用作BACE2抑制剂的二氢嘧啶酮
阅读：820发布：2024-02-25
专利汇可以提供用作BACE2抑制剂的二氢嘧啶酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的二氢嘧啶 酮 及其药用盐，其中X及R1至R7如 说明书 和 权利要求 中所定义。该化合物为BACE2 抑制剂 且可用作 治疗 或 预防 例如糖尿病的 疾病 的药物。，下面是用作BACE2抑制剂的二氢嘧啶酮专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，
其中：
X为CH或N；
1
R 选自由氢，C1-7烷基，C3-7环烷基-C1-7烷基及苄基组成的组；
2
R 为氢或C1-7烷基；
3
R 选自由氢，C1-7烷基，羟基及苄氧基组成的组；
2 3
或R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
4
R 为C1-7烷基或C3-7环烷基；
5
R 选自由氢，C1-7烷基，卤素，氰基及C1-7烷氧基组成的组；
4 5
或R 和R 一起为-(CH2)n-，其中n为2或3，并由此形成环；
6
R 为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代；
7
R 为氢或卤素；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X为CH。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X为N。
1
4.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物，其中R 为C1-7烷基。
1
5.根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物，其中R 为甲基。
2 3
6.根据权利要求1-5任一项所述的式I化合物，其中R 和R 为氢。
2 3
7.根据权利要求1-5任一项所述的式I化合物，其中R 和R 为甲基。
4
8.根据权利要求1-7任一项所述的式I化合物，其中R 为甲基或乙基。
5
9.根据权利要求1-8任一项所述的式I化合物，其中R 为氢或卤素。
5
10.根据权利要求1-9任一项所述的式I化合物，其中R 为氟。
6
11.根据权利要求1-10任一项所述的式I化合物，其中R 为杂芳基，所述杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。
6
12.根据权利要求1-11任一项所述的式I化合物，其中R 为杂芳基，其选自由以下组成的组：噻吩基， 唑基，异 唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，5-氧代-4，5-二氢吡嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并[b]噻吩基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，噻吩并[3，2-b]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，喹啉基及异喹啉基，所述杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。
6
13.根据权利要求1-12任一项所述的式I化合物，其中R 为杂芳基，其选自由以下组成的组：噻吩基， 唑基，吡啶基，嘧啶基及吡嗪基，所述杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。
6
14.根据权利要求1-10任一项所述的式I化合物，其中R 为苯基，所述苯基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基及苯基。
7
15.根据权利要求1-14任一项所述的式I化合物，其中R 为氢。
16.根据权利要求1所述的式I化合物，其中
X为CH或N；
1
R 选自由氢，C1-7烷基及苄基组成的组；
2
R 为氢或C1-7烷基；
3
R 为氢或C1-7烷基；
2 3
或R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
4
R 为C1-7烷基或C3-7环烷基；
5
R 选自由氢，C1-7烷基，卤素，氰基及C1-7烷氧基组成的组；
6
R 为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基及苯基；且
7
R 为氢；
或其药用盐。
17.根据权利要求1所述的式I化合物，其选自由以下组成的组：
(5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2，5-二甲基-噻吩-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2，4-二甲基- 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-甲基-异 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
吡 啶-2-甲 酸[3-((S)-2-氨 基-1，4- 二 甲 基-6-氧 代 -1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-羟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯
基]-4-氯-苯甲酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯
基]-6-氯-烟酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧
代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
6-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-异烟酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
4-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-烟酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；与甲酸的盐，
2-甲基-嘧啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡 啶-2-甲 酸 [3-((S)-2-氨 基-1，4- 二 甲 基-6-氧 代 -1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-丙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
异喹啉-1-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
喹 啉-2-甲 酸 [3-((S)-2-氨 基-1，4- 二 甲 基-6-氧 代 -1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-苯硫基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，
4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，
4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，
4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧
代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2-环丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，
5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯
基]-2-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺，
异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-乙基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四
氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-1，4，5-三甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-5-乙基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
3-(2-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，
5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，
4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，
4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，
4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，
6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-苄氧基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-羟基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-环丙基甲基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧
啶-4-基)-2-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氯-苯基]-酰胺，
N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，
4′-嘧啶]-6-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，
4′-嘧啶]-6-基]吡啶-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，
4′-嘧啶]-6-基]-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酰胺，和
N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，
4′-嘧啶]-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺，
或其药用盐。
18.一种制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II的胺
1 5 7
其中X，R 至R 以及R 如权利要求1中所定义，且Boc为保护基叔丁氧羰基，与式III的羧酸在碱性条件下于偶合试剂存在下反应
6
其中R 如权利要求1中所定义，以获得式IV化合物
并借助无机酸，脱去式IV化合物的保护基，以获得式I化合物
1 7
其中X及R 至R 如权利要求1中所定义。
19.药物组合物，其包含如权利要求1至17中任一项的式I化合物及药用载体和/或辅料。
20.根据权利要求1-17任一项所述的式I化合物，其用作药物。
21.根据权利要求20所述的式I化合物，其用作治疗或预防与抑制BACE2活性有关的疾病的药物。
22.根据权利要求18所述的式I化合物，其用作治疗或预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物。
23.一种治疗与抑制BACE2活性有关的疾病，尤其是治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给予人或动物治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所述的式I化合物。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与抑制BACE2活性有关的疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其用于制备用于治疗或预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物。
26.如上定义的本发明。
用作BACE2抑制剂的二氢嘧啶酮
技术领域
[0001] 本发明涉及下式的二氢嘧啶酮：
[0002]
[0003] 其中：
[0004] X为CH或N；
[0005] R1选自由氢，C1-7烷基，C3-7环烷基-C1-7烷基及苄基组成的组；
[0006] R2为氢或C1-7烷基；
[0009] R4为C1-7烷基或C3-7环烷基；
[0010] R5选自由氢，C1-7烷基，卤素，氰基及C1-7烷氧基组成的组；
[0011] 或R4和R5一起为-(CH2)n-，其中n为2或3，并由此形成环；
[0012] R6为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代；
[0013] R7为氢或卤素；
[0014] 或其药用盐。
[0015] 本发明还涉及式I化合物的制备，含有该化合物的药物组合物，及其作为药物的用途。式I化合物为BACE2抑制剂，并因此可用于治疗II型糖尿病及其他代谢病症。
背景技术
[0016] II型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cell failure in type2 diabetes.”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患微血管及大血管疾病以及多种相关并发症(包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病)的风险增加。
2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和H King，“Global prevalence of diabetes”，Diabetes Care
2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为一大健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societal implications of the diabetes epidemic”Nature 2001，414，
782-787)。
2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和H King，“Global prevalence of diabetes”，Diabetes Care
2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为一大健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societal implications of the diabetes epidemic”Nature 2001，414，
782-787)。
[0017] β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖，标志着T2D的发作(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。
[0018] Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，J Krützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic βcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation”，Cell Metab.2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病DIO模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞群并改善葡萄糖耐受性[K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytos1s by SNARE complex formation”，Cell Metab.2005，2，
373-384，P Akpinar，S Kuwajima，J Krützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic βcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)。此外，在啮齿动物β细胞增殖分析(例如使用INS1e细胞)中剔除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞群方面的作用。
373-384，P Akpinar，S Kuwajima，J Krützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic βcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)。此外，在啮齿动物β细胞增殖分析(例如使用INS1e细胞)中剔除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞群方面的作用。
[0019] 在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的一种肽。密切相关的蛋白酶BACE1不会裂解此肽，且仅选择性的抑制BACE1不会增强β细胞的增殖。BACE1(BACE表示β-位APP裂解酶，也称为β分泌酶)已涉及阿尔茨海默氏病的发病机理以及末梢神经细胞中髓鞘的形成。
[0020] 接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰基蛋白酶且与Tmem27共同位于啮齿动物胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells”，Ultrastruct Pathol.2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(I Hussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等“，ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，E Marjaux，A Imhof，B De Strooper 等，“Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)。
[0021] 因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞群并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对T2D的治疗。由此，本发明的目的在于提供选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。
[0022] 本发明化合物之所以优于本领域已知的化合物，是因为其为BACE2的强效抑制剂，且相较于已知的BACE1抑制剂，更少渗入脑中(BACE1位于脑中，BACE2则位于胰腺中)。与本领域已知的化合物相比，预期其可具有更强的治疗潜力，且可用于治疗及预防糖尿病，优选II型糖尿病、代谢综合征、高血压及多种代谢病症。
发明内容
[0023] 除非另有说明，否则使用以下定义来说明及限定用于描述本发明的各种术语的含义及范围。
[0024] 术语“卤素”指氟，氯，溴及碘，优选氟，氯和溴，更优选氟和氯。
[0025] 单独或组合形式的术语“低级烷基”或“C1-7烷基”表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链及支链C1-7烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基和异构庚基，优选为甲基和乙基，最优选甲基。
[0026] 术语“低级烷氧基”或“C1-7烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’为低级烷基且术语“低级烷基”如前文所定义。低级烷氧基的实例为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基及叔丁氧基，优选为甲氧基和乙氧基。
[0027] 术语“苯甲氧基”是指基团R-O-，其中R为苄基。
[0028] 术语“环烷基”或“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选环丙基，环丁基和环戊基。
[0029] 术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟取代。低级卤代烷基优选三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或二氟甲基。
[0030] 术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基中的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟取代。低级卤代烷基优选三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
[0031] 术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟烷基优选羟甲基或羟乙基。
[0032] 术语“氧代基”是指结合至环原子的基团“＝O”。
[0033] 术语“芳基”是指具有6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的芳香族单环或多环系统。芳基优选为苯基和萘基，最优选苯基。
