经取代的苯基)、-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)、-NHS(＝O)2(经取代或未经取代的苯基)、-NHS(＝O)2(经取代或未经取代的杂芳基)、-C(＝O)-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C(＝O)NH(tBu)、-C(＝O)NH(iPr)、-C(＝O)NH(CH2CF3)、-C(＝O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(＝O)NH(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)NH(经取代或未经取代的单环杂芳基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(经取代或未经取代的苯基)、-NHC(＝O)(经取代或未经取代的单环杂芳基)、-NHC(＝O)NH2或-NHC(＝O)NH(经取代或未经取代的苯基)。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中：
5
R 为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-C(CH2CH3)2OH、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C(＝O)NH(tBu)、-C(＝O)NH(iPr)、-C(＝O)NH(CH2CF3)、-C(＝O)NH(CH2CH2OCH3)或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中：
5
R 为 F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-S( ＝O)2(C1-C6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中：
5
R 为F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中：
5
R 为-CF3。
39.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中：
5
R 为C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的双环杂芳基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中：
5
R 为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中：
5
R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基。
42.根据权利要求39所述的化合物，其中：
5
R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基。
43.根据权利要求39所述的化合物，其中：
5
R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基。
44.根据权利要求1至43中任一权利要求所述的化合物，其中：
4
R 为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
45.根据权利要求1至44中任一权利要求所述的化合物，其中：
4
R 为-OCH3。
46.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物，其中：
11
R 为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基。
47.根据权利要求1至46中任一权利要求所述的化合物，其中：
11
R 为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中：
11
R 为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
49.一种具有式(VII)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
式(VII)
其中，
4
R 为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
5 13 12 12 12
R 为 H、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S( ＝ O)R 、-S(＝ O)2R 、-NHS( ＝
12 12 12 13 13 13 13
O)2R 、-C( ＝ O)R 、-OC( ＝ O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-N(R )2、-C( ＝ O)
13 13 13 12 12
N(R )2、-OC( ＝O)N(R )2、-NHC(＝ O)NH(R )、-NHC(＝ O)R 、-NHC(＝ O)OR 、-C(OH)
13
(R )2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
20
R 为 C1-C4 烷 基、C3-C6 环 烷 基、-CH2-O-C1-C4 烷 基、-CH(CH3)-O-C1-C4 烷基、-C(CH3)2-O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经
16 16 16
取代的苯基)、-NR -C1-C4烷基、-NR -C3-C6环烷基、-NR -CH2-(经取代或未经取代的苯基)
16 20
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、
21
1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基和-CF3；
16
R 为H或C1-C4烷基；
11
R 为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；
12
R 为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；
13
各R 独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基和C1-C4氟烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)的结构：
式(VIII)。
51.根据权利要求49或50所述的化合物，其中：
11
R 为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。
52.根据权利要求49至51中任一权利要求所述的化合物，其中：
5 13 12 12 12
R 为 H、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S( ＝ O)R 、-S(＝ O)2R 、-NHS( ＝
12 12 12 13 13 13 13
O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R )2、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)
13 13 12 12 13
N(R )2、-NHC(＝O)NH(R )、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；
12
R 为C1-C4烷基；
13
各R 独立地选自H和C1-C4烷基。
53.根据权利要求49至51中任一权利要求所述的化合物，其中：
20
R 为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯
基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的
16 16
苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经取代或未
16 20
经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取
21
代，那么所述苯基经0、1或2个R 基团取代。
54.根据权利要求49至53中任一权利要求所述的化合物，其中：
4
R 为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
5
R 为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH2OH或-C(CH3)2OH。
55.根据权利要求49至54中任一权利要求所述的化合物，其中：
20
R 为-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代
20
的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯
21
基经0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中：
4
R 为H、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
5
R 为卤素、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3；
20
R 为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、
20
-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基经
21
0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
57.根据权利要求49至54中任一权利要求所述的化合物，其中：
20
R 为-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-O-CH(CH3)-(经取代或未
20 21
经取代的苯基)；其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基经0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中：
20 20
R 为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基
21
经0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl和Br。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中，m为0、1或2；
4
R 为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
5
R 为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3；
11
R 为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
60.根据权利要求49至54中任一权利要求所述的化合物，其中：
20 16 16 16
R 为-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取
20 21
代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基经0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3；
16
R 为H、-CH3或-CH2CH3。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中：
20 20
R 为-NH-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯
21
基经0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中，m为0、1或2；
4
R 为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
5
R 为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3；
11
R 为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中：
其中，m为0、1或2；
4
R 为-OCH3；
5
R 为-CF3；
11
R 为-CH3或-CH2CH3；
21
各R 独立地选自F、Cl和Br。
64.根据权利要求62所述的化合物，其中：
m为0；
4
R 为-OCH3；
5
R 为-CF3；
11
R 为-CH2CH3。
65.一种具有式(VIII)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
式(VIII)
其中，
4
R 为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
5
R 为C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的双环杂
5 5 21
芳基，其中如果R 经取代，那么R 经1或2个R 基团取代；
20
R 为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯
基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的
16 16
苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经取代或未
16 20
经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取
21
代，那么所述苯基经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基和-CF3；
16
R 为H或C1-C4烷基；
11
R 为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；
12
R 为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；
13
各R 独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基和C1-C4氟烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中：
4
R 为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
11
R 为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中
5
R 为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹
5 5
啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基，其中如果R 经取代，那么R 经1或
21
2个R 基团取代。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中
5
R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异
5 5 21
喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基，其中如果R 经取代，那么R 经1或2个R基团取代。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中
5
R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基，其
5 5 21
中如果R 经取代，那么R 经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
70.根据权利要求65至69中任一权利要求所述的化合物，其中：
20
R 为-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代
20
的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经
21
0、1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
71.根据权利要求65至70中任一权利要求所述的化合物，其中：
20
R 为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、
20
-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基经1
21
或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
72.根据权利要求65至70中任一权利要求所述的化合物，其中：
20
R 为-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-O-CH(CH3)-(经取代或未
20 21
经取代的苯基)；其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中：
20 20
R 为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基
21
经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl和Br。
74.根据权利要求65至70中任一权利要求所述的化合物，其中：
20 16 16 16
R 为-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经
20 21
取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯基经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3；
16
R 为H、-CH3或-CH2CH3。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中：
20 20
R 为-NH-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么所述苯
21
基经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
76.根据权利要求65至75中任一权利要求所述的化合物，其中：
4
R 为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
11
R 为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中：
4
R 为-OCH3；
11
R 为-CH3或-CH2CH3。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中
5
R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、
5
异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，其中如果R 经取
5 21
代，那么R 经1或2个R 基团取代；
21
各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
79.一种化合物，其选自：
{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-1)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-2)；(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-3)；(2′-{[乙酰基-(2，
2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化
合物1-4)；(2′-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-5)；(2′-{[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-6)；(2′-{[乙酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-7)；{2′-[(乙酰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-8)；{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-9)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-10)；(2′-{[乙酰
基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化
合物1-11)；{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-12)；{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-13)；{2′-[((R)-乙酰基-茚
满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-14)；
(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-15)；(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚
满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-16)；
{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-17)；{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-18)；{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-19)；{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-20)；2-{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物
1-21)；{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-22)；{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-23)；{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-24)；{6-甲氧
基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-25)；{2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-26)；{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-27)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-28)；{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-29)；{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-30)；{2′-[(乙酰基-环戊基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-31)；(2′-{[乙
基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-32)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-33)；{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-34)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-35)；{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-36)；2-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲
基}-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-37)；(2′-{[(3，5-二氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化
合物1-38)；(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-39)；(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙
基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-40)；
(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-41)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-42)；(2′-{[(3-氯-苯
甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化
合物1-43)；[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-44)；(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙
酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-45)；
(2′-{[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-46)；{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-47)；(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙
酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-48)；
(2′-{[苯甲氧基羰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-49)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-溴-6-甲
氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-50)；{4′-乙酰基氨基-2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-51)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡唑-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-52)；{2′-[(乙
酰基-邻甲苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-53)；{2′-[(乙酰基-噻唑-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-54)；(2′-{[乙酰基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-55)；{2′-[(乙酰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-56)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-57)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-58)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-59)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-60)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-61)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-4-甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-62)；{2′-[(乙酰
基-甲基-氨基)-甲基]-4′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-63)；
{4′-乙酰基氨基-2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-64)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲氧基羰基
氨基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-65)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲
烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-66)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-67)；{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡咯烷-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-68)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡唑-1-基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-69)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-环丙
基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-70)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-[1，1′；4′，1″]三联苯-3-基}-乙酸(化合物1-71)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-噁唑-2-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-72)；[2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1H-吡唑-4-基)-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-73)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡啶-2-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-74)；{2′-[(环丙氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-75)；[2′-(1-乙基-3-甲
基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-76)；{2′-[(环丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-77)；{2′-[(环戊烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-78)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-79)；{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-80)；(2′-{[乙基-(吡啶-2-羰
基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-81)；
(2′-{[乙基-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-82)；(2′-{[乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-83)；{2′-[(乙酰基-乙
基-氨基)-甲基]-5′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-84)；{5′-乙酰
基氨基-2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-85)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲氧基羰基氨基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-86)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲烷磺酰
基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-87)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-5′-吡咯烷-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-88)；{2′-[(乙酰
基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-吡唑-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-89)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-3′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-90)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸(化合物1-91)；(2′-{[(2-苯甲氧基-乙酰基)-乙
基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-92)；
[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-93)；[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-94)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-96)；(2′-{[乙
基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-97)；2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-98)；[2′-(3-氰基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-99)；(2′-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙
基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-100)；
{2′-[(甲烷磺酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-101)；(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-104)；{2′-[(苯
甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-107)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-108)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-109)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-110)；
[2′-(N′-苯甲基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-111)；[2′-(N′-氰基-N″-环己基甲基-N-乙基-胍基
甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-112)；{2′-[N′-氰
基-N″-(2，2-二甲基-丙基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-113)；{2′-[N′-氰基-N-乙基-N″-(4-甲氧基-苯甲
基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-114)；
2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲
基-丙酸(化合物1-115)；2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-116)；(2′-{乙基-(2-苯
硫基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-117)；[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-118)；(2′-{[(2-苯亚硫酰基-乙酰
基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-119)；(2′-{[(2-苯磺酰基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-120)；[2′-(1-乙基-3-苯基-脲基甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-121)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-122)；(2′-{[(3，5-二
氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-123)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-124)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-4-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-125)；{2′-[(苯甲氧基羰
基-乙基-氨基)-甲基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-126)；
{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-127)；{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-128)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-129)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-130)；[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-131)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸(化合物1-132)；
{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-135)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-136)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-137)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-138)；[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基
甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-139)；
{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-140)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-143)；{2″-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-4″-三氟甲基-[1，1′；2′，1″]三联苯-4′-基}-乙酸(化合物1-144)；
[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-145)；[2′-(N′-氰基-N″-环丙基甲基-N-乙基-胍基
甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-146)；[2′-(N′-氰
基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-147)；(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-148)；[2′-({乙
基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-149)；(2′-{[乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-150)；(2′-{[乙
基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-151)；{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-152)；{4′-乙酰基氨
基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-153)；[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨
基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-154)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨
基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-155)；
[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-156)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-157)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-158)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-159)；{2′-[(乙基-甲
氧基羰基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-163)；
{5-氯-2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-164)；{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-165)；(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-168)；(2′-{[乙
基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-169)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-170)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-171)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-172)；[2′-(3-苯甲
基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-173)；
(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-174)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-175)；{2′-[1-乙
基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-176)；{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-177)；{2′-[3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基
甲 基 ]-6-甲 氧 基-4 ′- 三 氟 甲 基-联 苯-3- 基}- 乙 酸 (化 合 物1-178)；
(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-179)；(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙
基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-180)；[2′-(1，
3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-181)；
[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
(化合物1-182)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-183)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲
氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-184)；{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-185)；{2′-[(环丙烷羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-186)；[2′-(3-苯
甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-187)；
(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-188)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-189)；(5-氯-2′-{[乙
基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合
物1-190)；(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-191)；{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲
基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-192)；{2′-[3-(4-氯-苯甲
基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-193)；
(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-194)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲
氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-195)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，
5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-196)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-197)；[2′-(1-乙基-3-吡
啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物
1-198)；[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-199)；{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-200)；[5-氯-2′-(1-乙
基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-201)；[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-202)；
{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-203)；{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-204)；{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-206)；{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-207)；(2′-{[乙
基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-208)；(2′-{[乙基-(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-209)；{2′-[(1-乙基-脲基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-210)；2-{2′-[(乙酰
基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-211)；
2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙
酸(化合物1-212)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酸(化合物1-213)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-214)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-215)；
[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧
基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-216)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-217)；{5-氯-2′-[(环
丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-218)；
[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合
物1-219)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-220)；[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨
基}-甲基)-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-221)；2-[2′-(3-苯甲基-1-乙
基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-222)；
2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化
合物1-223)；(R)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-224)；(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-225)；2-[(苯甲氧基羰
基-乙基-氨基)-甲基]-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-226)；
[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-227)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧
基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-228)；[2′-({[2-(4-氯-苯
氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-229)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-喹啉-7-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-230)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-7-基-联苯-3-基]-乙 酸(化合物1-231)；
[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹
啉-7-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-232)；[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-233)；
[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-234)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-236)；(R)-2-{2′-[(环丙
烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-237)；
(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-238)；(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-239)；(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-240)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-241)；
{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-242)；2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-243)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-244)；(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-245)；{2′-[(乙
基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-246)；{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-247)；[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-吡
啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-249)；[2′-[(环丙烷羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-联苯-3-基]-乙酸(化
合物1-250)；{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-252)；{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-253)；[2′-[(苯甲酰
基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙
酸(化合物1-254)；{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲 氧 基 -联 苯-3-基 }-乙 酸( 化 合 物1-255)；(4 ′ -(6-乙 氧 基- 吡啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-256)；{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-257)；N-乙基-N-[5′-(2-甲烷磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-乙酰胺(化合物2-1)；N-乙
基-N-[5′-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-乙
酰胺(化合物2-2)；环丙烷甲酸(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基
甲基)-乙基-酰胺(化合物2-3)；(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-4)；乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基
甲基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-5)；(5′-氨甲酰基
甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(化合物
2-6)；环丙烷甲酸乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲基-联
苯-2-基甲基]-酰胺(化合物2-7)；环丙烷甲酸(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺(化合物2-8)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(化合物2-9)；(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯
基-乙基)-丙酰胺(化合物2-10)；(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺(化合物
2-11)；环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化
合物2-12)；环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲
基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰
胺(化合物2-13)；2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-乙氧基羰基甲
基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物2-14)；环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲
基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-15)；环丙烷甲酸乙基-{3′-[(S)-1-甲
基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-16)；和(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，
5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸(化合物2-17)。
80.根据权利要求1至79中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗前列腺素D2介导
的疾病或病状。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中所述疾病或病状是呼吸系统疾病或病状、过敏性疾病或病状、或发炎性疾病或病状。
82.根据权利要求80所述的化合物，其中所述疾病或病状是哮喘。
83.根据权利要求80所述的化合物，其中所述疾病或病状是COPD。
84.根据权利要求80所述的化合物，其中所述疾病或病状是过敏性鼻炎。
85.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至79中任一权利要求所述
的化合物或其医药学上可接受的盐和至少一种选自医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂和医药学上可接受的载剂的医药学上可接受的非活性成分。
86.根据权利要求85所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉内注
射、经口投药、吸入、经鼻投药、局部投药、经眼投药或经耳投药。
87.根据权利要求85所述的医药组合物，其中所述医药组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶剂、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
88.根据权利要求31至33中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含一种或一种以上选自以下的额外治疗活性剂：5-脂氧合酶活化蛋白质抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、CYSLTR1拮抗剂、血栓素拮抗剂、DP1受体拮抗剂、DP1受体激动剂、IP受体激动剂、趋化因子受体拮抗剂、IL5抗体、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、化痰剂、皮质类固醇、糖皮质激素、抗胆碱剂、止咳剂、止痛剂、祛痰剂和β-2激动剂。
89.一种治疗哺乳动物PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的药物，所述药物包含治疗有效量的根据权利要求1至79中任一权利要求所述的化合物。
90.一种根据权利要求1至79中任一权利要求所述化合物的用途，其用于制造供治疗
哺乳动物PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的药物。
91.根据权利要求90所述的用途，其中所述PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状是
呼吸系统疾病或病状、过敏性疾病或病状、或发炎性疾病或病状。
92.根据权利要求80所述的化合物，其中所述PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状
是哮喘。
93.根据权利要求80所述的化合物，其中所述PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状
是COPD。
94.根据权利要求80所述的化合物，其中所述PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状
是过敏性鼻炎。
95.一种治疗哺乳动物PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的方法，所述方法包含投与所述哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1至79中任一权利要求所述的化合物。
96.根据权利要求91所述的方法，其中所述PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状选自哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、异位性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、囊性纤维化、关节炎、过敏、银屑病、发炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、创伤愈合、内毒素休克、疼痛、发炎性病状、嗜酸性食管炎、嗜酸性粒细胞相关胃肠病(EGID)、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻塞、微血管渗透性增加和嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、窦炎、血管性水肿、过敏反应、慢性咳嗽和秋格-斯特劳斯综合征(Churg Strauss syndrome)。
97.根据权利要求91所述的方法，其中所述PGD2依赖性疾病或病状是呼吸系统病症。
98.根据权利要求93所述的方法，其中所述呼吸系统病症是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
99.根据权利要求91至94中任一权利要求所述的方法，其中所述方法进一步包含投
与所述哺乳动物选自以下的第二治疗剂：5-脂氧合酶活化蛋白质抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、CYSLTR1拮抗剂、CYSLTR2拮抗剂、BLT1拮抗剂、BLT2拮抗剂、血栓素拮抗剂、DP1受体拮抗剂、DP1受体激动剂、IP受体激动剂、抗IgE、趋化因子受体拮抗剂、IL5抗体、支气管扩张剂、茶碱、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、化痰剂、皮质类固醇、糖皮质激素、抗胆碱剂、止咳剂、止痛剂、祛痰剂和β-2激动剂。
前列腺素D2受体的N，N-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
[0001] 相关申请案
[0002] 本申请案主张2008年2月1日申请的名为“前列腺素D2受体的N，N-二取代氨基烷基联苯拮抗剂(N，N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of
prostaglandin D2receptors)”的美国临时专利申请案第61/025,597号和2008年10月31日申请的名为“前列腺素D2受体的N，N-二取代氨基烷基联苯拮抗剂(N，N-disubstituted aminoalkylbiphenylantagonists ofprostaglandin D2 receptors)”美国临时专利申请案第61/110,496号的权利，所有申请案都以全文引用的方式并入本文中。
prostaglandin D2receptors)”的美国临时专利申请案第61/025,597号和2008年10月31日申请的名为“前列腺素D2受体的N，N-二取代氨基烷基联苯拮抗剂(N，N-disubstituted aminoalkylbiphenylantagonists ofprostaglandin D2 receptors)”美国临时专利申请案第61/110,496号的权利，所有申请案都以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
[0004] 前列腺素是由花生四烯酸在环氧合酶和下游合成酶的作用下代谢所产生的酸性脂质。前列腺素具有广泛多种活性且公认在疼痛和炎症中具有作用。前列腺素D2(PGD2)是由花生四烯酸在环氧合酶和PGD2合成酶下代谢所产生的酸性脂质介体。PGD2由肥大细胞、巨噬细胞和TH2淋巴细胞应答局部组织损伤以及诸如哮喘、鼻炎和异位性皮炎等疾病中的过敏性炎症产生。施加于支气管气道的外源性PGD2说明哮喘反应的许多特征，表明PGD2在过敏性疾病中发挥重要的促发炎作用。
[0005] PGD2结合若干受体，包括血栓素型前列腺素类(TP)受体PGD2受体(DP，也称为DP1)和表达于Th2细胞上的趋化受体同源分子(CRTH2；也称为DP2)。DP2与促进TH2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性和活化相关联。具体来说，PGD2结合DP2且通过Gi依赖性升高钙水平和降低细胞内环AMP来介导其作用。在TH2淋巴细胞中，刺激IL4、IL5和IL13细胞因子产生。这些细胞因子已牵涉许多生物作用，仅举例来说，包括免疫球蛋白E产生、气道反应、粘液分泌和嗜酸性粒细胞募集。发明内容
[0006] 本文提供(a)诊断、预防或治疗过敏性和非过敏性炎症，(b)减轻与炎症相关的不良病征和症状，和/或(c)控制免疫性、增殖性病症的化合物、医药组合物和药物、方法。这些病症可由一种或一种以上遗传性、医原性、免疫性、感染性、肿瘤性、毒性、外科性和/或外伤性病原引起。一方面，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药物包含PGD2受体拮抗剂。一方面，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药物包含DP2拮抗剂。
[0007] 一方面，本文提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)和式(VIII)化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的前药和医药学上可接受的溶剂化物，其是DP2拮抗剂，且用于治疗罹患一种或一种以上PGD2依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述病状或疾病包括(但不限于)哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、银屑病、发炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增殖性病症和发炎性病状。在一些实施例中，PGD2依赖性病状或疾病包括存在和/或观察到绝对或相对过量的PGD2的病状或疾病。一方面，哺乳动物是人类。
[0008] 一个方面是一种具有式(I)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
[0009]
[0010] 式(I)
[0011] 其中，
[0012] Q为四唑基或-C(＝O)-Q1；
[0013] Q1为-OH、-O(C1-C4烷基)、-NHSO2R12、-N(R13)2、-NH-OH或-NH-CN；
[0014] 各R1独立地选自H、F和-CH3；
[0015] R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-NHC(＝O)OR12、-C(OH)(R13)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的双环杂芳基、-OCH2-(C3-C6环烷基)、-OCH2-(经取代或未经取代的苯基)或-OCH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)；
[0016] 各R8为H；
[0017] R10 为 -C( ＝ O)R14、-C( ＝ O)OR15、-C( ＝ O)N(R16)2、-C( ＝ NR19)N(R16)2、-S(-O)2N(R16)2或-S(＝O)2R15；
[0018] R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；或
[0019] R14为L3-X3-Q3；
[0020] L3为C1-C4亚烷基；
[0021] X3为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR13-；
[0022] Q3为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
[0023] R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
[0024] 各R16独立地为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；或
[0025] 两个连接于同一N原子的R16基团连同其所连接的N原子一起形成经取代或未经取代的杂环烷基；
[0026] R19选自H、-S(＝O)2R12、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)R12、-CN和-NO2；
[0027] R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷基-O-(C1-C4烷基)、-C1-C6亚烷基-S-(C1-C4烷基)、-C1-C4亚烷基-S(＝O)-(C1-C4烷基)、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-C1-C6亚烷基-NH2、-C1-C6亚烷基-N(CH3)2、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O(C1-C4烷基)或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2。
[0028] R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
[0029] 各R13独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)和-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
[0030] 或两个连接于同一N原子的R13基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的C2-C10杂环烷基。
[0031] 对于随便什么实施例，取代基选自所列备选物的子集。举例来说，在一些实施例1 1
中，Q为-C(＝O)-Q。在其它实施例中，Q为四唑基。在一些实施例中，Q 为-OH或-O(C1-C4
1 1
烷基)。在其它实施例中，Q 为-OH、-OCH3或-OCH2CH3。在其它实施例中，Q 为-OH。
中，Q为-C(＝O)-Q。在其它实施例中，Q为四唑基。在一些实施例中，Q 为-OH或-O(C1-C4
1 1
烷基)。在其它实施例中，Q 为-OH、-OCH3或-OCH2CH3。在其它实施例中，Q 为-OH。
[0032] 在一些情况下，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2。
[0033] 一方面，R2和R3中至少一者为H。一方面，R2和R3为H。另一方面，R2、R3和R4中2 3 4
至少一者为H。另一方面，R、R 和R 中至少两者为H。
至少一者为H。另一方面，R、R 和R 中至少两者为H。
[0034] 一方面，R6、R7和R9中至少两者为H。另一方面，R6、R7和R9为H。另一方面，R5、6 7 9 5 6 7 9
R、R 和R 中至少两者为H。另一方面，R、R、R 和R 中至少三者为H。
R、R 和R 中至少两者为H。另一方面，R、R、R 和R 中至少三者为H。
[0035] 一方面，式(I)化合物具有式(II)结构：
[0036]
[0037] 式(II)。
[0038] 在某些实施例中，各R1为H。
[0039] 在 一 些 实 施 例 中，R2、R3、R6、R7 和 R9 各 自 独 立 地 选 自 H、卤素、-CN、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。在一些其它实施例中，R2、R3、R6、R7和R9各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷基。在其它实施例中，R2、R3、R6、R7和R9各自独立地选自H、卤素、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。
[0040] 在一些实施例中，R4为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(＝O)N(R13)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C2-C5杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-OCH2-(C3-C6环烷基)、-OCH2-(经取代或未经取代的苯基)或-OCH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
[0041] 在一些其它实施例中，R4为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OCH2-CO2R13、-OCH2-C(＝O)R12、-OCH2-C(＝O)N(R13)2、-OCH2-C3-C6环烷基或-OCH2-(经取代或未经取代的苯基)。
[0042] 在一些实施例中，R5为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-NHC(＝O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基、经取代或未经取代的双环杂芳基。
[0043] 在一些实施例中，R10为-C(＝O)R14、-C(＝O)OR15或-C(＝O)N(R16)2。
[0044] 在一些实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；或R14为L3-X3-Q3；L3为C1-C4亚烷基；X3为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR13-；Q3为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)。
[0045] 在一些实施例中，R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)；
[0046] 在一些实施例中，各R16独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)。
[0047] 在一些实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；14 3 3 3 3 3
或R 为L-X-Q ；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；X 为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝
13 3
O)2-或-NR -；Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
或R 为L-X-Q ；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；X 为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝
13 3
O)2-或-NR -；Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
[0048] 在一些实施例中，R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
[0049] 在一些实施例中，各R16独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。
[0050] 一方面，R10为-C(＝O)R14。
[0051] 一方面，式(I)化合物具有式(III)结构：
[0052]
[0053] 式(III)
[0054] 在一些实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基；或R14为L3-X3-Q3；
[0055] L3为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；X3为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2；Q3为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
[0056] 在其它实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基。在其它实施例14 3 3 3 3 3
中，R 为L-X-Q ；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；X 为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝
3
O)2-；Q 为经取代或未经取代的苯基或-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
中，R 为L-X-Q ；L 为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；X 为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝
3
O)2-；Q 为经取代或未经取代的苯基或-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
[0057] 一方面，R10为-C(＝O)OR15。
[0058] 一方面，式(I)化合物具有式(IV)结构：
[0059]
[0060] 式(IV)。15
[0061] 一方面，R 为C1-C6烷基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。15
[0062] 另一方面，R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经取代或未经15
取代的苯基)。另一方面，R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
10 16
取代的苯基)。另一方面，R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
10 16
[0063] 一方面，R 为-C(＝O)N(R )2。
[0064] 一方面，式(I)化合物具有式(V)结构：
[0065]
[0066] 式(V)。
[0067] 在一些实施例中，各R16独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代16 16
或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代
或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的
16
单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，一个R
16
为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的
16 16
苯基)。一方面，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代
或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的
16
单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，一个R
16
为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的
16 16
苯基)。一方面，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
[0068] 一方面，R10为-S(＝O)2R15。在一些实施例中，R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。在一15
些其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的萘基或
15
任选经取代的杂芳基。在其它实施例中，R 为C1-C6烷基或任选经取代的苯基。
些其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的萘基或
15
任选经取代的杂芳基。在其它实施例中，R 为C1-C6烷基或任选经取代的苯基。
[0069] 在一些实施例中，R10为-C(＝NR19)N(R16)2；各R16独立地为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(任选经取代的C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(任选经取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(任选经取代的芳基)和-C1-C4烷16
基-(任选经取代的杂芳基)；或两个连接于同一N原子的R 基团连同其所连接的N原子
一起形成任选经取代的C2-C6杂环烷基。
基-(任选经取代的杂芳基)；或两个连接于同一N原子的R 基团连同其所连接的N原子
一起形成任选经取代的C2-C6杂环烷基。
[0070] 在一些实施例中，R10为-C(＝NR19)NH(R16)；R16为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的杂芳基、-CH2-(C3-C6环烷19
基)、-CH2-(任选经取代的苯基)或-CH2-(任选经取代的杂芳基)；R 为-CN。
基)、-CH2-(任选经取代的苯基)或-CH2-(任选经取代的杂芳基)；R 为-CN。
[0071] 一方面，R2和R3为H。
[0072] 一方面，R4为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、4
C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基。在一些实施例中，R 为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3
4
或-OCF3。在其它实施例中，R 为-OCH3。
C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基。在一些实施例中，R 为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3
4
或-OCF3。在其它实施例中，R 为-OCH3。
[0073] 在一些实施例中，R5为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-C(CH2CH3)2OH、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(经取代或未经取代的苯基)、-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)、-NHS(＝O)2(经取代或未经取代的苯基)、-NHS(＝O)2(经取代或未经取代的杂芳基)、-C(＝O)-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C( ＝ O)NH(tBu)、-C( ＝ O)NH(iPr)、-C( ＝ O)NH(CH2CF3)、-C( ＝ O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(＝O)NH(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)NH(经取代或未经
取代的单环杂芳基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(经取代或未经取代的苯
基)、-NHC(＝O)(经取代或未经取代的单环杂芳基)、-NHC(＝O)NH2或-NHC(＝O)NH(经
取代或未经取代的苯基)。
取代的单环杂芳基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(经取代或未经取代的苯
基)、-NHC(＝O)(经取代或未经取代的单环杂芳基)、-NHC(＝O)NH2或-NHC(＝O)NH(经
取代或未经取代的苯基)。
[0074] 在一些其它实施例中，R5为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-C(CH2CH3)2OH、-S( ＝ O)2(C1-C6 烷基 )、-NHS( ＝ O)2(C1-C6 烷 基 )、-C( ＝ O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C( ＝ O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C(＝O)NH(tBu)、-C(＝O)NH(iPr)、-C(＝O)NH(CH2CF3)、-C(＝O)NH(CH2CH2OCH3)或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)。
[0075] 一方面，R5为F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)2OH、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-NHC(＝O)5
(C1-C6烷基)。另一方面，R 为F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在一具体实施例
5
中，R 为-CF3。
(C1-C6烷基)。另一方面，R 为F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在一具体实施例
5
中，R 为-CF3。
[0076] 在一些实施例中，R5为C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的双环杂芳基。
[0077] 在其它实施例中，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基。
[0078] 在其它实施例中，R5为选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基。一5
方面，R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和
5
喹喔啉基。另一方面，R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基。
方面，R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和
5
喹喔啉基。另一方面，R 为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基。
[0079] 在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基。在其它实施11 11
例中，R 为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。在其它实施例中，R为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
例中，R 为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。在其它实施例中，R为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
[0080] 一方面，式(I)化合物具有式(VII)结构。
[0081] 一方面，本文描述一种具有式(VII)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
[0082]
[0083] 式(VII)
[0084] 其中，
[0085] R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
[0086] R5为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C( ＝ O)R12、-OC( ＝ O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-C( ＝ O)N(R13)2、-OC(-O)N(R13)2、-NHC( ＝ O)NH(R13)、-NHC( ＝ O)R12、-NHC( ＝ O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
[0087] R20 为 C1-C4 烷 基、C3-C6 环 烷 基、-CH2-O-C1-C4 烷 基、-CH(CH3)-O-C1-C4 烷基、-C(CH3)2-O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16-C1-C4烷基、-NR16-C3-C6环烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)16 20
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、
21
1或2个R 基团取代；
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、
21
1或2个R 基团取代；
[0088] 各R21独立地选自卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基和-CF3；
[0089] R16为H或C1-C4烷基；
[0090] R11为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；
[0091] R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；
[0092] 各R13独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基和C1-C4氟烷基。
[0093] 一方面，式(VII)化合物具有式(VIII)结构：
[0094]
[0095] 式(VIII)。11
[0096] 一方面，R 为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。5 13 12 12
[0097] 在一些实施例中，R 为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(＝O)R 、-S(＝12 12 12 12 13 13 13
O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R )2、-C(＝O)
13 13 13 12 12
N(R )2、-OC( ＝O)N(R )2、-NHC(＝ O)NH(R )、-NHC(＝ O)R 、-NHC(＝ O)OR 、-C(OH)
13 12
(R )2、-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；R 为C1-C4
13
烷基；各R 独立地选自H和C1-C4烷基。
20
O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R )2、-C(＝O)
13 13 13 12 12
N(R )2、-OC( ＝O)N(R )2、-NHC(＝ O)NH(R )、-NHC(＝ O)R 、-NHC(＝ O)OR 、-C(OH)
13 12
(R )2、-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；R 为C1-C4
13
烷基；各R 独立地选自H和C1-C4烷基。
20
[0098] 在一些实施例中，R 为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未16 16
经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经
16 20
取代或未经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯
21
基经取代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代。
20
经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经
16 20
取代或未经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯
21
基经取代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代。
20
[0099] 在其它实施例中，R 为-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其
20 21 21
中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、
Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
4
20 21 21
中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、
Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
4
[0100] 在一些实施例中，R 为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。5
[0101] 在 一 些 实 施例 中，R 为H、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-S(＝O)2CH3、-NHS( ＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH2OH或-C(CH3)2OH。4
[0102] 在一些实施例中，R 为H、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
[0103] 在其它实施例中，R5为卤素、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3。
[0104] 在一些实施例中，R20为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯20
基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1
21 21
或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1
21 21
或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0105] 一 方 面，R20为-OC1-C4 烷 基、-O-CH2-(经 取 代 或 未 经 取 代 的 苯 基 )20
或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1
21 21
或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1
21 21
或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0106] 另一方面，R20为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R20的苯基经取21 21
代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl和Br。
代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl和Br。
[0107] 一方面，式(VIII)化合物具有如下结构：
[0108]
[0109] 其中m为0、1或2。
[0110] 一方面，R4为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
[0111] 一方面，R5为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3。
[0112] 一方面，R11为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
[0113] 在一些实施例中，R20为-NR16C1-C4烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)16 20
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、
21 21 16
1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3；R 为H、-CH3或-CH2CH3。
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、
21 21 16
1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3；R 为H、-CH3或-CH2CH3。
[0114] 一方面，R20为-NH-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R20的苯基经取代，21 21
那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0115] 一方面，m为0。另一方面，m为1。另一方面，m为2。
[0116] 一方面，式(VIII)化合物具有如下结构：
[0117]
[0118] 其中m为0、1或2。
[0119] 一方面，R4为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
[0120] 另一方面，R5为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3。
[0121] 又一方面，R11为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
[0122] 一方面，各R21独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0123] 一方面，R4为-OCH3。
[0124] 一方面，R5为-CF3。
[0125] 另一方面，R11为-CH3或-CH2CH3。
[0126] 又一方面，各R21独立地选自F、Cl和Br。
[0127] 一方面，m为0；R4为-OCH3；R5为-CF3；R11为-CH2CH3。
[0128] 一方面，本文描述具有式(VIII)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
[0129]
[0130] 式(VIII)
[0131] 其中，
[0132] R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
[0133] R5为C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的双环杂芳基，其中如果R5经取代，那么R5经1或2个R21基团取代；
[0134] R20为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的16 16
苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经取代或未
16 20
经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取
21
代，那么苯基经1或2个R 基团取代；
苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR C1-C4烷基、-NR -CH2-(经取代或未
16 20
经取代的苯基)或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取
21
代，那么苯基经1或2个R 基团取代；
[0135] 各R21独立地选自卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基和-CF3；
[0136] R16为H或C1-C4烷基；
[0137] R11为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；
[0138] R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；
[0139] 各R13独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基和C1-C4氟烷基。
[0140] 一 方 面，R4 为 H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3 或 -OCF3；R11为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。
