(一)技术领域
[0001] 本
发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及
治疗绝经后妇女骨质疏松症药物巴多昔芬的合成方法。(二)技术背景
[0002] 巴多昔芬，英文名Bazedoxifene，是一个吲哚衍
生物，其化学名为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙
氧基)苯甲基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。其化学结构式如下：
[0003]
[0004] 巴多昔芬最初由惠氏公司研制，是第三代选择性雌
激素受体调节剂。2009年四月在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。
[0005] 目前文献报道的巴多昔芬合成方法主要有两个。
[0006] 1，EP0802183、JP1998036346、US5998402以对羟基苯甲醇为起始原料经溴乙酸乙酯取代，氯化亚砜氯代得到乙基2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙酸酯，再和中间体5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应生成乙基2-(4-((5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯氧基)乙酸酯，经溴代，吖庚环取代，脱保护得到巴多昔芬。合成路线如下：
[0007]
[0008] 该路线存在以下缺点：
[0009] (1)吲哚N上取代反应产率低，用到的
试剂氢化钠不易保存
[0010] (2)还原用的到LAH活性试剂同样存在保存安全等隐患
[0011] (3)吲哚合成时产率低，只有50％-60％，而在吲哚环合后还有四步反应，使得起始投料量增加，提高合成成本。
[0012] (4)吖庚环修饰反应生成的杂质不易控制，在最后几步进行修饰会直接增大终产品纯化的难度。
[0013] 2，EP1025077、WO9919293以对羟基苯甲
醛为起始原料经1-(2-氯乙基)吖庚环取代取代，
硼氢化钠还原，氯化亚砜氯代得到1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吖庚环，再与中间体5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应生成1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，最后脱保护得到巴多昔芬。合成路线如下：
[0014]
[0015] 该路线解决了先前路线后进行吖庚环修饰的缺点，但仍存在下述不足：
[0016] (1)
苯甲醛的硼氢化钠还原反应中，使用的硼氢化钠当量数高，淬灭需要大量时间且产生大量可燃易爆氢气，存在安全隐患
[0017] (2)吲哚N上取代反应产率低，用到的试剂氢化钠不易保存
[0018] 以上两种方法均用到中间体5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，其制备路线如下
[0019]
[0020] 该反应产率只有50％-60％不宜放在路线前半部分。(三)发明内容
[0021] 本发明在前人提供的路线
基础上进行改进，目的在于提供了一种新的合成方法，总产率高，操作简便，合成成本低。
[0022] 为了达到上述要求，本发明采用吖庚环(1)为原料经1，2-二溴乙烷(2)取代后和对羟基苯甲醛(3)反应得到中间体4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲醛(4)，中间体(4)和4-(苄氧基)苯胺(5)还原
氨化生成关键中间体N-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-4-(苄氧基)苯胺(6)，中间体(6)与1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙烷-1-
酮(7)环合生成1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(8)，中间体(8)脱除保护得到终产品巴多昔芬。这条路线之前没有任何文献报道，具体合成路线如下：
[0023]
[0024] 本方法的有益效果是：
[0025] (1)采用1，2-二溴乙烷代替氯，增加了取代反应的活性
[0026] (2)中间体(4)和(5)还原氨化生成中间体(6)，反应条件温和，产率高，纯化方便[0027] (3)采用中间体(6)和(7)环合，缩短了反应步骤，提高了总体转化率。
[0028] (4)路线避免使用氢化钠，四氢
铝锂等易燃易爆活性试剂
[0029] (5)此方法之前没有文献报道，具有创新性，可绕开原研公司
专利保护。(四)具体实施方式
[0030] 下面通过具体
实施例对该发明作进一步的描述。
[0031] 实施例1：中间体4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲醛(4)的合成第一步：中间体1-(2-溴乙基)吖庚环(2)的合成
[0032]
[0033] 在2L三口瓶中加入吖庚环(1)100g，1，2-二溴乙烷(2)246.2g，和
碳酸
钾208.9g，最后加入乙腈1.25L，待所有混合均匀后加热100度反应。TLC检测反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，将滤液减压除去
有机溶剂，蒸残用800mL二氯甲烷溶解，用
水洗2-3次，无水
硫酸钠干燥后，减压除去二氯甲烷得到油185.5g，产率89.1％[0034] 第二步：中间体4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲醛(4)的合成
[0035]
[0036] 在2L三口瓶中加入1-(2-溴乙基)吖庚环(2)100g，对羟基苯甲醛(3)77.02g，和碳酸钾100.57g，最后加入乙腈1.0L，待所有混合均匀后加热50度反应。TLC检测反应结束后将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，将滤液减压除去
有机溶剂，蒸残用800mL二氯甲烷溶解，用用水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压除去二氯甲烷得到产品111.5g，产率93.0％
[0037] 实施例2：中间体N-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-4-(苄氧基)苯胺(6)的合成
[0038]
[0039] 在1L三口瓶中加入4-(苄氧基)苯胺(5)50.0g，4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲醛(4)74.4g，用500mL
乙醇溶解，反应体系
冰水浴冷却至0-5度，分批慢慢加入三乙酰氧基硼氢化钠106.3g，加完后反应液升温至35度，搅拌反应。TLC检测反应结束后反应液冷却到0-5度，向其中慢慢加入水200mL，加完搅拌两小试，分层，弃水相，有机相浓缩干后，经
硅胶柱层析纯化得到产品85.5g，产率79.2％