[0034] 术语“杂芳基”是指包含至少一个选自氮、氧和/或硫的杂原子的芳香族或部分不饱和的五元或六元环，其可另外包含1至3个选自氮、氧和/或硫的原子，诸如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，6-氧基-1，6-二氢哒嗪基，5-氧基-4，5-二氢吡嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基， 唑基，异 唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基和噻唑基。术语“杂芳基”还指双环的芳香族或部分不饱和的基团，其包含两个五元或六元环且其中一个或两个环可含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，诸如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，噻吩并[3，2-b]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，喹喔啉基，苯并[b]噻吩基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基及3，4-二氢-1H-异喹啉基。杂芳基优选噻吩基， 唑基，异 唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，6-氧基-1，6-二氢哒嗪基，5-氧基-4，5-二氢吡嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并[b]噻吩基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，噻吩并[3，2-b]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，喹啉基及异喹啉基，其中更优选噻吩基， 唑基，吡啶基，嘧啶基及吡嗪基，且最优选吡啶基。
[0035] 术语“苯硫基”是指基团R”-S-，其中R”为苯基。
[0036] 式I化合物可形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性及特性的盐，其在生物学上或其他方面不会不合需要。式I化合物的药用盐优选是与生理上相容的无机酸，诸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，或与有机酸，诸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，琥珀酸或水杨酸，形成的酸加成盐。此外，可通过无机碱或有机碱与该游离酸加成，制备药用盐。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐及其类似盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，以下各碱的盐：伯胺，仲胺及叔胺；被取代的胺，包括天然存在的被取代胺，环状胺，及碱性离子交换树脂，诸如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亚胺(polymine)树脂等。式I化合物还可以两性离子的形式存在。式I化合物的药用盐特别优选酸加成盐，诸如盐酸盐，甲酸盐或三氟乙酸盐。
[0038] “异构体”为具有相同分子式但性质或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时也称为光学异构体。连接四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。
[0039] 详细地，本发明涉及下式的化合物
[0040]
[0041] 其中：
[0042] X为CH或N；
[0043] R1选自由氢，C1-7烷基，C3-7环烷基-C1-7烷基及苄基组成的组；
[0044] R2为氢或C1-7烷基；
[0045] R3选自由氢，C1-7烷基，羟基及苯甲氧基组成的组；
[0046] 或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
[0047] R4为C1-7烷基或C3-7环烷基；
[0048] R5选自由氢，C1-7烷基，卤素，氰基及C1-7烷氧基组成的组；
[0049] 或R4和R5一起为-(CH2)n-，其中n为2或3，并由此形成环；
[0050] R6为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代；
[0051] R7为氢或卤素；
[0052] 或其药用盐。
[0053] 本发明式I化合物优选X为CH的化合物，这些化合物如下式所示
[0054]
[0055] 此外，优选X为N的式I化合物。这些化合物如下式所示
[0056]
[0057] 特别优选R1为C1-7烷基的式I化合物，其中最优选R1为甲基的式I化合物。
[0058] 此外，优选R1为氢的式I化合物。
[0059] 更优选R1为苄基的式I化合物。
[0060] 此外，本发明的式I化合物优选R2和R3独立选自氢或C1-7烷基的化合物。特别优2 3 2 3 2
选R 和R 均为氢的式I化合物。还优选R 和R 为甲基的式I化合物。更优选R 为氢且
3
R 选自由甲基，乙基，羟基或苄氧基组成的组的化合物。
选R 和R 均为氢的式I化合物。还优选R 和R 为甲基的式I化合物。更优选R 为氢且
3
R 选自由甲基，乙基，羟基或苄氧基组成的组的化合物。
[0061] R4优选表示C1-7烷基或C3-7环烷基。优选R4为C1-7烷基的本发明式I化合物，更4
优选R 为甲基或乙基。
优选R 为甲基或乙基。
[0062] 此外，优选R5为氢或卤素的本发明式I化合物。更优选R5为氢或氟。特别优选R55
为氟的式I化合物。还优选R 为氢的式I化合物。
为氟的式I化合物。还优选R 为氢的式I化合物。
[0063] 此外，优选R4和R5一起为-(CH2)n-，其中n为2或3，并由此形成环的式I化合物。优选n等于2并由此具有下式的化合物
[0064]6
[0065] 另外，优选R 为杂芳基的本发明式I化合物，其中该杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。
6
6
[0066] 本发明式I化合物特别是那些，其中R 为杂芳基，并选自由以下基团组成的组：噻吩基， 唑基，异 唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，5-氧基-4，5-二氢吡嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并[b]噻吩基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，噻吩并[3，2-b]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，喹啉基及异喹啉基，所述杂芳基未经取代，或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。
[0067] 本发明式I化合物优选R6为杂芳基的化合物，所述杂芳基选自由以下基团组成的组：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，6-氧基-1，6-二氢哒嗪基，5-氧基-4，5-二氢吡嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基， 唑基，异 唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基和噻唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基及3，4-二氢-1H-异喹啉基，所述杂芳基未经取代，或被1，2或3个选自由以下基团组成的组的基团取代：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基及苯基。6
[0068] R 更优选为杂芳基，其选自由以下基团组成的组：噻吩基， 唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基及吡嗪基，所述杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。6
R 最优选吡啶基，其未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由如下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧
6
代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。R 更优选被1，2或3个基团取代的吡啶基，所述取代基选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基及苯基，其中最优选被卤素取代的吡啶基。
R 最优选吡啶基，其未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由如下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧
6
代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基未经取代或被卤素取代。R 更优选被1，2或3个基团取代的吡啶基，所述取代基选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基及苯基，其中最优选被卤素取代的吡啶基。
[0069] 还优选R6为苯基，该苯基未经取代，或被1，2或3个基团取代的本发明式I化合物，所述基团选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，C3-7环烷基，咪唑基，苯硫基及苯基，所述苯基6
未经取代或被卤素取代。特别优选R 为苯基，所述苯基未经取代，或被1，2或3个基团取代的本发明式I化合物，所述基团选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，及苯基。
未经取代或被卤素取代。特别优选R 为苯基，所述苯基未经取代，或被1，2或3个基团取代的本发明式I化合物，所述基团选自由以下基团组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基，及苯基。
[0070] 本发明化合物的一个特定组为以下化合物，其中
[0071]
[0072] X为CH或N；
[0073] R1选自由氢，C1-7烷基及苄基组成的组；
[0074] R2为氢或C1-7烷基；
[0075] R3为氢或C1-7烷基；
[0076] 或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
[0077] R4为C1-7烷基或C3-7环烷基；
[0078] R5选自由氢，C1-7烷基，卤素，氰基及C1-7烷氧基组成的组；
[0079] R6为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未经取代，或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下组成的组：C1-7烷基，卤素，卤代-C1-7烷基，C1-7烷氧基，卤代-C1-7烷氧基，氰基，羟基-C1-7烷基，氧代基及苯基；
[0080] 或其药用盐。
[0081] 本发明式I化合物的实例如下：
[0082] (5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0083] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0084] 2，5-二甲基-噻吩-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0085] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0086] 2，4-二甲基- 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0087] 3-甲基-异 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0088] 1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0089] 2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0090] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0091] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0092] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0093] 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0094] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0095] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0096] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0097] 5-羟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0098] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺，
[0099] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺，
[0100] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-6-氯-烟酰胺，
[0101] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0102] 1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0103] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0104] 6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0105] 6-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0106] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0107] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-异烟酰胺，
[0108] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0109] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0110] 4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0111] 4-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0112] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0113] 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0114] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-烟酰胺，
[0115] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺-；与甲酸的盐，
[0116] 2-甲基-嘧啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0117] 5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0118] 3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0119] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0120] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0121] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0122] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0123] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0124] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0125] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0126] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0127] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0128] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0129] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0130] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0131] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0132] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0133] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0134] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0135] 3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0136] 3-丙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0137] 异喹啉-1-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0138] 异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0139] 喹啉-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0140] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0141] 噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0142] 3-苯硫基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0143] 3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0144] 5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0145] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0146] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0147] 2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0148] 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0149] 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0150] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0151] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0152] 2-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0153] 6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0154] 1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0155] 3-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0156] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0157] 5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0158] 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0159] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0160] 2-环丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0161] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-2-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺，