[0141] 一方面，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯5
并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基，其中如果R 经取代，那
5 21
么R 经1或2个R 基团取代。
并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基，其中如果R 经取代，那
5 21
么R 经1或2个R 基团取代。
[0142] 在一些实施例中，R5为选自以下的经取代或未经取代的基团：苯基、萘基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯5
并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基，其中如果R 经取代，那
5 21
么R 经1或2个R 基团取代。
并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹喔啉基，其中如果R 经取代，那
5 21
么R 经1或2个R 基团取代。
[0143] 一方面，R5为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、5 5 21 21
异喹啉基，其中如果R 经取代，那么R 经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
异喹啉基，其中如果R 经取代，那么R 经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0144] 在一些实施例中，R20为-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其
20 21 21
中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、
Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
20 21 21
中如果R 的苯基经取代，那么苯基经0、1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、
Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0145] 一方面，R20为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯20
基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经1或
21 21
2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经1或
21 21
2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0146] 在一些实施例中，R20为-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)20
或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经1或
21 21
2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经1或
21 21
2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0147] 在其它实施例中，R20为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R20的苯基21 21
经取代，那么苯基经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl和Br。
经取代，那么苯基经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl和Br。
[0148] 在一些实施例中，R20为-NR16C1-C4烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)16 20
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经
21 21 16
1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3；R 为H、-CH3或-CH2CH3。
或-NR -CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R 的苯基经取代，那么苯基经
21 21 16
1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3；R 为H、-CH3或-CH2CH3。
[0149] 在其它实施例中，R20为-NH-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中如果R20的苯21 21
基经取代，那么苯基经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
基经取代，那么苯基经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0150] 一方面，R4为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R11为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3；
[0151] 在其它实施例中，R4为-OCH3。在又其它实施例中，R11为-CH3或-CH2CH3。
[0152] 一方面，R5为选自以下的经取代或未经取代的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，其中5 5 21 21
如果R 经取代，那么R 经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
如果R 经取代，那么R 经1或2个R 基团取代；各R 独立地选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3。
[0153] 一方面，R20为如本文所述的-R14、-OR15或-N(R16)2。一方面，R20为如本文所述14 20 15 20
的-R 。在一些实施例中，R 为如本文所述的-OR 。在一些实施例中，R 为如本文所述
16
的-N(R )2。
的-R 。在一些实施例中，R 为如本文所述的-OR 。在一些实施例中，R 为如本文所述
16
的-N(R )2。
[0155] 式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)和式(VIII)化合物是DP2的拮抗剂。在具体实施例中，DP2的拮抗剂对DP2具有选择性。在其它实施例中，DP2的拮抗剂还是DP1的拮抗剂。在一些实施例中，DP2的拮抗剂还是血栓素受体(thromboxane receptor/TP)的拮抗剂。
[0156] 在其它实施例中，本文提供选自任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的化合物的活性代谢物、溶剂化物、医药学上可接受的盐或医药学上可接受的前药的化合物。
[0157] 一方面，本文提供包含治疗有效量的本文提供的化合物的医药组合物。在一些实施例中，医药组合物包括至少一种医药学上可接受的赋形剂。
[0158] 在某些实施例中，本文提供治疗患者PGD2依赖性病状或疾病的方法，所述方法包含投与患者治疗有效量的具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的DP2拮抗剂。某些方面，本文提供治疗哺乳动物炎症的方法，所述方法包含投与有需要的哺乳动物治疗有效量的本文提供的化合物。
[0159] 一具体方面，本文提供治疗哺乳动物哮喘的方法，所述方法包含投与有需要的哺乳动物治疗有效量的本文提供的化合物。在另一或替代实施例中，本文提供治疗哺乳动物哮喘的方法，所述方法包含投与有需要的哺乳动物治疗有效量的本文提供的化合物，诸如任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的化合物。
[0160] 另一方面是表1和表2中提供的化合物或其医药学上可接受的盐、医药活性代谢物、医药学上可接受的前药和医药学上可接受的溶剂化物，其拮抗DP2且用于治疗罹患一种或一种以上PGD2依赖性病状或疾病的患者，所述病状或疾病包括(但不限于)哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、银屑病、发炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增殖性病症和发炎性病状。
[0161] 式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物是DP2的拮抗剂。在其它或替代实施例中，所述DP2拮抗剂还拮抗其它相关PGD2受体。相关PGD2受体包括(但不限于)DP1和TP。
[0162] 在其它或替代实施例中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物包括于医药组合物或药物中以用于治疗患者PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病。
[0163] 另一方面，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物用于治疗或预防发炎性病状。发炎性病状包括(但不限于)哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、动脉粥样硬化、主动脉瘤、心肌梗塞和中风。
[0164] 另一方面，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物用于治疗或预防免疫性病症。一方面，免疫性病症包括(但不限于)过敏或对内源性或外源性抗原反应过度或不当。在某些实施例中，免疫性病症的特征在于未伴随炎症的免疫调控异常。
[0165] 另一方面，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物用于治疗或预防增殖性病症。一方面，增殖性病症包括(但不限于)癌症和非癌性病症，包括(但不限于)涉及皮肤或淋巴组织的病症。
[0166] 另一方面，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物用于治疗或预防疼痛。
[0167] 其它方面，所述病状是医原性的，且PGD2增加或异常定位由其它疗法或医学程序或外科手术诱发。在其它实施例中，PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病由外科手术引起。
[0168] 其它方面，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药物用于预防PGD2的细胞活性。其它方面，所述方法、化合物、医药组合物和药物包含本文所揭示的DP2拮抗剂通过调节患者的酶或蛋白质活性治疗哮喘，其中所述酶或蛋白质参与PGD2路径，诸如DP2。又其它方面，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药物与其它医学治疗或外科物理疗法组合使用。
[0169] 一方面是降低/拮抗哺乳动物的PGD2活化DP2的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0170] 另一方面是直接或间接调节(包括降低和/或拮抗)哺乳动物DP2的活化的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0171] 另一方面，本文提供直接或间接调节(包括降低和/或拮抗)哺乳动物的PGD2活性的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0172] 另一方面是治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0173] 另一方面是治疗炎症的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0174] 另一方面是治疗免疫异常的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0175] 另一方面是治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。在此方面的另一实施例中，呼吸系统疾病是哮喘。在此方面的另一实施例中，呼吸系统疾病包括(但不限于)成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、嗜中性哮喘、等二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘。
[0176] 另一方面是治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。在此方面的另一实施例中，呼吸系统疾病是鼻炎。在此方面的另一实施例中，呼吸系统疾病包括(但不限于)过敏性(外源性)鼻炎、非过敏性(内源性)鼻炎、慢性鼻炎、过敏原诱发性鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成人发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抵抗性鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉。
[0177] 另一方面是治疗慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。在此方面的另一实施例中，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支气管炎和/或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
[0178] 另一方面是预防疾病或病状中增加的粘膜分泌和/或水肿的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0179] 另一方面是治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎、心律失常和中风的方法，所述方法包含投与哺乳动物有效量的具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0180] 另一方面是治疗器官缺血后器官再灌注损伤和/或内毒素休克的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0181] 另一方面是减缓哺乳动物血管收缩的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0182] 另一方面是降低或预防哺乳动物血压升高的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0183] 另一方面是预防嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞或TH2细胞募集的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0184] 另一方面是预防或治疗包括例如骨质减少、骨质疏松、佩吉特病(Paget′sdisease)、癌症、外伤、手术和其它疾病等疾病或病状的异常骨重建、骨丢失或增加的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0185] 另一方面是预防眼睛发炎和过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构。
[0186] 另一方面是治疗CNS病症的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。CNS病症包括(但不限于)多发性硬化、帕金森病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)或其它退行性疾病、中风、脑缺血、视网膜缺血、术后认知功能障碍、偏头痛、周边神经病变/神经病理性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和颅脑损伤。
[0187] 另一方面是治疗癌症的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。癌症类型包括(但不限于)胰腺癌和其它实体或血液学肿瘤。
[0188] 另一方面是治疗内毒素休克和败血性休克的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0189] 另一方面是治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0190] 另一方面是治疗或预防增加的胃肠疾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。仅举例来说，所述疾病包括慢性胃炎、嗜酸细胞性胃肠炎和胃运动功能障碍。
[0191] 另一方面是治疗肾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。仅举例来说，所述疾病包括急性肾小管坏死、肾小球肾炎、环孢素肾中毒、肾缺血和再灌注损伤。
[0192] 另一方面是预防或治疗急性或慢性肾功能不全的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0193] 另一方面是治疗疼痛的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0194] 另一方面是减少一种或一种以上诸如患急性肾盂肾炎的肾等实体器官或组织内急性感染的发炎方面的方法。
[0195] 另一方面是预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞募集或活化的急性或慢性病症的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0196] 另一方面是预防或治疗由非类固醇消炎药(包括选择性或非选择性环氧合酶-1或-2抑制剂)引起的胃肠道急性或慢性糜烂性疾病或运动功能障碍的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0197] 另一方面是预防或治疗移植的器官或组织中的排斥或功能障碍的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0198] 另一方面是治疗皮肤发炎反应的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。所述皮肤发炎反应包括例如皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮和瘢痕。另一方面是减轻皮肤、关节或其它组织或器官中的银屑病病变的方法，所述方法包含投与哺乳动物有效量的具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的第一化合物。
[0199] 另一方面是治疗膀胱炎(仅举例来说，包括间质性膀胱炎)的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0200] 另一方面是治疗家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever)的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0201] 另一方面是治疗肝肾综合征的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的结构的化合物。
[0202] 另一方面是调节对内源性或外源性抗原的免疫反应的方法。
[0203] 另一方面是治疗对诸如食物(例如花生)或药物(例如青霉素、非类固醇消炎药等)等已摄入的外源性物质的急性或慢性过敏性反应的方法。
[0204] 另一方面是任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的用途，其用于制造供治疗至少一种PGD2相关蛋白质活性有助于疾病或病状的病理学和/或症状的动物的发炎性疾病或病状的药物。在此方面的一实施例中，PGD2路径蛋白质是CRTH2。在此方面的另一或其它实施例中，发炎性疾病或病状是呼吸系统、心血管或增殖性疾病。
[0205] 任何前述方面是以下其它实施例，其中：(a)全身性投与哺乳动物有效量化合物；和/或(b)经口投与哺乳动物有效量化合物；和/或(c)经静脉内投与哺乳动物有效量化
合物；和/或(d)通过吸入投与有效量化合物；和/或(e)通过经鼻投药投与有效量化合
物；或和/或(f)通过注射投与哺乳动物有效量化合物；和/或(g)经表面(皮肤)投与哺
乳动物有效量化合物；和/或(h)通过经眼投药投与有效量化合物；和/或(i)经直肠投与哺乳动物有效量化合物。
合物；和/或(d)通过吸入投与有效量化合物；和/或(e)通过经鼻投药投与有效量化合
物；或和/或(f)通过注射投与哺乳动物有效量化合物；和/或(g)经表面(皮肤)投与哺
乳动物有效量化合物；和/或(h)通过经眼投药投与有效量化合物；和/或(i)经直肠投与哺乳动物有效量化合物。
[0206] 任何前述方面是哺乳动物是人类的其它实施例，包括以下实施例，其中人类具有哮喘性病状或一种或一种以上选自由以下组成的群组的其它病状：过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、嗜中性哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘或季节性哮喘或慢性阻塞性肺病或肺动脉高血压或间质性肺纤维化。任何前述方面是以下其它实施例，其中哺乳动物是肺部发炎的动物模型，其实例提供于本文中。
[0207] 任何前述方面是包括单次投与有效量化合物的其它实施例，包括以下其它实施例，其中(i)投与化合物一次；(ii)在一天跨度内投与哺乳动物化合物多次；(iii)时断时续；或(iv)连续。
[0208] 任何前述方面是包含多次投与有效量化合物的其它实施例，包括以下其它实施例，其中(i)以单次剂量连续或间歇投与化合物；(ii)多次投药之间的时间是每6小时；(iii)每8小时投与哺乳动物化合物。在其它或替代实施例中，所述方法包含药物假期，其中化合物投与暂时中止或所投与的化合物剂量暂时减少；在药物假期结束时，继续给予化合物。在一实施例中，药物假期的长度从2天到1年不等。
[0209] 任何涉及治疗PGD2依赖性疾病或病状的前述方面是以下其它实施例，包含除投与具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)结构的化合物以外，还投与至少另一种的药剂。在各个实施例中，各药剂以任何顺序投与，包括同时。在某些实施例中，仅举例来说，至少另一种的药剂是消炎剂，另一具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)结构的化合物、DP1受体拮抗剂、TP受体拮抗剂或另一DP2受体拮抗剂。
[0210] 在其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与作为呼吸系统药剂的另一药剂组合，所述药剂包括(但不限于)抗组胺剂(例如 )、支气管扩张剂、LABA(例如沙美特罗(salmeterol))、茶碱、IgE调节剂(例如 和奥马珠单抗(omalizumab))、类固醇(例如氟替卡松(fluticasone))。
[0211] 在其它或替代实施例中，仅举例来说，消炎剂是白三烯路径调节剂，诸如CysLT1受体拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast))、CysLT2受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂(例如齐留通(zileuton))、5-脂氧合酶活化蛋白质抑制剂(例如MK-0591、MK-886、DG-031(BAY X1005)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡
啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙
酸)、LTA4水解酶抑制剂、LTC4合成酶抑制剂、BLT1受体拮抗剂或BLT2受体拮抗剂。
啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙
酸)、LTA4水解酶抑制剂、LTC4合成酶抑制剂、BLT1受体拮抗剂或BLT2受体拮抗剂。
[0212] 任何涉及治疗包括癌症的增殖性病症的前述方面是以下其它实施例，包含投与至少另一种药剂，仅举例来说，包括阿莱珠单抗(alemtuzumab)；三氧化二砷；天冬酰胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)；贝伐单抗(bevacizumab)；西妥昔单抗(cetuximab)；铂基化合物，诸如顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；柔红霉素(daunorubicin)/阿霉素(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)；伊立替康(irinotecan)；氟达拉滨TM
(fludarabine)；5-氟尿嘧啶；吉妥单抗(gemtuzumab)；甲氨喋呤；Paclitaxel ；紫杉醇(taxol)；替莫唑胺(temozolomide)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；或以下各类药物，包括激素(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)；干扰素，诸如α干扰素；氮芥，诸如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)；
视黄素，诸如维甲酸(tretinoin)；拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康(irinotecan)或拓朴替康(topotecan)；酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼
(imatinib)；或治疗所述疗法诱发的病征或症状的药剂，包括别嘌呤醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼
(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
(fludarabine)；5-氟尿嘧啶；吉妥单抗(gemtuzumab)；甲氨喋呤；Paclitaxel ；紫杉醇(taxol)；替莫唑胺(temozolomide)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；或以下各类药物，包括激素(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)；干扰素，诸如α干扰素；氮芥，诸如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)；
视黄素，诸如维甲酸(tretinoin)；拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康(irinotecan)或拓朴替康(topotecan)；酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼
(imatinib)；或治疗所述疗法诱发的病征或症状的药剂，包括别嘌呤醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼
(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
[0213] 任何涉及治疗需要免疫抑制的免疫性病症或涉及治疗移植器官或组织或细胞的前述方面是以下其它实施例，包含投与至少另一种药剂，仅举例来说，包括硫唑嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素、达利珠单抗(dacluzimab)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕霉素(rapamycin)、他克莫司(tacrolimus)或抗胸腺细胞免疫球蛋白(thymoglobulin)。
[0214] 任何涉及治疗间质性膀胱炎的前述方面是以下其它实施例，包含投与至少另一种选自例如二甲亚砜、奥马珠单抗和戊聚糖多硫酸盐的药剂。
[0215] 任何涉及治疗骨病症的前述方面是以下其它实施例，包含投与至少另一种药剂，仅举例来说，诸如矿物、维生素、双膦酸盐、促蛋白合成类固醇、甲状旁腺激素或类似物和组织蛋白酶K抑制剂屈大麻酚。
[0216] 任何涉及预防或治疗炎症的前述方面是以下其它实施例，包含：(a)监测哺乳动物的炎症；(b)测量哺乳动物的支气管收缩；(c)测量哺乳动物的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞和/或淋巴细胞募集；(d)监测哺乳动物的粘膜分泌；(e)测量哺乳动物的粘膜水肿。
[0217] 在任何前述方面中，PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状包括(但不限于)哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、发炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症和内毒素休克。
[0218] 由下文具体实施方式，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目标、特征和优点将显而易见。然而，应了解，虽然具体实施方式和具体实例指示具体实施例，但其仅以举例说明的方式给出，因为由这一具体实施方式，所属领域的技术人员将显而易见本案精神和范围内的各种变化和修改。
具体实施方式
[0219] 前列腺素D2(PGD2)是由花生四烯酸在环氧合酶和PGD2合成酶下代谢所产生的酸性脂质。PGD2由肥大细胞、巨噬细胞和TH2淋巴细胞应答局部组织损伤以及应答诸如哮喘、鼻炎和异位性皮炎等疾病中观察到的过敏性炎症产生。更具体来说，施加于支气管气道的外源性PGD2引发许多为急性哮喘的特征的反应。
[0220] PGD2是经由两种受体起作用的主要肥大细胞产物，所述受体为D型前列腺素类(DP，也称为DP1)和表达于Th2细胞上的趋化受体同源分子(CRTH2，也称为DP2)受体。DP2介导嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞的趋化性，且DP1受体在嗜酸性粒细胞通行中发挥重要作用。DP1拮抗剂不抑制由DP2选择性激动剂诱导的嗜酸性粒细胞的释放。然而，人类骨髓试样中的嗜酸性粒细胞以类似的水平表达DP1和DP2受体，且人类周边血液表达DP1与DP2，但DP1受体以较低水平表达。与此一致，人类周边血液嗜酸性粒细胞的趋化性受DP1与DP2拮抗剂抑制。因此，DP1、DP2和双重DP1/DP2拮抗剂适用于治疗过敏性炎症。
[0221] DP2的活化与TH2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性和活化相关联。具体来说，PGD2结合DP2且通过Gi依赖性升高细胞内钙水平和降低环AMP来介导其许多作用。在TH2淋巴细胞中，DP2活化还刺激IL4、IL5和IL13细胞因子产生。这些细胞因子已牵涉许多生物作用，仅举例来说，包括免疫球蛋白E产生、气道反应、粘液分泌和嗜酸性粒细胞募集。
[0222] 术语CRTH2和DP2是指相同受体且在本文中可互换使用。同样地，DP的另一俗名是DP1，且这两个术语在本文中可互换使用。
[0223] 说明性生物活性
[0224] 前列腺素(PG)视为生理学脂质酸介体，由细胞膜磷脂释放花生四烯酸产生且在COX1和COX2环氧合酶和PG合成酶的作用下转化成前列腺素。环氧合酶依次将花生四烯酸转化成环状内过氧化物前列腺素G2(PGG2)，接着转化成前列腺素H2(PGH2)。取决于组织、生理学信号和/或合成酶类型，PGH2可转化成许多不同的前列腺素，诸如PGE2、PGD2、PGF2α和PGI2以及血栓素A2(另一种的类花生酸信号传导分子)。这些介体然后引发多种生理学反应，包括血管收缩或扩张、血小板凝集、钙转运、疼痛敏感化、激素释放、发炎和免疫反应和细胞生长。
[0225] 前列腺素D2是由PGH2中间物经由造血PGD2合成酶或脂质运载蛋白PGD2合成酶产生的主要代谢物。在脑和中枢神经系统中，产生PGD2且认为在疼痛感觉和睡眠调节中起作用。在其它组织中，PGD2主要在免疫球蛋白E(IgE)活化的肥大细胞中产生，且在较小程度上，在巨噬细胞、树突状细胞、T辅助2(TH2)淋巴细胞和其它白细胞中产生。在细胞中，
12
PGD2快速代谢且转化成其它下游效应子，包括Δ PGJ2、9α11βPGF2、13，14-二氢-15-酮
12，14
基-PGD2和15-脱氧-Δ PGD2。
12
PGD2快速代谢且转化成其它下游效应子，包括Δ PGJ2、9α11βPGF2、13，14-二氢-15-酮
12，14
基-PGD2和15-脱氧-Δ PGD2。
[0226] 肥大细胞衍生的PGD2应答过敏原激发在高浓度下产生。当PGD2施加于活体内制剂中或通过基因操纵工程改造使之过量产生时，临床前物种的研究已观察到以下特征：
[0227] -血管舒张产生红斑(红晕)和水肿(风团)增强。
[0228] -募集嗜酸性粒细胞和TH2淋巴细胞。
[0229] -调节TH2细胞因子产生。
[0230] -支气管收缩。
[0231] 在人类皮肤中注射PGD2显示产生持久红斑，增强其它介体对人类皮肤硬结和白细胞浸润的作用，且在大鼠皮肤增加水肿形成。很可能，如同其它血管扩张剂前列腺素的作用一样，PGD2的这些作用是归因于流向发炎病变的血流增加，且因此很可能主要由DP1受体介导。虽然这些观察结果表明DP1介导PGD2的血管作用，但PGD2促进与炎症相关的细胞变化的能力不是归因于对DP1的作用。
[0232] 由PGD2或其代谢物活化且介导PGD2或其代谢物的作用的主要受体是DP1、CRTH2(或DP2)和TP。
[0233] DP1(或DP)是G蛋白偶联七跨膜受体，通过PGD2结合活化后，使得细胞内cAMP水平增加。DP1表达于脑、支气管平滑肌、血管和气道平滑肌、树突状细胞和血小板中，且诱发PGD2依赖性支气管扩张、血管扩张、血小板凝集抑制和细胞因子产生抑止。使用基因敲除小鼠进行的DP1功能的基因分析显示缺乏DP的小鼠在卵白蛋白诱发哮喘模型中不产生哮喘反应。选择性DP拮抗剂在豚鼠过敏性鼻炎模型中的分析证明，如由打喷嚏、粘膜血浆渗出和嗜酸性粒细胞浸润所评估，早期鼻反应显著受到抑制。DP拮抗作用减轻豚鼠过敏性结膜炎模型中的结膜的过敏原诱发的血浆渗出和豚鼠哮喘模型中的抗原诱发的嗜酸性粒细胞浸润肺。
[0234] PGD2的大部分促发炎活性是通过与DP2(或CRTH2)交互作用。DP2是G蛋白偶联受体且通常高度表达于TH2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中。DP2活化作用于直接活化和募集TH2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。活化的TH2淋巴细胞产生且分泌发炎性细胞因子，包括IL4、IL5和IL13。即使DP2以与DP1类似的亲和力结合PGD2，DP2在结构上也不与DP1相关且通过不同机理发信号，DP2的作用是通过Gi依赖性升高细胞内钙水平和降低细胞内环AMP水平来介导。DP2活化对诸如鼻粘膜、支气管气道和皮肤等组织中应答过敏性激发的嗜酸性粒细胞募集来说很重要。施加PGD2或选择性DP2激动剂加剧且增强肺和皮肤中的过敏性反应。DP2活化似乎在介导过敏性反应中具有关键作用，且因此使用PGD2活化DP2受体的拮抗剂是一种具有吸引力的治疗诸如哮喘、鼻炎和皮炎等过敏性疾病的发炎性组分的方法。
[0235] TP受体主要作用于拮抗DP1受体的诸如促进支气管收缩、血管收缩和血小板凝集等作用。虽然TP受体的主要配体是血栓素A2，但其还结合PGD2衍生物9α11βPGF2且由所述PGD2衍生物活化。TP是Gq偶联前列腺素类受体，其以高亲和力结合血栓素，促进血小板凝集和血管与气道平滑肌收缩。PGD2很可能通过形成11-酮基还原酶代谢物9α11βPGF2活化人类支气管肌肉中的TP受体。TP的支气管收缩剂作用支配DP1在气道中的支气管扩张剂作用。
[0236] DP1和DP2在动物对PGD2的生理反应中具有关键且互补的作用，且一种或这两种受体的阻断可证明有利于减轻PGD2引发的过敏性疾病或病状，诸如(但不限于)过敏性鼻炎、哮喘、皮炎和过敏性结膜炎。
[0237] 化合物
[0238] 本文所述的化合物，包括其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的前药和医药学上可接受的溶剂化物，拮抗或调节DP2且用于治疗罹患PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的患者，所述病状或疾病包括(但不限于)哮喘、鼻炎、皮炎和发炎性病状。
[0239] 一方面是具有式(I)结构的化合物，其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂化物或医药学上可接受的前药：
[0240]
[0241] 式(I)
[0242] 其中，
[0243] n为1、2、3或4；1 12
[0244] Q为-C(＝O)-Q、-SO2NHC(＝O)R 、-CH2OH或四唑基；1 13 12 13
[0245] Q 为-OH、-OR 、-NHSO2R 、-N(R )2、-NH-OH或-NH-CN；1
[0246] 各R 独立地选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；或1
[0247] 两个R 基团连同其所连接之碳原子一起形成C3-C6环烷基；2 3 4 5 6 7 13 12
[0248] R、R、R、R、R 和R 各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(＝O)12 12 12 12 12 13 13 13
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-
13 13 13 13 13 13
N(R )2、-NHCH2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝
13 12 12 13
O)NH(R )、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基；或
2 3 4 5 6 7 1 1 2
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-
13 13 13 13 13 13
N(R )2、-NHCH2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝
13 12 12 13
O)NH(R )、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基；或
2 3 4 5 6 7 1 1 2
[0249] R、R、R、R、R 和R 各自独立地为-X-L-Q，其中1 13
[0250] X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；1
[0251] L 为键或为C1-C4亚烷基；2 13 12 13 12
[0252] Q 为-CO2R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝O)NHSO2R 、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；8
[0253] 各R 各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
[0254] 或8
[0255] 两个R 基团连同其所连接之碳原子一起形成C3-C6环烷基；10 14 15 16 16 15
[0256] R 为-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(-O)N(R )2、-S(＝O)2N(R )2或-S(＝O)2R ；14
[0257] R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或14 3 3 3
[0258] R 为L-X-Q ；3
[0259] L 为C1-C6亚烷基；3 13
[0260] X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；3
[0261] Q 为任选经取代的C1-6烷基、C1-6氟烷基任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1-4烷基-C3-C10环烷基、任选经取代的C1-4烷基-杂环烷基、任选经取代的C1-4烷基-芳基或任选经取代的C1-4烷基-杂芳基；
[0262] R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
[0263] 各R16独立地为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或
[0264] 两个连接于同一N原子的R16基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环烷基；
[0265] R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳17 17 17
基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 17 13 17
O)-R 、-C1-C6亚 烷 基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚 烷 基-NR -R 、-C1-C6亚 烷 基-C( ＝
17 17 17 13
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝
17 13 17
O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；
基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 17 13 17
O)-R 、-C1-C6亚 烷 基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚 烷 基-NR -R 、-C1-C6亚 烷 基-C( ＝
17 17 17 13
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝
17 13 17
O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；
[0266] R17为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基；
[0267] R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；且
[0268] 各R13独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基和经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或
[0269] 两个连接于同一N原子的R13基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环烷基。
[0270] 对于任何实施例，取代基可选自所列备选物之子集。举例来说，在一些实施例中，n为1或2。在其它实施例中，n为2、3或4。在其它实施例中，n为3或4。在其它实施例中，n为1。
[0271] 在一些实施例中，当n为1，R14、R15或R16为非环状部分且R11为-C1-C6亚烷基-R1717 17
或-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 时，则R 不为环状环。
或-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 时，则R 不为环状环。
[0272] 在一些实施例中，当n为1且R14为环状环时，则R17不为环状环。
[0273] 在一些实施例中，Q为-C(＝O)-Q1、-SO2NHC(＝O)R12或四唑基。在其它实施例中，Q1
为-C(＝O)-Q 或四唑基。在其它实施例中，Q选自-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NH-CN、四唑基、-C(＝O)-NHSO2R12或 在一些其它实施例中，Q
选自-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NHSO2CH3、-C(＝O)-NHSO2CH2CH3。在其它实施例中，Q为-C(＝O)-Q1。在又一些其它实施例中，Q为-CO2H。
为-C(＝O)-Q 或四唑基。在其它实施例中，Q选自-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NH-CN、四唑基、-C(＝O)-NHSO2R12或 在一些其它实施例中，Q
选自-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NHSO2CH3、-C(＝O)-NHSO2CH2CH3。在其它实施例中，Q为-C(＝O)-Q1。在又一些其它实施例中，Q为-CO2H。
[0274] 在一些实施例中，Q1为-OH、-OR13、-NHSO2R12或-N(R13)2。在一些其它实施例中，Q1为-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-NHSO2CH3。在一些其它实施例中，Q1为-OH、-OCH3或-OCH2CH3。
[0275] 在替代实施例中，各R1独立地选自H、F、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；或两个R1基团连同其所连接之碳原子一起形成环丙基、环丁基或环己基。
[0276] 在一些实施例中，各R8各自独立地选自H、F、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
[0277] 一方面，各R1独立地选自H、F和C1-C4烷基；且各R8各自独立地选自H、F和C1-C4烷基。在一些其它实施例中，各R8各自独立地选自H、F和-CH3。一方面，各R8为H。
[0278] 另一方面，Q为-C(＝O)-Q1且n为1，且式(I)化合物具有以下结构：
[0279]
[0280] 式(I)
[0281] 其中，1 13 12 13
[0282] Q 为-OH、-OR 、-NHSO2R 、-N(R )2、-NH-OH或-NH-CN；1
[0283] 各R 独立地选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；或1
[0284] 两个R 基团连同其所连接之碳原子一起形成C3-C6环烷基；2 3 4 5 6 7 13 12
[0285] R、R、R、R、R 和R 各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR 、-SR 、-S(＝O)12 12 12 12 12 13 13 13
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-N(
13 13 13 13 13 13
R )2、-NHCH2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝O)
13 12 12 13
NH(R )、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基；或
2 3 4 5 6 7 1 1 2
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-CH(R )2、-N(
13 13 13 13 13 13
R )2、-NHCH2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝O)
13 12 12 13
NH(R )、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝O)OR 、-C(OH)(R )2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基；或
2 3 4 5 6 7 1 1 2
[0286] R、R、R、R、R 和R 各自独立地为-X-L-Q，其中1 13
[0287] X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；1
[0288] L 为键或为C1-C4亚烷基；2 13 12 13 12
[0289] Q 为-CO2R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝O)NHSO2R 、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；8
[0290] 各R 各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
[0291] 或
[0292] 两个R8基团连同其所连接之碳原子一起形成C3-C6环烷基；
[0293] R10为-C(＝O)R14、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R16)2、-S(＝O)2N(R16)2或-S(＝15
O)2R ；
O)2R ；
[0294] R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或
[0295] R14为L3-X3-Q3；
[0296] L3为C1-C6亚烷基；
[0297] X3为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR13-；
[0298] Q3为任选经取代的C1-6烷基、C1-6氟烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1-4烷基-C3-C10环烷基、任选经取代的C1-4烷基-杂环烷基、任选经取代的C1-4烷基-芳基或任选经取代的C1-4烷基-杂芳基；
[0299] R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
[0300] 各R16独立地为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或
[0301] 两个连接于同一N原子的R16基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环烷基；
[0302] R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳17 17 17
基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 17 13 17
O)-R 、-C1-C6亚 烷 基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚 烷 基-NR -R 、-C1-C6亚 烷 基-C( ＝
17 17 17 13
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝
17 13 17
O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；
基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 17 13 17
O)-R 、-C1-C6亚 烷 基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚 烷 基-NR -R 、-C1-C6亚 烷 基-C( ＝
17 17 17 13
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝
17 13 17
O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；
[0303] R17为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基；
[0304] R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；且
[0305] 各R13独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基和经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或
[0306] 两个连接于同一N原子的R13基团连同其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环烷基。
[0307] 在一实施例中，式(I)化合物具有以下结构中之一：
[0308]
[0309] 在一实施例中，式(I)化合物具有式(II)结构：
[0310]
[0311] 式(II)。
[0312] 在其它实施例中，各R1独立地选自H、F和C1-C4烷基。在一些其它实施例中，各R1独立地选自H、F和-CH3。在-些其它实施例中，各R1独立地选自H和F。在又一些其它实施例中，各R1为H。
[0313] 一方面，R2、R3、R6和R7各自独立地为H、卤素、-CN、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-N(R13)2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的苯基或任选经取代的单环杂芳基。
[0314] 一方面，R4为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(＝O)N(R13)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基；或R4为-X1-L1-Q2，其中X1为键或为-O-；L1为键或为C1-C4亚烷基；Q2为-CO2R13、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0315] 一 方 面，R5 为 H、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S( ＝ O)R12、-S( ＝O)2R12、-NHS(-O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-NHCH2CO2R13、-OCH2CO2R13、-SCH2CO2R13、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-NHC(＝O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C45 1 1 2
烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基；或R 独立地为-X-L-Q，
1 13 1 2
其中X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；L 为键或为C1-C4亚烷基；Q
13 12 13 12
为-CO2R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝O)NHSO2R 、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基；或R 独立地为-X-L-Q，
1 13 1 2
其中X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；L 为键或为C1-C4亚烷基；Q
13 12 13 12
为-CO2R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝O)NHSO2R 、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0316] 在一些实施例中，R10为-C(＝O)R14、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R16)2或-S(＝O)2R15；14
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选
15
经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
16
芳基；各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4
16
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或两个连接于同一N原子的R 基团连
11
同其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环烷基；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6
17 17 17
卤代烷基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6
17 13 17 17
亚烷基-S(＝O)2-R 、-C-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷
17 13 17 13 17 17
基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为
H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选
15
经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
16
芳基；各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4
16
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或两个连接于同一N原子的R 基团连
11
同其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环烷基；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6
17 17 17
卤代烷基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6
17 13 17 17
亚烷基-S(＝O)2-R 、-C-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷
17 13 17 13 17 17
基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为
H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0317] 在其它实施例中，R10为-C(＝O)R14、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R16)2或-S(＝15 14
O)2R ；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选
15
经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
16
芳基；各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷
11
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经
17 17
取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 17 13 17
O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝
13 17 17
O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
O)2R ；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选
15
经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
16
芳基；各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷
11
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经
17 17
取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 17 13 17
O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝
13 17 17
O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0318] 在一些其它实施例中，R10为-C(＝O)R14、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R16)2或-S(＝15 14
O)2R ；R 为C1-C6杂烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
15
芳基；R 为C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷
16
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；各R 独立地为任选经取代的C3-C10环烷
基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4
11
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任
17 17
选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6
17 17 17
亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷
13 17 17 17
基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝
17 13 17 13 17 17
O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
O)2R ；R 为C1-C6杂烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
15
芳基；R 为C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷
16
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；各R 独立地为任选经取代的C3-C10环烷
基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4
11
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任
17 17
选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6
17 17 17
亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷
13 17 17 17
基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝
17 13 17 13 17 17
O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0319] 在一些实施例中，R10为-C(＝O)R14，其中R14为任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C411
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6
17 17 17
卤代烷基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、C1-C6亚烷基-C(＝
17 17 13 17 17
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷
基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6
17 17 17
卤代烷基、C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、C1-C6亚烷基-C(＝
17 17 13 17 17
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷
基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0320] 在一些实施例中，R10为-C(＝O)R14；R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷11
基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6杂烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经
17 17
取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 13 17 17
O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6杂烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经
17 17
取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 13 17 17
O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0321] 在一些实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基3 3 3 3 3 13 3
或-L-X-Q ；L 为C1-C4亚烷基；X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、任选经取代的苯基、-C1-C4烷基-(任选经取代的苯基)。在一些
14 3 3 3
实施例中，R 为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基或-L-X-Q。在一些
14 3 3 3 14
实施例中，R 为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-L-X-Q。在一些实施例中，R 为C1-C4烷基。
14 14 3 3 3
在一些实施例中，R 为C3-C6环烷基。在一些实施例中，R 为或-L-X-Q。
或-L-X-Q ；L 为C1-C4亚烷基；X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；Q 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、任选经取代的苯基、-C1-C4烷基-(任选经取代的苯基)。在一些
14 3 3 3
实施例中，R 为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基或-L-X-Q。在一些
14 3 3 3 14
实施例中，R 为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-L-X-Q。在一些实施例中，R 为C1-C4烷基。
14 14 3 3 3
在一些实施例中，R 为C3-C6环烷基。在一些实施例中，R 为或-L-X-Q。
[0322] 在一些实施例中，R10为-C(＝O)OR15或-C(＝O)N(R16)2；R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷16
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
11
R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷
17 17 13 17 17
基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -或
13 17 17
C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基；
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
11
R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷
17 17 13 17 17
基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -或
13 17 17
C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基；
[0323] 一方面，R10为-C(＝O)OR15；R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C411
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经
17 17
取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 13 17 17
O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(-O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经
17 17
取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 13 17 17
O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(-O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0324] 又一方面，R10为-C(＝O)OR15；R15为C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷11
基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R
为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、C1-C6亚烷
17 17 17 17
基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷
17 13 17 17
基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(-O)
17 13 17 17
O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；R
为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、C1-C6亚烷
17 17 17 17
基-R 、-C1-C6亚烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷
17 13 17 17
基-S(＝O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(-O)
17 13 17 17
O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的苯甲基或任选经取代的杂芳基。
[0325] 一方面，R15为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2-(任选经取代的苯基)或-CH(CH3)-(任选经取代的苯基)。
[0326] 在一些实施例中，R10为-C(＝O)N(R16)2。在一些实施例中，各R16独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的芳基)16
或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)。在其它实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代
16
或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)
16
或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，一个R 为H且另一个
16
R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。在其它
16 16
实施例中，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经
16 16
取代或未经取代的苯基)。在其它实施例中，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或
未经取代的苯基)。
或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的杂芳基)。在其它实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代
16
或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)
16
或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。在其它实施例中，一个R 为H且另一个
16
R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(经取代或未经取代的单环杂芳基)或-CH(CH3)-(经取代或未经取代的单环杂芳基)。在其它
16 16
实施例中，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-CH(CH3)-(经
16 16
取代或未经取代的苯基)。在其它实施例中，一个R 为H且另一个R 为-CH2-(经取代或
未经取代的苯基)。
[0327] 一方面，R11为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基。
[0328] 在一些实施例中，R2、R3、R6和R7各自独立地为H、卤素、-CN、-OH、-OR13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基或C1-C6杂烷基。
[0329] 在一些其它实施例中，R5为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)12 12 12 12 12 13 13 13
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R )2、-NHC
13 13 13 13 13 12
H2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝
13
O)N(R )2、-C1-C6烷基、-C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基。
R 、-S(＝O)2R 、-NHS(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-CO2R 、-OCO2R 、-N(R )2、-NHC
13 13 13 13 13 12
H2CO2R 、-OCH2CO2R 、-SCH2CO2R 、-C(＝O)N(R )2、-OC(＝O)N(R )2、-NHC(＝O)R 、-NHC(＝
13
O)N(R )2、-C1-C6烷基、-C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的单环杂芳基或选自以下的任选经取代的基团：-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-杂环烷基、-C1-C4烷基-芳基和-C1-C4烷基-杂芳基。
[0330] 在一些其它实施例中，R2、R3、R6和R7各自独立地为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷基。
[0331] 一些方面，R5为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH-CH3、-CH2CH3、异丙基、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2(任选经取代的苯基)、-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)、-NHS(＝O)2(任选经取代的苯基)、-NHS(＝O)2(任选经取代的杂芳基)、-C(＝O)-(任选经取代的苯基)、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-C(＝O)NH(tBu)、-C(＝O)NH(iPr)、-C(＝O)NH(CH2CF3)、-C(＝O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(＝O)NH(任选经取代的苯基)、-C(＝O)NH(任选经取代的单环杂芳基)、-C(＝O)NH(任选经取代的杂环烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷
基)、-NHC(＝O)(任选经取代的苯基)、-NHC(＝O)(任选经取代的杂芳基)、-NHC(＝O)
NH2、-NHC(＝O)NH(任选经取代的苯基)或选自以下的任选经取代的基团：苯甲基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和异噁唑基。
基)、-NHC(＝O)(任选经取代的苯基)、-NHC(＝O)(任选经取代的杂芳基)、-NHC(＝O)
NH2、-NHC(＝O)NH(任选经取代的苯基)或选自以下的任选经取代的基团：苯甲基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和异噁唑基。
[0332] 在一些实施例中，R5为H、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-NHC(＝O)(CH2CH3)、-SO2CH3、苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-氨基-吡嗪-2-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、噁唑基或2-甲基-3H-咪唑-4-基。
[0333] 在其它实施例中，R4为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR13、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、4 1 1 2 2 1
C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基；或R 为-X-L-Q，其中X 为-O-；L 为C1-C4亚
2 13 12 13
烷基；Q 为-CO2R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基；或R 为-X-L-Q，其中X 为-O-；L 为C1-C4亚
2 13 12 13
烷基；Q 为-CO2R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0334] 其它方面，R4为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷13
氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-O-C1-C4亚烷基-CO2R 、-O-C1-C4亚烷基-C(＝O)
13
N(R )2、-O-C1-C4亚烷基-(任选经取代的C3-C6环烷基)、-O-C1-C4亚烷基-(任选经取代的芳基)或-O-C1-C4亚烷基-(任选经取代的杂芳基)。
氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-O-C1-C4亚烷基-CO2R 、-O-C1-C4亚烷基-C(＝O)
13
N(R )2、-O-C1-C4亚烷基-(任选经取代的C3-C6环烷基)、-O-C1-C4亚烷基-(任选经取代的芳基)或-O-C1-C4亚烷基-(任选经取代的杂芳基)。
[0335] 在其它实施例中，R4为H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2-环丙基、-OCH2CO2H或-OBn。
[0336] 在一实施例中，式(I)化合物具有以下结构中之一：
[0337]
[0338] 在一些实施例中，式(I)和式(II)化合物具有式(III)、式(IV)、式(V)或式(IV)的结构：
[0339]
[0340] 式(III)、 式(IV)、
[0341]
[0342] 式(V)、 式(IV)。
[0343] 在一些实施例中，所述化合物具有式(III)结构：
[0344]
[0345] 式(III)。
[0346] 在一些实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷14 3 3 3 3 3
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或R 为-L-X-Q ；L 为C1-C6亚烷基；X 为
13 3
键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；Q 为任选经取代的C1-6烷基、C1-6氟烷基任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1-C4烷基-C3-C10环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-芳基或任选经取代的C1-C4烷基-杂芳基。
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或R 为-L-X-Q ；L 为C1-C6亚烷基；X 为
13 3
键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR -；Q 为任选经取代的C1-6烷基、C1-6氟烷基任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1-C4烷基-C3-C10环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-芳基或任选经取代的C1-C4烷基-杂芳基。
[0347] 在一些实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；或R14为-L3-X3-Q3；3 3 13 3
L 为C1-C6亚烷基；X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2或-NR -；Q 为任选经取代的C1-C6烷基、C1-C6氟烷基任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1-4烷基-C3-C10环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-芳基或任选经取代的C1-C4烷基-杂芳基。
L 为C1-C6亚烷基；X 为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2或-NR -；Q 为任选经取代的C1-C6烷基、C1-C6氟烷基任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1-4烷基-C3-C10环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的C1-C4烷基-芳基或任选经取代的C1-C4烷基-杂芳基。
[0348] 在其它实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。
[0349] 在其它实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0350] 在其它实施例中，R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。在其它实施例14
中，R 为C1-C6烷基。
中，R 为C1-C6烷基。
[0351] 在一些实施例中，所述化合物具有式(IV)结构：
[0352]
[0353] 式(IV)。
[0354] 在一些实施例中，R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。
[0355] 在其它实施例中，R15为C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。
[0356] 在一些实施例中，R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。
[0357] 在一些实施例中，R15为任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷15
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。在一些实施例中，R 为任选经取代的-C1-C4烷基-苯基。
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。在一些实施例中，R 为任选经取代的-C1-C4烷基-苯基。
[0358] 在一些实施例中，所述化合物具有式(V)结构：
[0359]
[0360] 式(V)。16
[0361] 在一些实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代16
的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或两个R 基团连同其所连接
16
之N原子一起形成任选经取代的杂环烷基。在一些其它实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
16 16
芳基。在一些其它实施例中，一个R 为H或C1-C6烷基且另一个R 为任选经取代的-C1-C4烷基-苯基。
的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或两个R 基团连同其所连接
16
之N原子一起形成任选经取代的杂环烷基。在一些其它实施例中，各R 独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂
16 16
芳基。在一些其它实施例中，一个R 为H或C1-C6烷基且另一个R 为任选经取代的-C1-C4烷基-苯基。
[0362] 在一些实施例中，所述化合物具有式(VI)结构：
[0363]
[0364] 式(VI)。
[0365] 在一些实施例中，R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的-C1-C4烷基-环烷基、任选经取代的-C1-C4烷基-杂环烷基、任选经取代的-C1-C6烷15
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。在其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
基-芳基或任选经取代的-C1-C4烷基-杂芳基。在其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、任选经取代的C3-C10环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0366] 在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选17 17 17
经取代的杂芳基、C1-C6亚烷基-R 、-C2-C6亚烷基-O-R 、-C2-C6亚烷基-S-R 、-C2-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C2-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 17 17 13
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C2-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C2-C6亚烷基-NR C(＝
17 13 17
O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R 。
经取代的杂芳基、C1-C6亚烷基-R 、-C2-C6亚烷基-O-R 、-C2-C6亚烷基-S-R 、-C2-C6亚烷
17 17 13 17
基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-R 、-C2-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝
17 17 17 13
O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -、-C2-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C2-C6亚烷基-NR C(＝
17 13 17
O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R 。
[0367] 在一些实施例中，R11为C1-C6杂烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基、-C2-C617 17 17
亚烷基-O-R 、-C2-C6亚烷基-S-R 、-C2-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 13 17 17
O)2-R 、-C2-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)
13 17
NR -R 。
亚烷基-O-R 、-C2-C6亚烷基-S-R 、-C2-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 13 17 17
O)2-R 、-C2-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)
13 17
NR -R 。
[0368] 在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-C2-C6亚17 17 17
烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C2-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 13 17 17
O)2-R 、-C2-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)
17 13 17 17
O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或C1-C6卤代烷
17
基。在一些实施例中，R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的苯甲基。
烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C2-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 13 17 17
O)2-R 、-C2-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)
17 13 17 17
O-R -或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NR -R ；R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或C1-C6卤代烷
17
基。在一些实施例中，R 为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的苯甲基。
[0369] 在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-(任选经取代的芳基)、-C2-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷基-NH2、-C1-C6亚烷基-NH(C1-C6烷基)、C1-C6亚烷基-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2。
[0370] 在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-(任选经取代的芳基)、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷基-NH2、-C1-C6亚烷基-NH(C1-C6烷基)、-C1-C6亚烷基-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6亚烷基-C(O)OH或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2。
[0371] 在一些实施例中，R11为(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0372] 在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2、(任选经取代的单环或双环环烷基)、(任选经取代的单环或双环杂环烷基)、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0373] 在一些其它实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-C(＝O)OH、-C1-C6亚烷基-C(＝O)O-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基-C(＝O)NH2。在又一11
些其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或C1-C6卤代烷基。在又一些其它实施例中，
11 11 11
R 为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在又一些其它实施例中，R 为C1-C6烷基。一方面，R为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
些其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或C1-C6卤代烷基。在又一些其它实施例中，
11 11 11
R 为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在又一些其它实施例中，R 为C1-C6烷基。一方面，R为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
[0374] 在又其它情况下，R11为C7-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、17
经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚
17 17 17
烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 13 17 17
O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)
17 17 13 17
O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝
13 17 17
O)NR -R ；R 为经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基或经取代或未经取代的杂芳基。在
11
一些其它情况下，R 为C7-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经
17 17
取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或-C1-C6亚烷基-R ；R 为经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基或经取代或未经取代的杂芳基。
经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-C1-C6亚烷基-R 、-C1-C6亚
17 17 17
烷基-O-R 、-C1-C6亚烷基-S-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-S(＝
17 13 17 17
O)2-R 、-C1-C6亚烷基-NR -R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-C(＝O)
17 17 13 17
O-R -、-C1-C6亚烷基-OC(＝O)-R 、-C1-C6亚烷基-NR C(＝O)-R 或-C1-C6亚烷基-C(＝
13 17 17
O)NR -R ；R 为经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基或经取代或未经取代的杂芳基。在
11
一些其它情况下，R 为C7-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经
17 17
取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或-C1-C6亚烷基-R ；R 为经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0375] 在一些其它情况下，R11为C7-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经17 17
取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或-C1-C6亚烷基-R ；R 为经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基或经取代或未经取代的杂芳基。
取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或-C1-C6亚烷基-R ；R 为经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯甲基或经取代或未经取代的杂芳基。
[0376] 在一些实施例中，R12为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经12
取代的单环杂芳基。在其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的
12
苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的单环杂芳基。在一些实施例中，R
12
为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R 为C1-C6烷
12 12
基。一方面，R 为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。一方面，R 为C1-C4烷基。
取代的单环杂芳基。在其它实施例中，R 为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的
12
苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的单环杂芳基。在一些实施例中，R
12
为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R 为C1-C6烷
12 12
基。一方面，R 为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。一方面，R 为C1-C4烷基。
[0377] 在一些实施例中，各R13独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基、13
经取代或未经取代的单环杂芳基。在一些实施例中，各R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的单环
13
杂芳基。在一些实施例中，各R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代
13 13
的苯基。在一些实施例中，各R 独立地选自H和C1-C6烷基。一方面，各R 独立地选自H、
13
C1-C4烷基和C1-C4氟烷基。一方面，各R 独立地选自H和C1-C4烷基。
经取代或未经取代的单环杂芳基。在一些实施例中，各R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的单环
13
杂芳基。在一些实施例中，各R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代
13 13
的苯基。在一些实施例中，各R 独立地选自H和C1-C6烷基。一方面，各R 独立地选自H、
13
C1-C4烷基和C1-C4氟烷基。一方面，各R 独立地选自H和C1-C4烷基。
[0378] 一方面，R1如表1和表2中所定义。一方面，R2如表1和表2中所定义。一方面，3 4 5
R 如表1和表2中所定义。一方面，R 如表1和表2中所定义。一方面，R 如表1和表2中
6 7 8
所定义。一方面，R 如表1中所定义。一方面，R 如表1中所定义。一方面，R 如表1中所
9 10 11
定义。一方面，R 如表1中所定义。一方面，R 如表1和表2中所定义。一方面，R 如表
1和表2中所定义。
R 如表1和表2中所定义。一方面，R 如表1和表2中所定义。一方面，R 如表1和表2中
6 7 8
所定义。一方面，R 如表1中所定义。一方面，R 如表1中所定义。一方面，R 如表1中所
9 10 11
定义。一方面，R 如表1中所定义。一方面，R 如表1和表2中所定义。一方面，R 如表
1和表2中所定义。
[0379] 本文涵盖以上关于各个变量所述的基团的任何组合。本说明书通篇中，基团和其取代基由所属领域的技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
[0380] 一方面，本文所述的化合物包括(但不限于)表1和表2中所述的化合物：
[0381] 表1：
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394] 表1中化合物的名称为：
[0395] {2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-1)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-2)；(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-3)；(2′-{[乙
酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-4)；(2′-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-5)；(2′-{[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-6)；(2′-{[乙
酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-7)；{2′-[(乙酰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-8)；{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-9)；{2′-[(乙酰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-10)；(2′-{[乙
酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-11)；{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-12)；{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-13)；{2′-[((R)-乙酰基-茚
满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-14)；
(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-15)；(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚
满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-16)；
