技术领域
[0001] 本
发明属于化工领域，涉及一种白黎芦醇，具体来说是一种白黎芦醇的制备方法。
背景技术
[0002] 白黎芦醇(I)是一种含有芪类结构的非黄
酮类多酚化合物，它是不仅是一种
植物抗毒素，还是一种具有抗癌、抗
氧化、调节血脂、影响寿命等多方面有益于人类健康的重要功能的一种物质。
[0003]
[0004] 由于白黎芦醇的用途极其广泛，它的市场需求与潜
力特别大。虽然它可以从一些植物中提取，这种从天然中提取的方法以及后来人们研究的用
生物技术方法来制备白黎芦醇的方法远远满足不了市场的需要。因此必须借助于化学合成的方法才能满足人们对这个产品的需要。目前，有文献报道的白黎芦醇的合成方法特别多，但无外乎以下几类：第一种途径是通过Witting或Witting－Horner反应[Moreno-Manas.M.J,Quim,Ser.1985.81.157；Yoshiaki T.Tetrahedron.2005.61.10285等文献]来制备白黎芦醇，如下所示。
[0005]
[0006] 这类方法，都是分别从3,5-二羟基苯基片断或对羟基苯基片断出发，通过保护酚羟基，制成相应的膦叶立德盐，再在强
碱作用下与保护的3,5-二羟基苯甲
醛或已保护好的对羟基
苯甲醛反应，再经过脱保护得到产品。这种方法主合成路线都要五六步，这还不包括另一个片断的酚羟基保护所需要的步骤，所以，这条件路线缺点明显，路线太长，导致总产率低下，而且化工产品，工艺路线长也会导致环保压力大，进而导致产品成本高。
[0007] 二是通过Perkin缩合反应[ ,Kromp K.Chem.Ber.1941.74.189；Guy Solladié.,etc.Tetrahedron.2003.59.3315等文献]来制备白黎芦醇。
[0008]
[0009] 这类方法也是通过市场可以获得的3,5-二羟基苯
甲酸为原料，先制备酚羟 基保护的醛，再与酚羟基保护的对羟基苯乙酸反应，再经脱保护制得。这类方法一样离不开先保护两个片断的中的酚羟基再进行反应，最后还是要经过脱保护的环节。加上两个片断的酚羟基的保护，这类工艺至少也得六到七步，步骤长的缺点也是明显的，而且这类方法与上面提到的Witting反应一样避免不了脱酚羟基保护，这样不但增加工艺的环保压力，同时了增加了产品的成本，不利于工业生产。
[0010] 三是通过Heck缩合反应[Marcella Guiso,ect.TetrahedronLett.2001.43.597；Merritt B Andru,ect.TetrahedronLett.2003.44.4819等文献]来制备白黎芦醇。
[0011]
[0012] 这类方法首先要将3,5-二羟基苯基片断或对羟基苯基片断中的其中之一变成酚羟基保护的苯乙烯形式，另外的片断要变成相应的酚羟基保护的苯甲酰氯的形式，然后在贵金属催化剂
醋酸钯的催化下得到Heck反应产物，再经脱保护得到。这类反应的缺点是首先其中的一个片断必须通过Witting反应制成相应的苯乙烯形式，这本身就增加了工艺的成本。其次，苯工艺要用到价格昂贵的重金属催化剂，且不说其步骤多的缺点了，光这一点生产成本肯定达不到要求。
[0013] 四是通过其它方法[Alonso.E,etc.J.Org.Chem.1997.62.417；Zhang Xue-Jing,etc.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences.2004.13.10等文献]来制备白黎芦醇。
[0014]
[0015] 由于白黎芦醇的用途广，化学工作者对其合成研究一直没有停止过，如上所示通过
碳负离子与羰基反应，在金属锂的作用下也可以制备相应的白黎芦醇。但该工艺依然没有克服其路线长，要使用危险的金属锂，及对酚羟基进行保护与脱保护的缺点。
[0016] 虽然现在还不断有文献报道白黎芦醇的合成，但是要么还是路线长，酚羟基需要保护和最终产品要脱保护，要么就要使用价格昂贵的催化剂，致使生产成本高。而且路线长，也给工业生产带来很多环保问题。因此，能够找到一条路线短，成本低的工艺依然是化学工作者所追求的。
发明内容
[0017] 针对
现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种白黎芦醇的制备方法，所述的这种白黎芦醇的制备方法要解决现有技术中的制备白黎芦醇的方法中工艺复杂、分离困难、成本高的技术问题。
[0018] 本发明提供了一种白黎芦醇的制备方法，包括下列步骤：
[0019] 1)分别称取3,5-二羟基
苯甲酸、
硼氢化钠、中
路易斯酸，所述的3,5-二羟基苯甲酸、硼氢化钠、中路易斯酸的摩尔比为1:2～4:2.6～5.2，在一个反应容器中加入3,5-二羟基苯甲酸和硼氢化钠及第一种
有机溶剂，再加入中路易斯酸，在20～25℃下反应4～12h，经过处理后得到3,5-二羟基苯甲醇；
[0020] 2)将3,5-二羟基苯甲醇溶解在第二种
有机溶剂中，再加入三苯基膦的
氢溴酸盐，3,5-二羟基苯甲醇和三苯基膦的氢溴酸盐的摩尔比为1:1～2，加热到70～90℃，回流反应，反应时间为12～24h，降至室温后，在
冰水浴下冷却下搅拌，固体析出后，过滤，
滤饼用乙腈洗涤， 接着用无水乙醚洗涤，得到溴化3,5-二羟基苄基三苯基膦；