[0162] 异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0163] 5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0164] 5-乙基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0165] 4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0166] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0167] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0168] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0169] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0170] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0171] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0172] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-1，4，5-三甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0173] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-5-乙基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0174] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0175] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0176] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0177] 噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0178] 3-(2-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0179] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0180] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0181] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0182] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0183] 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0184] 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0185] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0186] 3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0187] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0188] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0189] 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0190] 5-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0191] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0192] 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0193] 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0194] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0195] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0196] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0197] 5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0198] 唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0199] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0200] 6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0201] 6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0202] 1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0203] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-苄氧基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0204] 吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-羟基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0205] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-环丙基甲基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0206] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-2-氟-苯基]-酰胺，
[0207] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氯-苯基]-酰胺，
[0208] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，
[0209] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]吡啶-2-甲酰胺，
[0210] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酰胺，和
[0211] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺，
[0212] 或其药用盐。
[0213] 本发明式I化合物特别优选如下：
[0214] (5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0215] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0216] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0217] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0218] 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0219] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0220] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0221] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0222] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺，
[0223] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0224] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0225] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0226] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0227] 4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0228] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0229] 3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0230] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0231] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0232] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0233] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0234] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0235] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0236] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0237] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0238] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0239] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0240] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0241] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0242] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0243] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0244] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0245] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-1，4，5-三甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0246] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-5-乙基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0247] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0248] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺，
[0249] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0250] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0251] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0252] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0253] 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0254] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
[0255] 1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0256] 或其药用盐。
[0257] 式I化合物的药用盐也独立的构成本发明的优选化合物。
[0258] 特别地，本发明涉及式I化合物与HCl、甲酸和三氟乙酸(CF3COOH)的盐，即氯化物盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
[0259] 在这个组内，优选以下盐：
[0260] 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0261] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0262] 2，5-二甲基-噻吩-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0263] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0264] 2，4-二甲基- 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0265] 3-甲基-异 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0266] 1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0267] 2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0268] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0269] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0270] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0271] 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0272] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0273] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0274] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0275] 5-羟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0276] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺；和甲酸的盐，
[0277] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺；和HCl的盐，
[0278] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-6-氯-烟酰胺；和HCl的盐，
[0279] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0280] 1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0281] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0282] 6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0283] 6-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0284] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0285] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-异烟酰胺；和甲酸的盐，
[0286] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0287] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0288] 4-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0289] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0290] 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0291] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；和甲酸的盐，
[0292] 2-甲基-嘧啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0293] 5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0294] 3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0295] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0296] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0297] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0298] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0299] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0300] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0301] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0302] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0303] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0304] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0305] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0306] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐，
[0307] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0308] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0309] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0310] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0311] 3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0312] 3-丙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0313] 异喹啉-1-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0314] 异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0315] 喹啉-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0316] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0317] 噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0318] 3-苯硫基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0319] 3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0320] 5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0321] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0322] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0323] 2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0324] 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0325] 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0326] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0327] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0328] 2-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0329] 6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0330] 1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0331] 3-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0332] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0333] 5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0334] 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0335] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0336] 2-环丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0337] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-2-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0338] 异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0339] 5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0340] 5-乙基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0341] 4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0342] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0343] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0344] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0345] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0346] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的化合物，