{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-17)；{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-18)；{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-19)；{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-20)；2-{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物
1-21)；{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-22)；{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-23)；{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-24)；{6-甲氧
基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-25)；{2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-26)；{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-27)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-28)；{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-29)；{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-30)；{2′-[(乙酰基-环戊基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-31)；(2′-{[乙
基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-32)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-33)；{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-34)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-35)；{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-36)；2-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲
基}-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-37)；(2′-{[(3，5-二氯-苯
甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化
合物1-38)；(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-39)；(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙
基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-40)；
(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-41)；(2′-{[(4-氯-羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-42)；(2′-{[(3-氯-苯甲氧基羰
基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-43)；
[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-44)；(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-45)；(2′-{[乙基-(2-甲
氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-46)；{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-47)；(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-48)；(2′-{[苯甲氧基羰基-(2，
2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-49)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-50)；{4′-乙酰基氨基-2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-51)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡
唑-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-52)；{2′-[(乙酰基-邻甲苯基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-53)；{2′-[(乙酰基-噻
唑-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-54)；
(2′-{[乙酰基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-55)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-56)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-57)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨
基)-甲基-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-58)；{2′-[(乙酰
基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-59)；
{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-60)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-61)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-62)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲
基]-4′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-63)；{4′-乙酰基氨基-2′-[(乙
酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-64)；{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲氧基羰基氨基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-65)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-66)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰
基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-67)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-吡咯烷-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-68)；{2′-[(乙酰
基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡唑-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-69)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-环丙基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-70)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-[1，1′；4′，1″]
三联苯-3-基}-乙酸(化合物1-71)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-噁唑-2-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-72)；[2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-73)；
{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡啶-2-基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-74)；{2′-[(环丙氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-75)；[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-76)；{2′-[(环丙烷羰基-甲基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-77)；{2′-[(环
戊烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-78)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-79)；(2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-80)；(2′-{[乙基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-81)；(2′-{[乙基-(吡
嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-82)；(2′-{[乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-83)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-5′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-84)；{5′-乙酰基氨基-2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-85)；{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲氧基羰基氨基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-86)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-87)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-吡
咯烷-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-88)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-5-吡唑-1-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-89)；{2′-[(乙酰基-乙
基-氨基)-甲基]-3′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-90)；
{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二
氟-乙酸(化合物1-91)；(2′-{[(2-苯甲氧基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-92)；[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙
酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物
1-93)；[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-94)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-96)；(2′-{[乙基-(吡咯烷-1-羰
基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-97)；
2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酸(化合物1-98)；[2′-(3-氰基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-99)；(2′-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙基-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-100)；{2′-[(甲烷磺酰
基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-101)；(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-104)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-107)；
{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-108)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-109)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-110)；[2′-(N′-苯甲
基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化
合物1-111)；[2′-(N′-氰基-N″-环己基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-112)；{2′-[N′-氰基-N″-(2，2-二甲基-丙
基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-113)；
{2′-[N′-氰基-N-乙基-N″-(4-甲氧基-苯甲基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-114)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-115)；
2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-116)；(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-117)；
[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-118)；(2′-{[(2-苯亚硫酰基-乙酰基)-乙基-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-119)；
(2′-{[(2-苯磺酰基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-120)；[2′-(1-乙基-3-苯基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-121)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-122)；(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基
羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-123)；{2′-[(苯
甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-124)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氯-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-125)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-126)；{2′-[(苯甲氧基羰
基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-127)；
{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-128)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-乙
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-129)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-130)；
[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-131)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸(化合物1-132)；
{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-135)；{2′-(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-136)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-137)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-138)；[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基
甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-139)；
{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-140)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-143)；{2″-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-4″-三氟甲基-[1，1′；2′，1″]三联苯-4′-基}-乙酸(化合物1-144)；
[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-145)；[2′-(N′-氰基-N″-环丙基甲基-N-乙基-胍基
甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-146)；[2′-(N′-氰
基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-147)；(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-148)；[2′-({乙
基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-149)；(2′-{[乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-150)；(2′-{[乙
基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-151)；{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-152)；{4′-乙酰基氨
基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-153)；[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨
基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-154)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨
基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-155)；
[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-156)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-157)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-158)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-159)；{2′-[(乙基-甲
氧基羰基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-163)；
{5-氯-2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-164)；{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-165)；(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-168)；(2′-{[乙
基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-169)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-170)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-171)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-172)；[2′-(3-苯甲
基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-173)；
(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-174)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-175)；{2′-[1-乙
基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-176)；{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-177)；{2′-[3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基
甲 基]-6- 甲 氧 基-4 ′- 三 氟 甲 基-联 苯-3- 基}- 乙 酸 (化 合 物 1-178)；
(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-179)；(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙
基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-180)；[2′-(1，
3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-181)；
[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
(化合物1-182)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-183)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲
氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-184)；{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-185)；{2′-[(环丙烷羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-186)；[2′-(3-苯
甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-187)；
(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-188)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-189)；(5-氯-2′-{[乙
基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合
物1-190)；(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-191)；{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲
基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-192)；{2′-[3-(4-氯-苯甲
基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-193)；
(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-194)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲
氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-195)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，
5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-196)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-197)；[2′-(1-乙基-3-吡
啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物
1-198)；[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-199)；{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-200)；[5-氯-2′-(1-乙
基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-201)；[2′-(1-乙
基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-202)；
{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-203)；{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-204)；{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-206)；{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-207)；(2′-{[乙
基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-208)；(2′-{[乙基-(1-羟基环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-209)；{2′-[(1-乙基-脲基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-210)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)- 甲 基 ]-5-氯 -4 ′ -三 氟 甲 基- 联 苯 -3-基 }-丙 酸( 化 合 物 1-211)；
2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙
酸(化合物1-212)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酸(化合物1-213)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-214)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-215)；
[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧
基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-216)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-217)；{5-氯-2′-[(环
丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-218)；
[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合
物1-219)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-220)；[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨
基}-甲基)-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-221)；2-[2′-(3-苯甲基-1-乙
基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-222)；
2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化
合物1-223)；(R)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-224)；(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-225)；2-[(苯甲氧基羰
基-乙基-氨基)-甲基]-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-226)；
[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-227)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧
基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-228)；[2′-({[2-(4-氯-苯
氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-229)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-喹啉-7-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-230)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-7-基-联苯-3-基]-乙酸(化 合物1-231)；
[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹
啉-7-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-232)；[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-233)；
[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-234)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-236)；(R)-2-{2′-[(环丙
烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-237)；
(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙
酸(化合物1-238)；(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-239)；(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-240)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-241)；
{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-242)；2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-丙酸(化合物1-243)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-244)；(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-245)；{2′-[(乙
基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-246)；{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-247)；[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-吡
啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-249)；[2′-[(环丙烷羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-联苯-3-基]-乙酸(化
合物1-250)；{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-252)；{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-253)；[2′-[(苯甲酰
基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙
酸(化合物1-254)；{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲
基]-6-甲 氧 基 -联 苯-3-基 }-乙 酸( 化 合 物1-255)；(4 ′ -(6-乙 氧 基- 吡
啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-256)；{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-257)。
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-2)；(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-3)；(2′-{[乙
酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-4)；(2′-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-5)；(2′-{[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-6)；(2′-{[乙
酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-7)；{2′-[(乙酰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-8)；{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-9)；{2′-[(乙酰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-10)；(2′-{[乙
酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-11)；{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-12)；{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-13)；{2′-[((R)-乙酰基-茚
满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-14)；
(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-15)；(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚
满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-16)；
{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-17)；{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-18)；{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-19)；{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-20)；2-{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物
1-21)；{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-22)；{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-23)；{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-24)；{6-甲氧
基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-25)；{2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-26)；{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-27)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-28)；{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-29)；{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-30)；{2′-[(乙酰基-环戊基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-31)；(2′-{[乙
基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-32)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-33)；{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-34)；{2′-[(苯甲氧基
羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-35)；{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-36)；2-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲
基}-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-37)；(2′-{[(3，5-二氯-苯
甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化
合物1-38)；(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-39)；(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙
基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-40)；
(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-41)；(2′-{[(4-氯-羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-42)；(2′-{[(3-氯-苯甲氧基羰
基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-43)；
[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-44)；(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-45)；(2′-{[乙基-(2-甲
氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-46)；{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-47)；(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-48)；(2′-{[苯甲氧基羰基-(2，
2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-49)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-50)；{4′-乙酰基氨基-2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-51)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡
唑-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-52)；{2′-[(乙酰基-邻甲苯基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-53)；{2′-[(乙酰基-噻
唑-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-54)；
(2′-{[乙酰基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-55)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-56)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-57)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨
基)-甲基-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-58)；{2′-[(乙酰
基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-59)；
{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-60)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-61)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-62)；{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲
基]-4′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-63)；{4′-乙酰基氨基-2′-[(乙
酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-64)；{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲氧基羰基氨基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-65)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-66)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰
基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-67)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-吡咯烷-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-68)；{2′-[(乙酰
基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡唑-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-69)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-环丙基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-70)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-[1，1′；4′，1″]
三联苯-3-基}-乙酸(化合物1-71)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-噁唑-2-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-72)；[2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-73)；
{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-吡啶-2-基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-74)；{2′-[(环丙氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-75)；[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-76)；{2′-[(环丙烷羰基-甲基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-77)；{2′-[(环
戊烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-78)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-79)；(2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-80)；(2′-{[乙基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-81)；(2′-{[乙基-(吡
嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物
1-82)；(2′-{[乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-83)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-5′-溴-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-84)；{5′-乙酰基氨基-2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-85)；{2′-[(乙
酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲氧基羰基氨基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-86)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-87)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-吡
咯烷-1-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-88)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-5-吡唑-1-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-89)；{2′-[(乙酰基-乙
基-氨基)-甲基]-3′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-90)；
{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二
氟-乙酸(化合物1-91)；(2′-{[(2-苯甲氧基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-92)；[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙
酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物
1-93)；[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-94)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-96)；(2′-{[乙基-(吡咯烷-1-羰
基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-97)；
2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酸(化合物1-98)；[2′-(3-氰基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-99)；(2′-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙基-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-100)；{2′-[(甲烷磺酰
基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-101)；(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-104)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-107)；
{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-108)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-109)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-110)；[2′-(N′-苯甲
基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化
合物1-111)；[2′-(N′-氰基-N″-环己基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-112)；{2′-[N′-氰基-N″-(2，2-二甲基-丙
基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-113)；
{2′-[N′-氰基-N-乙基-N″-(4-甲氧基-苯甲基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-114)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-115)；
2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-116)；(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-117)；
[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-118)；(2′-{[(2-苯亚硫酰基-乙酰基)-乙基-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-119)；
(2′-{[(2-苯磺酰基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-120)；[2′-(1-乙基-3-苯基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-121)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-122)；(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基
羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-123)；{2′-[(苯
甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-124)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氯-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-125)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-126)；{2′-[(苯甲氧基羰
基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-127)；
{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-128)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-乙
氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-129)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-130)；
[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-131)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸(化合物1-132)；
{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-135)；{2′-(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-136)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-137)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-138)；[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基
甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-139)；
{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-140)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-143)；{2″-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲
基]-4″-三氟甲基-[1，1′；2′，1″]三联苯-4′-基}-乙酸(化合物1-144)；
[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-145)；[2′-(N′-氰基-N″-环丙基甲基-N-乙基-胍基
甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-146)；[2′-(N′-氰
基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-147)；(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-148)；[2′-({乙
基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-149)；(2′-{[乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-150)；(2′-{[乙
基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-151)；{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-152)；{4′-乙酰基氨
基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合
物1-153)；[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨
基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-154)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨
基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-155)；
[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-156)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-157)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-158)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-159)；{2′-[(乙基-甲
氧基羰基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-163)；
{5-氯-2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-164)；{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-165)；(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-168)；(2′-{[乙
基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-169)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-170)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲
氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-171)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-172)；[2′-(3-苯甲
基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-173)；
(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-174)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-175)；{2′-[1-乙
基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-176)；{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-177)；{2′-[3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基
甲 基]-6- 甲 氧 基-4 ′- 三 氟 甲 基-联 苯-3- 基}- 乙 酸 (化 合 物 1-178)；
(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-179)；(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙
基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-180)；[2′-(1，
3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-181)；
[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
(化合物1-182)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-183)；{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲
氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-184)；{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-185)；{2′-[(环丙烷羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-186)；[2′-(3-苯
甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-187)；
(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸(化合物1-188)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲
基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-189)；(5-氯-2′-{[乙
基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合
物1-190)；(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-191)；{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲
基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-192)；{2′-[3-(4-氯-苯甲
基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-193)；
(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-194)；(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲
氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-195)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，
5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-196)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基
甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-197)；[2′-(1-乙基-3-吡
啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物
1-198)；[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-199)；{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-200)；[5-氯-2′-(1-乙
基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-201)；[2′-(1-乙
基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-202)；
{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化
合物1-203)；{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸(化合物1-204)；{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-206)；{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-207)；(2′-{[乙
基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
(化合物1-208)；(2′-{[乙基-(1-羟基环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-209)；{2′-[(1-乙基-脲基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-210)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨
基)- 甲 基 ]-5-氯 -4 ′ -三 氟 甲 基- 联 苯 -3-基 }-丙 酸( 化 合 物 1-211)；
2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙
酸(化合物1-212)；2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酸(化合物1-213)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-214)；{2′-[(苯甲氧基羰基-乙
基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-215)；
[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧
基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-216)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-217)；{5-氯-2′-[(环
丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-218)；
[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合
物1-219)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-220)；[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨
基}-甲基)-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-221)；2-[2′-(3-苯甲基-1-乙
基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-222)；
2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化
合物1-223)；(R)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-224)；(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-225)；2-[(苯甲氧基羰
基-乙基-氨基)-甲基]-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-226)；
[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-227)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧
基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-228)；[2′-({[2-(4-氯-苯
氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-229)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧
基-4′-喹啉-7-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-230)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-7-基-联苯-3-基]-乙酸(化 合物1-231)；
[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹
啉-7-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-232)；[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲
基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-233)；
[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联
苯-3-基]-乙酸(化合物1-234)；2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-236)；(R)-2-{2′-[(环丙
烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-237)；
(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙
酸(化合物1-238)；(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-239)；(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，
4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-240)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨
基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-241)；
{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸
(化合物1-242)；2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-丙酸(化合物1-243)；{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-244)；(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨
基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-245)；{2′-[(乙
基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物
1-246)；{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙
酸(化合物1-247)；[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-吡
啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-249)；[2′-[(环丙烷羰基-乙
基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-联苯-3-基]-乙酸(化
合物1-250)；{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-252)；{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲
基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-253)；[2′-[(苯甲酰
基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙
酸(化合物1-254)；{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲
基]-6-甲 氧 基 -联 苯-3-基 }-乙 酸( 化 合 物1-255)；(4 ′ -(6-乙 氧 基- 吡
啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙
酸(化合物1-256)；{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-257)。
[0396] 表2：
[0397]
[0398]
[0399]
[0400] 表2中化合物的名称为：
[0401] N-乙基-N-[5′-(2-甲烷磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-乙酰胺(化合物2-1)；N-乙基-N-[5′-(2-羟基-2-甲基-丙
基)-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-乙酰胺(化合物2-2)；环丙烷甲
酸(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺(化合
物2-3)；(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基
甲酸苯甲酯(化合物2-4)；乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲
基-联苯-2-基甲基]-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-5)；(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧
基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-6)；环丙烷甲酸
乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-酰胺
(化合物2-7)；环丙烷甲酸(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲
基)-乙基-酰胺(化合物2-8)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(化合物2-9)；(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰
胺(化合物2-10)；(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺(化合物2-11)；环丙烷甲酸
乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑
烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-12)；环丙烷
甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑
烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-13)；2-[(苯
甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-乙氧基羰基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸
(化合物2-14)；环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化
合物2-15)；环丙烷甲酸乙基-{3′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯
基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化
合物2-16)；和(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸(化
合物2-17)。
基)-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-乙酰胺(化合物2-2)；环丙烷甲
酸(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺(化合
物2-3)；(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基
甲酸苯甲酯(化合物2-4)；乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲
基-联苯-2-基甲基]-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-5)；(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧
基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-6)；环丙烷甲酸
乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-酰胺
(化合物2-7)；环丙烷甲酸(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲
基)-乙基-酰胺(化合物2-8)；[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三
氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(化合物2-9)；(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲
基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰
胺(化合物2-10)；(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲
基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺(化合物2-11)；环丙烷甲酸
乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑
烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-12)；环丙烷
甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑
烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-13)；2-[(苯
甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-乙氧基羰基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸
(化合物2-14)；环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化
合物2-15)；环丙烷甲酸乙基-{3′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯
基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化
合物2-16)；和(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸(化
合物2-17)。
[0402] 化合物的合成
[0403] 使用标准合成技术或使用所属领域中已知的方法与本文所述的方法组合合成前一章节中描述的化合物。另外，本文提供的溶剂、温度和其它反应条件可变化。
[0404] 用于合成前一章节中描述的化合物的起始物质可合成或可自商业来源获得，商业来源诸如(但不限于)西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich)、福鲁卡(Fluka)、阿考斯有机化学(Acros Organics)、阿法埃莎(Alfa Aesar)等。使用已知技术和物质合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物，已知技术和物质包括以下文献中可见的技术和物质：玛曲(March)，高等有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)第4版，(威利(Wiley)1992)；凯瑞(Carey)和申伯格(Sundberg)，高等有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)第4版，第A和B卷(普莱南(Plenum)2000，2001)；和格林(Green)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS)第3版，(威利(Wiley)1999)。制备化合物的一般方法可通过使用适当的试剂和条件以引入本文提供的化学式中可见的各种部分来修改。
[0405] 在某些实施例中，根据流程1制备本文所述的化合物。
[0406] 流程1：
[0407]
[0408] 一方面，使用过渡金属介导的反应条件使具有卤基的结构I的苯基乙酸酯与硼化剂(borylating agent)反应形成结构II的硼酸酯化合物。在钯介导的偶合条件下使结构II的硼酸酯化合物与结构III的2-卤代苯甲醛反应形成结构IV的联芳基醛。在还原胺化条件下使结构IV的联芳基醛与结构V的胺反应形成结构VI的胺。然后，使结构VI的胺与结构VII的酰氯反应形成结构VIII的酰胺。然后，水解结构VIII的酰胺的酯基形成结构IX的羧酸化合物。
[0409] 其它形成联芳基化物的金属介导的偶合反应包括(但不限于)铃木反应(Suzukireaction)、施蒂勒交叉偶合(Stille cross coupling)、根岸偶合(Negishi
coupling)、熊田偶合(Kumada coupling)、乌尔门反应(Ullmann reaction)、桧山
偶合(Hiyama Coupling)和其变体(金属催化的交叉偶合反应(Metal-Catalyzed
Cross-Coupling Reactions)，阿明·德·梅耶(Armin de Meijere)(编)，弗朗索瓦·底德里希(Francois Diederich)(编)，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)；第2版，2004；
奥德默 等人，四面体(Tetrahedron)，2005，61，9791-9798；艾克曼(Ackermann)
等人，有机快报(Org.Lett.)，2006，8，3457-3460；布雷基(Blakey)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，2003，125，6046-6047；戴(Dai)等人，有机快报(Org.Lett.)，2004，6，
221-224；吉开(Yoshikai)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，2005，127，17978-17979；
唐(Tang)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，2006，71，2167-2169；村田(Murata)等人，合成(Synthesis)，2001，2231-2233)。
coupling)、熊田偶合(Kumada coupling)、乌尔门反应(Ullmann reaction)、桧山
偶合(Hiyama Coupling)和其变体(金属催化的交叉偶合反应(Metal-Catalyzed
Cross-Coupling Reactions)，阿明·德·梅耶(Armin de Meijere)(编)，弗朗索瓦·底德里希(Francois Diederich)(编)，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)；第2版，2004；
奥德默 等人，四面体(Tetrahedron)，2005，61，9791-9798；艾克曼(Ackermann)
等人，有机快报(Org.Lett.)，2006，8，3457-3460；布雷基(Blakey)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，2003，125，6046-6047；戴(Dai)等人，有机快报(Org.Lett.)，2004，6，
221-224；吉开(Yoshikai)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，2005，127，17978-17979；
唐(Tang)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，2006，71，2167-2169；村田(Murata)等人，合成(Synthesis)，2001，2231-2233)。
[0410] 在一些实施例中，在存在位阻碱(hindered base)(诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等)的情况下使结构VI的胺与(但不限于)羧酸和偶合试剂(诸如EDC、DCC、BOP、HATU等)或羧酸活化酯或酰卤、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯、氯甲酸苯甲基酯、异氰酸烷基酯、异氰酸苯甲基酯、异氰酸芳基酯、烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、杂芳基磺酰氯等在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等中反应，得到式(I)化合物。
[0411] 如流程2中所概述制备结构XI的氨基甲酸酯：
[0412] 流程2：
[0413]
[0414] 使结构VI的胺与结构X的氯甲酸酯反应得到氨基甲酸酯，水解酯部分后，得到结构XI的氨基甲酸酯。氨基甲酸酯的制备方法包括例如格林(Greene，T.W.)和乌兹(Wuts，P.G.M)“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”第3版，第549页，纽约：威利出版社(New York：Wiley)，1999中可见的方法。一方面，用光气或光气等价物(诸如氯甲酸三氯甲酯或羰基二咪唑)处理烷基胺(结构VI的化合物)，得到中间
15
物，然后用含羟基化合物R -OH处理所述中间物，得到结构XI的氨基甲酸酯。
15
物，然后用含羟基化合物R -OH处理所述中间物，得到结构XI的氨基甲酸酯。
[0415] 流程3中描绘结构XIII的脲的合成：
[0416] 流程3：
[0417]
[0418] 使结构XII的苯甲基胺与异氰酸酯或氨甲酰氯反应，在酯基水解之后得到结构XII的脲。合成异氰酸酯的常见方法包括酰基叠氮的库尔修斯重排(Curtius
rearrangement)和异羟肟酸的洛森重排(Lossen rearrangement)。
rearrangement)和异羟肟酸的洛森重排(Lossen rearrangement)。
[0419] 流程3中描绘结构XIII磺酰胺的合成：
[0420] 流程3：
[0421]
[0422] 使结构VI的胺与结构XIV的磺酰氯反应得到磺酰胺，然后用NaOH处理所述磺酰胺，得到结构XIII的磺酰胺。
[0423] 在所述反应中，在某些实施例中，有必要保护最终产物中想要的反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基)以免其参与不想要的反应。保护基用于阻断一些或所有反应性部分且阻止所述基团参与化学反应直到去除所述保护基。在一实施例中，可通过不同方法去除各保护基。保护基和适用于保护基形成和去除的技术的详细描述描述于格林(Greene)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in
OrganicSynthesis)，第3版，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，NY，1999和科辛斯基(Kocienski)，保护基(Protective Groups)，蒂姆格出版社(Thieme Verlag)，纽约(New York)，NY 1994中，其所述揭示内容以引用的方式并入本文中。
OrganicSynthesis)，第3版，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，NY，1999和科辛斯基(Kocienski)，保护基(Protective Groups)，蒂姆格出版社(Thieme Verlag)，纽约(New York)，NY 1994中，其所述揭示内容以引用的方式并入本文中。
[0424] 化合物的其它形式
[0425] 在某些实施例中，通过使化合物的游离碱形式与医药学上可接受的无机或有机酸反应制备呈医药学上可接受的酸加成盐(一种医药学上可接受的盐)形式的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，所述酸包括(但不限于)无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟
基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
[0426] 如本文所使用的“医药学上可接受”是指诸如载剂或稀释剂等物质不会消除化合物的生物活性或性质且相对无毒，即物质可投与个体而不会产生不想要的生物作用或以有害方式与组合物中所含的任何组分交互作用。
[0427] 术语“医药学上可接受的盐”是指化合物调配物不对其所投与的生物体产生显著刺激且不会消除化合物的生物活性和性质。在一些实施例中，通过使任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与酸反应获得医药学上可接受的盐，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还通过使任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与碱反应形成盐获得医药学上可接受的盐，诸如铵盐、碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐或镁盐)、有机碱(诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟基甲基)甲基胺)的盐和与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
[0428] 在其它实施例中，通过使化合物的游离酸形式与医药学上可接受的无机或有机碱反应制备呈医药学上可接受的盐的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，所述碱包括(但不限于)有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡萄糖胺等，或无机碱，诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[0429] 应了解，提及医药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，尤其溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且任选在结晶过程期间与医药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。宜在本文所述的过程期间制备或形成任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的溶剂化物。仅举例来说，宜使用包括(但不限于)二噁烷、四氢呋喃、乙醇或甲醇的有机溶剂通过自水性/有机溶剂混合物中再结晶制备任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的水合物。另外，本文提供的化合物可呈非溶剂化形式以及溶剂化形式。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式与非溶剂化形式等效。
[0430] 在其它实施例中，制备呈各种形式的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，包括(但不限于)非晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。另外，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物包括结晶形式，也称为多晶型。多晶型包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体填充排列。多晶型通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光和电性能、稳定性和溶解性。各种诸如再结晶溶剂、结晶速率和贮存温度等因素可使单种晶体形式占优势。
[0431] 在一些实施例中，制备呈前药形式的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物。“前药”是指在活体内转化成母药物的药剂。前药通常是适用的，因为在一些情形下，其可能比母药物容易投与。举例来说，其可通过经口投药而生物可利用，而母药物不行。前药还可在医药组合物中具有高于母药物的溶解性。前药的一个实例将是(但不限于)任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物以酯形式(“前药”)投与以有利于传送穿过水溶性对迁移有害的细胞膜，但然后一旦进入水溶性有益的细胞内部即代谢水解成活性实体羧酸。前药的另一个实例可能是键结于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽在代谢后显露活性部分。
[0432] 前药一般是在投与个体且随后吸收之后经由一些过程(诸如通过代谢途径发生的转化)转化为活性或更具活性的物质的药物前体。一些前药具有存在于前药上以使前药变得活性较小和/或赋予药物溶解性或一些其它性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或改变，即产生活性药物。前药通常是适用的，因为在一些情形下，其比母药物容易投与。在某些实施例中，本文所述化合物的前药可通过经口投药而生物可利用，而母药物不行。此外，在一些实施例中，本文所述化合物的前药在医药组合物中具有高于母药物的溶解性。
[0433] 在其它实施例中，设计前药为可逆药物衍生物，用作增强药物转运到位点特异性组织的修饰剂。在具体实施例中，前药的设计迄今为止是增加治疗化合物的有效
水溶性以靶向水是主要溶剂的区域。费德列克(Fedorak)等人，美国生理学杂志(Am.
J.Physiol)，269：G210-218(1995)；麦洛伊德(McLoed)等人，胃肠病学(Gastroenterol)，
106：405-413(1994)；霍哈斯(Hochhaus)等人，生物医学色谱(Biomed.Chrom.)，6：
283-286(1992)；拉森(J.Larsen)和邦高德(H.Bundgaard)，国际药学研究杂志(Int.
J.Pharmaceutics)，37，87(1987)；拉森(J.Larsen)等人，国际药学研究杂志(Int.
J.Pharmaceutics)，47，103(1988)；辛库拉(Sinkula)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)，64：181-210(1975)；真喜子(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)，作为新颖传递系统的前药(Prodrugs as NovelDelivery Systems)，A.C.S.专题论文丛书第14卷；和爱德华·罗切(Edward B.Roche)，药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国医药学会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987。
水溶性以靶向水是主要溶剂的区域。费德列克(Fedorak)等人，美国生理学杂志(Am.
J.Physiol)，269：G210-218(1995)；麦洛伊德(McLoed)等人，胃肠病学(Gastroenterol)，
106：405-413(1994)；霍哈斯(Hochhaus)等人，生物医学色谱(Biomed.Chrom.)，6：
283-286(1992)；拉森(J.Larsen)和邦高德(H.Bundgaard)，国际药学研究杂志(Int.
J.Pharmaceutics)，37，87(1987)；拉森(J.Larsen)等人，国际药学研究杂志(Int.
J.Pharmaceutics)，47，103(1988)；辛库拉(Sinkula)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)，64：181-210(1975)；真喜子(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)，作为新颖传递系统的前药(Prodrugs as NovelDelivery Systems)，A.C.S.专题论文丛书第14卷；和爱德华·罗切(Edward B.Roche)，药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国医药学会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987。
[0434] 另外，必要时，制备任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的前药衍生物(关于更多细节，例如参见沙乌尼尔(Saulnier)等人，(1994)，生物有机和药物化学快报(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，第4卷，第1985页)。仅举例来说，一方面，通过使未衍生的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与适合的氨甲酰化剂(诸如但不限于氯甲酸1，1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯基酯等)反应制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式(其中前药在活体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求书的范围内。实际上，一些本文所述的化合物是另一衍生物或活性化合物的前药。
[0435] 在一些实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的芳环部分上的位点易进行各种代谢反应。因此，在芳环结构上并入适当的取代基将降低、最小化或消除这一代谢途径。在具体实施例中，仅举例来说，降低或消除芳环易进行代谢反应的适当取代基是卤素或烷基。
[0437] 在又一实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物具有一个或一个以上立体中心，且各中心独立地呈R构型或S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及其适当的混合物。在某些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体且回收光学纯对映异构体，制备呈个别立体异构体的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物。在一些实施例中，使用本文所述化合物的共价非对映异构衍生物拆分对映异构体。在其它实施例中，利用可离解的复合物(例如结晶非对映异构盐)。非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，且在具体实施例中，通过利用这些不同之处分离。在这些实施例中，基于溶解性差异通过手性色谱或分离/拆分技术分离非对映异构体。然后通过不引起外消旋化的任何切实可行的方法连同拆分剂一起回收光学纯对映异构体。吉恩·雅克(Jean Jacques)，安德烈·克莱特(AndreCollet)，塞缪尔·威伦(Samuel H.Wilen)，“对映异构体、外消旋体和拆分物(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，约翰威利父子公司(John Wiley and Sons，Inc.)，1981。
[0438] 另外，在某些实施例中，本文提供的化合物呈几何异构体形式。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同侧(syn)、对侧(anti)、E型(E)和Z型(Z)异构体以及其适当的混合物。在一些实施例中，本文所述的化合物呈互变异构体形式。所有互变异构体在本文所述的分子式范围内。在本文提供的化合物和方法的其它实施例中，预想由单一制备步骤、组合或相互转换产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
[0439] 某些化学术语
[0440] 除非另外说明，否则包括说明书和权利要求书的本申请案中所用的以下术语具有以下所给的定义。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和随附权利要求书中所使用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括多个提及物。除非另外指出，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请案中，除非另作说明，否则使用“或”或“和”意思是“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(诸如“包括(include/includes/included)”)并不具有限制性。
[0441] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文中所定义。
[0442] “烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可能是饱和烷基，意味着其不含任何不饱和单元(例如碳碳双键或碳碳三键)。烷基部分还可能是不饱和烷基部分，意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分无论是饱和还是不饱和都可能是分支链、直链或环状。烷基的连接点位于不为环的一部分的sp3碳原子上。
[0443] “烷基”部分可具有1至10个碳原子(每当其在本文中出现时，诸如“1至10”等数值范围是指给定范围中的各整数；例如“1至10个碳原子”意思是烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多且包括10个碳原子，但本发明的定义还覆盖可存在未指定数值范围的术语“烷基”)。一方面，烷基选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的群组。典型的烷基包括(但无论如何不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。一方面，烷基为C1-C6烷基。其它方面，烷基为C1-C4烷基。