[0021] 3)将溴化3,5-二羟基苄基三苯基膦、对羟基苯甲醛、强碱溶解在第三种有机溶剂中，加入到反应容器中，溴化3,5-二羟基苄基三苯基膦、对羟基苯甲醛、强碱的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2：2.4-3.6；直接加热到60～100℃，并在此
温度下反应20～24小时后经过处理即得到白黎芦醇。
[0022] 进一步的，所述的第一种有机溶剂为甲基叔丁醚、无水乙醚、乙二醇二甲醚。所述的第一种有机溶剂用于溶解3,5-二羟基苯甲酸和硼氢化钠。
[0023] 进一步的，所述的中路易斯酸为三氟化硼的乙醚溶液、三氯化
铝、三氯化
钛、或者氯化锌。
[0024] 进一步的，所述的第二种有机溶剂为DMSO、DMF、或者乙腈。
[0025] 进一步的，所述的固体强碱为氢化钠、氢化
钾、或者叔丁醇钾。
[0026] 进一步的，所述的第三种有机溶剂为无水四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或者N,N-二甲基甲酰胺。
[0027] 进一步的，在后处理的过程中，采用浓
盐酸进行中和，然后再进行提纯。
[0028] 本发明是先通过还原反应：将3,5-二羟基苯甲酸溶解在溶剂中，慢慢滴加到硼氢化钠的有机溶液中，滴加完后，在室温下继续搅拌反应，然后滴加中路易斯酸
试剂，得到3,5-二羟基苯甲醇。再通过成盐反应：向3,5-二羟基苯甲醇的有机溶液中加入三苯基膦的氢溴酸盐，在溶剂中回流反应得到相应的膦盐。最后通过叶立德反应：将上述的膦盐、对羟基苯甲醛、强碱及有机溶剂加在一起反应，加热回流一定时间得到相应的白黎芦醇。
[0029] 本发明的反应过程方程式为：
[0030]
[0031] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明提供了一种制备白黎 芦醇的方法，该方法只用三步(真正做到了步骤少)，摒弃了以往叶立德路线需要保护酚羟基再脱保护的繁杂，成本低，操作简单，反应条件易于实现，且反应收率也不错，得到的产品
颜色好，便于工业化生产。
具体实施方式
[0032] 下面通过
实施例对本发明进一步详细描述，白黎芦醇的制备方法如下：
[0033] 实施例1
[0034] 此反应应该在氮气保护下进行，尽量保持反应体系无水。将5g硼氢化钠(132mmol)和54.5g乙二醇二甲醚加入到反应器中，搅拌使硼氢化钠均匀地分散在乙二醇二甲醚溶液中。称取6.8g(44mmol)3,5-二羟基苯甲酸溶解在34g乙二醇二甲醚溶液中，将其缓慢滴加到硼氢化钠的乙二醇二甲醚溶液中(在一个小时内滴完)，保持温度在25－30℃之间。滴加完成后，室温下继续搅拌1.5小时。接着，往反应体系缓慢滴加三氟化硼的乙醚溶液25g(172mmol)，也将近一个小时加完，且维持温度在25－30℃之间。滴加完成后，室温下反应6小时。接着，升温到35℃，往反应混合物中加入44.3g正丁醇，搅拌反应半小时后，降温，过滤。滤液在70度/30mmHg下减压除去溶剂，可以得到产品5.3g，产率大约84％，该产品可以不需要再提纯直接用于下一步。
[0035] 实施例2
[0036] 装有
温度计、冷凝管的1L的三口瓶中依次加入上述得到的3,5-二羟基苄醇5g(35.7mmol)和300mL无水乙腈，开始搅拌，并加入12.2g(35.7mmol)三苯基膦的氢溴酸盐。油浴加热至回流，12小时后停止加热，将反应体系降至室温。然后用冰水浴下使反应体系中的温度降至0℃，并在此温度下继续搅拌30分钟，这时会发现有大量的白色固体析出，过滤，滤饼用低温冷却过的乙腈一次，接着用无水乙醚洗涤，然后干燥，干燥后的固体产品18.6g，收率72.3％。
[0037] 1H NMR(300MHz,d6-DMSO):d:9.35ppm(2H,s),7.94-7.63ppm(15H,m),6.17-6.16ppm(1H,d,J＝2.09Hz),5.82-5.80ppm(2H,t,J＝2.24Hz),4.92-4.87(2H,d,J＝
15.64Hz).
[0038] 实施例3
[0039] 将实施例二中得到的固体9.31g(20mmol)、对羟基苯甲醛2.44g(20mmol)、 叔丁醇钾7.41g(66mmol)及干燥好的无水四氢呋喃100毫升，加到反应器中，边搅拌边升温到80℃，在此温度下继续反应直到反应基本完成(大约需要20-24小时)，冷却至室温，加入6g(5.2ml,60mmol)36.5％的浓盐酸，并在室温下继续搅拌反应30min。过滤，滤渣用甲基叔丁基醚洗涤后，滤液用水洗涤，减压浓缩除去溶剂，得到的粗品用
乙醇-水重结晶，得到白黎芦醇的白色固体，重量3.42g，产率75％。
[0040] 1H NMR(300MHz,d6-DMSO)d 9.59(bs,1H),9.23(bs,2H),7.42(d,J＝8.70Hz,2H),6.97(d,J＝16.5Hz,1H),6.85(d,J＝16.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.40Hz,2H),6.43(d,J＝
2.10Hz,2H),6.16(t,J＝2.10Hz,1H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)d 158.8,157.4,139.7,
128.5,128.1,125.9,115.7,104.6,102.1,99.8.
[0041] 以上内容仅为本发明构思下的基本说明，依据本发明的技术方案所作的任何等效变动，均属于本发明的保护范围。