[0347] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0348] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-1，4，5-三甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0349] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-5-乙基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0350] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0351] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0352] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0353] 噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0354] 3-(2-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0355] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0356] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0357] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0358] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0359] 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0360] 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0361] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0362] 3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0363] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0364] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0365] 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0366] 5-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0367] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0368] 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0369] 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0370] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0371] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0372] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0373] 5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0374] 唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0375] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0376] 6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0377] 6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0378] 1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0379] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-苄氧基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0380] 吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-羟基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和甲酸的盐，
[0381] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-环丙基甲基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0382] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-2-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0383] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氯-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐，
[0384] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺；和CF3COOH的盐，
[0385] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]吡啶-2-甲酰胺；和CF3COOH的盐，
[0386] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酰胺；和CF3COOH的盐，和[0387] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，
4′-嘧啶]-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺；和CF3COOH的盐。
4′-嘧啶]-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺；和CF3COOH的盐。
[0388] 特别优选5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺或其药用盐。
[0389] 本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以互变异构形式，例如以如下互变异构形式存在：
[0390]
[0391] 本发明涵盖了所有互变异构形式。
[0392] 式I化合物具有一个不对称碳原子，并可以以光学纯对映异构体以及对映异构体混合物诸如，例如外消旋体的形式存在。光学活性形式可例如经拆分外消旋体、经不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包含所有这些形式。
[0393] 应该了解的是，本发明的通式I化合物的官能团可衍生化以提供能够在活体内再转化成母体化合物的衍生物。能够在活体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受并且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
[0394] 本发明另一方面是制造如上文所定义的式I化合物的方法，该方法包含：
[0395] a)将式II的胺
[0396]
[0398]6
[0399] 其中R 如上文中所定义；以获得式IV化合物
[0400]
[0401] 并借助无机酸，脱去式IV化合物的保护基，以获得式I化合物
[0402]
[0403] 其中X及R1至R7如上文中所定义。
[0404] 合适的偶合剂为碳二亚胺或脲 盐，诸如例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 (TBTU)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物(HATU)。术语“在碱性条件下”是指存在碱，优选烷基胺，诸如二异丙基乙基胺(DIEA)或三乙基胺(TEA)，或叔胺诸如N-甲基吗啉或4-(二甲基胺基)-吡啶。反应是在0℃和环境温度之间的温度下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAc)的合适溶剂中进行。
[0405] 用于脱除保护基的优选无机酸为硫酸或盐酸，更优选在溶剂为诸如醚，优选乙醚或1，4-二 烷中的盐酸，或纯三氟乙酸。
[0406] 本发明进一步涉及可根据上文定义的方法获得的如上文所定义的式I化合物。
[0407] 更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和步骤制备。制备式I化合物的典型步骤将在流程1中描述。
[0408] 可以与T.P.Tang和J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12类似的方法，通过使芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最优选(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸诸如烷醇钛(IV)，更优选乙醇钛(IV)存在下，在诸如醚，例如乙醚或更优选THF的溶剂中缩合，来制备通式A的亚磺酰亚胺。
[0409] 亚磺酰亚胺A向亚磺酰胺酯B转化是如Tang和Ellman所述，通过手性定位基以立体选择方式进行。亚磺酰亚胺A可以和烯醇钛反应，该烯醇钛是由例如乙酸烷酯，优选乙酸甲酯、LDA和氯代三异丙氧基钛在低温下，优选在-78℃下在诸如醚，例如乙醚或更优选THF的溶剂中产生。
[0411] 流程1
[0412]
[0413] 可使用碱金属氢化物，优选氢化钠脱除氨基甲酸叔丁酯的质子后，与异硫氰酸烷酯在诸如醚，例如乙醚或更优选THF的溶剂中反应，来制备硫脲D。
[0414] 可利用碳二亚胺，例如DCC或更优选EDCI和烷基胺，例如TEA或更优选DIEA，在诸如烷基甲酰胺，优选DMF的溶剂中，进行氨基酯C和硫脲D的反应，得到氨基二氢嘧啶酮E。
[0415] 可使用催化剂诸如Pd/C，在诸如醇，优选乙醇或甲醇的质子溶剂中进行氢化，还原氨基二氢嘧啶酮E的硝基，形成苯胺F。
[0416] 可利用碳二亚胺，例如DCC或EDCI或更优选利用脲 盐诸如HATU和烷基胺，例如TEA或DIEA，在诸如烷基甲酰胺，优选DMF的溶剂中，进行苯胺F和羧酸的酰胺偶合反应，得到酰胺G。利用无机酸，例如硫酸或优选溶剂为诸如醚，例如乙醚或更优选1，4-二 烷的盐酸或在纯三氟乙酸中，脱除G中的叔丁氧羰基保护基。
[0417] 如上文所述，本发明的式I化合物可用作治疗与抑制BACE2相关的疾病的药物。
[0418] 如上文所述，本发明的式I化合物可用于糖尿病患者中以及出现葡萄糖耐受性降低或处于糖尿病前期状态的非糖尿病患者中，保存和恢复β-细胞功能以及刺激胰岛素分泌。其可以用于治疗I型糖尿病或者延迟或阻止II型糖尿病患者对于胰岛素疗法的需求。式I化合物进一步可用于改善通常发生在糖尿病或糖尿病前期患者中的高胰岛素血症(hyperinsulinemia)，以及降低代谢综合征相关的风险，其也可用于治疗血管疾病例如高血压。
[0419] 因此，“与抑制BACE2活性有关的疾病”的表述是指诸如代谢疾病和心血管疾病的疾病，尤其是糖尿病、更尤其为II型糖尿病、妊娠性糖尿病、削弱的空腹葡萄糖、削弱的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病前期、代谢综合征、I型糖尿病、糖尿病并发症包括糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变、慢性肾病、血脂异常、动脉粥样硬化、心肌梗塞、高血压，以及其它代谢病和心血管疾病。
[0420] 在一个优选方面，“与抑制BACE2活性有关的疾病”的表述涉及糖尿病，尤其是II型糖尿病、削弱的葡萄糖耐受性、糖尿病前期、代谢综合征以及高血压。更优选地，“与抑制BACE2活性有关的疾病”的表述涉及糖尿病，最优选II型糖尿病。
[0421] 本发明也涉及包含如上文所定义的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。更特别地，本发明涉及可用于治疗与抑制BACE2活性有关的疾病的药物组合物。
[0422] 此外，本发明还涉及用作药物，尤其用作用于治疗或预防与抑制BACE2活性有关的疾病的药物的如上文所定义的式I化合物。特别优选用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的式I化合物。
[0423] 在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防与抑制BACE2活性有关的疾病的方法，该方法包含给予人或动物治疗有效量的式I化合物。优选治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法。
[0424] 本发明进一步涉及如上文所定义的式I化合物用于治疗与抑制BACE2活性有关的疾病的用途。
[0425] 另外，本发明涉及如上文所定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与抑制BACE2活性有关的疾病。尤其优选如上文所定义的式I化合物的用途为制备用于治疗或预防糖尿病、尤其是II型糖尿病的药物。
[0426] 式I化合物及其药用盐可以用作例如经肠的、非经肠的或局部给药的药物制剂形式的药物。例如，其可例如以片剂、包衣片、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式经口给药，例如以栓剂形式经直肠给药，例如以注射溶液或悬浮液或输注溶液形式非经肠给药，或例如以软膏、乳膏或油状物形式经局部给药。优选经口给药。
[0427] 可以本领域技术人员熟知的方式，使所述式I化合物及其药用盐任选与其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、无毒、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料和，必要时，常见的药用辅料一起形成盖仑制剂给药形式，来制备药物制剂。
[0428] 合适的载体材料不仅是无机载体材料，而且也可以是有机载体材料。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣药丸和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(然而，视活性成分的性质而定，在软明胶胶囊的情况下可能不需要载体)。用于制备溶液以及糖浆的合适载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖及其类似物。注射溶液的合适载体材料为水、醇、多元醇、甘油及植物油。栓剂的合适载体材料为例如天然油或硬化油，蜡，脂肪和半固体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯、半合成及合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纤维素衍生物。
[0430] 式I化合物的剂量可视想要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药模式而在较宽范围内变化，并且当然应适合各特定情况下的个体需求。对于成人患者，可考虑约1至1000mg、尤其约1至300mg的每日剂量。视疾病的严重程度及精确药物动力学概况而定，可以每日一个或若干个剂量单位，例如1至3个剂量单位给予化合物。
[0431] 药物制剂合适地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
具体实施方式
[0432] 以下实施例用于更详细地说明本发明。但其不以任何方式限制本发明的范围。
[0433] 实施例
[0434] 缩写：
[0435] DCC＝N，N’-二异丙基-碳二亚胺，DIEA＝二异丙基乙胺，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基胺基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐，HATU＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基氨基锂，MS＝质谱，NMR＝核磁共振，TEA＝三乙胺，以及THF＝四氢呋喃。
[0436] A.中间体亚磺酰亚胺A的合成
[0437] 一般步骤
[0438] 向(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(66mmol)在THF(350ml)中的溶液中依次加入酮(72.6mmol)和乙醇钛(IV)(132mmol)，并且溶液在回流温度下搅拌5小时。将混合物冷却至22℃，用盐水(400ml)处理，搅拌悬浮液10分钟并经硅藻土(dicalite)过滤。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。在二氧化硅上，使用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)色谱分离残留物得到纯亚磺酰亚胺A。
[0439] 中间体A1：以1-(3-硝基-苯基)-乙酮(66mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(12.65g)。+
MS(ESI)：m/z＝269.2[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝269.2[M+H]。
[0440] 中间体A2：以1-(3-硝基-苯基)-丙-1-酮(25.7mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(R)-2-乙基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-硝基-苯基)-(E)-亚丙基]-酰胺+(5.70g)。MS(ESI)：m/z＝283.1[M+H]。
[0441] 中间体A3：以1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酮(27.3mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰+胺(7.0g)。MS(ESI)：m/z＝287.0[M+H]。
[0442] 中间体A4：以根据A.R.Katritzky等，Org.Biomol.Chem.2005，3，538制备的1-(5-硝基-吡啶-3-基)-乙酮(3.68mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-硝基-吡啶-3-基)-乙-(E)-亚基]-酰胺(720mg)。MS(ESI)：
+
m/z＝270.4[M+H]。
+
m/z＝270.4[M+H]。
[0443] B.中间体亚磺酰胺酯B的合成
[0444] 一般步骤
[0445] 向二异丙基酰胺(21.9ml)在THF(250ml)中的溶液中在-78℃下加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，97.2ml)并在-78℃下持续搅拌30分钟。用乙酸甲酯(12.4ml)处理该溶液，在30分钟后，加入氯代三异丙氧基钛(43.0g)在THF(50ml)中的溶液，并且在-78℃下持续搅拌30分钟。混合物用亚磺酰亚胺A(47.1mmol)在THF(25ml)中的溶液处理，并在-78℃下持续搅拌3小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(300ml)猝灭，并用硅藻土过滤混合物。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。在二氧化硅上，使用环己烷/乙酸乙酯(1∶2)色谱分离残留物得到纯亚磺酸胺酯B。
[0446] 中间体B1：以(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(47mmol)为起始物，获得为浅黄色油状的产物(S)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚+磺酰氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯(15.44g)。MS(ESI)：m/z＝343.1[M+H] 计算值。
[0447] 中间体B2：以(R)-2-乙基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-硝基-苯基)-(E)-亚丙基]-酰胺(1.77mmol)为起始物，获得为白色固体的产物(S)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚+磺酰氨基)-3-(3-硝基-苯基)-戊酸甲酯(450mg)。MS(ESI)：m/z＝357.1[M+H]。
[0448] 中间体B3：以(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(10mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙基-2-亚磺酰氨基)-丁酸甲酯(1.36g)。MS(ESI)：m/z＝+