[0444] 术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0的群组。在一些实施例中，当x＝2和y＝0时，烷基连同其所连接的氮原子一起形成环状环系统。
[0445] “酰胺”是具有式-C(＝O)NHR或-NHC(＝O)R(其中R选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)和杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组)的化学部分。酰胺可为氨基酸或肽分子，其连接于式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，从而形成前药。本文所述化合物的任何胺或羧基侧链必要时可任选地酰胺化。例如参见格林(Greene)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威利父子出版社(John Wiley &Sons)，纽约(New York)，NY，1999，此案以引用的方式并入本文中。
[0446] 术语“芳香族”是指具有含4n+2个π电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳香环可由5、6、7、8、9、10或10个以上原子构成。芳香族任选经取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族”)(例如吡啶)。术语包括单环或稠环多环基团(即，共享相邻的碳原子对的环)。
[0447] 术语“碳环”是指构成环主链的原子皆为碳原子的环或环系统。因此，这一术语将碳环与杂环区分开来，在杂环中，环主链含有至少一个不同于碳的原子。
[0448] 如本文所使用的术语“芳基”是指构成环的各原子是碳原子的芳环。芳环由5、6、7、8、9或9个以上碳原子构成。一方面，芳基为C5-C10芳基。芳基任选经取代。芳基的实例包括(但不限于)苯基和萘基。一方面，芳基为苯基或萘基。另一方面，芳基为苯基。取决于结构，芳基可为单价基或二价基(即，亚芳基)。
[0449] 术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳香族基团，其中构成环的各原子(即，骨架原子)是碳原子。环烷基可为饱和的或部分不饱和的。环烷基可与芳香环稠合，且连接点位于不为芳香环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环碳原子的基团。在其它情况下，环烷基包括具有3至6个环碳原子的基团。环烷基的说明性实例包括(但不限于)以下部分：
[0450]等。在一些实施例中，环烷基选自环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在其它实施例中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施例中，双环环烷基选自茚满基、茚基和1，2，3，4-四氢萘基。环烷基可经取代或未经取代。取决于结构，环烷基可为单价基或二价基(即，亚环烷基，诸如但不限于环丙-1，1-二基、环丁-1，1-二基、环戊-1，1-二基、环己-1，1-二基、环庚-1，1-二基等)。
基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在其它实施例中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施例中，双环环烷基选自茚满基、茚基和1，2，3，4-四氢萘基。环烷基可经取代或未经取代。取决于结构，环烷基可为单价基或二价基(即，亚环烷基，诸如但不限于环丙-1，1-二基、环丁-1，1-二基、环戊-1，1-二基、环己-1，1-二基、环庚-1，1-二基等)。
[0451] 术语“酯”是指式-COOR的化学部分，其中R选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)和杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组。本文所述的化合物上的任何羟基或羧基侧链必要时可酯化。制备所述酯的程序和具体基团的实例可见于原始
资料：诸如格林(Greene)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，NY，1999。
资料：诸如格林(Greene)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，NY，1999。
[0452] 术语“卤代”或“卤素”或“卤基”意思是氟、氯、溴或碘。
[0453] 术语“卤代烷基”是指一个或一个以上氢原子被一个或一个以上卤原子置换的烷基。一方面，卤代烷基为C1-C4卤代烷基。
[0454] 术语“氟烷基”是指一个或一个以上氢原子被氟原子置换的烷基。一方面，氟烷基为C1-C4氟烷基。氟烷基的实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3和-CF2CF3。
[0455] 术语“杂烷基”是指烷基的一个或一个以上骨架原子选自除碳以外的原子的烷基，所述原子为例如氧、氮、硫、磷或其组合。一方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子是氧、氮或硫的烷基。另一方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子是氧的烷基。一方面，杂烷基为C2-C6杂烷基。
[0456] 术语“杂环”是指含有1至4个各选自O、S和N的杂原子的杂芳香族和杂脂环族基团，其中各杂环基的环系统具有4至10个原子，且其限制条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基包括环系统中仅具有3个原子的基团，但芳香族杂环基的环系统必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系统。3元杂环基的实例是氮杂环丙基。4元杂环基的实例是氮杂环丁基。5元杂环基的实例是噻唑基。6元杂环基的实例是吡啶基，且10元杂环基的实例是喹啉基。非芳香族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、硫氧杂环己基、哌嗪基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。从以上所列基团衍生的前述基团可能时可经C连接或经N连接。举例来说，从吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(经N连接)或吡咯-3-基(经C连接)。此外，从咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者均经N连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(所
有均经C连接)。杂环基包括苯并稠合环系统。非芳香族杂环可经一或两个氧代(＝O)部分取代，诸如吡咯烷-2-酮。
有均经C连接)。杂环基包括苯并稠合环系统。非芳香族杂环可经一或两个氧代(＝O)部分取代，诸如吡咯烷-2-酮。
[0457] 术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指包括一个或一个以上选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
[0458]等。含N“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指环的至少一个骨架原子是氮原
子的芳香族基团。一方面，杂芳基为C1-C10杂芳基。另一方面，杂芳基为C2-C9杂芳基。在一些情况下，杂芳基的环包括至少一个N原子。一方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。一方面，双环杂芳基为C5-C10杂芳基。
子的芳香族基团。一方面，杂芳基为C1-C10杂芳基。另一方面，杂芳基为C2-C9杂芳基。在一些情况下，杂芳基的环包括至少一个N原子。一方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。一方面，双环杂芳基为C5-C10杂芳基。
[0459] “杂环烷基”或“杂脂环基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。所述基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳香族杂环)的说明性实例包括：
[0460]
[0461] 等。
[0462] 在一些实施例中，杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和吲哚啉基。术语杂脂环基还包括碳水化合物的所有环形式，包括(但不限于)单糖、二糖和寡糖。一方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。另一方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。
[0463] 术语“键”或“单键”是指两个原子或两个当原子经由键结合视为较大亚结构的一部分的部分之间的化学键。
[0464] 术语“几元环”包括任何环状结构。术语“元”打算表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基是6元环，且环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是5元环。
[0465] 术语“部分”是指分子的具体节段或官能团。化学部分通常视为嵌入分子中或侧接于分子的化学实体。
[0466] 术语“非环状”是指部分连接于分子其余部分的连接点是在不为环的一部分的原子上的部分。非环状基团的非限制性实例包括烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、苯甲基等。
[0467] 术语“环状”是指连接于分子其余部分的连接点是在环的一部分的原子上的部分。环状基团的非限制性实例包括环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
[0468] 术语“任选经取代”或“经取代”意思是参考基团可经一个或一个以上个别地且独立地选自以下的额外基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤基、羰基、硫羰基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基(包括单取代和二取代氨基)和其已保护的衍生物。举例来说，任选取代基可为卤基、-CN、-NO2或LsRs，其中各Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-(C1-C6烷基)或-(C2-C6烯基)；且各Rs独立地选自H、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。一方面，经取代基团经一个或一个以上选自卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷基和-OC1-C4氟烷基的取代基取代。又一方面，经取代基团经一个或一个以上选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3和-CF3的取代基取代。在其它实施例中，经取代基团经一个或一个以上选自F、Cl和Br的取代基取代。一方面，经取代基团经一个前述基团取代。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基可见于原始资料，诸如格林(Greene)和乌兹(Wuts)，同上。
[0469] 在某些实施例中，本文提供的化合物具有一个或一个以上立体中心，且各中心独立地呈R构型或S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及其适当的混合物。必要时，利用诸如由手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。
[0470] 本文所述的方法和调配物包括使用具有任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)结构的化合物的N-氧化物(适当时)、结晶形式(也称为多晶型)或医药学上可接受的盐以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情形下，化合物可呈互变异构体形式。所有互变异构体均包括在本文提供的化合物的范围内。在具体实施例中，本文所述的化合物呈与诸如水、乙醇等医药学上可接受的溶剂形成的溶剂化物形式。在其它实施例中，本文所述的化合物呈非溶剂化物形式。
[0471] 某些医药学和医学术语
[0472] 如本文所使用的关于调配物、组合物或成分的术语“可接受”意思是不对所治疗个体的一般健康产生持续性不利影响。
[0473] 如本文所使用的术语“调节”意思是直接或间接与靶交互作用以改变靶的活性，仅举例来说，包括增强靶活性、抑制靶活性、限制靶活性或扩展靶活性。
[0474] 如本文所使用的术语“调节剂”是指直接或间接与靶交互作用的分子。交互作用包括(但不限于)激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂的交互作用。在一实施例中，调节剂是拮抗剂。
[0475] 如本文所使用的术语“激动剂”是指结合特异性受体并在细胞中触发反应的分子，诸如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。激动剂模拟结合相同受体的内源性配体(诸如前列腺素、激素或神经传递质)的作用。
[0476] 如本文所使用的术语“拮抗剂”是指削弱、抑制或阻止另一分子的作用或受体位点的活性的分子，诸如化合物。拮抗剂包括(但不限于)竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争力的拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。
[0477] 竞争性拮抗剂可逆性结合与内源性配体或激动剂相同的结合位点(活性位点)处的受体，但不活化所述受体。
[0478] 非竞争性拮抗剂(也称为别构拮抗剂)结合与激动剂明显不同的结合位点，通过另一结合位点发挥其对这一受体的作用。非竞争性拮抗剂不与激动剂竞争结合。结合的拮抗剂可使激动剂对受体的亲和力降低，或者，可阻止激动剂结合后受体活化所需的受体构象变化。
[0479] 无竞争力的拮抗剂与非竞争性拮抗剂的不同之处在于在其可结合不同的别构结合位点之前，其需要激动剂活化受体。
[0480] 部分激动剂定义为对于给定受体，在最高受体占有率之后引发的功能反应的幅值可能不同的药物。虽然部分激动剂是激动剂，但如果与完全激动剂共投与，那么其可充当竞争性拮抗剂，因为其与完全激动剂竞争受体占有率，且使得单独完全激动剂时所观察到的受体活化净降低。
[0481] 虽然反向激动剂可具有类似于拮抗剂的作用，但引起一组不同的下游生物反应。展现内在或基本活性的组成性活性受体可具有反向激动剂，所述反向激动剂不仅如经典拮抗剂一样阻断结合激动剂的作用，而且抑制受体的基本活性。
[0482] 如本文所使用的术语“PGD2依赖性”是指在不存在PGD2的情况下，病状或病症不会发生或不会发生到相同程度。
[0483] 如本文所使用的术语“PDG2介导”是指病状或病症在不存在PGD2的情况下可能发生，但在存在PGD2的情况下会发生。
[0484] 如本文所使用的术语“哮喘”是指以与由任何病因(内源性、外源性或两者；过敏性或非过敏性)引起的气道收缩相关的肺气流变化为特征的任何肺病。术语哮喘可与一个或一个以上形容词一起使用以指明病因。
[0485] 如本文所使用的术语“鼻炎”是指存在由任何病因(内源性、外源性或两者；过敏性或非过敏性)引起的鼻粘膜炎症的任何鼻病症。
[0486] 如本文所使用的术语“骨病”是指骨的疾病或病状，包括(但不限于)不适当骨重建、骨丢失或增加；骨质减少；骨软化；骨纤维变性和佩吉特病。
[0487] 如本文所使用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括(但不限于)：心律失常(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化和其后遗症；绞痛；心脏节律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的周边阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒性休克、外科休克或外伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单一器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。
[0488] 如本文所使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖且在一些情况下转移(扩散)的细胞异常生长。癌症类型包括(但不限于)实体肿瘤(诸如膀胱癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、子宫内膜癌、心脏癌、肾癌、肺癌、淋巴组织癌(淋巴瘤)、卵巢癌、胰癌、或其它内分泌器官(甲状腺)癌、前列腺癌、皮肤癌(黑素瘤)或血液学肿瘤(诸如白血病)。
[0489] 如本文所使用的术语“载剂”是指有利于将化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或试剂。
[0490] 如本文所使用的术语“共投与”等打算涵盖投与单个患者所选择的治疗剂，且打算包括通过相同或不同投药途径或在相同或不同时间下投与药剂的治疗方案。
[0491] 如本文所使用的术语“皮肤学病症”是指皮肤病症。所述皮肤学病症包括(但不限于)皮肤的增殖性或发炎性病症，诸如异位性皮炎、大疱性病症、胶原性疾
病、接触性皮炎湿疹、川崎病(Kawasaki Disease)、红斑痤疮、舍格伦-拉松综合征
(Sjogren-LarssoSyndrome)、荨麻疹。
病、接触性皮炎湿疹、川崎病(Kawasaki Disease)、红斑痤疮、舍格伦-拉松综合征
(Sjogren-LarssoSyndrome)、荨麻疹。
[0492] 术语“稀释剂”是指在相关化合物传递之前用于稀释所述相关化合物的化合物。稀释剂还可用于稳定化合物，因为其可提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(还可提供pH值控制或维持)在所属领域中用作稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲生理盐水溶液。
[0493] 如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所投与的药剂或化合物足以减轻所治疗的疾病或病状的一种或一种以上症状到一定程度的量。结果可为减缓和/或减轻疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其它想要的变化。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是包含本文所揭示的化合物的组合物临床显著减少疾病症状所需的量。任何个别病例中的适当“有效”量可使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
[0494] 如本文所使用的术语“增强”意思是增加或延长想要作用的效能或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用来说，术语“增强”是指能够增加或延长其它治疗剂对系统的作用的效能或持续时间。如本文所使用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在想要系统中的作用的量。
[0495] 如本文所使用的术语“纤维化”或“纤维化病症”是指急性或慢性炎症之后继发且与细胞和/或胶原蛋白异常累积相关的病状，且包括(但不限于)个别器官或组织(诸如心脏、肾脏、关节、肺或皮肤)纤维化，且包括诸如特发性肺纤维化和病因不明性纤维性肺泡炎等病症。
[0496] 术语“医原性”意思是由医学或外科疗法所产生或因而恶化的PGD2依赖性或PDG2介导的病状、病症或疾病。
[0497] 术语“发炎性病症”是指以一种或一种以上疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失(暂时性或永久性)病征为特征的疾病或病状。炎症采用许多形式且包括(但不限于)一种或一种以上以下炎症：急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维蛋白性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性(hyperplastic)、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、增生性(plastic，productive，proliferous)、假膜性、脓性、硬化性、浆液组织形成性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、中毒性、外伤性和/或溃疡性。发炎性病症进一步包括(但不限于)影响以下的病症：血管(多动脉炎、颞动脉炎)；关节(关节炎：结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、赖特氏(Reiter′s)关节炎)；胃肠道(结肠炎)；皮肤(皮炎)或多个器官和组织(全身性红斑狼疮)。
[0498] 术语“免疫病症”是指以对内源性或外源性抗原的不当或有害反应为特征的疾病或病状，所述反应可能导致细胞功能障碍或破坏，且从而使器官或组织功能障碍或破坏，且其可能伴有或可能不伴有炎症病征或症状。
[0499] 术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0500] 本文所揭示的化合物的“代谢物”是当化合物代谢时形成的这一化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。如本文所使用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程的总和(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物发生特定的结构变化。举例来说，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转化成芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基。本文所揭示的化合物的代谢物任选地通过投与宿主化合物并分析宿主的组织样品或通过活体外使化合物与肝细胞一起培育并分析所得化合物来鉴别。
[0501] 如本文所使用的术语“神经退行性疾病”或“神经系统病症”是指改变脑、脊髓或周边神经系统的结构或功能的病状，包括(但不限于)阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、多发性硬化、神经病、帕金森病、钝伤或手术创伤后可见的疾病(包括术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)以及诸如退行性椎间盘病和坐骨神经痛等病症的神经学方面。简称“CNS”是指中枢神经系统(即脑和脊髓)病症。
[0502] 如本文所使用的术语“眼睛疾病”是指影响眼睛且还潜在影响周围组织的疾病。眼睛疾病包括(但不限于)结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎。
[0503] 术语“间质性膀胱炎”是指以不是由解剖异常、感染、毒素、外伤或肿瘤引起的下腹不适、频繁和间或性尿痛为特征的病症。
[0504] 如本文所使用的术语“医药组合”意思是通过混合或组合一种以上活性成分产生的产物，且包括活性成分的固定组合与非固定组合。术语“固定组合”意思是例如任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的活性成分与辅剂两者以单一实体或单次剂量形式同时投与患者。术语“非固定组合”意思是例如任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的活性成分与辅剂以分开的实体形式同时、并行或无特定间隔期限地依次投与患者，其中所述投药在患者体内提供有效水平的这两种化合物。后者还适用于混合疗法，例如三种或三种以上活性成分的投药。
[0505] 术语“医药组合物”是指任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与其它化学组分的混合物，所述其它化学组分诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。医药组合物有利于向生物体投与化合物。所属领域中现有的多种投与化合物的技术包括(但不限于)：静脉内、经口、气溶胶、胃肠外、经眼、经肺和表面投药。
[0506] 如本文所使用的术语“呼吸系统疾病”是指影响涉及呼吸的器官的疾病，所述器官诸如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如横板肌(diaphram)和肋间肌(intercostals))和神经。呼吸系统疾病包括(但不限于)哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、嗜中性哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、长年过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
[0507] 术语“个体”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)哺乳动物类别的任何成员：人类；非人类灵长类动物，诸如黑猩猩和其它猿和猴物种；农畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一实施例中，哺乳动物是人类。
[0508] 如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性减轻、缓解或改善疾病或病状症状，预防额外症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状(例如阻滞疾病或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引起的病状，或终止疾病或病状的症状。
[0509] 投药途径
[0510] 适合的投药途径包括(但不限于)经口、静脉内、直肠、气溶胶、胃肠外、经眼、经肺、透粘膜、透皮、阴道、经耳、经鼻和表面投药。另外，仅举例来说，胃肠外传递包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
[0511] 在某些实施例中，本文所述的化合物通常是在长效型制剂或持续释放调配物中以局部而非全身性方式投与，例如经由直接注射化合物于器官中。在具体实施例中，长效调配物通过植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射投与。此外，在其它实施例中，药物在靶向药物传递系统中(例如在涂有器官特异性抗体的脂质体)中传递。在所述实施例中，脂质体靶向器官且选择性被器官溶解。在其它实施例中，本文所述的化合物以快速释放调配物形式、缓释释放调配物形式或中等释放调配物形式提供。在其它实施例中，本文所述的化合物通过表面投与。
[0512] 医药组合物/调配物
[0513] 在一些实施例中，本文所述的化合物调配成医药组合物。在具体实施例中，医药组合物以常规方式使用一种或一种以上有利于将活性化合物加工成医药学上可使用的制剂的生理上可接受的载剂(包含赋形剂和助剂)来调配。适当的调配物取决于所选择的投药途径。使用适于调配本文所述的医药组合物的任何医药学上可接受的技术、载剂和赋形剂：雷明顿：药学科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿：马克出版社(Easton，Pa.：Mack Publishing Company)，
1995)；胡弗(Hoover，John E.)，雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical
Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，美国宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pennsylvania)1975；利伯曼(Liberman，H.A.)和拉奇曼(Lachman，L.)编，医药剂型
(PharmaceuticalDosage Forms)，马塞尔德克(Marcel Decker)，纽约(New York)，N.Y.，
1980；和医药剂型和药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版(利平科特威廉斯&威尔金斯(Lippincott Williams & Wilkins)，1999)。
1995)；胡弗(Hoover，John E.)，雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical
Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，美国宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pennsylvania)1975；利伯曼(Liberman，H.A.)和拉奇曼(Lachman，L.)编，医药剂型
(PharmaceuticalDosage Forms)，马塞尔德克(Marcel Decker)，纽约(New York)，N.Y.，
1980；和医药剂型和药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版(利平科特威廉斯&威尔金斯(Lippincott Williams & Wilkins)，1999)。
[0514] 本文提供医药组合物，其包含任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物和医药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。在某些实施例中，如同在组合疗法中一样，所述化合物以任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与其它活性成分混合的医药组合物形式投与。本文涵盖以下组合疗法章节和本案通篇中所述的活性剂的所有组合。在具体实施例中，医药组合物包括一种或一种以上任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)式(VII)或式(VIII)化合物。
[0515] 如本文所使用的医药组合物是指任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物与其它诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂等化学成分的混合物。在某些实施例中，医药组合物有利于向生物体投与化合物。在一些实施例中，实践本文提供的治疗方法或用途时，投与患欲治疗的疾病或病状的哺乳动物治疗有效量的在医药组合物中的本文提供的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物。在具体实施例中，哺乳动物是人类。在某些实施例中，治疗有效量视疾病严重程度、个体年龄和相对健康状况、所使用化合物的效能和其它因素而变化。本文所述的化合物单独使用或与作为混合物的组分的一种或一种以上治疗剂组合使用。
[0516] 在一实施例中，一种或一种以上任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物在水溶液中调配。在具体实施例中，仅举例来说，水溶液选自生理上相容的缓冲液，诸如汉氏溶液(Hank′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液。在其它实施例中，一种或一种以上任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物经调配用于粘膜投药。在具体实施例中，粘膜调配物包括适合待渗透的障壁的渗透剂。在本文所述的化合物调配用于其它胃肠外注射的其它实施例中，适当的调配物包括水溶液或非水性溶液。在具体实施例中，所述溶液包括生理上相容的缓冲剂和/或赋形剂。
[0517] 在另一实施例中，本文所述的化合物经调配用于经口投药。包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的本文所述的化合物通过组合活性化合物与例如医药学上可接受的载剂或赋形剂来调配。在各个实施例中，本文所述的化合物调配成口服剂型，仅举例来说，包括片剂、散剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。
[0518] 在某些实施例中，通过必要时在加入适合的助剂后将一种或一种以上固体赋形剂与一种或一种以上本文所述的化合物混合、任选地研磨所得混合物且加工颗粒混合物获得片剂或糖衣药丸核心来获得经口使用的医药制剂。适合的赋形剂尤其是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它物质，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体实施例中，任选地加入崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
[0519] 在一实施例中，诸如糖衣药丸核心和片剂等剂型具有一种或一种以上适合的包衣。在具体实施例中，使用浓糖溶液包覆所述剂型。糖溶液任选地含有额外的组分，仅举例来说，诸如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。出于鉴别的目的，还任选地向包衣中加入染料和/或颜料。另外，任选地利用染料和/或颜料表征活性化合物剂量的不同组合。
[0520] 在某些实施例中，治疗有效量的至少一种本文所述的化合物调配成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的配合插入胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的软密封胶囊。在具体实施例中，配合插入胶囊含有与一种或一种以上填充剂混合的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂。在其它实施例中，软胶囊含有一种或一种以上溶解或悬浮于适合液体中的活性化合物。仅举例来说，适合的液体包括一种或一种以上脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可任选地加入稳定剂。
[0521] 在其它实施例中，治疗有效量的至少一种本文所述的化合物调配用于经颊或舌下投药。仅举例来说，适于经颊或舌下投药的调配物包括片剂、含片或凝胶剂。在又其它实施例中，本文所述的化合物调配用于胃肠外注射，包括适于快速注射或连续输注的调配物。在具体实施例中，注射用调配物以单位剂型(例如安瓿)或多剂量容器提供。可任选地向注射调配物中加入防腐剂。在又其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的医药组合物调配成如于油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳液的适于胃肠外注射的形式。胃肠外注射调配物任选地含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在具体实施例中，用于胃肠外投药的医药调配物包括呈水可溶性形式的活性化合物的水溶液。在其它实施例中，活性化合物的悬浮液酌情制备成油性注射悬浮液。仅举例来说，适用于本文所述的医药组合物的亲脂性溶剂或媒剂包括诸如芝麻油等脂肪油或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯或脂质体。在某些具体实施例中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有适合的稳定剂或增加化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，在其它实施例中，活性成分可呈粉末形式以供在使用之前用适合的媒剂(例如无菌无热原质水)复原。
[0522] 在又其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物经表面投与。本文所述的化合物调配成多种可表面投与的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶剂、糊剂、含药棒(medicated stick)、香膏、乳膏或软膏。所述医药组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
[0523] 在又其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物调配用于透皮投药。在具体实施例中，透皮调配物采用透皮传递装置和透皮传递贴片，且可为溶解和/或分散于聚合物或粘着剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在各个实施例中，所述贴片经构造用于连续、脉冲或随需传递医药剂。在其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物借助于离子导入式贴片等透皮传递。在某些实施例中，透皮贴片提供任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的控制释放。在具体实施例中，通过使用速率控制膜或通过将化合物封闭于聚合物基质或凝胶内部来减慢吸收速率。在替代实施例中，使用吸收增强剂增加吸收。吸收增强剂或载剂包括辅助穿过皮肤的可吸收的医药学上可接受的溶剂。举例来说，在一实施例中，透皮装置呈绷带形式，其包含背衬元件、含化合物和任选的载剂的储集器、任选的速率控制障壁以便以控制且预定的速率在较长一段时间内传递化合物到达宿主皮肤、和固定所述装置于皮肤的构件。
[0524] 在其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物调配用于通过吸入投药。各种适于通过吸入投药的形式包括(但不限于)气溶胶、细雾剂或散剂。任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)式(VI)、式(VII)或式(VIII)的医药组合物宜通过使用适合的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)以来自加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾表现形式传递。在具体实施例中，加压气溶胶的剂量单位通过提供阀门以传递所计量的量来决定。在某些实施例中，仅举例来说，用于吸入器或吹入器中的诸如明胶的胶囊和药筒可调配含有化合物与诸如乳糖或淀粉等适合的粉末基质的粉末混合物。
[0525] 在又其它实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物调配成含有诸如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)等常规栓剂基质的直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡(诸如但不限于脂肪酸甘油酯任选地与可可脂组合的混合物)首先熔融。
[0526] 在某些实施例中，医药组合物以任何常规方式使用一种或一种以上有利于将活性化合物加工成医药学上可使用的制剂的生理上可接受的载剂(包含赋形剂和助剂)来调配。适当的调配物取决于所选择的投药途径。任何医药学上可接受的技术、载剂和赋形剂均按所属领域认为适合且按其所理解任选地使用。包含任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物可以常规方式制造，仅举例来说，诸如借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣药丸、细磨、乳化、囊封、封闭或压缩方法。
[0527] 医药组合物包括至少一种医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂和至少一种本文所述的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物作为活性成分。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或呈医药学上可接受的盐形式。另外，本文所述的方法和医药组合物包括使用这些化合物的具有相同类型活性的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型)以及活性代谢物。所有本文所述化合物的互变异构体均包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化形式以及与诸如水、乙醇等医药学上可接受的溶剂形成的溶剂化形式。亦认为本文提供的化合物的溶剂化形式揭示于本文中。另外，医药组合物任选地包括其它医学或医药剂、载剂、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它治疗上有价值的物质。
[0528] 制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括调配化合物与一种或一种以上医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括(但不限于)散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液、或含有包含本文所揭示的化合物的脂质体、胶束或纳米粒子的溶液。半固体组合物包括(但不限于)凝胶剂、悬浮液和乳膏。本文所述的医药组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、适于在使用之前溶解或悬浮于液体中的固体形式、或乳液。这些组合物还可任选地含有少量无毒的辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂等。
[0529] 在一些实施例中，作为例证，包含至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物采用药剂以溶液、悬浮液或两种状态存在的液体形式。当组合物以溶液或悬浮液形式投与时，通常第一部分药剂以溶液状态存在且第二部分药剂以颗粒形式悬浮液状态存在于液体基质中。在一些实施例中，液体组合物包括凝胶调配物。在其它实施例中，液体组合物是水溶液。
[0530] 在某些实施例中，适用的水性悬浮液含有一种或一种以上聚合物作为悬浮剂。适用的聚合物包括水溶性聚合物，诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和水不溶性聚合物，诸如交联含羧基聚合物。本文所述的某些医药组合物包含粘膜粘附聚合物，例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
[0531] 适用的医药组合物任选地还包括对任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的溶解性有帮助的增溶剂。术语“增溶剂”一般包括形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨酸酯80)适用作增溶剂，如眼睛可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400和乙二醇醚。
[0532] 此外，适用的医药组合物任选地包括一种或一种以上pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。包括维持组合物的pH值在可接受范围内所需量的所述酸、碱和缓冲剂。
[0533] 另外，适用的组合物任选地还包括一种或一种以上使组合物的渗透压在可接受值范围内所需量的盐。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0534] 其它适用的医药组合物任选地包括一种或一种以上防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质，诸如硝酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，诸如氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲基铵和氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)。
[0535] 又其它适用的组合物包括一种或一种以上表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适合的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol 10)、辛苯昔醇40(octoxynol 40)。
[0536] 又其它适用的组合物需要时可包括一种或一种以上抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例来说，适合的抗氧化剂包括抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
[0537] 在某些实施例中，水性悬浮液组合物包装于单剂量不可再封闭容器中。或者，使用多剂量可再封闭容器，在此情况下，在组合物中典型包括防腐剂。
[0538] 在替代实施例中，采用其它用于疏水性医药化合物的传递系统。脂质体和乳液是本文适用的传递媒剂或载剂的实例。在某些实施例中，还采用诸如N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂。在其它实施例中，使用诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质等持续释放系统传递本文所述的化合物。各种持续释放物质均适用于本文。在一些实施例中，持续释放胶囊释放化合物持续数周至超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可采用其它使蛋白质稳定的策略。
[0539] 在某些实施例中，本文所述的调配物包含一种或一种以上抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或其它一般稳定剂。所述稳定剂的实例包括(但不限于)：(a)约0.5％到约2％w/v甘油，(b)约0.1％到约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％到约2％w/v硫代甘油，(d)约1mM到约10mM EDTA，(e)约0.01％到约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％到约0.02％
w/v聚山梨酸酯80，(g)0.001％到约0.05％w/v聚山梨酸酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖和其它类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
w/v聚山梨酸酯80，(g)0.001％到约0.05％w/v聚山梨酸酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖和其它类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
[0540] 给药方法和治疗方案
[0541] 在一实施例中，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物用于制备供治疗PGD2依赖性或PDG2介导的疾病或病状的药物。另外，治疗需要治疗的个体的本文所述的任何疾病或病状的方法包括投与所述个体治疗有效量的含有至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或其医药学上可接受的盐、医药活性代谢物、医药学上可接受的前药或医药学上可接受的溶剂化物的医药组合物。
[0542] 在某些实施例中，出于预防性处理和/或治疗性处理，投与含有本文所述化合物的组合物。在某些治疗性应用中，投与已罹患疾病或病状的患者足以治愈或至少部分阻滞疾病或病状的症状的量的组合物。对此用途来说有效的量取决于疾病或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地由包括(但不限于)剂量递增临床试验的方法确定。
[0543] 在预防性应用中，投与易患特定疾病、病症或病状或处于患所述疾病、病症或病状风险的患者含本文所述化合物的组合物。所述量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，确切量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者中时，此用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
[0544] 在某些患者的病状未得到改善的实施例中，基于医生的判断，长期进行化合物投药，即持续一段时间，包括患者的整个寿命，以改善或控制或限制患者疾病或病状的症状。
[0545] 在患者状态未得到改善的某些实施例中，连续进行化合物投药；或者，所投与药物的剂量可暂时减少或暂时中止一段时间(即“药物假期”)。在具体实施例中，药物假期的长度为2天到1年，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。仅举例来说，药物假期期间剂量减少了10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、
80％、85％、90％、95％和100％。
80％、85％、90％、95％和100％。
[0546] 一旦患者的病状改善，必要时即投与维持剂量。接着，在具体实施例中，投药剂量或频率或两者随症状减少，直到改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而在某些实施例中，任何症状复发后，患者长期需要间歇疗法。
[0547] 虽然给定药剂的对应于所述量的量视诸如特定化合物、疾病病状和其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，但尽管如此，可根据围绕病例的特定情况确定，所述情况包括例如投与的具体药剂、投药途径、所治疗的病状和所治疗的个体或宿主。然而，一般来说，用于成年人类治疗的剂量通常在每天0.02-5000mg范围内。一方面，剂量在每天1-1500mg、每天1-500mg、每天1-250mg或每天1-100mg范围内。在一实施例中，想要的剂量宜呈单剂量或同时(或在短时间内)投与或以适当间隔投与的分剂量，例如每天2次、3次、4次或4次以上亚剂量。
[0548] 在某些实施例中，本文所述的医药组合物呈适于单次投与确切剂量的单位剂型。在单位剂型中，调配物分成含适量的一种或一种以上化合物的单位剂量。在具体实施例中，单位剂量呈含离散量调配物的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊和存于小瓶或安瓿中的散剂。水性悬浮液组合物任选地包装于单剂量不可再封闭容器中。或者，使用多剂量可再封闭容器，在此情况下，在组合物中典型包括防腐剂。仅举例来说，在一些实施例中，用于胃肠外注射的调配物可呈现为单位剂型，包括(但不限于)安瓿；或呈现为添加防腐剂的多剂量容器。
[0549] 在一实施例中，适于本文所述的任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的每日剂量是每公斤体重约0.01mg至约10mg。在具体实施例中，大型哺乳动物(包括但不限于人类)中所指示的每日剂量在约0.5mg至约1000mg范围内，宜以分剂量投与，包括(但不限于)一天多达4次，或以缓释释放形式投与。在某些实施例中，适用于经口投药的单位剂型包含约1至500mg活性成分、约1至250mg活性成分或约1至100mg活性成分。在其它实施例中，根据关于个体治疗方案的若干可变因素，剂型中活性剂的每日剂量或量低于或高于本文所指示的范围。在各个实施例中，每日剂量和单位剂量视若干可变因素而变化，所述可变因素包括(但不限于)所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病状、投药模式、个别个体(individual subject)的需求、所治疗的疾病或病状的严重程度和医师的判断。
[0550] 所述治疗方案的毒性和治疗功效可由标准医药程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括(但不限于)测定LD50(使50％的群体致命的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性效应与治疗效应之间的剂量比是治疗指数，且表示为LD50与ED50之间的比。在某些实施例中，使用从细胞培养物测定和动物研究中获得的数据制定用于包括人类的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施例中，本文所述化合物的每日剂量位于包括毒性最小的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施例中，取决于所采用的剂型和所利用的投药途径，每日剂量范围和/或单位剂量在这一范围内变化。
[0551] DP2拮抗剂预防和/或治疗PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的用途
[0552] PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的疗法经设计用于调节DP2、DP1和/或TP的活性。在一些实施例中，所述调节包括拮抗DP2活性。在其它实施例中，所述调节包括拮抗DP2和DP1。举例来说，在一实施例中，投与DP2拮抗剂以减少个体体内由PGD2引发的信号转导。
[0553] 根据一方面，本文所述的组合物和方法包括一旦PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状变得临床显著即治疗、预防所述疾病或病状、逆转、阻止或减缓所述疾病或病状的进展或治疗与PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状相关联或相关的症状的组合物和方法，所述方法是投与个体任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。在某些实施例中，个体在投药时已患有PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状或个体处于发展PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的风险中。
[0554] 某些方面，DP2在哺乳动物中的活性直接或间接通过投与哺乳动物(至少一次)有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物来调节。所述调节包括(但不限于)降低和/或抑制DP2的活性。其它方面，PGD2在哺乳动物中的活性直接或间接通过投与哺乳动物(至少一次)有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物来调节，包括降低和/或抑制。所述调节包括(但不限于)降低和/或抑制DP2的活性。
[0555] 在一实施例中，预防和/或治疗PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状包含投与哺乳动物至少一次治疗有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。在具体实施例中，投与哺乳动物的化合物是任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物。在一些实施例中，提供一种治疗PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状的方法，所述疾病或病状包括(但不限于)骨疾病和病症、心血管疾病和病症、发炎性疾病和病症、免疫疾病或病症、皮肤疾病和病症、眼睛疾病和病症、癌症和其它增殖疾病和病症、呼吸系统疾病和病症和非癌瘤病症。
[0556] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。举例来说，在一些实施例中，呼吸系统疾病是哮喘。其它呼吸系统疾病包括(但不限于)成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、嗜中性哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、过敏性鼻炎、血管反应、内毒素休克、纤维发生、肺纤维化、过敏性疾病、慢性炎症和成人呼吸窘迫综合征。
[0557] 仅举例来说，所述治疗方法包括预防慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
[0558] 仅举例来说，所述治疗方法包括预防疾病或病状中增加的粘膜分泌和/或水肿的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0559] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0560] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括减缓心肌缺血后心脏再灌注损伤和/或内毒素休克的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0561] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括减缓哺乳动物血管收缩的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0562] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括降低或防止哺乳动物血压升高的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0563] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物
[0564] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗包括例如骨质减少、骨质疏松、佩吉特病、癌症和其它疾病等疾病或病状的异常骨重建、骨丢失或增加的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0565] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防眼睛炎症和过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0566] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防耳炎、中耳炎的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0567] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防CNS病症的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。CNS病症包括(但不限于)多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脑缺血、视网膜缺血、术后认知功能障碍、偏头痛、周边神经病变/神经病理性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和颅脑损伤。
[0568] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括治疗癌症的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。癌症的类型可包括(但不限于)胰腺癌和其它实体或血液学肿瘤。
[0569] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防内毒素休克和败血性休克或减少内毒素休克和败血性休克可能性的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0570] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防、治疗或减轻类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0571] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防胃肠疾病增加、降低胃肠疾病发病率或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。仅举例来说，所述胃肠疾病包括发炎性肠病(IBD)、结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease)。
[0572] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括减缓或治疗炎症和/或预防急性或慢性移植排斥、降低急性或慢性移植排斥发病率或治疗急性或慢性移植排斥(包括与急性或慢性排斥相关的任何血管异常)或预防或治疗肿瘤或加速伤口愈合的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0573] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗移植器官或组织的排斥或功能障碍的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0574] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括治疗疼痛的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0575] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括治疗皮肤发炎反应的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。所述皮肤发炎反应包括例如银屑病、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、伤口愈合和瘢痕。另一方面是减少皮肤、关节或其它组织或器官中的银屑病病变的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0576] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括治疗包括例如间质性膀胱炎的膀胱炎的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0577] 仅举例来说，本文所述的预防/治疗方法包括治疗家族性地中海热的方法，所述方法包含投与哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物。
[0578] 一方面，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物用于治疗本文所揭示的PGD2依赖性或PGD2介导的疾病、病症或病状。一方面，任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物是DP2拮抗剂。一方面，式(I)化合物展现可忽略不计的对CETP和/或PPAR受体的调节活性。CETP测定是已知的(艾普斯(Epps)等人，化学与物理血脂(Chem.Phys.Lipids.)77，
51-63，1995)。PPAR测定是已知的(US 2006/0058301的实例48)。
51-63，1995)。PPAR测定是已知的(US 2006/0058301的实例48)。
[0579] 组合治疗
[0580] 在某些情况下，适于投与至少一种本文所述的DP2拮抗剂与另一治疗剂的组合。仅举例来说，如果患者在接受本文的一种化合物后所经历的一种副作用是炎症，那么可能适于投与消炎剂与最初治疗剂的组合。或者，在一实施例中，通过投与佐剂(即虽然佐剂单独可能具有极小治疗益处，但与另一治疗剂组合时，对患者的总治疗益处增强)增强一种本文所述化合物的治疗效力。或者，在一些实施例中，通过投与一种本文所述的化合物与另一也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)增加患者的益处。在一具体实施例中，还通过提供患者其它用于哮喘的治疗剂或疗法来增加投与至少一种本文所述的化合物治疗哮喘的治疗益处。无论如何，不考虑所治疗的疾病、病症或病状，患者所经历的总益处可简单地为两种治疗剂的叠加，或患者可经历协同益处。
[0581] 在某些实施例中，当投与本文所揭示的化合物与一种或一种以上诸如额外治疗有效药物、佐剂等额外药剂的组合时，在调配医药组合物中和/或治疗方案中将使用不同治疗有效剂量的本文所揭示的化合物。用于组合治疗方案中的药物和其它药剂的治疗有效剂量可由类似于上文关于活性剂本身所阐述的方式确定。此外，本文所述的预防/治疗方法涵盖使用有节奏的给药，即提供较频繁的较低剂量以将毒性副作用降至最低。在一些实施例中，组合治疗方案涵盖以下治疗方案：本文所述的DP2拮抗剂的投与在用上述第二药剂治疗之前、期间或之后开始，且持续到用第二药剂治疗期间的任何时间或用第二药剂治疗结束之后的任何时间。还包括以下治疗：组合中所使用的本文所述的DP2拮抗剂和第二药剂同时投与或在不同时间投与和/或在治疗期间以递减的间隔或递增的间隔投与。组合治疗进一步包括在各时间开始和终止的周期性治疗以帮助临床管理患者。举例来说，在一实施例中，组合治疗中本文所述的DP2拮抗剂在治疗开始时每周投与，递减到每两周投与，且进一步酌情递增。
[0582] 本文提供用于组合疗法的组合物和方法。根据一方面，本文所揭示的医药组合物用于治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状。根据另一方面，本文所揭示的医药组合物用于治疗呼吸系统疾病(例如哮喘)，其中指明用DP2拮抗剂治疗，且用于在个体中诱导支气管扩张。在一实施例中，本文所揭示的医药组合物用于治疗气道或鼻发炎性疾病，诸如哮喘和鼻炎。
[0583] 在一实施例中，本文所揭示的医药组合物用于治疗罹患血管发炎驱动的病症的个体。在一实施例中，本文所揭示的医药组合物用于治疗皮肤发炎性疾病，诸如异位性皮炎。
[0584] 在某些实施例中，使用本文所述的组合疗法作为想要提供本文所述的DP2与并行治疗共同作用的有益效果的具体治疗方案的一部分。应了解，治疗、预防或改善正寻求减轻的病状的给药方案可根据多种因素改变。这些因素包括个体罹患的呼吸系统病症的类型和支气管收缩或炎症的类型以及个体的年龄、体重、性别、饮食和医学病状。因此，在一些情况下，实际上采用的给药方案可变，且在一些实施例中，与本文阐述的给药方案有偏差。
[0585] 对于本文所述的组合疗法，共投与化合物的剂量视所采用的辅药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病状等而变化。在其它实施例中，当本文提供的化合物与一种或一种以上生物活性剂共投与时，与生物活性剂同时投与或依次投与。如果依次投与，那么主治医师决定投与蛋白质与生物活性剂组合的适当顺序。
[0586] 在组合疗法中，按任何顺序或甚至同时投与多种治疗剂(其中一种是本文所述化合物之一)。如果投药是同时的，那么仅举例来说，多种治疗剂以单个统一的形式提供或多个形式提供(例如单个丸剂或两个独立的丸剂)。在一实施例中，一种治疗剂以多剂量提供，且在另一实施例中，两种(或存在时两种以上)治疗剂以多剂量提供。在一些非同时投与的实施例中，多剂量之间的时间从0周以上至4周以下不等。另外，在组合方法中，组合物和调配物不限于仅使用两种药剂；也设想使用多种治疗剂的组合。
[0587] 在其它实施例中，本文所述的DP2拮抗剂与提供患者额外或协同益处的程序组合使用。仅举例来说，预期患者在本文所述的方法中获得治疗和/或预防益处，其中本文所述的DP2拮抗剂和/或与其它治疗剂的组合与基因检测组合以确定个体是否为已知与某些疾病或病状相关的突变基因的携带者。
[0588] 本文所述的DP2拮抗剂和组合疗法是在疾病或病状出现之前、期间或之后投与，且投与含化合物的组合物的时间可变。因此，在一实施例中，使用本文所述的化合物作为预防剂，且连续投与具有发展病状或疾病倾向的个体以预防疾病或病状出现。在另一实施例中，化合物和组合物在症状发作期间或症状发作后尽快投与个体。化合物的投与在症状发作头48小时内启动，优选在症状发作头48小时内、更优选在症状发作头6小时内且最优选在症状发作3小时内启动。最初经由任何切实可行的途径投药，诸如通过静脉内注射、快速注射、经5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊、经皮贴片、经颊传递等或其组合。在具体实施例中，在检测到或怀疑疾病或病状发作后，尽快投与本文所述的化合物，且持续一段治疗所述疾病所必需的时间，诸如约1个月到约3个月。在一些实施例中，有效治疗所需的时间长度可变，且调节治疗时间长度以适合各个体的具体需要。举例来说，在具体实施例中，投与本文所述的化合物或含所述化合物的调配物持续至少2周、约1个月至约5年、或约1个月至约3年。
[0589] 举例来说，本文涵盖组合本文所述的DP2拮抗剂与作用于PGD2合成路径中的相同点或其它点的PGD2合成抑制剂或PGD2受体拮抗剂的疗法用于治疗PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状。另外，举例来说，本文涵盖组合本文所述的DP2拮抗剂与炎症抑制剂的疗法用于治疗PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状。
[0590] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法包括投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与消炎剂的组合，所述消炎剂包括(但不限于)非类固醇消炎药(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素)。消炎剂包括(但不限于)：奥湿克(arthrotec)、美沙拉秦(mesalamine)、奥腊耳甘(auralglan)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、奥沙普秦(daypro)、依托度酸(etodolac)、甲灭酸(ponstan)和琥钠甲强龙(solumedrol)；非类固醇消炎剂；皮质类固醇；和白三烯路径调节剂(例如孟鲁司特、齐留通)。
[0591] 仅举例来说，哮喘是以肺嗜酸性粒细胞增多和气道过度反应为特征的慢性发炎性疾病。在患哮喘的患者中，PGD2从肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中释放。PGD2涉及气道平滑肌收缩、血管渗透性和粘液分泌增加，且据报导吸引和活化哮喘患者气道中的发炎性细胞。因此，在本文所述的另一实施例中，治疗呼吸系统疾病的方法包括投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与消炎剂的组合。
[0592] NSAID包括(但不限于)阿司匹林(aspirin)、水杨酸(salicylic acid)、龙胆酸(gentisicacid)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、水杨酸胆碱
(choline salicylate)、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁(magnesium salicylate)、水杨酸钠(sodiumsalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、氟联苯布洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酪洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氧芬那酸(meclofenamate)、甲氧芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美侬西康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(诸如但不限于塞内昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布
(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398)。
(choline salicylate)、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁(magnesium salicylate)、水杨酸钠(sodiumsalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、氟联苯布洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酪洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氧芬那酸(meclofenamate)、甲氧芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美侬西康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(诸如但不限于塞内昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布
(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398)。
[0593] 皮质类固醇，包括(但不限于)倍他米松(betamethasone/Celestone)、强的松(prednisone/Deltasone)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮(aldosterone)、
安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布
地缩松(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松
(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、脱氧皮质酮(desoxycortone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟
泼尼酯(difluprednate)、氟氯龙(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、
氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟 可丁(fluocortin)、
氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼
尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈
德(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(hydrocortisone/
cortisol)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、醋丙酸甲基泼尼松龙(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松(mometasone
furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、强的松/泼尼松龙(prednisone/prednisolone)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)和乌倍他索(ulobetasol)。
安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布
地缩松(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松
(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、脱氧皮质酮(desoxycortone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟
泼尼酯(difluprednate)、氟氯龙(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、
氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟 可丁(fluocortin)、
氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼
尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈
德(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(hydrocortisone/
cortisol)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、醋丙酸甲基泼尼松龙(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松(mometasone
furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、强的松/泼尼松龙(prednisone/prednisolone)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)和乌倍他索(ulobetasol)。
[0594] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法包括投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与NSAID和NO供体或NSAID和质子泵抑制剂的组合组合。
[0595] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法包括投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与其它PGD2受体拮抗剂的组合，所述PGD2受体拮抗剂包括(但不限于)DP1受体拮抗剂和TP受体拮抗剂。在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法包括投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与DP1受体拮抗剂的组合。DP1受体拮抗剂包括(但不限于)BWA868C(舍里夫(Sharif)等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol)，2000年11月；131(6)：1025-38)、MK-0524(斯里诺(Sturino)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2007，50，794-806和陈(Cheng)等人，PNAS，2006年4月25日；103(17)：6682-7)和S-5751(阿里穆拉(Arimura)等人，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，2001年8月；298(2)：411-9)。对于一些患者，使用所述组合治疗的最适当的调配物或方法取决于PGD2依赖性或PGD2介导的病症的类型、DP2拮抗剂作用于治疗病症的时期和/或DP1受体拮抗剂作用于阻止DP1受体活性的时期。仅举例来说，本文所述的一些实施例提供所述组合治疗用于治疗罹患诸如哮喘和鼻炎等呼吸系统病症的患者。
[0596] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法包括投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与TP受体拮抗剂的组合。TP受体拮抗TM剂包括(但不限于)雷马曲班(Ramatroban)(“Bayer ”)、GR32191(比斯利(Beasley)等人，应用生理学杂志(J.Appl Physiol)，1989年4月；66(4)：1685-93)、ICI192605(伯斯马(Boersma)等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol)，1999年12月；128(7)：1505-12)和其衍生物或类似物。所述组合可用于治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病症，包括呼吸系统病症。
[0597] 在一实施例中，共投与DP2受体拮抗剂与DP1受体拮抗剂或TP受体拮抗剂具有优于投与单独DP2拮抗剂、DP1拮抗剂或TP拮抗剂所获得的益处的治疗益处。在实质性抑制PGD2活性具有不想要的效果的情况下，通过改善促发炎激动剂的作用与阻断DP1受体、TP受体和/或DP2受体的组合部分抑制这一路径可获得实质性治疗益处，尤其对于呼吸系统疾病来说。
[0598] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病(诸如增殖性病症，包括癌症)的方法包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自阿莱珠单抗；三氧化二砷；天冬酰胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)；贝伐单抗；西妥昔单抗；铂基化合物，诸如顺铂；克拉屈滨；柔红霉素/阿霉素/伊达比星；伊立替康；氟达拉滨；5-氟尿嘧啶；吉妥单抗；甲氨喋呤；
TM
Paclitaxel ；紫杉醇；替莫唑胺；硫鸟嘌呤；或以下各类药物，包括激素(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)；干扰素，诸如α干扰素；氮芥，诸如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺；视黄素，诸如维甲酸；拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康或拓朴替康；
酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼或伊马替尼；或治疗所述疗法诱发的病征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
TM
Paclitaxel ；紫杉醇；替莫唑胺；硫鸟嘌呤；或以下各类药物，包括激素(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)；干扰素，诸如α干扰素；氮芥，诸如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺；视黄素，诸如维甲酸；拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康或拓朴替康；
酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼或伊马替尼；或治疗所述疗法诱发的病征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
[0599] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如移植器官或组织或细胞的疗法)包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自硫唑嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素、达利珠单抗、霉酚酸酯、OKT3、雷帕霉素、他克莫司、抗胸腺细胞免疫球蛋白。
[0600] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病(诸如动脉粥样硬化)的方法包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自HMG-CoA还原酶抑制剂(例如士他汀(statin)，呈其内酯化或二羟基开环酸和其医药上可接受的盐和酯形式，包括(但不限于)洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀(simvastatin)；二羟基开环酸辛伐他汀，尤其其铵盐或钙盐；普伐他汀(pravastatin)，尤其其钠盐；氟伐他汀(fluvastatin)，尤其其钠盐；阿托伐他汀(atorvastatin)，尤其其钙盐；尼伐他汀(nisvastatin)，也称为NK-104；罗素他汀(rosuvastatin))；具有脂质改变作用与其它医药活性的试剂；HMG-CoA合成酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽替米贝(ezetimibe)；胆固醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂，例如JTT-705和CP529，414；角鯊烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合酶抑制剂)；酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选
择性抑制剂以及ACAT-1和ACAT-2的双重抑制剂；微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(MTP)抑制剂；丙丁酚(probucol)；烟酸；胆酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人类过氧化酶体增殖剂活化受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮类(glitazones)的化合物，例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)且包括彼等包括在称为噻唑烷二酮结构类别内的化合物以及彼等在噻唑烷二酮结构类别以外的PPARγ激动剂；PPARα激动剂，诸如氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)，包括微米尺寸化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂，诸如5-[(2，
4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰
胺，称为KRP-297；维生素B6(也称为吡哆醇)和其医药上可接受的盐，诸如盐酸盐；维生素B12(也称为氰钴素)；叶酸或其医药上可接受的盐或酯，诸如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素，诸如维生素C和维生素E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管收缩素II拮抗
剂，诸如洛沙坦(losartan)；血管收缩素转化酶抑制剂，诸如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂，诸如硝苯吡啶和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelian antagonist)；增强ABC1基因表达的试剂；FXR和LXR配体(包括抑制
剂与激动剂)；双膦酸盐化合物，诸如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂，诸如罗非昔布(rofecoxib)和塞内昔布(celecoxib)。
择性抑制剂以及ACAT-1和ACAT-2的双重抑制剂；微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(MTP)抑制剂；丙丁酚(probucol)；烟酸；胆酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人类过氧化酶体增殖剂活化受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮类(glitazones)的化合物，例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)且包括彼等包括在称为噻唑烷二酮结构类别内的化合物以及彼等在噻唑烷二酮结构类别以外的PPARγ激动剂；PPARα激动剂，诸如氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)，包括微米尺寸化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂，诸如5-[(2，
4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰
胺，称为KRP-297；维生素B6(也称为吡哆醇)和其医药上可接受的盐，诸如盐酸盐；维生素B12(也称为氰钴素)；叶酸或其医药上可接受的盐或酯，诸如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素，诸如维生素C和维生素E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管收缩素II拮抗
剂，诸如洛沙坦(losartan)；血管收缩素转化酶抑制剂，诸如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂，诸如硝苯吡啶和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelian antagonist)；增强ABC1基因表达的试剂；FXR和LXR配体(包括抑制
剂与激动剂)；双膦酸盐化合物，诸如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂，诸如罗非昔布(rofecoxib)和塞内昔布(celecoxib)。
[0601] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如中风疗法)包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自COX-2抑制剂；一氧化氮合成酶抑制剂，诸如N-(3-(氨基甲基)苯甲基)乙脒；Rho激酶抑制剂，诸如法舒地尔(fasudil)；血管收缩素II 1型受体拮抗剂，包括坎地沙坦(candesartan)、洛沙坦、伊贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；肝糖合成酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻断剂，包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂，包括SKB
239063；血栓素AX-合成酶抑制剂，包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；士他汀(HMG CoA还原酶抑制剂)，包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开环酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗素他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧TM
化剂，诸如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOX 、胞磷胆碱和米诺环素(minicycline)和反应性星形细胞抑制剂，诸如(2R)-2-丙基辛酸；β肾上腺素阻断剂，诸如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、品多洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂，包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，诸如曲索罗地(traxoprodil)；5-HT1A激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗凝剂，诸如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药剂，诸如依那普利(enalapril)；血管扩张剂，诸如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；CETP抑制剂；GABA 5反向激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
239063；血栓素AX-合成酶抑制剂，包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；士他汀(HMG CoA还原酶抑制剂)，包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开环酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗素他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧TM
化剂，诸如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOX 、胞磷胆碱和米诺环素(minicycline)和反应性星形细胞抑制剂，诸如(2R)-2-丙基辛酸；β肾上腺素阻断剂，诸如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、品多洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂，包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，诸如曲索罗地(traxoprodil)；5-HT1A激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗凝剂，诸如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药剂，诸如依那普利(enalapril)；血管扩张剂，诸如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；CETP抑制剂；GABA 5反向激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
[0602] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如肺纤维化疗法)包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自消炎剂，诸如皮质类固醇、硫唑嘌呤或环磷酰胺。
[0603] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如间质性膀胱炎疗法)包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自二甲亚砜、奥马珠单抗和多硫酸戊聚糖。
[0604] 在本文所述的另一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如骨病症疗法)包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自矿物、维生素、双膦酸盐、促蛋白合成类固醇、甲状旁腺激素或类似物和组织蛋白酶K抑制剂。
[0605] 在本文所述的又一实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如呼吸系统病症(例如哮喘、COPD和鼻炎)疗法)包含投与患者本文所述
的化合物、医药组合物或药物与至少一种呼吸系统药剂的组合。呼吸系统药剂包括
(但不限于)支气管扩张剂(例如拟交感神经剂和黄嘌呤衍生物)、白三烯受体拮抗
剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻用减充血剂、呼吸系统酶、肺表面活性剂、抗组胺剂(例如美吡拉敏(Mepyramine/pyrilamine)、安他唑啉(Antazoline)、苯海拉
明(Diphenhydramine)、卡比沙明(Carbinoxamine)、多西拉敏(Doxylamine)、氯马斯
汀(Clemastine)、茶苯海明(Dimenhydrinate)、非尼拉敏(Pheniramine)、氯苯那敏
(Chlorphenamine/chlorpheniramine)、右旋氯苯那敏(Dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(Brompheniramine)、曲普立定(Triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、赛克力嗪(Cyclizine)、氯环嗪(Chlorcyclizine)、羟嗪(Hydroxyzine)、美克利嗪(Meclizine)、洛拉他啶(loratadine)、地氯雷他定(desloratidine)、异丙嗪(Promethazine)、阿利马嗪(Alimemazine/trimeprazine)、赛庚啶(Cyproheptadine)、阿扎他啶(Azatadine)、酮替酚(Ketotifen)、阿伐斯汀(Acrivastine)、阿司咪唑(Astemizole)、西替利嗪(Cetirizine)、咪唑斯汀(Mizolastine)、特非那定(Terfenadine)、氮卓司汀(Azelastine)、左卡巴斯汀(Levocabastine)、奥洛他定(Olopatadine)、左西替利嗪(Levocetirizine)、非索非那定(Fexofenadine))、溶粘蛋白剂(mucolytics)、皮质类固醇(corticosteroids)、糖皮质激素(glucocorticoids)、抗胆碱药(anticholinergics)、止咳剂(antitussives)、止痛剂(analgesics)、祛痰剂(expectorants)、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、福莫特罗(fomoterol)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地缩松(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻
黄 碱 (pseudoephedrine)、茶 碱(theophylline)、孟 鲁 司 特 (montelukast)、扎 鲁司特(zafirlukast)、普鲁司特(pranlukast)、托鲁司特(tomelukast)、安倍生坦
(ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列环素(treprostinil)、吡非尼酮(pirfenidone)、FLAP抑制剂、FLAP调节剂、5-LO抑制剂、BLT1受体拮抗剂和BLT2受体拮抗剂。
的化合物、医药组合物或药物与至少一种呼吸系统药剂的组合。呼吸系统药剂包括
(但不限于)支气管扩张剂(例如拟交感神经剂和黄嘌呤衍生物)、白三烯受体拮抗
剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻用减充血剂、呼吸系统酶、肺表面活性剂、抗组胺剂(例如美吡拉敏(Mepyramine/pyrilamine)、安他唑啉(Antazoline)、苯海拉
明(Diphenhydramine)、卡比沙明(Carbinoxamine)、多西拉敏(Doxylamine)、氯马斯
汀(Clemastine)、茶苯海明(Dimenhydrinate)、非尼拉敏(Pheniramine)、氯苯那敏
(Chlorphenamine/chlorpheniramine)、右旋氯苯那敏(Dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(Brompheniramine)、曲普立定(Triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、赛克力嗪(Cyclizine)、氯环嗪(Chlorcyclizine)、羟嗪(Hydroxyzine)、美克利嗪(Meclizine)、洛拉他啶(loratadine)、地氯雷他定(desloratidine)、异丙嗪(Promethazine)、阿利马嗪(Alimemazine/trimeprazine)、赛庚啶(Cyproheptadine)、阿扎他啶(Azatadine)、酮替酚(Ketotifen)、阿伐斯汀(Acrivastine)、阿司咪唑(Astemizole)、西替利嗪(Cetirizine)、咪唑斯汀(Mizolastine)、特非那定(Terfenadine)、氮卓司汀(Azelastine)、左卡巴斯汀(Levocabastine)、奥洛他定(Olopatadine)、左西替利嗪(Levocetirizine)、非索非那定(Fexofenadine))、溶粘蛋白剂(mucolytics)、皮质类固醇(corticosteroids)、糖皮质激素(glucocorticoids)、抗胆碱药(anticholinergics)、止咳剂(antitussives)、止痛剂(analgesics)、祛痰剂(expectorants)、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、福莫特罗(fomoterol)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地缩松(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻
黄 碱 (pseudoephedrine)、茶 碱(theophylline)、孟 鲁 司 特 (montelukast)、扎 鲁司特(zafirlukast)、普鲁司特(pranlukast)、托鲁司特(tomelukast)、安倍生坦
(ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列环素(treprostinil)、吡非尼酮(pirfenidone)、FLAP抑制剂、FLAP调节剂、5-LO抑制剂、BLT1受体拮抗剂和BLT2受体拮抗剂。
[0606] 在本文所述的一具体实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如哮喘和/或COPD疗法)包含投与患者消炎剂。在某些实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如哮喘和/或COPD疗法)包含投与患者本文所
述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，所述药剂选自(但不限于)肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张剂、糖皮质激素、白三烯改性剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤、抗胆碱药、β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β-2激动剂包括(但不限于)短效β-2激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol/
albuterol)、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗和甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate))和长效β-2激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括(但不限于)3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡
啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二
甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、DG-031(BAY-x1005)和US 2007/0225285、US 2007/0219206、US 2007/0173508、US 2007/0123522和US 2007/0105866(各以引用的方式并入本文中)中可见的化合物。糖皮质激素包括(但不限于)倍氯米松、布地缩松、环索奈德、氟替卡松和莫米松。抗胆碱药包括(但不限于)异丙托铵(ipratropium)和噻托品(tiotropium)。
肥大细胞稳定剂包括(但不限于)色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。
黄嘌呤类包括(但不限于)氨茶碱(amminophylline)、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括(但不限于)孟鲁司特、托鲁司特、普鲁司特和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括(但不限于)齐留通、VIA-2291(ABT761)、MK-0633、CJ-13，610(PF-4191834)、AZ-4407和ZD-2138以及US 2007/0149579、WO2007/016784中可见的化合物。
述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，所述药剂选自(但不限于)肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张剂、糖皮质激素、白三烯改性剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤、抗胆碱药、β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β-2激动剂包括(但不限于)短效β-2激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol/