361.2[M+H]。
361.2[M+H]。
[0449] 中 间 体 B4：以 (R)-2- 甲 基 - 丙 烷 -2- 亚 磺 酸 [1-(5- 硝 基 - 吡啶-3-基)-乙-(E)-亚基]-酰胺(2.64mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(S)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-3-(5-硝基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯
+
(255mg)。MS(ESI)：m/z＝344.3[M+H]。
+
(255mg)。MS(ESI)：m/z＝344.3[M+H]。
[0450] 中间体B5：以(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(3.5mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2-二甲基-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-丁酸甲酯(565mg)。MS(ESI)：+
m/z＝389.3[M+H]。
m/z＝389.3[M+H]。
[0451] C.中间体氨基酯C的合成
[0452] 一般步骤
[0453] 用HCl的1，4-二 烷溶液(4M，530ml)处理亚磺酰胺酯B(42.2mmol)在甲醇(400ml)中的溶液，并在22℃下持续搅拌2小时。蒸发混合物，并使残留物在二氯甲烷和1M的盐酸水溶液之间分配。分离水层，用饱和Na2CO3水溶液稀释，直到pH值为约10，并用二氯甲烷萃取，干燥有机层并蒸发得到纯氨基酯C。
[0454] 中间体C1：以(S)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯(42.2mmol)为起始物，获得为无色油状的产物(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯+基)-丁酸甲酯(9.0g)。MS(ESI)：m/z＝239.1[M+H]。
[0455] 中间体C2：以(S)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-3-(3-硝基-苯基)-戊酸甲酯(1.30mmol)为起始物，获得无色油状的产物(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯+基)-戊酸甲酯(306mg)。MS(ESI)：m/z＝253.3[M+H] 计算值。
[0456] 中间体C3：以(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-丁酸甲酯(16.0mmol)为起始物，获得为浅黄色油状的产物(S)-3-氨
+
基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁酸甲酯(3.80g)。MS(ESI)：m/z＝257.3[M+H]。
+
基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁酸甲酯(3.80g)。MS(ESI)：m/z＝257.3[M+H]。
[0457] 中间体C4：以(S)-3-((R)-2-乙基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-3-(5-硝基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯(0.73mmol)为起始物，获得为浅黄色油状的产物(S)-3-氨+
基-3-(5-硝基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯(157mg)。MS(ESI)：m/z＝240.2[M+H]。
基-3-(5-硝基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯(157mg)。MS(ESI)：m/z＝240.2[M+H]。
[0458] 中间体C5：以(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2-二甲基-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-丁酸甲酯(2.0mmol)为起始物，获得为浅黄色油状的产物(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯(510mg)。MS(ESI)：m/z＝+
285.3[M+H]。
285.3[M+H]。
[0459] D.中间体硫脲D的合成
[0460] 一般步骤
[0461] 向氨基甲酸叔丁酯(5mmol)在THF(5.0ml)中的溶液中在22℃下分数份加入NaH(60％在油中，5mmol)并在22℃下持续搅拌15分钟直到停止放出气体。用异硫氰酸酯(5.0mmol)在THF(5.0ml)中的溶液处理混合物并在22℃下持续搅拌15分钟。将混合物倒入冰水中，用乙醚萃取，用水洗涤有机层，干燥，蒸发，并在二氧化硅上，使用正庚烷/乙酸乙酯色谱分离残留物，或用戊烷研磨，得到硫脲D。
[0462] 中间体D1：以异硫氰酸甲酯(isothiocyanatomethane)(150.5mmol)为起始物，获得为无色固体的产物[(甲基氨基)硫羰基(carbonothioyl)]氨基甲酸叔丁酯(12.4g)。+
MS(ESI)：m/z＝191.4[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝191.4[M+H]。
[0463] 中间体D2：以异硫氰酸乙酯(isothiocyanatoethane)(60mmol)为起始物，用戊烷研磨后获得为无色固体的产物[(乙基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯(1.30mg)，含有部分+氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)：m/z＝205.1[M+H]
[0464] 中间体D3：以异硫氰酸苯甲酯(isothiocyanatomethyl-benzene)(21.4mmol)为起始物，用戊烷研磨后得到为白色固体的产物[(苄基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯+(450mg)。MS(ESI)：m/z＝267.1[M+H]。
[0465] E.氨基二氢嘧啶酮E的合成
[0466] 一般步骤
[0467] 向氨基酯C(21mmol)在DMF(50ml)中的溶液中依次加入硫脲(23.1mmol)，DIEA(84mmol)和EDCI(29.4mmol)，并且混合物在22℃下搅拌16小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层，蒸发并在二氧化硅上，使用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)色谱分离残留物，得到纯氨基二氢嘧啶酮E。
[0468] 中间体E1：以(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯(21mmol)和[(甲基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯为起始物，获得为白色固体的产物[(S)-1，4-二甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(7.22g)。-
MS(ESI)：m/z＝361.4[M-H]。
MS(ESI)：m/z＝361.4[M-H]。
[0469] 中间体E2：以(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-戊酸甲酯(1.2mmol)和[(甲基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯为起始物，获得为白色固体的产物[(S)-4-乙基-1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(372mg)。-
MS(ESI)：m/z＝375.4[M-H]。
MS(ESI)：m/z＝375.4[M-H]。
[0470] 中间体E3：以(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁酸甲酯(14.8mmol)和[(甲基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯为起始物，获得为浅黄色泡沫状的产物[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨+
基甲酸叔丁酯(3.13g)。MS(ESI)：m/z＝381.2[M+H]。
基甲酸叔丁酯(3.13g)。MS(ESI)：m/z＝381.2[M+H]。
[0471] 中间体E4：以(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯(0.42mmol)和[(乙基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯为起始物，获得为无色油状的产物[(S)-1-乙基-4-甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(153mg)。+
MS(ESI)：m/z＝377.3[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝377.3[M+H]。
[0472] 中间体E5：以(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯(0.42mmol)和[(苄基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯为起始物，获得为白色固体的产物[(S)-1-苄基-4-甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(165mg)。+
MS(ESI)：m/z＝439.3[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝439.3[M+H]。
[0473] 中间体E6：以(S)-3-氨基-3-(5-硝基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯(0.66mmol)和[(甲基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯为起始物，获得为白色固体的产物[(S)-1，4-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-3-基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯-(225mg)。MS(ESI)：m/z＝362.1[M-H]。
[0474] 中间体E7：以(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯和[(甲基氨基)硫羰基]氨基甲酸叔丁酯(1.8mmol)为起始物，获得为浅黄色油状的产物[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧-啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(31mg)。MS(ESI)：m/z＝407.3[M-H]。第二部分含有为白色固体的[(R)-4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四-
氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(270mg)。MS(ESI)：m/z＝419.3[M-H]。
氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(270mg)。MS(ESI)：m/z＝419.3[M-H]。
[0475] F.中间体苯胺F的合成
[0476] 一般步骤
[0477] 将氨基二氢嘧啶E(12.1mmol)在乙醇(100ml)和Pd/C(10％，400mg)中的悬浮液在常压和22℃下氢化2小时。过滤混合物，蒸发滤液并在二氧化硅上，使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)色谱分离残留物，得到纯苯胺F。
[0478] 中间体F1：以[(S)-1，4-二甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(12.1mmol)为起始物，获得为白色非晶形固体的产物[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸-叔丁酯(4.02g)。MS(ESI)：m/z＝331.4[M-H]。
[0479] 中间体F2：以[(S)-4-乙基-1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)为起始物，获得为白色非晶形固体的产物[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基+甲酸叔丁酯(372mg)。MS(ESI)：m/z＝347.2[M+H] 计算值。
[0480] 中间体F3：以[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(14.8mmol)为起始物，获得为白色非晶形固体的产物[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨-基甲酸叔丁酯(2.60g)。MS(ESI)：m/z＝349.4[M-H] 计算值。
[0481] 中间体F4：以[(S)-1-乙基-4-甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.40mmol)为起始物，获得为无色油状的产物[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基+
甲酸叔丁酯(123mg)。MS(ESI)：m/z＝347.3[M+H]。
甲酸叔丁酯(123mg)。MS(ESI)：m/z＝347.3[M+H]。
[0482] 中间体F5：以[(S)-1-苄基-4-甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.98mmol)为起始物，在二氧化硅上，使用正庚烷/乙酸乙酯(5∶2)色谱分离粗物质，得到含有为无色泡沫状的[(S)-4-(3-硝基-苯基)-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(224mg)的第一部+分。MS(ESI)：m/z＝409.4[M+H]
[0483] 使用乙酸乙酯/MeOH(9∶1)获得第二部分，得到为无色油状的[(S)-4-(3-硝基-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(49mg)。+
MS(ESI)：m/z＝319.3[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝319.3[M+H]。
[0484] 中间体F6：以[(S)-1，4-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-3-基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.62mmol)为起始物，获得为浅黄色固体的产物[(S)-4-(5-氨基-吡啶-3-基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨+
基甲酸叔丁酯(113mg)。MS(ESI)：m/z＝334.4[M+H]。
基甲酸叔丁酯(113mg)。MS(ESI)：m/z＝334.4[M+H]。
[0485] 中间体F7：以[(S)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.08mmol)为起始物，获得为无色油状产物[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧+
啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(29mg)。MS(ESI)：m/z＝379.3[M+H]。
啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(29mg)。MS(ESI)：m/z＝379.3[M+H]。
[0486] G.酰胺G和H的合成
[0487] 一般步骤
[0488] 向苯胺F(0.30mmol)在DMF(2ml)中的溶液中依次加入HATU(0.60mmol)、碳酸(0.45mmol)和DIEA(0.90mmol)，并在22℃下持续搅拌16小时。在制备型RP-18HPLC上，使用乙腈和水(含有0.1％的甲酸)梯度，纯化混合物，得到叔丁氧羰基保护的中间体G。
[0489] 将叔丁氧羰基保护的中间体G用HCl在1，4-二 烷(4M，1ml)和MeOH(1ml)中的溶液或用CF3COOH(1ml)在二氯甲烷(18ml)中的混合物处理，并在22℃下持续搅拌16小时。蒸发混合物，并且残留物经乙醚研磨纯化得到纯酰胺H的HCl盐或CF3COOH盐，或经制备型RP-18HPLC，使用乙腈和水(含有0.1％的甲酸)梯度，纯化残留物，得到纯酰胺H的甲酸盐，产率为10-90％。
[0490] 实施例1
[0491] 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0492]
[0493] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-噻吩-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝357.1[M+H]。
[0494] 实施例2
[0495] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0496]
[0497] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-噻吩-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝377.3[M+H]+。
[0498] 实施例3
[0499] 2，5-二甲基-噻吩-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0500]
[0501] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2，5-二甲基-噻吩-3-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为浅黄色油状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝371.1[M+H]。
[0502] 实施例4
[0503] 2，5-二甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0504]
[0505] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2，5-二甲基- 唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为无色油状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝356.2[M+H]。
[0506] 实施例5
[0507] 2，4-二甲基- 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0508]
[0509] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2，4-二甲基- 唑-5-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]。
[0510] 实施例6
[0511] 3-甲基-异 唑-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0512]
[0513] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-甲基-异 唑-5-甲酸偶联，随后脱除中间体的+保护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝342.2[M+H]。
[0514] 实施例7
[0515] 1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0516]
[0517] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间+体的保护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H]。
[0518] 实施例8
[0519] 2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0520]
[0521] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间+体的保护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H]。
[0522] 实施例9
[0523] 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0524]
[0525] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝377.4[M+H]。
[0526] 实施例10
[0527] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0528]
[0529] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝372.1[M+H]。
[0530] 实施例11
[0531] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0532]
[0533] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为无色泡沫状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝406.3[M+H]。
[0534] 实施例12
[0535] 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0536]
[0537] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.3[M+H]。
[0538] 实施例13
[0539] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0540]
[0541] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为+无色泡沫状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝338.2[M+H]。
[0542] 实施例14
[0543] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0544]
[0545] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+保护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝368.2[M+H]。
[0546] 实施例15
[0547] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0548]
[0549] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氰基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝363.2[M+H]+。
[0550] 实施例16
[0551] 5-羟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0552]
[0553] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-羟甲基-吡啶-2-甲酸(根据G.Galley等，国际专利申请WO2006005486制备)偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色泡沫状的标题化+合物。MS(ESI)：m/z＝368.2[M+H]。
[0554] 实施例17
[0555] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺；和甲酸的盐
[0556]
[0557] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和4-甲基-苯甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝351.3[M+H]+。
[0558] 实施例18
[0559] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺；和HCl的盐
[0560]
[0561] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和4-氯-苯甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为无色油状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝371.1[M+H]。
[0562] 实施例19
[0563] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-6-氯-烟酰胺；和HCl的盐
[0564]
[0565] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氯-烟酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为+无色油状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝372.1[M+H]。
[0566] 实施例20
[0567] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0568]
[0569] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-嘧啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝373.1[M+H]+。
[0570] 实施例21
[0571] 1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0572]
[0573] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸偶联，+随后脱除中间体的保护基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝369.2[M+H]。
[0574] 实施例22
[0575] 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0576]
[0577] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-吡嗪-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为无色泡沫状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝353.2[M+H]。
[0578] 实施例23
[0579] 6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0580]
[0581] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸偶联，随后脱除+中间体的保护基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H]。
[0582] 实施例24
[0583] 6-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0584]
[0585] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-甲基-吡嗪-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝353.2[M+H]。
[0586] 实施例25
[0587] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0588]
[0589] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡嗪-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为无色油状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝373.2[M+H]。
[0590] 实施例26
[0591] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-异烟酰胺；和甲酸的盐
[0592]
[0593] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和异烟酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色固+体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝338.2[M+H]。
[0594] 实施例27
[0595] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0596]
[0597] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氟-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]。
[0598] 实施例28
[0599] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0600]
[0601] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝372.2[M+H]。
[0602] 实施例29
[0603] 4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺
[0604]
[0605] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和4-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝372.1[M+H]。
[0606] 实施例30
[0607] 4-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0608]
[0609] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和4-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.2[M+H]。
[0610] 实施例31
[0611] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0612]
[0613] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝372.1[M+H]。
[0614] 实施例32
[0615] 6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0616]
[0617] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为无色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.3[M+H]。
[0618] 实施例33
[0619] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-烟酰胺
[0620]
[0621] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和烟酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色固体+的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝338.4[M+H]。
[0622] 实施例34
[0623] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；和甲酸的盐
[0624]
[0625] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和苯甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色固+体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝337.2[M+H]。
[0626] 实施例35
[0627] 2-甲基-嘧啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0628]
[0629] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-甲基-嘧啶-5-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝353.4[M+H]。
[0630] 实施例36
[0631] 5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0632]
[0633] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸偶联，随后脱除+中间体的保护基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝355.4[M+H]。
[0634] 实施例37
[0635] 3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0636]
[0637] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-苯基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝414.3[M+H]。
[0638] 实施例38
[0639] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0640]
[0641] 将实验F1中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-甲基- 唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝342.2[M+H]。
[0642] 实施例39
[0643] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0644]
[0645] 将实验F2中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.4[M+H]。
[0646] 实施例40
[0647] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0648]
[0649] 将实验F2中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为+白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝352.4[M+H]。
[0650] 实施例41
[0651] 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0652]
[0653] 将实验F2中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-噻吩-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝391.3[M+H]。
[0654] 实施例42
[0655] 6-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0656]
[0657] 将实验F2中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.4[M+H]+。
[0658] 实施例43
[0659] 3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0660]
[0661] 将实验F2中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.4[M+H]。
[0662] 实施例44
[0663] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0664]
[0665] 将实验F2中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-嘧啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝387.3[M+H]。
[0666] 实施例45
[0667] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0668]
[0669] 将实验F3中的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝390.3[M+H]。
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝390.3[M+H]。
[0670] 实施例46
[0671] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0672]
[0673] 将实验F3中的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-嘧啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝391.3[M+H]。
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝391.3[M+H]。
[0674] 实施例47
[0675] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0676]
[0677] 将实验F3中的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝356.3[M+H]+。
[0678] 实施例48
[0679] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0680]
[0681] 将实验F3中的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中+
间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝424.3[M+H]。
间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝424.3[M+H]。
[0682] 实施例49
[0683] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和HCl的盐
[0684]
[0685] 将实验F4中的[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-乙基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.2[M+H]。
[0686] 实施例50
[0687] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0688]
[0689] 将实验F5中的第一部分[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-苄基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝448.3[M+H]+。
[0690] 实施例51
[0691] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0692]
[0693] 将实验F5中的第二部分[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝358.2[M+H]。
[0694] 实施例52
[0695] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0696]
[0697] 将实验F6中的[(S)-4-(5-氨基-吡啶-3-基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝373.1[M+H]。
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝373.1[M+H]。
[0698] 实施例53
[0699] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和CF3COOH的盐
[0700]
[0701] 将实验F7中的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+
的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝418.3[M+H]。
的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝418.3[M+H]。
[0702] 实施例54
[0703] 3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0704]
[0705] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3，6-二氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝408.3[M+H]。
[0706] 实施例55
[0707] 3-丙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0708]
[0709] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-丙氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝396.3[M+H]。
[0710] 实施例56
[0711] 异喹啉-1-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0712]
[0713] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和异喹啉-1-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为黄色+半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝388.3[M+H]。
[0714] 实施例57
[0715] 异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0716]
[0717] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和异喹啉-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色+半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝388.3[M+H]。
[0718] 实施例58
[0719] 喹啉-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0720]