albuterol)、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗和甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate))和长效β-2激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括(但不限于)3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡
啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二
甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、DG-031(BAY-x1005)和US 2007/0225285、US 2007/0219206、US 2007/0173508、US 2007/0123522和US 2007/0105866(各以引用的方式并入本文中)中可见的化合物。糖皮质激素包括(但不限于)倍氯米松、布地缩松、环索奈德、氟替卡松和莫米松。抗胆碱药包括(但不限于)异丙托铵(ipratropium)和噻托品(tiotropium)。
肥大细胞稳定剂包括(但不限于)色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。
黄嘌呤类包括(但不限于)氨茶碱(amminophylline)、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括(但不限于)孟鲁司特、托鲁司特、普鲁司特和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括(但不限于)齐留通、VIA-2291(ABT761)、MK-0633、CJ-13，610(PF-4191834)、AZ-4407和ZD-2138以及US 2007/0149579、WO2007/016784中可见的化合物。
[0607] 在本文所述的另一具体实施例中，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法(诸如鼻炎疗法)包含投与患者本文所述的化合物、医药组合物或药物与至少另一种药剂的组合，仅举例来说，所述药剂选自抗组胺剂、白三烯拮抗剂、皮质类固醇和减充血剂。白三烯拮抗剂包括(但不限于)孟鲁司特、托鲁司特、普鲁司特和扎鲁司特。
[0608] 另一方面，治疗PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法包括投与本文所述的DP2拮抗剂与其它药剂的组合以治疗呼吸系统疾病或病状。用于治疗呼吸系统病状和病症(诸如(但不限于)哮喘)的治疗剂包括诸如(但不限于)：糖皮质激素，诸如环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和曲安西龙；白三烯改性剂，诸如孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特和齐留通；肥大细胞稳定剂，诸如色甘酸盐(咳乐(cromolyn))和奈多罗米；抗毒蕈碱/抗胆碱药，诸如异丙托铵、氧托铵(oxitropium)和噻托品；甲基黄嘌呤类，诸如茶碱和氨茶碱；抗组胺剂，诸如美吡拉敏、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏、右旋氯苯那敏、溴苯那敏、曲普立定、赛克力嗪、氯环嗪、羟嗪、美克利嗪、异丙嗪、阿利马嗪、赛庚啶、阿扎他啶、酮替酚、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、洛拉他啶、咪唑斯汀、特非那定、非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定；奥马珠单抗、IgE阻断剂；β2-肾上腺素受体激动剂，诸如短效β2-肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、甲磺酸比托特罗；和长效β2-肾上腺素受体激动剂，诸如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗。
[0609] 一方面，投与本文所述的DP2拮抗剂与一种或一种以上用于治疗用于治疗哮喘的药剂的组合，所述药剂包括(但不限于)：组合吸入剂(氟替卡松与沙美特罗经口吸入剂)(例如舒利迭(Advair)))；吸入型β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇雾化溶液；福莫特罗、异丙肾上腺素经口吸入剂；左旋沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入剂；乙酸吡布特罗经口吸入剂；沙美特罗气溶胶吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入型皮质类固醇(倍氯米松经口吸入剂；布地缩松吸入溶液；布地缩松吸入剂；氟尼缩松经口吸入剂；氟替卡松吸入气溶胶；经口吸入型氟替卡松散剂；莫米松吸入散剂；曲安西龙经口吸入剂)；白三烯改性剂(孟鲁司特；扎鲁司特；普鲁司特；托鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(咳乐吸入剂；奈多罗米经口吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；间羟异丙肾上腺素；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
[0610] 一方面，投与本文所述的DP2拮抗剂与一种或一种以上用于治疗过敏的药剂的组合，所述药剂包括(但不限于)：抗组胺剂与减充血剂组合(西替利嗪与伪麻黄碱；地氯雷他定与伪麻黄碱ER；非索非那定与伪麻黄碱；洛拉他啶与伪麻黄碱)；抗组胺剂(氮卓司汀鼻用喷雾；溴苯那敏、溴苯那敏口服悬浮液；卡比沙明；西替利嗪、氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右旋氯苯那敏ER；右旋氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服液；非索非那定；洛拉他啶；异丙嗪)；减充血剂(伪麻黄碱)；白三烯改性剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒剂)；鼻用抗胆碱药(异丙托铵)；鼻用皮质类固醇(倍氯米松鼻用吸入剂；布地缩松鼻用吸入剂；氟尼缩松鼻用吸入剂；氟替卡松鼻用吸入剂；莫米松鼻用喷雾；曲安西龙鼻用吸入剂；曲安西龙鼻用喷雾)；鼻用减充血剂(苯肾上腺素)；鼻用肥大细胞稳定剂(咳乐鼻用喷雾)。
[0611] 一方面，投与本文所述的DP2拮抗剂与一种或一种以上用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药剂的组合，所述药剂包括(但不限于)：抗胆碱药-异丙托溴铵口服吸入剂)；组合吸入剂(沙丁胺醇与异丙托铵(例如可必特(Combivent)、杜奈伯(DuoNeb))；氟替卡松与沙美特罗经口吸入剂)(例如舒利迭(Advair)))；皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲基泼尼松龙；泼尼松龙液体；强的松口服液；曲安西龙口服液)；吸入型β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇雾化溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入剂；左旋沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入剂；乙酸吡布特罗口服吸入剂；沙美特罗气溶胶吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入型皮质类固醇(倍氯米松口服吸入剂；布地缩松吸入溶液；布地缩松吸入剂；氟尼缩松口服吸入剂；氟替卡松吸入气溶胶；口服吸入型氟替卡松散剂；曲安西龙口服吸入剂)；溶粘蛋白剂(愈创甘油醚(guaifenesin))；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；间羟异丙肾上腺素；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
[0612] 在一实施例中，投与患者本文所述的DP2拮抗剂与吸入皮质类固醇的组合。
[0613] 在一实施例中，投与患者本文所述的DP2拮抗剂与β2-肾上腺素受体激动剂的组合。在一实施例中，投与患者本文所述的DP2拮抗剂与短效β2-肾上腺素受体激动剂的组合。在一实施例中，投与患者本文所述的DP2拮抗剂与长效β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
[0614] 如本文所论述，投与任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物是设计用于拮抗DP2的活性。举例来说，在具体实施例中，投与DP2抑制剂减少PGD2在个体体内引发的信号转导。
[0615] 因此，根据一方面，本文所述的方法包括诊断或确定患者是否罹患PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病状，所述方法是投与个体任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物或包括任何式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物的医药组合物或药物，和确定患者是否应答所述治疗。
[0616] 试剂盒/制品
[0617] 对于在本文所述的治疗应用中的使用，本文还描述试剂盒和制品。所述试剂盒可包含经划分以容纳一个或一个以上诸如小瓶、管等容器的承载器、包装或容器，各所述容器包含待用于本文所述的方法中的一个独立元件。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由任何包括例如玻璃或塑料的可接受材料形成。
[0618] 举例来说，容器可包含一种或一种以上本文所述的化合物，任选地与本文所揭示的另一药剂一起存于组合物中或与所述另一药剂组合。容器任选地具有无菌存取口(例如容器可为具有可由皮下注射针穿孔的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。所述试剂盒任选地包含化合物和与其在本文所述的方法中的使用相关的鉴别描述或标签或说明书。
[0619] 从商业和使用者使用本文所述化合物的观点来看，希望试剂盒通常应包含一个或一个以上额外容器，各具有一种或一种以上各种材料(诸如任选地呈浓缩形式的试剂，和/或装置)。所述材料的非限制性实例包括(但不限于)缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；承载器、包装、容器、列出内含物的小瓶和/或管标签和/或使用说明书和含使用说明书的包装插页(package insert)。通常还将包括一套说明书。
[0620] 标签可位于容器上或附随于容器。当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模制或蚀刻于容器本身时，标签可位于容器上；当标签存在于还容纳容器的贮器或承载器内部时，其可附随于容器，例如包装插页。标签可用于指明内含物将用于特定的治疗应用。标签还可指明内含物的使用说明，诸如在本文所述的方法中的使用说明。
[0621] 实例
[0622] 这些实例仅出于说明性目的提供且不打算限制本文提供的权利要求书的范围。在以下实例中，M+H(或M+23)是指所获得的质谱数据，其中M表示分子离子峰。
[0623] 实例1：合成{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-1)
[0624]
[0625] 步骤1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
[0626] 向(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(5.226g，21.32mmol)的MeOH(52mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.1mL，42.65mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即浓缩混合物，然后用CH2Cl2和1N NaOH水溶液稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取，且用H2O洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0627]
[0628] 步骤2：[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯
[0629] 在N2下，将(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(5.1g，19.68mmol)、双联频哪醇硼酸酯(6.54g，25.59mmol)和乙酸钾(5.80g，59.05mmol)组合于DMF(100mL)中。用N2冲洗溶液，然后加入(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.805g，0.98mmol)，且加热反应到85℃后过夜。16小时后，仍观察到起始物质，所以再加入(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.808g，0.98mmol)，且在85℃下搅拌反应过夜。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即冷却混合物到室温并浓缩。在EtOAc与H2O之间分配残余物并经硅藻土过滤。分离水层并用EtOAc萃取，且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0630]
[0631] 步骤3：2-溴-5-三氟甲基-苯甲醛
[0632] 向(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(2.216g，8.69mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(2.051g，17.38mmol)于CH2Cl2(44mL)和MeCN(2.2mL)中的溶液中加入四丙基高钌酸铵(0.311g，0.87mmol)，且在室温下搅拌反应20分钟。一旦由分析tlc可知无起始物质，即浓缩混合物并利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
[0633]
[0634] 步骤4：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0635] 在N2下，将2-溴-5-三氟甲基-苯甲醛(4.152g，16.41mmol)、[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯(4.988g，16.41mmol)和碳酸钾(5.67g，41.03mmol)组合于DME(40mL)和H2O(20mL)中。用N2冲洗混合物，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(1.9g，1,64mmol)，且加热反应到90℃后维持10小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即冷却混合物到室温并用CH2Cl2和H2O稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0636]
[0637] 步骤5：(6-甲氧基-2′-甲氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0638] 依次向(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.228g，0.65mmol)和甲胺(2M THF溶液；0.5mL，0.84mmol)的CH2Cl2(3.4mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.061g，0.97mmol)和乙酸(1滴)。在室温下搅拌反应过夜，直到由分析性LCMS可知无起始物质。用饱和NaHCO3水溶液中和溶液且用CH2Cl2萃取，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0639]
[0640] 步骤6：{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0641] 向(6-甲氧基-2′-甲氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.114g，0.31mmol)和三乙胺(0.05mL，0.34mmol)的CH2Cl2(1.2mL)溶液中加入乙酰氯(0.02mL，0.34mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0642]
[0643] 步骤7：{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0644] 将{2′-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯(0.038g，0.09mmol)溶解于THF(0.38mL)、MeOH(0.3mL)和1N NaOH
水溶液(0.2mL)中，且在室温下搅拌混合物1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物。合并想要的部份，浓缩，且用CH2Cl2稀释分离的物质并用饱和NaHCO3水溶液中和。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。酸化水层并用EtOAc萃取，且浓缩有机层，得到额外的产物。M+H为396。
水溶液(0.2mL)中，且在室温下搅拌混合物1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物。合并想要的部份，浓缩，且用CH2Cl2稀释分离的物质并用饱和NaHCO3水溶液中和。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。酸化水层并用EtOAc萃取，且浓缩有机层，得到额外的产物。M+H为396。
[0645] 实例2：合成{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-2)
[0646]
[0647] 步骤1：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0648] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙胺(2M THF溶液)。
[0649]
[0650] 步骤2：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0651] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0652]
[0653] 步骤3：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0654] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为410。
[0655] 实例3：合成(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-3)
[0656]
[0657] 步骤1：{2′-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0658] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和新戊胺。
[0659]
[0660] 步骤2：(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0661] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0662]
[0663] 步骤3：(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0664] 将(2′-{[乙酰基-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.152g，0.33mmol)溶解于THF(1.5mL)、MeOH(1.2mL)和
1N NaOH水溶液(0.72mL)中，且在室温下搅拌混合物4小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和1N HCl水溶液稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。M+H为452。
1N NaOH水溶液(0.72mL)中，且在室温下搅拌混合物4小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和1N HCl水溶液稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。M+H为452。
[0665] 实例4：合成(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-4)
[0666]
[0667] 步骤1：{6-甲氧基-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0668] 在加热和超声波作用下，用乙酸钠(0.061g，0.71mmol)的MeOH(1mL)溶液处理2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(0.101g，0.71mmol)。加入(2一甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.207g，0.59mmol)的MeOH(2mL)溶液，接着加入氰基硼氢化钠(0.069g，1.06mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用H2O淬灭混合物并用CH2Cl2萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.207g，0.59mmol)的MeOH(2mL)溶液，接着加入氰基硼氢化钠(0.069g，1.06mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用H2O淬灭混合物并用CH2Cl2萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0669]
[0670] 步骤2：(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0671] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{6-甲氧基-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0672]
[0673] 步骤3：(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0674] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
M+H为464。
M+H为464。
[0675] 实例5：合成(2′-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-5)
[0676]
[0677] 步骤1：{2′-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0678] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙醇胺。
[0679]
[0680] 步骤2：(2′-{[(2-乙酰氧基-乙基)-乙酰基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0681] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0682]
[0683] 步骤3：(2′-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0684] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(2-乙酰氧基-乙基)-乙酰基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲
酯。M+H为426。
酯。M+H为426。
[0685] 实例6：合成(2′-{(乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-6)
[0686]
[0687] 步骤1：{6-甲氧基-2′-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0688] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和2-甲氧基乙胺。
[0689]
[0690] 步骤2：(2′-{[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0691] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{6-甲氧基-2′-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0692]
[0693] 步骤3：(2′-{[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0694] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为440。
[0695] 实例7：合成(2′-{[乙酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-7)
[0696]
[0697] 步骤1：{2′-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0698] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和N，N-二甲基乙二胺。
[0699]
[0700] 步骤2：(2′-{[乙酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0701] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0702]
[0703] 步骤3：(2′-{[乙酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0704] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-(2′-{[乙酰基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸甲酯。M+H为453。
酸甲酯。M+H为453。
[0705] 实例8：合成{2′-[(乙酰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-8)
[0706]
[0707] 步骤1：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0708] 向(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.301g，0.85mmol)于MeOH(2.4mL)和THF(3mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(1.9mL)，且在室
温下搅拌溶液过夜。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用1N HCl水溶液中和反应并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(50-100％EtOAc的己烷溶液，接着5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
温下搅拌溶液过夜。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用1N HCl水溶液中和反应并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(50-100％EtOAc的己烷溶液，接着5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0709]
[0710] 步骤2：{6-甲氧基-2′-[(甲氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0711] 将甘氨酸甲酯盐酸盐(0.057g，0.44mmol)和乙酸钠(0.038g，0.44mmol)组合于烧瓶中。加入(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(0.099g，0.29mmol)的MeOH(3mL)溶液，接着加入氰基硼氢化钠(0.029g，0.44mmol)，且在室温下搅拌反应3.5小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和H2O稀释混合物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0712]
[0713] 步骤3：{2′-[(乙酰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0714] 将(6-甲氧基-2′-[(甲氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(0.094g，0.23mmol)、乙酰氯(0.03mL，0.46mmol)和三乙胺(0.08mL，
0.57mmol)组合于CH2Cl2(1mL)中，且在室温下搅拌1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即加入1N NaOH水溶液。在室温下搅拌45分钟后，分析性LCMS指示两种酸均水解成游离酸，且因此用1N HCl水溶液中和混合物并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。M+H为440。
0.57mmol)组合于CH2Cl2(1mL)中，且在室温下搅拌1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即加入1N NaOH水溶液。在室温下搅拌45分钟后，分析性LCMS指示两种酸均水解成游离酸，且因此用1N HCl水溶液中和混合物并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。M+H为440。
[0715] 实例9：合成{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-9)
[0716]
[0717] 步骤1：{2′-[(氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0718] 根据实例4步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和甘氨酰胺盐酸盐。
[0719]
[0720] 步骤2：{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0721] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0722]
[0723] 步骤3：{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0724] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-氨甲酰基甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为
439。
439。
[0725] 实例10：合成{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-10)
[0726]
[0727] 步骤1：(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0728] 根据实例1步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸。
[0729]
[0730] 步骤2：[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯
[0731] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和双联频哪醇硼酸酯。
[0732]
[0733] 步骤3：(6-氟-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0734] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-三氟甲基-苯甲醛和[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯；利用制备型HPLC进一步纯化分离的产物。
[0735]
[0736] 步骤4：(2′-乙氨基甲基-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0737] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-氟-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙胺(2M THF溶液)。
[0738]
[0739] 步骤5：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0740] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0741]
[0742] 步骤6：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0743] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为398。
[0744] 实 例11：合 成 (2 ′-{[ 乙 酰 基 -(2，2，2-三 氟 -乙 基 )-氨 基]- 甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-11)
[0745]
[0746] 步骤1：{6-氟-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0747] 根据实例4步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-氟-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐。
[0748]
[0749] 步骤2：(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0750] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{6-氟-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0751]
[0752] 步骤3：(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0753] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为
452。
452。
[0754] 实例12：合成{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-12)
[0755]
[0756] 步骤1：(2′-环丙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0757] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和环丙胺。
[0758]
[0759] 步骤2：{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0760] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-环丙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0761]
[0762] 步骤3：{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0763] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为422。
[0764] 实例13：合成{2′-[((R)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-13)
[0765]
[0766] 步骤1：[2′-((R)-茚满-1-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0767] 根据实例4步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和(R)-(-)-1-氨基茚满。
[0768]
[0769] 步骤2：{2′-[((R)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0770] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-((R)-茚满-1-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0771]
[0772] 步骤3：{2′-[((R)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0773] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[((R)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为498。
[0774] 实例14：合成{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-14)
[0775]
[0776] 步骤1：[2′-((S)-茚满-1-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0777] 根据实例4步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和(S)-(+)-1-氨基茚满。
[0778]
[0779] 步骤2：{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0780] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-((S)-茚满-1-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0781]
[0782] 步骤3：{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0783] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[((S)-乙酰基-茚满-1-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为498。
[0784] 实例15：合成(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-15)
[0785]
[0786] 步骤1：{2′-[((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0787] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇。
[0788]
[0789] 步骤2：(2′-{[乙酰基-(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0790] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0791]
[0792] 步骤3：(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0793] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸甲酯。M+H为514。
酸甲酯。M+H为514。
[0794] 实例16：合成(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-16)
[0795]
[0796] 步骤1：(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0797] 向(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.163g，0.31mmol)和碘甲烷(0.02mL，
0.34mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.015g，0.37mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。一旦由分析性LCMS可知有极少起始物质，即用1N HCl水溶液和CH2Cl2稀释所述溶液。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
0.34mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.015g，0.37mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。一旦由分析性LCMS可知有极少起始物质，即用1N HCl水溶液和CH2Cl2稀释所述溶液。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0798]
[0799] 步骤2：(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0800] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙酰基-((1R，2S)-2-甲氧基-茚满-1-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸甲酯。M+H为528。
酸甲酯。M+H为528。
[0801] 实例17：合成{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-17)
[0802]
[0803] 步骤1：[2′-(茚满-2-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0804] 根据实例4步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和2-氨基茚满盐酸盐。
[0805]
[0806] 步骤2：{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0807] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(茚满-2-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0808]
[0809] 步骤3：{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0810] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为
498。
498。
[0811] 实例18：合成{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-18)
[0812]
[0813] 步骤1：(2′-羟基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0814] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯。
[0815]
[0816] 步骤2：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0817] 根据实例1步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-羟基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
[0818]
[0819] 步骤3：(6-甲氧基-2′-苯基氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0820] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和苯胺。
[0821]
[0822] 步骤4：{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0823] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-甲氧基-2′-苯基氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0824]
[0825] 步骤5：{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0826] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-苯基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为458。
[0827] 实例19：合成{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-19)
[0828]
[0829] 步骤1：[2′-(苯甲氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0830] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和苯甲胺。
[0831]
[0832] 步骤2：{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0833] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(苯甲氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0834]
[0835] 步骤3：{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0836] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-苯甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为472。
[0837] 实例20：合成{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-20)
[0838]
[0839] 步骤1：[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0840] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和2-苯乙胺。
[0841]
[0842] 步骤2：{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0843] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0844]
[0845] 步骤3：{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0846] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为486。
[0847] 实例21：合成2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-21)
[0848]
[0849] 步骤1：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[0850] 向{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯(0.292g，0.69mmol)于MeOH(2.3mL)和THF(2.9mL)的溶液中加入
1N NaOH水溶液(1.7mL)，且在室温下搅拌溶液2小时。用1N HCl水溶液中和混合物，且分离水层并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物溶解于EtOH中，且加入亚硫酰氯(0.11mL，1.51mmol)。搅拌反应30分钟，直到由分析性LCMS可知无起始物质。用饱和NaHCO3水溶液中和所述溶液，且分离水层并用CH2Cl2萃取。用H2O洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
1N NaOH水溶液(1.7mL)，且在室温下搅拌溶液2小时。用1N HCl水溶液中和混合物，且分离水层并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物溶解于EtOH中，且加入亚硫酰氯(0.11mL，1.51mmol)。搅拌反应30分钟，直到由分析性LCMS可知无起始物质。用饱和NaHCO3水溶液中和所述溶液，且分离水层并用CH2Cl2萃取。用H2O洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0851]
[0852] 步骤2：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[0853] 将{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.143g，0.33mmol)和碘甲烷(0.02mL，0.36mmol)组合于THF(1.5mL)中并冷却到-78℃。加入六甲基二硅烷氨基钠(1M THF溶液；0.36mL，0.36mmol)，且在-78℃下搅拌混合物1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用1N HCl水溶液淬灭混合物并用CH2Cl2稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取，且用H2O洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0854]
[0855] 步骤3：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[0856] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。M+H为424。
[0857] 实例22：合成{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-22)
[0858]
[0859] 步骤1：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙醇
[0860] 在0℃下在N2下向2-溴-5-三氟甲基-苯甲醛(1.0g，3.95mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基碘化镁(3M乙醚溶液；2.6mL，7.91mmol)。搅拌反应2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用CH2Cl2稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0861]
[0862] 步骤2：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酮
[0863] 将1-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙醇(0.914g，3.40mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(0.731g，6.24mmol)和四丙基高钌酸铵(0.109g，0.31mmol)组合于CH2Cl2(18mL)和MeCN(0.9mL)中，且在室温下搅拌30分钟。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即经硅藻土过滤混合物并利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[0864]
[0865] 步骤3：(2′-乙酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0866] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酮和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯
基]-乙酸甲酯。
基]-乙酸甲酯。
[0867]
[0868] 步骤4：[2′-(1-乙氨基-乙基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0869] 将(2′-乙酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.222g，0.61mmol)、乙胺(2M THF溶液；0.46mL，0.91mmol)、氰基硼氢化钠(0.058g，0.91mmol)和乙酸(0.05mL，0.91mmol)组合于MeOH(2.2mL)中并加热到60℃后过夜。分析性LCMS显示起始物质剩余，因此在60℃下搅拌反应过周末。一旦由分析性LCMS可知有极少起始物质，即冷却混合物到室温并用饱和NaHCO3水溶液中和。用CH2Cl2萃取所述溶液，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0870]
[0871] 步骤5：{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0872] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(1-乙氨基-乙基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和乙酰氯。
[0873]
[0874] 步骤6：{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0875] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[1-(乙酰基-乙基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为424。
[0876] 实例23：合成{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-23)
[0877]
[0878] 步骤1：{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0879] 向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.091g，0.24mmol)和三乙胺(0.05mL，0.36mmol)于CH2Cl2(1mL)的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.03mL，0.36mmol)，且在室温下搅拌混合物20分钟。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用H2O淬灭反应并用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0880]
[0881] 步骤2：{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0882] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为426。
[0883] 实例24：合成{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-24)
[0884]
[0885] 步骤1：{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0886] 根据实例23步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(苯甲氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和氯甲酸甲酯。
[0887]
[0888] 步骤2：{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0889] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为488。
[0890] 实例25：合成{6-甲氧基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-25)
[0891]
[0892] 步骤1：{6-甲氧基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0893] 根据实例23步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和氯甲酸甲酯。
[0894]
[0895] 步骤2：{6-甲氧基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0896] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：
[0897] {6-甲氧基-2′-[(甲氧基羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为502。
[0898] 实例26：合成{2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-26)
[0899]
[0900] 步骤1：{2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0901] 根据实例23步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(茚满-2-基氨基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯和氯甲酸甲酯。
[0902]
[0903] 步骤2：{2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0904] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：
[0905] {2′-[(茚满-2-基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为514。
[0906] 实例27：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-27)
[0907]
[0908] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0909] 根据实例23步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-甲氧基-2′-甲氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[0910]
[0911] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0912] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为
488。
488。
[0913] 实例28：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-28)
[0914]
[0915] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0916] 根据实例23步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[0917]
[0918] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0919] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为
502。
502。
[0920] 实例29：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-29)
[0921]
[0922] 步骤1：(6-氟-2′-甲氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0923] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-氟-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和甲胺(2M THF溶液)。
[0924]
[0925] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0926] 根据实例23步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-氟-2′-甲氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[0927]
[0928] 步骤3：{2′-[(苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0929] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[{苯甲氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为476。
[0930] 实例30：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-33)
[0931]
[0932] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[0933] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和环丙烷甲酰氯。
[0934]
[0935] 步骤2：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[0936] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为436。
[0937] 实例31：合成(2′-{[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-46)
[0938]
[0939] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[0940] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和甲氧基乙酰氯。
[0941]
[0942] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0943] 在室温下，用1N LiOH水溶液(2mL)处理(2′-{[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.135g，0.31mmol)的
THF(2mL)溶液2小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取3次。干燥合并的有
机层并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为440。
THF(2mL)溶液2小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取3次。干燥合并的有
机层并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为440。
[0944] 实例32：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-96)
[0945]
[0946] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[0947] 在0℃下，向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.207g，0.54mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.19mmol)，接着加入光气(20％甲苯溶液；0.34mL，0.65mmol)，且在0℃下搅拌反应2小时。然后加入苯甲胺(0.09mL，0.81mmol)，且搅拌反应15分钟。加入三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，且搅拌反应1小时。再加入苯甲胺(0.09mL，0.81mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.19mmol)，且搅拌反应3小时，直到由分析性LCMS可知无起始物质。将混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，且分离水层并用CH2Cl2萃取两次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(20-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0948]
[0949] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[0950] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为501。
[0951] 替代合成：在室温下向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(如实例1步骤1中所述制备，但使用EtOH代替MeOH；44.9g，
0.114mol)的CH2Cl2(450mL)溶液中加入三乙胺(24mL，0.17mol)，接着加入异氰酸苯甲酯(16.7mL，0.136mol)，且搅拌反应2小时直到由分析性LCMS可知无起始物质。将混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，且分离水层并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(0-60％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。根据实例1步骤7中所述
的程序水解所述乙酯，得到[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基]-乙酸。
0.114mol)的CH2Cl2(450mL)溶液中加入三乙胺(24mL，0.17mol)，接着加入异氰酸苯甲酯(16.7mL，0.136mol)，且搅拌反应2小时直到由分析性LCMS可知无起始物质。将混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，且分离水层并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(0-60％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。根据实例1步骤7中所述
的程序水解所述乙酯，得到[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟
甲基-联苯-3-基]-乙酸。
[0952] 实例33：合成[2′-(N′-苯甲基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-111)
[0953]
[0954] 步骤1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
[0955] 根据实例1步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：3-溴-4-甲氧基苯基乙酸和乙醇。
[0956]
[0957] 步骤2：[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
[0958] 在N2下，将(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(27.4g，100.3mmol)、双联频哪醇硼酸酯(25.47g，100.3mmol)和乙酸钾(24.6g，250.8mmol)组合于1，4-二噁烷(250mL)中。用N2冲洗溶液，然后加入(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(4.10g，5.02mmol)，且加热反应到110℃后过夜。经硅藻土过滤混合物，且在EtOAc与盐水之间分配。分离水层并用EtOAc萃取两次，且干燥合并的有机层并浓缩。利用硅胶色谱(20-60％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0959]
[0960] 步骤3：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[0961] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[0962]
[0963] 步骤4：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[0964] 依次向(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(1.0g，2.73mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入乙胺(2M THF溶液；5mL，10mmol)和乙酸(0.23mL，
4.09mmol)。然后加入氰基硼氢化钠(0.260g，4.14mmol)，且在室温下搅拌反应并由分析性LCMS监测。反应永不完成，因此浓缩混合物并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-6％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
4.09mmol)。然后加入氰基硼氢化钠(0.260g，4.14mmol)，且在室温下搅拌反应并由分析性LCMS监测。反应永不完成，因此浓缩混合物并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-6％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[0965]
[0966] 步骤5：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[0967] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.50g，1.26mmol)和氰基羰亚胺酸二苯酯(0.60g，2.51mmol)组合于MeCN(5mL)中，且在
40℃下搅拌直到由分析性LCMS可知无起始物质。浓缩混合物且利用硅胶色谱(10-40％
EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
40℃下搅拌直到由分析性LCMS可知无起始物质。浓缩混合物且利用硅胶色谱(10-40％
EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[0968]
[0969] 步骤6：2′-(N′-苯甲基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[0970] 将[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(0.10g，0.17mmol)和苯甲胺(0.04mL，0.34mmol)组合于EtOH(1mL)中且加热到60℃。由分析性LCMS监测反应，且再加入苯甲胺(0.04mL，0.34mmol)以推动反应完成。再加入苯甲胺(0.10mL，0.92mmol)，且加热反应总计48小时。将混合物在EtOAc与H2O之间分配，且用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机层，且利用硅胶色谱(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[0971]
[0972] 步骤7：[2′-(N′-苯甲基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[0973] 用氢氧化锂(0.02g，0.5mmol)处理[2′-(N′-苯甲基-N″-氰基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(0.055g，0.1mmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液，且由分析性LCMS监测反应。一旦可知无起始物质，即用EtOAc和H2O稀释混合物。加入柠檬酸以中和溶液到pH 3，且用EtOAc萃取混合物。用H2O洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并从CH2Cl2中浓缩两次，得到标题化合物。M+H为525。
[0974] 实例34：合成(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨基)-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-117)
[0975]
[0976] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[0977] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和(苯硫基)乙酰氯。
[0978]
[0979] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0980] 在室温下，用1N LiOH水溶液(3mL)处理(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.291g，0.53mmol)的
THF(3mL)溶液过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。M+H为518。
THF(3mL)溶液过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。M+H为518。
[0981] 实例35：合成(2′-{[(2-苯磺酰基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-120)
[0982]
[0983] 步骤1：(2′-{[(2-苯磺酰基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[0984] 向(2′-{[乙基-(2-苯硫基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(0.096g，0.19mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲
酸(0.083g，0.37mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。浓缩混合物，且利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。M+H为550。
酸(0.083g，0.37mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。浓缩混合物，且利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。M+H为550。
[0985] 实例36：合成{2″-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4″-三氟甲基-[1，1′；2′，1″]三联苯-4′-基}-乙酸(化合物1-144)
[0986]
[0987] 步骤1：(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸
[0988] 将3-溴-4-甲氧基苯基乙酸(1.3g，5.6mmol)在100℃溴化氢(3mL)和乙酸(3mL)的溶液中加热过夜。然后将混合物在EtOAc与H2O之间分配，且分离水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[0989]
[0990] 步骤2：(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯
[0991] 用硫酸(1mL)处理(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸(5.6mmol)的EtOH(20mL)溶液，且在室温下搅拌过周末。浓缩混合物，得到标题化合物。
[0992]
[0993] 步骤3：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺
[0994] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛和乙胺(2M THF溶液)。
[0995]
[0996] 步骤4：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯
[0997] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和氯甲酸苯甲酯。
[0998]
[0999] 步骤5：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯
[1000] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯和双联频哪醇硼酸酯。
[1001]
[1002] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1003] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯和乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯。
[1004]
[1005] 步骤7：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1006] 向{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.120g，0.23mmol)和碳酸铯(0.090g，0.28mmol)于CH2Cl2中的浆液中加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺)(0.092g，0.26mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。
将混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，且分离水层并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
将混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，且分离水层并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1007]
[1008] 步骤8：{2″-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4″-三氟甲基-[1，1′；2，1″]三联苯-4′-基}-乙酸
[1009] 用N2冲洗{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.11g，0.17mmol)、苯基硼酸(0.023g，
0.19mmol)和碳酸钾(0.070g，0.51mmol)于2∶1DME∶H2O(5mL)中的溶液15分钟。
0.19mmol)和碳酸钾(0.070g，0.51mmol)于2∶1DME∶H2O(5mL)中的溶液15分钟。
[1010] 加入四(三苯基膦)钯(0)(0.020g，0.02mmol)，且再用N2冲洗反应10分钟，然后在90℃下搅拌过夜。将混合物在EtOAc与H2O之间分配，且分离水层并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为548。
[1011] 实例37：合成[2′-({乙基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-149)
[1012]
[1013] 步骤1：(2′-{[(2-氯-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1014] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氯乙酰氯。
[1015]
[1016] 步骤2：[2′-({乙基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1017] 在0℃下向2-甲基咪唑(0.047g，0.57mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.031g，0.78mmol)，且搅拌反应15分钟。将(2′-{[(2-氯-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.52mmol)加
入DMF中，且在室温下搅拌反应1.5小时。分析性LCMS显示许多起始物质剩余，因此加入四丁基碘化铵(0.005g，0.01mmol)，且搅拌反应3小时。分析性LCMS显示不发生变化，因此再加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.031g，0.78mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。将混合物在EtOAc与H2O之间分配，且分离水层并用EtOAc萃取两次。用H2O洗涤合并的有机层三次，然后干燥并浓缩，得到标题化合物。
入DMF中，且在室温下搅拌反应1.5小时。分析性LCMS显示许多起始物质剩余，因此加入四丁基碘化铵(0.005g，0.01mmol)，且搅拌反应3小时。分析性LCMS显示不发生变化，因此再加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.031g，0.78mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。将混合物在EtOAc与H2O之间分配，且分离水层并用EtOAc萃取两次。用H2O洗涤合并的有机层三次，然后干燥并浓缩，得到标题化合物。
[1018]
[1019] 步骤3：[2′-({乙基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1020] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({乙基-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为490。
苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为490。
[1021] 实例38：合成[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-154)
[1022]
[1023] 步骤1：(2-溴-5-硝基-苯基)-甲醇
[1024] 在0℃下向2-溴-5-硝基苯甲酸(5g，20mmol)中加入硼烷四氢呋喃复合物(1MTHF溶液；200mL，200mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液淬灭混合物，得到标题化合物。
[1025]
[1026] 步骤2：2-溴-5-硝基-苯甲醛
[1027] 根据实例1步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-硝基-苯基)-甲醇。
[1028]
[1029] 步骤3：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-硝基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1030] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-硝基-苯甲醛和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[1031]
[1032] 步骤4：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-硝基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1033] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-硝基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1034]
[1035] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-硝基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1036] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-硝基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氯甲酸苯甲酯。
[1037]
[1038] 步骤6：{4′-氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1039] 向{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-硝基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.70g，1.75mmol)的EtOH(70mL)溶液中加入氯化锡(II)(1.97g，
8.75mmol)。加热反应到回流后维持5小时，然后用浓盐酸酸化混合物到pH 1并用EtOAc稀释。经硅藻土过滤所得双相混合物，且分离有机层。用固体NaOH中和水层到pH 7并用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物并过滤，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
8.75mmol)。加热反应到回流后维持5小时，然后用浓盐酸酸化混合物到pH 1并用EtOAc稀释。经硅藻土过滤所得双相混合物，且分离有机层。用固体NaOH中和水层到pH 7并用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物并过滤，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1040]
[1041] 步骤7：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1042] 使{4′-氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.08g，0.2mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.04mL，0.3mmol)与三乙胺在
CH2Cl2中反应，得到标题化合物。
CH2Cl2中反应，得到标题化合物。
[1043]
[1044] 步骤8：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[1045] 用氢氧化锂水解[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯甲酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(0.2mmol)，得到标题化合物。
[1046] 实例39：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-155)
[1047]
[1048] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1049] 使{4′-氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.080g，0.2mmol)、甲烷磺酰氯(0.04mL，0.3mmol)与三乙胺在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。
[1050]
[1051] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1052] 用氢氧化锂水解{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.2mmol)，得到标题化合物。
[1053] 实例40：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-196)
[1054]
[1055] 步骤1：(2′-甲酰基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1056] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和2-甲酰基-5-甲氧基苯基硼酸。
[1057]
[1058] 步骤2：(2′-乙氨基甲基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1059] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1060]
[1061] 步骤3：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1062] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和环丙烷甲酰氯。
[1063]
[1064] 步骤4：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1065] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。
[1066] 实例41：合成[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-202)
[1067]
[1068] 步骤1：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸
[1069] 向3-氟-5-(三氟甲基)苯基乙酸(2.0g，9.0mmol)和苯甲醇(1.9mL，18.0mmol)的NMP(10mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.8g，19.8mmol)，且在120℃下搅拌反应3小时。酸化混合物且用EtOAc萃取，且利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
[1070]
[1071] 步骤2：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯
[1072] 向(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.5g，4.8mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二噁烷(2mL)溶液，且在80℃下搅拌反应1小时。浓缩混合物，且利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
[1073]
[1074] 步骤3：(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯
[1075] 用10％钯/碳(10重量％)处理(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(4.8mmol)的EtOH溶液，且在氢气球下在60℃下搅拌过夜。过滤混合物以去除钯，然后浓缩，得到标题化合物。
[1076]
[1077] 步骤4：(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯
[1078] 依次向(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(0.5g，2.1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(1.4g，4.3mmol)和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺)(0.83g，2.3mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用EtOAc和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1079]
[1080] 步骤5：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-1-乙基-3-甲基-脲
[1081] 依次向(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺(0.5g，1.8mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL，3.5mmol)和异氰酸甲酯(0.121g，2.2mmol)，且在室温下在N2下搅拌反应30分钟。用CH2Cl2和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1082]
[1083] 步 骤6：1- 乙 基-3-甲 基-1-[2-(4，4，5，5-四 甲 基 -[1，3，2]-二 氧 硼 戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲
[1084] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-1-乙基-3-甲基-脲和双联频哪醇硼酸酯。
[1085]
[1086] 步骤7：[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1087] 将(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(0.063g，0.18mmol)、1-乙基-3-甲基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲(0.070g，0.18mmol)、碳酸钾(0.062g，0.45mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.021g，
0.02mmol)组合于2∶1DME∶H2O(3mL)中，且用N2脱气10分钟。然后在90℃下搅拌反应
2小时，直到由分析性LCMS可知无起始物质。冷却混合物到室温，且直接用于水解步骤中。
0.02mmol)组合于2∶1DME∶H2O(3mL)中，且用N2脱气10分钟。然后在90℃下搅拌反应
2小时，直到由分析性LCMS可知无起始物质。冷却混合物到室温，且直接用于水解步骤中。
[1088]
[1089] 步骤8：[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1090] 向[2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯(0.18mmol)中加入1∶1 1N LiOH水溶液：1，4-二噁烷(2mL)，且在室温下搅拌反应30分钟。加入10％HCl水溶液以酸化溶液到pH 3，且用EtOAc萃取混合物。利用硅胶
色谱纯化粗物质，得到标题化合物。M+H为463。
色谱纯化粗物质，得到标题化合物。M+H为463。
[1091] 实例42：合成(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物2-10)
[1092]
[1093] 步骤1：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[1094] 根据实例41步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸和乙醇。
[1095]
[1096] 步骤2：2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
[1097] 在0℃下在N2下向(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯(5.0g，14.8mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.65g，16.3mmol)，且在室温下搅拌混合物15分钟。加入碘甲烷(1mL，16.3mmol)，且由分析性LCMS和tlc监测反应。
用EtOAc和H2O处理后，利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
用EtOAc和H2O处理后，利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
[1098]
[1099] 步骤3：2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸
[1100] 在室温下用1N LiOH水溶液(3mL)处理2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(1.4g，4.0mmol)于2∶2∶1MeOH∶THF∶H2O中的溶液过夜。用10％HCl水溶
液酸化混合物并用EtOAc萃取3次。浓缩合并的有机层，且利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
液酸化混合物并用EtOAc萃取3次。浓缩合并的有机层，且利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
[1101]
[1102] 步骤4：2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酰氯
[1103] 依次向2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.4g，4.0mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙二酰氯(0.76mL，8.0mmol)和3滴DMF。在室温下搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到标题化合物。
[1104]
[1105] 步骤5：(4R，5S)-3-((R)-2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮和(4R，5S)-3-[(S)-2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙
酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮
酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮
[1106] 在-78℃下，向(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(0.644g，3.6mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M THF溶液；1.8mL，4.0mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，缓慢加入2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酰氯(4.0mmol)的THF(10mL)
溶液，且搅拌反应1.5小时。用EtOAc和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到呈分离产物的标题化合物。
溶液，且搅拌反应1.5小时。用EtOAc和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到呈分离产物的标题化合物。
[1107]
[1108] 步骤6：(R)-2-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺
[1109] 根据 实例 41步骤3 中所 述的 程序 使 用以 下起 始物 质 制备：(4R，5S)-3-[(R)-2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑
烷-2-酮。
烷-2-酮。
[1110]
[1111] 步骤7：三氟-甲烷磺酸3-[(R)-1-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-5-三氟甲基-苯酯
[1112] 根据实例41步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(R)-2-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
[1113]
[1114] 步骤8：3-苯甲基-1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-1-乙基-脲
[1115] 在0℃下向(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺(1.5g，5.3mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.7mL，13.3mmol)。然后逐滴加入光气(1.9M甲苯溶液；4.2mL，8.0mmol)，且搅拌反应2小时。依次加入三乙胺(1.48mL，10.6mmol)和苯甲胺(0.87mL，8.0mmol)，且在室温下搅拌反应2.5小时。用CH2Cl2和H2O处理后，利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
[1116]
[1117] 步骤9：3-苯甲基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲
[1118] 在N2下将3-苯甲基-1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-1-乙基-脲(2.0g，4.8mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.7g，7.2mmol)、(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.40g，0.48mmol)和乙酸钾(1.4g，14.4mmol)组合于1，4-二噁烷(20mL)中。用N2冲洗溶液10分钟，且加热反应到80℃后维持3小时。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用EtOAc和盐水处理混合物，且利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
[1119]
[1120] 步骤10：(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺
[1121] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：三氟-甲烷磺酸3-[(R)-1-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-5-三氟甲基-苯酯和3-苯甲
基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲。M+H为670。
基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲。M+H为670。