[0721] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和喹啉-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为黄色半+固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝388.3[M+H]。
[0722] 实施例59
[0723] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0724]
[0725] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲酸(根据Gronowitz，S.等，Acta Chemica Scand.，Series B：Organic Chemistry and Biochemistry(1975)，B29(2)，233制备)偶联，随后脱除中间体的保护基得到为浅黄色半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝+394.2[M+H]。
[0726] 实施例60
[0727] 噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0728]
[0729] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(根据Frohn，Mike等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.(2008)，18(18)5023制备)偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为黄色半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝394.2[M+H]。
[0730] 实施例61
[0731] 3-苯硫基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0732]
[0733] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-苯硫基-吡啶-2-甲酸(根据Blank，Benjamin等，J.Med.Chem.(1974)，17(10)1065制备)偶联，随后脱除中间体的保护基得到为黄色半固体的标题+化合物。MS(ESI)：m/z＝446.2[M+H]。
[0734] 实施例62
[0735] 3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0736]
[0737] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为微红色半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝406.4[M+H]。
[0738] 实施例63
[0739] 5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0740]
[0741] 向5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg)在DMF(2.0ml)中的溶液中在22℃下加入NaH(55％在油中，64mg)，并持续搅拌直到停止放出气体。将悬浮液冷却至0℃并用三氟甲基磺酸三氟甲酯(728mg)处理，并在22℃下持续搅拌2小时。混合物在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之间分配，干燥并蒸发有机层。在二氧化硅上，使用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)色谱分离残留物，得到为白色固体的5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg)。+
MS(ESI)：m/z＝236.3[M+H]。
MS(ESI)：m/z＝236.3[M+H]。
[0742] 将5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg)在MeOH(1ml)中的溶液用LiOH(78mg)在水(0.1ml)中的溶液处理，并在22℃持续搅拌2小时。蒸发溶液，残留物用1N HCl水溶液研磨。过滤悬浮液，用水洗涤残留物并干燥得到为白色固体的5-(2，2，-2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(125mg)。MS(ESI)：m/z＝220.1[M-H]。
[0743] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除+中间体的保护基得到为浅黄色半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝436.3[M+H]。
[0744] 实施例64
[0745] 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0746]
[0747] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3，5-二氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为浅黄色半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝406.3[M+H]。
[0748] 实施例65
[0749] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0750]
[0751] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝368.2[M+H]。
[0752] 实施例66
[0753] 2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0754]
[0755] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝412.3[M+H]。
[0756] 实施例67
[0757] 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0758]
[0759] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝358.3[M+H]。
[0760] 实施例68
[0761] 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0762]
[0763] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和苯并[b]噻吩-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝393.2[M+H]。
[0764] 实施例69
[0765] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0766]
[0767] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝341.3[M+H]。
[0768] 实施例70
[0769] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0770]
[0771] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝440.3[M+H]。
[0772] 实施例71
[0773] 2-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0774]
[0775] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-苯基- 唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色泡沫状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝404.5[M+H]+。
[0776] 实施例72
[0777] 6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0778]
[0779] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝440.3[M+H]。
[0780] 实施例73
[0781] 1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0782]
[0783] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为浅红色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝409.3[M+H]+。
[0784] 实施例74
[0785] 3-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0786]
[0787] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-乙氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝450.2[M+H]+。
[0788] 实施例75
[0789] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0790]
[0791] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.2[M+H]。
[0792] 实施例76
[0793] 5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0794]
[0795] 将5-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(1.37g)，3-三氟甲基-1H-吡唑(1.63g)和粉末状K2CO3(1.67g)在DMF(20ml)中的混合物加热至105℃，保持20小时。蒸发混合物，残留物在水与二氯甲烷之间分配，有机层用水洗涤，干燥并蒸发。在二氧化硅上，使用正庚烷/乙酸乙酯(梯度从3∶1至1∶1)色谱分离残留物，得到为无色固体的5-(3-三氟甲基-吡+唑-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(70mg)。MS(ESI)：m/z＝272.1[M+H]。
[0796] 向5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(67mg)在MeOH(4ml)和THF(0.5ml)中的溶液中加入LiOH(23mg)在水(1ml)中的溶液，并在22℃下持续搅拌22小时。蒸发混合物，并将残留物在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配，有机层用水洗涤，干燥并蒸发得到为白色固体的5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸(63mg)。MS(ESI)：-
m/z＝255.9[M-H]。
m/z＝255.9[M-H]。
[0797] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲酸偶联，随后+脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝472.2[M+H]。
[0798] 实施例77
[0799] 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0800]
[0801] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H]。
[0802] 实施例78
[0803] 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0804]
[0805] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+保护基得到为黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝377.3[M+H]。
[0806] 实施例79
[0807] 2-环丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0808]
[0809] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-环丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(根据Kitamura，Shuji等，国际专利申请WO 2005014576制备，随后将酯水解成酸)偶联，随后脱除中间体的+保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝381.3[M+H]。
[0810] 实施例80
[0811] N-[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-2-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0812]
[0813] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝403.5[M+H]。
[0814] 实施例81
[0815] 异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0816]
[0817] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和异 唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色+固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝328.2[M+H]。
[0818] 实施例82
[0819] 5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0820]
[0821] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-异 唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝342.5[M+H]。
[0822] 实施例83
[0823] 5-乙基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0824]
[0825] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-乙基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝366.5[M+H]。
[0826] 实施例84
[0827] 4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0828]
[0829] 将[(S)-4-(3-氨 基- 苯 基)-1，4-二 甲 基-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为浅黄色半固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝341.1[M+H]。
[0830] 实施例85
[0831] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0832]
[0833] 将[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氟-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H]。
[0834] 实施例86
[0835] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0836]
[0837] 将[(S)-4-(3-氨基-苯基)-4-乙基-1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝420.2[M+H]+。
[0838] 实施例87
[0839] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0840]
[0841] 将[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝400.1[M+H]。
[0842] 实施例88
[0843] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0844]
[0845] 将[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固+体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝366.3[M+H]。
[0846] 实施例89
[0847] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的化合物
[0848]
[0849] 将[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为微褐色油状的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝369.3[M+H]。
[0850] 实施例90
[0851] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0852]
[0853] 将[(S)-4-(3-氨基-苯基)-1-甲基-6-氧代-4-丙基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-甲基- 唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝370.3[M+H]。
[0854] 实施例91
[0855] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-1，4，5-三甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0856]
[0857] 向[(S)-1，4-二 甲 基-4-(3- 硝 基-苯 基)-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(110mg，中间体E1)在THF(3.0ml)中的溶液中在-78℃下加入LDA(3当量，1.95ml)溶液，并持续搅拌1小时。混合物在-78℃下用碘甲烷(38μl)在THF(2.0ml)中的溶液处理，并在相同的温度下持续搅拌1.5小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙醚萃取，干燥有机层并蒸发。在二氧化硅上，使用正庚烷/乙酸乙酯(5∶1)色谱分离残留物，得到无色泡沫状的[(4S，5R)-1，4，5-三甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧+代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(72mg)。MS(ESI)：m/z＝377.4[M+H]。
如流程1中所述，氢化硝基，得到苯胺(中间体F)。
如流程1中所述，氢化硝基，得到苯胺(中间体F)。
[0858] 将[(4S，5R)-4-(3-氨基-苯基)-1，4，5-三甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝386.4[M+H]。
[0859] 实施例92
[0860] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4S，5R)-2-氨基-5-乙基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0861]
[0862] 向[(S)-1，4-二 甲 基-4-(3- 硝 基-苯 基)-6- 氧 代-1，4，5，6-四 氢- 嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(165mg，中间体E1)在THF(3.0ml)中的溶液中在-78℃下加入LDA(3当量，2.8ml)溶液，并持续搅拌1小时。混合物在-78℃下用碘乙烷(67μl)在THF(2.0ml)中的溶液处理，在相同的温度下持续搅拌1.5小时，并在-20℃下持续搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙醚萃取，干燥有机层并蒸发。在二氧化硅上，使用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)色谱分离残留物，得到无色泡沫状的[(4S，5R)-5-乙基-1，4-二甲基-4-(3-硝基-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯+
(96mg)。MS(ESI)：m/z＝391.3[M+H]。如流程1中所述，氢化硝基，得到苯胺(中间体F)。
(96mg)。MS(ESI)：m/z＝391.3[M+H]。如流程1中所述，氢化硝基，得到苯胺(中间体F)。
[0863] 将[(4S，5R)-4-(3-氨基-苯基)-5-乙基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝400.2[M+H]。
[0864] 实施例93
[0865] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0866]
[0867] 将[(R)-4-(3-氨基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为无色非晶形固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝396.3[M+H]+。
[0868] 实施例94
[0869] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0870]
[0871] 将[(R)-4-(3-氨基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝400.2[M+H]+。
[0872] 实施例95
[0873] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0874]
[0875] 将[(R)-4-(3-氨基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0876] 实验F7中的[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0877] 和5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体+的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝414.3[M+H]。
[0878] 实施例96
[0879] 噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0880]
[0881] 将[(R)-4-(3-氨基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(根据实施例60中给出的文献制备)偶联，随后脱除中间体的保护基得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝+422.2[M+H]。
[0882] 实施例97
[0883] 3-(2-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0884]
[0885] 将[(R)-4-(3-氨基-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-(2-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+保护基得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝476.2[M+H]。
[0886] 实施例98
[0887] 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0888]
[0889] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝387.3[M+H]。
[0890] 实施例99
[0891] 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0892]
[0893] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝432.4[M+H]。
[0894] 实施例100
[0895] 吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0896]
[0897] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固+体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝384.3[M+H]。
[0898] 实施例101
[0899] 2-甲基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0900]
[0901] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和2-甲基- 唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝388.3[M+H]。
[0902] 实施例102
[0903] 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0904]
[0905] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-噻吩-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝403.4[M+H]。
[0906] 实施例103
[0907] 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0908]
[0909] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝450.2[M+H]。
[0910] 实施例104
[0911] 3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0912]
[0913] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝414.3[M+H]。
[0914] 实施例105
[0915] 3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0916]
[0917] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝398.3[M+H]+。
[0918] 实施例106
[0919] 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0920]
[0921] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-嘧啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝419.3[M+H]。
[0922] 实施例107
[0923] 5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0924]
[0925] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡嗪-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝419.3[M+H]。
[0926] 实施例108
[0927] 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0928]
[0929] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氟-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝402.4[M+H]。
[0930] 实施例109
[0931] 5-苯基- 唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0932]
[0933] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-苯基- 唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝450.2[M+H]。
[0934] 实施例110
[0935] 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0936]
[0937] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝452.2[M+H]。
[0938] 实施例111
[0939] 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0940]
[0941] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护+基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝387.3[M+H]。
[0942] 实施例112
[0943] 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0944]
[0945] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基+得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝387.3[M+H]。
[0946] 实施例113
[0947] 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0948]
[0949] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲氧基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝414.4[M+H]+。
[0950] 实施例114
[0951] 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0952]
[0953] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氟-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝402.4[M+H]。
[0954] 实施例115
[0955] 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0956]
[0957] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氰基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝409.3[M+H]。
[0958] 实施例116
[0959] 5-甲基-异 唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0960]
[0961] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-甲基-异 唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝388.3[M+H]+。
[0962] 实施例117
[0963] 唑-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0964]
[0965] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和 唑-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝374.2[M+H]+。
[0966] 实施例118
[0967] 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0968]
[0969] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝486.2[M+H]。
[0970] 实施例119
[0971] 6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0972]
[0973] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体+的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝486.2[M+H]。
[0974] 实施例120
[0975] 6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0976]
[0977] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间+体的保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝457.3[M+H]。
[0978] 实施例121
[0979] 1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0980]
[0981] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝423.2[M+H]。
[0982] 实施例122
[0983] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-苄氧基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0984]
[0985] 将[(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-苄氧基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的+
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝496.3[M+H]。
保护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝496.3[M+H]。
[0986] 实施例123
[0987] 吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-羟基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和甲酸的盐
[0988]
[0989] 将5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5-苄氧基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐(30mg，来自实施例69)的溶液通过在饱和Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之间分配，来进行脱盐。将游离胺溶解在乙醇(2.0ml)和NEt3(5ul)中，并在22℃及大气压下经Pd/C(10％，31mg)氢化过夜。过滤混合物，蒸发滤液，残留物经使用CH3CN/水梯度的HPLC RP-18柱纯化得到为无色油状的标题化+
合物。MS(ESI)：m/z＝372.2[M+H]。
合物。MS(ESI)：m/z＝372.2[M+H]。
[0990] 实施例124
[0991] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1-环丙基甲基-4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0992]
[0993] 将(S)-2-氨基-6-(3-氨基-苯基)-3-环丙基甲基-6-甲基-5，6-二氢-3H-嘧啶-4-酮和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化+合物。MS(ESI)：m/z＝412.2[M+H]。
[0994] 实施例125
[0995] 5-氯-吡啶-2-甲酸[5-((S)-2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-2-氟-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[0996]
[0997] 将[(S)-4-(3-氨基-4-氟-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝390.1[M+H]。
[0998] 实施例126
[0999] 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-4-氯-苯基]-酰胺；和三氟乙酸的盐
[1000]
[1001] 将[(S)-4-(5-氨基-2-氯-苯基)-1，4，5，5-四甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得到+为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝434.2[M+H]。
[1002] 实施例127
[1003] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺；和三氟乙酸的盐
[1004]
[1005] 将[(1S)-6-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-2′-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保+
护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝384.2[M+H]。
护基得到为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝384.2[M+H]。
[1006] 实施例128
[1007] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]吡啶-2-甲酰胺；和三氟乙酸的盐
[1008]
[1009] 将[(1S)-6-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-2′-基]氨基甲酸叔丁酯和吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间体的保护基得+
到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝350.4[M+H]。
到为浅褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝350.4[M+H]。
[1010] 实施例129
[1011] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酰胺；和三氟乙酸的盐[1012]
[1013] 将[(1S)-6-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-2′-基]氨基甲酸叔丁酯和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(如实施例63中所述制备)偶联，随后脱除中间体的保护基得到为白色固体的标题化合物。
+
MS(ESI)：m/z＝448.2[M+H]。
+
MS(ESI)：m/z＝448.2[M+H]。
[1014] 实施例130
[1015] N-[(1S)-2′-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺；和三氟乙酸的盐
[1016]
[1017] 将[(1S)-6-氨基-1′-甲基-6′-氧代-2，3，5′，6′-四氢-1′H-螺[茚-1，4′-嘧啶]-2′-基]氨基甲酸叔丁酯和3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，随后脱除中间+
体的保护基得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝418.3[M+H]。
体的保护基得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI)：m/z＝418.3[M+H]。
[1018] 实施例131
[1019] 进行以下试验以测定式I化合物的活性：
[1020] 关于BACE2抑制的荧光肽裂解试验
[1021] 如Ostermann等，″Crystal Structure of Human BACE2in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor″，Journal of Molecular Biology2006，355，249-261中所述，制备BACE2酶的胞外域(ectodomain)(源自质粒“pET17b-T7-hu proBACE2”)。在4℃下，储存浓度为70μg/ml的酶原。
[1022] 合成氨基酸序列为WS EVNLD AEFRC-MR121的荧光肽，以及制备1.5mM的DMSO储备溶液，并在-20℃储存。MR121是激发波长为630nm且发射波长为695nm的荧光团。利用N-末端色氨酸猝灭MR121荧光，直到该肽被BACE2裂解。
[1023] 试验都在具有透明平底的Corning 384-孔黑色聚苯乙烯非结合表面微量滴定板中并且使用Plate：Vision(Perkin Elmer)荧光读取器进行。为进行该试验，制备BACE2在试验缓冲液(试验缓冲液为100mM的乙酸钠；20mM EDTA；0.05％BSA；pH 4.5)中的80nM溶液，并在室温下温育1小时，以活化酶。将39μl活化的BACE2放于各个试验孔中，随后放入1μl在100％DMSO中合适浓度的待试验化合物。然后混合该板，并在室温下温育10分钟。为了开始试验，加入10μl的1.5μM的荧光肽在试验缓冲液中的溶液，并在630nm激发波长下，测量695nm下试验混合物的荧光强度，历时30分钟。
[1024] 该试验的读数为荧光强度的改变率，由此得到BACE2活性的相对测量值。小的值对应于高抑制，而大的值对应于低抑制。为了测定化合物对于BACE2的IC50值(即抑制50％酶活性的浓度)，通常利用多种凭经验选择的浓度，进行15次试验，以得到蛋白酶的低、高和中等抑制。使用这些在多种抑制剂浓度下产生的试验值以及利用S形剂量-反应模型(Sigmoidal Dose-Response Model)的曲线拟合软件XLfit(IDBS)，测定IC50值。
[1025] 根据式I的优选化合物在上述试验中的抑制活性(IC50)优选5nM至10μM，较优选5nM至0.5μM并最优选5nM至100nM。
[1026] 例如，以下化合物在上述试验中显示如下IC50值：
[1027]
[1028]
[1029]
[1030] 实施例A
[1031] 用常规方式制造含有以下成分的薄膜衣片：
[1032]
[1033] 筛分活性成分并与微晶纤维素混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液将该混合物制成粒状。将颗粒和淀粉乙醇酸钠以及硬脂酸镁混合并压缩分别得到120或350mg的核。将核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
[1034] 实施例B
[1035] 用常规方式制造含有以下成分的胶囊：
[1036]
[1037] 筛分各组分并混合，以及填入2号胶囊中。
[1038] 实施例C
[1039] 注射溶液可具有以下组分：
[1040]
[1041] 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调至5.0。通过添加剩余量的水，将体积调至1.0ml。过滤溶液，使用合适过量填入小瓶中，并灭菌。
[1042] 实施例D
[1043] 用常规方式制造含有以下成分的软明胶胶囊：
[1044]
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