[1122] 实例43：合成(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-239)
[1123]
[1124] 步骤1：(R)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸
[1125] 在100℃下用5N H2SO4水溶液的1，4二噁烷溶液处理(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯
基-乙基)-丙酰胺(0.08g，0.12mmol)24小时。利用制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物。
基-乙基)-丙酰胺(0.08g，0.12mmol)24小时。利用制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物。
[1126]
[1127] 步骤2：(R)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸甲酯
[1128] 在室温下用2滴硫酸处理(R)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸(0.04g，0.10mmol)的MeOH(2mL)溶液过夜。浓缩混合物，且粗物质直接用于下一步骤中。
[1129]
[1130] 步骤3：(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸甲酯
[1131] 在室温下用三乙胺(0.03mL，0.20mmol)和异氰酸苯甲酯(0.02mL，0.20mmol)处理(R)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸甲酯(0.10mmol)的CH2Cl2溶液2小时。用CH2Cl2和H2O处理混合物，得到标题化合物。
[1132]
[1133] 步骤4：(R)-2-(2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸
[1134] 向(R)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸甲酯(0.036g，0.06mmol)于1∶1THF∶H2O中的溶液中加入氢氧化锂
(0.005g，0.12mmol)和过氧化氢(29％水溶液；0.01mL，0.12mmol)。在室温下搅拌反应过夜，然后用10％HCl水溶液酸化混合物到pH 5。用EtOAc萃取溶液，且利用制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。M+H为553。
(0.005g，0.12mmol)和过氧化氢(29％水溶液；0.01mL，0.12mmol)。在室温下搅拌反应过夜，然后用10％HCl水溶液酸化混合物到pH 5。用EtOAc萃取溶液，且利用制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。M+H为553。
[1135] 实例44：合成(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺(化合物2-11)
[1136]
[1137] 步骤1：(S)-2-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺
[1138] 根据 实例 41步骤3 中所 述的 程序 使 用以 下起 始物 质 制备：(4R，5S)-3-[(S)-2-(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑
烷-2-酮。
烷-2-酮。
[1139]
[1140] 步骤2：三氟-甲烷磺酸3-[(S)-1-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-5-三氟甲基-苯酯
[1141] 根据实例41步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(S)-2-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺)。
[1142]
[1143] 步骤3：(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺
[1144] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：三氟-甲烷磺酸3-[(S)-1-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-5-三氟甲基-苯酯和3-苯甲
基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲。M+H为670。
基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲。M+H为670。
[1145] 实例45：合成(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-240)
[1146]
[1147] 步骤1：(S)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸
[1148] 根据实例43步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-N-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基)-丙酰胺。
[1149]
[1150] 步骤2：(S)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸甲酯
[1151] 根据实例43步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(S)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸。
[1152]
[1153] 步骤3：(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸甲酯
[1154] 根据实例43步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：
[1155] (S)-2-(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸甲酯和异氰酸苯甲酯。
[1156]
[1157] 步骤4：(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸
[1158] 根据实例43步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(S)-2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸甲酯。M+H为553。
[1159] 实例46：合成(4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-256)
[1160]
[1161] 步骤1：5-溴-2-碘-苯甲醛
[1162] 在-78℃下，经5分钟向5-溴-2-碘苯甲腈(7.4g，24.2mmol)的THF(40mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(1M己烷溶液；24.2mL，24.2mmol)，且使反应升温至室温并由分tlc监测。在室温下搅拌过夜后，仍存在起始物质，因此冷却混合物到0℃且再添加二异丁基氢化铝(1M己烷溶液；10.0mL，10.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，由分析tlc可知无起始物质，因此用新制饱和Na2SO4水溶液小心淬灭混合物并用EtOAc稀释。剧烈搅拌混合物1小时，然后经硅藻土过滤。浓缩滤液，且使所得油状物静置固化。将固体在CH2Cl2和1N HCl水溶液中剧烈搅拌，且分离水层并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1163]
[1164] 步骤2：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺
[1165] 向5-溴-2-碘-苯甲醛(5.0g，16.1mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入乙胺(2MMeOH溶液；16mL，24.0mmol)，接着加入乙酸(1.0mL，17.8mmol)，且在室温下搅拌混合物30分钟。然后经5分钟加入氰基硼氢化钠(2.0g，31.8mmol)，且在室温下搅拌反应过周末。浓缩混合物且在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1166]
[1167] 步骤3：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯
[1168] 在室温下用二碳酸酯二叔丁酯(3.12g，14.3mmol)处理(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺(4.05g，11.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液过夜。用CH2Cl2稀释混合物并用
H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1169]
[1170] 步骤4：{4′-溴-2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1171] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊
环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[1172]
[1173] 步骤5：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1174] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{4′-溴-2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯和双联频哪醇硼酸
酯。
酯。
[1175]
[1176] 步骤6：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1177] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯和5-溴-2-乙氧基吡啶。
[1178]
[1179] 步骤7：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐
[1180] 在室温下用4N HCl的1，4-二噁烷(6mL，24.0mmol)溶液处理[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(1.09g，2.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，直到由分析性LCMS可知完全转化。浓缩混合物，得到标题化合物。
[1181]
[1182] 步骤8：(4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1183] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐和氢化肉桂酰
氯。
氯。
[1184]
[1185] 步骤9：(4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸
[1186] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙
酸乙酯。M+H为553。
酸乙酯。M+H为553。
[1187] 实例47：合成(2′-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-100)
[1188]
[1189] 步骤1：(2′-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1190] 向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.096g，0.25mmol)和4-氯苯磺酰氯(0.070g，0.33mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入三乙胺(0.06mL，0.45mmol)，且在室温下搅拌混合物15分钟。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即浓缩溶液并利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[1191]
[1192] 步骤2：(2′-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1193] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为
542。
542。
[1194] 实例48：合成{2′-[(甲烷磺酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-101)
[1195]
[1196] 步骤1：{2′-[(甲烷磺酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1197] 向[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯(0.068g，0.15mmol)和三乙胺(0.02mL，0.16mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.01mL，0.16mmol)，且搅拌混合物1小时。由分析性LCMS得知仍存在起始物质，因此再加入甲烷磺酰氯，且在室温下搅拌反应过夜。20小时后，再加入甲烷磺酰氯和三乙胺以推动反应完成。然后用CH2Cl2和H2O稀释溶液，且分离水层并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1198]
[1199] 步骤2：{2′-[(甲烷磺酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1200] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(甲烷磺酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+23为544。
[1201] 实例49：合成{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-30)
[1202]
[1203] 步骤1：(2′-环丁基氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1204] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和环丁胺。
[1205]
[1206] 步骤2：{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1207] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-环丁氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙酰氯。
[1208]
[1209] 步骤3：{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1210] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为436。
[1211] 实例50：合成{2′-[(乙酰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-31)
[1212]
[1213] 步骤1：(2′-环戊基氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1214] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和环戊胺。
[1215]
[1216] 步骤2：{2′-[(乙酰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1217] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-环戊氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙酰氯。
[1218]
[1219] 步骤3：{2′-[(乙酰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1220] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为450。
[1221] 实例51：合成(2′-{[乙基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-32)
[1222]
[1223] 步骤1：(2′-{[乙基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1224] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.106g，0.28mmol)和三乙胺(0.06mL，0.42mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却到-78℃。
加入三氟乙酸酐(0.06mL，0.42mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入三乙胺和三氟乙酸酐。2小时后，用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
加入三氟乙酸酐(0.06mL，0.42mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入三乙胺和三氟乙酸酐。2小时后，用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1225]
[1226] 步骤2：(2′-{[乙基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1227] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
M+H为464。
M+H为464。
[1228] 实例52：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-34))
[1229]
[1230] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1231] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-环丁基氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[1232]
[1233] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1234] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-环丁基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H
为528。
为528。
[1235] 实例53：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-35)
[1236]
[1237] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1238] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-环戊基氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[1239]
[1240] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1241] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-环戊基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H
为542。
为542。
[1242] 实例54：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-36)
[1243]
[1244] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1245] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-环丙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[1246]
[1247] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1248] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H
为514。
为514。
[1249] 实例55：合成2-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-37)
[1250]
[1251] 在加热下将(2′-{[乙酰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(0.709g，1.46mmol)溶解于1N NaOH水溶液(4mL，
4mmol)中，且在100℃下搅拌1小时。加入乙二醇(10mL)，且在150℃下搅拌反应3小时。
加入氢氧化钠块(0.727g，18.2mmol)，且在150℃下搅拌反应过夜。冷却到室温后，用1N HCl水溶液中和混合物并用CH2Cl2萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物。利用制备型HPLC再纯化分离的物质，得到标题化合物。M+H为440。
4mmol)中，且在100℃下搅拌1小时。加入乙二醇(10mL)，且在150℃下搅拌反应3小时。
加入氢氧化钠块(0.727g，18.2mmol)，且在150℃下搅拌反应过夜。冷却到室温后，用1N HCl水溶液中和混合物并用CH2Cl2萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物。利用制备型HPLC再纯化分离的物质，得到标题化合物。M+H为440。
[1252] 实例56：合成(2′-{[(3，5-二氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-38)
[1253]
[1254] 步骤1：氯甲酸3，5-二氯苯甲酯
[1255] 向3，5-二氯苯甲醇(0.201g，1.06mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入光气(20％甲苯溶液；0.42mL，0.79mmol)，且在室温下搅拌混合物30分钟，得到标题化合物，其直接用于下一步骤中。
[1256]
[1257] 步骤2：(2′-{[(3，5-二氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1258] 向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.101g，0.26mmol)和二异丙基乙胺(0.23mL，1.32mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入氯甲酸3，5-二氯苯甲酯(1.06mmol)的CH2Cl2溶液，且在室温下搅拌反应5分钟。用H2O稀释混合物并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，倾析并浓缩，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1259]
[1260] 步骤3：(2′-{[(3，5-二氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1261] 用1N NaOH水溶液(0.5mL)水解(2′-{[(3，5-二氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.088g，0.15mmol)于
THF(1mL)和MeOH(0.8mL)中的溶液2.5小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用CH2Cl2萃
取。经Na2SO4干燥合并的有机层，倾析并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为571。
THF(1mL)和MeOH(0.8mL)中的溶液2.5小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用CH2Cl2萃
取。经Na2SO4干燥合并的有机层，倾析并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为571。
[1262] 实例57：合成(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-39)
[1263]
[1264] 步骤1：(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1265] 向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.103g，0.27mmol)和三乙胺(0.06mL，0.40mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入氯甲酸
2-氯苯甲酯(0.06mL，0.40mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，倾析并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
2-氯苯甲酯(0.06mL，0.40mmol)，且在室温下搅拌反应1小时。用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，倾析并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1266]
[1267] 步骤2：(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1268] 用1N NaOH水溶液(0.7mL)水解(2′-{[(2-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.27mmol)于THF(1mL)
和MeOH(0.8mL)中的溶液1小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩，得到标题化合物。M+H为536。
和MeOH(0.8mL)中的溶液1小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩，得到标题化合物。M+H为536。
[1269] 实例58：合成(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-40)
[1270]
[1271] 步骤1：氯甲酸3，5-二氟苯甲酯
[1272] 根据实例56步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：3，5-二氟苯甲醇和光气(20％甲苯溶液)。
[1273]
[1274] 步骤2：(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1275] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸3，5-二氟苯甲酯。
[1276]
[1277] 步骤3：(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1278] 根据实例56步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为538。
[1279] 实例59：合成(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-41)
[1280]
[1281] 步骤1：氯甲酸4-氟苯甲酯
[1282] 根据实例56步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：4-氟苯甲醇和光气(20％甲苯溶液)。
[1283]
[1284] 步骤2：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1285] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸4-氟苯甲酯。
[1286]
[1287] 步骤3：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1288] 根据实例56步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸甲酯。M+H为520。
酸甲酯。M+H为520。
[1289] 实例60：合成(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-42)
[1290]
[1291] 步骤1：氯甲酸4-氯苯甲酯
[1292] 根据实例56步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：4-氯苯甲醇和光气(20％甲苯溶液)。
[1293]
[1294] 步骤2：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1295] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸4-氯苯甲酯。
[1296]
[1297] 步骤3：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1298] 根据实例56步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
M+H为536。
M+H为536。
[1299] 实例61：合成(2′-{[(3-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-43)
[1300]
[1301] 步骤1：氯甲酸3-氯苯甲酯
[1302] 根据实例56步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：3-氯苯甲醇和光气(20％甲苯溶液)。
[1303]
[1304] 步骤2：(2′-{[(3-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1305] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基-乙酸甲酯和氯甲酸3-氯苯甲酯。
[1306]
[1307] 步骤3：(2′-{[(3-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1308] 根据实例56步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(3-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
M+H为536。
M+H为536。
[1309] 实例62：合成[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-44)
[1310]
[1311] 步骤1：氯甲酸1-(4-氯苯基)乙酯
[1312] 根据实例56步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：1-(4-氯苯基)乙醇和光气(20％甲苯溶液)。
[1313]
[1314] 步骤2：[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1315] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸1-(4-氯苯基)乙酯。
[1316]
[1317] 步骤3：[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1318] 根据实例56步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({[1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为550。
[1319] 实例63：合成(2′-{[苯甲氧基羰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-49)
[1320]
[1321] 步 骤 1：(2 ′-{[苯 甲 氧 基 羰 基-(2，2，2- 三 氟 -乙 基)-氨 基]- 甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1322] 将{6-氟-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲 基-联苯-3-基}-乙酸甲酯(0.26g，0.62mmol)、氯甲酸苯甲酯(0.13mL，0.93mmol)和三乙胺
(0.13mL，0.93mmol)组合于CH2Cl2(2.1mL)中，且在室温下搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入氯甲酸苯甲酯(0.13mL，0.93mmol)和三乙胺(0.13mL，
0.93mmol)，且搅拌反应1小时。仍存在起始物质，因此进行水性处理，且将残余物溶解于DMF中并冷却到0℃。依次加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.030g，0.75mmol)和氯甲酸苯甲酯(0.13mL，0.93mmol)，且搅拌反应20分钟。用CH2Cl2和H2O处理混合物，且经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
(0.13mL，0.93mmol)组合于CH2Cl2(2.1mL)中，且在室温下搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入氯甲酸苯甲酯(0.13mL，0.93mmol)和三乙胺(0.13mL，
0.93mmol)，且搅拌反应1小时。仍存在起始物质，因此进行水性处理，且将残余物溶解于DMF中并冷却到0℃。依次加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.030g，0.75mmol)和氯甲酸苯甲酯(0.13mL，0.93mmol)，且搅拌反应20分钟。用CH2Cl2和H2O处理混合物，且经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1323]
[1324] 步骤2：(2′-{[苯甲氧羰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1325] 根据实例56步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[苯甲氧基羰基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-6-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲
酯。M+H为544。
酯。M+H为544。
[1326] 实例64：合成2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-98)
[1327]
[1328] 步骤1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
[1329] 在100℃下搅拌3-溴-4-甲氧基苯基乙酸(3.0g，12.2mmol)于EtOH和硫酸中的溶液2小时。浓缩混合物并在EtOAc与H2O之间分配，且分离有机层，得到标题化合物。
[1330]
[1331] 步骤2：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
[1332] 向(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(12.2mmol)的THF溶液中加入碘甲烷(0.75mL，12.2mmol)，且冷却混合物到-78℃。加入双(三甲基硅烷基)氨基钠(1M THF溶液；12.2mL，12.2mmol)，随后处理，得到标题化合物。
[1333]
[1334] 步骤3：2-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯
[1335] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯和双联频哪醇硼酸酯。
[1336]
[1337] 步骤4：2-(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯
[1338] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯和2-溴-5-(三氟甲基)苯
甲醛。
甲醛。
[1339]
[1340] 步骤5：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯
[1341] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1342]
[1343] 步骤6：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[1344] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯和氯甲酸苯甲酯。
[1345]
[1346] 步骤7：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[1347] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。
[1348] 实例65：合成{2′-[((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-102)
[1349]
[1350] 步骤1：{2′-[((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1351] 将(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.094g，0.27mmol)、(1R，2S)-(-)-降麻黄碱(0.054g，0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.113g，
0.53mmol)组合于二氯乙烷(1mL)中。加入乙酸(1滴)，且在室温下搅拌反应40分钟。分析tlc显示仅存在起始物质，因此加热反应到50℃并搅拌过夜。分析性LCMS显示仍存在一些起始物质，因此再加入(1R，2S)-(-)-降麻黄碱(0.057g，0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.115g，0.53mmol)，且在50℃下搅拌反应3.5小时。冷却到室温后，用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
0.53mmol)组合于二氯乙烷(1mL)中。加入乙酸(1滴)，且在室温下搅拌反应40分钟。分析tlc显示仅存在起始物质，因此加热反应到50℃并搅拌过夜。分析性LCMS显示仍存在一些起始物质，因此再加入(1R，2S)-(-)-降麻黄碱(0.057g，0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.115g，0.53mmol)，且在50℃下搅拌反应3.5小时。冷却到室温后，用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1352]
[1353] 步骤2：{2′-[((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1354] 用1N NaOH水溶液(0.1mL)处理{2′-[((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯(0.021g，0.04mmol)
于MeOH(0.33mL)和THF(0.4mL)中的溶液，且在室温下搅拌4小时。分析性LCMS显示仍存在一些起始物质，因此再加入1N NaOH水溶液(0.05mL)，且在室温下搅拌反应过夜。分析性LCMS显示起始物质仍有剩余，因此再加入1N NaOH水溶液(0.1mL)，且搅拌反应4小时。
用CH2Cl2和1N HCl水溶液处理后，经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
于MeOH(0.33mL)和THF(0.4mL)中的溶液，且在室温下搅拌4小时。分析性LCMS显示仍存在一些起始物质，因此再加入1N NaOH水溶液(0.05mL)，且在室温下搅拌反应过夜。分析性LCMS显示起始物质仍有剩余，因此再加入1N NaOH水溶液(0.1mL)，且搅拌反应4小时。
用CH2Cl2和1N HCl水溶液处理后，经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1355] 实例66：合成[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-103)
[1356]
[1357] 步骤1：[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1358] 向(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.277g，0.79mmol)和2-苯基乙胺(0.15mL，1.18mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.251g，1.18mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在一些起始物质，因此再加入2-苯基乙胺(0.15mL，1.18mmol)和乙酸(1滴)，且在室温下搅拌反应过夜。分析性LCMS显示起始物质仍有剩余，因此再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.260g，
1.23mmol)，且搅拌反应2.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.500g，2.36mmol)，且搅拌反应1.5小时，直到由分析性LCMS可知无起始物质。处理混合物，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
1.23mmol)，且搅拌反应2.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.500g，2.36mmol)，且搅拌反应1.5小时，直到由分析性LCMS可知无起始物质。处理混合物，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1359]
[1360] 步骤2：[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1361] 根据实例65步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[6-甲氧基-2′-(苯乙氨基-甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。
[1362] 实例67：合成(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-104)
[1363]
[1364] 步骤1：(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1365] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙酰氯。
[1366]
[1367] 步骤2：(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1368] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙酰基-((1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为516。
苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为516。
[1369] 实例68：合成(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-105)
[1370]
[1371] 步骤1：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1372] 根据实例1步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
[1373] 实例69：合成2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-115)
[1374]
[1375] 步骤1：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
[1376] 在-78℃下，向3-溴-4-甲氧基苯基乙腈(1.013g，4.48mmol)和碘甲烷(0.62mL，9.85mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钠(1M THF溶液；9.9mL，
9.9mmol)，且在-78℃下搅拌反应20分钟。将混合物在EtOAc与1N HCl水溶液之间分配，且用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
9.9mmol)，且在-78℃下搅拌反应20分钟。将混合物在EtOAc与1N HCl水溶液之间分配，且用EtOAc萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1377]
[1378] 步骤2：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
[1379] 用氢氧化钾(2.1g，35.8mmol)的t-BuOH(10mL)溶液处理2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.166g，4.48mmol)，且在85℃下搅拌反应过夜。分析性LCMS表明无起始物质剩余，因此用EtOAc和1N HCl水溶液处理混合物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在加热下将残余物溶解于EtOH中，然后加入亚硫酰氯(0.65mL，8.96mmol)，且搅拌反应1小时。分析性LCMS表明无反应发生，因此再加入亚硫酰氯，且再搅拌反应4小时。加入硫酸(5滴)，且在回流下搅拌反应，但分析性LCMS表明无反应发生。用1N NaOH水溶液中和混合物并用CH2Cl2萃取，且合并有机层并浓缩。将残余物溶解于乙二醇(10mL)中，且用氢氧化钾(2.26g，40.2mmol)和H2O(1mL)处理，确保完全水解成酸。在150℃下搅拌反应过夜，然后冷却到室温并用EtOAc和1N HCl水溶液处理。经Na2SO4干燥有机层，倾析并浓缩，且将残余物溶解于EtOH(10mL)中并用亚硫酰氯(0.65mL，8.96mmol)处理。20分钟后，分析性LCMS表明无反应发生，因此加入硫酸，且在80℃下搅拌反应4天。将混合物在CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液之间分配，且用CH2Cl2萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，倾析并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1380]
[1381] 步骤3：2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲醛[1382] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-三氟甲基-苯甲醛和双联频哪醇硼酸酯。
[1383]
[1384] 步骤4：2-(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯
[1385] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲醛。
[1386]
[1387] 步骤5：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯
[1388] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1389]
[1390] 步骤6：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯
[1391] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯和乙酰氯。
[1392]
[1393] 步骤7：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基]-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸
[1394] 向2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯(0.290g，0.63mmol)于THF(2.6mL)和EtOH(2mL)中的溶液
中加入1N NaOH水溶液(1.9mL)，且在50℃下搅拌反应过夜。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入1N NaOH水溶液(1mL)，且在70℃下搅拌反应2小时。再加入1N NaOH水溶液(1mL)，且再搅拌反应6小时。用CH2Cl2和1N HCl水溶液处理混合物，且经Na2SO4干燥有机层，倾析并浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为438。
中加入1N NaOH水溶液(1.9mL)，且在50℃下搅拌反应过夜。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入1N NaOH水溶液(1mL)，且在70℃下搅拌反应2小时。再加入1N NaOH水溶液(1mL)，且再搅拌反应6小时。用CH2Cl2和1N HCl水溶液处理混合物，且经Na2SO4干燥有机层，倾析并浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为438。
[1395] 实例70：合成2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-116)
[1396]
[1397] 步骤1：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯
[1398] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯和氯甲酸苯甲酯。
[1399]
[1400] 步骤2：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸
[1401] 根据实例69步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯。M+H为530。
[1402] 实例71：合成{6-甲氧基-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-133)
[1403]
[1404] 步骤1：{6-甲氧基-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1405] 根据实例4步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐。
[1406]
[1407] 步骤2：{6-甲氧基-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4’-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1408] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{6-甲氧基-2′-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。
[1409] 实例72：合成(2′-环丙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-134)
[1410]
[1411] 将{2′-[(苯甲氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(0.054g，0.10mmol)和10％钯/碳(17.5g)组合于MeOH(2mL)中，
且在氢气球下在室温下搅拌1小时。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。
且在氢气球下在室温下搅拌1小时。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。
[1412] 实例73：合成(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-141)
[1413]
[1414] 步骤1：(2′-溴甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1415] 向(2′-羟基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(1.855g，5.23mmol)的DME(19mL)溶液中加入三溴化磷(0.74mL，7.85mmol)，且在室温下搅拌反应
1.5小时。冷却混合物到0℃，且加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。用EtOAc萃取水层，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
1.5小时。冷却混合物到0℃，且加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。用EtOAc萃取水层，且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1416]
[1417] 步骤2：(2′-叠氮基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1418] 向(2′-溴甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.867g，2.08mmol)的DMSO(9mL)溶液中加入叠氮化钠(0.175g，2.49mmol)，且在60℃下搅拌反应4小时。冷却混合物到室温，且用EtOAc和H2O稀释。用EtOAc萃取水层，且依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，且经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1419]
[1420] 步骤3：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1421] 将(2′-叠氮基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.784g，2.07mmol)和10％钯/碳(440g)组合于MeOH(8mL)中，且在氢气球下在室温下搅拌1小时。过滤混合物并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物。合并想要的部份，浓缩，且用EtOAc稀释分离的物质并用饱和NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，倾析并浓缩，得到标题化合物。
[1422]
[1423] 步骤4：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1424] 用1N NaOH水溶液(0.17mL，0.17mmol)处理(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.058g，0.17mmol)于THF(0.59mL)和MeOH(0.47mL)中
的溶液，且在室温下搅拌过夜。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此在50℃下搅拌反应
4.5小时。分析性LCMS显示不发生变化，因此再加入1N NaOH水溶液(0.20mL，0.20mmol)，且在50℃下搅拌反应过夜。冷却混合物到室温，且用1N HCl水溶液酸化。用CH2Cl2萃取水层，然后用盐水稀释且用EtOAc萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
的溶液，且在室温下搅拌过夜。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此在50℃下搅拌反应
4.5小时。分析性LCMS显示不发生变化，因此再加入1N NaOH水溶液(0.20mL，0.20mmol)，且在50℃下搅拌反应过夜。冷却混合物到室温，且用1N HCl水溶液酸化。用CH2Cl2萃取水层，然后用盐水稀释且用EtOAc萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1425] 实例74：合成[2′-(苯甲氧基羰基氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-142)
[1426]
[1427] 步骤1：[2′-(苯甲氧基羰基氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1428] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[1429]
[1430] 步骤2：[2′-(苯甲氧基羰基氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1431] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(苯甲氧基羰基氨基-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。
[1432] 实例75：合成{2′-(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-143)
[1433]
[1434] 步骤1：(3-溴-苯基)-乙酸甲酯
[1435] 向3-溴苯基乙酸(5.03g，23.4mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.4mL，46.8mmol)，且在65℃下搅拌反应5小时。浓缩混合物，且将残余物在CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用1N NaOH水溶液碱化混合物，且用CH2Cl2萃取水层。用H2O洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1436]
[1437] 步骤2：[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯[1438] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-苯基)-乙酸甲酯和双联频哪醇硼酸酯。
[1439]
[1440] 步骤3：(2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1441] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯和2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛。
[1442]
[1443] 步骤4：(2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1444] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1445]
[1446] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1447] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[1448]
[1449] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1450] 根据实例3步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为472。
[1451] 实例76：合成{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-252)
[1452]
[1453] 步骤1：{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1454] 在0℃下向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.59g，1.49mmol)和二异丙基乙胺(0.65mL，3.73mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入光气(20％甲苯溶液；1.2mL，2.24mmol)，且搅拌反应1小时。然后加入4-羟基苯甲胺(0.278g，
2.24mmol)和三乙胺(1mL，7.47mmol)，且搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入4-羟基苯甲胺(0.184g，1.49mmol)，且再搅拌反应30分钟。将混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，且经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
2.24mmol)和三乙胺(1mL，7.47mmol)，且搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入4-羟基苯甲胺(0.184g，1.49mmol)，且再搅拌反应30分钟。将混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，且经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1455]
[1456] 步骤2：{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1457] 用1N NaOH水溶液(3mL)处理{2′-[1-乙基-3-(4-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.535g，0.98mmol)于THF(5mL)
和EtOH(4mL)中的溶液，且搅拌反应2.5小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入1N NaOH水溶液，且用加热枪加热反应。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和1N HCl水溶液处理混合物，且经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。M+H为517。
和EtOH(4mL)中的溶液，且搅拌反应2.5小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入1N NaOH水溶液，且用加热枪加热反应。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用CH2Cl2和1N HCl水溶液处理混合物，且经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。M+H为517。
[1458] 实例77：合成{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-253)
[1459]
[1460] 步骤1：{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1461] 根据实例76步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和2-羟基苯甲胺。
[1462]
[1463] 步骤2：{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1464] 根据实例76步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[1-乙基-3-(2-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙
酯。M+H为517。
酯。M+H为517。
[1465] 实例78：合成{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-257)
[1466]
[1467] 步骤1：{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1468] 根据实例76步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和3-(氨基甲基)苯酚。
[1469]
[1470] 步骤2：{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1471] 根据实例76步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[1-乙基-3-(3-羟基-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙
酯。M+H为517。
酯。M+H为517。
[1472] 实例79：合成(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-45)
[1473]
[1474] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1475] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和2-苯氧基丙酰氯。
[1476]
[1477] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1478] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为516。
[1479] 实例80：合成{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-47)
[1480]
[1481] 步骤1：{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[1482] 根据实例41步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和异氰酸2-溴苯酯。
[1483]
[1484] 步骤2：{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1485] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为
566。
566。
[1486] 实例81：合成(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-48)
[1487]
[1488] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1489] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和苯氧基乙酰氯。
[1490]
[1491] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1492] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-苯氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为502。
[1493] 实例82：合成{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-80)
[1494]
[1495] 步骤1：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1496] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和苯甲酰氯。
[1497]
[1498] 步骤2：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1499] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。
[1500] 实例83：合成(2′-{[2-苯甲氧基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-92)
[1501]
[1502] 步骤1：(2′-{[(2-苯甲氧基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1503] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和苯甲氧基乙酰氯。
[1504]
[1505] 步骤2：(2′-{[(2-苯甲氧基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1506] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(2-苯甲氧基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲
酯。
酯。
[1507] 实例84：合成[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-93)
[1508]
[1509] 步骤1：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1510] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和4-氯苯氧基乙酰氯。
[1511]
[1512] 步骤2：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1513] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。
[1514] 实例85：合成(2′-{[乙基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-97)
[1515]
[1516] 步骤1：(2′-{[乙基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[1517] 在0℃下向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.207g，0.54mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.16mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入光气(20％甲苯溶液；0.43mL，0.81mmol)，且搅拌反应2小时。加入吡咯烷(0.13mL，
1.62mmol)，且在0℃下搅拌反应30分钟。浓缩混合物，且利用硅胶色谱(20-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
1.62mmol)，且在0℃下搅拌反应30分钟。浓缩混合物，且利用硅胶色谱(20-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1518]
[1519] 步骤2：(2′-{[乙基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1520] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
[1521] 实例86：合成[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-118)
[1522]
[1523] 步骤1：2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸
[1524] 用1N LiOH(10mL)水溶液处理2-(4-氯苯氧基)异丁酸乙酯(1.0g，4.12mmol)的THF(10mL)溶液，且在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物到pH 3-4并用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。
[1525]
[1526] 步骤2：2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰氯
[1527] 将2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸(0.124g，0.58mmol)和三乙胺(0.09mL，0.62mmol)组合于CH2Cl2(2mL)中，且冷却到0℃。依次加入乙二酰氯(0.05mL，0.62mmol)和DMF(3滴)，且使混合物缓慢升温到室温并搅拌2小时，得到标题化合物，其直接用于下一步骤中。
[1528]
[1529] 步骤3：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1530] 向2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰氯(0.58mmol)的CH2Cl2溶液中加入(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.200g，0.52mmol)的三
乙胺(0.17mL，1.23mmol)溶液，且在室温下搅拌反应30分钟。浓缩混合物且利用硅胶色谱(10-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
乙胺(0.17mL，1.23mmol)溶液，且在室温下搅拌反应30分钟。浓缩混合物且利用硅胶色谱(10-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[1531]
[1532] 步骤4：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1533] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为565。
[1534] 实例87：合成(2′-{((2-苯亚硫酰基-乙酰基)-乙基-氨基]甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-119)
[1535]
[1536] 步骤1：(2′-{[(2-苯亚硫酰基-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1537] 根据实例35步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-苯基硫基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸。M+H
为534。
为534。
[1538] 实例88：合成[2′-(1-乙基-3-苯基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-121)
[1539]
[1540] 向{2′-[3-(2-溴-苯基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(0.072g，0.13mmol)的EtOH溶液中加入10％钯/碳(0.020g)，且在H2下使用帕尔装置(Parr apparatus)搅拌反应过夜。经硅藻土垫过滤混合物并浓缩，且用1N HCl水溶液酸化残余物并用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(20-60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到标题化合物。M+H为487。
[1541] 实例89：合成[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-131)
[1542]
[1543] 步骤1：1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷甲酰氯
[1544] 将1-(2，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸(0.086g，0.37mmol)和三乙胺(0.08mL，0.56mmol)组合于CH2Cl2(2mL)中并冷却到0℃。依次加入乙二酰氯(0.05mL，0.56mmol)和DMF(3滴)，且在0℃下搅拌反应20分钟，然后升温到室温，得到标题化合物，其直接用于下一步骤中。
[1545]
[1546] 步骤2：[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1547] 向1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷甲酰氯(0.37mmol)的CH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.16mL，1.12mmol)，且搅拌混合物10分钟。然后加入(2′-乙氨基甲基-6-甲氧
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.146g，0.37mmol)的CH2Cl2溶液，且在室
温下搅拌反应30分钟。再加入三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，且再搅拌反应30分钟。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入一部分三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，且搅拌反应1小时，然后用CH2Cl2和H2O处理。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.146g，0.37mmol)的CH2Cl2溶液，且在室
温下搅拌反应30分钟。再加入三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，且再搅拌反应30分钟。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入一部分三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，且搅拌反应1小时，然后用CH2Cl2和H2O处理。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1548]
[1549] 步骤3：[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1550] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为580。
苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为580。
[1551] 实例90：合成[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-139)
[1552]
[1553] 步骤1：[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1554] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.203g，0.51mmol)和二异丙基乙胺(0.22mL，1.28mmol)组合于CH2Cl2(2mL)中并冷却到
0℃。加入光气(20％甲苯溶液；0.4mL，0.77mmol)，且搅拌反应2.5小时。升温到室温后，依次加入2-(氨基甲基)吡啶(0.08mL，0.77mol)和三乙胺(0.14mL，1.02mmol)，且搅拌反应
30分钟。分析性LCMS表明仍存在一些起始物质，因此再加入三乙胺(0.07mL，0.51mmol)，且搅拌反应45分钟。用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层两次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(40-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
0℃。加入光气(20％甲苯溶液；0.4mL，0.77mmol)，且搅拌反应2.5小时。升温到室温后，依次加入2-(氨基甲基)吡啶(0.08mL，0.77mol)和三乙胺(0.14mL，1.02mmol)，且搅拌反应
30分钟。分析性LCMS表明仍存在一些起始物质，因此再加入三乙胺(0.07mL，0.51mmol)，且搅拌反应45分钟。用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层两次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(40-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1555]
[1556] 步骤2：[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1557] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(1-乙基-3-吡啶-2-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为
524。
524。
[1558] 实例91：合成{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-140)
[1559]
[1560] 步骤1：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1561] 在0℃下，向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.196g，0.50mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中依次加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.24mmol)和光气(20％甲苯溶液，0.39mL，0.75mmol)，且搅拌混合物3小时。依次加入4-氯苯甲胺(0.09mL，0.75mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)，且在室温下搅拌反应20分钟。再加入三乙胺(0.07mL，0.5mmol)，且搅拌反应1小时，然后用CH2Cl2和H2O处理。干燥有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1562]
[1563] 步骤2：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1564] 向{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.196g，0.35mmol)于THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中
加1N LiOH水溶液(2mL)，且在室温下搅拌反应2小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取三次，且干燥合并的有机层并浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为535。
加1N LiOH水溶液(2mL)，且在室温下搅拌反应2小时。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取三次，且干燥合并的有机层并浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为535。
[1565] 实例92：合成(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-148)
[1566]
[1567] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1568] 根据实例37步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(2-氯-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和吡唑。
[1569]
[1570] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1571] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙
酯。M+H为476。
酯。M+H为476。
[1572] 实例93：合成(2′-{(乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-150)
[1573]
[1574] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1575] 在0℃下向1，2，4-三唑(0.042g，0.61mmol)的DMF溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.044g，1.1mmol)，且搅拌混合物30分钟。依次加入(2′-{[(2-氯-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.55mmol)的DMF溶液和四丁基碘化铵(0.1022g，0.06mmol)，且使反应升温到室温并搅拌1.5小时。用EtOAc和H2O稀释混合物，且用EtOAc萃取水层两次。用H2O洗涤合并的有机层三次，然后干燥并浓缩，且利用硅胶色谱(40-90％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1576]
[1577] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1578] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸乙酯。M+H为477。
酸乙酯。M+H为477。
[1579] 实例94：合成(2′-{[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-151)
[1580]
[1581] 步骤1：(2′-{[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1582] 将(2′-{[(2-氯-乙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.55mmol)、吡咯烷(0.05mL，0.61mmol)、碳酸钾(0.152g，1.1mmol)和碘化钠(0.082g，0.55mmol)组合于MeCN(3mL)中，且在室温下搅拌反应3小时。分析性LCMS表明仍存在一些起始物质，因此再加入碳酸钾(0.053g，0.39mmol)，且搅拌反应45分钟。用EtOAc和H2O稀释混合物，且用EtOAc萃取水层两次。干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。
[1583]
[1584] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1585] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙
酯。M+H为479。
酯。M+H为479。
[1586] 实例95：合成{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-152)
[1587]
[1588] 步骤1：{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1589] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.170g，0.42mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)组合于CH2Cl2(2mL)中。加入异氰酸3，
4-二氯苯甲酯(0.08mL，0.52mmol)，且在室温下搅拌反应15分钟。浓缩后，利用硅胶色谱(20-50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到标题化合物。
4-二氯苯甲酯(0.08mL，0.52mmol)，且在室温下搅拌反应15分钟。浓缩后，利用硅胶色谱(20-50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到标题化合物。
[1590]
[1591] 步骤2：{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1592] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(3，4-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。
M+H为569。
M+H为569。
[1593] 实例96：合成{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-165)
[1594]
[1595] 步骤1：{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1596] 在0℃下，向(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.170g，0.43mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中依次加入二异丙基乙胺(0.19mL，1.08mmol)和光气(20％甲苯溶液；0.34mL，0.64mmol)，且搅拌混合物1.5小时。依次加入3，5-二氯苯甲胺(0.091g，0.52mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，且使反应升温到室温并搅拌45分钟。分析性LCMS表明仍存在一些起始物质，因此再加入三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，且搅拌反应1.5小时。分析性LCMS显示起始物质仍有剩余，因此再加入一部分三乙胺(0.25mL，
17.9mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用CH2Cl2和H2O处理混合物，且用CH2Cl2萃取水层两次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
17.9mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用CH2Cl2和H2O处理混合物，且用CH2Cl2萃取水层两次。干燥合并的有机层并浓缩，且利用硅胶色谱(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1597]
[1598] 步骤2：{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1599] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(3，5-二氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。
M+H为570。
M+H为570。
[1600] 实例97：合成{2′-[1-乙基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-176)
[1601]
[1602] 步骤1：{2′-[1-乙基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1603] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和4-氟苯甲胺。
[1604]
[1605] 步骤2：{2′-[1-乙基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1606] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[1-乙基-3-(4-氟-苯甲基)-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙
酯。M+H为519。
酯。M+H为519。
[1607] 实例98：合成{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-177)
[1608]
[1609] 步骤1：{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1610] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和3-氯苯甲胺。
[1611]
[1612] 步骤2：{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1613] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(3-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为535。
[1614] 实例99：合成{2′-[3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-178)
[1615]
[1616] 步骤1：{2′-[3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1617] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和3，5-二氟苯甲胺。
[1618]
[1619] 步骤2：{2′-(3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1620] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(3，5-二氟-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。
M+H为537。
M+H为537。
[1621] 实例100：合成(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-179)
[1622]
[1623] 步骤1：(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1624] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和(R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙胺。
[1625]
[1626] 步骤2：(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1627] 根 据 实 例 91步 骤2 中 所 述 的 程 序 使 用 以 下 起 始 物 质 制 备：(2′-{3-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。M+H为549。
基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。M+H为549。
[1628] 实例101：合成(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-180)
[1629]
[1630] 步骤1：(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1631] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺。
[1632]
[1633] 步骤2：(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1634] 根 据 实 例 91步 骤2 中 所 述 的 程 序 使 用 以 下 起 始 物 质 制 备：(2′-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-乙基-脲基甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲
基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。M+H为549。
基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。M+H为549。
[1635] 实例102：合成[2′-(1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-181)
[1636]
[1637] 步骤1：[2′-(1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1638] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1639]
[1640] 步骤2：[2′-(1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1641] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(1，3-二乙基-脲基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为439。
[1642] 实例103：合成[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-182)
[1643]
[1644] 步骤1：[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1645] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙胺。
[1646]
[1647] 步骤2：[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1648] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为451。
[1649] 实例104：合成[2′-(1-乙基-3-吡啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-198)
[1650]
[1651] 步骤1：[2′-(1-乙基-3-吡啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1652] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和3-(氨基甲基)吡啶。
[1653]
[1654] 步骤2：[2′-(1-乙基-3-吡啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1655] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(1-乙基-3-吡啶-3-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为
502。
502。
[1656] 实例105：合成[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-199)
[1657]
[1658] 步骤1：[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1659] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶。
[1660]
[1661] 步骤2：[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1662] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(1-乙基-3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为
502。
502。
[1663] 实例106：合成{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-200)
[1664]
[1665] 步骤1：{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1666] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和5-氨基甲基-2-氯吡啶。
[1667]
[1668] 步骤2：{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1669] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-乙基-脲基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙
酯。M+H为536。
酯。M+H为536。
[1670] 实例107：合成{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-206)
[1671]
[1672] 步骤1：{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1673] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丁烷甲酰氯。
[1674]
[1675] 步骤2：{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1676] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丁烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为
450。
450。
[1677] 实例108：合成{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-207)
[1678]
[1679] 步骤1：{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1680] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和苯基乙酰氯。
[1681]
[1682] 步骤2：{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1683] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为486。
[1684] 实例109：合成(2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-208)
[1685]
[1686] 步骤1：(2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1687] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氢化肉桂酰氯。
[1688]
[1689] 步骤2：(2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1690] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。M+H
为500。
为500。
[1691] 实例110：合成(2′-{[乙基-(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-209)
[1692]
[1693] 步骤1：(2′-{[乙基-(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1694] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.240g，0.61mmol)、1-羟基-1-环丙烷甲酸(0.074g，0.73mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.175g，0.92mmol)、1-羟基苯并三唑(0.124g，0.92mmol)和三乙胺(0.21mL，1.53mmol)组合于CH2Cl2(2mL)中，且在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，且利用硅胶色谱(20-90％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1695]
[1696] 步骤2：(2′-{[乙基-(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1697] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
M+H为452。
M+H为452。
[1698] 实例111：合成{2′-[(1-乙基-脲基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-210)
[1699]
[1700] 步骤1：{2′-[(1-乙基-脲基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1701] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.202g，0.51mmol)和氰酸钠(0.052g，0.77mmol)组合于H2O(2mL)中。加入乙酸(0.04mL，
0.77mmol)，且搅拌反应1小时。加入DMF(1mL)以有利于搅拌，且搅拌反应1.5小时。用EtOAc萃取溶液，且干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。
0.77mmol)，且搅拌反应1小时。加入DMF(1mL)以有利于搅拌，且搅拌反应1.5小时。用EtOAc萃取溶液，且干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。
[1702]
[1703] 步骤2：{2′-[(1-乙基-脲基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1704] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(1-乙基-脲基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为411。
[1705] 实例112：合成2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-217)
[1706]
[1707] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1708] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[1709]
[1710] 步骤2：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[1711] 将{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.408g，0.88mmol)溶解于THF(4mL)中并冷却到-78℃。依次加入双(三甲基硅烷基)氨基钠(1M THF溶液；1.06mL，1.06mmol)和碘甲烷(0.06mL，0.97mmol)，且在-78℃下搅拌反应30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物并升温到室温。用EtOAc萃取混合物三次，且干燥合并的有机层，浓缩，且利用硅胶色谱(10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[1712]
[1713] 步骤3：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[1714] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。M+H为
450。
450。
[1715] 实例113：合成2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-222)
[1716]
[1717] 步骤1：2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[1718] 在70℃下用硫酸(2滴)处理2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(0.058g，0.11mmol)的EtOH(3mL)溶
液1.5小时，得到标题化合物。
液1.5小时，得到标题化合物。
[1719]
[1720] 步骤2：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯
[1721] 向2-{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯(0.11mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入10％钯/碳(0.050g)，
且在氢气球下在室温下搅拌反应1小时。经硅藻土垫过滤混合物并用EtOH清洗。浓缩滤液，得到标题化合物。
且在氢气球下在室温下搅拌反应1小时。经硅藻土垫过滤混合物并用EtOH清洗。浓缩滤液，得到标题化合物。
[1722]
[1723] 步骤3：2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸乙酯
[1724] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[1725]
[1726] 步骤4：2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸
[1727] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸乙酯。M+H为
515。
515。
[1728] 实例114：合成环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基
甲基}-酰胺(化合物2-12)和环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，
5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基
甲基}-酰胺(化合物2-13)
甲基}-酰胺(化合物2-12)和环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，
5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基
甲基}-酰胺(化合物2-13)
[1729]
[1730] 步骤1：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酰氯
[1731] 在0℃下向2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(0.096g，0.21mmol)和三乙胺(0.04mL，0.26mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中依次加入乙二酰氯(0.02mL，0.26mmol)和DMF(2滴)，且在0℃下搅拌反应1.5小时。
浓缩混合物，得到标题化合物。
浓缩混合物，得到标题化合物。
[1732]
[1733] 步骤2：环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰
胺和环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧
代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺
胺和环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧
代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺
[1734] 在-78℃下向(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(0.037g，0.21mmol)的THF(2mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液；0.20mL，0.32mmol)，且搅拌混合物1小时。
逐滴加入2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酰氯(0.21mmol)的THF(2mL)溶液，且在-78℃下搅拌反应1小时。用EtOAc
和H2O处理混合物，且干燥有机层并浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，得到呈分离的产物的标题化合物。M+H为609(化合物2-12)；M+H为609(化合物2-13)。
逐滴加入2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-丙酰氯(0.21mmol)的THF(2mL)溶液，且在-78℃下搅拌反应1小时。用EtOAc
和H2O处理混合物，且干燥有机层并浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，得到呈分离的产物的标题化合物。M+H为609(化合物2-12)；M+H为609(化合物2-13)。
[1735] 实例115：合成(R)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-224)
[1736]
[1737] 用过氧化氢(30％；0.004mL，0.04mmol)和氢氧化锂(0.002g，0.04mmol)处理环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(0.011g，0.02mmol)
于THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物到pH 3-4并用EtOAc萃取三次。干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。M+H为450。
于THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物到pH 3-4并用EtOAc萃取三次。干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。M+H为450。
[1738] 实例116：合成(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-225)
[1739]
[1740] 根据实例115步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸乙基-{2′-甲氧基-5′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑
烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺。M+H为450。
烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺。M+H为450。
[1741] 实例117：合成2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-243)
[1742]
[1743] 步骤1：2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸乙酯
[1744] 根据实例96步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：2-(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸乙酯和环丙胺。
[1745]
[1746] 步骤2：2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸
[1747] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-[2′-(3-环丙基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸乙酯。M+H为
465。
465。
[1748] 实例118：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-244)
[1749]
[1750] 步骤1：(2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1751] 用10％钯/碳(0.072g)处理{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(0.16g，0.34mmol)的EtOH(7mL)溶液，且在氢气
球下搅拌反应3小时，得到标题化合物。
球下搅拌反应3小时，得到标题化合物。
[1752]
[1753] 步骤2：(2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1754] 向(2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(0.34mmol)的EtOH(7mL)溶液中加入硫酸(3-4滴)，且在50℃下搅拌反应过夜。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即经硅藻土垫过滤混合物并用EtOH清洗。浓缩滤液，得到标题化合物。
[1755]
[1756] 步骤3：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1757] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[1758]
[1759] 步骤4：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1760] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为406。
[1761] 实例119：合成(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-245)
[1762]
[1763] 步骤1：(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1764] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和三甲基乙酰氯。
[1765]
[1766] 步骤2：(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[1767] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙
酯。M+H为452。
酯。M+H为452。
[1768] 实例120：合成{2′-[(乙基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-246)
[1769]
[1770] 步骤1：{2′-[(乙基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1771] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异丁酰氯。
[1772]
[1773] 步骤2：{2′-[(乙基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1774] 根据实例91步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-[(乙基-异丁酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为438。
[1775] 实例121：合成{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-247)
[1776]
[1777] 步骤1：环丙烷甲酸(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-酰胺
[1778] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺和环丙烷甲酰氯。
[1779]
[1780] 步骤2：{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1781] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-酰胺和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[1782]
[1783] 步骤3：{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1784] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{4′-溴-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为446。
[1785] 实例122：合成[2′-(3-苯甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-251)
[1786]
[1787] 步骤1：(2′-氰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1788] 将2-溴-5-(三氟甲基)苯甲腈(5.5g，22mmol)、[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(7.04g，22mmol)、碳酸钾(7.6g，55mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.300g，0.25mmol)组合于DME(40mL)和H2O(20mL)中。
用N2冲洗混合物，然后在85℃下搅拌36小时。标准处理后，利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
用N2冲洗混合物，然后在85℃下搅拌36小时。标准处理后，利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1789]
[1790] 步骤2：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1791] 向(2′-氰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.545g，1.5mmol)和六水合氯化钴(II)(0.71g，3.0mmol)于MeOH(60mL)和THF(24mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.58g，15.3mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。加入2N HCl水溶液(67mL)，且浓缩混合物。加入2N NH4OH水溶液直到溶液呈碱性，且用CH2Cl2萃取混合物两次。用H2O洗涤合并的有机层三次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1792]
[1793] 步骤3：[2′-(3-苯甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1794] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[1795]
[1796] 步骤4：[2′-(3-苯甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1797] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。
[1798] 实例123：合成{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-128)
[1799]
[1800] 步骤1：(4-苯甲氧基-3-溴-苯基)-乙酸乙酯
[1801] 向(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(0.100g，0.39mmol)和碳酸铯(0.376g，1.16mmol)于MeCN中的悬浮液中加入苯甲基溴(0.06mL，0.46mmol)，且在室温下搅拌反应直到由分析tlc可知无起始物质。将混合物在EtOAc与H2O之间分配，且用EtOAc萃取水
层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩，得到标题化合物。
层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩，得到标题化合物。
[1802]
[1803] 步骤2：{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1804] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和(4-苯甲氧基-3-溴-苯基)-乙酸乙酯。
[1805]
[1806] 步骤3：{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1807] 向{6-苯甲氧基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.050g，0.08mmol)的MeOH(3mL)中溶液中加入1N LiOH水
溶液(1mL)，且在65℃下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
M+H为578。
溶液(1mL)，且在65℃下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
M+H为578。
[1808] 实例124：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-129)
[1809]
[1810] 步骤1：(3-溴-4-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯
[1811] 根据实例123步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯和碘乙烷。
[1812]
[1813] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1814] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(3-溴-4-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯。
(3-溴-4-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯。
[1815]
[1816] 步骤3：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1817] 根据实例123步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为516。
[1818] 实例125：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-130)
[1819]
[1820] 步骤1：(3-溴-4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
[1821] 根据实例123步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯和(溴甲基)环丙烷。
[1822]
[1823] 步骤2：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1824] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(3-溴-4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
(3-溴-4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
[1825]
[1826] 步骤3：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[1827] 根据实例123步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为542。
[1828] 实例126：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(化合物2-9)
[1829]
[1830] 步骤1：[4-苯甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
[1831] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(4-苯甲氧基-3-溴-苯基)-乙酸乙酯和双联频哪醇硼酸酯。
[1832]
[1833] 步骤2：(6-苯甲氧基-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1834] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[4-苯甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯和2-溴-5-(三氟甲基)苯
甲醛。
甲醛。
[1835]
[1836] 步骤3：(6-苯甲氧基-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1837] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-苯甲氧基-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1838]
[1839] 步骤4：(2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-苯甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1840] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(6-苯甲氧基-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[1841]
[1842] 步骤5：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1843] 用10％钯/碳(催化)处理[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-苯甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(0.580g，0.96mmol)的EtOAc溶液，且在氢气
球下搅拌过夜。分析tlc表明仍存在一些起始物质，因此加入新制钯/碳，且再在氢气球下搅拌反应24小时。一旦由分析tlc可知无起始物质，即经硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液并利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。M+H为515。
球下搅拌过夜。分析tlc表明仍存在一些起始物质，因此加入新制钯/碳，且再在氢气球下搅拌反应24小时。一旦由分析tlc可知无起始物质，即经硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液并利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。M+H为515。
[1844] 实例127：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-220)
[1845]
[1846] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1847] 根据实例36步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺)。
[1848]
[1849] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1850] 根据实例123步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙
酯。M+H为487。
酯。M+H为487。
[1851] 实例128：合成2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-乙氧基羰基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物2-14)
[1852]
[1853] 步骤1：4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯
[1854] 向4-溴-3-甲基苯甲酸(16.27g，75.7mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入浓硫酸(0.5mL)，且在95℃下搅拌反应过夜。再加入硫酸(2mL)以推动反应完成，然后在缓慢加入碳酸钠下淬灭混合物。过滤混合物并浓缩，且稀释残余物并用H2O(两次)、饱和NaHCO3水溶液、盐水和H2O洗涤，得到标题化合物。
[1855]
[1856] 步骤2：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯
[1857] 将4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯(18.24g，75.4mmol)、N-溴丁二酰亚胺(14.1g，79.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.9g，3.77mmol)组合于CCl4中，且加热反应到80℃并在台式卤素灯照射于其上的情况下搅拌6小时。浓缩混合物，且在CH2Cl2与H2O之间分配。分离有机层并用H2O和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。用己烷(3×50mL)湿磨残余物并干燥，得到标题化合物。
[1858]
[1859] 步骤3：乙基-氨基甲酸苯甲酯
[1860] 将乙胺(1.3mL，20.0mmol)和二异丙基乙胺(7mL，40.0mmol)组合于CH2Cl2(200mL)中并冷却到0℃。逐滴加入氯甲酸苯甲酯(2.86mL，20.0mmol)，且在0℃下搅拌反应30分钟。一旦由分析tlc可知无起始物质，即使混合物升温到室温并用H2O、0.1N HCl水溶液和H2O洗涤，然后干燥并浓缩，得到标题化合物。
[1861]
[1862] 步骤4：3-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸乙酯
[1863] 将4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯(2.95g，9.2mmol)和乙基-氨基甲酸苯甲酯(3.30g，18.4mmol)组合于DMF(100mL)中并冷却到0℃。缓慢加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.772g，19.3mmol)，且在室温下搅拌反应10分钟。用H2O和1N HCl水溶液(20mL)淬灭混合物，然后用1∶1EtOAc∶己烷萃取三次。用盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物以及水解产物，将水解产物与下一步骤的产物组合。
[1864]
[1865] 步骤5：3-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸
[1866] 将3-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸乙酯(3.62g，7.2mmol)溶解于MeOH(40mL)中并冷却到0℃。加入1N LiOH水溶液(22mL，22mmol)，且在室温下搅拌反应3小时。用1N HCl水溶液(22mL)淬灭混合物并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物，将其与步骤5中分离的水解产物组合。
[1867]
[1868] 步骤6：2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-乙氧基羰基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸
[1869] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：3-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。M+H为506。
[1870] 实例129：合成2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-羧基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸(化合物1-226)
[1871]
[1872] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-乙氧基羰基甲基-2′-甲氧基-联苯-4-甲酸。M+H为478。
[1873] 实例130：合成{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-242)
[1874]
[1875] 步骤1：2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙二酸二甲酯
[1876] 将1，3-二溴-5-氯苯(25g，93mmol)、丙二酸二甲酯(23.4mL，204mmol)和溴化铜(I)(29.2g，204mmol)组合于1，4-二噁烷(300mL)中并冷却到0℃。缓慢加入氢化钠(60％矿物油溶液；8.2g，204mmol)，且在室温下搅拌反应20分钟，然后在105℃下搅拌4小时。冷却到室温后，用CH2Cl2和NH4OH水溶液处理混合物。浓缩有机层，且利用硅胶色谱(0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1877]
[1878] 步骤2：(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸
[1879] 在50℃下用1N NaOH水溶液(237mL，237mmol)处理2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙二酸二甲酯(19g，59mmol)的MeOH(500mL)溶液1.5小时。浓缩混合物，且酸化残余物并用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1880]
[1881] 步骤3：(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸乙酯
[1882] 在50℃下用硫酸(2mL)处理(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸(14g，56mmol)的EtOH(150mL)溶液2小时。用CH2Cl2和H2O处理混合物，且浓缩有机层，得到标题化合物。
[1883]
[1884] 步骤4：5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲醛
[1885] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-氟苯甲醛和双联频哪醇硼酸酯。
[1886]
[1887] 步骤5：(5-氯-4′-氟-2′-甲酰基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1888] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸乙酯和5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3.2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲醛。
[1889]
[1890] 步骤6：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-氟-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1891] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-4′-氟-2′-甲酰基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1892]
[1893] 步骤7：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1894] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-氟-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[1895]
[1896] 步骤8：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸
[1897] 将{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.118g，0.28mmol)和甲硫醇钠(0.043g，0.62mmol)组合于DMF(2mL)中，且在100℃下搅拌过夜。分析性LCMS表明氟基未被置换，但乙酯已经水解。再加入甲硫醇钠(0.040g，
0.57mmol)，且在100℃下搅拌反应过夜。分析性LCMS表明反应完成，因此用1N HCl水溶液(4mL)酸化混合物并用EtOAc和H2O处理。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为418。
0.57mmol)，且在100℃下搅拌反应过夜。分析性LCMS表明反应完成，因此用1N HCl水溶液(4mL)酸化混合物并用EtOAc和H2O处理。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。M+H为418。
[1898] 实例131：合成[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-94)
[1899]
[1900] 步骤1：N-乙基-N-苯甲基氨甲酰氯
[1901] 将N-乙基苯甲胺(0.56mL，3.8mmol)和二异丙基乙胺(1mL，5.7mmol)组合于CH2Cl2(12mL)中并冷却到0℃。加入光气(20％甲苯溶液；2.4mL，4.6mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。浓缩混合物，且将残余物溶解于Et2O中并用H2O洗涤两次。干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1902]
[1903] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1904] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.130g，0.34mmol)、N-乙基-N-苯甲基氨甲酰氯(0.081g，0.41mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.010g，0.08mmol)和三乙胺(0.12mL，0.85mmol)组合于CH2Cl2(5mL)中并在回流下搅拌过夜。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化混合物，得到标题化合物。
[1905]
[1906] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1907] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1，3-二乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。
[1908] 实例132：合成[2′-(3-苯甲基-3-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-106)
[1909]
[1910] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-3-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[1911] 根据实例131步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯、N-乙基-N-苯甲基氨甲酰氯。
[1912]
[1913] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-3-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[1914] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-3-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。
[1915] 实例133：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-183)
[1916]
[1917] 步骤1：(4′-氟-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1918] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-氟苯甲醛和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3.2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[1919]
[1920] 步骤2：(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[1921] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(4′-氟-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[1922]
[1923] 步骤3：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1924] 将(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.172g，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)组合于CH2Cl2(2.5mL)中并冷却到0℃。加入氯甲酸苯甲酯(0.1mL，0.7mmol)，且搅拌反应1小时。利用硅胶色谱纯化混合物，然后进一步利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
[1925]
[1926] 步骤4：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1927] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为452。
[1928] 实例134：合成{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-184)
[1929]
[1930] 步骤1：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1931] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙酰氯。
[1932]
[1933] 步骤2：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1934] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯，M+H为360。
[1935] 实例135：合成{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-185)
[1936]
[1937] 步骤1：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1938] 将(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.172g，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.43mL，2.5mmol)组合于CH2Cl2(2.5mL)中并冷却到0℃。加入光气(20％甲苯溶液；0.40mL，0.75mmol)，且搅拌混合物1小时。加入4-氯苯甲胺
(0.012mL，1.0mmol)，且搅拌反应1小时。用CH2Cl2稀释混合物并用H2O洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
(0.012mL，1.0mmol)，且搅拌反应1小时。用CH2Cl2稀释混合物并用H2O洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
[1939]
[1940] 步骤2：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1941] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为486。
[1942] 实例136：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-186)
[1943]
[1944] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1945] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[1946]
[1947] 步骤2：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1948] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为386。
[1949] 实例137：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-187)
[1950]
[1951] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1952] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[1953]
[1954] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[1955] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为451。
[1956] 实例138：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-215)
[1957]
[1958] 步骤1：2-羟基-5-甲烷磺酰基-苯甲醛
[1959] 将5-溴水杨醛(0.402g，2.0mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.918g，9.0mmol)和碘化铜(I)(1.71g，9.0mmol)组合于NMP(16mL)中，且在N2下在140℃下搅拌过夜。用1∶1EtOAc∶己烷(150mL)稀释混合物并经硅藻土垫过滤。用H2O洗涤滤液三次，然后干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1960]
[1961] 步骤2：2-乙氨基甲基-4-甲烷磺酰基-苯酚
[1962] 将2-羟基-5-甲烷磺酰基-苯甲醛(0.200g，1.0mmol)、乙胺(2M THF溶液；0.75mL，1.5mmol)和氰基硼氢化钠(0.095g，1.5mmol)组合于MeOH(10mL)中。依次加入分子筛和乙酸(0.09mL，1.5mmol)，且搅拌反应1小时。过滤混合物，且加入H2O(0.5mL)，且浓缩溶液。将残余物在EtOAc(100mL)与盐水(20mL)之间分配，且用1N HCl水溶液(1mL)中和混合物并用EtOAc萃取6次，直到由分析tlc可知水层中可见极少产物。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1963]
[1964] 步骤3：乙基-(2-羟基-5-甲烷磺酰基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲酯
[1965] 向2-乙氨基甲基-4-甲烷磺酰基-苯酚(0.229g，1.0mmol)和二异丙胺(0.94mL，2.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入氯甲酸苯甲酯(0.16mL，1.1mmol)。观察到一些过度酰化的产物，因此再加入氯甲酸苯甲酯(0.21mL)以使所有产物转化成二酰化产物。水性处理后，浓缩有机层，且将残余物溶解于MeOH(10mL)中并用1N LiOH水溶液(4mL)处理。
一旦水解完成，即处理混合物，且纯化残余物，得到标题化合物。
一旦水解完成，即处理混合物，且纯化残余物，得到标题化合物。
[1966]
[1967] 步骤4：三氟-甲烷磺酸2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲烷磺酰基-苯酯
[1968] 将乙基-(2-羟基-5-甲烷磺酰基-苯甲基)-氨基甲酸苯甲酯(0.200g，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.24mL，1.38mmol)组合于CH2Cl2(10mL)中。加入三氟甲烷磺酸酐(0.11mL，0.65mmol)，且在室温下搅拌反应5分钟。用H2O淬灭混合物并用CH2Cl2稀释。干燥有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1969]
[1970] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1971] 将三氟-甲烷磺酸2-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲烷磺酰基-苯酯(1.3g，2.62mmol)、[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(1.26g，3.93mmol)和碳酸铯(2.55g，7.85mmol)组合于DMF中。加入(1，
1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.213g，0.26mmol)，且将反应立即浸于预先加热到45℃的油浴中。在65℃下搅拌反应20分钟，然后处理并纯化，得到受酚副产物污染的标题化合物。将混合物溶解于CH2Cl2(100mL)中并用0.5N NaOH水溶液洗涤，然后浓缩，得到标题化合物。
1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.213g，0.26mmol)，且将反应立即浸于预先加热到45℃的油浴中。在65℃下搅拌反应20分钟，然后处理并纯化，得到受酚副产物污染的标题化合物。将混合物溶解于CH2Cl2(100mL)中并用0.5N NaOH水溶液洗涤，然后浓缩，得到标题化合物。
[1972]
[1973] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[1974] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-甲烷磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H
为512。
为512。
[1975] 实例139：合成[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-联苯-3-基]乙酸(化合物1-216)
[1976]
[1977] 步骤1：4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯
[1978] 向4-溴-3-甲基苯甲酸(3g，14mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入亚硫酰氯(2mL，28mmol)，且搅拌反应10分钟。再加入亚硫酰氯(3mL，35mmol)，且在50℃下搅拌反应过夜。
冷却到室温后，在缓慢加入粉状Na2CO3下淬灭混合物，然后过滤并浓缩。将残余物在EtOAc与H2O之间分配，且干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
冷却到室温后，在缓慢加入粉状Na2CO3下淬灭混合物，然后过滤并浓缩。将残余物在EtOAc与H2O之间分配，且干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1979]
[1980] 步骤2：2-(4-溴-3-甲基-苯基)-丙-2-醇
[1981] 在0℃下向4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯(0.968g，4.0mmol)的THF(50mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M Et2O溶液；4mL，12mmol)，且在0℃下搅拌反应1小时，然后升温到室温。仅存在起始物质，因此再加入甲基溴化镁(3M Et2O溶液，4mL，12mmol)，且搅拌反应30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物并在EtOAc与H2O之间分配。干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1982]
[1983] 步骤3：2-(4-溴-3-溴甲基-苯基)-丙-2-醇
[1984] 用N-溴丁二酰亚胺(0.750g，4.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.050g，0.2mmol)处理2-(4-溴-3-甲基-苯基)-丙-2-醇(0.916g，4.0mmol)的CCl4(30mL)溶液，且在卤素灯
下使反应回流2小时。冷却到室温后，将混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，且干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
下使反应回流2小时。冷却到室温后，将混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，且干燥有机层，过滤并浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[1985]
[1986] 步骤4：[2-溴-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-乙基-氨基甲酸苯甲酯
[1987] 向2-(4-溴-3-溴甲基-苯基)-丙-2-醇(0.255g，0.83mmol)和乙基-氨基甲酸苯甲酯(0.446g，2.49mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；
0.103g，2.57mmol)，且搅拌反应30分钟。用H2O淬灭混合物并处理。利用硅胶色谱(0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
0.103g，2.57mmol)，且搅拌反应30分钟。用H2O淬灭混合物并处理。利用硅胶色谱(0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[1988]
[1989] 步骤5：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[1990] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[2-溴-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-乙基-氨基甲酸苯甲酯和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[1991]
[1992] 步骤6：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[1993] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙
酸乙酯。M+H为492。
酸乙酯。M+H为492。
[1994] 实例140：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-241)
[1995]
[1996] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[1997] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[1998]
[1999] 步骤2：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-甲基硫基-联苯-3-基}-乙酸
[2000] 向{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯0.186g，0.45mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入甲硫醇钠(0.035g，
0.50mmol)，且在85℃下搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入甲硫醇钠(0.070g，1.0mmol)，且再在85℃下搅拌反应2小时。分析性LCMS显示无起始物质剩余且乙酯已水解，因此进行水性处理，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
M+H为414。
0.50mmol)，且在85℃下搅拌反应2小时。分析性LCMS表明仍存在起始物质，因此再加入甲硫醇钠(0.070g，1.0mmol)，且再在85℃下搅拌反应2小时。分析性LCMS显示无起始物质剩余且乙酯已水解，因此进行水性处理，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
M+H为414。
[2001] 实例141：合成{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸(化合物1-91)
[2002]
[2003] 步骤1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-二氟-乙酸乙酯
[2004] 将(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(1.2g，4mmol)溶解于THF中并冷却到-78℃。加入六甲基二硅烷氨基钠(1M THF溶液；10mL，10mmol)，且搅拌混合物20分钟。
加入N-氟苯磺酰亚胺(3.15g，10mmol)的THF溶液，且在-78℃下搅拌反应过夜。使反应升温到0℃且搅拌15分钟，然后用1N HCl水溶液淬灭。处理混合物，且利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
加入N-氟苯磺酰亚胺(3.15g，10mmol)的THF溶液，且在-78℃下搅拌反应过夜。使反应升温到0℃且搅拌15分钟，然后用1N HCl水溶液淬灭。处理混合物，且利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
[2005]
[2006] 步骤2：二氟-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
[2007] 根据实例1步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-二氟-乙酸乙酯和双联频哪醇硼酸酯。
[2008]
[2009] 步骤3：二氟-(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2010] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：二氟-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯和2-溴-5-(三氟甲基)
苯甲醛；在反应条件下水解所述酯。
苯甲醛；在反应条件下水解所述酯。
[2011]
[2012] 步骤4：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-二氟-乙酸
[2013] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：二氟-(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸和乙胺(2M THF溶液)。
[2014]
[2015] 步骤5：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙
氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-二氟-乙酸和乙酰氯。
氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-二氟-乙酸和乙酰氯。
[2016] 实例142：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-二氟-乙酸(化合物1-132)
[2017]
[2018] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-二氟-乙酸和氯甲酸苯甲酯。
[2019] 实例143：合成{4′-乙酰基氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-153)
[2020]
[2021] 步骤1：{4′-乙酰基氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2022] 根据实例39步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：{4′-氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯和乙酰氯。
[2023]
[2024] 步骤2：{4′-乙酰基氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[2025] 根据实例39步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{4′-乙酰基氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。
[2026] 实例144：合成[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-156)
[2027]
[2028] 步骤1：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2029] 根据实例39步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：{4′-氨基-2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯和4-氯苯磺酰氯。
[2030]
[2031] 步骤2：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2032] 根据实例39步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(4-氯-苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
乙酯。
乙酯。
[2033] 实例145：合成[2′-(3-氰基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-99)
[2034]
[2035] 用氢氧化锂(0.030g，0.71mmol)处理[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(0.100g，0.19mmol)于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应直到由分析性LCMS可知无起始物质。利用制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
[2036] 实例146：合成[2′-(N′-氰基-N″-环己基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-112)
[2037]
[2038] 步骤1：[2′-(N″-氰基-N′-环己基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2039] 根据实例33步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和环己烷
甲胺。
甲胺。
[2040]
[2041] 步骤2：[2′-(N″-氰基-N′-环己基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2042] 根据实例33步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(N″-氰基-N′-环己基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙
酸乙酯。M+H为531。
酸乙酯。M+H为531。
[2043] 实例147：合成{2′-[N′-氰基-N″-(2，2-二甲基-丙基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-113)
[2044]
[2045] 步骤1：{2′-[N″-氰基-N′-(2，2-二甲基-丙基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2046] 根据实例33步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和新戊
胺。
胺。
[2047]
[2048] 步骤2：{2′-[N″-氰基-N′-(2，2-二甲基-丙基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2049] 根据实例33步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[N″-氰基-N′-(2，2-二甲基-丙基)-N-乙基-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为505。
苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为505。
[2050] 实例148：合成{2′-[N′-氰基-N-乙基-N″-(4-甲氧基-苯甲基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-114)
[2051]
[2052] 步骤1：{2′-[N″-氰基-N-乙基-N′-(4-甲氧基-苯甲基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2053] 根据实例33步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和4-甲
氧基苯甲胺。
氧基苯甲胺。
[2054]
[2055] 步骤2：{2′-[N″-氰基-N-乙基-N′-(4-甲氧基-苯甲基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2056] 根据实例33步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[N″-氰基-N-乙基-N′-(4-甲氧基-苯甲基)-胍基甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为555。
苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为555。
[2057] 实例149：合成[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-145)
[2058]
[2059] 步骤1：[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2060] 根据实例33步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和丙基
胺。
胺。
[2061]
[2062] 步骤2：[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2063] 根据实例33步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(N′-氰基-N-乙基-N′-丙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙
酯。M+H为477。
酯。M+H为477。
[2064] 实例150：合成[2′-(N′-氰基-N″-环丙基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-146)
[2065]
[2066] 步骤1：[2′-(N″-氰基-N′-环丙基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2067] 根据实例33步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和(氨基
甲基)环丙烷。
甲基)环丙烷。
[2068]
[2069] 步骤2：[2′-(N″-氰基-N′-环丙基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2070] 根据实例33步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(N″-氰基-N′-环丙基甲基-N-乙基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙
酸乙酯。M+H为489。
酸乙酯。M+H为489。
[2071] 实例151：合成[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-147)
[2072]
[2073] 步骤1：[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2074] 根据实例33步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-氰基-1-乙基-2-苯基-异脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和2-(氨
基甲基)吡啶。
基甲基)吡啶。
[2075]
[2076] 步骤2：[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2077] 根据实例33步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(N′-氰基-N-乙基-N″-吡啶-2-基甲基-胍基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联
苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为526。
苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为526。
[2078] 实例152：合成[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-227)
[2079]
[2080] 步骤1：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2081] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐和环丙烷甲酰
氯。
氯。
[2082]
[2083] 步骤2：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2084] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙
酸乙酯。M+H为489。
酸乙酯。M+H为489。
[2085] 实例153：合成(2′-{[乙基-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-248)
[2086]
[2087] 步骤1：5-甲基-苯并噁唑-2-硫醇
[2088] 通过注射器向3，4-二氨基甲苯(20.0g，162.6mmol)和氢氧化钾(11.36g，203.0mmol)于H2O(40mL)和MeOH(150mL)中的溶液中缓慢加入二硫化碳(13.3mL，
220.8mmol)，且加热反应到78℃后维持2.5小时。将混合物倾入冰(200mL)与乙酸(30mL)的混合物中，且形成稠黄色沉淀。在45℃下搅拌混合物30分钟，然后过滤以收集固体沉淀，用H2O(总计40mL)洗涤两次。在极少量EtOAc中湿磨滤饼，然后过滤并干燥，得到标题化合物。
220.8mmol)，且加热反应到78℃后维持2.5小时。将混合物倾入冰(200mL)与乙酸(30mL)的混合物中，且形成稠黄色沉淀。在45℃下搅拌混合物30分钟，然后过滤以收集固体沉淀，用H2O(总计40mL)洗涤两次。在极少量EtOAc中湿磨滤饼，然后过滤并干燥，得到标题化合物。
[2089]
[2090] 步骤2：2-氯-5-甲基-苯并噁唑
[2091] 将5-甲基-苯并噁唑-2-硫醇(5.0g，30.2mmol)、磷酰氯(25.0mL，269.4mmol)和五氯化磷(7.56g，36.3mmol)组合于CH2Cl2(30mL)中，且在室温下搅拌反应过夜。从新制CH2Cl2中浓缩混合物数次以去除微量磷酰氯，且用饱和Na2CO3水溶液处理残余物以调节到pH 8。用CH2Cl2萃取水层两次，且用H2O和盐水洗涤合并的有机层，然后经Na2SO4干燥，倾析并浓缩。利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到标题化合物。
[2092]
[2093] 步骤3：(2′-{[乙基-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2094] 将(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.300g，0.76mmol)、氯-5-甲基-苯并噁唑(0.135g，0.81mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，
2.87mmol)于密封管中组合于EtOH(2mL)中，且在80℃下搅拌反应8小时。浓缩混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
2.87mmol)于密封管中组合于EtOH(2mL)中，且在80℃下搅拌反应8小时。浓缩混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[2095]
[2096] 步骤4：(2′-{[乙基-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2097] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙
酯。M+H为499。
酯。M+H为499。
[2098] 实例154：合成[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-249)
[2099]
[2100] 步骤1：[2′-[(叔 丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟- 吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2101] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯和2-溴-5-氟吡啶。
[2102]
[2103] 步骤2：[2′-乙氨基甲基-4′-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐
[2104] 根据实例46步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙
酯。
酯。
[2105]
[2106] 步骤3：[2′-[(环 丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氯- 吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2107] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-乙氨基甲基-4′-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐和环丙烷甲酰
氯。
氯。
[2108]
[2109] 步骤4：[2′-[(环 丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟- 吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2110] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙
酯。M+H为463。
酯。M+H为463。
[2111] 实例155：合成[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-250)
[2112]
[2113] 步骤1：[2′-[(叔 丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟- 嘧啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2114] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯和2-氯-5-氟嘧啶。
[2115]
[2116] 步骤2：[2′-乙氨基甲基-4′-(5-氟-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2117] 根据实例46步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙
酯。
酯。
[2118]
[2119] 步骤3：[2′-[(环 丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟- 嘧啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2120] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-乙氨基甲基-4′-(5-氟-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[2121]
[2122] 步骤4：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-联苯-3-基]-乙酸
[2123] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(5-氟-嘧啶-2-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙
酯。M+H为476。
酯。M+H为476。
[2124] 实例156：合成[2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-254)
[2125]
[2126] 步骤1：[2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2127] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐和苯甲酰氯。
[2128]
[2129] 步骤2：[2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2130] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为525。
[2131] 实例157：合成{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-255)
[2132]
[2133] 步骤1：{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2134] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯盐酸盐和苯基乙酰氯。
[2135]
[2136] 步骤2：{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[2137] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-[(乙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸乙
酯。M+H为539。
酯。M+H为539。
[2138] 实例158：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-122)
[2139]
[2140] 步骤1：2-溴-3-甲氧基-苯甲醛
[2141] 向2-溴-3-羟基苯甲醛(0.5g，2.4mmol)的溶液中加入碳酸钾(0.77g，5.6mmol)，且搅拌混合物5分钟。加入碘甲烷(0.17mL，2，7mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。用H2O(30mL)和EtOAc(30mL)稀释混合物，且依次用1N NaOH水溶液和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，倾析并浓缩。利用硅胶色谱(0-60％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[2142]
[2143] 步骤2：(2′-甲酰基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2144] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-3-甲氧基-苯甲醛和[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯。
[2145]
[2146] 步骤3：(2′-乙氨基甲基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2147] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2148]
[2149] 步骤4：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2150] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸苯甲酯。
[2151]
[2152] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[2153] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为434。
[2154] 实例159：合成(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-123)
[2155]
[2156] 步骤1：(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2157] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸3，5-二氟苯甲酯。
[2158]
[2159] 步骤2：(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸
[2160] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(3，5-二氟-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为470。
[2161] 实例160：合成(2′-{[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-166)
[2162]
[2163] 步骤1：{6′-甲氧基-2′-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2164] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和4-(2-氨基乙基)吗啉。
[2165]
[2166] 步骤2：(2′-{[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2167] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：{6′-甲氧基-2′-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-联苯-3-基}-乙酸甲酯和乙醛。
[2168]
[2169] 步骤3：(2′-{[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸
[2170] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为414。
[2171] 实例161：合成[2′-({乙基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基}-甲基)-6′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-167)
[2172]
[2173] 步骤1：(6′-甲氧基-2′-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-甲基}-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2174] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮。
[2175]
[2176] 步骤2：[2′-({乙基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基}-甲基)-6′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2177] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(6′-甲氧基-2′-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-甲基}-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙
醛。
醛。
[2178]
[2179] 步骤3：[2′-({乙基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基}-甲基)-6′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2180] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({乙基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基}-甲基)-6′-甲氧基-联苯-3-基]-乙
酸甲酯。M+H为426。
酸甲酯。M+H为426。
[2181] 实例162：合成(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-168)
[2182]
[2183] 步骤1：2-溴-4-三氟甲基-苯甲醛
[2184] 将2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醇(4.0g，15.88mmol)和戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)(7.14g，16.67mmol)组合于CH2Cl2中，且在室温下搅拌1.5小时。加入饱和Na2CO3水溶液，且形成白色沉淀。用CH2Cl2和饱和Na2CO3水溶液稀释混合物并搅拌1小时。加入1N NaOH水溶液，且分离有机层并浓缩。利用硅胶色谱(0-80％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
[2185]
[2186] 步骤2：(2′-甲酰基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2187] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-4-三氟甲基-苯甲醛和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[2188]
[2189] 步骤3：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2190] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2191]
[2192] 步骤4：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2193] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氯甲酸4-氟苯甲酯。
[2194]
[2195] 步骤5：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2196] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙
酸乙酯。M+H为519。
酸乙酯。M+H为519。
[2197] 实例163：合成(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-169)
[2198]
[2199] 步骤1：(2′-甲酰基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2200] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯和2-溴-4-甲基苯甲醛。
[2201]
[2202] 步骤2：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2203] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2204]
[2205] 步骤3：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2206] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氯甲酸4-氟苯甲酯。
[2207]
[2208] 步骤4：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2209] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸
乙酯。M+H为466。
乙酯。M+H为466。
[2210] 实例164：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-170)
[2211]
[2212] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2213] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[2214]
[2215] 步骤2：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2216] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为
436。
436。
[2217] 实例165：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-171)
[2218]
[2219] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2220] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[2221]
[2222] 步骤2：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2223] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为382。
[2224] 实例166：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-172)
[2225]
[2226] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2227] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[2228]
[2229] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2230] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为501。
[2231] 实例167：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-173)
[2232]
[2233] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2234] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[2235]
[2236] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2237] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为447。
[2238] 实例168：合成(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-174)
[2239]
[2240] 步骤1：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2241] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氯甲酸4-氯苯甲酯。
[2242]
[2243] 步骤2：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2244] 根据实例31步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
M+H为559。
M+H为559。
[2245] 实例169：合成(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-175)
[2246]
[2247] 步骤1：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2248] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和氯甲酸4-氯苯甲酯。
[2249]
[2250] 步骤2：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2251] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-5′-甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。M+H
为482。
为482。
[2252] 实例170：合成(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-194)
[2253]
[2254] 步骤1：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2255] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸4-氟苯甲酯。
[2256]
[2257] 步骤2：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸
[2258] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
M+H为482。
M+H为482。
[2259] 实例171：合成(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-195)
[2260]
[2261] 步骤1：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2262] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和氯甲酸4-氯苯甲酯。
[2263]
[2264] 步骤2：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸
[2265] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为
498。
498。
[2266] 实例172：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-197)
[2267]
[2268] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2269] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和异氰酸苯甲酯。
[2270]
[2271] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2272] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6，5′-二甲氧基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为463。
[2273] 实例173：合成{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-218)
[2274]
[2275] 步骤1：(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯
[2276] 向(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸(0.400g，1.60mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入4NHCl水溶液(2mL)，且在90℃下搅拌反应2小时。浓缩混合物且利用硅胶色谱(0-5％
EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
[2277]
[2278] 步骤2：(5-氯-2′-甲酰基-5′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2279] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯和2-甲酰基-5-甲氧基苯基硼酸。
[2280]
[2281] 步骤3：(5-氯-2′-乙氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2282] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-甲酰基-5′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2283]
[2284] 步骤4：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2285] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和环丙烷甲酰氯。
[2286]
[2287] 步骤5：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸
[2288] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5′-甲氧基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为402。
[2289] 实例174：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-219)
[2290]
[2291] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2292] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和异氰酸苯甲酯。
[2293]
[2294] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2295] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为468。
[2296] 实例175：合成[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-221)
[2297]
[2298] 步骤1：[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2299] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-5′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和4-氯苯氧基乙酰氯。
[2300]
[2301] 步骤2：[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-5′-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2302] 根 据 实 例 31步 骤2 中 所 述 的 程 序 使 用 以 下 起 始 物 质 制 备：[5-氯-2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-5′-甲氧基-联
苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为503。
苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为503。
[2303] 实例176：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-228)
[2304]
[2305] 步骤1：(4′-溴-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2306] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：5-溴-2-碘-苯甲醛和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[2307]
[2308] 步骤2：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2309] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(4′-溴-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶。
[2310]
[2311] 步骤3：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2312] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2313]
[2314] 步骤4：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2315] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[2316]
[2317] 步骤5：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2318] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为555。
[2319] 实例177：合成[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-229)
[2320]
[2321] 步骤1：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2322] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯和4-氯苯氧基乙酰氯。
[2323]
[2324] 步骤2：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸
[2325] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为590。
[2326] 实例178：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-230)
[2327]
[2328] 步骤1：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2329] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(4′-溴-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和6-喹啉硼酸频哪醇酯。
[2330]
[2331] 步骤2：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2332] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2333]
[2334] 步骤3：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2335] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[2336]
[2337] 步骤4：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基}-乙酸
[2338] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H
为496。
为496。
[2339] 实例179：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-231)
[2340]
[2341] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2342] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和异氰酸苯甲酯。
[2343]
[2344] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸
[2345] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为561。
[2346] 实例180：合成[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-232)
[2347]
[2348] 步骤1：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2349] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和4-氯苯氧基乙酰氯。
[2350]
[2351] 步骤2：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸
[2352] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-({[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基]-乙基-氨基}-甲基)-6-甲氧基-4′-喹啉-6-基-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为596。
[2353] 实例181：合成[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-233)
[2354]
[2355] 步骤1：[2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2356] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(4′-溴-2′-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
[2357]
[2358] 步骤2：[2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2359] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2360]
[2361] 步骤3：[2′-((环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2362] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[2363]
[2364] 步骤4：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸
[2365] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙
酸乙酯。M+H为449。
酸乙酯。M+H为449。
[2366] 实例182：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-234)
[2367]
[2368] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯
[2369] 根据实例95步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯和异氰酸苯甲
酯。
酯。
[2370]
[2371] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸
[2372] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-联苯-3-基]-乙酸乙酯。M+H为514。
[2373] 实例183：合成{6-甲氧基-2′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-235)
[2374]
[2375] 步骤1：{6-甲氧基-2′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2376] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和2-氯-5-甲基-苯并噁唑。
[2377]
[2378] 步骤2：{6-甲氧基-2′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2379] 根据实例31步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：{6-甲氧基-2′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
乙酯。
乙酯。
[2380] 实例184：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-107)
[2381]
[2382] 步骤1：(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
[2383] 用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL)处理5-溴-2-甲氧基苯基乙酸(0.900g，3.67mmol)的MeOH(20mL)溶液，且在80℃下搅拌6小时。浓缩混合物，得到标题化合物。
[2384]
[2385] 步骤2：[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯
[2386] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和双联频哪醇硼酸酯。
[2387]
[2388] 步骤3：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2389] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸甲酯和(2-溴-5-三氟甲基-苯甲
基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯。
基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯。
[2390]
[2391] 步骤4：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2392] 根据实例41步骤8中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为
502。
502。
[2393] 实例185：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-125)
[2394]
[2395] 步骤1：(5-苯甲氧基-2-氯-苯基)-乙酸
[2396] 向苯甲醇(1.1g，10mmol)的NMP(20mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.44g，11mmol)，且在室温下搅拌混合物30分钟。然后向含2-氯-5-氟苯基乙酸(1g，
4.5mmol)的小瓶中加入混合物，且在120℃下搅拌反应3小时。酸性处理得到标题化合物。
4.5mmol)的小瓶中加入混合物，且在120℃下搅拌反应3小时。酸性处理得到标题化合物。
[2397]
[2398] 步骤2：(5-苯甲氧基-2-氯-苯基)-乙酸乙酯
[2399] 向(5-苯甲氧基-2-氯-苯基)-乙酸(1.5g，5.4mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入硫酸(1mL)，且在室温下搅拌混合物过夜。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即处理反应，得到标题化合物。
[2400]
[2401] 步骤3：(2-氯-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯
[2402] 将(5-苯甲氧基-2-氯-苯基)-乙酸乙酯(1.7g，5.6mmol)溶解于EtOH(30mL)中且用N2脱气。加入5％钯/碳(1g)，且用H2冲洗反应，然后在氢气球下在50℃下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。
[2403]
[2404] 步骤4：(2-氯-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
[2405] 依次向(2-氯-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯(0.177g，0.87mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(0.567g，1.74mmol)和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(0.621g，1.74mmol)，且搅拌反应1小时。水性处理后，利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[2406]
[2407] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2408] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(2-氯-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
(2-氯-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
[2409]
[2410] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2411] 向2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.17mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入1N
LiOH水溶液(1.7mL，1.7mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液调节混合物到pH 6，然后用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。M+H为506。
LiOH水溶液(1.7mL，1.7mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用1N HCl水溶液调节混合物到pH 6，然后用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。M+H为506。
[2412] 实例186：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-108)
[2413]
[2414] 步骤1：(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸
[2415] 根据实例185步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：3-氯-5-氟苯基乙酸和苯甲醇。
[2416]
[2417] 步骤2：(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸乙酯
[2418] 根据实例185步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸。
[2419]
[2420] 步骤3：(3-氯-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯
[2421] 根据实例185步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸乙酯。
[2422]
[2423] 步骤4：(3-氯-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
[2424] 根据实例185步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-氯-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
[2425]
[2426] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2427] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(3-氯-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
(3-氯-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
[2428]
[2429] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2430] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为506。
[2431] 实例187：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-109)
[2432]
[2433] 步骤1：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸
[2434] 根据实例185步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：3-氟-5-(三氟甲基)苯基乙酸和苯甲醇。
[2435]
[2436] 步骤2：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[2437] 根据实例185步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸。
[2438]
[2439] 步骤3：(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[2440] 根据实例185步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
[2441]
[2442] 步骤4：(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[2443] 根据实例185步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
[2444]
[2445] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2446] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
[2447]
[2448] 步骤6：{2′-[{苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2449] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为540。
[2450] 实例188：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-110)
[2451]
[2452] 步骤1：(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸
[2453] 根据实例185步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：4-氯-3-氟苯基乙酸和苯甲醇。
[2454]
[2455] 步骤2：(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸乙酯
[2456] 根据实例185步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸。
[2457]
[2458] 步骤3：(4-氯-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯
[2459] 根据实例185步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸乙酯。
[2460]
[2461] 步骤4：(4-氯-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
[2462] 根据实例185步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(4-氯-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
[2463]
[2464] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2465] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(4-氯-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
(4-氯-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
[2466]
[2467] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2468] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-6-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为506。
[2469] 实例189：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-124)
[2470]
[2471] 步骤1：(5-苯甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸
[2472] 根据实例185步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：5-氟-2-(三氟甲基)苯基乙酸和苯甲醇。
[2473]
[2474] 步骤2：(5-苯甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[2475] 根据实例185步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-苯甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸。
[2476]
[2477] 步骤3：(5-羟基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[2478] 根据实例185步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-苯甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
[2479]
[2480] 步骤4：(5-三氟甲烷磺酰氧基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
[2481] 根据实例185步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-羟基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
[2482]
[2483] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2484] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和(5-三氟甲烷磺酰氧基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
[2485]
[2486] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2487] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为540。
[2488] 实例190：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-126)
[2489]
[2490] 步骤1：(3-苯甲氧基-5-氟-苯基)-乙酸
[2491] 向苯甲醇(1.4g，12.8mmol)的NMP(30mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.5g，12.8mmol)，且搅拌混合物20分钟。加入3，5-二氟苯基乙酸(1.0g，5.8mmol)，且在
100℃下搅拌反应2小时，然后在60℃下搅拌过夜。处理混合物，得到标题化合物加约30％苯甲醇杂质。
100℃下搅拌反应2小时，然后在60℃下搅拌过夜。处理混合物，得到标题化合物加约30％苯甲醇杂质。
[2492]
[2493] 步骤2：(3-苯甲氧基-5-氟-苯基)-乙酸乙酯
[2494] 根据实例185步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-氟-苯基)-乙酸。
[2495]
[2496] 步骤3：(3-氟-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯
[2497] 根据实例185步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-苯甲氧基-5-氟-苯基)-乙酸乙酯。
[2498]
[2499] 步骤4：(3-氟-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
[2500] 根据实例185步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-氟-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)。
[2501]
[2502] 步骤5：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2503] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(3-氟-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
(3-氟-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯。
[2504]
[2505] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2506] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯。M+H为490。
[2507] 实例191：合成{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-127)
[2508]
[2509] 步骤1：(5-溴-2-氟-苯基)-甲醇
[2510] 向5-溴-2-氟苯甲醛(1.3g，6.4mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入硼氢化钠(0.29g，7.7mmol)，且在室温下搅拌反应5分钟。水性处理后，利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[2511]
[2512] 步骤2：4-溴-2-溴甲基-1-氟-苯
[2513] 向(5-溴-2-氟-苯基)-甲醇(1.2g，5.9mmol)的DME(20mL)溶液中加入三溴化磷(0.83mL，8.8mmol)，且在室温下搅拌反应6小时。冷却混合物到0℃，且用饱和NaHCO3水溶液调节到pH 6。用EtOAc萃取溶液，且干燥合并的有机层，浓缩，且利用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
[2514]
[2515] 步骤3：(5-溴-2-氟-苯基)-乙腈
[2516] 将4-溴-2-溴甲基-1-氟-苯(1.2g，3.7mmol)和氰化钠(2.0g，4.1mmol)组合于DMSO(15mL)中，且在90℃下搅拌2小时。一旦由分析tlc可知无起始物质，即用EtOAc和H2O处理混合物，得到标题化合物。
[2517]
[2518] 步骤4：(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸
[2519] 在95℃下用乙酸(2mL)和硫酸(2mL)于H2O(2mL)中的溶液处理(5-溴-2-氟-苯基)-乙腈(0.5g，2.3mmol)5小时。水性处理得到标题化合物。
[2520]
[2521] 步骤5：(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸甲酯
[2522] 向(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸(2.3mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二噁烷(2mL)溶液，且在90℃下搅拌反应2小时。浓缩混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[2523]
[2524] 步骤6：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2525] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸甲酯。
(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸甲酯。
[2526]
[2527] 步骤7：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2528] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为490。
[2529] 实例192：合成{5-氯-2′-(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-135)
[2530]
[2531] 步骤1：环丙烷甲酸(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-酰胺
[2532] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和环丙烷甲酰氯。
[2533]
[2534] 步 骤2：环 丙 烷 甲 酸 乙 基-[2-(4，4，5，5-四 甲 基 -[1，3，2]二 氧 硼 戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基}-酰胺
[2535] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-酰胺和双联频哪醇硼酸酯。
[2536]
[2537] 步骤3：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2538] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸乙基-[2-{4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-酰胺和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2539]
[2540] 步骤4：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2541] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为440。
[2542] 实例193：合成{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-136)
[2543]
[2544] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2545] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-酰胺和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2546]
[2547] 步骤2：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2548] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为474。
[2549] 实例194：合成{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-137)
[2550]
[2551] 步骤1：N-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-N-乙基-乙酰胺
[2552] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和乙酰氯。
[2553]
[2554] 步骤2：N-乙基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-乙酰胺
[2555] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：N-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-N-乙基-乙酰胺和双联频哪醇硼酸酯。
[2556]
[2557] 步骤3：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2558] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：N-乙基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-乙酰胺和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2559]
[2560] 步骤4：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2561] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为414。
[2562] 实例195：合成{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-138)
[2563]
[2564] 步骤1：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2565] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：N-乙基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-乙酰胺和(3-三氟甲烷
磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2566]
[2567] 步骤2：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2568] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为448。
[2569] 实例196：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-157)
[2570]
[2571] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2572] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：3-苯甲基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2573]
[2574] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2575] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为505。
[2576] 实例197：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-158)
[2577]
[2578] 步骤1：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2579] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：3-苯甲基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2580]
[2581] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2582] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为539。
[2583] 实例198：合成(2′-乙氨基甲基-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-162)
[2584]
[2585] 在室温下，将{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(0.025g，0.05mmol)和10％钯/碳(催化)于MeOH中的溶液在氢
气球下氢化2小时。经硅藻土垫过滤混合物，且浓缩滤液，得到标题化合物。M+H为382。
气球下氢化2小时。经硅藻土垫过滤混合物，且浓缩滤液，得到标题化合物。M+H为382。
[2586] 实例199：合成[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-159)
[2587]
[2588] 步骤1：(2′-乙氨基甲基-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2589] 根据实例184步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸。
[2590]
[2591] 步骤2：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2592] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯和异氰酸苯甲酯。
[2593]
[2594] 步骤3：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2595] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为489。
[2596] 实例200：合成(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-160)
[2597]
[2598] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2599] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和
(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2600]
[2601] 步骤2：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2602] 根据实例198步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。
[2603]
[2604] 步骤3：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2605] 在室温下用1N LiOH水溶液(1mL)处理(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.010g，0.03mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液1小时。中和
溶液到pH6并用EtOAc萃取，且浓缩合并的有机层并利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
溶液到pH6并用EtOAc萃取，且浓缩合并的有机层并利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
[2606] 实例201：合成(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-161)
[2607]
[2608] 步骤1：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2609] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸苯甲酯和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2610]
[2611] 步骤2：(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2612] 根据实例198步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。
[2613]
[2614] 步骤3：(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2615] 根据实例201步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
[2616] 实例202：合成{2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-163)
[2617]
[2618] 在0℃下向(2′-乙氨基甲基-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.110g，0.26mmol)的CH2Cl2溶液中依次加入二异丙基乙胺(0.11mL，0.66mmol)和光气(1.9M甲苯溶液；0.20mL，0.39mmol)，且搅拌混合物2小时。依次加入三乙胺(0.06mL，
0.52mmol)和甲胺(2M THF溶液；0.20mL，0.39mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。未形成脲，因此用CH2Cl2和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到氨甲酰氯中间体，用
1N LiOH水溶液于MeOH和THF中的溶液处理，得到标题化合物。M+H为464。
0.52mmol)和甲胺(2M THF溶液；0.20mL，0.39mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。未形成脲，因此用CH2Cl2和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到氨甲酰氯中间体，用
1N LiOH水溶液于MeOH和THF中的溶液处理，得到标题化合物。M+H为464。
[2619] 实例203：合成{5-氯-2′-[(乙基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-164)
[2620]
[2621] 根据实例202步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为430。
[2622] 实例204：合成(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-188)
[2623]
[2624] 步骤1：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-氨基甲酸4-氯-苯甲酯
[2625] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和氯甲酸4-氯苯甲酯。
[2626]
[2627] 步骤2：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸4-氯-苯甲酯
[2628] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-氨基甲酸4-氯-苯甲酯和双联频哪醇硼酸酯。
[2629]
[2630] 步骤3：(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2631] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸4-氯-苯甲酯和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2632]
[2633] 步骤4：(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2634] 根 据 实 例 185步 骤6中 所 述 的 程 序 使 用 以 下 起 始 物 质 制 备：(5-氯-2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联
苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为540。
苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为540。
[2635] 实例205：合成(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-189)
[2636]
[2637] 步骤1：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2638] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸4-氯-苯甲酯和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2639]
[2640] 步骤2：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2641] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[(4-氯-苯甲氧基羰基)-乙基-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。M+H为574。
[2642] 实例206：合成(5-氯-2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-190)
[2643]
[2644] 步骤1：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-氨基甲酸4-氟-苯甲酯
[2645] 根据实例56步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和氯甲酸4-氟苯甲酯。
[2646]
[2647] 步骤2：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸4-氟-苯甲酯
[2648] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-氨基甲酸4-氟-苯甲酯和双联频哪醇硼酸酯。
[2649]
[2650] 步骤3：(5-氯-2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2651] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸4-氟-苯甲酯和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2652]
[2653] 步骤4：(5-氯-2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2654] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯。
M+H为524。
M+H为524。
[2655] 实例207：合成(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(化合物1-191)
[2656]
[2657] 步骤1：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯
[2658] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-氨基甲酸4-氟-苯甲酯和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2659]
[2660] 步骤2：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
[2661] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-{[乙基-(4-氟-苯甲氧基羰基)-氨基]-甲基}-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
甲酯。M+H为558。
甲酯。M+H为558。
[2662] 实例208：合成{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-192)
[2663]
[2664] 步骤1：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲
[2665] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和异氰酸4-氯苯甲酯。
[2666]
[2667] 步骤2：3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲
[2668] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲和双联频哪醇硼酸酯。
[2669]
[2670] 步骤3：{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2671] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2672]
[2673] 步骤4：{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2674] 根 据 实 例 185步 骤6中 所 述 的 程 序 使 用 以 下 起 始 物 质 制 备：{5-氯-2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙
酸甲酯。M+H为539。
酸甲酯。M+H为539。
[2675] 实例209：合成{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-193)
[2676]
[2677] 步骤1：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2678] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲和(3-三氟甲烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2679]
[2680] 步骤2：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2681] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[3-(4-氯-苯甲基)-1-乙基-脲基甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为573。
[2682] 实例210：合成[5-氯-2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1-201)
[2683]
[2684] 步骤1：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-1-乙基-3-甲基-脲
[2685] 根据实例95步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和异氰酸甲酯。
[2686]
[2687] 步 骤 2：1- 乙 基-3- 甲 基 -1-[2-(4，4，5，5-四 甲 基 -[1，3，2]二 氧 硼 戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲
[2688] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：1-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-1-乙基-3-甲基-脲和双联频哪醇硼酸酯。
[2689]
[2690] 步骤3：[5-氯-2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯
[2691] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：1-乙基-3-甲基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲和(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2692]
[2693] 步骤4：[5-氯-2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸
[2694] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[5-氯-2′-(1-乙基-3-甲基-脲基甲基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯。M+H为429。
[2695] 实例211：合成{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-203)
[2696]
[2697] 步骤1：N-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-N-乙基-苯甲酰胺
[2698] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-乙基-胺和苯甲酰氯。
[2699]
[2700] 步骤2：N-乙基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-苯甲酰胺
[2701] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：N-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基)-N-乙基-苯甲酰胺和双联频哪醇硼酸酯。
[2702]
[2703] 步骤3：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2704] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：N-乙基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-苯甲酰胺和
(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯。
[2705]
[2706] 步骤4：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2707] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为476。
[2708] 实例212：合成{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(化合物1-204)
[2709]
[2710] 步骤1：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯
[2711] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：N-乙基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-苯甲酰胺和(3-三氟甲
烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
烷磺酰氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯。
[2712]
[2713] 步骤2：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸
[2714] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(苯甲酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸甲酯。M+H为510。
[2715] 实例213：合成2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-211)
[2716]
[2717] 步骤1：[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
[2718] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸乙酯和双联频哪醇硼酸酯。
[2719]
[2720] 步骤2：(5-氯-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2721] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯和2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛。
[2722]
[2723] 步骤3：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
[2724] 根据实例33步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-甲酰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙胺(2M THF溶液)。
[2725]
[2726] 步骤4：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2727] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和乙酰氯。
[2728]
[2729] 步骤5：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[2730] 在-78℃下在N2下向{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.070g，0.17mmol)的THF溶液中加入六甲基二硅烷氨
基钠(1M THF溶液；0.20mL，0.20mmol)，且搅拌混合物5分钟。然后加入碘甲烷(0.01mL，
0.20mmol)，且在-78℃下搅拌反应30分钟。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用
EtOAc和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
基钠(1M THF溶液；0.20mL，0.20mmol)，且搅拌混合物5分钟。然后加入碘甲烷(0.01mL，
0.20mmol)，且在-78℃下搅拌反应30分钟。一旦由分析性LCMS可知无起始物质，即用
EtOAc和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
[2731]
[2732] 步骤6：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[2733] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。M+H为428。
[2734] 实例214：合成2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-212)
[2735]
[2736] 步骤1：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2737] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(5-氯-2′-乙氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯和环丙烷甲酰氯。
[2738]
[2739] 步骤2：2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[2740] 根据实例213步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯和碘甲烷。
[2741]
[2742] 步骤3：2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[2743] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{5-氯-2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。M+H为454。
[2744] 实例215：合成2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-213)
[2745]
[2746] 步骤1：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2747] 根据实例184步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸。
[2748]
[2749] 步骤2：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯
[2750] 根据实例213步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯和碘甲烷。
[2751]
[2752] 步骤3：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[2753] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。M+H为462。
[2754] 实例216：合成2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-214)
[2755]
[2756] 步骤1：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯
[2757] 根据实例184步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸。
[2758]
[2759] 步骤2：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯和2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟
甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯
甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯
[2760] 根据实例213步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯和碘甲烷；产
生单烷基化与二烷基化产物，且利用硅胶色谱分离，得到标题化合物。
生单烷基化与二烷基化产物，且利用硅胶色谱分离，得到标题化合物。
[2761]
[2762] 步骤3：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸
[2763] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸乙酯。M+H为488。
[2764] 实例217：合成2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸(化合物1-236)
[2765]
[2766] 根据实例185步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-2-甲基-丙酸乙酯。M+H为502。
[2767] 实例218：合成2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸(化合物1-223)
[2768]
[2769] 步骤1：2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酸乙酯
[2770] 在0℃下在N2下向(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸乙酯(5.0g，18.0mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油溶液；0.8g，19.8mmol)，且经15分钟使混合物升温到室温。加入碘甲烷(1.3mL，19.8mmol)，且由分析性LCMS监测反应。一旦反应完成，即用EtOAc和H2O处理混合物，且利用硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
[2771]
[2772] 步骤2：2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酸
[2773] 用1N LiOH水溶液(3mL)处理2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酸乙酯(2.0g，6.9mmol)于2∶2∶1MeOH∶THF∶H2O中的溶液，且在室温下搅拌过夜。用10％HCl水溶液(10mL)
酸化混合物并用EtOAc萃取三次。浓缩合并的有机层，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
酸化混合物并用EtOAc萃取三次。浓缩合并的有机层，且利用硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
[2774]
[2775] 步骤3：2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酰氯
[2776] 向2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酸(0.87g，3.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入乙二酰氯(0.63mL，6.6mmol)和DMF(2滴)，且搅拌反应15分钟，然后浓缩，得到标题化合物。
[2777]
[2778] 步骤4：(4R，5S)-3-[(S)-2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮和(4R，5S)-3-[(R)-2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁
唑烷-2-酮
唑烷-2-酮
[2779] 在-78℃下向(4R，5S)-(-)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(0.645g，3.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M THF溶液；1.5mL，3.0mmol)，且在-78℃下搅拌混合物1小时。加入2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酰氯(3.3mmol)的THF溶液，且使反应升温到室温。水性处理得到标题化合物，利用硅胶色谱分离。
[2780]
[2781] 步骤5：2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-5-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-丙酸
[2782] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：3-苯甲基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲基-苯甲基]-脲和(4R，5S)-3-[(S)-2-(3-溴-5-氯-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮；在
偶合条件下将噁唑烷酮水解成酸且使立体中心外消旋化。M+H为519。
偶合条件下将噁唑烷酮水解成酸且使立体中心外消旋化。M+H为519。
[2783] 实例219：合成环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺(化合物2-15)和环丙烷甲酸乙基-{3′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧
代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲
基}-酰胺(化合物2-16)
代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲
基}-酰胺(化合物2-16)
[2784]
[2785] 步骤1：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酰氯
[2786] 根据实例218步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸和乙二酰氯。
[2787]
[2788] 步骤2：环丙烷甲酸乙基-{3′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲
基}-酰胺和环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯
基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺
基}-酰胺和环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯
基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺
[2789] 根据实例218步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酰氯和(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮；利用硅胶色谱分离标题化合物。M+H为647。
[2790] 实例220：合成(R)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-237)
[2791]
[2792] 向环丙烷甲酸乙基-{3′-[(R)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰
胺(0.036g，0.06mmol)于THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.005g，
0.11mmol)和过氧化氢(29％；0.01mL，0.11mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用10％HCl水溶液酸化混合物到pH5并用EtOAc萃取。利用制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
M+H为488。
胺(0.036g，0.06mmol)于THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.005g，
0.11mmol)和过氧化氢(29％；0.01mL，0.11mmol)，且在室温下搅拌反应过夜。用10％HCl水溶液酸化混合物到pH5并用EtOAc萃取。利用制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
M+H为488。
[2793] 实例221：合成(S)-2-{2′-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-5，4′-双-三氟甲基-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-238)
[2794]
[2795] 根据实例220步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸乙基-{3′-[(S)-1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧
代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺。M+H为488。
代-乙基]-4，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基甲基}-酰胺。M+H为488。
[2796] 实例222：合成N-乙基-N-[5′-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-乙酰胺(化合物2-2)
[2797]
[2798] 在0℃下向{2′-[(乙酰基-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸乙酯(0.143g，0.33mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入甲基碘化镁(3M乙醚
溶液；0.65mL，1.96mmol)，且搅拌反应1小时。用CH2Cl2和饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物。利用制备型HPLC再纯化分离的物质，得到标题化合物。
M+H为424。
溶液；0.65mL，1.96mmol)，且搅拌反应1小时。用CH2Cl2和饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物。利用制备型HPLC再纯化分离的物质，得到标题化合物。
M+H为424。
[2799] 实例223：合成乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-5)
[2800]
[2801] 步骤1：[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙腈
[2802] 根据实例33步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：3-溴-4-甲氧基苯基乙腈和双联频哪醇硼酸酯。
[2803]
[2804] 步骤2：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙腈
[2805] 根据实例1步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛和[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙腈。
[2806]
[2807] 步骤3：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙腈
[2808] 根据实例1步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-甲酰基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙腈和乙胺(2M的MeOH溶液)。
[2809]
[2810] 步骤4：(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯
[2811] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙腈和氯甲酸苯甲酯。
[2812]
[2813] 步骤5：乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-氨基甲酸苯甲酯
[2814] 将(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(0.209g，0.43mmol)、叠氮基三甲基硅烷(0.07mL，0.52mmol)和二丁基氧化锡(0.015g，0.04mmol)组合于甲苯(2.1mL)中，且在110℃下搅拌过液。分析性LCMS表明未进行反应，因此再加入叠氮基三甲基硅烷(0.04mL，0.26mmol)和二丁基氧化锡(催化)，且在100℃下搅拌反应过夜。冷却混合物到室温并浓缩，且利用硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。M+H为526。
[2815] 实例224：合成环丙烷甲酸(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺(化合物2-3)
[2816]
[2817] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙腈和环丙烷甲酰氯。M+H为417。
[2818] 实例225：合成环丙烷甲酸乙基-[2′-甲氧基-5′-(2H-四唑-5-基甲基)-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基]-酰胺(化合物2-7)
[2819]
[2820] 根据实例223步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：环丙烷甲酸(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺。M+H为460。
[2821] 实例226：合成环丙烷甲酸(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺(化合物2-8)
[2822]
[2823] 在0℃下向环丙烷甲酸(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-酰胺(0.064g，0.15mmol)和碳酸钾(0.064g，0.46mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中加入过氧化氢(30％；0.44mL)，且使反应升温到室温并搅拌3小时。将混合物在EtOAc与Na2S2O4水溶液之间分配，且用EtOAc萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩，得到标题化合物。M+H为435。
[2824] 实例227：合成(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-4)
[2825]
[2826] 根据实例1步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：(2′-乙氨基甲基-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙腈和氯甲酸苯甲酯。M+H为483。
[2827] 实例228：合成(5′-氨甲酰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯(化合物2-6)
[2828]
[2829] 根据实例226步骤1中所述的程序使用以下起始物质制备：(5′-氰基甲基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-乙基-氨基甲酸苯甲酯。M+H为501。
[2830] 实例229：合成(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸(化合物2-17)
[2831]
[2832] 步骤1：(2S，3S，4S，5R，6R)-3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯[2833] 根据四面体(Tetrahedron)，2007，第7596页中所述的程序使用以下起始物质制备：D-葡糖醛酸。
[2834]
[2835] 步骤2：(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯
[2836] 将[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(0.110g，0.2mmol)、(2S，3S，4S，5R，6R)-3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯(0.060g，0.2mmol)、HATU(0.026g，0.2mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(0.05mL，0.4mmol)组合于MeCN(2mL)中，且在室温下搅拌2天。浓缩混合物，且利用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
[2837]
[2838] 步骤3：(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸
[2839] 用10％钯/碳(催化)处理(2S，3S，4S，5R，6S)-6-{2-[2′-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酰氧基}-3，4，5-三羟基-四
氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯(0.2mmol)的EtOAc溶液，且在氢气球下氢化。经硅藻土垫过滤
溶液，且浓缩滤液并利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯(0.2mmol)的EtOAc溶液，且在氢气球下氢化。经硅藻土垫过滤
溶液，且浓缩滤液并利用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
[2840] 实例230：CRTH2测定
[2841] 实例230a：DP2/CRTH2结合测定
[2842] 通过放射性配体结合测定使用[3H]PGD2评估化合物结合人类DP2受体的能力。将稳定表达重组人类DP2的HEK293细胞再悬浮于含1mM DTT的10mM Hepes(7.4)中，细胞溶解并在75,000×g下离心以使膜变成离心块。将膜再悬浮于含1mM DTT和10％甘油的10mM Hepes(7.4)中，约每毫升5mg蛋白质。在室温下，在96孔板中，将膜(每孔2-10μg蛋白3
质)与1nM[H]PGD2和测试化合物在测定缓冲液(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA加或减0.2％人类血清白蛋白，pH 7.4)中培育60分钟。通过经华特门GF/C(Whatman GF/C)玻璃纤维过滤板快速过滤而终止反应。将过滤板在室温下预先浸泡在0.33％聚乙烯亚胺中
30分钟，然后在洗涤缓冲液(50mM Hepes、0.5M NaCl，pH 7.4)中洗涤，之后收集。收集之后，用1ml冷洗涤缓冲液洗涤过滤板3次，然后干燥。然后向板中加入闪烁体，且在Packard TopCount(珀金埃尔默(PerkinElmer))上测定过滤器上保留的放射性。以在存在10μM PGD2的情况下的总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用GraphPad prism分析药物滴定曲线确定IC50。除非另作说明，否则表1和表2中的测试化合物在这一测定中的IC50小于30微摩尔浓度。
质)与1nM[H]PGD2和测试化合物在测定缓冲液(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA加或减0.2％人类血清白蛋白，pH 7.4)中培育60分钟。通过经华特门GF/C(Whatman GF/C)玻璃纤维过滤板快速过滤而终止反应。将过滤板在室温下预先浸泡在0.33％聚乙烯亚胺中
30分钟，然后在洗涤缓冲液(50mM Hepes、0.5M NaCl，pH 7.4)中洗涤，之后收集。收集之后，用1ml冷洗涤缓冲液洗涤过滤板3次，然后干燥。然后向板中加入闪烁体，且在Packard TopCount(珀金埃尔默(PerkinElmer))上测定过滤器上保留的放射性。以在存在10μM PGD2的情况下的总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用GraphPad prism分析药物滴定曲线确定IC50。除非另作说明，否则表1和表2中的测试化合物在这一测定中的IC50小于30微摩尔浓度。
[2843] 实例230b：GTPγS结合测定
[2844] 通过膜GTPγS测定评估化合物对GTP结合至DP2的抑制能力。将稳定表达重组人类CRTH2受体的CHO细胞再悬浮于含1mM DTT的10mM Hepes(7.4)中，细胞溶解并
在75，000×g下离心以使膜形成离心块。将膜再悬浮于含1mM DTT和10％甘油的10mM
35
Hepes(7.4)中。在30℃下，在96孔板中，将膜(每孔约12.5μg)与0.05nM[ S]-GTPγS、
80nM PGD2、5μM GDP和测试化合物在测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2和0.2％人类血清白蛋白)中培育60分钟。通过经华特门GF/B(Whatman GF/B)玻
璃纤维过滤板快速过滤而终止反应。用1ml冷测定缓冲液洗涤过滤板3次并干燥。然后向板中加入闪烁体，且在Packard TopCount(珀金埃尔默(Perkin Elmer))上测定过滤器上保留的放射性。以在不存在配体(80nM PGD2)的情况下的总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用Graphpad prism分析药物滴定曲线确定IC50。
在75，000×g下离心以使膜形成离心块。将膜再悬浮于含1mM DTT和10％甘油的10mM
35
Hepes(7.4)中。在30℃下，在96孔板中，将膜(每孔约12.5μg)与0.05nM[ S]-GTPγS、
80nM PGD2、5μM GDP和测试化合物在测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2和0.2％人类血清白蛋白)中培育60分钟。通过经华特门GF/B(Whatman GF/B)玻
璃纤维过滤板快速过滤而终止反应。用1ml冷测定缓冲液洗涤过滤板3次并干燥。然后向板中加入闪烁体，且在Packard TopCount(珀金埃尔默(Perkin Elmer))上测定过滤器上保留的放射性。以在不存在配体(80nM PGD2)的情况下的总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用Graphpad prism分析药物滴定曲线确定IC50。
[2845] 实例230c：全血嗜酸性粒细胞形变测定
[2846] 从知情人类志愿者抽取血液于EDTA真空采血管(vacutainertube)中，且在抽取1小时内使用。将98μl血液等分试样与2μl测试化合物(50％DMSO溶液)混合于1.2ml聚丙烯管中。使血液涡旋并在37℃下培育15分钟。加入5μl含1μM PGD2的PBS，最终
浓度为50nM，且使管短暂涡旋。在37℃下恰好培育反应5分钟，然后通过把管放在冰上终止，并立即加入250μl冰冷的1∶4稀Cytofix(BD生物科学(BD Biosciences))。将反应转移到12×75mM聚苯乙烯圆底管中，且通过加入3ml氯化铵细胞溶解溶液(150mM NH4Cl、
10mM KHCO3、0.1mM EDTA二钠盐)溶解红细胞，且在室温下培育15分钟。通过在4℃下在
1300rpm下快速旋转5分钟使细胞形成离心块，且用3ml冰冷的PBS洗涤一次。将细胞再
悬浮于0.2ml冰冷的1∶4稀Cytofix(BD生物科学(BDBiosciences))中并在2小时内在
FACSCalibur(BD生物科学(BD Biosciences))上分析。基于自身荧光在FL2通道中门控嗜酸性粒细胞，且由前向散射和侧向散射分析测定500个嗜酸性粒细胞的形变。以存在与不存在PGD2情况下高前向散射嗜酸性粒细胞百分比之间的差计算PGD2诱导的特定形变。使用Graphpad 分析药物滴定曲线确定IC50。
浓度为50nM，且使管短暂涡旋。在37℃下恰好培育反应5分钟，然后通过把管放在冰上终止，并立即加入250μl冰冷的1∶4稀Cytofix(BD生物科学(BD Biosciences))。将反应转移到12×75mM聚苯乙烯圆底管中，且通过加入3ml氯化铵细胞溶解溶液(150mM NH4Cl、
10mM KHCO3、0.1mM EDTA二钠盐)溶解红细胞，且在室温下培育15分钟。通过在4℃下在
1300rpm下快速旋转5分钟使细胞形成离心块，且用3ml冰冷的PBS洗涤一次。将细胞再
悬浮于0.2ml冰冷的1∶4稀Cytofix(BD生物科学(BDBiosciences))中并在2小时内在
FACSCalibur(BD生物科学(BD Biosciences))上分析。基于自身荧光在FL2通道中门控嗜酸性粒细胞，且由前向散射和侧向散射分析测定500个嗜酸性粒细胞的形变。以存在与不存在PGD2情况下高前向散射嗜酸性粒细胞百分比之间的差计算PGD2诱导的特定形变。使用Graphpad 分析药物滴定曲线确定IC50。
[2847] 实例230d：DP1结合测定
[2848] 通过放射性配体膜结合测定使用DP1选择性合成配体[3H]BWA868C评估化合物结合人类DP1受体的能力。将包装的人类血小板(生物专业公司(Biological
SpecialtyCorporation))再悬浮于6体积Hepes/HBSS缓冲液(10mM Hepes、含1mM DTT
的汉氏平衡盐溶液(HBSS))中，细胞溶解并在75,000×g下离心以使膜形成离心块。将
膜再悬浮于Hepes/HBSS缓冲液中，约每毫升12mg蛋白质。在室温下，在96孔板中，将膜
3
(每孔20μg蛋白质)与2nM[H]BWA868C和测试化合物在测定缓冲液(50mM Hepes、10mM
MnCl2、1mM EDTA加或减0.2％人类血清白蛋白，pH 7.4)中培育60分钟。通过经华特门GF/C(Whatman GF/C)玻璃纤维过滤板快速过滤而终止反应。将过滤板在室温下预先浸泡在0.33％聚乙烯亚胺中30分钟，然后在洗涤缓冲液(50mM Hepes、0.5M NaCl，pH 7.4)中洗涤，之后收集。收集之后，用1ml冷洗涤缓冲液洗涤过滤板3次，然后干燥。然后向板中加入闪烁体，且在Packard TopCount(珀金埃尔默(PerkinElmer))上测定过滤器上保留的放射性。以在存在10μM BWA868C的情况下的总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用GraphPad prism分析药物滴定曲线确定IC50。
SpecialtyCorporation))再悬浮于6体积Hepes/HBSS缓冲液(10mM Hepes、含1mM DTT
的汉氏平衡盐溶液(HBSS))中，细胞溶解并在75,000×g下离心以使膜形成离心块。将
膜再悬浮于Hepes/HBSS缓冲液中，约每毫升12mg蛋白质。在室温下，在96孔板中，将膜
3
(每孔20μg蛋白质)与2nM[H]BWA868C和测试化合物在测定缓冲液(50mM Hepes、10mM
MnCl2、1mM EDTA加或减0.2％人类血清白蛋白，pH 7.4)中培育60分钟。通过经华特门GF/C(Whatman GF/C)玻璃纤维过滤板快速过滤而终止反应。将过滤板在室温下预先浸泡在0.33％聚乙烯亚胺中30分钟，然后在洗涤缓冲液(50mM Hepes、0.5M NaCl，pH 7.4)中洗涤，之后收集。收集之后，用1ml冷洗涤缓冲液洗涤过滤板3次，然后干燥。然后向板中加入闪烁体，且在Packard TopCount(珀金埃尔默(PerkinElmer))上测定过滤器上保留的放射性。以在存在10μM BWA868C的情况下的总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用GraphPad prism分析药物滴定曲线确定IC50。
[2849] 实例231：活体内测定
[2850] 小鼠过敏性鼻炎模型
[2851] 使用小鼠过敏性鼻炎模型评估化合物抑制过敏原诱发的打喷嚏和擤鼻子的能力。方法改编自以下文献中详述的方法：纳卡亚(Nakaya，M.)等人，2006.评估
鼠类过敏性鼻炎中过敏原诱发的鼻过敏反应的非侵入性系统(Noninvasive system
for evaluatingallergen-induced nasal hypersensitivity in murine allergic
rhinitis.)实验室研究(LaboratoryInvestigation)，86：917-926。在第0天和第14天，通过腹膜内注射(i.p.)2μg与明矾复合的卵白蛋白(OVA)(体积为0.2ml)使雌性BALB/c
小鼠(20-25g)免疫。7天后(第21天)，用20μl10mg/ml的OVA溶液鼻内激发小鼠。从
第21天到第25天每日存在激发期。随机分配小鼠(每组5-7只)接受化合物或媒剂，且
在各OVA激发之前1-2小时，通过经口强饲法处理。在第21、23和25天，由独立的盲式观察计数紧随OVA激发之后的8分钟期间打喷嚏和擤鼻子的次数。在5天激发时期内，过敏原诱发的打喷嚏和擤鼻子的发生显著增多。使用Graphpad prism在统计上确定所选择化合物对这一作用的抑制。
鼠类过敏性鼻炎中过敏原诱发的鼻过敏反应的非侵入性系统(Noninvasive system
for evaluatingallergen-induced nasal hypersensitivity in murine allergic
rhinitis.)实验室研究(LaboratoryInvestigation)，86：917-926。在第0天和第14天，通过腹膜内注射(i.p.)2μg与明矾复合的卵白蛋白(OVA)(体积为0.2ml)使雌性BALB/c
小鼠(20-25g)免疫。7天后(第21天)，用20μl10mg/ml的OVA溶液鼻内激发小鼠。从
第21天到第25天每日存在激发期。随机分配小鼠(每组5-7只)接受化合物或媒剂，且
在各OVA激发之前1-2小时，通过经口强饲法处理。在第21、23和25天，由独立的盲式观察计数紧随OVA激发之后的8分钟期间打喷嚏和擤鼻子的次数。在5天激发时期内，过敏原诱发的打喷嚏和擤鼻子的发生显著增多。使用Graphpad prism在统计上确定所选择化合物对这一作用的抑制。
[2852] 实例232：豚鼠IV-DKPGD2诱发的周边血液白细胞流入
[2853] 使用静脉内注射13，14-二氢-15-酮基-前列腺素D2(DK-PGD2)评估化合物抑制活体内白细胞迁移的能力。方法改编自以下文献中详述的方法：七条(Shichijo)等人，
2003，表达于Th2细胞上的趋化受体同源分子活体内活化增加血液白细胞计数且其阻断消除大鼠中13，14-二氢-15-酮基-前列腺素D2诱发的嗜酸性粒细胞增多(Chemoattr
actantreceptor-homologous molecule expressed on Th2 cells activation in vivo increases bloodleukocyte counts and its blockade abrogates 13，14-dihydro-15-keto-prostaglandinD2-induced eosinophilia in rats).药理学和实验治疗学杂志
(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)，307：518-525。在第0天，用卵白蛋白(OVA)通过腹膜内(IP)注射1ml 100μg/ml于明矾佐剂(ImjectAlum)中的溶
液使雄性哈特利豚鼠(Hartleyguinea pig)免疫。然后，在第14天与第21天之间，将其用于DK-PGD2程序中。随机分配个体接受媒剂(4ml/kg 0.5％甲基纤维素，经口(PO))或一种3至4次剂量的测试化合物。给药后2小时或18小时，用开他敏(ketamine)麻醉动物，且用DK-PGD2(1mg/kg，IV)激发。静脉内投药后30分钟，通过耳缘静脉收集血液于EDTA管中进行细胞分析。将10μl血细胞溶解于190μl水中，接着再在PBS中稀释20倍。混合
10μl部分与等份的台盼蓝(trypan blue)，并加载到血细胞计上。使用LabPro光学显微
8
镜在40倍的放大倍数下观察细胞，且计数总数并记录。以每毫升血液的总细胞数×10 表示细胞。使用Graphpad prism在统计上确定所选择化合物对这一作用的抑制。
2003，表达于Th2细胞上的趋化受体同源分子活体内活化增加血液白细胞计数且其阻断消除大鼠中13，14-二氢-15-酮基-前列腺素D2诱发的嗜酸性粒细胞增多(Chemoattr
actantreceptor-homologous molecule expressed on Th2 cells activation in vivo increases bloodleukocyte counts and its blockade abrogates 13，14-dihydro-15-keto-prostaglandinD2-induced eosinophilia in rats).药理学和实验治疗学杂志
(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)，307：518-525。在第0天，用卵白蛋白(OVA)通过腹膜内(IP)注射1ml 100μg/ml于明矾佐剂(ImjectAlum)中的溶
液使雄性哈特利豚鼠(Hartleyguinea pig)免疫。然后，在第14天与第21天之间，将其用于DK-PGD2程序中。随机分配个体接受媒剂(4ml/kg 0.5％甲基纤维素，经口(PO))或一种3至4次剂量的测试化合物。给药后2小时或18小时，用开他敏(ketamine)麻醉动物，且用DK-PGD2(1mg/kg，IV)激发。静脉内投药后30分钟，通过耳缘静脉收集血液于EDTA管中进行细胞分析。将10μl血细胞溶解于190μl水中，接着再在PBS中稀释20倍。混合
10μl部分与等份的台盼蓝(trypan blue)，并加载到血细胞计上。使用LabPro光学显微
8
镜在40倍的放大倍数下观察细胞，且计数总数并记录。以每毫升血液的总细胞数×10 表示细胞。使用Graphpad prism在统计上确定所选择化合物对这一作用的抑制。
[2854] 除非另作说明，否则表1和表2中所测试的化合物在CRTH2结合测定中的IC50低于30μM。
[2855] 表4.代表性生物数据
[2856]
[2857]
[2858]
[2859]
[2860]
[2861]
[2862] A＝小于0.3μM
[2863] B＝大于0.3μM且小于1μM
[2864] C＝大于1μM且小于30μM
[2865] D＝大于30μM
[2866] 实例233：在人类中的临床试验
[2867] 研究1：评估式(I)化合物对离体PGD2诱发的血液嗜酸性粒细胞形变的作用的临床试验
[2868] 在式(I)化合物于健康志愿者中的此双盲随机安慰剂对照单一递增剂量研究中，测定对离体PGD2诱发的血液嗜酸性粒细胞形变的抑制以提供DP2受体拮抗作用的生物化学机理的证据。每剂量水平使用8位个体(6位活性剂，2位安慰剂)。抽取给药前的血液且用PGD2激发以如以上实例230中所述测定基线形变。在给药后的不同时间，抽取血液用于血液中药物浓度的药物代谢动力学分析与PGD2激发和嗜酸性粒细胞形变测定。由药物血液浓度与嗜酸性粒细胞形变抑制百分比之间的关系确定受体阻断的程度。
[2869] 研究2：评估式(I)化合物对过敏原诱发的鼻症状和发炎性和过敏性生物标志物的作用的临床试验
[2870] 在式(I)化合物于患过敏性鼻炎个体中的此双盲随机安慰剂对照研究中，在经鼻用适当的过敏原激发后，测定对鼻症状和过敏性生物标志物的抑制。使用15位个体(10位活性剂，5位安慰剂)。给予个体安慰剂或在如上所述的离体PGD2诱发的血液嗜酸性粒细胞形变药效学研究中产生完全DP2受体阻断的量的式(I)化合物，持续7天。第7天，个体经历鼻过敏原激发(给药后2小时)且以治疗剂相对于安慰剂距基线的增加评估早期过敏反应(0.25-1.0小时)和晚期过敏反应(4-24小时)。另外，以治疗剂相对于安慰剂距基线的增加测定发炎性细胞分化(cell differential)、TH2细胞激素和其它发炎性标志物的变化。
[2871] 式(I)化合物测定
[2872] 式(I)化合物的血浆浓度由气相色谱法测定，给定检出限为1ng·ml-1(里特(RitterW.)利用HPLC和GC测定血浆和尿中的BAY u 3405，一种新颖的血栓素拮抗剂
(Determination of BAY u3405，a novel thromboxane antagonist，in plasma and urine byHPLC and GC).里德(Reid E)，威尔逊(Wilson ID)编，包括抗哮喘药和代谢物的药物的生物分析方法(Bioanalytical Approaches for Drugs，Including Anti-asthmatics andMetabolites).生物化学和分析中的方法综述(Methodological Surveys in
Biochemistry andAnalysis)，1992；22：211-216)。
(Determination of BAY u3405，a novel thromboxane antagonist，in plasma and urine byHPLC and GC).里德(Reid E)，威尔逊(Wilson ID)编，包括抗哮喘药和代谢物的药物的生物分析方法(Bioanalytical Approaches for Drugs，Including Anti-asthmatics andMetabolites).生物化学和分析中的方法综述(Methodological Surveys in
Biochemistry andAnalysis)，1992；22：211-216)。
[2873] 实例234a：胃肠外组合物
[2874] 为制备适于通过注射投与的胃肠外医药组合物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐溶解于DMSO中，然后与10mL 0.9％无菌生理食盐水混合。将混合物合并成适于通过注射投药的单位剂型。
[2875] 实例234b：口服组合物
[2876] 为制备经口传递的医药组合物，混合100mg式(I)化合物与750mg淀粉。将混合物合并成适于经口投药的口服剂量单位，诸如硬明胶胶囊。
[2877] 实例234c：舌下(硬含片)组合物
[2878] 为制备经颊传递的医药组合物，诸如硬含片，混合100mg式(I)化合物与420mg与1.6mL轻玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合的糖粉。轻柔掺合混合物，并倾入模具中形成适于经颊投药的含片。
[2879] 实例234d：快速崩解舌下片剂
[2880] 通过混合48.5重量％式(I)化合物、44.5％重量％微晶纤维素(KG-802)、5重量％低取代羟丙基纤维素(50μm)和2重量％硬脂酸镁制备快速崩解的舌下片剂。通过
直接压缩制备片剂(生物医学和生命科学(AAPS PharmSciTech.)2006；7(2)：E41)。压缩片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合机( 比欧生物工程公司
(Bioengineering AG)，瑞士(Switzerland))混合所述量的式(I)化合物与总量的微晶纤维素(MCC)和三分之二所述量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)4.5分钟制备调配物。在混合结束之前30秒，加入所有硬脂酸镁(MS)和剩余三分之一所述量的L-HPC。
直接压缩制备片剂(生物医学和生命科学(AAPS PharmSciTech.)2006；7(2)：E41)。压缩片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合机( 比欧生物工程公司
(Bioengineering AG)，瑞士(Switzerland))混合所述量的式(I)化合物与总量的微晶纤维素(MCC)和三分之二所述量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)4.5分钟制备调配物。在混合结束之前30秒，加入所有硬脂酸镁(MS)和剩余三分之一所述量的L-HPC。
[2881] 实例234e：吸入组合物
[2882] 为制备吸入传递的医药组合物，混合20mg式(I)化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液。将混合物合并于适于吸入投药的诸如雾化器的吸入传递单元中。
[2883] 实例234f：直肠凝胶组合物
[2884] 为制备直肠传递的医药组合物，混合100mg式(I)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯净水。然后，将所得凝胶混合物合并于适于直肠投药的诸如注射器的直肠传递单元中。
[2885] 实例234g：表面凝胶组合物
[2886] 为制备表面医药凝胶组合物，混合100mg式(I)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯乙醇USP。然后，将所得凝胶混合物合并于适
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